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特開2023-55905骨代謝の障害および低カルシウム血症などの治療誘発性副作用の処置および／または予防に適した、抗ＲＡＮＫＬ抗体、カルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023055905
(43)【公開日】2023-04-18
(54)【発明の名称】骨代謝の障害および低カルシウム血症などの治療誘発性副作用の処置および／または予防に適した、抗ＲＡＮＫＬ抗体、カルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230411BHJP
A61P 19/10 20060101ALI20230411BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20230411BHJP
A61P 3/14 20060101ALI20230411BHJP
A61K 31/59 20060101ALI20230411BHJP
A61K 31/593 20060101ALI20230411BHJP
A61K 31/592 20060101ALI20230411BHJP
A61K 33/06 20060101ALI20230411BHJP
A61K 33/08 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230411BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230411BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230411BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230411BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230411BHJP
A61K 47/46 20060101ALI20230411BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230411BHJP
C07K 16/24 20060101ALI20230411BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20230411BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D ZNA
A61P19/10
A61P19/08
A61P3/14
A61K31/59
A61K31/593
A61K31/592
A61K33/06
A61K33/08
A61K47/02
A61K47/04
A61K47/12
A61K47/14
A61K47/18
A61K47/22
A61K47/26
A61K47/36
A61K47/42
A61K47/44
A61K47/46
C07K16/28
C07K16/24
C12N15/13
A61K39/395 N
【審査請求】有
【請求項の数】10
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023016335
(22)【出願日】2023-02-06
(62)【分割の表示】P 2019513486の分割
【原出願日】2017-05-19
(31)【優先権主張番号】102016006557.5
(32)【優先日】2016-05-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(71)【出願人】
【識別番号】518411888
【氏名又は名称】カール、クリストフ
【氏名又は名称原語表記】ＫＡＲＬ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カール、クリストフ
(72)【発明者】
【氏名】ティエロルフ、リュディガー
(57)【要約】 （修正有）
【課題】骨代謝の障害および抗ＲＡＮＫＬ抗体の効果によって引き起こされる低カルシウム血症などの治療誘発性副作用の治療および／または予防に使用することができる、医薬組成物の使用を提供する。
【解決手段】抗ＲＡＮＫＬ抗体ならびにカルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物の使用であって、抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む該薬学的組成物は、好ましくは、１～２ｍｌの溶液中において３０～９０ｍｇの用量で、年１回または６ヶ月間隔で皮下投与され、カルシウムを含む該薬学的組成物は、１日あたり４００～６００ｍｇの用量で経口投与され、ビタミンＤは、１日あたり８００～１２００ＩＵのビタミンＤの用量で経口投与されることを特徴とする、使用である。
【選択図】なし
【解決手段】抗ＲＡＮＫＬ抗体ならびにカルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物の使用であって、抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む該薬学的組成物は、好ましくは、１～２ｍｌの溶液中において３０～９０ｍｇの用量で、年１回または６ヶ月間隔で皮下投与され、カルシウムを含む該薬学的組成物は、１日あたり４００～６００ｍｇの用量で経口投与され、ビタミンＤは、１日あたり８００～１２００ＩＵのビタミンＤの用量で経口投与されることを特徴とする、使用である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、顕性骨粗鬆症、コルチコイド誘発性骨粗鬆症、男性または
女性の骨粗鬆症、パジェット病、骨形成不全症を処置するため、上述の障害における骨折
を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発される低カルシウム血症の
処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮＫＬ抗体ならびにカルシウム
およびビタミンＤを含む薬学的組成物の使用であって、抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む該薬学的
組成物は、好ましくは、１～２ｍｌの溶液中において３０～９０ｍｇ（２０～６０ｍｇ／
ｍｌ）、より好ましくは、５０～７０ｍｇ、なおもより好ましくは、好ましくは１ｍｌの
溶液中において６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）の用量で、年１回または６ヶ月間隔で皮下投
与され、カルシウムを含む該薬学的組成物は、１日あたり４００～６００ｍｇ、特に好ま
しくは、１日あたり５００ｍｇの用量で経口投与され、ビタミンＤは、１日あたり８００
～１２００ＩＵのビタミンＤ、特に好ましくは、１０００ＩＵのビタミンＤの用量で経口
投与されることを特徴とする、使用。
女性の骨粗鬆症、パジェット病、骨形成不全症を処置するため、上述の障害における骨折
を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発される低カルシウム血症の
処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮＫＬ抗体ならびにカルシウム
およびビタミンＤを含む薬学的組成物の使用であって、抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む該薬学的
組成物は、好ましくは、１～２ｍｌの溶液中において３０～９０ｍｇ（２０～６０ｍｇ／
ｍｌ）、より好ましくは、５０～７０ｍｇ、なおもより好ましくは、好ましくは１ｍｌの
溶液中において６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）の用量で、年１回または６ヶ月間隔で皮下投
与され、カルシウムを含む該薬学的組成物は、１日あたり４００～６００ｍｇ、特に好ま
しくは、１日あたり５００ｍｇの用量で経口投与され、ビタミンＤは、１日あたり８００
～１２００ＩＵのビタミンＤ、特に好ましくは、１０００ＩＵのビタミンＤの用量で経口
投与されることを特徴とする、使用。
【請求項2】
骨関連合併症、特に、固形腫瘍、特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、腸癌または骨癌（骨肉
腫）に起因する骨関連合併症、病的骨折、骨の放射線照射、脊髄圧迫または骨の手術、骨
転移、骨転移における疼痛、神経絞扼、１つ以上の固形腫瘍、例えば、乳癌、前立腺癌、
肺癌または多発性骨髄腫に起因する変形を処置および／または予防するため、ならびに上
述の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発され
る低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮＫＬ抗
体ならびにカルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物の使用であって、抗ＲＡＮＫ
Ｌ抗体は、好ましくは、１～３ｍｌの溶液中において６０～１８０ｍｇ、より好ましくは
、８０～１５０ｍｇ、なおもより好ましくは、特に１．７ｍｌの溶液中において１２０ｍ
ｇ（７０ｍｇ／ｍｌ）の用量で、少なくとも３～４週間、皮下投与され、１日に４００～
６００ｍｇのカルシウム、特に好ましくは、１日に５００ｍｇのカルシウムが経口投与さ
れ、１日に８００～１２００ＩＵのビタミンＤ、特に好ましくは、１日に１０００ＩＵの
ビタミンＤが経口投与されることを特徴とする、使用。
腫）に起因する骨関連合併症、病的骨折、骨の放射線照射、脊髄圧迫または骨の手術、骨
転移、骨転移における疼痛、神経絞扼、１つ以上の固形腫瘍、例えば、乳癌、前立腺癌、
肺癌または多発性骨髄腫に起因する変形を処置および／または予防するため、ならびに上
述の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発され
る低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮＫＬ抗
体ならびにカルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物の使用であって、抗ＲＡＮＫ
Ｌ抗体は、好ましくは、１～３ｍｌの溶液中において６０～１８０ｍｇ、より好ましくは
、８０～１５０ｍｇ、なおもより好ましくは、特に１．７ｍｌの溶液中において１２０ｍ
ｇ（７０ｍｇ／ｍｌ）の用量で、少なくとも３～４週間、皮下投与され、１日に４００～
６００ｍｇのカルシウム、特に好ましくは、１日に５００ｍｇのカルシウムが経口投与さ
れ、１日に８００～１２００ＩＵのビタミンＤ、特に好ましくは、１日に１０００ＩＵの
ビタミンＤが経口投与されることを特徴とする、使用。
【請求項3】
前記薬学的組成物が、前記抗ＲＡＮＫＬ抗体の有害作用、特に、顎の骨壊死、顎の崩壊
に至る非治癒性創傷、低カルシウム血症、心不整脈などの心血管有害作用、痙攣および二
次性副甲状腺機能亢進症の処置および／または予防において使用するのに適している、請
求項１又は２に記載の薬学的組成物の使用。
に至る非治癒性創傷、低カルシウム血症、心不整脈などの心血管有害作用、痙攣および二
次性副甲状腺機能亢進症の処置および／または予防において使用するのに適している、請
求項１又は２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項4】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体が、重鎖および軽鎖を含むことを特徴とし、該重鎖は、配列番号
２または配列番号８に記載のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４または配列番号
９に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使
用。
２または配列番号８に記載のアミノ酸配列を含み、該軽鎖は、配列番号４または配列番号
９に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使
用。
【請求項5】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体が、配列番号５に記載のアミノ酸配列の重鎖の可変領域および／
または配列番号６に記載のアミノ酸配列の軽鎖の可変領域を含むことを特徴とする、請求
項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
または配列番号６に記載のアミノ酸配列の軽鎖の可変領域を含むことを特徴とする、請求
項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項6】
前記抗ＲＡＮＫＬ抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体
、二重特異性抗体、二機能性抗体、一本鎖抗体、合成抗体、組換え抗体、変異抗体、ヒト
抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭもしくはＩｇＥ抗体、抗原結合
フラグメントまたは抗体構築物、例えば、個別の鎖または抗体融合タンパク質もしくはそ
のフラグメント、特に、別個の軽鎖および重鎖から構成されるＦｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ
、Ｆａｂ／ｃ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ ’）２であり
、フラグメントは、軽鎖の可変領域および／または重鎖の可変領域を含む、請求項１～５
のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
、二重特異性抗体、二機能性抗体、一本鎖抗体、合成抗体、組換え抗体、変異抗体、ヒト
抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭもしくはＩｇＥ抗体、抗原結合
フラグメントまたは抗体構築物、例えば、個別の鎖または抗体融合タンパク質もしくはそ
のフラグメント、特に、別個の軽鎖および重鎖から構成されるＦｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ
、Ｆａｂ／ｃ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ ’）２であり
、フラグメントは、軽鎖の可変領域および／または重鎖の可変領域を含む、請求項１～５
のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項7】
カルシウムが、特に、グルコン酸乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム一水和物、乳
酸カルシウム五水和物、クエン酸カルシウム、クエン酸カルシウム四水和物、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素
カルシウム二水和物、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム、グ
ルコヘプトン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムを
含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
酸カルシウム五水和物、クエン酸カルシウム、クエン酸カルシウム四水和物、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素
カルシウム二水和物、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム、グ
ルコヘプトン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムを
含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項8】
ビタミンＤが、特に、ビタミンＤおよび／またはビタミンＤ３および／またはビタミン
Ｄ２および／またはそれらの誘導体、特に、カルシトリオール（１，２５－ジヒドロキシ
ビタミンＤ３）または１α，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロール、アルファカルシ
ドール（１α－ヒドロキシビタミンＤ３）、２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３、カ
ルシフェジオール、ビタミンＤ２および／またはエルゴ－カルシフェロールを含む、請求
項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
Ｄ２および／またはそれらの誘導体、特に、カルシトリオール（１，２５－ジヒドロキシ
ビタミンＤ３）または１α，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロール、アルファカルシ
ドール（１α－ヒドロキシビタミンＤ３）、２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３、カ
ルシフェジオール、ビタミンＤ２および／またはエルゴ－カルシフェロールを含む、請求
項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項9】
薬学的に好適な賦形剤および／または液体もしくは溶媒をさらに含む、請求項１～８の
いずれか一項に記載の薬学的組成物。
いずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
前記薬学的組成物のための前記賦形剤が、ラクトース、デンプン、酸性化剤、特に、ク
エン酸、リンゴ酸、酸性制御剤、特に、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、保湿
剤、特に、ソルビトール、キシリトールおよびイヌリン、分離剤、特に、リン酸三カルシ
ウム、脂肪酸、特に、マグネシウム塩、特に、ステアリン酸マグネシウム、天然のおよび
天然と同一のおよび他の香味料および香味物質、甘味料、特に、サイクラミン酸ナトリウ
ム、アスパルテームおよびサッカリンナトリウム、マルトデキストリン、色素、特に、レ
ッドビートジュース粉末およびリボフラビン－５’－リン酸、二酸化ケイ素、特に、高分
散性、二酸化ケイ素水和物、フェニルアラニン、アラビアゴム、サッカロース、ゼラチン
、コーンスターチ、大豆油、グリセロール、ＤＬ－アルファトコフェロール、イソマルト
、炭酸水素ナトリウム、炭酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナ
トリウム、カルメロースナトリウム、アセスルファムカリウム、アスコルビン酸ナトリウ
ム、トリグリセリド、特に中鎖トリグリセリドを含み、および／または薬学的に適合性の
液体、特に、水、等張食塩水溶液、等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム－ポリソルベー
ト溶液、等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム溶液、等張性グルコース溶液、または好適
なｐＨの他の薬学的に好適な等張性溶液における、請求項１～９のいずれか一項に記載の
薬学的組成物の使用。
エン酸、リンゴ酸、酸性制御剤、特に、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、保湿
剤、特に、ソルビトール、キシリトールおよびイヌリン、分離剤、特に、リン酸三カルシ
ウム、脂肪酸、特に、マグネシウム塩、特に、ステアリン酸マグネシウム、天然のおよび
天然と同一のおよび他の香味料および香味物質、甘味料、特に、サイクラミン酸ナトリウ
ム、アスパルテームおよびサッカリンナトリウム、マルトデキストリン、色素、特に、レ
ッドビートジュース粉末およびリボフラビン－５’－リン酸、二酸化ケイ素、特に、高分
散性、二酸化ケイ素水和物、フェニルアラニン、アラビアゴム、サッカロース、ゼラチン
、コーンスターチ、大豆油、グリセロール、ＤＬ－アルファトコフェロール、イソマルト
、炭酸水素ナトリウム、炭酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナ
トリウム、カルメロースナトリウム、アセスルファムカリウム、アスコルビン酸ナトリウ
ム、トリグリセリド、特に中鎖トリグリセリドを含み、および／または薬学的に適合性の
液体、特に、水、等張食塩水溶液、等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム－ポリソルベー
ト溶液、等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム溶液、等張性グルコース溶液、または好適
なｐＨの他の薬学的に好適な等張性溶液における、請求項１～９のいずれか一項に記載の
薬学的組成物の使用。
【請求項11】
前記溶媒または液体が、水、等張食塩水またはグルコース溶液を含む、請求項１～１０
のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項12】
抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む前記薬学的組成物が、注入液、注入液濃縮物、即時注入液また
は充填済みシリンジとして提供され、カルシウムおよび／またはビタミンＤを固体または
液体の形態で含む該薬学的組成物が、発泡錠、嚥下可能な錠剤もしくはカプセル剤、チュ
アブル錠、発泡顆粒剤、使用準備済の顆粒剤、飲用溶液、滴剤または舌下スプレー剤とし
て、個別にまたは組み合わせて、提供される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬
学的組成物の使用。
は充填済みシリンジとして提供され、カルシウムおよび／またはビタミンＤを固体または
液体の形態で含む該薬学的組成物が、発泡錠、嚥下可能な錠剤もしくはカプセル剤、チュ
アブル錠、発泡顆粒剤、使用準備済の顆粒剤、飲用溶液、滴剤または舌下スプレー剤とし
て、個別にまたは組み合わせて、提供される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬
学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、骨代謝の障害、および抗ＲＡＮＫＬ抗体の作用が原因である低カルシウム血
症などの治療誘発性有害作用の処置および／または予防に適した、抗ＲＡＮＫＬ抗体、カ
ルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物に関する。
症などの治療誘発性有害作用の処置および／または予防に適した、抗ＲＡＮＫＬ抗体、カ
ルシウムおよびビタミンＤを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
骨粗鬆症、腫瘍疾患（誘発性骨減少（ＣＴＩＢＬ、癌処置誘発性骨減少）を含む）、パ
ジェット病または低カルシウム血症などの骨代謝の障害の処置は、医学研究における試み
の重要な焦点となっている。ヒトの骨は、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ３（ＰＯ４）２・
Ｃａ（ＯＨ）２）の形態の無機塩（主にカルシウムおよびリン酸塩）と結合した有機マト
リックスから構成される。基本原理として、ヒトにおける骨生理学は、骨組織の恒常的な
形成および吸収（骨代謝回転）に基づく。持続的なリモデリングプロセスにおける骨の形
成および吸収は、ホルモンによって（本質的には、エストロゲンおよび副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）によって）、ならびにシグナル伝達経路（本質的にはＲＡＮＫＬ（核因子－ｋ
Ｂ活性化受容体リガンド）／ＯＰＧ（オステオプロテゲリン）およびＣａ／ＰＴＨ／ビタ
ミンＤ３）によって、制御される。小児期、特に思春期において、骨は、吸収されるより
も多く形成されるが、加齢に伴って、特に閉経中および閉経後の女性では、「正味の」骨
吸収に向かう傾向が増す。
ジェット病または低カルシウム血症などの骨代謝の障害の処置は、医学研究における試み
の重要な焦点となっている。ヒトの骨は、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ３（ＰＯ４）２・
Ｃａ（ＯＨ）２）の形態の無機塩（主にカルシウムおよびリン酸塩）と結合した有機マト
リックスから構成される。基本原理として、ヒトにおける骨生理学は、骨組織の恒常的な
形成および吸収（骨代謝回転）に基づく。持続的なリモデリングプロセスにおける骨の形
成および吸収は、ホルモンによって（本質的には、エストロゲンおよび副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）によって）、ならびにシグナル伝達経路（本質的にはＲＡＮＫＬ（核因子－ｋ
Ｂ活性化受容体リガンド）／ＯＰＧ（オステオプロテゲリン）およびＣａ／ＰＴＨ／ビタ
ミンＤ３）によって、制御される。小児期、特に思春期において、骨は、吸収されるより
も多く形成されるが、加齢に伴って、特に閉経中および閉経後の女性では、「正味の」骨
吸収に向かう傾向が増す。
【0003】
ヒトの生涯の経過にわたって、骨は、絶えず生理学的ストレスおよび機械的ストレスに
さらされ、しかるべく順応する。このことは、Ｊｕｌｉｕｓ Ｗｏｌｆｆ １８６２によ
って１８６２年に初めて報告され、Ｗｏｌｆｆの法則は、骨の生体力学的な理解の礎とな
っている。Ｗｏｌｆｆは、骨の形状がその機能に順応すること、および骨は絶えず負荷に
さらされていないと変性することを、大腿骨頭の研究において示すことができた。ゆえに
、「リモデリング」の経過において、負荷にさらされていない骨は吸収され、これは、６
０日間にわたって床上絶対安静した患者の床上安静研究において研究された現象である。
他方で、強い機械的負荷にさらされた骨は、当該の力線に沿って強化され、これは、テニ
ス選手の前腕骨の例を用いて実証された。
さらされ、しかるべく順応する。このことは、Ｊｕｌｉｕｓ Ｗｏｌｆｆ １８６２によ
って１８６２年に初めて報告され、Ｗｏｌｆｆの法則は、骨の生体力学的な理解の礎とな
っている。Ｗｏｌｆｆは、骨の形状がその機能に順応すること、および骨は絶えず負荷に
さらされていないと変性することを、大腿骨頭の研究において示すことができた。ゆえに
、「リモデリング」の経過において、負荷にさらされていない骨は吸収され、これは、６
０日間にわたって床上絶対安静した患者の床上安静研究において研究された現象である。
他方で、強い機械的負荷にさらされた骨は、当該の力線に沿って強化され、これは、テニ
ス選手の前腕骨の例を用いて実証された。
【0004】
骨に力がかかると、通常のリモデリングプロセスに加えて、微小損傷または連続性の遮
断（骨折）が、欠陥の形成を伴っておよび伴わずに生じ、これらは、瘢痕なしで治癒し得
る。無機材料の場合、破壊点未満の負荷が繰り返されると、材料疲労／材料疲労骨折に至
り、それらでは、小さなひびが生じ、そのひびは、臨界サイズに到達してその材料が壊れ
るまで伸びる。半脆性材料として、骨は、極めて小さなひび（いわゆる微小亀裂）を形成
することによってエネルギーを吸収することによって、破砕を回避できる。微小亀裂は、
早くも１９６０年にＨａｒｏｌｄ Ｆｒｏｓｔによって報告されており、主に間質骨に生
じる５０～１００μｍの長さのはっきりと入ったひびである。概して、当該の生体力学的
負荷に応じて、微小亀裂の長手方向軸は、横手方向軸よりも長く、微小亀裂は、海綿骨お
よび皮質骨における生理学的な反復負荷（例えば、歩行またはランニング）の場合に生じ
、加齢とともに程度が有意に高まる。
断（骨折）が、欠陥の形成を伴っておよび伴わずに生じ、これらは、瘢痕なしで治癒し得
る。無機材料の場合、破壊点未満の負荷が繰り返されると、材料疲労／材料疲労骨折に至
り、それらでは、小さなひびが生じ、そのひびは、臨界サイズに到達してその材料が壊れ
るまで伸びる。半脆性材料として、骨は、極めて小さなひび（いわゆる微小亀裂）を形成
することによってエネルギーを吸収することによって、破砕を回避できる。微小亀裂は、
早くも１９６０年にＨａｒｏｌｄ Ｆｒｏｓｔによって報告されており、主に間質骨に生
じる５０～１００μｍの長さのはっきりと入ったひびである。概して、当該の生体力学的
負荷に応じて、微小亀裂の長手方向軸は、横手方向軸よりも長く、微小亀裂は、海綿骨お
よび皮質骨における生理学的な反復負荷（例えば、歩行またはランニング）の場合に生じ
、加齢とともに程度が有意に高まる。
【0005】
概して、微小亀裂は、リモデリングの経過において絶え間なく修復され、治癒されるの
で、臨床的には気付かれないままである。ひびが入ることにより、ＲＡＮＫＬなどの因子
を放出する骨細胞のアポトーシスがもたらされる。これらは、破骨細胞性吸収を惹起し、
骨芽細胞骨再生をもたらす。
で、臨床的には気付かれないままである。ひびが入ることにより、ＲＡＮＫＬなどの因子
を放出する骨細胞のアポトーシスがもたらされる。これらは、破骨細胞性吸収を惹起し、
骨芽細胞骨再生をもたらす。
【0006】
健康な骨は、微小損傷の進行を阻害し、修復するが、老化した骨では、または例えば非
常に強力な骨吸収抑制剤（例えば、ビスホスホネートまたは抗ＲＡＮＫＬ抗体）によるリ
モデリング抑制下では、蓄積、およびいくつかの場合では骨折罹患率の上昇が、例えば、
非定型大腿骨折において、生じ得る。
常に強力な骨吸収抑制剤（例えば、ビスホスホネートまたは抗ＲＡＮＫＬ抗体）によるリ
モデリング抑制下では、蓄積、およびいくつかの場合では骨折罹患率の上昇が、例えば、
非定型大腿骨折において、生じ得る。
【0007】
骨芽細胞、破骨細胞および骨細胞が、骨リモデリングにおいて生じる持続的な骨再生プ
ロセスに主に関与している。破骨細胞は、骨を破壊し、骨芽細胞は、骨を再生できる。
ロセスに主に関与している。破骨細胞は、骨を破壊し、骨芽細胞は、骨を再生できる。
【0008】
最後に、骨細胞の役割は、まだ詳細に明らかにされていない。骨細胞は、互いに接続さ
れ連絡している、骨に包埋された骨芽細胞起源の高分化細胞である。骨細胞の分岐部に損
傷が起きたら、例えば、上に記載した微小亀裂の場合、まず、破骨細胞の吸収が始まり、
次いで、骨芽細胞による骨形成が続く。骨芽細胞と破骨細胞と骨細胞の間の相互作用は、
ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧシグナル伝達経路（破骨細胞の分化）およびＷＮＴ／ＤＫＫ／ＳＯＳ
Ｔ経路（ＷＮＴは、ｗｉｎｇｌｅｓｓ（Ｗｇ）タンパク質およびｉｎｔ－１タンパク質か
ら構成されるシグナルタンパク質である；ＤＫＫ＝Ｄｉｃｋｋｏｐｆ；ＳＯＳＴ＝スクレ
ロスチンタンパク質に対するシンボル））（骨芽細胞の分化）によって本質的に制御され
る。
れ連絡している、骨に包埋された骨芽細胞起源の高分化細胞である。骨細胞の分岐部に損
傷が起きたら、例えば、上に記載した微小亀裂の場合、まず、破骨細胞の吸収が始まり、
次いで、骨芽細胞による骨形成が続く。骨芽細胞と破骨細胞と骨細胞の間の相互作用は、
ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧシグナル伝達経路（破骨細胞の分化）およびＷＮＴ／ＤＫＫ／ＳＯＳ
Ｔ経路（ＷＮＴは、ｗｉｎｇｌｅｓｓ（Ｗｇ）タンパク質およびｉｎｔ－１タンパク質か
ら構成されるシグナルタンパク質である；ＤＫＫ＝Ｄｉｃｋｋｏｐｆ；ＳＯＳＴ＝スクレ
ロスチンタンパク質に対するシンボル））（骨芽細胞の分化）によって本質的に制御され
る。
【0009】
骨形成に関与する主要な経路は、骨芽細胞の分化のためのＷＮＴ経路およびＰＴＨシグ
ナル伝達経路である。造血幹細胞から破骨細胞への分化は、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧシグナル
伝達経路を介して制御される。
ナル伝達経路である。造血幹細胞から破骨細胞への分化は、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧシグナル
伝達経路を介して制御される。
【0010】
骨は、ヒトの身体に対するカルシウムの貯蔵庫として機能するので、リン酸カルシウム
のホメオスタシスに決定的に関与している。骨の形成および吸収によって、過剰な貯蔵カ
ルシウムは、血液から貯蔵され得るか、または必要に応じて利用可能にされ得る。
のホメオスタシスに決定的に関与している。骨の形成および吸収によって、過剰な貯蔵カ
ルシウムは、血液から貯蔵され得るか、または必要に応じて利用可能にされ得る。
【0011】
骨代謝の多種多様な障害では、この繊細なバランスが乱されている。骨代謝の最も頻度
の高い障害は、骨粗鬆症である。骨代謝に影響する他の障害としては、パジェット病、骨
形成不全症、原発性骨腫瘍、ならびに多発性骨髄腫（形質細胞腫）、骨肉腫および骨転移
が挙げられる。骨転移／骨腫瘍によって引き起こされる合併症は、英語では「ｓｋｅｌｅ
ｔａｌ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｖｅｎｔｓ」（骨関連イベント）（ＳＲＥ）と呼ばれる。用
語「骨関連イベント」（ＳＲＥ）には、急性のイベント（例えば、病的骨折、脊髄圧迫、
骨痛または腫瘍誘発性高カルシウム血症）および治療的介入（例えば、骨転移または原発
性骨腫瘍を有する患者において実施され得る、例えば、骨の放射線照射または骨の手術）
が含まれる。
の高い障害は、骨粗鬆症である。骨代謝に影響する他の障害としては、パジェット病、骨
形成不全症、原発性骨腫瘍、ならびに多発性骨髄腫（形質細胞腫）、骨肉腫および骨転移
が挙げられる。骨転移／骨腫瘍によって引き起こされる合併症は、英語では「ｓｋｅｌｅ
ｔａｌ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｖｅｎｔｓ」（骨関連イベント）（ＳＲＥ）と呼ばれる。用
語「骨関連イベント」（ＳＲＥ）には、急性のイベント（例えば、病的骨折、脊髄圧迫、
骨痛または腫瘍誘発性高カルシウム血症）および治療的介入（例えば、骨転移または原発
性骨腫瘍を有する患者において実施され得る、例えば、骨の放射線照射または骨の手術）
が含まれる。
【0012】
骨粗鬆症は、骨の質の低下とともに骨折リスクを高める、骨密度の減少を引き起こす。
ＷＨＯは現在、骨粗鬆症を、ＤＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定法）によって測定され
たときの、健康集団（３０歳の女性）よりも－２．５標準偏差低い骨密度（いわゆるＴス
コア）という測定可能な低下として定義している。骨折が起きているときは、顕性骨粗鬆
症という。したがって、骨粗鬆症は、不完全な外傷に起因する骨折として顕れることが多
い骨の全身性障害である。ドイツでは、およそ６００万人が広く一般的な疾患である骨粗
鬆症に罹患しており、骨粗鬆症患者は、毎年７２０，０００を超える骨折を経験する。閉
経後骨粗鬆症が、椎骨および椎骨以外の脆弱性骨折の圧倒的に最も頻度の高い原因である
。骨折のリスクは、加齢とともにかなり高まる。
ＷＨＯは現在、骨粗鬆症を、ＤＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定法）によって測定され
たときの、健康集団（３０歳の女性）よりも－２．５標準偏差低い骨密度（いわゆるＴス
コア）という測定可能な低下として定義している。骨折が起きているときは、顕性骨粗鬆
症という。したがって、骨粗鬆症は、不完全な外傷に起因する骨折として顕れることが多
い骨の全身性障害である。ドイツでは、およそ６００万人が広く一般的な疾患である骨粗
鬆症に罹患しており、骨粗鬆症患者は、毎年７２０，０００を超える骨折を経験する。閉
経後骨粗鬆症が、椎骨および椎骨以外の脆弱性骨折の圧倒的に最も頻度の高い原因である
。骨折のリスクは、加齢とともにかなり高まる。
【0013】
閉経後最初の５年間は、エストロゲン産生の停止により、個体間で重症度が異なる骨質
量吸収がみとめられる。閉経後の骨質量減少は、１年あたり１５％もの多さであることが
あり、ピークの骨質量が低い女性では、非常に速く最初の骨粗鬆症性骨折に至る。
量吸収がみとめられる。閉経後の骨質量減少は、１年あたり１５％もの多さであることが
あり、ピークの骨質量が低い女性では、非常に速く最初の骨粗鬆症性骨折に至る。
【0014】
不十分なカルシウム供給および血中ビタミンＤレベルの欠乏は、結局、骨によるカルシ
ウム吸収に至る。加齢に伴って骨吸収を直接または間接的に促進するさらなる病的な機構
が存在することも予想される。例えば、食物からカルシウムイオンを吸収する能力は、６
５歳までにおよそ５０％低下する（若者と比べて）。加齢性の併存症（例えば、真性糖尿
病、腎機能障害、不動またはグリタゾン類による処置）は、骨吸収に対して相加効果を及
ぼすがゆえに骨粗鬆症の潜在性の進行を促進すると示された多くの危険因子の例のほんの
一部である。
ウム吸収に至る。加齢に伴って骨吸収を直接または間接的に促進するさらなる病的な機構
が存在することも予想される。例えば、食物からカルシウムイオンを吸収する能力は、６
５歳までにおよそ５０％低下する（若者と比べて）。加齢性の併存症（例えば、真性糖尿
病、腎機能障害、不動またはグリタゾン類による処置）は、骨吸収に対して相加効果を及
ぼすがゆえに骨粗鬆症の潜在性の進行を促進すると示された多くの危険因子の例のほんの
一部である。
【0015】
図１は、消化管において入手可能なカルシウムの量のたったおよそ３分の１しか吸収さ
れないことを明らかに示している。食事性カルシウムの６５～７０％は、便に排泄される
。さらに、吸収プロセス自体が、様々な因子によって正または負に影響され得る。例えば
、高濃度のリン酸塩を含む食物は、カルシウムの取り込みを極度に阻害し得る。
れないことを明らかに示している。食事性カルシウムの６５～７０％は、便に排泄される
。さらに、吸収プロセス自体が、様々な因子によって正または負に影響され得る。例えば
、高濃度のリン酸塩を含む食物は、カルシウムの取り込みを極度に阻害し得る。
【0016】
カルシウムのホメオスタシスを調節する主要なホルモンとしては、性ホルモン（エスト
ロゲン、テストステロン）に加えて、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（パラチリン）お
よびカルシトリオール（ビタミンＤ３の活性型）が挙げられる。カルシトリオールは、小
腸においてカルシウムおよびリン酸塩の吸収を可能にするために不可欠である。さらに、
カルシトリオールは、腎臓を介したカルシウムの再吸収を高め、骨石灰化（骨基質へのカ
ルシウムの取り込み）を刺激する。
ロゲン、テストステロン）に加えて、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（パラチリン）お
よびカルシトリオール（ビタミンＤ３の活性型）が挙げられる。カルシトリオールは、小
腸においてカルシウムおよびリン酸塩の吸収を可能にするために不可欠である。さらに、
カルシトリオールは、腎臓を介したカルシウムの再吸収を高め、骨石灰化（骨基質へのカ
ルシウムの取り込み）を刺激する。
【0017】
例えば、身体が、腸を介して吸収できるカルシウムよりも多くのカルシウムを排泄する
と、カルシウムの負のバランスが生じる。この状態が、長期間にわたって持続する場合、
結果は、骨吸収増加および二次性副甲状腺機能亢進症である。副甲状腺ホルモンは、「不
足している」カルシウムを骨から動員するために、副甲状腺によって形成される。図２に
示されているように、副甲状腺ホルモンは、骨吸収を刺激し、ひいては血中カルシウム濃
度を高める。ゆえに、カルシウム濃度は、骨を犠牲にして血液中で比較的一定のままにさ
れ、カルシウム欠乏の場合、骨は、血液中のカルシウムレベルを上昇させるためにカルシ
ウムを放出する。
と、カルシウムの負のバランスが生じる。この状態が、長期間にわたって持続する場合、
結果は、骨吸収増加および二次性副甲状腺機能亢進症である。副甲状腺ホルモンは、「不
足している」カルシウムを骨から動員するために、副甲状腺によって形成される。図２に
示されているように、副甲状腺ホルモンは、骨吸収を刺激し、ひいては血中カルシウム濃
度を高める。ゆえに、カルシウム濃度は、骨を犠牲にして血液中で比較的一定のままにさ
れ、カルシウム欠乏の場合、骨は、血液中のカルシウムレベルを上昇させるためにカルシ
ウムを放出する。
【0018】
図３は、加齢に伴うカルシウム減少の図である。４０歳という早い段階で、１年あたり
２～３％という潜行性の骨密度低下が、男性および女性において始まる。２０％超の女性
において、閉経後、年間の減少量が非常に増加し得る。罹患女性は、比較的短期間で自身
の骨質量（＝カルシウム）の４分の１超をしばしば気づかずに失い、ゆえに、その後の生
涯において骨折のリスクが極度に高くなる。「骨粗鬆症」という疾患は、多くの場合、診
断されるのが遅すぎであり、通常、例えば、椎骨、股関節部または手関節の骨粗鬆症性骨
折（すなわち、外傷性イベントのない骨折）が起きるまで診断されない。
２～３％という潜行性の骨密度低下が、男性および女性において始まる。２０％超の女性
において、閉経後、年間の減少量が非常に増加し得る。罹患女性は、比較的短期間で自身
の骨質量（＝カルシウム）の４分の１超をしばしば気づかずに失い、ゆえに、その後の生
涯において骨折のリスクが極度に高くなる。「骨粗鬆症」という疾患は、多くの場合、診
断されるのが遅すぎであり、通常、例えば、椎骨、股関節部または手関節の骨粗鬆症性骨
折（すなわち、外傷性イベントのない骨折）が起きるまで診断されない。
【0019】
５０歳を超える罹患男性および罹患女性における過小評価されるべきでないさらなる問
題は、進行性のカルシウムの負のバランスに起因するカルシウム不均衡の増大である。図
４に示されているように、加齢に伴って、１日のカルシウム必要量と実際の消化管からの
カルシウム摂取量との差が大きくなる。加齢に関連してカルシウムの必要量が増加するの
は、本質的に以下の因子によって影響される：消化管におけるカルシウム吸収の減少、カ
ルシウム不足の食事（わずかな乳製品）、ビタミンＤ欠乏、運動不足、骨のカルシウム貯
蔵庫の補充の必要性（新しい骨質量の形成）、血液中の副甲状腺ホルモンの増加（骨吸収
の増加およびカルシウム減少）または腎機能障害（カルシウム再吸収の減少およびそれほ
ど活性でないビタミンＤ）。
題は、進行性のカルシウムの負のバランスに起因するカルシウム不均衡の増大である。図
４に示されているように、加齢に伴って、１日のカルシウム必要量と実際の消化管からの
カルシウム摂取量との差が大きくなる。加齢に関連してカルシウムの必要量が増加するの
は、本質的に以下の因子によって影響される：消化管におけるカルシウム吸収の減少、カ
ルシウム不足の食事（わずかな乳製品）、ビタミンＤ欠乏、運動不足、骨のカルシウム貯
蔵庫の補充の必要性（新しい骨質量の形成）、血液中の副甲状腺ホルモンの増加（骨吸収
の増加およびカルシウム減少）または腎機能障害（カルシウム再吸収の減少およびそれほ
ど活性でないビタミンＤ）。
【0020】
最終的には、皮膚および腎臓を介した天然のカルシウム減少を代償するため、ならびに
生存に必要な血液中のカルシウムレベルを一定に維持するために、ヒトの身体は、２つの
可能性しか有しない。
生存に必要な血液中のカルシウムレベルを一定に維持するために、ヒトの身体は、２つの
可能性しか有しない。
【0021】
１．）「骨カルシウム貯蔵庫」からカルシウムを動員すること。欠点：この目的のため
に必要な骨組織の吸収は、長期的に、安定性の喪失および骨折をもたらし得る。
に必要な骨組織の吸収は、長期的に、安定性の喪失および骨折をもたらし得る。
【0022】
２．）消化管からのカルシウムの十分な吸収および腎臓におけるカルシウムの再吸収。
これらのプロセスの両方が、ビタミンＤによって制御される。
これらのプロセスの両方が、ビタミンＤによって制御される。
【0023】
生物学的に活性な形態のビタミンＤ３（１α，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル；カルシトリオール）は、消化管から血液中へのカルシウムの吸収を促進する。取り込
み後３～６秒以内に、最大血清濃度に到達する。全体としては、ビタミンＤは、体内への
カルシウムの取り込みを促進する。過量服用は、身体がビタミンＤを貯蔵するので、ビタ
ミンＤ中毒に至ることがある。ビタミンＤ中毒は、骨の深刻な脱ミネラル化をもたらすこ
とがあり、そしてその脱ミネラル化は、骨折をもたらす。同時に、高カルシウム血清濃度
は、多種多様の軟部組織の異常な石灰化をもたらし得る。さらに、カルシウムの腎排泄の
増加により、腎結石が生じ得る。
ル；カルシトリオール）は、消化管から血液中へのカルシウムの吸収を促進する。取り込
み後３～６秒以内に、最大血清濃度に到達する。全体としては、ビタミンＤは、体内への
カルシウムの取り込みを促進する。過量服用は、身体がビタミンＤを貯蔵するので、ビタ
ミンＤ中毒に至ることがある。ビタミンＤ中毒は、骨の深刻な脱ミネラル化をもたらすこ
とがあり、そしてその脱ミネラル化は、骨折をもたらす。同時に、高カルシウム血清濃度
は、多種多様の軟部組織の異常な石灰化をもたらし得る。さらに、カルシウムの腎排泄の
増加により、腎結石が生じ得る。
【0024】
腸からの吸収の減少により、ビタミンＤ欠乏では、血液に到達する食事性カルシウムが
少なくなる。
少なくなる。
【0025】
カルシウムおよび／またはビタミンＤの欠乏は、カルシウムおよびビタミンＤを含む製
剤の補給によって処置される。しかしながら、カルシウムおよびビタミンＤの使用は、議
論の余地がある。カルシウムの許容度は、世界中で議論されており、一部の科学者は、カ
ルシウム補給が心血管リスクになると考えている。カルシウムは、心臓発作などの心血管
イベントのリスクを高めると主張されている。ドイツでは、この議論の結果は、カルシウ
ム補給を頻繁に行わないというものである。
剤の補給によって処置される。しかしながら、カルシウムおよびビタミンＤの使用は、議
論の余地がある。カルシウムの許容度は、世界中で議論されており、一部の科学者は、カ
ルシウム補給が心血管リスクになると考えている。カルシウムは、心臓発作などの心血管
イベントのリスクを高めると主張されている。ドイツでは、この議論の結果は、カルシウ
ム補給を頻繁に行わないというものである。
【0026】
骨粗鬆症では、カルシウム欠乏は、骨折リスクの上昇とともに、その病態の悪化を意味
する。
する。
【0027】
顕性骨粗鬆症では、骨塩量が減少し（Ｔスコア：＜－２．５）、骨折、例えば、１～３
個の椎骨骨折がすでに起きている。
個の椎骨骨折がすでに起きている。
【0028】
長期の糖質コルチコイド治療は、糖質コルチコイド誘発性またはコルチコイド誘発性の
重度の骨粗鬆症を骨折とともにもたらし得る。＞３ヶ月にわたる１日あたり＞５ｍｇのプ
レドニゾン等価物の投与では、予防的または治療的な措置が推奨される。特に、治療開始
後の最初の６ヶ月間において、その経過中に用量を大幅に増加させる場合、および長期間
の高用量治療の場合、処置を考慮すべき骨密度の有意な減少が予想され得る。糖質コルチ
コイド誘発性骨減少には、複数の原因がある。治療の開始時において、糖質コルチコイド
は、骨吸収を増加させる。ステロイドは、骨芽細胞の増殖および機能を阻害し、そのアポ
トーシスを増加させる。このように、ステロイドは、骨の新生を減少させる。同時に、ス
テロイドは、カルシウムの腸管吸収を阻害することおよびカルシウムの尿中排泄を増加さ
せることによって、カルシウムの負のバランスをもたらす。
重度の骨粗鬆症を骨折とともにもたらし得る。＞３ヶ月にわたる１日あたり＞５ｍｇのプ
レドニゾン等価物の投与では、予防的または治療的な措置が推奨される。特に、治療開始
後の最初の６ヶ月間において、その経過中に用量を大幅に増加させる場合、および長期間
の高用量治療の場合、処置を考慮すべき骨密度の有意な減少が予想され得る。糖質コルチ
コイド誘発性骨減少には、複数の原因がある。治療の開始時において、糖質コルチコイド
は、骨吸収を増加させる。ステロイドは、骨芽細胞の増殖および機能を阻害し、そのアポ
トーシスを増加させる。このように、ステロイドは、骨の新生を減少させる。同時に、ス
テロイドは、カルシウムの腸管吸収を阻害することおよびカルシウムの尿中排泄を増加さ
せることによって、カルシウムの負のバランスをもたらす。
【0029】
骨代謝のさらなる障害は、変形性骨形成異常症（ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｄｅ
ｆｏｒｍａｎｓ）、変形性骨炎、Ｐａｇｅｔ症候群またはＰａｇｅｔ病としても知られる
パジェット病であり、原因が不明であるこの障害では、議論中である考えられる病因は、
遺伝子、ウイルスおよび環境の影響である。パジェット病は、変形、慢性疼痛および骨折
のリスクならびに関節、神経および心臓の合併症を伴う、局所的に増加した骨リモデリン
グプロセスを特徴とする骨代謝の慢性障害である。
ｆｏｒｍａｎｓ）、変形性骨炎、Ｐａｇｅｔ症候群またはＰａｇｅｔ病としても知られる
パジェット病であり、原因が不明であるこの障害では、議論中である考えられる病因は、
遺伝子、ウイルスおよび環境の影響である。パジェット病は、変形、慢性疼痛および骨折
のリスクならびに関節、神経および心臓の合併症を伴う、局所的に増加した骨リモデリン
グプロセスを特徴とする骨代謝の慢性障害である。
【0030】
原発固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌、腸癌または骨癌（例えば、骨肉腫））
は、骨に顕われ得るので、骨転移または骨障害を引き起こし得る。骨転移は、骨に他の腫
瘍が移動してくることであり、それらは、疼痛および骨折を引き起こし得る。これは、骨
吸収の増加または質の悪い骨組織の過剰な産生に起因する。これにより、骨の安定性が低
下する。腫瘍誘発性骨合併症は、高罹患率、高骨折率、神経絞扼、およびいくつかの場合
では耐え難い疼痛を特徴とする。多量のカルシウムが骨から放出され、血流中に移動する
場合、腫瘍誘発性高カルシウム血症が発症し得る。例えば、転移性の乳癌、前立腺癌、肺
癌、腸癌または骨癌（例えば、骨肉腫）を有し、中程度または重度の骨痛（ＢＰＩ－ＳＦ
［簡易疼痛調査］における≧４点）を有する患者の数は、８０％超で最大であり、神経痛
がおよそ１０％でそれに続くので、これを圧倒的に最も一般的な症状にしている（Ｃｌｅ
ｅｌａｎｄ，Ｃ．Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃ．２００５，１６：９７２－９８０
）。
は、骨に顕われ得るので、骨転移または骨障害を引き起こし得る。骨転移は、骨に他の腫
瘍が移動してくることであり、それらは、疼痛および骨折を引き起こし得る。これは、骨
吸収の増加または質の悪い骨組織の過剰な産生に起因する。これにより、骨の安定性が低
下する。腫瘍誘発性骨合併症は、高罹患率、高骨折率、神経絞扼、およびいくつかの場合
では耐え難い疼痛を特徴とする。多量のカルシウムが骨から放出され、血流中に移動する
場合、腫瘍誘発性高カルシウム血症が発症し得る。例えば、転移性の乳癌、前立腺癌、肺
癌、腸癌または骨癌（例えば、骨肉腫）を有し、中程度または重度の骨痛（ＢＰＩ－ＳＦ
［簡易疼痛調査］における≧４点）を有する患者の数は、８０％超で最大であり、神経痛
がおよそ１０％でそれに続くので、これを圧倒的に最も一般的な症状にしている（Ｃｌｅ
ｅｌａｎｄ，Ｃ．Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃ．２００５，１６：９７２－９８０
）。
【0031】
用語「多発性骨髄腫」または「形質細胞腫」または「カーラー病」とは、抗体産生細胞
（形質細胞）が急激に増加する骨髄の癌のことを指す。これらの悪性の形質細胞は、制御
されない様式で増殖し、機能しない抗体またはその一部を形成する。この疾患の経過は、
かなり様々であり得、中程度から高度に悪性の経過をたどり、未処置で放置されると急速
に致命的になる。それらの症状は、それらの細胞の増殖によって、または産生される抗体
もしくはそのフラグメントによって引き起こされるものであり、それら自体が、血液中へ
のカルシウム放出の増加に伴う、骨痛、骨質量の減少および骨折として顕われ得、腫瘍誘
発性高カルシウム血症に至り得る。白血球数が減少する一方で、多くの抗体が、組織に沈
着し、数多くの器官の機能障害、腎不全および循環障害を引き起こす。
（形質細胞）が急激に増加する骨髄の癌のことを指す。これらの悪性の形質細胞は、制御
されない様式で増殖し、機能しない抗体またはその一部を形成する。この疾患の経過は、
かなり様々であり得、中程度から高度に悪性の経過をたどり、未処置で放置されると急速
に致命的になる。それらの症状は、それらの細胞の増殖によって、または産生される抗体
もしくはそのフラグメントによって引き起こされるものであり、それら自体が、血液中へ
のカルシウム放出の増加に伴う、骨痛、骨質量の減少および骨折として顕われ得、腫瘍誘
発性高カルシウム血症に至り得る。白血球数が減少する一方で、多くの抗体が、組織に沈
着し、数多くの器官の機能障害、腎不全および循環障害を引き起こす。
【0032】
骨代謝の障害を処置するための薬物は、従来技術において公知である。骨粗鬆症の薬学
的処置では、主目的は、病的な骨質量の減少を止めることである。負のバランス（骨組織
の形成と吸収との間の不均衡）は、破骨細胞（骨吸収）の阻害によって骨吸収抑制的に、
または骨芽細胞（骨形成）の刺激によって同化的に、代償され得る。形成のプロセスと吸
収のプロセスとのバランスが回復したときだけ、ならびにカルシウムおよびビタミンＤの
十分な供給が保証されるときだけ、新しい骨質量が形成され得、骨粗鬆症性骨折のリスク
が低下し得る。
的処置では、主目的は、病的な骨質量の減少を止めることである。負のバランス（骨組織
の形成と吸収との間の不均衡）は、破骨細胞（骨吸収）の阻害によって骨吸収抑制的に、
または骨芽細胞（骨形成）の刺激によって同化的に、代償され得る。形成のプロセスと吸
収のプロセスとのバランスが回復したときだけ、ならびにカルシウムおよびビタミンＤの
十分な供給が保証されるときだけ、新しい骨質量が形成され得、骨粗鬆症性骨折のリスク
が低下し得る。
【0033】
骨粗鬆症を処置するために、一方では、抗ＲＡＮＫＬ抗体を用いて破骨細胞性骨吸収が
阻害され得、他方では、同化薬を用いて骨形成が刺激され得る。この目的のために、副甲
状腺ホルモンの組換え１－３４フラグメントが、骨粗鬆症の処置に対して承認されている
。
阻害され得、他方では、同化薬を用いて骨形成が刺激され得る。この目的のために、副甲
状腺ホルモンの組換え１－３４フラグメントが、骨粗鬆症の処置に対して承認されている
。
【0034】
抗ＲＡＮＫＬ抗体などの骨吸収抑制剤が、現在、代謝性骨障害を処置するための標準で
あり、それらは、骨吸収の効果的な阻害を必要とする。これには、骨粗鬆症を処置するた
め（非常に高い用量かつより短い処置間隔で）、ならびに腫瘍誘発性骨合併症の処置およ
び／または予防のための、このクラスの物質の使用が含まれる。
あり、それらは、骨吸収の効果的な阻害を必要とする。これには、骨粗鬆症を処置するた
め（非常に高い用量かつより短い処置間隔で）、ならびに腫瘍誘発性骨合併症の処置およ
び／または予防のための、このクラスの物質の使用が含まれる。
【0035】
抗ＲＡＮＫＬ抗体またはその誘導体は、通常、上述の障害（例えば、骨粗鬆症または腫
瘍誘発性骨障害）を処置するために使用される。
瘍誘発性骨障害）を処置するために使用される。
【0036】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の使用の結果として、カルシウムは、骨に残る。これは、例えば副甲
状腺ホルモンによる骨吸収を様々な程度に阻害する。これは、低カルシウム血症のリスク
がある。血清中の全カルシウムが２．２ｍｍｏｌ／ｌ（９ｍｇ／ｄｌ）未満であるとき、
低カルシウム血症が存在する。破骨細胞の薬学的阻害では、血液中のカルシウム濃度は、
カルシウムを外から供給することによって（経口的または静脈内に）のみ、バランスが保
たれ得る。このことは、図５に示されている。ＰＴＨは、骨からのカルシウムの放出を活
性化するが、これは、抗ＲＡＮＫＬ抗体の使用に起因する破骨細胞の阻害によって阻害さ
れる。ゆえに、外からのカルシウム供給が不可欠である。
状腺ホルモンによる骨吸収を様々な程度に阻害する。これは、低カルシウム血症のリスク
がある。血清中の全カルシウムが２．２ｍｍｏｌ／ｌ（９ｍｇ／ｄｌ）未満であるとき、
低カルシウム血症が存在する。破骨細胞の薬学的阻害では、血液中のカルシウム濃度は、
カルシウムを外から供給することによって（経口的または静脈内に）のみ、バランスが保
たれ得る。このことは、図５に示されている。ＰＴＨは、骨からのカルシウムの放出を活
性化するが、これは、抗ＲＡＮＫＬ抗体の使用に起因する破骨細胞の阻害によって阻害さ
れる。ゆえに、外からのカルシウム供給が不可欠である。
【0037】
低カルシウム血症のリスクは、ビタミンＤ欠乏に伴う二次性副甲状腺機能亢進症の存在
下においても有意に高まる。この一般に存在するビタミンＤ不足の状態では、血清中カル
シウム濃度のバランスを保つために、多量の副甲状腺ホルモンが分泌される。副甲状腺ホ
ルモンは、破骨細胞を活性化することによって血漿中カルシウム濃度を間接的に増加させ
る。
下においても有意に高まる。この一般に存在するビタミンＤ不足の状態では、血清中カル
シウム濃度のバランスを保つために、多量の副甲状腺ホルモンが分泌される。副甲状腺ホ
ルモンは、破骨細胞を活性化することによって血漿中カルシウム濃度を間接的に増加させ
る。
【0038】
骨吸収抑制治療は、破骨細胞が阻害されるので、この低カルシウム血症を増悪する。
【0039】
特に、抗ＲＡＮＫＬ抗体などの骨吸収抑制剤の腫瘍学的使用において、カルシウムおよ
び／またはビタミンＤの供給不足は、劇的に悪化し得る。ＰＲＯＬＩＡ（デノスマブ６０
ｍｇ）とＸＧＥＶＡ（デノスマブ１２０ｍｇ）の両方に対して、それらの高い骨吸収抑制
効力が原因で、「既存の高カルシウム血症の場合を除くすべての患者においてカルシウム
およびビタミンＤの補給が必要である」ことを医師に明確に指示するいわゆる「緊急安全
性情報」（ｒｅｄ ｈａｎｄ ｌｅｔｔｅｒ）が、２０１４年９月に発行された。
び／またはビタミンＤの供給不足は、劇的に悪化し得る。ＰＲＯＬＩＡ（デノスマブ６０
ｍｇ）とＸＧＥＶＡ（デノスマブ１２０ｍｇ）の両方に対して、それらの高い骨吸収抑制
効力が原因で、「既存の高カルシウム血症の場合を除くすべての患者においてカルシウム
およびビタミンＤの補給が必要である」ことを医師に明確に指示するいわゆる「緊急安全
性情報」（ｒｅｄ ｈａｎｄ ｌｅｔｔｅｒ）が、２０１４年９月に発行された。
【0040】
このように引き起こされる低カルシウム血症は、心不整脈に至ることがあり、特に重度
の場合は、低カルシウム血症が発見されず、遅れずに処置されない場合、致命的にすらな
り得る。さらに、外来患者の臨床処置では、カルシウムレベルは検査値として頻繁な間隔
で測定されないので、低カルシウム血症は、検出されないままであることが多い。低カル
シウム血症の治療誘発性有害作用を予防するために、本発明は、低カルシウム血症を予防
し得る、抗ＲＡＮＫＬ抗体の使用におけるカルシウムおよびビタミンＤの補給を提案する
。
の場合は、低カルシウム血症が発見されず、遅れずに処置されない場合、致命的にすらな
り得る。さらに、外来患者の臨床処置では、カルシウムレベルは検査値として頻繁な間隔
で測定されないので、低カルシウム血症は、検出されないままであることが多い。低カル
シウム血症の治療誘発性有害作用を予防するために、本発明は、低カルシウム血症を予防
し得る、抗ＲＡＮＫＬ抗体の使用におけるカルシウムおよびビタミンＤの補給を提案する
。
【0041】
カルシウムおよびビタミンＤの未検出の欠乏は、骨吸収抑制治療、例えば、抗ＲＡＮＫ
Ｌ抗体による治療の結果全体に負の影響を及ぼし得るので、骨吸収抑制治療中にカルシウ
ムおよびビタミンＤの補給が提供されない場合、新たな骨折に対する所望の保護を減少さ
せ得るか、または骨折の数を増加させることさえある。
Ｌ抗体による治療の結果全体に負の影響を及ぼし得るので、骨吸収抑制治療中にカルシウ
ムおよびビタミンＤの補給が提供されない場合、新たな骨折に対する所望の保護を減少さ
せ得るか、または骨折の数を増加させることさえある。
【0042】
顎の骨壊死は、抗ＲＡＮＫＬの有害作用として列挙されている。顎の骨壊死は、抗ＲＡ
ＮＫＬ抗体による処置において生じることがあり、口腔内痛および非治癒性創傷をもたら
し、顎の崩壊に至り得る。
ＮＫＬ抗体による処置において生じることがあり、口腔内痛および非治癒性創傷をもたら
し、顎の崩壊に至り得る。
【0043】
骨吸収抑制治療のさらなる有害作用として、心不整脈などの心血管有害作用、痙攣およ
び二次性副甲状腺機能亢進症が生じることがある。
び二次性副甲状腺機能亢進症が生じることがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0044】
本発明は、これらの課題を解決し、骨代謝の障害をよりうまく処置するためまたはこれ
らの障害を予防するため、最適な効果を保証するため、および治療誘発性有害作用（例え
ば、低カルシウム血症および／または不適切な使用）を妨げるかまたは予防するために、
抗ＲＡＮＫＬ抗体ならびにカルシウムおよびビタミンＤおよび／またはそれらの誘導体の
新規の薬学的組成物を提供する。
らの障害を予防するため、最適な効果を保証するため、および治療誘発性有害作用（例え
ば、低カルシウム血症および／または不適切な使用）を妨げるかまたは予防するために、
抗ＲＡＮＫＬ抗体ならびにカルシウムおよびビタミンＤおよび／またはそれらの誘導体の
新規の薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0045】
第１の実施形態において、本発明は、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、顕性骨粗鬆症、コル
チコイド誘発性骨粗鬆症、男性または女性の骨粗鬆症、パジェット病および骨形成不全症
を処置するため、上述の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療
法によって誘発される低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するため
の、抗ＲＡＮＫＬ抗体および／またはその抗原結合フラグメントならびにカルシウムなら
びにビタミンＤを含む薬学的組成物の使用に関し、抗ＲＡＮＫＬ抗体および／またはその
抗原結合フラグメントを含む薬学的組成物は、より好ましくは、１～２ｍｌの溶液中にお
いて３０～９０ｍｇ（２０～６０ｍｇ／ｍｌ）、より好ましくは、５０～７０ｍｇ、なお
もより好ましくは、好ましくは１ｍｌの溶液中において６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）の用
量で、年１回または６ヶ月間隔で皮下投与され、カルシウムを含む薬学的組成物は、１日
あたり４００～６００ｍｇ、特に好ましくは、１日あたり５００ｍｇの用量で経口投与さ
れ、ビタミンＤは、１日に８００～１２００ＩＵ（国際単位）のビタミンＤ、特に好まし
くは、１０００ＩＵのビタミンＤの用量で経口投与されることを特徴とする。
チコイド誘発性骨粗鬆症、男性または女性の骨粗鬆症、パジェット病および骨形成不全症
を処置するため、上述の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療
法によって誘発される低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するため
の、抗ＲＡＮＫＬ抗体および／またはその抗原結合フラグメントならびにカルシウムなら
びにビタミンＤを含む薬学的組成物の使用に関し、抗ＲＡＮＫＬ抗体および／またはその
抗原結合フラグメントを含む薬学的組成物は、より好ましくは、１～２ｍｌの溶液中にお
いて３０～９０ｍｇ（２０～６０ｍｇ／ｍｌ）、より好ましくは、５０～７０ｍｇ、なお
もより好ましくは、好ましくは１ｍｌの溶液中において６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）の用
量で、年１回または６ヶ月間隔で皮下投与され、カルシウムを含む薬学的組成物は、１日
あたり４００～６００ｍｇ、特に好ましくは、１日あたり５００ｍｇの用量で経口投与さ
れ、ビタミンＤは、１日に８００～１２００ＩＵ（国際単位）のビタミンＤ、特に好まし
くは、１０００ＩＵのビタミンＤの用量で経口投与されることを特徴とする。
【0046】
さらなる例において、本発明は、骨関連合併症、特に、病的骨折、骨の放射線照射、脊
髄圧迫、骨の手術、骨転移、骨転移における疼痛、神経絞扼または１つ以上の固形腫瘍、
例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌または多発性骨髄腫に起因する変形を予防するため、なら
びに上述の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘
発される低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮ
ＫＬ抗体および／またはその抗原結合フラグメントならびにカルシウムおよびビタミンＤ
を含む薬学的組成物の使用に関し、抗ＲＡＮＫＬ抗体および／またはその抗原結合フラグ
メントは、好ましくは、１～３ｍｌの溶液中において６０～１８０ｍｇ、より好ましくは
、８０～１５０ｍｇ、なおもより好ましくは、特に１．７ｍｌの溶液中において１２０ｍ
ｇ（７０ｍｇ／ｍｌ）の用量の抗ＲＡＮＫＬ抗体で少なくとも３～４週間、皮下投与され
、１日に４００～６００ｍｇのカルシウム、特に好ましくは、１日に５００ｍｇのカルシ
ウムが経口投与され、１日に８００～１２００ＩＵのビタミンＤ、特に好ましくは、１日
に１０００ＩＵのビタミンＤが経口投与されることを特徴とする。
髄圧迫、骨の手術、骨転移、骨転移における疼痛、神経絞扼または１つ以上の固形腫瘍、
例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌または多発性骨髄腫に起因する変形を予防するため、なら
びに上述の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘
発される低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮ
ＫＬ抗体および／またはその抗原結合フラグメントならびにカルシウムおよびビタミンＤ
を含む薬学的組成物の使用に関し、抗ＲＡＮＫＬ抗体および／またはその抗原結合フラグ
メントは、好ましくは、１～３ｍｌの溶液中において６０～１８０ｍｇ、より好ましくは
、８０～１５０ｍｇ、なおもより好ましくは、特に１．７ｍｌの溶液中において１２０ｍ
ｇ（７０ｍｇ／ｍｌ）の用量の抗ＲＡＮＫＬ抗体で少なくとも３～４週間、皮下投与され
、１日に４００～６００ｍｇのカルシウム、特に好ましくは、１日に５００ｍｇのカルシ
ウムが経口投与され、１日に８００～１２００ＩＵのビタミンＤ、特に好ましくは、１日
に１０００ＩＵのビタミンＤが経口投与されることを特徴とする。
【0047】
さらに、本発明は、さらなる態様において、上述の例における治療誘発性有害作用の処
置および／または予防における様々なカルシウム化合物およびビタミンＤの使用、ならび
に薬学的に好適な賦形剤および溶媒の使用に関する。
置および／または予防における様々なカルシウム化合物およびビタミンＤの使用、ならび
に薬学的に好適な賦形剤および溶媒の使用に関する。
【0048】
以下の図面および実施例は、例示目的であって、本発明を前記図面または実施例に限定
するものではない。
するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0049】
【図1】消化管から血液および骨へのカルシウム供給ならびにカルシウム取り込みを増加または減少させる影響因子に関する図を示している。
【0050】
【図2】食事における不十分なカルシウム取り込みの結果を示している。
【0051】
【図3】ヒトの生涯にわたる骨質量の増加および減少、ならびに骨質量が低下した高齢者の高い骨折リスクを示している。
【0052】
【図4】実際のカルシウム取り込みの低下に起因する、加齢に伴うカルシウム必要量の増加を示している。
【0053】
【0054】
【図6】ＲＡＮＫＬに対するタンパク質配列の例（配列番号７）を示している。
【0055】
【図7】抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖に対するｃＤＮＡ配列の例（配列番号１）を示している。
【0056】
【図8】抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖に対するタンパク質配列の例（配列番号２）を示している。
【0057】
【図9】抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖に対するＤＮＡ配列の例（配列番号３）を示している。
【0058】
【図10】抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖に対するタンパク質配列の例（配列番号４）を示している。
【0059】
【図11】抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖の可変領域に対するタンパク質配列の例（配列番号５）を示している。
【0060】
【図12】抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖の可変領域に対するタンパク質配列の例（配列番号６）を示している。
【0061】
【図13】抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖に対するタンパク質配列のさらなる例（配列番号８）を示している。
【0062】
【図14】抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖に対するタンパク質配列のさらなる例（配列番号９）を示している。
【発明を実施するための形態】
【0063】
抗ＲＡＮＫＬ抗体は、非常に有効な骨吸収抑制剤であり、骨代謝の障害の処置に使用さ
れる。その有効性にもかかわらず、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置は、かなりの有害作用、
時折、重度の有害作用を伴う。本発明は、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置を有効性および安
全性に関して実質的に改善する薬学的組成物を提供する。それらの薬学的組成物は、抗Ｒ
ＡＮＫＬ抗体に加えて、カルシウムおよびビタミンＤを含む。
れる。その有効性にもかかわらず、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置は、かなりの有害作用、
時折、重度の有害作用を伴う。本発明は、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置を有効性および安
全性に関して実質的に改善する薬学的組成物を提供する。それらの薬学的組成物は、抗Ｒ
ＡＮＫＬ抗体に加えて、カルシウムおよびビタミンＤを含む。
【0064】
抗ＲＡＮＫＬ抗体は、ＲＡＮＫＬに結合する。ＲＡＮＫＬは、膜貫通タンパク質である
が、可溶性タンパク質としても存在し得る。ＲＡＮＫＬは、破骨細胞の形成、機能および
生存において決定的な役割を果たす。多発性骨髄腫および骨転移では、ＲＡＮＫＬによっ
て刺激される破骨細胞活性が増大する。これにより、骨吸収が増加する。
が、可溶性タンパク質としても存在し得る。ＲＡＮＫＬは、破骨細胞の形成、機能および
生存において決定的な役割を果たす。多発性骨髄腫および骨転移では、ＲＡＮＫＬによっ
て刺激される破骨細胞活性が増大する。これにより、骨吸収が増加する。
【0065】
【0066】
抗ＲＡＮＫＬ抗体は、ＲＡＮＫ－ＲＡＮＫＬ相互作用を妨げる。これにより、破骨細胞
の数および機能が低下し、骨吸収が減少する。
の数および機能が低下し、骨吸収が減少する。
【0067】
用語「抗ＲＡＮＫＬ抗体」には、破骨細胞の活性化が減少するかまたは阻害されるよう
に、ＲＡＮＫＬの少なくとも１つのエピトープに結合し、ひいてはＲＡＮＫＬの活性に影
響する、すなわち、ＲＡＮＫへのＲＡＮＫＬの結合を阻止するかまたは減少させる、すべ
てのＲＡＮＫＬ結合分子が含まれる。ＲＡＮＫＬの選択されたヒトアミノ酸配列は、図６
（配列番号７）に示されている。
に、ＲＡＮＫＬの少なくとも１つのエピトープに結合し、ひいてはＲＡＮＫＬの活性に影
響する、すなわち、ＲＡＮＫへのＲＡＮＫＬの結合を阻止するかまたは減少させる、すべ
てのＲＡＮＫＬ結合分子が含まれる。ＲＡＮＫＬの選択されたヒトアミノ酸配列は、図６
（配列番号７）に示されている。
【0068】
用語「エピトープ」とは、抗原上の結合部位、この場合、抗ＲＡＮＫＬ抗体に特異的に
結合するＲＡＮＫＬ上の結合部位のことを指す。エピトープは、典型的には少なくとも３
個のアミノ酸、通常少なくとも５個、または例えば８～１０個のアミノ酸を含む、ＲＡＮ
ＫＬのアミノ酸一次配列に結合する。ＲＡＮＫＬの３次元構造に応じて、エピトープは、
互いに連続して続かないがその３次元構造のおかげで近くに配置されるアミノ酸にも結合
し得る。
結合するＲＡＮＫＬ上の結合部位のことを指す。エピトープは、典型的には少なくとも３
個のアミノ酸、通常少なくとも５個、または例えば８～１０個のアミノ酸を含む、ＲＡＮ
ＫＬのアミノ酸一次配列に結合する。ＲＡＮＫＬの３次元構造に応じて、エピトープは、
互いに連続して続かないがその３次元構造のおかげで近くに配置されるアミノ酸にも結合
し得る。
【0069】
用語「特異的に結合する」は、抗体が、例えば、「鍵と鍵穴の原理」に従って、あるエ
ピトープの少なくとも２個、好ましくは３個、より好ましくは、４個のアミノ酸と相互作
用できることを意味する。
ピトープの少なくとも２個、好ましくは３個、より好ましくは、４個のアミノ酸と相互作
用できることを意味する。
【0070】
用語「特異的」は、抗体が、ＲＡＮＫＬ分子に結合するが、他のタンパク質または分子
には本質的に結合しないことを意味する。抗体が、他の種のＲＡＮＫＬ分子と交差反応す
ることもあり得る。しかしながら、抗体は、例えばＲＡＮＫなどの他の分子に結合するべ
きでない。結合は、一般に、結合親和性が１０－５Ｍを超えるとき、特異的であるとみな
される。特異的結合親和性は、好ましくは、およそ１０－１１～１０－８Ｍ（ＫＤ）、よ
り好ましくは、およそ１０－１１～１０－９Ｍである。
には本質的に結合しないことを意味する。抗体が、他の種のＲＡＮＫＬ分子と交差反応す
ることもあり得る。しかしながら、抗体は、例えばＲＡＮＫなどの他の分子に結合するべ
きでない。結合は、一般に、結合親和性が１０－５Ｍを超えるとき、特異的であるとみな
される。特異的結合親和性は、好ましくは、およそ１０－１１～１０－８Ｍ（ＫＤ）、よ
り好ましくは、およそ１０－１１～１０－９Ｍである。
【0071】
用語「本質的に結合しない」は、本発明の抗ＲＡＮＫＬ抗体が、他の任意のタンパク質
に結合しないこと、特に、別のタンパク質または分子に対して、３０％、好ましくは、２
０％、より好ましくは、１０％未満の交差反応性しか示さないこと、特に、９、８、７、
６または５％未満の結合しか示さないことを意味する。
に結合しないこと、特に、別のタンパク質または分子に対して、３０％、好ましくは、２
０％、より好ましくは、１０％未満の交差反応性しか示さないこと、特に、９、８、７、
６または５％未満の結合しか示さないことを意味する。
【0072】
用語「ポリペプチド」は、用語「タンパク質」と同じ意味を有する。タンパク質は、共
有結合によって互いに結合された１つ以上のアミノ酸を含む。タンパク質は、例えば、グ
リコシル化などの翻訳後修飾を受けることがある。このことは、当該分野で一般的に知ら
れている。
有結合によって互いに結合された１つ以上のアミノ酸を含む。タンパク質は、例えば、グ
リコシル化などの翻訳後修飾を受けることがある。このことは、当該分野で一般的に知ら
れている。
【0073】
用語「抗体」には、免疫グロブリン遺伝子またはその一部によって少なくとも部分的に
コードされる１つまたは複数の抗原結合ドメインを有するタンパク質が含まれる。「免疫
グロブリン」は、「抗体」である。抗体は、典型的には、各々およそ２５ｋＤａの２本の
軽鎖および各々およそ５０ｋＤａの２本の重鎖から構成されるグリコシル化された三量体
（タンパク質）を含む。抗体の軽鎖には２つのタイプが存在する：ラムダおよびカッパー
。それらの軽鎖は、それぞれ１つの可変ドメインおよび１つの定常ドメインから構成され
る。これらは、ＶＬおよびＣＬと呼ばれる。重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免
疫グロブリンは、５つのクラス、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＭに分けられ、いくつかは、さら
にサブグループ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩ
ｇＡ２に分けられる。各重鎖は、１つのドメイン、ＩｇＧおよびＩｇＡの場合は３つの可
変ドメイン、またはＩｇＭおよびＩｇＥの場合は４つの定常ドメインを有する。同じよう
に、これらは、ＶＨおよびＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３と呼ばれる。
コードされる１つまたは複数の抗原結合ドメインを有するタンパク質が含まれる。「免疫
グロブリン」は、「抗体」である。抗体は、典型的には、各々およそ２５ｋＤａの２本の
軽鎖および各々およそ５０ｋＤａの２本の重鎖から構成されるグリコシル化された三量体
（タンパク質）を含む。抗体の軽鎖には２つのタイプが存在する：ラムダおよびカッパー
。それらの軽鎖は、それぞれ１つの可変ドメインおよび１つの定常ドメインから構成され
る。これらは、ＶＬおよびＣＬと呼ばれる。重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、免
疫グロブリンは、５つのクラス、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＭに分けられ、いくつかは、さら
にサブグループ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩ
ｇＡ２に分けられる。各重鎖は、１つのドメイン、ＩｇＧおよびＩｇＡの場合は３つの可
変ドメイン、またはＩｇＭおよびＩｇＥの場合は４つの定常ドメインを有する。同じよう
に、これらは、ＶＨおよびＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３と呼ばれる。
【0074】
ＩｇＭ抗体は、１０個の抗原結合部位を含む。基本単位は、２本の重Ｈ鎖および２本の
軽Ｌ鎖から構成される。ＩｇＭは、免疫応答中に最初の免疫グロブリンとして産生され、
補体系を活性化する。内在性の天然に産生されるＩｇＭ抗体は、Ｂ１細胞（ＣＤ２０＋，
ＣＤ２０＋，ＣＤ２７＋，ＣＤ４３＋およびＣＤ７０＋細胞）によって分泌される。侵入
微生物を防ぐことに加えて、ＩｇＭ抗体は、補体依存性機構を用いて、アポトーシス細胞
および改変細胞のクリアランスを介する組織ホメオスタシスに関与する。それらは、炎症
性プロセスを阻害し、改変細胞を除去する。
軽Ｌ鎖から構成される。ＩｇＭは、免疫応答中に最初の免疫グロブリンとして産生され、
補体系を活性化する。内在性の天然に産生されるＩｇＭ抗体は、Ｂ１細胞（ＣＤ２０＋，
ＣＤ２０＋，ＣＤ２７＋，ＣＤ４３＋およびＣＤ７０＋細胞）によって分泌される。侵入
微生物を防ぐことに加えて、ＩｇＭ抗体は、補体依存性機構を用いて、アポトーシス細胞
および改変細胞のクリアランスを介する組織ホメオスタシスに関与する。それらは、炎症
性プロセスを阻害し、改変細胞を除去する。
【0075】
ＩｇＡ抗体は、Ｊ鎖とともに単位を形成し得る４本の鎖単位のうち２～５個を含む。Ｉ
ｇＡは、単量体（すなわち、ただ１つの分子）または二量体（抗体ｙの長端において結合
した２つの分子）として存在し得る。二量体の場合、これは、いわゆる分泌型ＩｇＡ（ｓ
ＩｇＡ）である。
ｇＡは、単量体（すなわち、ただ１つの分子）または二量体（抗体ｙの長端において結合
した２つの分子）として存在し得る。二量体の場合、これは、いわゆる分泌型ＩｇＡ（ｓ
ＩｇＡ）である。
【0076】
各軽鎖は、Ｎ末端可変（Ｖ）ドメイン（ＶＬ）および定常ドメイン（ＣＬ）を含む。各
重鎖は、１つのＮ末端Ｖドメイン（ＶＨ）、３つまたは４つのＣドメイン（ＣＨ）および
１つのヒンジ領域を含む。
重鎖は、１つのＮ末端Ｖドメイン（ＶＨ）、３つまたは４つのＣドメイン（ＣＨ）および
１つのヒンジ領域を含む。
【0077】
抗体の定常ドメインは、抗原結合に直接関与しないが、例えば、抗体依存性細胞毒性に
おいて、様々なエフェクター機能を有し得る。抗体が、細胞毒性を示す場合、それは、好
ましくは、ＩｇＧ１サブタイプであるはずであり、ＩｇＧ４サブタイプは、この能力を有
しない。
おいて、様々なエフェクター機能を有し得る。抗体が、細胞毒性を示す場合、それは、好
ましくは、ＩｇＧ１サブタイプであるはずであり、ＩｇＧ４サブタイプは、この能力を有
しない。
【0078】
ＶＨおよびＶＬの結合によって、抗原結合部位が形成される。各Ｌ鎖は、共有結合性の
ジスルフィド架橋を介してＨ鎖に結合され、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１
つまたはいくつかのジスルフィド架橋によって互いに結合される。ＶＨおよびＶＬドメイ
ンは、超可変配列、相補性決定領域、ＣＤＲを含む３つの領域に対してフレームワークを
形成する比較的高度に保存された配列を有する４つの領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およ
びＦＲ４）から構成される。ＣＤＲは、抗原と抗体との相互作用に本質的に関わる。ＣＤ
Ｒは、より詳細には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と表される。したがって、重鎖
のＣＤＲ領域は、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３と表され、軽鎖のＣＤＲ領域は、Ｌ１、Ｌ２およ
びＬ３と表される。
ジスルフィド架橋を介してＨ鎖に結合され、２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１
つまたはいくつかのジスルフィド架橋によって互いに結合される。ＶＨおよびＶＬドメイ
ンは、超可変配列、相補性決定領域、ＣＤＲを含む３つの領域に対してフレームワークを
形成する比較的高度に保存された配列を有する４つの領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およ
びＦＲ４）から構成される。ＣＤＲは、抗原と抗体との相互作用に本質的に関わる。ＣＤ
Ｒは、より詳細には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と表される。したがって、重鎖
のＣＤＲ領域は、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３と表され、軽鎖のＣＤＲ領域は、Ｌ１、Ｌ２およ
びＬ３と表される。
【0079】
用語「可変」とは、配列に可変性を有し、ある特定の抗体の特異性および結合親和性を
定義する、免疫グロブリンドメインの一部、例えば、可変ドメインのことを指す。可変性
は、抗体において均一に分布しておらず、軽鎖および重鎖のそれぞれのサブドメインに集
中しており、それらのサブドメインは、超可変領域またはＣＤＲと表される。
定義する、免疫グロブリンドメインの一部、例えば、可変ドメインのことを指す。可変性
は、抗体において均一に分布しておらず、軽鎖および重鎖のそれぞれのサブドメインに集
中しており、それらのサブドメインは、超可変領域またはＣＤＲと表される。
【0080】
可変ドメインのあまり保存されてない領域または非超可変領域は、いわゆるフレームワ
ーク領域（ＦＲ）であり、それらは、ベータ－折り畳み構造を有することが多い。ＦＲ領
域およびＣＤＲは、抗原が認識し、結合する構造を形成する（Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．，Ｗ
ｕ，Ｔ．Ｔ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｆｏｅｌｌｅｒ，
Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃ
ａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）。定常ドメインは、抗原抗体結合に直接関与しない
が、他の反応（例えば、抗体依存性細胞傷害および細胞媒介性細胞傷害ならびに補体活性
化）を媒介する。
ーク領域（ＦＲ）であり、それらは、ベータ－折り畳み構造を有することが多い。ＦＲ領
域およびＣＤＲは、抗原が認識し、結合する構造を形成する（Ｋａｂａｔ Ｅ．Ａ．，Ｗ
ｕ，Ｔ．Ｔ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｆｏｅｌｌｅｒ，
Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃ
ａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）。定常ドメインは、抗原抗体結合に直接関与しない
が、他の反応（例えば、抗体依存性細胞傷害および細胞媒介性細胞傷害ならびに補体活性
化）を媒介する。
【0081】
用語「ＣＤＲ」または「ＣＤＲｓ」とは、相補性決定領域（ＣＤＲ）のことを指す。上
で述べたように、ＣＤＲは、ＣＤＲ１～３と呼ばれ、軽鎖のＣＤＲは、ＣＤＲＬ１、ＣＤ
ＲＬ２およびＣＤＲＬ３と呼ばれ、重鎖の可変領域を含むＣＤＲは、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲ
Ｈ２およびＣＤＲＨ３と呼ばれる。ＣＤＲは、抗体の活性に決定的に寄与する。ＣＤＲの
正確な長さは、時折、様々な体系において異なって分類され、ナンバリングされる。ＣＤ
Ｒは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａに従って以下において指定される。すべての体系
が、可変配列内の超可変領域の指定に関して重複する部分を有する（Ｋａｂａｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８７，１９６；
９０１およびＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，
２６２：７３２）；本文書では、主にＫａｂａｔのナンバリングを参照する。
で述べたように、ＣＤＲは、ＣＤＲ１～３と呼ばれ、軽鎖のＣＤＲは、ＣＤＲＬ１、ＣＤ
ＲＬ２およびＣＤＲＬ３と呼ばれ、重鎖の可変領域を含むＣＤＲは、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲ
Ｈ２およびＣＤＲＨ３と呼ばれる。ＣＤＲは、抗体の活性に決定的に寄与する。ＣＤＲの
正確な長さは、時折、様々な体系において異なって分類され、ナンバリングされる。ＣＤ
Ｒは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａに従って以下において指定される。すべての体系
が、可変配列内の超可変領域の指定に関して重複する部分を有する（Ｋａｂａｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８７，１９６；
９０１およびＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，
２６２：７３２）；本文書では、主にＫａｂａｔのナンバリングを参照する。
【0082】
用語「アミノ酸」または「アミノ酸残基」とは、アラニン（ＡｌａまたはＡ）；アルギ
ニン（ＡｒｇまたはＲ）；アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）；アスパラギン酸（Ａｓｐま
たはＤ）；システイン（ＣｙｓまたはＣ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）；グルタミン
酸（ＧｌｕまたはＥ）；グリシン（ＧｌｙまたはＧ）；ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）；
イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）；ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）；リジン（Ｌｙｓまたは
Ｋ）；メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）；フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）；プロリン
（ＰｒｏまたはＰ）；セリン（ＳｅｒまたはＳ）；トレオニン（ＴｈｒまたはＴ）；トリ
プトファン（ＴｒｐまたはＷ）；チロシン（ＴｙｒまたはＹ）；バリン（ＶａｌまたはＶ
）の群から選択される当該分野で公知のアミノ酸のことを指し、改変されたアミノ酸、合
成アミノ酸または稀なアミノ酸も使用され得る。
ニン（ＡｒｇまたはＲ）；アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）；アスパラギン酸（Ａｓｐま
たはＤ）；システイン（ＣｙｓまたはＣ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）；グルタミン
酸（ＧｌｕまたはＥ）；グリシン（ＧｌｙまたはＧ）；ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）；
イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）；ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）；リジン（Ｌｙｓまたは
Ｋ）；メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）；フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）；プロリン
（ＰｒｏまたはＰ）；セリン（ＳｅｒまたはＳ）；トレオニン（ＴｈｒまたはＴ）；トリ
プトファン（ＴｒｐまたはＷ）；チロシン（ＴｙｒまたはＹ）；バリン（ＶａｌまたはＶ
）の群から選択される当該分野で公知のアミノ酸のことを指し、改変されたアミノ酸、合
成アミノ酸または稀なアミノ酸も使用され得る。
【0083】
用語「超可変領域」または「ＣＤＲ」は、アミノ酸配列において大きな差異を示す、免
疫グロブリンの軽鎖（Ｌ鎖）および重鎖（Ｈ鎖）における領域のセグメントのことを指す
。それらは、抗原の認識に関わる抗体またはＴ細胞レセプターの領域である。ＣＤＲは、
レセプターの最も可変的な部分であり、それらの多様性に関わる。３つの相補性決定領域
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、抗体のＶドメインの末端におけるループである。
それらは、抗原と直接接触する。従来技術では、ＣＤＲを特定するための方法が少なくと
も２つ知られている：異種間の配列可変性に基づくアプローチ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ
．）および抗原－抗体複合体の結晶学的研究に基づく別のアプローチ（Ｃｈｏｔｈｉａ，
Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７（１９８７））。
一般に、いわゆるＫａｂａｔナンバリングに従ってＣＤＲの特定を行うことが好ましい。
疫グロブリンの軽鎖（Ｌ鎖）および重鎖（Ｈ鎖）における領域のセグメントのことを指す
。それらは、抗原の認識に関わる抗体またはＴ細胞レセプターの領域である。ＣＤＲは、
レセプターの最も可変的な部分であり、それらの多様性に関わる。３つの相補性決定領域
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３は、抗体のＶドメインの末端におけるループである。
それらは、抗原と直接接触する。従来技術では、ＣＤＲを特定するための方法が少なくと
も２つ知られている：異種間の配列可変性に基づくアプローチ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ
．）および抗原－抗体複合体の結晶学的研究に基づく別のアプローチ（Ｃｈｏｔｈｉａ，
Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７（１９８７））。
一般に、いわゆるＫａｂａｔナンバリングに従ってＣＤＲの特定を行うことが好ましい。
【0084】
用語「フレームワーク領域」は、当業者に公知であり、超可変領域であるＣＤＲの間に
存在する抗体の可変領域の一部のことを指す。そのようなフレームワーク領域は、典型的
には、フレームワーク領域１～４（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）と表され、抗
原結合表面を提供するために、３次元空間において６つのＣＤＲ（軽鎖の３つおよび重鎖
の３つ）に対してフレームワークを形成する。
存在する抗体の可変領域の一部のことを指す。そのようなフレームワーク領域は、典型的
には、フレームワーク領域１～４（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）と表され、抗
原結合表面を提供するために、３次元空間において６つのＣＤＲ（軽鎖の３つおよび重鎖
の３つ）に対してフレームワークを形成する。
【0085】
本発明は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに従って相互交換可能であると考えられ、
抗原結合機能を有する、すなわち、ＲＡＮＫＬエピトープに結合できる、すべての抗ＲＡ
ＮＫＬを含む。
抗原結合機能を有する、すなわち、ＲＡＮＫＬエピトープに結合できる、すべての抗ＲＡ
ＮＫＬを含む。
【0086】
「抗体」は、ＲＡＮＫＬ分子に結合する、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、
単一特異性抗体、二重特異性抗体、二機能性抗体、一本鎖抗体、合成抗体、組換え抗体、
変異抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，
“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ＣＳＨ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＵＳＡ）またはこの結合能を保持するか
もしくは本質的に保持する誘導体を意味する。ドメイン抗体（ｄＡｂ）およびナノボディ
も用語「抗体」に含められる。
単一特異性抗体、二重特異性抗体、二機能性抗体、一本鎖抗体、合成抗体、組換え抗体、
変異抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体（Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，
“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ＣＳＨ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＵＳＡ）またはこの結合能を保持するか
もしくは本質的に保持する誘導体を意味する。ドメイン抗体（ｄＡｂ）およびナノボディ
も用語「抗体」に含められる。
【0087】
二重特異性抗体または二機能性抗体は、２つの異なる重鎖／軽鎖および２つの異なる結
合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。この用語およびそれを作製するための方法
は、当業者に公知である（例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ＆Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，１５４７－１５５３（１９９２）。
合部位を有する人工ハイブリッド抗体である。この用語およびそれを作製するための方法
は、当業者に公知である（例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ＆Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ｃｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１（１９９０）；Ｋｏｓｔｅｌｎｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，１５４７－１５５３（１９９２）。
【0088】
モノクローナル抗体の作製は、従来技術において公知である（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ
ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５），Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－４９９）；さ
らなる方法としては、いわゆるファージディスプレイ（Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，米
国特許第５，２２３，４０９号）が挙げられる。
ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５），Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－４９９）；さ
らなる方法としては、いわゆるファージディスプレイ（Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，米
国特許第５，２２３，４０９号）が挙げられる。
【0089】
これらの抗体の好ましい誘導体は、例えば、マウスまたはラットの可変領域およびヒト
の定常領域を含む、キメラ抗体である。用語「抗体」には、二機能性抗体または二重特異
性抗体および抗体構築物（例えば、個々の鎖または抗体融合タンパク質から構成されるＦ
ｖ（ｓｃＦｖ））も含まれる。用語「ｓｃＦｖ」（一本鎖Ｆｖフラグメント）は、当業者
に公知であり、そのフラグメントは組換え的に作製され得るので、好ましい。
の定常領域を含む、キメラ抗体である。用語「抗体」には、二機能性抗体または二重特異
性抗体および抗体構築物（例えば、個々の鎖または抗体融合タンパク質から構成されるＦ
ｖ（ｓｃＦｖ））も含まれる。用語「ｓｃＦｖ」（一本鎖Ｆｖフラグメント）は、当業者
に公知であり、そのフラグメントは組換え的に作製され得るので、好ましい。
【0090】
抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。用語「ヒト化抗体」は、少なくとも１
つの抗体結合部位（相補性決定領域（ＣＤＲ））、例えば、ＣＤＲ３、好ましくは、６つ
すべてのＣＤＲが、所望の特異性のヒト抗体のＣＤＲによって置換されていることを意味
する。必要に応じて、抗体の非ヒト定常領域が、ヒト抗体の定常領域によって置換される
。ヒト化抗体を作製するための方法は、例えば、ＥＰ０２３９４００Ａ１およびＷＯ９０
／０７８６１に記載されている。
つの抗体結合部位（相補性決定領域（ＣＤＲ））、例えば、ＣＤＲ３、好ましくは、６つ
すべてのＣＤＲが、所望の特異性のヒト抗体のＣＤＲによって置換されていることを意味
する。必要に応じて、抗体の非ヒト定常領域が、ヒト抗体の定常領域によって置換される
。ヒト化抗体を作製するための方法は、例えば、ＥＰ０２３９４００Ａ１およびＷＯ９０
／０７８６１に記載されている。
【0091】
ヒト化抗体の代わりに、ヒト抗体が提供される。トランスジェニック動物、例えば、マ
ウスは、免疫化後に、典型的なマウス抗体配列を有しないヒト抗体を産生することができ
る。それらは、完全なヒト抗体を形成し得る（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３））
。あるいは、いわゆるファージディスプレイ技術が、ヒト抗体または抗原結合フラグメン
トを作製するために使用され得る。この手法は、従来技術において公知である（ＭｃＣａ
ｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３（１９９０）；Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｓ．ａｎｄ Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ Ｊ．，Ｃｕｒ
ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：５６４－５７１（１９９３））。
ウスは、免疫化後に、典型的なマウス抗体配列を有しないヒト抗体を産生することができ
る。それらは、完全なヒト抗体を形成し得る（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３））
。あるいは、いわゆるファージディスプレイ技術が、ヒト抗体または抗原結合フラグメン
トを作製するために使用され得る。この手法は、従来技術において公知である（ＭｃＣａ
ｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５３（１９９０）；Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｓ．ａｎｄ Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ Ｊ．，Ｃｕｒ
ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：５６４－５７１（１９９３））。
【0092】
抗原結合フラグメントという用語は、上で定義されたような「抗体」のフラグメント、
例えば、別個の軽鎖および重鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ／ｃ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、
Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２のことを指す。抗原結合フラグメントは、軽鎖の可変領域およ
び重鎖の可変領域を含み得るが、必ずしも両方を同時に含むとは限らない。
例えば、別個の軽鎖および重鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ／ｃ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、
Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２のことを指す。抗原結合フラグメントは、軽鎖の可変領域およ
び重鎖の可変領域を含み得るが、必ずしも両方を同時に含むとは限らない。
【0093】
抗体を作製および単離するための方法は、従来技術において公知であり、例えば、Ｈａ
ｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａ
ｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ（１９８８）を参照のこと。一般的な抗体精製方法としては、塩析（例えば、硫酸
アンモニウムを用いるもの）；イオン交換クロマトグラフィー（例えば、中性ｐＨで行う
ことができ、イオン強度を上げる段階的勾配で溶出される、陽イオンまたは陰イオン交換
カラムにおけるもの）；ゲル濾過クロマトグラフィー（ゲル濾過ＨＰＬＣを含む）および
親和性樹脂（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、ヒドロキシアパタイトまたは抗Ｉｇ
）におけるクロマトグラフィーが挙げられる。抗体は、抗原セグメントを含むアフィニテ
ィーカラムでも精製され得る。好ましいフラグメントは、プロテインＡ ＣＬセファロー
ス４Ｂクロマトグラフィーの後、ＤＥＡＥセファロース４Ｂイオン交換カラムにおけるク
ロマトグラフィーによって精製される。
ｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａ
ｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ（１９８８）を参照のこと。一般的な抗体精製方法としては、塩析（例えば、硫酸
アンモニウムを用いるもの）；イオン交換クロマトグラフィー（例えば、中性ｐＨで行う
ことができ、イオン強度を上げる段階的勾配で溶出される、陽イオンまたは陰イオン交換
カラムにおけるもの）；ゲル濾過クロマトグラフィー（ゲル濾過ＨＰＬＣを含む）および
親和性樹脂（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、ヒドロキシアパタイトまたは抗Ｉｇ
）におけるクロマトグラフィーが挙げられる。抗体は、抗原セグメントを含むアフィニテ
ィーカラムでも精製され得る。好ましいフラグメントは、プロテインＡ ＣＬセファロー
ス４Ｂクロマトグラフィーの後、ＤＥＡＥセファロース４Ｂイオン交換カラムにおけるク
ロマトグラフィーによって精製される。
【0094】
本発明は、Ｈ鎖とＬ鎖との一方の対が第１の抗体から得られ、他方の対が別の第２の抗
体のＨ鎖およびＬ鎖から得られる、ハイブリッド抗体も含む。本発明の目的で、Ｌ鎖とＨ
鎖との対は、抗ＲＡＮＫＬに由来する。一例において、各Ｌ－Ｈ鎖対は、ＲＡＮＫＬ特異
的抗原の様々なエピトープに結合する。そのようなハイブリッドは、ヒト化Ｈ鎖またはヒ
ト化Ｌ鎖を用いて形成することもできる。本発明は、他の二重特異性抗体、例えば、定常
領域を介して共有結合的に結合された２つの別個の抗体を含む抗体も含む。
体のＨ鎖およびＬ鎖から得られる、ハイブリッド抗体も含む。本発明の目的で、Ｌ鎖とＨ
鎖との対は、抗ＲＡＮＫＬに由来する。一例において、各Ｌ－Ｈ鎖対は、ＲＡＮＫＬ特異
的抗原の様々なエピトープに結合する。そのようなハイブリッドは、ヒト化Ｈ鎖またはヒ
ト化Ｌ鎖を用いて形成することもできる。本発明は、他の二重特異性抗体、例えば、定常
領域を介して共有結合的に結合された２つの別個の抗体を含む抗体も含む。
【0095】
抗原結合フラグメントのサイズは、所望の機能を提供するために必要な最小のサイズに
すぎないことがあり得る。それは、所望であれば、抗原結合フラグメントに対して天然で
あるかまたは異種起源のさらなるアミノ酸配列を必要に応じて含み得る。抗ＲＡＮＫＬ抗
原結合フラグメントは、抗体Ｖ領域配列からの５つ連続したアミノ酸残基を含み得る。抗
体のＬ鎖またはＨ鎖のＶ領域からの７個アミノ酸残基、より好ましくは、例えば、１０個
のアミノ酸残基、より好ましくは、例えば、１５個のアミノ酸残基、より好ましくは、例
えば、２５個のアミノ酸残基、より好ましくは、例えば、５０個のアミノ酸残基、より好
ましくは、例えば、７５個のアミノ酸残基を含むポリペプチドも含まれる。抗体のＬ鎖ま
たはＨ鎖のＶ領域全体を含むポリペプチドが、さらにより好ましい。
すぎないことがあり得る。それは、所望であれば、抗原結合フラグメントに対して天然で
あるかまたは異種起源のさらなるアミノ酸配列を必要に応じて含み得る。抗ＲＡＮＫＬ抗
原結合フラグメントは、抗体Ｖ領域配列からの５つ連続したアミノ酸残基を含み得る。抗
体のＬ鎖またはＨ鎖のＶ領域からの７個アミノ酸残基、より好ましくは、例えば、１０個
のアミノ酸残基、より好ましくは、例えば、１５個のアミノ酸残基、より好ましくは、例
えば、２５個のアミノ酸残基、より好ましくは、例えば、５０個のアミノ酸残基、より好
ましくは、例えば、７５個のアミノ酸残基を含むポリペプチドも含まれる。抗体のＬ鎖ま
たはＨ鎖のＶ領域全体を含むポリペプチドが、さらにより好ましい。
【0096】
置換は、１つ以上のアミノ酸残基を変更または改変することから、例えばＶ領域などの
ある領域を完全に新しくデザインすることにまで及び得る。アミノ酸置換は、存在する場
合、好ましくは、そのペプチドの折り畳みまたは機能特性に悪影響を及ぼさない保存的置
換である。保存的置換が行われ得る機能的に関係するアミノ酸残基の群は、グリシン／ア
ラニン、バリン／イソロイシン／ロイシン；アスパラギン／グルタミン、アスパラギン酸
／グルタミン酸；セリン／トレオニン／メチオニン；リジン／アルギニンおよびフェニル
アラニン／チロシン／トリプトファンである。抗体は、グリコシル化されることもあるし
、グリコシル化されないこともあるし、翻訳後に修飾されることもあるし（例えば、アセ
チル化およびリン酸化）、合成的に修飾されることもある（例えば、標識基の結合）。
ある領域を完全に新しくデザインすることにまで及び得る。アミノ酸置換は、存在する場
合、好ましくは、そのペプチドの折り畳みまたは機能特性に悪影響を及ぼさない保存的置
換である。保存的置換が行われ得る機能的に関係するアミノ酸残基の群は、グリシン／ア
ラニン、バリン／イソロイシン／ロイシン；アスパラギン／グルタミン、アスパラギン酸
／グルタミン酸；セリン／トレオニン／メチオニン；リジン／アルギニンおよびフェニル
アラニン／チロシン／トリプトファンである。抗体は、グリコシル化されることもあるし
、グリコシル化されないこともあるし、翻訳後に修飾されることもあるし（例えば、アセ
チル化およびリン酸化）、合成的に修飾されることもある（例えば、標識基の結合）。
【0097】
さらに、アミノ酸配列が変更された抗ＲＡＮＫＬ抗体が提供される。これらの変更には
、個々のまたは複数のアミノ酸の欠失、挿入および置換が含まれ得る。このため、翻訳後
修飾が、変更を受けることもある。
、個々のまたは複数のアミノ酸の欠失、挿入および置換が含まれ得る。このため、翻訳後
修飾が、変更を受けることもある。
【0098】
軽鎖および重鎖のＣＤＲの変更、特に、超可変領域における変更が、最も有用であるが
、軽鎖および／または重鎖におけるＦＲの変更も考えられ得る。ＣＤＲ配列が、６個のア
ミノ酸を含む場合、１～３個のアミノ酸が変更され得る。ＣＤＲ配列が、１５個のアミノ
酸を含む場合、１～６個のアミノ酸が変更され得る。ＣＤＲが、軽鎖および／または重鎖
において変更される場合、その変更されたアミノ酸配列は、元のＣＤＲ配列と少なくとも
６０％、より好ましくは、６５％、なおもより好ましくは、７０％、特に好ましくは、７
５％、最も好ましくは、８０％同一であるべきである。このため、元のＣＤＲとの同一性
の程度は、それぞれのＣＤＲの長さに依存する。５個のアミノ酸および１つの変更を含む
ＣＤＲは、８０％同一であるのに対して、１個のアミノ酸の変更を有するより長いＣＤＲ
における変更は、パーセンテージベースでは、より低い。ゆえに、ＣＤＲは、元のＣＤＲ
と異なる程度の同一性を有し得、例えば、ＣＤＲＨ１は、９０％同一であり得るが、ＣＤ
ＲＬ２は、８３％同一である。
、軽鎖および／または重鎖におけるＦＲの変更も考えられ得る。ＣＤＲ配列が、６個のア
ミノ酸を含む場合、１～３個のアミノ酸が変更され得る。ＣＤＲ配列が、１５個のアミノ
酸を含む場合、１～６個のアミノ酸が変更され得る。ＣＤＲが、軽鎖および／または重鎖
において変更される場合、その変更されたアミノ酸配列は、元のＣＤＲ配列と少なくとも
６０％、より好ましくは、６５％、なおもより好ましくは、７０％、特に好ましくは、７
５％、最も好ましくは、８０％同一であるべきである。このため、元のＣＤＲとの同一性
の程度は、それぞれのＣＤＲの長さに依存する。５個のアミノ酸および１つの変更を含む
ＣＤＲは、８０％同一であるのに対して、１個のアミノ酸の変更を有するより長いＣＤＲ
における変更は、パーセンテージベースでは、より低い。ゆえに、ＣＤＲは、元のＣＤＲ
と異なる程度の同一性を有し得、例えば、ＣＤＲＨ１は、９０％同一であり得るが、ＣＤ
ＲＬ２は、８３％同一である。
【0099】
抗ＲＡＮＫＬ抗体における好ましい変更を表１に示す。
【0100】
【表1】
【0101】
これらは、例として列挙されており、元のＣＤＲ配列と、好ましくは、６０％、より好
ましくは、６５％、なおもより好ましくは、７０％、なおもより好ましくは、７５％、最
も好ましくは、８０％同一である。ＲＡＮＫＬに特異的に結合する配列が含まれる。さら
に、ＣＤＲの変更に関する方法が知られている（例えば、米国特許第６，１８０，３７０
号；同第５，６９３，７６２号；同第５，６９３，７６１号；同第５，５８５，０８９号
および同第５，５３０，１０１号）。
ましくは、６５％、なおもより好ましくは、７０％、なおもより好ましくは、７５％、最
も好ましくは、８０％同一である。ＲＡＮＫＬに特異的に結合する配列が含まれる。さら
に、ＣＤＲの変更に関する方法が知られている（例えば、米国特許第６，１８０，３７０
号；同第５，６９３，７６２号；同第５，６９３，７６１号；同第５，５８５，０８９号
および同第５，５３０，１０１号）。
【0102】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖に対するｃＤＮＡ配列の例は、図７（配列番号１）に示されて
いる。
いる。
【0103】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖に対するタンパク質配列の例は、図８（配列番号２）に示され
ている。
ている。
【0104】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖に対するＤＮＡ配列の例は、図９（配列番号３）に示されてい
る。
る。
【0105】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖に対するタンパク質配列の例は、図１０（配列番号４）に示さ
れている。
れている。
【0106】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖の可変領域に対するタンパク質配列の例は、図１１（配列番号
５）に示されている。
５）に示されている。
【0107】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖の可変領域に対するタンパク質配列の例は、図１２（配列番号
６）に示されている。
６）に示されている。
【0108】
ＲＡＮＫＬに対するタンパク質配列の例は、図１３（配列番号７）に示されている。
【0109】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の重鎖に対するタンパク質配列のさらなる例は、図１４（配列番号８
）に示されている。
）に示されている。
【0110】
抗ＲＡＮＫＬ抗体の軽鎖に対するタンパク質配列のさらなる例は、図１５（配列番号９
）に示されている。
）に示されている。
【0111】
本発明によると、抗ＲＡＮＫＬ抗体の抗原結合フラグメントも含まれる。
【0112】
Ｐｒｏｌｉａ（医薬製剤として承認された抗ＲＡＮＫＬ抗体であるデノスマブを含む）
は、Ａｍｇｅｎ ＧｍｂＨによって販売されている。それは、６０ｍｇのデノスマブ注射
溶液を含む。各充填済みシリンジは、１ｍｌの溶液中に６０ｍｇのデノスマブを含む（６
０ｍｇ／ｍｌ）。Ｐｒｏｌｉａの推奨用量は、６ヶ月ごとに１回の皮下注射として投与さ
れる６０ｍｇである（大腿、腹部または上腕）。Ｐｒｏｌｉａは、椎骨および椎骨以外の
骨折を予防するために閉経後の女性における骨粗鬆症を処置するため、骨粗鬆症および高
い骨折リスクを有する男性において骨塩量を増加させるように処置するため、ならびに高
い骨折リスクがある場合、アロマターゼ阻害剤による補助療法下の乳癌を有する女性およ
びホルモン遮断療法下の前立腺癌を有する男性における併用処置として、使用される。
は、Ａｍｇｅｎ ＧｍｂＨによって販売されている。それは、６０ｍｇのデノスマブ注射
溶液を含む。各充填済みシリンジは、１ｍｌの溶液中に６０ｍｇのデノスマブを含む（６
０ｍｇ／ｍｌ）。Ｐｒｏｌｉａの推奨用量は、６ヶ月ごとに１回の皮下注射として投与さ
れる６０ｍｇである（大腿、腹部または上腕）。Ｐｒｏｌｉａは、椎骨および椎骨以外の
骨折を予防するために閉経後の女性における骨粗鬆症を処置するため、骨粗鬆症および高
い骨折リスクを有する男性において骨塩量を増加させるように処置するため、ならびに高
い骨折リスクがある場合、アロマターゼ阻害剤による補助療法下の乳癌を有する女性およ
びホルモン遮断療法下の前立腺癌を有する男性における併用処置として、使用される。
【0113】
Ｘｇｅｖａという医薬製剤も、抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む（デノスマブ、Ａｍｇｅｎ、各
注射バイアルが、１．７ｍｌの溶液中に１２０ｍｇのデノスマブを含む（７０ｍｇ／ｍｌ
））。Ｘｇｅｖａは、固形腫瘍に起因する骨転移を有する成人における骨関連合併症（病
的骨折、骨の放射線照射、脊髄圧迫または骨の手術）を予防するため、ならびに切除不可
能な骨の巨細胞腫を有するか外科的切除が重篤な病的状態に至る可能性がある、成人およ
び骨格的に成熟した若者を処置するために、使用される。製品特性の要旨は、カルシウム
およびビタミンＤの十分な摂取を推奨しているだけであり、正確な投与量は、示されてい
ない。
注射バイアルが、１．７ｍｌの溶液中に１２０ｍｇのデノスマブを含む（７０ｍｇ／ｍｌ
））。Ｘｇｅｖａは、固形腫瘍に起因する骨転移を有する成人における骨関連合併症（病
的骨折、骨の放射線照射、脊髄圧迫または骨の手術）を予防するため、ならびに切除不可
能な骨の巨細胞腫を有するか外科的切除が重篤な病的状態に至る可能性がある、成人およ
び骨格的に成熟した若者を処置するために、使用される。製品特性の要旨は、カルシウム
およびビタミンＤの十分な摂取を推奨しているだけであり、正確な投与量は、示されてい
ない。
【0114】
十分な１日の総カルシウム供給量は、１０００ｍｇである。カルシウムは、食事を介し
て吸収されるため、必要な１日量は、カルシウムが豊富な食事を消費することによって達
成され得る。１日あたり２５００ｍｇを超えるカルシウムの摂取量は、他の理由の中でも
、これによって腎結石形成のリスクが高まり得るので、問題であると考えられる。過剰な
カルシウム摂取に起因する心血管有害作用の様々な報告を理由に、多くの患者は、抗ＲＡ
ＮＫＬ抗体による処置中でさえ、十分な量のカルシウムを摂取することを控えていた。
て吸収されるため、必要な１日量は、カルシウムが豊富な食事を消費することによって達
成され得る。１日あたり２５００ｍｇを超えるカルシウムの摂取量は、他の理由の中でも
、これによって腎結石形成のリスクが高まり得るので、問題であると考えられる。過剰な
カルシウム摂取に起因する心血管有害作用の様々な報告を理由に、多くの患者は、抗ＲＡ
ＮＫＬ抗体による処置中でさえ、十分な量のカルシウムを摂取することを控えていた。
【0115】
多くの場合、このことは、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置の結果を概して危うくし、不十
分なカルシウム供給に起因して、または骨から血液中へのカルシウムの吸収を阻害する抗
ＲＡＮＫＬ抗体での処置による骨吸収の強い阻害に起因して、心血管有害作用を引き起こ
す。
分なカルシウム供給に起因して、または骨から血液中へのカルシウムの吸収を阻害する抗
ＲＡＮＫＬ抗体での処置による骨吸収の強い阻害に起因して、心血管有害作用を引き起こ
す。
【0116】
これにより、心血管有害作用をもたらす低カルシウム血症に至る。原理上、これは、所
望の結果のまさに正反対の結果を引き起こす。カルシウムの過剰供給ではなくカルシウム
欠乏が理由で、高い心血管有害作用が生じるが、これは、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置中
に適切なカルシウム供給を提供することによって予防され得る。
望の結果のまさに正反対の結果を引き起こす。カルシウムの過剰供給ではなくカルシウム
欠乏が理由で、高い心血管有害作用が生じるが、これは、抗ＲＡＮＫＬ抗体による処置中
に適切なカルシウム供給を提供することによって予防され得る。
【0117】
十分なカルシウムを含む食事を消費する人における１日あたり１０００～１５００ｍｇ
のカルシウムを含む薬学的組成物による補給は、カルシウムの過剰な摂取をもたらし得、
それにより、心血管有害作用のリスクが高まる。Ａｃｌａｓｔａの製品特性の要旨におけ
る１０００～１５００ｍｇのカルシウムの１日量を含む研究デザインとは対照的に、低カ
ルシウム血症および心血管有害作用を処置または予防するために、本発明では、より低い
投与量を提供する。
のカルシウムを含む薬学的組成物による補給は、カルシウムの過剰な摂取をもたらし得、
それにより、心血管有害作用のリスクが高まる。Ａｃｌａｓｔａの製品特性の要旨におけ
る１０００～１５００ｍｇのカルシウムの１日量を含む研究デザインとは対照的に、低カ
ルシウム血症および心血管有害作用を処置または予防するために、本発明では、より低い
投与量を提供する。
【0118】
一方では、カルシウム不足の食事をとっている患者において基本レベルのカルシウムを
達成するために、他方では、上述のリスクに関連するがゆえに患者にとって許容できない
カルシウムの過剰供給を避けるために、薬学的組成物中のカルシウムの好ましい量は、１
日あたり４００～６００ｍｇのカルシウム、特に好ましくは、１日あたり５００ｍｇのカ
ルシウムである。ドイツで行われたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ Ｓｔｕ
ｄｙ ＩＩの結果報告によると、男性の４６％および女性の５５％が、１日推奨量のカル
シウムを摂取していない。５１～８０歳の年齢群では、平均カルシウム摂取量は、１日あ
たり４９０～１７９０ｍｇのカルシウムの範囲である。
達成するために、他方では、上述のリスクに関連するがゆえに患者にとって許容できない
カルシウムの過剰供給を避けるために、薬学的組成物中のカルシウムの好ましい量は、１
日あたり４００～６００ｍｇのカルシウム、特に好ましくは、１日あたり５００ｍｇのカ
ルシウムである。ドイツで行われたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ Ｓｔｕ
ｄｙ ＩＩの結果報告によると、男性の４６％および女性の５５％が、１日推奨量のカル
シウムを摂取していない。５１～８０歳の年齢群では、平均カルシウム摂取量は、１日あ
たり４９０～１７９０ｍｇのカルシウムの範囲である。
【0119】
Ｘｇｅｖａの製品特性の要旨によると、１日あたり４００ＩＵのビタミンＤと併用して
、１日あたり５００ｍｇのカルシウムを摂取すべきである。Ｘｇｅｖａに対する研究は、
米国の患者に適合されていた。米国では、多くの食品（例えば、乳、オレンジジュース、
様々なパンまたは朝食用シリアル）にビタミンＤが補給されている。ドイツおよびＥＵで
は、これは、通常、事実と異なるため、本発明によると、１日あたり８００～１２００Ｉ
Ｕというより多量のビタミンＤ、特に好ましくは、１日あたり１０００ＩＵのビタミンＤ
が提供される。より多い量のビタミンＤは、潜在的により少ない量のカルシウムを消化管
から血液中に輸送することを促進できるので、より少量のカルシウムであっても、十分な
血清中カルシウムレベルが達成される。
、１日あたり５００ｍｇのカルシウムを摂取すべきである。Ｘｇｅｖａに対する研究は、
米国の患者に適合されていた。米国では、多くの食品（例えば、乳、オレンジジュース、
様々なパンまたは朝食用シリアル）にビタミンＤが補給されている。ドイツおよびＥＵで
は、これは、通常、事実と異なるため、本発明によると、１日あたり８００～１２００Ｉ
Ｕというより多量のビタミンＤ、特に好ましくは、１日あたり１０００ＩＵのビタミンＤ
が提供される。より多い量のビタミンＤは、潜在的により少ない量のカルシウムを消化管
から血液中に輸送することを促進できるので、より少量のカルシウムであっても、十分な
血清中カルシウムレベルが達成される。
【0120】
ゆえに、Ｘｇｅｖａに対する製品特性の要旨とは対照的に、抗ＲＡＮＫＬ抗体、１日に
４００～６００ｍｇのカルシウムおよび８００～１２００ＩＵのビタミンＤを用いた併用
療法が、低カルシウム血症の予防および処置のために提供される。このように、ビタミン
Ｄの増加によって、１日に４００～６００ｍｇ、好ましくは、５００ｍｇのカルシウムと
いう低カルシウム用量が、カルシウム濃度を２．２ｍｍｏｌ／ｌ（９ｍｇ／ｄｌ）を超え
る標準的なレベルで維持することが保証される。
４００～６００ｍｇのカルシウムおよび８００～１２００ＩＵのビタミンＤを用いた併用
療法が、低カルシウム血症の予防および処置のために提供される。このように、ビタミン
Ｄの増加によって、１日に４００～６００ｍｇ、好ましくは、５００ｍｇのカルシウムと
いう低カルシウム用量が、カルシウム濃度を２．２ｍｍｏｌ／ｌ（９ｍｇ／ｄｌ）を超え
る標準的なレベルで維持することが保証される。
【0121】
ビタミンＤレベルは、容易に測定できる。本発明に係る併用は、２０ｎｇ／ｍｌ（５０
ｎｍｏｌ／ｌ血清）以上のビタミンＤ血清濃度のために提供される。
ｎｍｏｌ／ｌ血清）以上のビタミンＤ血清濃度のために提供される。
【0122】
重度の欠乏（＜１０ｎｇ／ｍｌ血清）では、１０日間にわたって２００，０００ＩＵ、
次いで、毎週２０，０００ＩＵの置換が行われるべきである。著しい欠乏（１０～２０ｎ
ｇ／ｍｌ血清）では、１００，０００ＩＵの最初の置換が行われた後、２０，０００ＩＵ
／週の維持が行われるべきである。通常の欠乏（２１～３０ｎｇ／ｍｌ血清）の場合、２
０，０００ＩＵ／週の置換が行われるべきである。正常なビタミンＤレベルに到達したら
（３１～６０ｎｇ／ｍｌ血清）、８００～１２００ＩＵ、特に好ましくは、１０００ＩＵ
のビタミンＤという本発明に係る毎日の置換が行われるべきである。
次いで、毎週２０，０００ＩＵの置換が行われるべきである。著しい欠乏（１０～２０ｎ
ｇ／ｍｌ血清）では、１００，０００ＩＵの最初の置換が行われた後、２０，０００ＩＵ
／週の維持が行われるべきである。通常の欠乏（２１～３０ｎｇ／ｍｌ血清）の場合、２
０，０００ＩＵ／週の置換が行われるべきである。正常なビタミンＤレベルに到達したら
（３１～６０ｎｇ／ｍｌ血清）、８００～１２００ＩＵ、特に好ましくは、１０００ＩＵ
のビタミンＤという本発明に係る毎日の置換が行われるべきである。
【0123】
抗ＲＡＮＫＬ抗体およびカルシウムの本発明に係る薬学的組成物の投与において、４０
０ＩＵのビタミンＤの補給は、ビタミンＤレベルを３１～６０ｎｇ／ｍｌ血清という正常
範囲で維持するためには十分でない。
０ＩＵのビタミンＤの補給は、ビタミンＤレベルを３１～６０ｎｇ／ｍｌ血清という正常
範囲で維持するためには十分でない。
【0124】
したがって、抗ＲＡＮＫＬ抗体、カルシウムおよびビタミンＤの本発明に係る薬学的組
成物を用いて、低カルシウム血症が予防される。
成物を用いて、低カルシウム血症が予防される。
【0125】
本発明によると、骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、顕性骨粗鬆症、コルチコイド誘発性骨粗
鬆症、男性または女性の骨粗鬆症、パジェット病、骨形成不全症を処置するため、上述の
障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発される低
カルシウム血症の処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮＫＬ抗体を
含む薬学的組成物は、好ましくは、１～２ｍｌの溶液中において３０～９０ｍｇ（２０～
６０ｍｇ／ｍｌ）、より好ましくは、５０～７０ｍｇ、なおもより好ましくは、好ましく
は１ｍｌの溶液中において６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）の用量で、年１回または６ヶ月間
隔で皮下投与される。
鬆症、男性または女性の骨粗鬆症、パジェット病、骨形成不全症を処置するため、上述の
障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発される低
カルシウム血症の処置および／または予防において使用するための、抗ＲＡＮＫＬ抗体を
含む薬学的組成物は、好ましくは、１～２ｍｌの溶液中において３０～９０ｍｇ（２０～
６０ｍｇ／ｍｌ）、より好ましくは、５０～７０ｍｇ、なおもより好ましくは、好ましく
は１ｍｌの溶液中において６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍｌ）の用量で、年１回または６ヶ月間
隔で皮下投与される。
【0126】
本発明によると、抗ＲＡＮＫＬ抗体を含む薬学的組成物は、腫瘍学の分野において、骨
関連合併症、特に、固形腫瘍、特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、腸癌または骨癌（骨肉腫）
に起因する骨関連合併症、病的骨折、骨の放射線照射、脊髄圧迫または骨の手術、骨転移
、骨転移における疼痛、神経絞扼、１つ以上の固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌
または多発性骨髄腫）に起因する変形を処置および／または予防するため、ならびに上述
の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発される
低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するために、好ましくは、１～
３ｍｌの溶液中において６０～１８０ｍｇ、より好ましくは、８０～１５０ｍｇ、なおも
より好ましくは、特に１．７ｍｌの溶液中において１２０ｍｇ（７０ｍｇ／ｍｌ）の用量
の抗ＲＡＮＫＬ抗体を、少なくとも３～４週間にわたって、皮下投与される。
関連合併症、特に、固形腫瘍、特に、乳癌、前立腺癌、肺癌、腸癌または骨癌（骨肉腫）
に起因する骨関連合併症、病的骨折、骨の放射線照射、脊髄圧迫または骨の手術、骨転移
、骨転移における疼痛、神経絞扼、１つ以上の固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌
または多発性骨髄腫）に起因する変形を処置および／または予防するため、ならびに上述
の障害における骨折を予防するため、ならびに抗ＲＡＮＫＬ抗体療法によって誘発される
低カルシウム血症の処置および／または予防において使用するために、好ましくは、１～
３ｍｌの溶液中において６０～１８０ｍｇ、より好ましくは、８０～１５０ｍｇ、なおも
より好ましくは、特に１．７ｍｌの溶液中において１２０ｍｇ（７０ｍｇ／ｍｌ）の用量
の抗ＲＡＮＫＬ抗体を、少なくとも３～４週間にわたって、皮下投与される。
【0127】
本発明によると、上に列挙された薬学的組成物が使用され、ここで、抗ＲＡＮＫＬ抗体
は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、二機
能性抗体、一本鎖抗体、合成抗体、組換え抗体、変異抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体または
キメラ抗体、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭもしくはＩｇＥ抗体、抗原結合フラグメントまたは
抗体構築物（例えば、個々の鎖または抗体融合タンパク質またはそれらのフラグメント、
特に、別個の軽鎖および重鎖から構成されるＦｖ（ｓｃＦｖ））、Ｆａｂ、Ｆａｂ／ｃ、
Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２を含み、ここで、フラグ
メントは、軽鎖の可変領域および／または重鎖の可変領域を含む。
は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、二機
能性抗体、一本鎖抗体、合成抗体、組換え抗体、変異抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体または
キメラ抗体、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭもしくはＩｇＥ抗体、抗原結合フラグメントまたは
抗体構築物（例えば、個々の鎖または抗体融合タンパク質またはそれらのフラグメント、
特に、別個の軽鎖および重鎖から構成されるＦｖ（ｓｃＦｖ））、Ｆａｂ、Ｆａｂ／ｃ、
Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２を含み、ここで、フラグ
メントは、軽鎖の可変領域および／または重鎖の可変領域を含む。
【0128】
用語「カルシウム」には、薬学的に許容され得る公知のすべてのカルシウム化合物が含
まれ、それらとしては、特に以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：クエン
酸カルシウム、さらなる名称：クエン酸三カルシウム、ＴＣＣ、二クエン酸三カルシウム
、トリカルシウム－ジ－［２－ヒドロキシ－１，２，３－プロパントリカルボキシレート
］－四水和物、Ｅ３３３、Ｃ１２Ｈ１０Ｃａ３Ｏ１４、ＣＡＳ番号：８１３－９４－５（
無水）、５７８５－４４－４（四水和物）；グルコン酸カルシウム一水和物（Ｃ１２Ｈ２
２ＣａＯ１４・Ｈ２Ｏ、ＣＡＳ番号：２９９－２８－５（無水）および６６９０５－２３
－５（一水和物））；グルコン酸乳酸カルシウム、混合物の形態の乳酸とグルコン酸との
複塩、さらなる名称：ＣＬＧ、グルコン酸乳酸カルシウム、ラクトグルコン酸カルシウム
、Ｅ３２７、Ｅ５７８、ＣＡＳ番号：１１１１６－９７－５、８１４－８０－２（乳酸カ
ルシウム五水和物）、１８０１６－２４－５（グルコン酸カルシウム一水和物）または炭
酸カルシウムＣａＣＯ３、ＣＡＳ番号：４７１－３４－１、リン酸カルシウム、リン酸二
水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、酢酸カルシウ
ム、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グリセ
ロリン酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウム。
まれ、それらとしては、特に以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：クエン
酸カルシウム、さらなる名称：クエン酸三カルシウム、ＴＣＣ、二クエン酸三カルシウム
、トリカルシウム－ジ－［２－ヒドロキシ－１，２，３－プロパントリカルボキシレート
］－四水和物、Ｅ３３３、Ｃ１２Ｈ１０Ｃａ３Ｏ１４、ＣＡＳ番号：８１３－９４－５（
無水）、５７８５－４４－４（四水和物）；グルコン酸カルシウム一水和物（Ｃ１２Ｈ２
２ＣａＯ１４・Ｈ２Ｏ、ＣＡＳ番号：２９９－２８－５（無水）および６６９０５－２３
－５（一水和物））；グルコン酸乳酸カルシウム、混合物の形態の乳酸とグルコン酸との
複塩、さらなる名称：ＣＬＧ、グルコン酸乳酸カルシウム、ラクトグルコン酸カルシウム
、Ｅ３２７、Ｅ５７８、ＣＡＳ番号：１１１１６－９７－５、８１４－８０－２（乳酸カ
ルシウム五水和物）、１８０１６－２４－５（グルコン酸カルシウム一水和物）または炭
酸カルシウムＣａＣＯ３、ＣＡＳ番号：４７１－３４－１、リン酸カルシウム、リン酸二
水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、酢酸カルシウ
ム、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グリセ
ロリン酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウム。
【0129】
用語「ビタミンＤ」には、ビタミンＤまたはその誘導体が含まれ、それらとしては、特
に、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、Ｃ２７Ｈ４４Ｏ、ＣＡＳ番号：６７－９７－
０）、カルシトリオール（１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２５－ジヒドロ
キシコレカルシフェロール、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３
，（５Ｚ，７Ｅ）－（１Ｓ，３Ｒ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－
トリエン－１，３，２５－トリオール、ＣＡＳ番号：３２２２２－０６－３）または１α
，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロール（生物学的活性型のビタミンＤ３）、アルフ
ァカルシドール（１α－ヒドロキシビタミンＤ３）、２４，２５－ジヒドロキシビタミン
Ｄ３またはカルシフェジオール（２５－ヒドロキシビタミンＤ３ ２５－ヒドロキシコレ
カルシフェロール、ＣＡＳ番号：１９３５６－１７－３，ＩＵＰＡＣ名：（６Ｒ）－６－
［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＲ）－４－［（２Ｚ）－２－［（５Ｓ）－５－ヒドロキシ
－２－メチリデン－シクロヘキシリデン］エチリデン］－７ａ－メチル－２，３，３ａ，
５，６，７－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］－２－メチル－ヘプタン－２－
オール）、ビタミンＤ２（３β，５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）－９，１０－セコエルゴスタ－５
，７，１０（１９），２２－テトラエン－３－オール、カルシフェロール、エルゴ－カル
シフェロール、ＣＡＳ番号：５０－１４－６またはそれらの生物学的形態が挙げられるが
、これらに限定されない。
に、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、Ｃ２７Ｈ４４Ｏ、ＣＡＳ番号：６７－９７－
０）、カルシトリオール（１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２５－ジヒドロ
キシコレカルシフェロール、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３
，（５Ｚ，７Ｅ）－（１Ｓ，３Ｒ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－
トリエン－１，３，２５－トリオール、ＣＡＳ番号：３２２２２－０６－３）または１α
，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロール（生物学的活性型のビタミンＤ３）、アルフ
ァカルシドール（１α－ヒドロキシビタミンＤ３）、２４，２５－ジヒドロキシビタミン
Ｄ３またはカルシフェジオール（２５－ヒドロキシビタミンＤ３ ２５－ヒドロキシコレ
カルシフェロール、ＣＡＳ番号：１９３５６－１７－３，ＩＵＰＡＣ名：（６Ｒ）－６－
［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｅ，７ａＲ）－４－［（２Ｚ）－２－［（５Ｓ）－５－ヒドロキシ
－２－メチリデン－シクロヘキシリデン］エチリデン］－７ａ－メチル－２，３，３ａ，
５，６，７－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］－２－メチル－ヘプタン－２－
オール）、ビタミンＤ２（３β，５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）－９，１０－セコエルゴスタ－５
，７，１０（１９），２２－テトラエン－３－オール、カルシフェロール、エルゴ－カル
シフェロール、ＣＡＳ番号：５０－１４－６またはそれらの生物学的形態が挙げられるが
、これらに限定されない。
【0130】
ビタミンＤ製剤および抗ＲＡＮＫＬ抗体（デノスマブ、ＰｒｏｌｉａおよびＸｇｅｖａ
，Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）の両方およびカルシウムが、商業的に入手可能であり、それを
生成するための方法は、当業者に公知である。
，Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．）の両方およびカルシウムが、商業的に入手可能であり、それを
生成するための方法は、当業者に公知である。
【0131】
さらなる例において、薬学的組成物は、抗ＲＡＮＫＬ抗体の有害作用、特に、口腔内痛
に伴う顎の骨壊死、顎の崩壊に至る非治癒性創傷、低カルシウム血症、心不整脈などの心
血管有害作用、痙攣および二次性副甲状腺機能亢進症の処置および／または予防において
使用するために適している。
に伴う顎の骨壊死、顎の崩壊に至る非治癒性創傷、低カルシウム血症、心不整脈などの心
血管有害作用、痙攣および二次性副甲状腺機能亢進症の処置および／または予防において
使用するために適している。
【0132】
一例において、上に示された量の抗ＲＡＮＫＬ抗体が、薬学的に許容され得る溶液（例
えば、等張食塩水溶液または等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム－ポリソルベート溶液
、等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム溶液、等張性グルコース溶液または好適なｐＨの
他の薬学的に好適な等張性溶液）における１～３ｍｌの注入溶液として提供される。
えば、等張食塩水溶液または等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム－ポリソルベート溶液
、等張性ソルビトール－酢酸ナトリウム溶液、等張性グルコース溶液または好適なｐＨの
他の薬学的に好適な等張性溶液）における１～３ｍｌの注入溶液として提供される。
【0133】
さらなる例において、カルシウムおよびビタミンＤは、薬学的に好適な賦形剤、特に、
ラクトース、デンプン、酸性化剤、特に、クエン酸およびリンゴ酸、酸性制御剤、特に、
炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、保湿剤、特に、ソルビトール、キシリトール
およびイヌリン、分離剤、特に、リン酸三カルシウム、脂肪酸、特に、マグネシウム塩、
特に、ステアリン酸マグネシウム、天然のおよび天然と同一のおよび他の香味料および香
味物質、甘味料、特に、サイクラミン酸ナトリウム、アスパルテームおよびサッカリンナ
トリウム、マルトデキストリン、色素、特に、レッドビートジュース粉末およびリボフラ
ビン－５’－リン酸、二酸化ケイ素、特に、高分散性、二酸化ケイ素水和物、フェニルア
ラニン、アラビアゴム、サッカロース、ゼラチン、コーンスターチ、大豆油、グリセロー
ル、ＤＬ－アルファトコフェロール、イソマルト、炭酸水素ナトリウム、炭酸二水素ナト
リウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、カルメロースナトリウム、ア
セスルファムカリウム、アスコルビン酸ナトリウム、トリグリセリド、特に、中鎖トリグ
リセリドとともに、および／または薬学的に適合性の液体、特に、水、等張食塩水または
グルコース溶液中に提供される。
ラクトース、デンプン、酸性化剤、特に、クエン酸およびリンゴ酸、酸性制御剤、特に、
炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、保湿剤、特に、ソルビトール、キシリトール
およびイヌリン、分離剤、特に、リン酸三カルシウム、脂肪酸、特に、マグネシウム塩、
特に、ステアリン酸マグネシウム、天然のおよび天然と同一のおよび他の香味料および香
味物質、甘味料、特に、サイクラミン酸ナトリウム、アスパルテームおよびサッカリンナ
トリウム、マルトデキストリン、色素、特に、レッドビートジュース粉末およびリボフラ
ビン－５’－リン酸、二酸化ケイ素、特に、高分散性、二酸化ケイ素水和物、フェニルア
ラニン、アラビアゴム、サッカロース、ゼラチン、コーンスターチ、大豆油、グリセロー
ル、ＤＬ－アルファトコフェロール、イソマルト、炭酸水素ナトリウム、炭酸二水素ナト
リウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、カルメロースナトリウム、ア
セスルファムカリウム、アスコルビン酸ナトリウム、トリグリセリド、特に、中鎖トリグ
リセリドとともに、および／または薬学的に適合性の液体、特に、水、等張食塩水または
グルコース溶液中に提供される。
【0134】
さらなる例において、抗ＲＡＮＫＬ抗体、カルシウムおよびビタミンＤは、必要に応じ
て、薬学的に好適な賦形剤および／または液体とともに、特に、発泡錠、嚥下可能な錠剤
もしくはカプセル剤、チュアブル錠、発泡顆粒剤、使用準備済の顆粒剤、飲用溶液、滴剤
、舌下スプレー剤として、注入液濃縮物、即時注入液、注射液濃縮物、注射液または充填
済みシリンジとして、個別にまたは組み合わせて、提供される。
て、薬学的に好適な賦形剤および／または液体とともに、特に、発泡錠、嚥下可能な錠剤
もしくはカプセル剤、チュアブル錠、発泡顆粒剤、使用準備済の顆粒剤、飲用溶液、滴剤
、舌下スプレー剤として、注入液濃縮物、即時注入液、注射液濃縮物、注射液または充填
済みシリンジとして、個別にまたは組み合わせて、提供される。
【実施例0135】
ビタミンＤ欠乏は、骨学の診療において一般的な診断である。治療の開始時に、４２３
人のうち８９人の患者が、２０ｎｇ／ｍｌ血清または５０ｎｍｏｌ／ｌという標準値より
低いビタミンＤ欠乏を示した。維持量は、１日あたり１０００ＩＵのビタミンＤであった
。１日あたり４００ＩＵのビタミンＤという維持量は、ビタミンＤ濃度を標準レベルで維
持するには十分ではなかった。表２は、１０００ＩＵのビタミンＤという維持量が、ビタ
ミンＤレベルを正常範囲で維持するために適していることを示している。
人のうち８９人の患者が、２０ｎｇ／ｍｌ血清または５０ｎｍｏｌ／ｌという標準値より
低いビタミンＤ欠乏を示した。維持量は、１日あたり１０００ＩＵのビタミンＤであった
。１日あたり４００ＩＵのビタミンＤという維持量は、ビタミンＤ濃度を標準レベルで維
持するには十分ではなかった。表２は、１０００ＩＵのビタミンＤという維持量が、ビタ
ミンＤレベルを正常範囲で維持するために適していることを示している。
【0136】
【表2】
【実施例0137】
さらに３７人の患者のビタミンＤレベルを解析した。治療の開始時、患者のおよそ５１
％（ｎ＝１９）に、ビタミンＤ欠乏［２５（ＯＨ）ＶｉｔＤ血清濃度＜３０ｎｇ／ｍｌ血
清または７５ｎｍｏｌ／ｌ］が存在した。患者の２７％（ｎ＝１０）では、２５（ＯＨ）
ＶｉｔＤ血清濃度が、２０ｎｇ／ｍｌ血清または５０ｎｍｏｌ／ｌ未満（＝重度のビタミ
ンＤ欠乏）であった。下記の表３のそれぞれの左の欄は、食事におけるカルシウムの１日
摂取量を、ｍｇを単位として示している。食事における１０００ｍｇ未満の１日摂取量は
、カルシウムの負のバランスをもたらす。これにより、二次性副甲状腺機能亢進症が生じ
、骨組織が失われる。５００ｍｇ未満というカルシウムの１日供給量は、椎骨以外の骨折
に対する骨折リスクの上昇に関連する。
％（ｎ＝１９）に、ビタミンＤ欠乏［２５（ＯＨ）ＶｉｔＤ血清濃度＜３０ｎｇ／ｍｌ血
清または７５ｎｍｏｌ／ｌ］が存在した。患者の２７％（ｎ＝１０）では、２５（ＯＨ）
ＶｉｔＤ血清濃度が、２０ｎｇ／ｍｌ血清または５０ｎｍｏｌ／ｌ未満（＝重度のビタミ
ンＤ欠乏）であった。下記の表３のそれぞれの左の欄は、食事におけるカルシウムの１日
摂取量を、ｍｇを単位として示している。食事における１０００ｍｇ未満の１日摂取量は
、カルシウムの負のバランスをもたらす。これにより、二次性副甲状腺機能亢進症が生じ
、骨組織が失われる。５００ｍｇ未満というカルシウムの１日供給量は、椎骨以外の骨折
に対する骨折リスクの上昇に関連する。
【0138】
【表3】
【実施例0139】
いわゆる「椅子立ち上がり試験」（起立試験）を３人の患者において行った。
【0140】
椅子立ち上がり試験（起立試験）によって、被験者の強さおよび転倒リスクに関する測
定を行うことが可能である。被験者は、胸の前で腕を組んだ状態で、通常の高さ（およそ
４６ｃｍのシート高）の椅子から手を使わずにできるだけ速く５回起立して着席するよう
に要請される。患者がこれをできなかった場合、秒数ではなく、成功した回数をカウント
する。患者が１０～１１秒より長い時間を要した場合、その患者は、転倒リスクが高いと
推定されなければならない。
定を行うことが可能である。被験者は、胸の前で腕を組んだ状態で、通常の高さ（およそ
４６ｃｍのシート高）の椅子から手を使わずにできるだけ速く５回起立して着席するよう
に要請される。患者がこれをできなかった場合、秒数ではなく、成功した回数をカウント
する。患者が１０～１１秒より長い時間を要した場合、その患者は、転倒リスクが高いと
推定されなければならない。
【0141】
表４：６０ｍｇの抗ＲＡＮＫＬ抗体／デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ）＋５００ｍｇのカル
シウム＋１０００ＩＥのビタミンＤ３による治療を開始する前に、椅子立ち上がり試験を
３人の骨粗鬆症患者において行い（左の欄）、その後、６ヶ月間繰り返した（中央の欄）
。右の欄に、％を単位として改善が示されている。
シウム＋１０００ＩＥのビタミンＤ３による治療を開始する前に、椅子立ち上がり試験を
３人の骨粗鬆症患者において行い（左の欄）、その後、６ヶ月間繰り返した（中央の欄）
。右の欄に、％を単位として改善が示されている。
【0142】
【表4】
【0143】
治療は、転倒リスクを１１～２９％低下させた。