特開 2023-44652 外用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023044652

(43)【公開日】2023-03-30

(54)【発明の名称】外用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20230323BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20230323BHJP

   A61K 31/4415 20060101ALI20230323BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20230323BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20230323BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALI20230323BHJP

   A61K 8/02 20060101ALI20230323BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20230323BHJP

   A61K 8/33 20060101ALI20230323BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230323BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61K9/12

A61K31/4415

A61P17/14

A61K8/49

A61Q7/00

A61K8/02

A61K47/08

A61K8/33

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【請求項の数】4

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2022141866

(22)【出願日】2022-09-07

(31)【優先権主張番号】P 2021151701

(32)【優先日】2021-09-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】有泉 秀彦

(72)【発明者】

【氏名】石川 啓輔

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA24

4C076BB31

4C076CC18

4C076DD39

4C076FF36

4C076FF46

4C083AB012

4C083AB032

4C083AC102

4C083AC122

4C083AC171

4C083AC172

4C083AC302

4C083AC472

4C083AC582

4C083AC642

4C083AC851

4C083AC852

4C083AD532

4C083AD662

4C083BB49

4C083CC37

4C083DD08

4C083EE01

4C083EE22

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC18

4C086BC42

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA63

4C086NA03

4C086ZA92

4C086ZC75

(57)【要約】

【課題】
ピリドキシン類を配合したミノキシジル含有組成物において、製剤の着色が抑制された、又は析出物の生成が抑制されたエアゾール剤を提供すること。
【解決手段】
ミノキシジル、及びピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む原液と、ジメチルエーテルを含む噴射剤からなり、原液とジメチルエーテルの含有比率が容積比で同量、もしくは原液の方が多いことを特徴とするエアゾール剤。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミノキシジル、及びピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む原液と、ジメチルエーテルを含む噴射剤からなり、原液とジメチルエーテルの含有比率が容積比で同量、もしくは原液の方が多いことを特徴とするエアゾール剤。

【請求項2】

原液中のミノキシジルの含有量が１ｗ／ｖ％以上である、請求項１に記載のエアゾール剤。

【請求項3】

原液とジメチルエーテルの含有比率が容積比で原液１に対してジメチルエーテルが０．２５～１である請求項１又は２に記載のエアゾール剤。

【請求項4】

原液のｐＨが４．０～８．０である、請求項１又は２に記載のエアゾール剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用組成物に関する。更に詳細には、ピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を配合したミノキシジル含有エアゾール剤に関する。

【背景技術】

【0002】

ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２，４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。

【0003】

また、ピリドキシンは脂質合成抑制効果があることが報告されており（非特許文献１）、多くの育毛剤に用いられている。

【0004】

特許文献２には、ミノキシジルを含有するエアゾール剤が記載されており、特許文献３、４には、ミノキシジルとピリドキシンを含有するエアゾール剤が記載されている。

【0005】

特許文献５、６には、ミノキシジル含有のエアゾール剤が記載されているが、ピリドキシン含有時の課題について何ら記載がない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許第４１３９６１９号

【特許文献2】特開1996-277209

【特許文献3】特開2002-029935

【特許文献4】特開2002-226329

【特許文献5】特開2017-186309

【特許文献6】特開2017-186310

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】皮脂腺の脂質合成能に及ぼす薬物の影響

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明者らは、優れた育毛剤を開発するため、ミノキシジルとピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩（以下、場合により「ピリドキシン類」とも言う）を配合したミノキシジル含有外用組成物を製造したところ、製剤の着色が進行し、析出物が生じることが判明した。

【0009】

本発明は、ピリドキシン類を配合したミノキシジル含有組成物において、製剤の着色が抑制された、又は析出物の生成が抑制されたエアゾール剤を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ピリドキシン類とミノキシジルを含有するエアゾール剤において、特定の噴射剤を含ませ、噴射剤の配合量を特定量とすることで、析出物の生成が抑制され、経時的な着色が抑制された安定な製剤となることを見いだし、本発明を完成するに至った。

【0011】

すなわち本発明は、
（１）ミノキシジル、及びピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む原液と、ジメチルエーテルを含む噴射剤からなり、原液とジメチルエーテルの含有比率が容積比で同量、もしくは原液の方が多いことを特徴とするエアゾール剤、
（２）原液中のミノキシジルの含有量が１ｗ／ｖ％以上である、（１）に記載のエアゾール剤、
（３）原液とジメチルエーテルの含有比率が容積比で原液１に対してジメチルエーテルが０．２５～１である（１）又は（２）に記載のエアゾール剤、
（４）原液のｐＨが４．０～８．０である、（１）～（３）のいずれかに記載のエアゾール剤、
である。

【発明の効果】

【0012】

本発明により、ピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を配合したミノキシジル含有エアゾール剤において、製剤の経時的な着色を抑制され、析出物の生成が抑制されたミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明によれば、ミノキシジル、ピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を含む原液と、特定量のジメチルエーテルを含む噴射剤からなるエアゾール剤は、ミノキシジル製剤の析出が抑制されたものとなる。

【0014】

本発明のエアゾール剤において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明によれば、原液中のミノキシジルの含有量は１ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは３ｗ／ｖ％以上であり、更により好ましくは５ｗ／ｖ％以上である。５ｗ／ｖ％以上となると、より製剤の着色が進行するため、本発明ではこの範囲で実施する意義が大きい。本発明においては、原液中のミノキシジル含有量の上限は、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下である。

【0015】

本発明のエアゾール剤において用いるピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩とは、特に限定されないが、ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、リン酸ピリドキサミン、ジカプリル酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン等が挙げられ、好ましくは、ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール、ジパルミチン酸ピリドキシン、より好ましくはピリドキシン塩酸塩である。
本発明における原液中のピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量（複数含む場合はその合計量）は、０．０１～２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０３～０．１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５ｗ／ｖ％が更に好ましい。

【0016】

本発明のエアゾール剤における原液のｐＨ調整は、通常使用されるｐＨ調整剤を使用することができ、具体的には、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酢酸、酒石酸、マレイン酸などの有機酸やその塩、リン酸、硫酸、塩酸、硝酸などの無機酸やその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、クエン酸ナトリウム、ジイソプロパノールアミンなどの塩基などをあげることができる。

【0017】

本発明のエアゾール剤における原液のｐＨは、ミノキシジルの安定性、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性、使用感等の点から、４．０～８．０の範囲に調整することが好ましく、５．０～７．０の範囲がより好ましく、５．５～７．０の範囲が更に好ましい。

【0018】

本発明のエアゾール剤には、使用感、ミノキシジルの溶解性及び安定性の点から、アルコール類を配合するのが好ましい。アルコール類の配合量は、原液中３０～８０ｗ／ｖ％であることが好ましい。アルコール類としては、低級アルコール及び多価アルコールを単独又は組み合わせて使用することができる。低級アルコールとしては、炭素数１～５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用することができる。低級アルコールの配合量は、原液中３０ｗ／ｖ％以上が好ましく、更に好ましくは４０ｗ／ｖ％以上である。多価アルコールとしては、１,３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。多価アルコールの配合量は、原液中好ましくは２～３０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは５～２０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは１０～２０ｗ／ｖ％である。

【0019】

本発明を構成する噴射剤としては、ジメチルエーテルを使用することが必須である。原液との相溶性が優れたものとなり、また、安定性及び使用感も良好となるからである。さらに、原液とジメチルエーテルの含有比率は容積比で同量、もしくは原液の方を多くする必要がある。

【0020】

原液とジメチルエーテルの含有比率は、通常、容積比で原液１に対してジメチルエーテルは１以下であり、好ましくは０．２５～１であり、より好ましくは０．２５～０．７５であり、更に好ましくは０．２５～０．５である。容積比が原液１に対してジメチルエーテルが１を上回ると、ピリドキシン及びミノキシジルを含有する製剤で析出物が生じやすい傾向にあり、また、使用時の噴射剤臭も強くなる。また、０．２５を下回ると冷感が得られにくくなる。また、安定性、使用感を損なわない範囲でジメチルエーテルとともに他の圧縮ガス等の噴射剤を使用することができる。他の圧縮ガスとしては、炭酸ガス、窒素、亜酸化窒素等が挙げられる。

【0021】

本発明のエアゾール剤を充填する容器は、エアゾールの内圧に耐える耐圧性と、内容物が洩れない気密性を有していることが必要である。法規で規定される耐圧性能（１．３ＭＰａで変形せず、１．５ＭＰａで破壊されないこと）が維持されていれば、素材は、アルミニウム、ガラス、ブリキ、合成樹脂のいずれであってもよい。ブリキ容器、アルミニウム容器を用いる場合には、腐食防止のために樹脂による表面コートを行うことができるが、汎用性の観点からアルミニウム容器が好ましい。また、本発明のエアゾール剤に用いる容器は、耐圧容器の他、バルブ、ボタン、スパウト、キャップ等が、公知のエアゾール容器と同様に備わっている。

【0022】

本発明のミノキシジルを含むエアゾール剤には、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェンヒドラミン等）、抗炎症剤（グアイアズレン、グリチルレチン酸等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン、ヒノキチオール等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸トコフェロール、パントテニルエチルエーテル、パンテノール、酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（メントール、ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

【0023】

本発明のエアゾール剤は、常法に従い、上記各成分を含有させることにより調製される。

【0024】

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

【実施例0025】

下記の原液１～７を調製した。

【0026】

※原液１
ミノキシジル５ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．０５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１の原液を得た。

【0027】

※原液２
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１の原液を得た。

【0028】

※原液３
ピリドキシン塩酸塩０．０５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、水酸化カリウム適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１の原液を得た。

【0029】

※原液４
ミノキシジル５ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．０５ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、エタノール４５ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９の原液を得た。

【0030】

※原液５
ミノキシジル５ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．０５ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、エタノール４５ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．５の原液を得た。

【0031】

※原液６
ミノキシジル５ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．０５ｇ、１，３－ブチレングリコール２０ｇ、エタノール５０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．０の原液を得た。

【0032】

※原液７
ミノキシジル１ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．０５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１の原液を得た。

【0033】

原液１～７の処方を表１に示す。

【0034】

【表1】

【0035】

（実施例１）
原液１を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／０．５になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0036】

（実施例２）
原液１を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／１になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0037】

（実施例３）
原液１を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／０．２５になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0038】

（実施例４）
原液４を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／０．７５になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0039】

（実施例５）
原液４を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／１になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0040】

（実施例６）
原液５を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／０．５になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0041】

（実施例７）
原液６を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／０．５になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0042】

（実施例８）
原液７を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／０．５になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0043】

（比較例１）
原液１を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0044】

（比較例２）
原液１を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、原液と噴射剤であるジメチルエーテルを容積比が１／２になるようにジメチルエーテルを充填し、エアゾール剤を得た。

【0045】

（比較例３）
原液４を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0046】

（比較例４）
原液５を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0047】

（比較例５）
原液６を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0048】

（比較例６）
原液７を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0049】

（参考例１）
原液２を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0050】

（参考例２）
原液３を透明ガラス耐圧瓶に充填した。次に、透明ガラス耐圧瓶にエアゾールバルブを取りつけ、噴射剤であるジメチルエーテルを充填せずに、製剤を得た。

【0051】

実施例１～実施例８、比較例１～比較例６、参考例１～参考例２の原液と噴射剤を表２に示す（なお、表中のDMEはジメチルエーテルの略である）。

【0052】

【表2】

【0053】

＜試験例１：安定性試験＞
実施例１、実施例３～実施例８、比較例１、比較例３～比較例６及び参考例１～参考例２に関し、照度３０００Ｌｕｘ光環境下で３日経過後、製剤を目視で観察し、色調を確認した。結果を表３に示す。

【0054】

【表3】

【0055】

表３から明らかなように、ジメチルエーテルを配合したミノキシジル含有製剤（実施例１及び実施例３～実施例８）の着色は経時的に進行しなかった（無色）が、ジメチルエーテルを配合していないミノキシジル含有製剤（比較例１及び比較例３～比較例６）の着色は経時的に進行した（微黄色）。なお、ミノキシジルとピリドキシン塩酸塩を同時に含まない製剤（参考例１及び参考例２）の着色は経時的に進行しなかった。

【0056】

＜試験例２：製剤の調製試験＞
実施例１～実施例８、比較例２に関し、製剤の調製試験を実施した。調製後、透明ガラス耐圧瓶内の製剤を目視で確認し、析出物のない透明な製剤が得られたものを○、製剤中に析出物が認められたものを×とした。結果を表４に示す。

【0057】

【表4】

【0058】

表４から明らかなように、原液に対して噴射剤であるジメチルエーテルが多いと析出物が認められたが（比較例２）、容積比で原液１に対して噴射剤であるジメチルエーテルを１以下とすると析出物が認められなかった（実施例１～実施例８）。

【0059】

表１～表４をまとめ、表５とした。

【0060】

【表5】

【0061】

また、本発明のエアゾール剤として、例えば、ミノキシジル０．１～１０ｗ／ｖ％、１，３－ブチレングリコール２～３０ｗ／ｖ％、エタノール２０～８０ｗ／ｖ％、ジブチルヒドロキシトルエン０．００１～１ｗ／ｖ％、ピリドキシン塩酸塩０．００１～１ｗ／ｖ％、その他、活性成分や補助成分としてメントール０．１～５ｗ／ｖ％、トコフェロール酢酸エステル０．００１～１ｗ／ｖ％、パントテニールエチルエーテル０．１～１０ｗ／ｖ％、クエン酸及び／又はリン酸適量、グリシン０．００００１～１ｗ／ｖ％、Ｌ－アルギニン０．００００１～１ｗ／ｖ％、香料微量を配合し、残量を水で調製し、ジメチルエーテルを含む噴射剤とともに容器に充填したものが挙げられる。これら活性成分や補助成分は使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮し適宜配合することができる。
これらエアゾール剤の処方例を表６に示す。

【0062】

【表6】

【産業上の利用可能性】

【0063】

本発明により、ピリドキシン若しくはその誘導体又はそれらの塩を配合したミノキシジル含有組成物において、製剤の着色を抑制でき、及び／又は析出物の生じないミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。