特開 2023-56991 テネリグリプチン含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023056991

(43)【公開日】2023-04-20

(54)【発明の名称】テネリグリプチン含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20230413BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230413BHJP

【ＦＩ】

A61K31/496

A61P3/10

A61K9/20

A61K47/02

【審査請求】未請求

【請求項の数】6

【出願形態】書面

(21)【出願番号】P 2021179804

(22)【出願日】2021-10-08

(71)【出願人】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(72)【発明者】

【氏名】松永 沙織

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA37

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD27

4C076DD29

4C076FF02

4C076FF36

4C076FF63

4C076GG05

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA13

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA11

4C086ZC35

(57)【要約】

【課題】 非晶質状態を維持したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】 非晶質テネリグリプチン臭化水素酸塩、及び多孔性物質を含有してなる医薬組成物であって、非晶質テネリグリプチンが多孔性物質に担持されてなる、医薬組成物を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非晶質テネリグリプチン臭化水素酸塩、及び多孔性物質を含有してなる医薬組成物であって、非晶質テネリグリプチンが多孔性物質に担持されてなる、医薬組成物。

【請求項2】

多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される、一または複数含まれる請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される、一または複数含まれる請求項１に記載の医薬組成物。
医薬組成物。

【請求項4】

多孔性物質の配合割合が、テネリグリプチン臭化水素酸塩の１００質量部に対して５０質量部～３００質量部である請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

多孔性物質の吸油量が、０．５ｍＬ／ｇ以上である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

錠剤である請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

テネリグリプチン臭化水素酸塩は、化学名｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３－Ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－２－ｙｌ｝（１，３－ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ ｈｅｍｉｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅであり、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を有効成分とする錠剤は２型糖尿病の治療剤であることが知られており、テネリア錠２０ｍｇ等として販売されている。通常、成人にはテネリグリプチンとして２０ｍｇを１日１回経口投与される薬剤である（非特許文献１）。

【0003】

また、特許文献１には、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と軽質無水ケイ酸とを単に物理混合して打錠された錠剤、並びに非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩、及び軽質無水ケイ酸を含む混合物が湿式造粒され、当該造粒物が打錠された錠剤が記載されている。

【0004】

しかしながら、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と多孔性物質とを含有してなる医薬組成物であって、非晶質テネリグリプチンが多孔性物質に担持されてなる、医薬組成物の記載はない。

【0005】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】特開２０２０－０７０２６０号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】添付文書「テネリア錠２０ｍｇ／４０ｍｇ」、２０１９年６月改訂（第１版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、非晶質状態を維持したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物、また類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物、また溶出率低下を抑制したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、鋭意検討した結果、特定の多孔性物質を使用することで、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持すること、類縁物質の増加を抑制すること、溶出率低下を抑制することを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0010】

すなわち、本発明は、
（１）非晶質テネリグリプチン臭化水素酸塩、及び多孔性物質を含有してなる医薬組成物であって、非晶質テネリグリプチンが多孔性物質に担持されてなる、医薬組成物、
（２）多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される、一または複数含まれる前記（１）に記載の医薬組成物、
（３）多孔性物質が、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される、一または複数含まれる前記（１）に記載の医薬組成物、
（４）多孔性物質の配合割合が、テネリグリプチン臭化水素酸塩の１００質量部に対して５０質量部～３００質量部である前記（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（５）多孔性物質の吸油量が、０．５ｍＬ／ｇ以上である前記（１）に記載の医薬組成物、
（６）錠剤である前記（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物、
に関する。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、非晶質状態を維持したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物、または類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物、または溶出率低下を抑制したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】実施例１の２５℃、相対湿度７５％及び６０℃、相対湿度７５％の保存開始時及び７日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図2】実施例２の２５℃、相対湿度７５％及び６０℃、相対湿度７５％の保存開始時及び７日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図3】実施例３の２５℃、相対湿度７５％及び６０℃、相対湿度７５％の保存開始時及び７日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図4】実施例４の２５℃、相対湿度７５％及び６０℃、相対湿度７５％の保存開始時及び７日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【図5】比較例１の２５℃、相対湿度７５％及び６０℃、相対湿度７５％の保存開始時及び７日間保存後の粉末Ｘ線回折図である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び特定の多孔性物質を含む医薬組成物に関する。

【0014】

本発明に用いられる非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩とは、特許第４２０８９３８号に記載されている、テネリグリプチン臭化水素酸塩結晶由来の回折ピーク（２θ＝５．４°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．４°±０．２°）を実質的に認めない状態であることを意味する。

【0015】

本発明に用いられる非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩は、例えば、粉末Ｘ線回折測定法により、確認することができる。また非晶質状態の維持については、例えば、２５℃、相対湿度７５％ＲＨ、７日間保存後のテネリグリプチン臭化水素酸塩含有医薬組成物について、確認する等して評価することができる。

【0016】

以下に、本発明のテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物に関して説明する。

【0017】

本発明に用いられるテネリグリプチン臭化水素酸塩は、ＷＯ０２／１４２７１に記載された方法等に従って製造される。

【0018】

本発明に用いられるテネリグリプチン臭化水素酸塩の態様としては、すなわち、医薬組成物に含まれる前、原料（原薬ともいう）として、結晶状態、非晶質状態のいずれであってもよいが、医薬組成物に含まれる場合にあっては、非晶質状態である。

【0019】

非晶質状態は、本発明の目的が達成されるのであれば、いずれの方法で非晶質状態にしてもよく、例えば、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を加えることや、結晶状態のテネリグリプチン臭化水素酸塩を溶媒に溶解し多孔性物質に担持することで非晶質状態にしてもよい。

【0020】

本発明に用いられる非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩の配合割合としては、１医薬組成物あたり、テネリグリプチンとしてある態様として３～４０重量％、ある態様として５～３５重量％、ある態様として１０～２５重量％である。

【0021】

本明細書における「固体分散体」とは、薬物が非晶質の形態で、多孔性物質に、薬物が分子レベルの状態で分散された分散物を意味する。非晶質状態としては、例えば、粉末Ｘ線回折法により、薬物の結晶由来のピークが認められない状態である態様と規定される。

【0022】

本発明に用いられる多孔性物質としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。特性的には、本発明に用いられる多孔性物質としては、吸油量として１ｍＬ／ｇ以上であり、ある態様として２．５ｍＬ／ｇ以上であり、ある態様として３ｍＬ／ｇ以上である。上限値としては、４．６ｍＬ／ｇ以下であり、それぞれの態様の上限値として規定することができる。具体的には、例えば、ケイ酸カルシウム（吸油量：４．６ｍＬ／ｇ）、合成ケイ酸アルミニウム（吸油量：０．５５～２．０３ｍＬ／ｇ）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（吸油量：１．０５ｍＬ／ｇ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（吸油量：２．７～３．４ｍＬ／ｇ）、軽質無水ケイ酸（吸油量：３．１ｍＬ／ｇ）、含水二酸化ケイ素（吸油量：３．３ｍＬ／ｇ）などを包含する。

【0023】

本発明に用いられる多孔性物質としては、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される、１種または２種以上の物質を含む。ある態様としてケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素であり、ある態様としてケイ酸カルシウム、含水二酸化ケイ素である。

【0024】

本発明に用いられる多孔性物質の配合割合は、テネリグリプチン臭化水素酸塩１００質量部に対して多孔性物質が、ある態様として５０質量部～３００質量部、ある態様として７５質量部～２００質量部、ある態様として１００質量部～１５０質量部である。

【0025】

本発明の医薬組成物には、必要に応じて、更に医薬品添加物を配合することができる。具体的には、例えば、賦形剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、コーティング剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、着色剤、緩衝剤、光安定化剤、滑沢剤等が挙げられる。

【0026】

賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、Ｄ－ソルビトール、乳糖、白糖、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン等が挙げられる。

【0027】

崩壊剤としては、例えば、バレイショデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。

【0028】

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

【0029】

結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールやポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。

【0030】

コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、コポリビドン、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

【0031】

酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

【0032】

発泡剤としては、例えば、重層等が挙げられる。

【0033】

甘味剤としては、例えば、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。

【0034】

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等が挙げられる。

【0035】

着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色３号等が挙げられる。

【0036】

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等が挙げられる。

【0037】

抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。

【0038】

滑沢剤としては、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。

【0039】

本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物には、本発明の所望の効果が達成される範囲で更なる各種医薬品添加物が適宜使用される。

【0040】

本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物に配合される上記更なる各種医薬品添加物は、適宜組合せることができる。

【0041】

配合量は、本発明の所望の効果の達成に影響を与えない量であれば特に制限されない。

【0042】

本発明の錠剤には、口腔内崩壊錠も含まれ、素錠、フィルムコーティング錠であってもよい。

【0043】

本発明の医薬組成物の製造方法は、本発明の目的を達することができればいずれの製造方法でもよく、例えば、ある態様としてテネリグリプチン臭化水素酸塩を溶媒（例えば水）に溶解し、溶解した溶液を多孔性物質に対して噴霧して、乾燥させることで、製造することができる。また、ある態様としてテネリグリプチン臭化水素酸塩及び多孔性物質を溶媒に溶解（一部懸濁を含む）して溶媒を留去（例えば、噴霧して、乾燥）させる等して、製造することができる。

【0044】

固体分散体を含有する錠剤に関する製造方法は、本発明の目的を達することができればいずれの製造方法でもよく、例えば、ある態様として固体分散体に医薬品添加剤を加え、直接打錠法により錠剤を製造してもよく、ある態様として固体分散体に医薬品添加剤を加え、造粒し、打錠して錠剤を製剤してもよい。

【実施例0045】

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。

【実施例0046】

固体分散体（原薬：ケイ酸カルシウム＝１：１）
テネリグリプチン臭化水素酸塩２．５ｇを精製水１０ｇに溶解させた溶解液を、ケイ酸カルシウム２．５ｇ（富田製薬製；フローライトＲ）に滴下し混合し混合物を得た。その後、４０℃の乾燥機にて２０時間乾燥させ、本発明の医薬組成物（固体分散体）を得た。