特開2023-41012フィルムコーティング顆粒、それを含む製剤、及びそれらの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023041012
(43)【公開日】2023-03-23
(54)【発明の名称】フィルムコーティング顆粒、それを含む製剤、及びそれらの製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 9/16 20060101AFI20230315BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230315BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230315BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230315BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230315BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230315BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230315BHJP
【ＦＩ】
A61K9/16
A61K47/14
A61K47/34
A61K47/10
A61K47/38
A61K47/32
A61K9/20
【審査請求】未請求
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022131099
(22)【出願日】2022-08-19
(31)【優先権主張番号】P 2021148154
(32)【優先日】2021-09-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000209049
【氏名又は名称】沢井製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000408
【氏名又は名称】弁理士法人高橋・林アンドパートナーズ
(72)【発明者】
【氏名】尾曲 克彦
(72)【発明者】
【氏名】高田 新也
(72)【発明者】
【氏名】木全 崚太
(72)【発明者】
【氏名】吉原 尚輝
【テーマコード（参考）】
4C076
【Ｆターム（参考）】
4C076AA31
4C076AA36
4C076BB01
4C076DD38
4C076DD47
4C076EE07
4C076EE12
4C076EE23
4C076EE32
4C076EE33
4C076GG16
(57)【要約】
【課題】本発明の一実施形態によると、新規なフィルム構成を有するフィルムコーティング顆粒を提供する。または、本発明の一実施形態は、新規なフィルム構成を有するフィルムコーティング顆粒を含む製剤を提供する。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒の新規な乾式の製造方法を提供する。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒を含む製剤の新規な乾式の製造方法を提供する。
【解決手段】本発明の一実施形態によると、溶融成分を含む核粒子と、核粒子の表面に配置されたフィルムと、を含み、フィルムが、多孔性物質と、可塑剤と、ポリマーと、を含む、フィルムコーティング顆粒が提供される。
【選択図】図１
【解決手段】本発明の一実施形態によると、溶融成分を含む核粒子と、核粒子の表面に配置されたフィルムと、を含み、フィルムが、多孔性物質と、可塑剤と、ポリマーと、を含む、フィルムコーティング顆粒が提供される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
溶融成分を含む核粒子と、前記核粒子の表面に配置されたフィルムと、を含み、
前記フィルムは、多孔性物質と、可塑剤と、ポリマーと、を含む、フィルムコーティング顆粒。
前記フィルムは、多孔性物質と、可塑剤と、ポリマーと、を含む、フィルムコーティング顆粒。
【請求項2】
前記可塑剤は、前記ポリマーの分子間に配置可能な可塑剤から選択される、請求項１に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項3】
前記可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリブチルからなる群から選択される１つ以上であり、前記ポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマーＬ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項4】
前記核粒子は、核物質と、前記核物質の表面に配置された溶融成分層と、前記溶融成分層の表面に配置された原薬含有層と、を含む、請求項１に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項5】
前記核粒子は、原薬と、溶融成分と、を含み、
前記原薬と、前記溶融成分とが結着している、請求項１に記載のフィルムコーティング顆粒。
前記原薬と、前記溶融成分とが結着している、請求項１に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項6】
前記核粒子は、ポリマーをさらに含み、
前記原薬と、前記溶融成分と、前記ポリマーとが結着している、請求項５に記載のフィルムコーティング顆粒。
前記原薬と、前記溶融成分と、前記ポリマーとが結着している、請求項５に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項7】
前記フィルムは、医薬的に許容された１つ以上の第１の添加剤をさらに含む、請求項１に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項8】
請求項１乃至７の何れか一に記載のフィルムコーティング顆粒と、
医薬的に許容された１つ以上の第２の添加剤と、を含む、製剤。
医薬的に許容された１つ以上の第２の添加剤と、を含む、製剤。
【請求項9】
多孔性物質に可塑剤を吸着させ、
前記可塑剤を吸着させた多孔性物質を、溶融成分を含む核粒子に吸着させて第１の粒子を得て、
前記第１の粒子にポリマーを吸着させて、前記多孔性物質と、前記可塑剤と、前記ポリマーと、を含む、フィルムを前記核粒子上に形成する、フィルムコーティング顆粒の製造方法。
前記可塑剤を吸着させた多孔性物質を、溶融成分を含む核粒子に吸着させて第１の粒子を得て、
前記第１の粒子にポリマーを吸着させて、前記多孔性物質と、前記可塑剤と、前記ポリマーと、を含む、フィルムを前記核粒子上に形成する、フィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項10】
第１の温度で前記第１の粒子に前記ポリマーを吸着させ、
前記第１の温度以上の第２の温度で前記フィルムを前記核粒子上に形成する、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
前記第１の温度以上の第２の温度で前記フィルムを前記核粒子上に形成する、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項11】
前記可塑剤は、前記ポリマーの分子間に配置可能な可塑剤から選択される、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項12】
前記可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリブチルからなる群から選択される１つ以上であり、前記ポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマーＬ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選択される１つ以上である、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項13】
核物質に前記溶融成分を吸着させて溶融成分層を形成し、
前記溶融成分に原薬を吸着させ、
前記溶融成分と前記原薬と、を含む原薬含有層を形成して、前記核粒子を得る、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
前記溶融成分に原薬を吸着させ、
前記溶融成分と前記原薬と、を含む原薬含有層を形成して、前記核粒子を得る、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項14】
前記溶融成分と原薬とを結着させ、
前記溶融成分と前記原薬と、を含む前記核粒子を得る、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
前記溶融成分と前記原薬と、を含む前記核粒子を得る、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項15】
前記溶融成分と、原薬と、ポリマーとを結着させ、
前記溶融成分と、前記原薬と、前記ポリマーと、を含む前記核粒子を得る、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
前記溶融成分と、前記原薬と、前記ポリマーと、を含む前記核粒子を得る、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項16】
前記フィルムを前記核粒子上に形成する際に、医薬的に許容された１つ以上の滑沢剤をさらに添加する、請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項17】
請求項９乃至１６の何れか一に記載のフィルムコーティング顆粒の製造方法により得られたフィルムコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の第２の添加剤と、を混合して、打錠する、製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒に関する。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒を含む製剤に関する。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒の製造方法に関する。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒を含む製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
医薬品製剤においては、胃溶性、腸溶性、徐放性のような薬剤の溶出制御や、薬剤の苦味マスキング等の様々な用途でコーティングが行われる。コーティング手法としては、乾式法と湿式法に大別される。湿式法では、溶媒のスプレーや乾燥に膨大な製造時間が一般的に必要である。また、湿式法では、溶媒が薬剤の安定性に悪影響を与えることもある。このため、例えば、特許文献１には、溶媒を用いない方法として、固形薬剤に、高分子被覆剤に対する接触角が１０°以下である液状物質と可塑剤との混合物を連続的に噴霧しながら、粉末状の高分子被覆剤を散布被覆する方法が記載されている。しかし、特許文献１の方法では、一定量の粉末を製造装置内に投入できるような特殊な装備が必要である。また、特許文献１の方法では、造粒物が団粒しやすく、粒子径が大きな粒子や錠剤にしか適用できない。
【0003】
一方、乾式法として、特許文献２には、コア及びそれを覆うワックス層を有する粒子に乾式でポリマーを付着させるレイアリング工程後に、粒子を解砕する方法が記載されている。しかし、乾式法の既存技術の多くは、粉末状態のコーティングであるため、形成されたフィルムに緻密性がなく、目的とする機能を得られない可能性がある。また、従来の技術により緻密なフィルムを形成する場合、コーティングに用いられるポリマーが、最低造膜温度の低いポリマーに限られる問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特許３４１７７７２号公報
【特許文献2】特許６０６７１５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の一実施形態は、新規なフィルム構成を有するフィルムコーティング顆粒を提供することを課題の一つとする。または、本発明の一実施形態は、新規なフィルム構成を有するフィルムコーティング顆粒を含む製剤を提供することを課題の一つとする。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒の新規な乾式の製造方法を提供することを課題の一つとする。または、本発明の一実施形態は、フィルムコーティング顆粒を含む製剤の新規な乾式の製造方法を提供することを課題の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明の一実施形態によると、溶融成分を含む核粒子と、核粒子の表面に配置されたフィルムと、を含み、フィルムが、多孔性物質と、可塑剤と、ポリマーと、を含む、フィルムコーティング顆粒が提供される。
【0007】
可塑剤は、ポリマーの分子間に配置可能な可塑剤から選択されてもよい。
【0008】
可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリブチルからなる群から選択される１つ以上であり、ポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマーＬ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選択される１つ以上であってもよい。
【0009】
核粒子は、核物質と、核物質の表面に配置された溶融成分層と、溶融成分層の表面に配置された原薬含有層と、を含んでもよい。
【0010】
核粒子は、原薬と、溶融成分と、を含み、原薬と、溶融成分とが結着していてもよい。
【0011】
核粒子は、ポリマーをさらに含み、原薬と、溶融成分と、ポリマーとが結着していてもよい。
【0012】
フィルムは、医薬的に許容された１つ以上の第１の添加剤をさらに含んでもよい。
【0013】
本発明の一実施形態によると、上記の何れかのフィルムコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の第２の添加剤と、を含む、製剤が提供される。
【0014】
本発明の一実施形態によると、多孔性物質に可塑剤を吸着させ、可塑剤を吸着させた多孔性物質を、溶融成分を含む核粒子に吸着させて第１の粒子を得て、第１の粒子にポリマーを吸着させて、多孔性物質と、可塑剤と、ポリマーと、を含む、フィルムを核粒子上に形成する、フィルムコーティング顆粒の製造方法が提供される。
【0015】
第１の温度で第１の粒子にポリマーを吸着させ、第１の温度以上の第２の温度でフィルムを核粒子上に形成してもよい。
【0016】
可塑剤は、ポリマーの分子間に配置可能な可塑剤から選択されてもよい。
【0017】
可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリブチルからなる群から選択される１つ以上であり、ポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマーＬ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選択される１つ以上であってもよい。
【0018】
核物質に溶融成分を吸着させて溶融成分層を形成し、溶融成分に原薬を吸着させ、溶融成分と原薬と、を含む原薬含有層を形成して、核粒子を得てもよい。
【0019】
溶融成分と原薬とを結着させ、溶融成分と原薬と、を含む核粒子を得てもよい。
【0020】
溶融成分と、原薬と、ポリマーとを結着させ、溶融成分と、原薬と、ポリマーと、を含む粒子を得てもよい。
【0021】
フィルムを核粒子上に形成する際に、医薬的に許容された１つ以上の滑沢剤をさらに添加してもよい。
【0022】
本発明の一実施形態によると、上記何れかのフィルムコーティング顆粒の製造方法により得られたフィルムコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の第２の添加剤と、を混合して、打錠する、製剤の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【0023】
本発明の一実施形態によると、新規なフィルム構成を有するフィルムコーティング顆粒が提供される。または、本発明の一実施形態によると、新規なフィルム構成を有するフィルムコーティング顆粒を含む製剤が提供される。または、本発明の一実施形態によると、フィルムコーティング顆粒の新規な乾式の製造方法が提供される。または、本発明の一実施形態によると、フィルムコーティング顆粒を含む製剤の新規な乾式の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【図1】本発明の一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００を示す模式図（断面端図）である。
【図2】一実施形態に係る核粒子１０を示す模式図（断面端図）である。
【図3】本発明の一実施形態に係る核粒子１０の製造方法を説明するフロー図である。
【図4】一実施形態に係る核粒子２０を示す模式図（断面端図）である。
【図5】一実施形態に係る核粒子２０の製造方法を説明するフロー図である。
【図6】一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒２００を示す模式図（断面端図）である。
【図7】（Ａ）は、一実施形態に係る可塑剤を吸着した多孔性物質１５０を準備する工程を説明するフロー図であり、（Ｂ）は、一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００の製造方法を説明するフロー図である。
【図8】（Ａ）はキュアリング前の実施例１の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、（Ｂ）はキュアリング後の実施例１の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、（Ｃ）はキュアリング前の実施例２の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、（Ｄ）はキュアリング後の実施例２の粒子の走査型電子顕微鏡像である。
【図9】（Ａ）はキュアリング前の比較例２の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、（Ｂ）はキュアリング後の比較例２の粒子の走査型電子顕微鏡像である。
【図10】実施例３及び比較例４のフィルムコーティング顆粒におけるデュロキセチン塩酸塩の溶出率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0025】
以下、図面を参照して本発明に係るフィルムコーティング顆粒、それを含む製剤、及びそれらの製造方法について説明する。なお、本発明のフィルムコーティング顆粒、それを含む製剤、及びそれらの製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。
【0026】
上述したように、乾式法を用いた場合、ポリマーを粉末状態で付着させるため、フィルムの緻密性が低くなる。乾式法において、緻密なフィルムを作る場合には、付着させたポリマーの最低造膜温度以上の温度まで加温することで、ポリマーを軟化させて、造膜する必要があるが、原薬の熱に対する安定性や製造機器の加温限界を踏まえると、使用できるポリマーは、最低造膜温度が低いポリマーに限られる。このため、それ以外のポリマーを用いる場合には、ポリマーの最低造膜温度を下げる必要がある。例えば、湿式法では、ポリマーのガラス転移点を低下させる可塑剤を添加することにより、ポリマーの最低造膜温度を下げる技術が知られている。乾式法においても可塑剤を添加することにより、ポリマーの最低造膜温度が下がることが期待される。一方で、ポリマーと可塑剤が速やかに反応して、ポリマーが急激に軟化するため、粒子同士が固着して団粒が生じる。
【0027】
本発明においては、可塑剤を吸着させた多孔性物質を用いることで、多孔性物質の細孔から徐々に可塑剤が染み出す。このため、ポリマーと可塑剤が速やかに反応することによる、ポリマーの急激な軟化が回避され、上述の問題が解消された。
【0028】
［フィルムコーティング顆粒］
図１は、本発明の一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００を示す模式図（断面端図）である。フィルムコーティング顆粒１００は、溶融成分を含む核粒子１０と、核粒子１０の表面に配置されたフィルム１３０と、を含む。フィルム１３０は、多孔性物質１５０と、可塑剤と、ポリマーと、を含む。フィルムコーティング顆粒１００の製造方法について後述するが、本実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００においては、フィルム１３０を形成する際に、多孔性物質１５０に吸着した可塑剤が、多孔性物質１５０から徐々に染み出して、ポリマーと混ざり合うことにより、ポリマーのガラス転移点を低下させる。これにより、フィルム１３０は緻密な膜になる。
図１は、本発明の一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００を示す模式図（断面端図）である。フィルムコーティング顆粒１００は、溶融成分を含む核粒子１０と、核粒子１０の表面に配置されたフィルム１３０と、を含む。フィルム１３０は、多孔性物質１５０と、可塑剤と、ポリマーと、を含む。フィルムコーティング顆粒１００の製造方法について後述するが、本実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００においては、フィルム１３０を形成する際に、多孔性物質１５０に吸着した可塑剤が、多孔性物質１５０から徐々に染み出して、ポリマーと混ざり合うことにより、ポリマーのガラス転移点を低下させる。これにより、フィルム１３０は緻密な膜になる。
【0029】
本実施形態においては、可塑剤の全てが多孔性物質１５０から染み出すことは必須ではなく、可塑剤の一部は、多孔性物質１５０に吸着していてもよい。多孔性物質１５０は、医薬的に許容された多孔性物質から選択することができる。一実施形態において、「多孔性物質」とは、表面に多数の孔が形成された粒子である。一実施形態において、多孔性物質１５０は、嵩密度が２ｍｌ／ｇ～１８ｍｌ／ｇ、ＢＥＴ比表面積が１１０ｍ２／ｇ～７００ｍ２／ｇ、細孔容積が０．４ｃｍ３／ｇ～２．１ｃｍ３／ｇ、又は吸油量が１ｍｌ／ｇ～４ｍｌ／ｇの１つ以上を満たす粒子である。一実施形態において、多孔性物質１５０は、医薬的に許容された多孔質のケイ酸塩であり、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択することができる。一実施形態において、多孔性物質１５０の表面及び／又は孔の内部に可塑剤が吸着している。一実施形態において、フィルムコーティング顆粒１００は、１００重量％のフィルムコーティング顆粒に対して、１重量％～３０重量％の多孔性物質１５０を含んでもよい。
【0030】
一実施形態において、可塑剤は、ポリマーの分子間に配置可能な可塑剤から選択することができる。可塑剤は、例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン及びアセチルクエン酸トリブチルからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、フィルムコーティング顆粒１００は、１００重量％のフィルムコーティング顆粒に対して、１重量％～３０重量％の可塑剤を含んでもよい。
【0031】
一実施形態において、ポリマーは、フィルムを形成可能な添加剤から選択され、例えば、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマーＬ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーＳからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、フィルムコーティング顆粒１００は、１００重量％のフィルムコーティング顆粒に対して、１重量％～３０重量％のポリマーを含んでもよい。
【0032】
一実施形態において、フィルムは、医薬的に許容された１つ以上の添加剤（第１の添加剤）をさらに含んでもよい。なお、核粒子１０及び多孔性物質１５０の構成は上述した構成と同様の構成であってもよく、詳細な説明は省略される。また、フィルム１３０に含まれるポリマーも上述したポリマーから選択することができる。フィルム１３０に含有可能な添加剤は、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、乳糖水和物、クロスポビドン、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ジブチルヒドロキシトルエン、アスパルテーム及びスクラロースからなる群から選択される１つ以上の添加剤である。
【0033】
［核粒子］
本実施形態において、核粒子１０は、少なくともその表面に溶融成分を含む。また、核粒子１０は、原薬を含む。図２（Ａ）は、一実施形態に係る核粒子１０を示す模式図（断面端図）である。一実施形態において、核粒子１０は、核物質１１と、核物質１１の表面に配置された溶融成分層１３と、溶融成分層１３の表面に配置された原薬含有層１５と、を含む。
本実施形態において、核粒子１０は、少なくともその表面に溶融成分を含む。また、核粒子１０は、原薬を含む。図２（Ａ）は、一実施形態に係る核粒子１０を示す模式図（断面端図）である。一実施形態において、核粒子１０は、核物質１１と、核物質１１の表面に配置された溶融成分層１３と、溶融成分層１３の表面に配置された原薬含有層１５と、を含む。
【0034】
核物質１１は、溶融成分層１３及び原薬含有層１５を配置するための担体であり、核粒子１０を製造する際に、溶融成分層１３及び原薬含有層１５を配置するための核となる物質である。核物質１１は、例えば、アンバーライトＩＲＰ－６４、イオン交換樹脂、カオリン、カルメロースカルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、脱脂綿、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、複合ケイ酸アルミニウムカリウム粒、ベントナイト、ポリエチレン繊維、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、薬用炭、ケイ酸カルシウム、酢酸セルロース、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、マンニトール、白糖、デンプン、乳糖水和物、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等からなる群から選択することができる。なお、後述するように、核物質１１は、アンバーライトＩＲＰ－６４、イオン交換樹脂、カオリン、カルメロースカルシウム、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、脱脂綿、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、二酸化ケイ素、複合ケイ酸アルミニウムカリウム粒、ベントナイト、ポリエチレン繊維、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び薬用炭等の吸着剤であることが好ましい。
【0035】
核物質１１は、溶融成分層１３及び原薬含有層１５を均一に配置するために球形であることが好ましい。
【0036】
溶融成分層１３は、核物質１１と原薬含有層１５との間に配置される層である。溶融成分層１３は、原薬含有層１５を配置するための下地層である。核粒子１０において、溶融成分層１３を核物質１１の表面に配置することにより、溶融成分層１３に、より多くの原薬を付着させることができ、核粒子１０における原薬の含有量を効果的に高めることができる。
【0037】
「溶融成分」とは、加熱により溶融可能な成分である。溶融成分層１３を構成する溶融成分は、油性の添加剤から選択される。溶融積層法により溶融成分層１３を形成するため、溶融成分は、常温で固体の添加剤から選択される。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、溶融成分は１００℃以下の融点を有する添加剤から選択されることが好ましく、原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲に融点を有する添加剤から選択されることが好ましい。このような特性を有する添加剤として、例えば、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ラウロマクロゴール及びステアリン酸等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。また、溶融成分は、原薬との接触により原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。
【0038】
溶融成分層１３は、原薬含有層１５を配置可能な量で核物質１１の表面に配置されていればよく、核物質１１の表面の少なくとも一部に配置されていればよい。溶融成分層１３が核物質１１の表面の９０％以上を覆っていることが好ましく、核物質１１の表面の全面を覆っていることが好ましい。溶融成分層１３の厚さは特には限定されないが、１つの核粒子１０当たりの原薬含有量を高める観点から、溶融成分層１３の厚さは可能な限り薄い方が好ましい。一実施形態において、核物質１１が吸着剤である場合、溶融成分層１３を構成する溶融成分は、核物質１１がその表面に有する細孔にも配置されることが好ましい。一実施形態において、核物質１１が吸着剤である場合、核物質１１と溶融成分層１３との界面においては、溶融成分層１３を構成する溶融成分が核物質１１の表面から入り込んだ構造を有してもよい。この場合、核物質１１と溶融成分層１３とは明確な界面を有さなくてもよい。溶融成分が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１３に核物質１１へのアンカー効果が付与され、核物質１１への溶融成分層１３の密着性が向上する。
【0039】
原薬含有層１５は、少なくとも原薬を含む層であり、溶融成分層１３の表面に配置される。
【0040】
原薬含有層１５は、溶融成分又はポリマーをさらに含んでもよい。原薬含有層１５に含まれる溶融成分として、溶融成分層１３に含まれる溶融成分の融点よりも低い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１５を形成する際に、溶融成分層１３の表面構造に大きな影響を与えることなく、又は溶融成分層１３の表面構造を変更することなく、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を配置することができる。一方、原薬含有層１５に含まれる溶融成分として、溶融成分層１３に含まれる溶融成分の融点よりも高い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１５を形成する際に、溶融成分層１３の表面がわずかに溶けて、溶融成分層１３と原薬含有層１５との界面が融合して、溶融成分層１３に対する原薬含有層１５の付着性を向上させることができる。
【0041】
原薬含有層１５に含まれる溶融成分として用いる添加剤としては、例えば、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、カルナウバロウ、硬化油、ラウロマクロゴール、パルミチン酸及びセチルアルコール等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。原薬含有層１５に含まれる溶融成分は、原薬との接触により原薬が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない添加剤から選択されることが好ましい。なお、核物質１１に付着させる観点から、溶融成分の粒径は、核物質１１の粒径よりも小さい必要がある。また、原薬含有層１５に含まれる溶融成分は、溶融成分層１３に含まれる溶融成分と同じ添加剤であってもよく、異なっていてもよい。
【0042】
一実施形態において、核粒子１０は、溶融成分層１３に含まれる溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを原薬含有層１５に含んでもよい。溶融成分に対してポリマーが「相溶性を有する」とは、溶融成分とポリマーとが分離しない状態を示す。または、ポリマーが溶融成分に分散した状態、若しくは溶融成分がポリマーに分散した状態を示す。一実施形態において、溶融成分とポリマーとが分離しない状態は、溶融成分とポリマーと混合して、溶融成分を溶融させた際の混合物（液体又は流動性を有する半固体）の粘度の上昇により確認することができる。溶融成分層１３に含まれる溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを用いることで、溶融成分層１３表面の粘度がさらに向上し、より安定的に原薬含有層１５を付着させることができる。溶融成分と相溶性を有するポリマーの組合せとしては、溶融成分がステアリン酸又はラウロマクロゴールである場合に、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル又はポリビニルピロリドンを好ましく組合せることができる。より好ましくは、溶融成分がステアリン酸である場合に、ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンを組合せることができる。または、溶融成分がラウロマクロゴールである場合に、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー又はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを好ましく組合せることができる。
【0043】
原薬含有層１５にポリマーを含む場合、核粒子１０において、溶融成分の含有量はポリマーの含有量以上であることが好ましい。例えば、核粒子１０において、溶融成分とポリマーの配合比率は２０：１～１：１であることが好ましく、４：１～１：１であることがより好ましい。
【0044】
原薬含有層１５は、主成分として、原薬を含む。原薬含有層１５に含まれる原薬は、溶融積層法により原薬含有層１５を形成可能な原薬であれば、特には限定されない。換言すると、原薬含有層１５に含まれる原薬は、溶融成分との接触により変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない原薬から選択される。原薬含有層１５には、原薬含有層１５に含まれる物質の重量の合計に対して、５０重量％以上の原薬が含まれることが好ましい。換言すれば、原薬含有層１５に溶融成分又はポリマーを含む場合、原薬含有層１５においては、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を形成可能な範囲で溶融成分若しくはポリマーを少なく含有させることが好ましい。これにより、核粒子１０における原薬の含有量を効果的に高めることができる。
【0045】
［核粒子１０の製造方法］
図３は、本発明の一実施形態に係る核粒子１０の製造方法を説明するフロー図である。核物質１１と溶融成分１２を混合し、核物質１１の表面に溶融成分１２を配置する（Ｓ１０１）。また、溶融積層法により、溶融成分１２を溶融させて、核物質１１の表面に溶融成分層１３を形成する（Ｓ１０３）。このとき、核物質１１と溶融成分１２を溶融成分１２の融点以上の温度に加熱する。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。また、核物質１１に吸着剤を用いる場合、溶融成分１２が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１３に核物質１１へのアンカー効果を付与して、核物質１１への溶融成分層１３の密着性を向上させることが好ましい。
図３は、本発明の一実施形態に係る核粒子１０の製造方法を説明するフロー図である。核物質１１と溶融成分１２を混合し、核物質１１の表面に溶融成分１２を配置する（Ｓ１０１）。また、溶融積層法により、溶融成分１２を溶融させて、核物質１１の表面に溶融成分層１３を形成する（Ｓ１０３）。このとき、核物質１１と溶融成分１２を溶融成分１２の融点以上の温度に加熱する。溶融積層法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。また、核物質１１に吸着剤を用いる場合、溶融成分１２が核物質１１の表面のみならず、核物質１１の表面に接続する細孔にも配置されることにより、溶融成分層１３に核物質１１へのアンカー効果を付与して、核物質１１への溶融成分層１３の密着性を向上させることが好ましい。
【0046】
溶融成分層１３を配置した核物質１１と、原薬１６とを混合し、溶融成分層１３の表面に原薬１６を配置する（Ｓ１０５）。また、溶融積層法により、溶融成分層１３の表面を溶融させて、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を形成する（Ｓ１０７）。
【0047】
一実施形態において、原薬含有層１５に原薬１６と共に溶融成分をさらに含む場合、原薬１６と共に、原薬含有層１５に含まれる溶融成分を、溶融成分層１３を配置した核物質１１と混合する。原薬含有層１５に含まれる溶融成分として、溶融成分層１３に含まれる溶融成分の融点よりも低い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１５を形成する際に、原薬含有層１５に含まれる溶融成分の融点よりも高く、且つ溶融成分層１３に含まれる溶融成分の融点よりも低い温度に加熱することにより、溶融成分層１３の表面構造に大きな影響を与えることなく、又は溶融成分層１３の表面構造を変更することなく、溶融成分層１３の表面に原薬含有層１５を形成することができる。一方、原薬含有層１５に含まれる溶融成分として、溶融成分層１３に含まれる溶融成分の融点よりも高い融点を有する添加剤を選択する場合、溶融積層法により原薬含有層１５を形成する際に、原薬含有層１５に含まれる溶融成分の融点よりも高い温度に加熱することにより、溶融成分層１３の表面がわずかに溶けて、溶融成分層１３と原薬含有層１５との界面が融合して、溶融成分層１３に対する原薬含有層１５の付着性を向上させることができる。なお、原薬１６が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融積層することが好ましい。
【0048】
一実施形態において、原薬含有層１５に原薬１６と共にポリマーをさらに含む場合、原薬１６と共に、ポリマーを、溶融成分層１３を配置した核物質１１と混合する。溶融成分層１３に含まれる溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを使用することができる。本実施形態においては、溶融成分層１３に含まれる溶融成分に対して相溶性を有するポリマーを用いることで、溶融成分層１３表面の粘度がさらに向上し、より安定的に原薬含有層１５を付着させることができる。
【0049】
［核粒子の変形例］
上述した核粒子は、核物質の表面に溶融成分層及び原薬含有層を積層した構造であるが、本実施形態に係る核粒子は、これらに限定されない。核粒子の変形例として、核物質を含まない核粒子について説明する。図４は、一実施形態に係る核粒子２０を示す模式図（断面端図）である。核粒子２０は、原薬１６と、溶融成分１２と、必要によりポリマー２７と、を含む。核粒子２０は、原薬１６と、溶融成分１２とが、溶融造粒により結着して構成された粒子である。ポリマー２７を含む場合は、核粒子２０は、原薬１６と、溶融成分１２と、ポリマー２７とが、溶融造粒により結着して構成された粒子である。
上述した核粒子は、核物質の表面に溶融成分層及び原薬含有層を積層した構造であるが、本実施形態に係る核粒子は、これらに限定されない。核粒子の変形例として、核物質を含まない核粒子について説明する。図４は、一実施形態に係る核粒子２０を示す模式図（断面端図）である。核粒子２０は、原薬１６と、溶融成分１２と、必要によりポリマー２７と、を含む。核粒子２０は、原薬１６と、溶融成分１２とが、溶融造粒により結着して構成された粒子である。ポリマー２７を含む場合は、核粒子２０は、原薬１６と、溶融成分１２と、ポリマー２７とが、溶融造粒により結着して構成された粒子である。
【0050】
ポリマー２７を含む場合は、核粒子２０においては、溶融成分１２と、ポリマー２７とを結着させるため、ポリマー２７は、溶融成分１２に対して相溶性を有し、溶融造粒に適用可能な添加剤から選択される。本実施形態においては、溶融成分１２は、核粒子１０について説明した溶融成分から選択することができる。また、ポリマー２７は、核粒子１０について説明したポリマーから選択して、溶融成分１２と組合せることができる。本実施形態において、原薬１６は、溶融造粒により溶融成分１２及び／又はポリマー２７と結着可能な原薬であれば、特には限定されない。換言すると、原薬１６は、溶融成分１２及び／又はポリマー２７との接触により変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない原薬から選択される。このため、これらの添加剤の詳細な説明は省略する。
【0051】
核粒子２０において、原薬１６と、溶融成分１２とは、核粒子を形成していればよく、原薬１６と、溶融成分１２とが溶融して互いに混合した構造であってもよく、原薬１６と、溶融成分１２との一部が溶融して互いに結着した構造であってもよい。一実施形態において、原薬１６の粒子と、溶融成分１２の粒子との一部が溶融して互いに結着した構造であることが好ましい。
【0052】
ポリマー２７を含む場合は、核粒子２０において、原薬１６と、溶融成分１２と、ポリマー２７とは、核粒子を形成していればよく、原薬１６と、溶融成分１２と、ポリマー２７とが溶融して互いに混合した構造であってもよく、原薬１６と、溶融成分１２と、ポリマー２７との一部が溶融して互いに結着した構造であってもよい。一実施形態において、原薬１６の粒子と、溶融成分１２の粒子と、ポリマー２７の粒子との一部が溶融して互いに結着した構造であることが好ましい。
【0053】
核粒子２０は、主成分として、原薬１６を含むことが好ましい。核粒子２０には、原薬１６及び溶融成分１２の重量の合計に対して、５０重量％以上の原薬１６が含まれることが好ましい。換言すれば、核粒子２０は形成可能な範囲で溶融成分１２を少なく含有することが好ましい。これにより、核粒子２０における原薬１６の含有量を効果的に高めることができる。また、核粒子２０においては、造粒物の粒子径の均一性が高い。
【0054】
ポリマー２７を含む場合は、核粒子２０には、原薬１６、溶融成分１２及びポリマー２７の重量の合計に対して、５０重量％以上の原薬１６が含まれることが好ましい。換言すれば、核粒子２０は形成可能な範囲で溶融成分１２及びポリマー２７を少なく含有することが好ましい。これにより、核粒子２０における原薬１６の含有量を効果的に高めることができる。また、核粒子２０においては、造粒物の粒子径の均一性が高い。
【0055】
［核粒子２０の製造方法］
図５は、一実施形態に係る核粒子２０の製造方法を説明するフロー図である。原薬１６及び溶融成分１２を混合し、溶融造粒法により、原薬１６及び溶融成分１２を溶融させて造粒し、核粒子２０を形成する（Ｓ２０１）。このとき、これらの製品温度を、溶融成分１２の融点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。なお、原薬１６が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融造粒することが好ましい。
図５は、一実施形態に係る核粒子２０の製造方法を説明するフロー図である。原薬１６及び溶融成分１２を混合し、溶融造粒法により、原薬１６及び溶融成分１２を溶融させて造粒し、核粒子２０を形成する（Ｓ２０１）。このとき、これらの製品温度を、溶融成分１２の融点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。なお、原薬１６が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融造粒することが好ましい。
【0056】
核粒子２０がポリマー２７を含む場合は、原薬１６、溶融成分１２及びポリマー２７を混合し、溶融造粒法により、原薬１６、溶融成分１２及びポリマー２７を溶融させて造粒し、核粒子２０を形成する（Ｓ２０１）。このとき、これらの製品温度を、溶融成分１２の融点以上、且つポリマー２７のガラス転移点以上の温度に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。なお、原薬１６が変性したり類縁物質の顕著な増加が認められたりしない温度範囲で溶融造粒することが好ましい。
【0057】
このような温度制御下において核粒子２０を製造することにより、原薬１６と、溶融成分１２とが、結着して、核粒子２０を製造することができる。または、原薬１６と、溶融成分１２と、ポリマー２７とが、結着して、核粒子２０を製造することができる。このように、核粒子２０は、溶融造粒法により簡便に製造することができる。
【0058】
［フィルムコーティング顆粒の変形例］
上述した核粒子１０又は核粒子２０は溶融成分を含むため、本実施形態に係るフィルムコーティング顆粒の核粒子として用いることができる。したがって、核粒子１０に代えて、核粒子２０を用いて、フィルムコーティング顆粒を得ることができる。
上述した核粒子１０又は核粒子２０は溶融成分を含むため、本実施形態に係るフィルムコーティング顆粒の核粒子として用いることができる。したがって、核粒子１０に代えて、核粒子２０を用いて、フィルムコーティング顆粒を得ることができる。
【0059】
図６は、一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒２００を示す模式図（断面端図）である。フィルムコーティング顆粒２００は、溶融成分を含む核粒子２０と、核粒子２０の表面に配置された可塑剤を吸着した多孔性物質１５０と、フィルム１３０と、を含む。なお、フィルム１３０の構成は、上述した構成と同様の構成であるため、詳細な説明は省略される。
【0060】
［フィルムコーティング顆粒の製造方法］
本実施形態に係るフィルムコーティング顆粒の製造方法について説明する。図７（Ａ）は、一実施形態に係る可塑剤を吸着した多孔性物質１５０を準備する工程を説明するフロー図である。多孔性物質１５１に可塑剤１５３を吸着させる。例えば、多孔性物質１５１と可塑剤１５３を乳鉢で混合し、多孔性物質１５１に可塑剤１５３を吸着させる（Ｓ３０１）。このとき、多孔性物質１５１の表面だけではなく、多孔性物質１５１の表面に開口した孔の内部にも、可塑剤１５３が吸着することが好ましい。
本実施形態に係るフィルムコーティング顆粒の製造方法について説明する。図７（Ａ）は、一実施形態に係る可塑剤を吸着した多孔性物質１５０を準備する工程を説明するフロー図である。多孔性物質１５１に可塑剤１５３を吸着させる。例えば、多孔性物質１５１と可塑剤１５３を乳鉢で混合し、多孔性物質１５１に可塑剤１５３を吸着させる（Ｓ３０１）。このとき、多孔性物質１５１の表面だけではなく、多孔性物質１５１の表面に開口した孔の内部にも、可塑剤１５３が吸着することが好ましい。
【0061】
上述した核粒子を準備して、可塑剤を吸着した多孔性物質１５０を吸着させる。図７（Ｂ）は、一実施形態に係るフィルムコーティング顆粒１００の製造方法を説明するフロー図である。図７（Ｂ）においては、核粒子１０を用いた例を示すが、本実施形態はこれに限定されず、上述した核粒子２０を用いることができる。可塑剤を吸着した多孔性物質１５０と、溶融成分を含む核粒子１０とを混合し、溶融造粒法により、溶融成分１２を溶融させて、核粒子１０の表面に多孔性物質１５０が吸着した粒子（第１の粒子）を得る（Ｓ３１１）。このとき、核粒子１０と多孔性物質１５０を、溶融成分１２の融点以上の温度（第１の温度）に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。
【0062】
次に、多孔性物質１５０が吸着した核粒子１０と、ポリマー１３１とを混合し、溶融造粒法により、溶融成分１２を溶融させて、核粒子１０の表面にポリマー１３１が吸着した粒子（第２の粒子）を得る（Ｓ３１３）。このとき、核粒子１０とポリマー１３１を、溶融成分１２の融点以上の温度（第２の温度）に加熱する。溶融造粒法に一般に用いられる温度範囲を考慮すると、加熱温度は１００℃以下である。なお、核粒子１０に多孔性物質１５０を吸着させる時の第１の温度と、核粒子１０にポリマー１３１を吸着させる時の第２の温度は同じであってもよく、異なっていてもよい。また、一実施形態において、医薬的に許容された１つ以上の添加剤を、多孔性物質１５０が吸着した核粒子１０と、ポリマー１３１と混合し、溶融造粒法により、溶融成分１２を溶融させて、核粒子１０の表面にポリマー１３１と共に医薬的に許容された１つ以上の添加剤が吸着した粒子（第２の粒子）を得ることもできる。
【0063】
キュアリング工程により、核粒子１０に吸着したポリマー１３１をフィルム化する（Ｓ３１５）。これにより、多孔性物質１５１と、可塑剤１５３と、ポリマー１３１と、を含む、フィルム１３０を核粒子１０上に形成することができる。このとき、ポリマー１３１が吸着した核粒子１０を、第２の温度以上の温度（第３の温度）に加熱する。本実施形態においては、キュアリングする際の遠心力により、多孔性物質１５１に吸着した可塑剤１５３が徐々に染み出すことにより、ポリマー１３１のガラス転移点を下げることができる。これにより、フィルム１３０の最低造膜温度が下がり、緻密なフィルムを形成することができる。
【0064】
一実施形態において、キュアリング工程において、滑沢剤を添加してもよい。滑沢剤を添加することにより、キュアリング時での団粒抑制効果を高めることができる。
【0065】
ポリマーに可塑剤を直接添加すると、最低造膜温度を下げることは可能である。しかし、溶融造粒時に、ポリマーが急激に軟化するため、粒子同士が固着して団粒が生じる。一方、本実施形態においては、キュアリング時に、多孔性物質１５１に吸着した可塑剤１５３が徐々に染み出すため、最低造膜温度を下げながら、ポリマーが急激に軟化することによる団粒を抑制することができる。また、本実施形態の製造方法では、従来に比して短時間でフィルム１３０を形成することができる。
【0066】
一実施形態において、核粒子１０に吸着したポリマー１３１をフィルム化する際に、滑沢剤をさらに添加してもよい。滑沢剤は、公知の添加剤から選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を用いることができる。滑沢剤を添加することにより、溶融造粒時の団粒抑制効果を高めることができる。
【0067】
なお、キュアリング工程には、上述した乾式法だけではなく、流動層造粒機等の装置を用いて、顆粒を流動させている状態で、水等の溶媒を噴霧しながら加熱する湿式法を用いてもよい。
【0068】
［製剤］
フィルムコーティング顆粒１００又は２００を用いた製剤を製造することができる。例えば、フィルムコーティング顆粒１００又は２００と、医薬的に許容された公知の１つ以上の添加剤とを混合して医薬組成物としてもよい。また、医薬組成物を打錠して錠剤としてもよい。また、崩壊剤を添加した医薬組成物を打錠して口腔内崩壊錠としてもよい。また、医薬組成物をカプセルに封入してカプセル剤としてもよい。
フィルムコーティング顆粒１００又は２００を用いた製剤を製造することができる。例えば、フィルムコーティング顆粒１００又は２００と、医薬的に許容された公知の１つ以上の添加剤とを混合して医薬組成物としてもよい。また、医薬組成物を打錠して錠剤としてもよい。また、崩壊剤を添加した医薬組成物を打錠して口腔内崩壊錠としてもよい。また、医薬組成物をカプセルに封入してカプセル剤としてもよい。
【実施例0069】
［実施例１］
核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００） １４０ｇ、溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物） ８４ｇ、ステアリン酸（ＢＡＳＦジャパン、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（登録商標）Ｓ Ｆｉｎｅ） １１２ｇを高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ハイスピードミキサー ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、製品温度を８０℃として、１３分間吸着した。
核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社、Ｓｙｌｏｐｕｒｅ（登録商標）Ｐ１００） １４０ｇ、溶融成分としてステアリン酸（日油株式会社、植物） ８４ｇ、ステアリン酸（ＢＡＳＦジャパン、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（登録商標）Ｓ Ｆｉｎｅ） １１２ｇを高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ハイスピードミキサー ＬＦＳ－ＧＳ－２Ｊ）に投入し、製品温度を８０℃として、１３分間吸着した。
【0070】
得られた溶融成分を含む核物質 ７６．３ｇと、原薬としてシタグリプチンリン酸塩 １９８．３ｇ、及びポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ） ２５．４ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を６５℃として、３０分間造粒して、核粒子を得た。
【0071】
多孔性物質として、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） １２ｇ、可塑剤として、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２） ３０ｇを乳鉢で混合して、軽質無水ケイ酸にクエン酸トリエチルを吸着させた。
【0072】
核粒子 ３００ｇと、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸 ４２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸を核粒子の表面に吸着させた。
【0073】
得られた粒子 ３４２ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ） １００ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。
【0074】
滑沢剤として、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ４４．２ｇをさらに投入して、給気温度を９０℃として、１時間キュアリングを行い、実施例１のフィルムコーティング顆粒を得た。
【0075】
図８（Ａ）はキュアリング前の実施例１の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、図８（Ｂ）はキュアリング後の実施例１の粒子の走査型電子顕微鏡像である。図８（Ａ）においては、粒子の表面に吸着したヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの粒子が観察されたが、図８（Ｂ）においては、キュアリングによりフィルムが形成されたことが確認された。本実施例においては、団粒が生じることなく、フィルムが形成可能であることが示された。
【0076】
［実施例２］
核粒子の原薬をラコサミドへ変更して、フィルムコーティング顆粒を製造した。原薬としてラコサミド ２１．６ｇ、核物質としてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ４．０ｇ、溶融成分としてモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２．６ｇを恒温水循環ジャケット付き横型二軸混合装置（Ｃａｌｅｖａ ＵＫ、Ｍｉｘｅｒ Ｔｏｒｑｕｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ；ＭＴＲ）に投入し、製品温度を７２℃として、３０分間造粒して、溶融成分を含む核粒子を得た。
核粒子の原薬をラコサミドへ変更して、フィルムコーティング顆粒を製造した。原薬としてラコサミド ２１．６ｇ、核物質としてアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ） ４．０ｇ、溶融成分としてモノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン株式会社、リケマール（登録商標）Ｓ－１００Ｐ） ２．６ｇを恒温水循環ジャケット付き横型二軸混合装置（Ｃａｌｅｖａ ＵＫ、Ｍｉｘｅｒ Ｔｏｒｑｕｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ；ＭＴＲ）に投入し、製品温度を７２℃として、３０分間造粒して、溶融成分を含む核粒子を得た。
【0077】
核粒子２８．２ｇと、実施例１で調製したクエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸 ４．０ｇを恒温水循環ジャケット付き横型二軸混合装置（Ｃａｌｅｖａ ＵＫ、Ｍｉｘｅｒ Ｔｏｒｑｕｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ；ＭＴＲ）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸を核粒子の表面に吸着させた。
【0078】
得られた粒子 ３２．２ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ）９．４ｇを恒温水循環ジャケット付き横型二軸混合装置（Ｃａｌｅｖａ ＵＫ、Ｍｉｘｅｒ Ｔｏｒｑｕｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ；ＭＴＲ）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。その後、給水温度を９０℃として、１時間キュアリングを行い、実施例２のフィルムコーティング顆粒を得た。
【0079】
図８（Ｃ）はキュアリング前の実施例２の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、図８（Ｄ）はキュアリング後の実施例２の粒子の走査型電子顕微鏡像である。図８（Ｃ）においては、粒子の表面に吸着したヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの粒子が観察されたが、図８（Ｄ）においては、キュアリングによりフィルムが形成されたことが確認された。本実施例においては、団粒が生じることなく、フィルムが形成可能であることが示された。
【0080】
［比較例１］
比較例１として、核粒子が溶融成分を含むことの効果を検討した。核粒子として、結晶セルロース（旭化成株式会社、セルフィア（登録商標）ＣＰ１０２） ３００ｇを用い、実施例１で調製したクエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸 ４２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸を核粒子の表面に吸着させた。
比較例１として、核粒子が溶融成分を含むことの効果を検討した。核粒子として、結晶セルロース（旭化成株式会社、セルフィア（登録商標）ＣＰ１０２） ３００ｇを用い、実施例１で調製したクエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸 ４２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸を核粒子の表面に吸着させた。
【0081】
得られた粒子３４２ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ）１００ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃～６５℃として、１０分間造粒した。
【0082】
比較例１においては、フィルムコーティング工程において、５５℃の低温条件下ではヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが粒子の表面に吸着しなかった。また、６５℃の高温条件下では団粒が生じた。このため、比較例１においては、フィルムコーティング顆粒を得ることはできなかった。比較例１の結果より、可塑剤を吸着した多孔性物質とポリマーが核粒子の表面に吸着するためには、核粒子が溶融成分を含むことが必要であることが示された。
【0083】
［比較例２］
比較例２として、可塑剤を吸着した多孔性物質を含むことの効果を検討した。実施例１で調製した核粒子 ３００ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ）１００ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。その後、給気温度を９０℃として、１時間キュアリングを行った。
比較例２として、可塑剤を吸着した多孔性物質を含むことの効果を検討した。実施例１で調製した核粒子 ３００ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ）１００ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。その後、給気温度を９０℃として、１時間キュアリングを行った。
【0084】
図９（Ａ）はキュアリング前の比較例２の粒子の走査型電子顕微鏡像であり、図９（Ｂ）はキュアリング後の比較例２の粒子の走査型電子顕微鏡像である。図９（Ａ）と図９（Ｂ）を比較した結果、核粒子の表面に吸着したポリマーがフィルム化していないことが確認された。比較例２の結果より、ポリマーがフィルム化するためには、可塑剤を吸着した多孔性物質を含むことが必要であることが示された。
【0085】
［比較例３］
比較例３として、可塑剤を吸着させるための多孔性物質の効果を検討した。多孔性物質の代わりに、無孔質の軽質無水ケイ酸（日本アエロジル株式会社、アエロジル（登録商標）２００） １２ｇ、可塑剤として、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）３０ｇを乳鉢で混合して、軽質無水ケイ酸にクエン酸トリエチルを吸着させた。
比較例３として、可塑剤を吸着させるための多孔性物質の効果を検討した。多孔性物質の代わりに、無孔質の軽質無水ケイ酸（日本アエロジル株式会社、アエロジル（登録商標）２００） １２ｇ、可塑剤として、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）３０ｇを乳鉢で混合して、軽質無水ケイ酸にクエン酸トリエチルを吸着させた。
【0086】
実施例１で調製した核粒子 ３００ｇと、比較例３のクエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸 ４２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸を核粒子の表面に吸着させた。
【0087】
得られた粒子 ３４２ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ） １００ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を５５℃として、１０分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。その後、給気温度を９０℃として、１時間キュアリングを行った。
【0088】
比較例３においては、フィルムコーティング工程において、団粒が生じ、フィルムコーティング顆粒を得ることはできなかった。比較例３の結果より、無孔質の軽質無水ケイ酸では、可塑剤が吸着されないため、ポリマーを投入した時点で一度にポリマーと可塑剤が反応し、急激にポリマーが軟化したため団粒が生じたと考えられた。比較例３の結果より、可塑剤を吸着させるためには、多孔性物質が必要であることが示された。
【0089】
［苦味抑制効果の検討］
実施例１、比較例２の顆粒及び実施例１の核粒子について、シタグリプチンリン酸塩の苦味を抑制可能か、官能検査による検討を行った。実施例１及び比較例２の顆粒 ５０ｍｇを被験者５名が口腔内で２０秒間保持し、苦味の有無を確認した。実施例１のフィルムコーティング顆粒では、４名の被験者が苦味を感じず、１名が僅かに苦味を感じた。一方、ポリマーがフィルム化しなかった比較例２の顆粒及び実施例１の核粒子では、５名の被験者が強い苦味を感じた。この結果から、実施例１のフィルムコーティング顆粒においては、苦味を抑制可能な緻密なフィルムが形成されていることが確認された。
実施例１、比較例２の顆粒及び実施例１の核粒子について、シタグリプチンリン酸塩の苦味を抑制可能か、官能検査による検討を行った。実施例１及び比較例２の顆粒 ５０ｍｇを被験者５名が口腔内で２０秒間保持し、苦味の有無を確認した。実施例１のフィルムコーティング顆粒では、４名の被験者が苦味を感じず、１名が僅かに苦味を感じた。一方、ポリマーがフィルム化しなかった比較例２の顆粒及び実施例１の核粒子では、５名の被験者が強い苦味を感じた。この結果から、実施例１のフィルムコーティング顆粒においては、苦味を抑制可能な緻密なフィルムが形成されていることが確認された。
【0090】
［実施例３］
核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社） ４３０．５ｇ、溶融成分としてステアリン酸（花王株式会社、ステアリン酸７０） ３３６．０ｇ、を高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ハイスピードミキサー ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、製品温度を７５℃として、１７分間吸着した。
核物質として含水二酸化ケイ素（富士シリシア化学株式会社） ４３０．５ｇ、溶融成分としてステアリン酸（花王株式会社、ステアリン酸７０） ３３６．０ｇ、を高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ハイスピードミキサー ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、製品温度を７５℃として、１７分間吸着した。
【0091】
得られた溶融成分を含む核物質（吸着粒） １８６．１５ｇと、原薬としてデュロキセチン塩酸塩 ２８６．４５ｇ、及びポリマーとして、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニック社、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ） ４７．６０ｇを高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ハイスピードミキサー ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、製品温度を６５℃として、２８分間造粒して、核粒子を得た。
【0092】
得られた核粒子５２０．２ｇと、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５）１５．３ｇを高速撹拌造粒機（株式会社アーステクニカ、ハイスピードミキサー ＦＳ－ＧＳ－５Ｊ）に投入し、製品温度を６５℃として、１分間混合して、付着防止処理を行った。
【0093】
多孔性物質として、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１） ２４ｇ、可塑剤として、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２） ６０ｇを乳鉢で混合して、軽質無水ケイ酸にクエン酸トリエチルを吸着させた。
【0094】
核粒子 １２６ｇと、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸 ２５．２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を６５．３℃として、５分間造粒して、クエン酸トリエチルを吸着した軽質無水ケイ酸を核粒子の表面に吸着させた。
【0095】
得られた粒子 １５１．２ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ） １２０ｇ、滑沢剤として、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を６５℃として、１５分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。
【0096】
給気温度を９０℃として、９０分キュアリングを行い、実施例３のフィルムコーティング顆粒を得た。
【0097】
［比較例４］
実施例３の核粒子 １２６ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ） １２０ｇ、滑沢剤として、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を６５℃として、１５分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。
実施例３の核粒子 １２６ｇと、ポリマーとして、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学工業株式会社、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＡＳ－ＬＦ） １２０ｇ、滑沢剤として、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５） ２ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に投入し、製品温度を６５℃として、１５分間造粒して、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを核粒子の表面に吸着させて、キュアリング工程前の粒子を得た。
【0098】
給気温度を９０℃として、９０分キュアリングを行い、比較例４のフィルムコーティング顆粒を得た。
【0099】
［フィルムの評価］
第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、実施例３及び比較例４のフィルムコーティング顆粒について、デュロキセチン塩酸塩の溶出性を評価した。実施例３のフィルムコーティング顆粒 １３６．６ｇ、比較例４のフィルムコーティング顆粒 １２４ｇをそれぞれヒプロメロースカプセルに充填し試験用製剤とした。試験液として、溶出試験第一液（ＪＰ１）９００ｍｌを用いた。パドルの回転速度は、５０ｒｐｍとした。試験開始後６０分及び１２０分の時点でのデュロキセチン塩酸塩の溶出率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。デュロキセチン塩酸塩の溶出率の測定結果を図１０に示す。可塑剤を吸着した多孔性物質を含む実施例３のフィルムコーティング顆粒は、腸溶性ポリマーであるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのコーティングによって、溶出試験開始１２０分後においてもデュロキセチン塩酸塩の溶出が抑えられていた。一方、核粒子に直接腸溶性ポリマーをコーティングした比較例４のフィルムコーティング顆粒は実施例３と比較してデュロキセチン塩酸塩が顕著に溶出した。この結果から、可塑剤を吸着した多孔性物質を含む実施例３では、ポリマーが緻密な膜を形成しており、デュロキセチン塩酸塩の溶出を抑制することが明らかとなった。
第十七改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に準じて、実施例３及び比較例４のフィルムコーティング顆粒について、デュロキセチン塩酸塩の溶出性を評価した。実施例３のフィルムコーティング顆粒 １３６．６ｇ、比較例４のフィルムコーティング顆粒 １２４ｇをそれぞれヒプロメロースカプセルに充填し試験用製剤とした。試験液として、溶出試験第一液（ＪＰ１）９００ｍｌを用いた。パドルの回転速度は、５０ｒｐｍとした。試験開始後６０分及び１２０分の時点でのデュロキセチン塩酸塩の溶出率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。デュロキセチン塩酸塩の溶出率の測定結果を図１０に示す。可塑剤を吸着した多孔性物質を含む実施例３のフィルムコーティング顆粒は、腸溶性ポリマーであるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルのコーティングによって、溶出試験開始１２０分後においてもデュロキセチン塩酸塩の溶出が抑えられていた。一方、核粒子に直接腸溶性ポリマーをコーティングした比較例４のフィルムコーティング顆粒は実施例３と比較してデュロキセチン塩酸塩が顕著に溶出した。この結果から、可塑剤を吸着した多孔性物質を含む実施例３では、ポリマーが緻密な膜を形成しており、デュロキセチン塩酸塩の溶出を抑制することが明らかとなった。
【符号の説明】
【0100】
１０ 核粒子、１１ 核物質、１２ 溶融成分、１３ 溶融成分層、１５ 原薬含有層、１６ 原薬、２０ 核粒子、２７ ポリマー、１００ フィルムコーティング顆粒、１３０ フィルム、１３１ ポリマー、１５０ 可塑剤を吸着した多孔性物質、１５１ 多孔性物質、１５３ 可塑剤、２００ フィルムコーティング顆粒
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】