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特開2023-53431ハイグロホロン類の新規合成中間体及びハイグロホロン類の製造方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023053431

(43)【公開日】2023-04-13

(54)【発明の名称】ハイグロホロン類の新規合成中間体及びハイグロホロン類の製造方法

(51)【国際特許分類】

C07C 45/00 20060101AFI20230406BHJP

A61K 31/122 20060101ALI20230406BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20230406BHJP

C07F 7/10 20060101ALI20230406BHJP

C07C 49/707 20060101ALI20230406BHJP

C07C 45/62 20060101ALI20230406BHJP

C07B 61/00 20060101ALN20230406BHJP

【ＦＩ】

C07C45/00

A61K31/122

A61P31/04

C07F7/10 A

C07C49/707

C07C45/62

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【請求項の数】24

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021162457

(22)【出願日】2021-10-01

(71)【出願人】

【識別番号】598014814

【氏名又は名称】株式会社コンポン研究所

(71)【出願人】

【識別番号】000003207

【氏名又は名称】トヨタ自動車株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】504157024

【氏名又は名称】国立大学法人東北大学

(74)【代理人】

【識別番号】110003007

【氏名又は名称】弁理士法人謝国際特許商標事務所

(72)【発明者】

【氏名】神島尭明

(72)【発明者】

【氏名】野中利之

(72)【発明者】

【氏名】長谷川順

(72)【発明者】

【氏名】田中俊明

(72)【発明者】

【氏名】笠井均

(72)【発明者】

【氏名】小関良卓

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

4H039

4H049

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206AA04

4C206CB21

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZB35

4H006AA01

4H006AA02

4H006AB29

4H006AC44

4H006BB25

4H039CA60

4H039CF10

4H049VN01

4H049VP02

4H049VQ02

4H049VQ20

4H049VQ23

4H049VQ43

4H049VR23

4H049VR41

4H049VS02

4H049VS20

4H049VS26

4H049VU08

4H049VV03

4H049VW01

4H049VW02

(57)【要約】（修正有）

【課題】抗菌活性を有するハイグロホロンB及びその誘導体の製造方法、並びにその合成中間体を提供する。
【解決手段】式（IV）の化合物の二つのヒドロキシルをそれぞれ保護し、式（V）の化合物に変換する工程、式（V）のケトンを保護した後、P3を脱保護し、式（VI）に変換する工程、及び式（VI）の化合物を酸化して、式（III）の化合物に変換する工程を含む、式（III）の化合物の製造方法とする。

（P1、P2及びP3は、各々独立に、ヒドロキシル保護基）
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（IV）の化合物の二つのヒドロキシルをそれぞれ保護し、式（V）の化合物に変換する工程、式（V）のケトンを保護した後、P3を脱保護し、式（VI）に変換する工程、および式（VI）の化合物を酸化して、式（III）の化合物に変換する工程を含む、式（III）の化合物の製造方法：

式中、P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示す。

【請求項2】

P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、シリル系保護基である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、（C_1-10アルキルまたはアリール)₃シリル基である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、TMS、TES、TBDMS、TIPS、TBDPS、DMIPS、DEIPS、TDS、NDMS、TPS、DPMSまたはDTBMSである、請求項１に記載の製造方法。

【請求項5】

式（III）の化合物をM-Rと反応させて式（II）の化合物を得る工程を含む、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法：

式中、Mは、金属を示し、P1およびP2は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示し、Rは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。

【請求項6】

さらに、式（II）の化合物を式（VII）の化合物に変換する工程を含む、請求項５に記載の製造方法（式中、P1、P2およびRは請求項５で定義したとおりである。）。

【請求項7】

さらに、触媒の存在下、酸化剤を用いて、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換する工程を含む、請求項５に記載の製造方法（式中、P2およびRは請求項5で定義したとおりである。）。

【請求項8】

前記酸化剤が、４-Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、ピリジン-Ｎ-オキシド、トリアルキルアミン-Ｎ-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル、過酸化アシル、及び置換または未置換の過安息香酸からなる群より選択される一つまたは複数である、請求項７に記載の製造方法。

【請求項9】

前記触媒が、オスミウム化合物、過マンガン酸塩、鉄酸塩、ルテニウム酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、硝酸塩、四酸化ルテニウム、二酸化鉛、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項７に記載の製造方法。

【請求項10】

式（II）の化合物を式（III）の化合物に変換する工程、式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換する工程、式（IV）の化合物を式（VII）の化合物に変換する工程、および式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換する工程を含む、式（I）の化合物の製造方法：

式中、Mは、金属を示し、P1およびP2は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示し、Rは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。

【請求項11】

Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＡｌおよびＳｎからなる群から選ばれる金属または該金属を含む基である、請求項５または１０に記載の製造方法。

【請求項12】

Rは、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる、請求項５または１０に記載の製造方法。

【請求項13】

前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびの
からなる群から選ばれる1以上の基である、請求項１２に記載の製造方法。

【請求項14】

P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基である、請求項５または１０に記載の製造方法。

【請求項15】

P1およびP2は、それぞれ独立して、（C_1-10アルキルまたはアリール)₃シリル基である、請求項５または１０に記載の製造方法。

【請求項16】

P1およびP2は、それぞれ独立して、TMS、TES、TBDMS、TIPS、またはTBDPS
である、請求項５または１０に記載の製造方法。

【請求項17】

式（III）の化合物：

式中、P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基である。

【請求項18】

式（IV）の化合物：

式中、P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基であり、
Rは、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。

【請求項19】

式（VII）の化合物：

式中、P2は、シリル系保護基であり、
Rは、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。

【請求項20】

式（VIII）の化合物：

【請求項21】

式（I’）の化合物:

式中、R¹は、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１１アルキル、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。

【請求項22】

R¹は、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニルである、請求項２１に
記載の化合物。

【請求項23】

請求項２１または２２に記載の化合物、またはその塩を含有する医薬組成物。

【請求項24】

細菌感染症を治療するための請求項２３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗菌活性を有するハイグロホロンBおよびその誘導体の製造方法、およびその合成中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

近年、耐性菌の種類とその耐性率が年々増加傾向にあり、何も対策を打たない場合は2050年における耐性菌による死者は1000万人を超えると予測されている（O’Neill, J.ら、抗菌薬耐性の概説：薬物耐性感染症に関する世界的な取り組み:最終報告と勧告、2016年）。したがって、耐性菌は緊急に取り組むべきヘルケア上の課題であり、それらに対抗しうる新規抗菌薬の開発は世界的にも推し進められている。しかし、現在の新規抗菌薬の開発戦略は既存の抗菌薬の中心骨格を変えずに、側鎖や周りの官能基のみを菌に合わせて変更することがほとんどである。この戦略は短期的に見れば効果的だが、数年以内に新たな耐性菌を生み出すため根本的な解決法とは言えない。そのため、従来の抗菌薬とは異なる新たな中心骨格を有する新規抗菌薬の探索・開発が求められている。

【0003】

ハイグロホロン類は2004年にライプニッツ植物生化学研究所の研究者らによってキノコ類hygrophorousから発見された炭素五員環、多数のヒドロキシ（OH）基そして長い炭素鎖を有する天然有機化合物である。また、2006年にキノコから極微量単離したハイグロホロンAの抗菌活性評価を行っており、既存の医薬品と同等の、強い抗菌作用を示したことが報告されている。その後も多くの種類のキノコ（Hygrophorus persoonii、Hygophorus olivaceoalbus、Hygrophorus pustulatus、Hygrophorus latitabundus、Hygrophorus abieticolaなど）から単離され、現在ハイグロホロンA～Hまで化合物データベースに登録されている。

【0004】

高い抗菌活性を示し、新規抗菌薬のリード化合物として期待されるハイグロホロン類であるが、報告されたその製造方法の数は少なく、以下の３報のみである。

【0005】

特許文献１には、人または家畜の真菌症の治療に使用されるハイグロホロンB12（物質特許）が開示されている。

【0006】

製造方法として、D-マンノースを出発原料として、6－エピ-ハイグロホロンB14及び4-エピ-ハイグロホロンD14を合成する方法が報告されている（非特許文献１）。

【0007】

別の製造方法として、キノコの1次代謝物である不飽和脂肪酸を原料とした生体内合成を模倣したハイグロホロンB12の合成法が報告されている（非特許文献２）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】EP3087981A1

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Chemistry Select 2018, 3, 9596-9599

【非特許文献2】Eur. J. Org. Chem. 2015, 2357-2365

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

特許文献１は、ハイグロホロンB12のみの適応（使用）方法について記載しているが、本願のような誘導体の使用について想定していない。

【0011】

非特許文献１については、マンノースから合成しているため光学活性体として生成物の合成が可能であるが、側鎖上のOH（6位または4位）の立体制御が不可能であり、エピ体しか合成できない。また、合成の最初期で側鎖の長さを決めているため誘導体の合成も課題となっている。

【0012】

非特許文献２は、1次代謝物である不飽和脂肪酸を原料としているため、誘導体の合成を想定していない。

【0013】

これらの先行技術では極限られたターゲットの合成が開示されているのみで、前述した新たな中心骨格を有する新規抗菌薬の探索・開発に課題を残す。抗菌薬を含めた医薬品の開発を視野に入れた製造では上記の天然有機化合物あるいはそのエピ体のみだけではなく、より多くのバリエーション（誘導体）の合成と活性評価によるデータ収集が必要となる。しかしながら、上記の手法ではターゲットを絞った１、２種類を合成するには効率的だが、抗菌活性評価を視野に入れた多くの誘導体の合成には適しているとは言い難い。本発明は、上記の従来技術の問題点を克服することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

上記のような状況に鑑み、本発明者らは、ハイグロホロン誘導体びその製造方法について鋭意研究した。その結果、本発明者らは、シクロペンテノンを出発原料として、合成した鍵中間体を中心に側鎖に相当するセグメントの種類を任意に選択することにより、多くのハイグロホロン誘導体を有機合成化学的に提供することができることを見出した。本発明者らはこの知見に基づき本発明の完成に至った。。

【0015】

すなわち、本発明は、下記記載の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
（１）
式（IV）の化合物の二つのヒドロキシルをそれぞれ保護し、式（V）の化合物に変換する工程、式（V）のケトンを保護した後、P3を脱保護し、式（VI）に変換する工程、および式（VI）の化合物を酸化して、式（III）の化合物に変換する工程を含む、式（III）の化合物の製造方法：

式中、P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示す。
(２)
P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、シリル系保護基である、（１）に記載の製造方法。
（３）
P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、（C_1-10アルキルまたはアリール)₃シリル基である、（１）に記載の製造方法。
（４）
P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、TMS、TES、TBDMS、TIPS、TBDPS、DMIPS、DEIPS、TDS、NDMS、TPS、DPMSまたはDTBMSである、（１）に記載の製造方法。
（５）
式（III）の化合物をM-Rと反応させて式（II）の化合物を得る工程を含む、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法：

式中、Mは、金属を示し、Rは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、P1およびP2は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示す。
（６）
さらに、式（II）の化合物を式（VII）の化合物に変換する工程を含む、（５）に記載の製造方法（式中、P1、P2およびRは、（５）で定義したとおりである。）。

（７）
さらに、触媒の存在下、酸化剤を用いて、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換する工程を含む、（５）に記載の製造方法（式中、P2およびRは、（5）で定義したとおりである。）。

（８）
前記酸化剤が、４-Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、ピリジン-Ｎ-オキシド、トリアルキルアミン-Ｎ-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル、過酸化アシル、及び置換または未置換の過安息香酸からなる群より選択される一つまたは複数である、（７）に記載の製造方法。
（９）
前記触媒が、オスミウム化合物、過マンガン酸塩、鉄酸塩、ルテニウム酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、硝酸塩、四酸化ルテニウム、二酸化鉛、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、（７）に記載の製造方法。
（１０）
式（IV）の化合物を式（III）の化合物に変換する工程、式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換する工程、式（IV）の化合物を式（VII）の化合物に変換する工程、および式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換する工程を含む、式（I）の化合物の製造方法：

式中、Mは、金属を示し、Rは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、P1およびP2は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示す。
（１１）
Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＡｌおよびＳｎからなる群から選ばれる金属または該金属を含む基である、（５）または（１０）に記載の製造方法。
（１２）
Rは、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる、
（５）または（１０）に記載の製造方法。
（１３）
前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基およびの
からなる群から選ばれる1以上の基である、（１２）に記載の製造方法。
（１４）
P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基である、（５）または（１０）に記載の製造方法。
（１５）
P1およびP2は、それぞれ独立して、（C_1-10アルキルまたはアリール)₃シリル基である、（５）または（１０）に記載の製造方法。
（１６）
P1およびP2は、それぞれ独立して、TMS、TES、TBDMS、TIPS、TBDPS、DMIPS、DEIPS、TDS、NDMS、TPS、DPMSまたはDTBMSである、（５）または（１０）に記載の製造方法。
（１７）
式（III）の化合物：

式中、P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基である。
（１８）
式（IV）の化合物：

式中、R^１は、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１１アルキル、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。
（２２）
R¹は、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニルである、（２１）に
記載の化合物。
（２３）
（２１）または（２２）に記載の化合物、またはその塩を含有する医薬組成物。
（２４）
細菌感染症を治療するための（２３）に記載の医薬組成物。

【発明の効果】

【0016】

本発明によれば、多くのハイグロホロン誘導体を有機合成化学的に提供することができる。

【0017】

本発明によれば、多くの新規なハイグロホロン類の合成中間体を提供することができる。

【0018】

本発明によれば、抗菌作用を有する新規なハイグロホロン類を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0019】

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書において用いられる用語について以下に説明する。特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。

【0020】

炭化水素基の例は、直鎖または分枝鎖の炭化水素基、および環式の炭化水素基を含む。ここで、いずれの炭化水素基も、１以上の－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＮＲ^ａ－により介在されていてもよい。Ｒ^ａの例は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、アリール等を含む。

【0021】

直鎖または分枝鎖の炭化水素基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル等を含む。

【0022】

本明細書において、環式の炭化水素基とは、環を構成する原子が全て炭素原子である芳香族または非芳香族の、単環式または多環式の環式基を意味する。環式の炭化水素基の例は、シクロアルキル、アリール等を含む。

【0023】

Ｃ１～Ｃ１２アルキルとは、１～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。

【0024】

Ｃ１～Ｃ１２アルキルの具体例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0025】

Ｃ２～Ｃ１２アルケニルとは、１～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニルを意味する。

【0026】

Ｃ２～Ｃ１２アルケニルの具体例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、プロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0027】

Ｃ２～Ｃ１２アルキニルとは、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニルを意味する。

【0028】

Ｃ２～Ｃ１２アルキニルの具体例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0029】

シクロアルキルの例は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル等、好ましくはＣ５～Ｃ６シクロアルキルを含むが、これらに限定されるものではない。

【0030】

Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルとは、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。

【0031】

Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルの具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。

【0032】

Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルの具体例は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルある。

【0033】

「アリール基」とは、単環式または二環式芳香族性炭化水素基を示し、好
ましくはフェニル基、ナフチル基等のＣ６～１０アリール基であり、より好ましくはフェニル基である。

【0034】

「置換基を有していてもよい」とは、置換基を有していても、または無置換であってもよいことを意味する。置換基を有している場合、置換基は前記の置換可能な位置に、１～５個、好ましくは１～３個を有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよい。置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられるが、好ましい置換基の例は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはハロゲン原子である。

【0035】

Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基またはヘキシル基等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0036】

Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0037】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等をいい、好ましくはフッ素原子及び塩素原子である。

【0038】

本発明で用いられるヒドロキシル保護基は、本発明の分野で公知の適切なヒドロキシル保護基である。“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wutsに記載のヒドロキシル保護基を参照。例えば、ヒドロキシル保護基は好ましくは（C_1-10アルキルまたはアリール)₃シリル基、例、トリメチルシリル（TMS）、トリエチルシリル（TES）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、ジメチルイソプロピルシリル（DMIPS）、ジエチルイソプロピルシリル（DEIPS）、tert -ブチルジメチルシリル（TDS）、(2-ノルボニリルジメチルシリル)NDMS、（トリフェニルシリル）TPS、（ジフェニルメチルシリル）DPMSまたはジtert -ブチルメチルシリル（DTBMS）等である。ヒドロキシル保護基は、またC_1-10アルキルまたは置換アルキル基、例、メチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、エトキシエチル、2-テトラヒドロピラニル（THP）等であってもよい。ヒドロキシル保護基は、また（C_1-10アルキルまたはアリール)アシル基、例、ホルミル、アセチル、ベンゾイル等であってもよい。ヒドロキシル保護基は、また（C_1-6アルキルまたはC_6-10アリール）スルホニル基または（C_1-6アルコキシルまたはC_6-10アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。

【0039】

「塩」とは、無機酸塩または有機酸塩から成り；該無機酸塩が、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され、より好ましくは塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から成る群から選択され；該有機酸塩が、好ましくは２，５－ジヒドロキシベンゼンギ酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフタレンギ酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、アセトヒドロキサム酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンギ酸塩、４－アセトアミドベンゼンギ酸塩、４－アミノベンゼンギ酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、樟脳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、エリソルビン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、ピログルタミン酸塩、酒石酸塩、ラウリル硫酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、エチル－１，２－ジスルホン酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、２－オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ラウリン酸塩、樟脳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、エンボン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、ブタンジオアート、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩から成る群から選択され、より好ましくはメシル酸塩、p-トルエンスルホン酸塩および１，５－ナフタレンジスルホン酸塩から成る群から選択される。

【0040】

「細菌感染症」とは、その生物が脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、トリ、又は哺乳動物であるかどうかに関わらず、病原性細菌が宿主生物へ侵入し、増殖することによって引き起こす様々な疾患を指す。特に限定されないが、例えば、気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、腹腔内感染、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、感染性心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷および手術創等の二次感染、骨髄炎、関節炎、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲腫瘍を含む）、肺腫瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、複雑性膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎（急性症、慢性症）、精巣上体炎（副睾丸炎）、腹膜炎、腹腔内腫瘍、胆管炎、肝腫瘍、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、眼窩感染、角膜炎（角膜潰瘍を含む）、眼内炎（前眼球炎を含む）、顎骨周辺の蜂巣炎、顎炎等が挙げられる。別の態様として、本明細書において提供される任意の医薬組成物は、複雑性尿路感染症（ｃＵＴＩ）または院内感染肺炎／人工呼吸器関連肺炎（ＨＡＢＰ／ＶＡＢＰ）の治療のために使用することができる。当該病原性細菌は、特に限定されないが、好ましくはグラム陰性菌、より好ましくは多剤耐性グラム陰性菌が挙げられる。起因菌となる菌種としては、特に限定されないが、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅのグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等）、呼吸器に定着するグラム陰性菌（ヘモフィルス、モラキセラ等）およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌（シュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等）等が挙げられる。別の好ましい態様としては、FptA系透過経路を有する菌種（例えば、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナスエールジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、緑膿菌）等）によって引き起こされる細菌感染症が挙げられる。好ましくは、Ｂ.ｃｅｐａｃｉａ, Ｓ.ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ, およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択される菌種によって引き起こされる細菌感染症が挙げられる。別の好ましい態様としては、β－ラクタマーゼ産生の薬剤耐性グラム陰性菌、より好ましくはＥＳＢＬ、ＡｍｐＣ、ＫＰＣ型、ＩＭＰ型、ＶＩＭ型およびＰＥＲ型などからなる群から選択される１または２以上のβ－ラクタマーゼを産生している薬剤耐性グラム陰性菌が挙げられる。別の好ましい態様としては、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｃ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，およびＡｂａｕｍａｎｎｉｉからなる群から選択される細菌種、より好ましくは、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ），肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・クロアカコンプレックス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅｃｏｍｐｌｅｘ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、シトロバクター・フレウンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・フレウンディコンプレックス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉｃｏｍｐｌｅｘ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナスエールジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、緑膿菌）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）からなる群から選択される細菌種によって引き起こされる細菌感染症が挙げられる。また別の態様として、セリン型β－ラクタマーゼ（クラスＡ，Ｃ，およびＤのβ－ラクタマーゼ）を複数産生した多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症が挙げられる。さらに別の態様として、クラスＢのβ－ラクタマーゼに加えて、セリン型β－ラクタマーゼを複数産生した多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症が挙げられる。

【0041】

「治療」は、既に疾患又は状態に罹患している患者に処置を施すことを意味し、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に関連する確かめられる測定値の改善を包含する。本明細書で使用される場合の「患者」とは、ヒトを含む哺乳類を意味する。

【0042】

本明細書に記載の化合物は不斉中心を含んでいてもよく、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像異性体及びジアステレオマーはより広いクラスの立体異性体に入る。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物等の、全ての可能な立体異性体は、含まれることが意図される。本明細書において開示する化合物の全ての立体異性体は、含まれることが意図される。特に記載がない限り、１つの異性体への言及は任意の可能な異性体に適用される。異性体組成が明記されていない場合はいつも、全ての可能な異性体が含まれる。

【0043】

本発明の一実施態様では、本発明は、式（IV）の化合物の二つのヒドロキシルをそれぞれ保護し、式（V）の化合物に変換する工程、式（V）のケトンを保護した後、P3を脱保護し、式（VI）に変換する工程、および式（VI）の化合物を酸化して、式（III）の化合物に変換する工程を含む、式（III）の化合物の製造方法を提供する（スキーム１）。
スキーム１

式中、P1、P2およびP3は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示す。
好ましくは、ヒドロキシル保護基であり、より好ましくは、（C_1-10アルキルまたはアリール)₃シリル基であり、もっとより好ましくは、TMS、TES、TBDMS、TIPS、TBDPS、DMIPS、DEIPS、TDS、NDMS、TPS、DPMSまたはDTBMSであるが、これらに限定するものではない。

【0044】

（IV）の化合物の二つの水酸基の保護について説明する。（IV）の化合物の二つの水酸基をそれぞれ、例えば、（Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 6190, 1970; Morita, T. et al., Tetrahedron Lett.,21, 835, 1980; Y. Kita, et al., Tetrahedron Lett., 4311, 1979に記載されたシリルエーテル化等。総説として、Lalondw, M., Chan, T. H., Synthesis, 817-845, 1985等）に示す方法またはこれに準じた方法により、塩基の存在下に、シリルハライドと反応させることにより、式（V）の化合物へ変換ことができる。

【0045】

（シリルハライド）
シリルハライド化合物の種類は特に限定されず、当業界で用いられるものはいずれも本発明の方法に使用できる。例えば、トリアルキルシリルハライド化合物、モノアルキルジアリールシリルハライド化合物、トリアリールシリルハライド化合物等を用いることができる。シリルハライド化合物がアルキル基を有する場合には、アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、またはｔｅｒｔ－ブチル基等を用いることができる。これらのうち、メチル基またはエチル基が好ましい。シリルハライド化合物がアリール基を有する場合
にはフェニル基等を用いることができる。シリルハライド化合物を構成するハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等を用いることができ、塩素原子を用いることが好ましい。シリルハライド化合物として、より具体的には、トリメチルシリルクロライド（トリメチルクロロシランと呼ばれる場合もある。以下の化合物についても同様である。）、トリエチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロライド、トリフェニルシリルクロライド等を挙げることができる。

【0046】

（塩基）
使用塩基としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ)、ｎ-ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドが挙げられ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。塩基の使用量としては、原料化合物のモル以上が好ましい。さらには、原料化合物１モルに対して通常１．０～１０．０モルの範囲を例示できるが、好ましくは２．０～６．０モルの範囲が良く、より好ましくは２．０～４．０モルの範囲であることが良い。

【0047】

（溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。

【0048】

本発明の反応における溶媒としては、例えば、用いる溶媒系の具体的な好ましい例としては、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）が含まれるが、これらに限定されるものではない。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。

【0049】

（反応温度）
本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、－２０℃～５０℃（すなわち、マイナス２０℃～プラス５０℃）、好ましくは－１０℃～３０℃（すなわち、マイナス１０℃～プラス３０℃）、より好ましくは０℃～２５℃の範囲を例示できる。

【0050】

（反応時間）
本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、０．５時間～１２０時間、好ましくは１時間～７２時間、より好ましくは１時間～４８時間、さらに好ましくは１時間～２４時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。

【0051】

本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸等を添加して中和し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。

【0052】

式（V）の化合物を式（VI）の化合物への変換について説明する。式（V）の化合物の第1級ヒドロキシ保護基P3を切断した後、例えば（Tetrahedron, 1987, 43, 4669-4678）に示す方法またはこれに準じた方法により、ケトンを、O-（tert-ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンのようなアミン誘導体と反応させることにより、式（VI）の化合物へ変換ことができる。

【0053】

シリル基のような保護基の切断剤としては、好ましくはピリジニウムトルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、メタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、希塩酸、希硫酸のような希鉱酸、またはテトラブチルアンモニウムフルオライドのようなアンモニウムフルオライドであり、より好ましくはパラピリジニウムトルエンスルホン酸である。使用される不活性溶媒は、例えば、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ－テル、ジメトキシエタンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくはアセトンと水の混合溶媒である。反応温度は、通常０℃～８０℃（好ましくは１０℃～４０℃）である。反応時間は、通常１０分間～２４時間（好ましくは３０分間～８時間）である。

【0054】

アミン誘導体としては、例えば、 O-（tert-ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン、O-（メチル）ヒドロキシルアミン、O-（イソブチル）ヒドロキシルアミン等、またはそれらの塩酸塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0055】

式（VI）の第一級アルコールをDess-Martin試薬と反応させることにより、式（III）のアルデヒド化合物を合成することができる。

【0056】

本発明の一実施態様では、本発明は、式（III）の化合物をM-Rと反応させて式（II）の化合物を得る工程を含む、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する（スキーム２）。
スキーム２

式中、Mは、金属を示し、Rは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、P1およびP2は、それぞれ独立して、ヒドロキシル保護基を示す。

【0057】

式（III）の化合物を例えば、（Organic Letters, 2002，4, 1027-1029）に示す方法またはこれに準じた方法により、M-Rと反応させることにより、式（II）の化合物へ変換ことができる。

【0058】

Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＡｌおよびＳｎからなる群から選ばれる金属または該金属を含む基である。

【0059】

炭化水素基としては、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～Ｃ１０アリールが挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0060】

式（II）の化合物を式（I）への変換について説明する。式（II）の化合物を式（VII）の化合物へ変換した後、酸化剤と反応させて、式（VIII）の化合物へ変更し、最後にの第２級ヒドロキシ保護基P2を切断したことにより式（I）の化合物へ変換ことができる（スキーム３）。
スキーム３

【0061】

P1およびP2を切断する方法は、前記で説明した通りである。

【0062】

（酸化剤）
本発明で使用される酸化剤は、反応が進行する限りは、いずれの酸化剤でもよい。対応する原料化合物（i）を目的化合物（ii）に酸化できる酸化剤を用いることができる。本発明で使用される酸化剤の例は、４-Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、ピリジン-Ｎ-オキシド、トリアルキルアミン-Ｎ-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル、過酸化アシル、及び置換または未置換の過安息香酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。安全性、反応性、選択性及び経済効率等の観点から、好ましい酸化剤は４-Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシドである。酸化剤は、単独でまたは任意の割合の２種以上の組み合わせで使用してもよい。また、酸化剤の形態は、反応が進行する限りは、いずれの形態でもよく、当業者により適切に選択されることができる。

【0063】

収率の向上及び経済効率等の観点から、本発明における酸化剤の下限としては、一般式（i）で表されるオレフィン（原料化合物）１モルに対して、０．９モル以上、好ましくは１．０モル以上を例示することができる。
また、安全性、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、本発明における酸化剤の使用量としては、一般式（i）で表されるオレフィン（原料化合物）１モルに対して、０．９～４．０モル、好ましくは１．０～３．０モル、より好ましくは１．０～２．５モルを例示することができる。しかしながら、本発明における酸化剤の使用量は、目的と状況に応じて、当業者により適宜調整されることができる。

【0064】

（触媒）
酸化工程に用いられる触媒としては、オスミウム化合物、過マンガン酸塩、鉄酸塩、ルテニウム酸塩、塩素酸塩、亜塩素酸塩、硝酸塩、四酸化ルテニウム、二酸化鉛等及びそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは、オスミウム化合物であるが、これらに限定されるものではない。

【0065】

用いられるオスミウム触媒は一般に酸化状態＋８及び＋６のオスミウム化合物である。しかしながら、低い酸化状態のオスミウム触媒前駆体を用いることも可能である。これらは反応条件下触媒活性のあるＯｓ（ＶＩＩＩ）及びＯｓ（ＶＩ）種に転換される。オスミウム触媒または触媒前駆体としては、例えば、ＯｓＯ4、Ｋ2Ｏｓ2（ＯＨ）4、Ｎａ2Ｏｓ2（ＯＨ）4、Ｏｓ3（ＣＯ）12、ＯｓＣｌ3、Ｈ2ＯｓＣｌ6、〔ＣＦ3ＳＯ3Ｏｓ（ＮＨ3）5〕（Ｏ3ＳＣＦ3）2、ビニルピリジン担体上のＯｓＯ4、ＢｕtＮＯｓＯ3を用いることが可能である。

【0066】

本発明の方法においては、オスミウム触媒はオレフィンに対し触媒量で用いられる。一般に、使用量はオレフィンを基準として０．００００１～０．２モル、好ましくは０．０００１～０．１モル、そして特に好ましくは０．０００５～０．０８モルである。

【0067】

（反応に使用される溶媒および使用量）
一つの態様では、本発明の反応は、溶媒の存在下で行われる。収率、反応性、原料類の溶解性及び経済効率等の観点から、本発明の反応に使用される溶媒の好ましい例は、反応が進行する限りはいずれの溶媒であってもよく、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、テトラメチル尿素等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（diglyme）、トリグリム（triglyme）等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン（ＭＩＰＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルシクロペンチルケトン、シクロヘキサノン等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル（すなわち、酢酸ｎ－ブチル）、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、水及び任意の割合のそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。
また、本発明の反応に使用される溶媒の使用量は、反応が進行する限りはいずれの量でもよい。収率及び経済効率等の観点から、一般式（i）の化合物１モルに対して、０．１～１０Ｌ（リットル）、好ましくは０．１～５Ｌ、より好ましくは０．５～５Ｌ、さらに好ましくは１～４Ｌの範囲を例示することができるが、溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。溶媒の組み合わせを使用するときは、上記に例示された溶媒の使用量は、反応で使用される全ての溶媒の合計量を意味する。２種以上の溶媒の組み合わせを用いるときは、２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りは、いずれの割合でもよい。

【0068】

（反応温度および反応時間）
反応が進行する限りは、本発明の反応温度は特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、０℃～１００℃、好ましくは2０～５０℃の範囲を例示することができる。しかしながら、本発明の反応温度は当業者により適切に調整されることができる。
また、本発明の反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、０．５時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間、さらに好ましくは１時間～１２時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。

【0069】

本発明の一実施態様では、本発明は、式（II）の化合物を式（III）の化合物に変換する工程、式（III）の化合物を式（IV）の化合物に変換する工程、式（IV）の化合物を式（VII）の化合物に変換する工程、および式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物に変換する工程を含む、式（I）の化合物の製造方法を提供する（スキーム４）。
スキーム４

【0070】

i)鍵中間体を経由するシクロペンテノンからのハイグロホロン類の合成法
スキーム５に示されているように、シクロペンテン（式（IV）の化合物）を原料として、有機化学的手法（化学合成）により各官能基を変換し、鍵中間体（式（III）の化合物）を合成する。得られた鍵中間体に対して炭素数12の炭素鎖を導入することで合成した化合物の官能基を変換することで、目的とするハイグロホロンB12が得ることができる。
スキーム５ハイグロホロンB12（アルキン体を含む）の合成経路

【0071】

また、スキーム６に示されているように、任意の炭素鎖を選択することで、より、長い炭素鎖あるいはより短い炭素鎖を持つハイグロホロン誘導体へと展開可能である。
スキーム６素鎖の異なるハイグロホロン誘導体の合成経路

【0072】

3重結合を還元せずにエノン部位を構築することにより、3重結合をもつハイグロホロン類も合成できる。さらに、出発原料に光学活性体を用いることで最終生成物も光学活性体を得ることができる。

【0073】

スキーム７は、ハイグロホロンB12及びそのアルキン体の全合成を示す。
スキーム７

【0074】

シクロペンテノンから単工程で鍵中間体を合成することが可能である。鍵中間体は天然物であるハイグロホロンB12の炭素鎖を導入することに適している。さらに任意の炭素鎖なども導入することができ、より多くのハイグロホロン誘導体へと誘導可能となるため、従来の合成法の課題であった合成ターゲットの自由度の低さを克服することができる。

【0075】

本発明の一実施態様では、式（III）の化合物：

（式中、P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基である）を提供する。

【0076】

本発明の一実施態様では、式（IV）の化合物：

（式中、P1およびP2は、それぞれ独立して、シリル系保護基であり、
Rは、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。）を提供する。

【0077】

本発明の一実施態様では、式（VII）の化合物：

【0078】

本発明の一実施態様では、式（VIII）の化合物：

（式中、P2は、シリル系保護基であり、
Rは、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。）を提供する。

【0079】

本発明の一実施態様では、式（I’）の化合物:

（式中、R¹は、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１１アルキル、
置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ１２アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニル、
置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、および
置換基を有していてもよいＣ６～１０アリール基からなる群から選ばれる。）を提供する。好ましくは、R¹は、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ１２アルケニルである。

【0080】

本発明で開発した鍵中間体は新規物質であり、そこから派生される合成中間体を含めたハイグロホロン誘導体もそのほんどが新規物質である。また、ハイグロホロン類の誘導体の報告例は、前記の2例のみである。従って、本発明の鍵中間体を経由して合成可能なハイグロホロン類であれば、炭素鎖のみならず芳香族を結合可能であると考えられ、網羅的に新規化合物を合成できるため、既知の製造方法（合成法）よりもバリエーションの探索・製造という点では優れているといえる。

【0081】

本発明の一実施態様では、式（I’）の化合物、またはその塩を含有する医薬組成物を提供する。

【0082】

本発明の一実施態様では、細菌感染症を治療するため式（I’）の化合物、またはその塩を含有する医薬組成物を提供する。

【実施例0083】

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明がこれに限定されないことはいうまでもない。

【0084】

本明細書中、室温は１０℃から３５℃を示す。なお、実施例における各物性の測定には次の機器を用いた。

【0085】

^１H核磁気共鳴スペクトル(^１H-NMR)：AVANCE-400（Burker社製）、内部基準物質：テトラメチルシラン
¹³C核磁気共鳴スペクトル（¹³C-NMR）：AVANCE-400（Burker社製）、内部基準物質：テトラメチルシラン

【0086】

質量分析：MircOTOF-Q II-S1（Burker社製）

【実施例0087】

2-｛[(tertブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}-4-[(トリイソプロピル）オキシ）シクロペンタ-2-エン-1-オンの製造

公知文献（T. Kamishima, M. Suzuki, S. Aoyagi, T. Watanabe, Y. Koseki, H. Kasai, Tetrahedron Lett., 60, 1375-1378 (2019)）に従って、化合物１を合成した。トリイソプロピルトリフラート (1.8 mL、6.72 mmol）と2、6-ルチジン（0.97 mL、8.42 mmol)を化合物１（1.36 g、5.61 mmol)のジクロロメタン溶液に加え、アルゴン雰囲気、室温で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を停止させた。酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２（2.23g、98％）を無色油状物質で得た。
¹H NMR (400 Mz, CDCl₃) δ 0.078 (s, 3H), 0.085 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.06-1.12 (m, 21H), 2.39 (dd, J = 2.0, 18.2 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 5.8, 18.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 4.99-5.03 (m, 2H), 7.32 (q, J = 2.2, 1H) ppm; ¹³C NMR (100 Mz, CDCl₃) δ -5.31, -5.30, 12.2 (3C), 18.04-18.05 (6C), 18.4, 25.9 (3C), 46.8, 58.0, 69.2, 147.2, 157.2, 205.1 ppm

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