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特開2023-51897溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023051897
(43)【公開日】2023-04-11
(54)【発明の名称】溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4152 20060101AFI20230404BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230404BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230404BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230404BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230404BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20230404BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230404BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230404BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20230404BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230404BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4152
A61K9/20
A61K47/26
A61K47/02
A61K47/38
A61K9/28
A61K47/10
A61K47/32
A61P7/06
A61K47/36
【審査請求】未請求
【請求項の数】17
【出願形態】書面
(21)【出願番号】P 2022167204
(22)【出願日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】P 2021175953
(32)【優先日】2021-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(31)【優先権主張番号】P 2022131363
(32)【優先日】2022-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】306020438
【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社
(72)【発明者】
【氏名】勝俣 文耶
(72)【発明者】
【氏名】前田 佳紀
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC14
4C076DD28H
4C076DD29A
4C076DD29H
4C076DD38A
4C076DD38H
4C076DD41
4C076EE16H
4C076EE23H
4C076EE31A
4C076EE32B
4C076EE32H
4C076EE38B
4C076EE55
4C076FF06
4C076FF46
4C086AA01
4C086BC36
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA02
4C086NA03
4C086ZA55
(57)【要約】
【課題】 溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】 エルトロンボパグオラミンのＤ９０が１０μｍ以下である、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤を提供する。
【選択図】図１
【解決手段】 エルトロンボパグオラミンのＤ９０が１０μｍ以下である、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤を提供する。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
エルトロンボパグオラミンのＤ９０が１０μｍ以下である、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤。
【請求項2】
さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項3】
さらに、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項4】
さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、かつ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項5】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項３～４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項6】
崩壊剤の含量が１錠剤あたり４％未満である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項7】
さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、請求項１に記載の錠剤。
【請求項8】
さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、請求項２に記載の錠剤。
【請求項9】
さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、請求項３に記載の錠剤。
【請求項10】
フィルムコーティング層が少なくとも２層からなる、請求項６に記載の錠剤。
【請求項11】
フィルムコーティング層が、１層目のコーティング剤による被覆が施され、さらに２層目のコーティング剤による被覆が施されてなる、請求項９に記載の錠剤。
【請求項12】
コーティング剤がヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、プロピレングリコール、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上を含む、請求項６～８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項13】
１層目のコーティング剤がヒプロメロース及びタルクを含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項14】
２層目のコーティング剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン及びプロピレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上を含む、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項15】
１錠剤あたりの全重量に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が２～５０重量％である、請求項１～４、６～９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項16】
１錠剤あたりの素錠部に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が６～２５重量％である、請求項１～４、６～９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項17】
Ｄ９０が１０μｍ以下のエルトロンボパグオラミン、並びに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を混合し、圧縮造粒する工程及び打錠する工程を含む、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンは、化学名３’－｛（２Ｚ）－２－［１－（３，４－ジメチルフェニル）－３－メチル－５－オキソ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾール－４－イリデン］ヒドラジノ｝－２’－ヒドロキシビフェニル－３－カルボン酸ビス（２－アミノエタノール）であり、エルトロンボパグオラミンを有効成分とする錠剤は、経口造血刺激薬であることが知られており、レボレード（登録商標）錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇとして販売されている（非特許文献１）。
【0003】
効能・効果は「慢性特発性血小板減少性紫斑病」及び「再生不良性貧血」であり、用法・用量は、慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合、「通常、成人には、エルトロンボパグとして初回投与量１２．５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、血小板数、症状に応じて適宜増減する。また、１日最大投与量は５０ｍｇとする。」であり、再生不良性貧血の場合、「抗胸腺細胞免疫グロブリンで未治療の場合、抗胸腺細胞免疫グロブリンとの併用において、通常、成人には、エルトロンボパグとして７５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。既存治療で効果不十分な場合、通常、成人には、エルトロンボパグとして初回投与量２５ｍｇを１日１回、食事の前後２時間を避けて空腹時に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。また、１日最大投与量は１００ｍｇとする。」という薬剤である。
【0004】
特許文献１には、エルトロンボパグの望ましい薬物動態的な特性を有する、固体経口医薬剤形中の粒子の９０％が１０ミクロンより大きいが、９０ミクロンより小さい粒子径を有するエルトロンボパグオラミンの提供に関する発明が記載されている。
【0005】
しかしながら、特許文献１には、粒子径の小さいエルトロンボパグオラミンを使用し、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法に関する発明の記載はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特許第５７３５０７８号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】添付文書「レボレード錠１２．５ｍｇ／２５ｍｇ」、２０１８年１１月改訂（第８版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の発明者らは、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤の製造を目的とし、エルトロンボパグオラミンの粒子径及び製剤の構成を検討した結果、特定の粒子径であるエルトロンボパグオラミン及び特定の添加剤を使用することで、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤の溶出性が良好であること、苛酷条件下における変色を防止することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0010】
すなわち、本発明は、
（１）エルトロンボパグオラミンのＤ９０が１０μｍ以下である、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤、
（２）さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）さらに、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含む、前記（１）に記載の錠剤、
（４）さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、かつ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、前記（１）に記載の錠剤、
（５）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、前記（３）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）崩壊剤の含量が１錠剤あたり４％未満である、前記（３）に記載の錠剤、
（７）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（１）に記載の錠剤、
（８）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（２）に記載の錠剤、
（９）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（３）に記載の錠剤、
（１０）フィルムコーティング層が少なくとも２層からなる、前記（６）に記載の錠剤、
（１１）フィルムコーティング層が、１層目のコーティング剤による被覆が施され、さらに２層目のコーティング剤による被覆が施されてなる、前記（９）に記載の錠剤、
（１２）コーティング剤がヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、プロピレングリコール、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上を含む、前記（６）～（８）のいずれかに記載の錠剤、
（１３）１層目のコーティング剤がヒプロメロース及びタルクを含む、前記（１１）に記載の錠剤、
（１４）２層目のコーティング剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン及びプロピレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上を含む、前記（１１）に記載の錠剤、
（１５）１錠剤あたりの全重量に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が２～５０重量％である、前記（１）～（４）、（６）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１６）１錠剤あたりの素錠部に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が６～２５重量％である、前記（１）～（４）、（６）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１７）Ｄ９０が１０μｍ以下のエルトロンボパグオラミン、並びに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を混合し、圧縮造粒する工程及び打錠する工程を含む、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤の製造方法、
に関するものである。
（１）エルトロンボパグオラミンのＤ９０が１０μｍ以下である、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤、
（２）さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、前記（１）に記載の錠剤、
（３）さらに、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含む、前記（１）に記載の錠剤、
（４）さらに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を含み、かつ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の崩壊剤を含み、賦形剤の配合量が１錠剤あたりの全重量に対し７０～９０重量％である、前記（１）に記載の錠剤、
（５）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、前記（３）～（４）のいずれかに記載の錠剤、
（６）崩壊剤の含量が１錠剤あたり４％未満である、前記（３）に記載の錠剤、
（７）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（１）に記載の錠剤、
（８）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（２）に記載の錠剤、
（９）さらに、コーティング剤によりフィルムコーティング層が施されてなる、前記（３）に記載の錠剤、
（１０）フィルムコーティング層が少なくとも２層からなる、前記（６）に記載の錠剤、
（１１）フィルムコーティング層が、１層目のコーティング剤による被覆が施され、さらに２層目のコーティング剤による被覆が施されてなる、前記（９）に記載の錠剤、
（１２）コーティング剤がヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、プロピレングリコール、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上を含む、前記（６）～（８）のいずれかに記載の錠剤、
（１３）１層目のコーティング剤がヒプロメロース及びタルクを含む、前記（１１）に記載の錠剤、
（１４）２層目のコーティング剤が、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン及びプロピレングリコールからなる群より選択される１種または２種以上を含む、前記（１１）に記載の錠剤、
（１５）１錠剤あたりの全重量に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が２～５０重量％である、前記（１）～（４）、（６）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１６）１錠剤あたりの素錠部に対し、エルトロンボパグオラミンの含量が６～２５重量％である、前記（１）～（４）、（６）～（９）のいずれかに記載の錠剤、
（１７）Ｄ９０が１０μｍ以下のエルトロンボパグオラミン、並びに、Ｄ－マンニトール、トレハロース、エリスリトール、イソマルト、含水二酸化ケイ素及び結晶セルロースからなる群より選択される１種または２種以上の賦形剤を混合し、圧縮造粒する工程及び打錠する工程を含む、エルトロンボパグオラミンを含む錠剤の製造方法、
に関するものである。
【発明の効果】
【0011】
本発明によれば、溶出性に優れ、変色を防止したエルトロンボパグオラミンを含む錠剤、及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】実施例１～５の錠剤における経時的なエルトロンボパグの溶出プロファイルを示す図である。
【図2】実施例６～８の錠剤における経時的なエルトロンボパグの溶出プロファイルを示す図である。
【図3】実施例８及び９の錠剤における経時的なエルトロンボパグの溶出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本明細書における「良好な溶出性」とは、市販製剤と同等もしくはそれ以上の溶出率を担保することを意味する。本明細書の医薬組成物からのエルトロンボパグの溶出性は、例えば、日本薬局方に記載されている溶出試験法により評価することができる。具体的には、例えば、パドル法毎分５０回転で溶出試験を行うとき、界面活性剤を含有する溶出試験第２液の溶出試験液中におけるエルトロンボパグの溶出率が、ある様態として溶出試験開始後３０分で８５％以上と規定し、ある様態として溶出試験開始後１５分で８５％以上と規定する。
【0014】
本明細書における「変色防止」とは、安定性試験を実施した際に、試験開始時の検体の性状と試験後の性状の変化が小さいことを意味する。性状の評価には、例えば、苛酷条件（６０℃または６０℃７５％ＲＨ条件下）に一定期間保管した検体について、性状を目視で確認し、開始時と比較する方法が挙げられる。
【0015】
本明細書におけるＤ９０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいい、原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その９０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
【0016】
本明細書におけるＤ５０とは、レーザー回折法により測定した体積基準の粒子径をいい、原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
【0017】
以下に、本発明のエルトロンボパグオラミンを含む錠剤に関して説明する。
【0018】
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンは、例えば、国際公開第２００１／０８９４５７号に記載された方法に従って製造され得る。エルトロンボパグオラミンの形態は、結晶状態、非晶質状態のいずれでも使用することができる。
【0019】
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンの配合量は、医薬品製剤としての用量を構成する錠剤中のエルトロンボパグオラミン量であれば、特に制限されない。例えば、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として２～５０重量％であり、ある態様として３～３０重量％であり、ある態様として４～１５重量％である。また、例えば、１錠あたりの素錠部に対し、ある態様として６～２５重量％であり、ある態様として１０～２０重量％である。
【0020】
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンのＤ９０は、溶出性の観点から、ある態様として１～１０μｍ以下であり、ある態様として２～９μｍ以下であり、ある態様として３～８μｍ以下である。
【0021】
本発明に用いられるエルトロンボパグオラミンのＤ５０は、溶出性の観点から、ある態様として０．１～８μｍ以下であり、ある態様として０．５～７μｍ以下であり、ある態様として１～６μｍ以下である。
【0022】
本発明に用いられる添加剤は、賦形剤、崩壊剤及びコーティング剤を含む。
【0023】
本発明に用いられる賦形剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、トレハロース、イソマルト、エリスリトール、マルチトール、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アラビアゴム、デキストリン及びプルランからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、トレハロース、イソマルト、エリスリトール及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される１種または２種以上の添加剤である。
【0024】
本発明に用いられる賦形剤の配合量は、溶出性の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として５０～９５重量％であり、ある態様として５５～９０重量％であり、ある態様として７０～９０重量％である。
【0025】
本発明に賦形剤として用いられるＤ－マンニトールには、篩過又は粉砕されたものを用いてもよく、造粒されたものを用いてもよい。篩過又は粉砕されたＤ－マンニトールとして、具体的には、例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）５０Ｃ（ロケットジャパン製）、マンニットＰ、マンニットＣ（三菱商事ライフサイエンス製）、などが挙げられる。造粒されたＤ－マンニトールとして、具体的には、例えば、グラニュトール（登録商標）Ｒ、グラニュトール（登録商標）Ｓ、グラニュトール（登録商標）Ｆ（フロイント産業製）、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ１００、ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００（メルク製）などが挙げられる。
【0026】
本発明に用いられる崩壊剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びアルファ化デンプンからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、クロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウムである。
【0027】
本発明に用いられる崩壊剤の配合量は、溶出性の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として０．５重量％以上であり、ある態様として１重量％以上であり、ある態様として１．５重量％以上である。また、製造性の観点、例えば、成形性低下の防止の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として１８重量％未満であり、ある態様として１０重量％未満であり、ある態様として４重量％未満である。
【0028】
本発明に用いられるコーティング剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、コポリビドン、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤を包含する。ある態様として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、コポリビドン、酸化チタン及びタルクからなる群より選択される１種または２種以上の添加剤である。
【0029】
本発明に用いられるコーティング剤の配合量は、変色防止の観点から、１錠剤あたりの全重量に対し、ある態様として０．５～１０重量％であり、ある態様として２～８重量％であり、ある態様として３～６重量％である。
【0030】
本発明の錠剤には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、結合剤、界面活性剤、流動化剤、滑沢剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、抗酸化剤等が挙げられる。賦形剤、崩壊剤、コーティング剤については、特定の添加剤の他、任意の添加剤を追加して使用することもできる。
【0031】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
【0032】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【0033】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、タルク等が挙げられる。
【0034】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
【0035】
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。
【0036】
発泡剤としては、例えば、重曹等が挙げられる。
【0037】
甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
【0038】
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。
【0039】
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。
【0040】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。
【0041】
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。
【0042】
配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。
【0043】
本発明のエルトロンボパグオラミンを含む錠剤には口腔内崩壊錠も含まれ、素錠、フィルムコーティング錠のいずれであってもよい。ある態様として、フィルムコーティング錠である。
【0044】
本発明の錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能である。錠剤の製造方法として、例えば、乾式プロセスによる製造方法が挙げられる。より具体的には、例えば、直接打錠法として、エルトロンボパグオラミン、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合し、滑沢剤を添加してさらに混合することで、打錠用末を得る。
【0045】
またある様態では、乾式造粒法として、エルトロンボパグオラミン、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤を混合し、乾式造粒機により圧縮造粒し、得られた造粒品を整粒する。得られる整粒品に、崩壊剤、滑沢剤を添加し、混合することで打錠用末が得られる。
【0046】
得られた打錠用末を打錠機で製錠し、素錠を得る。製錠の際に、外部滑沢装置を用いて滑沢剤を噴霧しながら打錠してもよい。必要に応じて、素錠にフィルムコーティング液を噴霧し、フィルムコーティング層による被覆を行い、フィルムコーティング錠を得る。フィルムコーティング層は、１層からなる層であっても、２層以上からなる層であってもよい。
【実施例0047】
以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
【0048】
≪試験例１：配合変化試験≫
エルトロンボパグオラミン原薬約０．２ｇ及び表１に示した添加剤約０．２ｇを量り取り、メノウ乳鉢で混合した。得られた混合物を、約０．０４ｇずつ褐色スクリュー管瓶に量り取った。なお、光苛酷試験検体は透明スクリュー管瓶とした。各検体を熱苛酷条件下として６０℃１４日（密栓）、熱湿度苛酷条件下として６０℃７５％ＲＨ１４日（開放）、光苛酷条件下として１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまで保存した。なお、対照としてエルトロンボパグオラミン原薬約０．０４ｇを透明スクリュー管瓶に量り取り、同様の条件で保存した。
保存した検体について、総類縁物質の量を液体クロマトグラフィーにより、性状を目視により確認した。
エルトロンボパグオラミン原薬約０．２ｇ及び表１に示した添加剤約０．２ｇを量り取り、メノウ乳鉢で混合した。得られた混合物を、約０．０４ｇずつ褐色スクリュー管瓶に量り取った。なお、光苛酷試験検体は透明スクリュー管瓶とした。各検体を熱苛酷条件下として６０℃１４日（密栓）、熱湿度苛酷条件下として６０℃７５％ＲＨ１４日（開放）、光苛酷条件下として１２０万Ｌｕｘ・ｈｒまで保存した。なお、対照としてエルトロンボパグオラミン原薬約０．０４ｇを透明スクリュー管瓶に量り取り、同様の条件で保存した。
保存した検体について、総類縁物質の量を液体クロマトグラフィーにより、性状を目視により確認した。
【0049】
【表1】
【0050】
＜純度試験（類縁物質）＞
有効成分約１０ｍｇに相当する量の粉末を精密に量り、移動相Ｂを５ｍＬ加え、振とう速度約２００ｒｐｍで１５分間振とうし、その後時々振り混ぜながら１５分間超音波処理する。移動相Ｂを加えて正確に１０ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
類縁物質の量（％）＝ＡＴ／ＡＳ
ＡＴ：試料溶液から得たエルトロンボパグ以外の各々のピーク面積
ＡＳ：標準溶液から得たエルトロンボパグのピーク面積
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 ＸＢｒｉｇｄｅ ＢＥＨ（充填剤：Ｃ１８）（内径４．６ｍｍ×長さ１００ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
サンプル温度：２０℃
リン酸カリウム緩衝液：リン酸二水素カリウム２．７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ａ：リン酸カリウム緩衝液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：リン酸カリウム緩衝液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：注入後２８分まで
システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に２０ｍＬとする。こ の液２０μＬから得たエルトロンボパグのピーク面積が、標準溶液のエルトロンボパ グのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、エルトロンボパ グのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２００００段以上、２．０ 以下である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、エ ルトロンボパグのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
有効成分約１０ｍｇに相当する量の粉末を精密に量り、移動相Ｂを５ｍＬ加え、振とう速度約２００ｒｐｍで１５分間振とうし、その後時々振り混ぜながら１５分間超音波処理する。移動相Ｂを加えて正確に１０ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定する。
類縁物質の量（％）＝ＡＴ／ＡＳ
ＡＴ：試料溶液から得たエルトロンボパグ以外の各々のピーク面積
ＡＳ：標準溶液から得たエルトロンボパグのピーク面積
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６０ｎｍ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 ＸＢｒｉｇｄｅ ＢＥＨ（充填剤：Ｃ１８）（内径４．６ｍｍ×長さ１００ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
サンプル温度：２０℃
リン酸カリウム緩衝液：リン酸二水素カリウム２．７ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ３．０に調整する。
移動相Ａ：リン酸カリウム緩衝液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：リン酸カリウム緩衝液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを加える。
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
面積測定範囲：注入後２８分まで
システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に２０ｍＬとする。こ の液２０μＬから得たエルトロンボパグのピーク面積が、標準溶液のエルトロンボパ グのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、エルトロンボパ グのピークの理論段数及びシンメトリー係数は、それぞれ２００００段以上、２．０ 以下である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、エ ルトロンボパグのピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。
【0051】
＜性状の評価＞
各検体について保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表２に示す。
各検体について保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表２に示す。
【0052】
【表2】
【0053】
類縁物質量の結果及び性状の結果を表３及び表４に示す。総類縁物質量が開始時より増えた検体は、性状の変化も認められる傾向にあった。
【0054】
【表3】
【0055】
【表4】
【0056】
≪試験例２：錠剤の製造及び評価≫
実施例１
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層の１層目として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２９ｇ及びタルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）１０ｇを精製水４００ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１層目の質量が１錠あたり３．９ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。次いでコーティング層の２層目として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）３０ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）６ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）９ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）４ｇを精製水４００ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、２層目の質量が１錠あたり４．９ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
実施例１
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層の１層目として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２９ｇ及びタルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）１０ｇを精製水４００ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１層目の質量が１錠あたり３．９ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。次いでコーティング層の２層目として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）３０ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）６ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）９ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）４ｇを精製水４００ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、２層目の質量が１錠あたり４．９ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0057】
実施例２
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）１８．０６ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、含水二酸化ケイ素（富士化学工業製；ＦｕｊｉＳｉｌ）４．０８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）１８．０６ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、含水二酸化ケイ素（富士化学工業製；ＦｕｊｉＳｉｌ）４．０８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0058】
実施例３
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、マクロゴール６０００（三洋化成工業製；マクロゴール６０００ＳＰ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0059】
実施例４
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ製；日本薬局方プロピレングリコール）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ製；日本薬局方プロピレングリコール）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0060】
実施例５
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が４．２４μｍのエルトロンボパグオラミン原薬３．１９ｇとトレハロース（林原製；トレハロース Ｇ）２２．１４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）６．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．３４ｇ及びクロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－Ｆ）１．０２ｇを混合し、混合品を得た。混合品にさらにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５１ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製；ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１７０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。得られた素錠に、コーティング層として、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）５３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）１１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）１６ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）８ｇを精製水８６０ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、コーティング層の質量が１錠あたり８．８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0061】
【表5】
【0062】
【表6】
【0063】
＜溶出試験＞
実施例１～５の錠剤について、日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、０．５％のポリソルベート８０（三洋化成工業製）を溶解したｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。試験開始から１２０分後まで経時的にサンプルを１５ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。エルトロンボパグの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。
実施例１～５の錠剤について、日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、０．５％のポリソルベート８０（三洋化成工業製）を溶解したｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。試験開始から１２０分後まで経時的にサンプルを１５ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。エルトロンボパグの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。
【0064】
＜性状の評価＞
実施例１～５の錠剤について、保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表７に示す。
実施例１～５の錠剤について、保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準を表７に示す。
【0065】
【表7】
【0066】
溶出試験の測定結果を表８及び図１に、性状の評価結果を表９に示す。実施例１～５は１５分時点で８５％以上の速やかな溶出性を示し、コーティング層が２層からなる実施例１は、コーティング層が１層からなる実施例２及び３よりも、性状の変化が少なく、変色が防止されていた。また、コーティング層が１層からなる実施例３～５のうち、コーティング層にプロピレングリコールを含む実施例４及びコーティング層にヒドロキシプロピルセルロースを含む実施例５は、コーティング層にマクロゴール６０００を含む実施例３よりも性状の変化が少なく、変色が防止されていた。さらに、実施例４及び実施例５は、６０℃７５％ＲＨ保存条件においては、コーティング層が２層からなる実施例１よりも性状の変化が少なく、変色防止において顕著な効果が確認された。
【0067】
【表8】
【0068】
【表9】
【0069】
≪試験例３：錠剤の製造及び評価２≫
実施例６
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬６．３ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）４６．１ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）１４．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．７ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）２．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．７ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．３５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．３５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量３６０ｍｇ、φ１０．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５（登録商標）Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
実施例６
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬６．３ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）４６．１ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）１４．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．７ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）２．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．７ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．３５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．３５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量３６０ｍｇ、φ１０．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５（登録商標）Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１８ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0070】
実施例７
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬２１．４ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）１２８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）４０．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）６．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．０ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．０ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量３００ｍｇ、φ９．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１５ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬２１．４ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）１２８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）４０．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）６．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））２．０ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．０ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量３００ｍｇ、φ９．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１５ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0071】
実施例８
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬６．７ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）３０．７ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）１０．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）１．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２４０ｍｇ、φ８．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１２ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬６．７ｇとＤ－マンニトール（フロイント産業製；グラニュトール（登録商標）Ｒ）３０．７ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）１０．１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）０．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）１．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．５ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２４０ｍｇ、φ８．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１２ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0072】
実施例９
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬２０．１ｇとＤ－マンニトール（ロケットジャパン製；ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）９２．０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）３０．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）１．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．７５ｇを混合し、調製した打錠用末をロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２４０ｍｇ、φ８．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１２ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
Ｄ９０が３．６０μｍのエルトロンボパグオラミン原薬２０．１ｇとＤ－マンニトール（ロケットジャパン製；ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５Ｃ）９２．０ｇ、結晶セルロース（旭化成製；ＵＦ－７１１）３０．３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＳＬ－ＳＦＰ）１．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学工業製；ＮＤ－２ＨＳ）４．５ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．５ｇを混合し、ローラーコンパクター（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ）にて板状に圧密し、得られた圧密体を整粒機（フロイント産業製：ＴＦ－Ｌａｂｏ オシレータ）にて破砕（１８Ｍのスクリーン使用）して造粒顆粒を得た。
得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．７５ｇを混合し、調製した打錠用末をロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量２４０ｍｇ、φ８．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量１２ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0073】
実施例１０
実施例７と同様にして得られた造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．０ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量７．５ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
実施例７と同様にして得られた造粒顆粒にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））１．０ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１５０ｍｇ、φ７．５ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量７．５ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0074】
実施例１１
実施例８と同様にして得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１２０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量６ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
実施例８と同様にして得られた造粒顆粒に軽質無水ケイ酸（フロイント産業製；アドソリダー（登録商標）１０１）０．２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製；ステアリン酸マグネシウム（植物性））０．２５ｇを混合し、調製した打錠用末を、ロータリー打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬ５）にて打錠し、錠剤質量１２０ｍｇ、φ７．０ｍｍの円形の素錠を得た。
得られた素錠に、ヒプロメロース（信越化学工業製；ＴＣ－５Ｒ）２５０ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製；ＨＰＣ－ＳＬ）２１ｇ、酸化チタン（東邦チタニウム製；ＮＡ６１）７５ｇ、タルク（松村産業製；クラウンタルク局方ＰＰ）７１ｇを精製水３１９２ｇに溶解・分散して調製したフィルムコーティング液を、コーティング機（パウレック社製；ＤＲＣ－３００）を用いて、１錠質量６ｍｇとなるまで噴霧し、乾燥した。さらにカルナウバロウ（フロイント産業製：ポリシングワックス－１０５）微量にて艶出しを行い、本発明の錠剤を得た。
【0075】
【表10】
【0076】
【表11】
【0077】
＜溶出試験＞
実施例６～９の錠剤について、日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、０．５％のポリソルベート８０（三洋化成工業製）を溶解したｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。試験開始から６０分後まで経時的にサンプルを１５ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。エルトロンボパグの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。
実施例６～９の錠剤について、日本薬局方溶出試験法に準じて、溶出試験を行った。錠剤の溶解は溶出試験器（富山産業製）においてパドル法にて５０ｒｐｍ、０．５％のポリソルベート８０（三洋化成工業製）を溶解したｐＨ６．８緩衝液（溶出試験第２液）９００ｍＬ中で行った。試験開始から６０分後まで経時的にサンプルを１５ｍＬ抜き取り、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、ろ液について液体クロマトグラフィーにより溶出率を算出した。エルトロンボパグの紫外吸光度は２６０ｎｍにて測定した。
【0078】
＜性状の評価＞
実施例１０及び１１の錠剤について、保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準は表７と同一である。
実施例１０及び１１の錠剤について、保存開始時及び保存後の性状を目視にて評価した。性状の判定基準は表７と同一である。
【0079】
溶出試験の測定結果を表１２、図２及び図３に、性状の評価結果を表１３に示す。実施例６～８は、錠剤質量に関わらず１５分時点で８５％以上の速やかな溶出性を示した。また、実施例８は造粒したＤ－マンニトールを含有し、実施例９は篩過又は粉砕したＤ－マンニトールを含有するが、いずれの実施例においても、３０分時点で８５％以上の良好な溶出性を示した。実施例１０及び１１は、苛酷条件下において、開始時から性状の変化が認められず、変色が防止されていた。
【0080】
【表12】
【0081】
【表13】
【図1】
【図2】
【図3】