特開 2023-56113 エドキサバン含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023056113

(43)【公開日】2023-04-19

(54)【発明の名称】エドキサバン含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/444 20060101AFI20230412BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230412BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230412BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230412BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20230412BHJP

【ＦＩ】

A61K31/444

A61K47/26

A61K9/20

A61P9/10

A61P7/02

【審査請求】未請求

【請求項の数】3

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2021165229

(22)【出願日】2021-10-07

(71)【出願人】

【識別番号】592073695

【氏名又は名称】日医工株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100114074

【弁理士】

【氏名又は名称】大谷 嘉一

(74)【代理人】

【識別番号】100222324

【弁理士】

【氏名又は名称】西野 千明

(72)【発明者】

【氏名】高橋 智裕

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC11

4C076CC14

4C076DD41C

4C076DD67E

4C076EE32

4C076EE38B

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF33

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB29

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA13

4C086ZA36

4C086ZA54

(57)【要約】

【課題】有効成分としてエドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を含有し、溶出性に優れた医薬組成物の提供を目的とする。
【解決手段】エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物と、無水乳糖とを含有するエドキサバン含有医薬組成物。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物と、無水乳糖とを含有するエドキサバン含有医薬組成物。

【請求項2】

医薬組成物に対して無水乳糖５～８５質量％含有している請求項１に記載のエドキサバン含有医薬組成物。

【請求項3】

さらに、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１種以上の添加剤を含有し、
医薬組成物に対して結合剤は０．１～１０質量％、崩壊剤は０．５～５０質量％、滑沢剤は０．０５～５質量％含有される請求項１又は２に記載のエドキサバン含有医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有効成分としてエドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物（以下、単にエドキサバンという）は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を有し、静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制などに有用であることが知られている。
塩基性化合物であるエドキサバンは、強酸性水溶液では良好な溶解性を示す一方で、中性の水溶液では溶解性が低下してしまう。

【0003】

エドキサバンの溶出性改善を目的に、例えば特許文献１～３が開示されている。
特許文献１は、エドキサバン、糖アルコール類及び水膨潤性添加剤を含有する錠剤を、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールから選択される１種又は２種以上を少なくとも含むコーティング剤でコーティングしている。
特許文献２は、造粒工程として造粒中のエドキサバン含有造粒物の最大水分値を１０％以下に維持することで、特許文献３はフマル酸とともに含有することで、それぞれ中性領域におけるエドキサバンの溶出率を向上している。

【0004】

上記特許文献１において、賦形剤として乳糖水和物［Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ（商品名）］を用いた場合に、エドキサバンの溶出性が良くなかったことが示されている。
一方で、非特許文献１には、乳糖の結晶多形である乳糖水和物と無水乳糖を比較した場合に、無水乳糖は成形性に優れるものの崩壊性に劣ることが開示されている。
そのため、一般的に崩壊性に劣る無水乳糖を選択した場合に、エドキサバンの溶出性は良くないと想定されるところ、意外にもエドキサバンが良好な溶出性を示すことを本発明者らは見出した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特許第４４６３８７５号公報

【特許文献2】特許第５３９００１４号公報

【特許文献3】特許第６０６１４３８号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】本間丈士、「医薬品製剤化方略と新技術」、シーエムシー出版、２００７年３月、ｐ．２９８－３０２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、有効成分としてエドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を含有し、溶出性、安定性に優れた医薬組成物の提供を目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明に係るエドキサバン含有医薬組成物は、エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物と、無水乳糖とを含有することを特徴とする。
本発明者らは、エドキサバン含有医薬組成物において、賦形剤として乳糖水和物を選択した場合に良好でなかった溶出性が、無水乳糖を選択すると改善されることを知見した。

【0009】

本発明において、医薬組成物に対して無水乳糖５～８５質量％含有していることが好ましく、無水乳糖とともに他の賦形剤、例えばＤ－マンニトールや結晶セルロース等が含まれてもよい。
本発明においては、さらに、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選択される１種以上の添加剤を含有し、医薬組成物に対して結合剤は０．１～１０質量％、崩壊剤は０．５～５０質量％、滑沢剤は０．０５～５質量％含有していてもよい。

【発明の効果】

【0010】

本発明により、溶出性に優れたエドキサバン含有医薬組成物を提供し得る。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】実施例１、比較例１及び比較例４の溶出挙動を示す。

【図2】実施例２及び比較例２の溶出挙動を示す。

【図3】実施例３及び比較例３の溶出挙動を示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明に係る医薬組成物の有効成分は、エドキサバン、Ｎ^１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ^２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、またはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物である。

【0013】

エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
薬学的に許容される塩としては、薬理学上許容できる塩であれば特に制限はなく、トシル酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩などが挙げられ、好ましくはトシル酸塩である。
本発明における有効成分の一態様としては、エドキサバントシル酸塩水和物、Ｎ^１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ^２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドｐ－トルエンスルホン酸一水和物が挙げられる。
エドキサバンまたはその薬学的に許容される塩あるいはそれらの水和物の含有量としては特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１錠剤あたりエドキサバンとして１５ｍｇ～６０ｍｇの範囲が例として挙げられる。

【0014】

本発明における医薬組成物には、無水乳糖が含まれる。
無水乳糖は医薬組成物に対して、例えば１錠剤に対して５～８５質量％含有されていることが好ましく、１５～７５質量％含有されていることがより好ましく、２５～６５質量％含有されていることがさらに好ましく、３５～５５質量％含有されていることが最も好ましい。
なお、無水乳糖に追加して、他の賦形剤が含まれていてもよい。
他の賦形剤としては、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、乳糖水和物、 無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、粉末還元麦芽糖水あめ等を使用することができる。

【0015】

本発明に係る医薬組成物は、錠剤（素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル剤、発泡錠、ドロップ剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプレット剤、丸剤等を含む）、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等が例として挙げられるが、錠剤が好ましく、嚥下能力の低い人などにも服用しやすい口腔内崩壊錠であってもよい。
医薬組成物の製造方法としては、公知の製造方法を用いることができる。

【0016】

本発明における医薬組成物には、上記有効成分と無水乳糖、他の賦形剤以外に、この分野で通常使用される添加剤、例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、光沢化剤などを含めることができる。
結合剤としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、エチルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体などを使用することができる。
結合剤は、例えば１錠剤に対してその含有量が、好ましくは０．１～１０質量％、より好ましくは０．５～８質量％、さらに好ましくは１～６質量％であり、２～４質量％が最も好ましい。
崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプンなどを使用することができる。
崩壊剤は、例えば１錠剤に対してその含有量が、好ましくは０．５～５０質量％、より好ましくは１～４５質量％、さらに好ましくは２～３５質量％であり、４～３０質量％が最も好ましい。
滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを使用することができ、その含有量が例えば１錠剤に対して、好ましくは０．０５～５質量％、より好ましくは０．１～４質量％、さらに好ましくは０．３～３質量％であり、０．５～２質量％が最も好ましい。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどを使用することができ、その含有量が例えば１錠剤に対して、好ましくは０．０５～５質量％、より好ましくは０．１～４質量％、さらに好ましくは０．３～３質量％であり、０．５～２質量％が最も好ましい。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム水和物、アスパルテーム、タウマチン、ステビア抽出精製物、スクラロース、タウマチンなどを使用することができ、タウマチンはソーマチンと称されることもある。
タウマチン以外の甘味剤は、例えば１錠剤に対してその含有量が、好ましくは０．１～７質量％、より好ましくは０．３～５質量％、さらに好ましくは０．５～４質量％、最も好ましくは１～３質量％であり、タウマチンの場合には、例えば１錠剤に対して、好ましくは０．００１～３質量％、より好ましくは０．００５～２質量％、さらに好ましくは０．０１～１．５質量％であり、０．０５～１質量％が最も好ましい。
矯味剤としては、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸などを使用することができ、その含有量が例えば１錠剤に対して、好ましくは０．１～１０質量％、より好ましくは１～９質量％、さらに好ましくは２～８質量％であり、４～７質量％が最も好ましい。
コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体などを使用することができる。
コーティング剤は、例えば１錠剤に対してその含有量が、好ましくは０．１～１１質量％、より好ましくは０．５～９質量％、さらに好ましくは１～７質量％であり、１．５～５質量％が最も好ましい。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール６０００などを使用することができ、その含有量が例えば１錠剤に対して、好ましくは０．００５～３質量％、より好ましくは０．０１～２質量％、さらに好ましくは０．０５～１．５質量％であり、０．１～１質量％が最も好ましい。
着色剤としては、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などを使用することができ、その含有量が例えば１錠剤に対して、好ましくは０．００５～３質量％、より好ましくは０．０１～２質量％、さらに好ましくは０．０５～１．５質量％であり、０．１～１質量％が最も好ましい。
光沢化剤としては、カルナウバロウ、ステアリン酸マグネシウムなどを使用することができ、その含有量が例えば１錠剤に対して、好ましくは０．００１～０．５質量％、より好ましくは０．００５～０．４質量％、さらに好ましくは０．００７５～０．２質量％であり、０．０１～０．１質量％が最も好ましい。

【0017】

以下、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【実施例0018】

エドキサバントシル酸塩水和物８．１ｇ、無水乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１ＡＮ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）１９．８ｇ、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ－１０、旭化成製）８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達製）１．２ｇを混合し、精製水５．６ｇを用いて造粒し、６０℃で３時間乾燥させた後、２２メッシュ篩を用いて整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品２６．２５ｇにカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５、五徳薬品製）１．４７ｇを加えて混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）０．２１ｇを加えて混合し、打錠末とした。
この打錠末を単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）で８ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり４００ｍｇの錠剤を得た。

【実施例0019】

エドキサバントシル酸塩水和物８．１ｇ、無水乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ ２１ＡＮ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）９．８ｇ、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ ＰＣ－１０、旭化成製）８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達製）１．２ｇを混合し、精製水４．１ｇを用いて造粒し、６０℃で３時間乾燥させた後、２２メッシュ篩を用いて整粒し、整粒品を得た。
得られた整粒品１９．２５ｇにカルメロースカルシウム（Ｅ．Ｃ．Ｇ－５０５、五徳薬品製）１．４７ｇを加えて混合した後、さらにステアリン酸マグネシウム（日局ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油製）０．２１ｇを加えて混合し、打錠末とした。
この打錠末を単発式打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００、市橋精機製）で８ｋＮの打錠圧にて圧縮成型し、１錠あたり３００ｍｇの錠剤を得た。