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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023058666
(43)【公開日】2023-04-25
(54)【発明の名称】アルツハイマー型認知症予防または治療剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/397 20060101AFI20230418BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230418BHJP
【ＦＩ】
A61K31/397
A61P25/28
【審査請求】有
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023021444
(22)【出願日】2023-02-15
(62)【分割の表示】P 2019521347の分割
【原出願日】2018-06-01
(31)【優先権主張番号】P 2017109887
(32)【優先日】2017-06-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000149837
【氏名又は名称】富士フイルム富山化学株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000109
【氏名又は名称】弁理士法人特許事務所サイクス
(72)【発明者】
【氏名】小林 博
(72)【発明者】
【氏名】松本 喜彦
(57)【要約】 （修正有）
【課題】アルツハイマー型認知症の進行を抑制する薬剤およびアルツハイマー型認知症の進行を抑制する方法を提供すること。
【解決手段】１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物を、アルツハイマー型認知症の臨床診断時から一定期間以内の患者に投与開始することにより、アルツハイマー型認知症を効果的に予防または治療できる。
【選択図】なし
【解決手段】１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物を、アルツハイマー型認知症の臨床診断時から一定期間以内の患者に投与開始することにより、アルツハイマー型認知症を効果的に予防または治療できる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アルツハイマー型認知症の臨床診断時から２．６年以内の患者に対して投与開始される、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を有効成分として含有するアルツハイマー型認知症予防または治療剤であり、
患者が、アルツハイマー型認知症の臨床診断時にほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）アルツハイマー型認知症である、
アルツハイマー型認知症予防または治療剤。
患者が、アルツハイマー型認知症の臨床診断時にほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）アルツハイマー型認知症である、
アルツハイマー型認知症予防または治療剤。
【請求項2】
患者が、アルツハイマー型認知症の臨床診断時にＭＭＳＥスコア１２以上である、請求項１に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
【請求項3】
患者が、メマンチンが投与されていない患者である、請求項１に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
【請求項4】
１回あたり１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールとして１００ｍｇ～４００ｍｇを１日１回経口投与される、請求項１～３いずれか１項に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
【請求項5】
１回あたり１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールとして１６０ｍｇまたは３２０ｍｇを１日１回経口投与される、請求項１～３いずれか１項に記載のアルツハイマー型認知症予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を有効成分として含有するアルツハイマー型認知症予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【0002】
認知症は、脳の萎縮や脳血管障害などにより認知機能が著しく低下する神経変性疾患である。認知症は原因によりいくつかに分類されるが、全認知症患者の６０％～８０％はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である（非特許文献１）。ＡＤの発症機序は複雑であるが、アミロイドβ蛋白質（Ａβ）が凝集して老人斑を形成すること、またはリン酸化したタウ蛋白質（ｐ－Ｔａｕ）が凝集して神経原線維変化に至ることが原因と考えられている（非特許文献２）。ＡＤの患者数は、日本では約１１６万人以上と推定されている。発症率は高齢になるほど高くなるため、社会の高齢化に伴って今後急速に患者数が増大し、患者の家族の負担が増えること、医療費および介護費が急騰することが予想される（非特許文献３、４）。したがって、ＡＤを治療することは、患者自身の生活の質が低下するのを防ぎ、その後の家族の負担を軽減するだけでなく、今後の高齢化社会での医療費の削減に重要である。
認知症の症状には、認知機能障害を中心とした中核症状および認知機能障害を持つ患者が周囲とかかわる際に示す問題行動のような周辺症状がある（非特許文献５）。現在国内で用いられているＡＤの治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンおよびＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ受容体拮抗薬のメマンチン塩酸塩の４剤が存在し、いずれも中核症状または周辺症状を低減することができる。しかし、これらの薬剤は中核症状または周辺症状を一定期間改善する対症療法であり、ＡＤの神経変性を抑制する薬剤ではない。これらの薬剤は使用当初に一時的な認知機能改善効果を示しても、概して４８週以上経過すると認知機能は治療前の認知機能より悪化する（非特許文献６）。
認知症の症状には、認知機能障害を中心とした中核症状および認知機能障害を持つ患者が周囲とかかわる際に示す問題行動のような周辺症状がある（非特許文献５）。現在国内で用いられているＡＤの治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンおよびＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ受容体拮抗薬のメマンチン塩酸塩の４剤が存在し、いずれも中核症状または周辺症状を低減することができる。しかし、これらの薬剤は中核症状または周辺症状を一定期間改善する対症療法であり、ＡＤの神経変性を抑制する薬剤ではない。これらの薬剤は使用当初に一時的な認知機能改善効果を示しても、概して４８週以上経過すると認知機能は治療前の認知機能より悪化する（非特許文献６）。
【0003】
１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オール（以下、「化合物Ａ」と称する。）またはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な化合物であることが知られている（特許文献１）。また、その投与量は、経口投与の場合、通常成人に対して、１日当たり0.01～500mgを１回から数回に分割して投与すればよいと記載されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２００３／０３５６４７号パンフレット
【特許文献2】国際公開第２００３／１０５８３０号パンフレット
【0005】
【非特許文献1】２０１２ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ.（http://www.alz.org/downloads/facts_figures_2012.pdf）
【非特許文献2】ＹＡＫＵＧＡＫＵ ＺＡＳＳＨＩ、２０１０年、第１３０巻、第４号、５２１－５２６頁
【非特許文献3】日本臨牀、２００８年、第６６巻（増刊号１）、２３－２７頁
【非特許文献4】シード・プランニング プレスリリース（２０１０年１２月２８日）（http://www.seedplanning.co.jp/press/2010/2010122801.html）
【非特許文献5】臨床精神薬理、２０１１年、第１４巻、第７号、１１２３－１１２９頁
【非特許文献6】臨床精神薬理、２０１２年、第１５巻、第３号、３１１－３２１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
神経変性を抑制することによりＡＤの進行を抑制する薬剤を、早期に開発する必要がある。本発明は、ＡＤの進行を抑制する薬剤およびＡＤの進行を抑制する方法を提供することを解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
このような状況下において、本発明者らは、ＡＤの臨床診断時から一定期間以内の患者に化合物Ａまたはその塩を投与開始することによりＡＤを治療できることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に対して投与開始される、化合物Ａまたはその塩を有効成分として含有するＡＤ予防または治療剤。
（２）患者が、ＡＤの臨床診断時にｐｒｏｂａｂｌｅ ＡＤである、（１）に記載のＡＤ予防または治療剤。
（３）患者が、ＡＤの臨床診断時にＭＭＳＥスコア１２以上である、（１）に記載のＡＤ予防または治療剤。
（４）患者が、メマンチンが投与されていない患者である、（１）に記載のＡＤ予防または治療剤。
（５）１回あたり化合物Ａとして100mg～400mgを１日１回経口投与される、（１）～（４）いずれか１に記載のＡＤ予防または治療剤。
（６）１回あたり化合物Ａとして160mgまたは320mgを１日１回経口投与される、（１）～（４）いずれか１に記載のＡＤ予防または治療剤。
（１）ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に対して投与開始される、化合物Ａまたはその塩を有効成分として含有するＡＤ予防または治療剤。
（２）患者が、ＡＤの臨床診断時にｐｒｏｂａｂｌｅ ＡＤである、（１）に記載のＡＤ予防または治療剤。
（３）患者が、ＡＤの臨床診断時にＭＭＳＥスコア１２以上である、（１）に記載のＡＤ予防または治療剤。
（４）患者が、メマンチンが投与されていない患者である、（１）に記載のＡＤ予防または治療剤。
（５）１回あたり化合物Ａとして100mg～400mgを１日１回経口投与される、（１）～（４）いずれか１に記載のＡＤ予防または治療剤。
（６）１回あたり化合物Ａとして160mgまたは320mgを１日１回経口投与される、（１）～（４）いずれか１に記載のＡＤ予防または治療剤。
【0009】
また、本発明によれば、以下の発明も提供される。
（ａ）ＡＤを予防または治療するための、化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に投与開始される、上記医薬組成物。
（ｂ）化合物Ａまたはその塩を含有するＡＤ予防または治療剤であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者を対象とするＡＤ予防または治療剤。
（ｃ）ＡＤの予防または治療において使用するための化合物Ａまたはその塩であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に対して投与開始される、化合物Ａまたはその塩。
（ｄ）化合物Ａまたはその塩を投与するＡＤの予防または治療方法であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内にＡＤを伴う患者に投与開始する、ＡＤの予防または治療方法。
（ｅ）ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に対して投与開始されるＡＤ予防または治療剤の製造のための、化合物Ａまたはその塩の使用。
（ｆ）化合物Ａまたはその塩の投与を含む予防または治療に対する、ＡＤ症状を有する被験体の反応を予測することを補助する方法であって、
ａ.被験体のＡＤの臨床診断時を決定する工程、および
ｂ．上記ＡＤの臨床診断時期に基づいて上記被験体に対する上記治療の反応を予測する工程であって、ＡＤの臨床診断時期から３．５年以内であることで上記治療が上記被験体に対する陽性の反応を有する可能性が高いことを示す工程
を含む方法。
（ａ）ＡＤを予防または治療するための、化合物Ａまたはその塩を含有する医薬組成物であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に投与開始される、上記医薬組成物。
（ｂ）化合物Ａまたはその塩を含有するＡＤ予防または治療剤であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者を対象とするＡＤ予防または治療剤。
（ｃ）ＡＤの予防または治療において使用するための化合物Ａまたはその塩であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に対して投与開始される、化合物Ａまたはその塩。
（ｄ）化合物Ａまたはその塩を投与するＡＤの予防または治療方法であって、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内にＡＤを伴う患者に投与開始する、ＡＤの予防または治療方法。
（ｅ）ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に対して投与開始されるＡＤ予防または治療剤の製造のための、化合物Ａまたはその塩の使用。
（ｆ）化合物Ａまたはその塩の投与を含む予防または治療に対する、ＡＤ症状を有する被験体の反応を予測することを補助する方法であって、
ａ.被験体のＡＤの臨床診断時を決定する工程、および
ｂ．上記ＡＤの臨床診断時期に基づいて上記被験体に対する上記治療の反応を予測する工程であって、ＡＤの臨床診断時期から３．５年以内であることで上記治療が上記被験体に対する陽性の反応を有する可能性が高いことを示す工程
を含む方法。
【発明の効果】
【0010】
ＡＤの臨床診断時から３．５年以内の患者に化合物Ａまたはその塩を投与開始することにより、ＡＤを予防または治療することができる。延いては、患者自身の生活の質が低下するのを防ぎ、家族の負担を軽減し、医療費を削減することができる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】試験例１の５２週におけるベースラインからのＡＤＡＳ－ｃｏｇの平均変化について、高用量投与群とプラセボ投与群の差および低用量投与群とプラセボ投与群の差を、ＡＤの臨床診断時から２．６年（対象患者全体の中央値）前後の患者群で比較したグラフである。
【図2】試験例１の５２週におけるベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬの平均変化について、高用量投与群とプラセボ投与群の差および低用量投与群とプラセボ投与群の差を、ＡＤの臨床診断時から２．６年（対象患者全体の中央値）前後の患者群で比較したグラフである。
【図3】試験例２の５２週におけるベースラインからのＡＤＡＳ－ｃｏｇの平均変化について、低用量投与群とプラセボ投与群の差を、ＡＤの臨床診断時から２．６年前後の患者群で比較したグラフである。
【図4】試験例２の５２週におけるベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬの平均変化について、低用量投与群とプラセボ投与群の差を、ＡＤの臨床診断時から２．６年前後の患者群で比較したグラフである。（試験例２）
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下に本発明について詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【0013】
本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
【0014】
化合物Ａは、１－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールを意味する。
【0015】
化合物Ａの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【0016】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ,Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【0017】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、マレイン酸との塩が挙げられる。
【0018】
化合物Ａまたはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【0019】
予防とは、特定の疾患またはその疾患から生じる１以上の症状の発症を防ぐことを意味する。
治療とは、対象が罹患している特定の疾患に対してその疾患から生じる１以上の症状を軽減または改善すること、ならびにその疾患の進行を遅延させることを意味する。
本発明の実施形態においては、たとえば、ＡＤを伴う患者において認知機能障害または日常生活動作の障害を軽減または改善、ならびに認知機能障害または日常生活動作の障害の漸進悪化を遅延させることを意味する。本願明細書において、「疾患の進行を遅延させる」とは、非処置対象と比較して、処置対象において疾患の発現または増悪が遅いことを意味する。例えば、ＡＤについて、認知機能等の尺度（例えば、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を用いた評価によって、非処置対象と比較して、処置対象における尺度の憎悪変化が遅いことから判定できる。
治療とは、対象が罹患している特定の疾患に対してその疾患から生じる１以上の症状を軽減または改善すること、ならびにその疾患の進行を遅延させることを意味する。
本発明の実施形態においては、たとえば、ＡＤを伴う患者において認知機能障害または日常生活動作の障害を軽減または改善、ならびに認知機能障害または日常生活動作の障害の漸進悪化を遅延させることを意味する。本願明細書において、「疾患の進行を遅延させる」とは、非処置対象と比較して、処置対象において疾患の発現または増悪が遅いことを意味する。例えば、ＡＤについて、認知機能等の尺度（例えば、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を用いた評価によって、非処置対象と比較して、処置対象における尺度の憎悪変化が遅いことから判定できる。
【0020】
ＡＤの臨床診断とは、対象がＡＤを発症していることを、対象に対する問診、神経心理検査、画像検査などから推定することを意味する。ＡＤ の臨床診断には、米国精神医学会による精神疾患の診断・統計マニュアル改定第４版（ＤＳＭ－ＩＶ）および米国立神経疾患・脳卒中研究所／アルツハイマー病・関連障害協会（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ/ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ）（ＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡ）の診断基準の使用が推奨されている。また、２０１１年にＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｇｉｎｇ（ＮＩＡ）およびＡｌｚｈｅｉｍｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＡ）から新しい診断基準が提案されている。
【0021】
ＡＤは、ＮＩＮＣＤＳ－ＡＤＲＤＡの診断基準に従って「ほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）アルツハイマー病」と臨床診断できる。
「軽度～中等度のアルツハイマー病」の臨床診断は、標準的な基準を用いて通常の医師が十分になしうる。例えば、標準化されたＭｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ；０～３０点のスコア）の数値を参考に、軽度～中等度、中等度および中等度～重度ＡＤを臨床診断する。ＭＭＳＥ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ， Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ ＭｃＨｕｇｈ，１９７５）は、患者への質問法による簡便な認知機能検査である。見当識、記憶、計算・注意力、言語機能などについて評価する。合計スコアは３０点であり、得点が低いほど、認知機能の障害の程度が高度である。
本発明における試験例においては、試験開始（スクリーニング）時点でのＭＭＳＥスコアが１２～２２の患者を軽度～中等度ＡＤと定義した。なお、ＭＭＳＥがＡＤの等級を臨床診断するための唯一の方法ではなく便宜的なものであることに留意すべきである。
「軽度～中等度のアルツハイマー病」の臨床診断は、標準的な基準を用いて通常の医師が十分になしうる。例えば、標準化されたＭｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ；０～３０点のスコア）の数値を参考に、軽度～中等度、中等度および中等度～重度ＡＤを臨床診断する。ＭＭＳＥ（Ｆｏｌｓｔｅｉｎ， Ｆｏｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ ＭｃＨｕｇｈ，１９７５）は、患者への質問法による簡便な認知機能検査である。見当識、記憶、計算・注意力、言語機能などについて評価する。合計スコアは３０点であり、得点が低いほど、認知機能の障害の程度が高度である。
本発明における試験例においては、試験開始（スクリーニング）時点でのＭＭＳＥスコアが１２～２２の患者を軽度～中等度ＡＤと定義した。なお、ＭＭＳＥがＡＤの等級を臨床診断するための唯一の方法ではなく便宜的なものであることに留意すべきである。
【0022】
アポリポ蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）は、リポ蛋白を構成し、リポ蛋白の認識および脂質代謝に関与するアポリポ蛋白の一種である。ＡｐｏＥには、ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３およびＡｐｏＥ４の３つのアイソフォームがあり、ＡｐｏＥ４をコードするＡｐｏＥ４遺伝子型と脳内のアミロイドβ蛋白質の沈着量に相関があること、およびＡｐｏＥ４遺伝子型がアルツハイマー病のリスク遺伝子であることが報告されている。
【0023】
本発明は、ＡＤの中核症状または周辺症状（ＢＰＳＤ）の一部または全部の予防または治療に有用である。ＡＤの中核症状としては、記憶障害、見当識障害、実行機能障害、失語、失認、失行などが挙げられる。ＡＤの周辺症状（ＢＰＳＤ）としては、妄想、不安、不眠、抑うつ、徘徊および譫妄などが挙げられる。
【0024】
ＡＤＡＳ－ｃｏｇ（Ｒｏｓｅｎ，Ｍｏｈｓ，＆Ｄａｖｉｓ，１９８４）は、中核症状である認知機能障害を客観的に評価する指標であり、ＡＤを対象とする臨床試験では最も広く用いられている評価方法である。単語再生、口頭言語能力、言語の聴覚的理解、自発話における喚語困難、口頭命令に従う、手指及び物品呼称、構成行為、観念運動、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力の１１項目のスコアの合計を算出する。得点の範囲は０～７０点で、得点が高いほど認知機能は低い。
【0025】
ＡＤＣＳ－ＡＤＬ（Ｇａｌａｓｋｏ ｅｔ ａｌ．１９９７）は、日常生活動作の指標である。介護者からの情報をもとに過去４週間の患者のＡＤＬを評価する。基本的ＡＤＬと道具的ＡＤＬの２３項目から構成される。得点の範囲は０～７８点で、得点が低いほど障害の程度は高度である。
【0026】
化合物Ａまたはその塩の投与を開始される患者は、ＡＤを発症してから、またはＡＤの臨床診断時から早期の患者であることが好ましい。具体的には、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内、３．４年以内、３．３年以内、３．２年以内、３．１年以内、３年以内、２．９年以内、２．８年以内、２．７年以内、２．６年以内の患者であることが好ましく、３年以内の患者であることがより好ましく、２．６年以内の患者であることがさらに好ましい。また、ＡＤの臨床診断時から３年６月以内、３年５月以内、３年４月以内、３年３月以内、３年２月以内、３年１月以内、３年以内、２年１１月以内、２年１０月以内、２年９月以内、２年８月以内、２年７月以内、２年６月以内の患者であることが好ましく、３年以内の患者であることがより好ましく、２年７月以内の患者であることがさらに好ましい。
ＡＤの臨床診断時から２．６年以内の患者は、メマンチンが投与されていない場合が多い。したがって、別の態様として、化合物Ａまたはその塩の投与を開始される患者は、メマンチンが投与されていない患者であることが好ましい。「メマンチンが投与されていない」とは、化合物Ａまたはその塩の投与前の４ヵ月間にメマンチンの治療を受けていないか、または、化合物Ａまたはその塩の投与前の３ヶ月間で、安定した投与量でメマンチンの治療を受けていないことを意味する。
化合物Ａまたはその塩の投与を開始する時期は、ＡＤを伴う患者がＡＤを発症してから、またはＡＤと診断されてから早期であることが好ましい。具体的には、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内、３．４年以内、３．３年以内、３．２年以内、３．１年以内、３年以内、２．９年以内、２．８年以内、２．７年以内、２．６年以内であることが好ましく、３年以内の患者であることがより好ましく、２．６年以内の患者であることがさらに好ましい。また、ＡＤの臨床診断時から３年６月以内、３年５月以内、３年４月以内、３年３月以内、３年２月以内、３年１月以内、３年以内、２年１１月以内、２年１０月以内、２年９月以内、２年８月以内、２年７月以内、２年６月以内の患者であることが好ましく、３年以内の患者であることがより好ましく、２年７月以内の患者であることがさらに好ましい。
ＡＤの臨床診断時から２．６年以内の患者は、メマンチンが投与されていない場合が多い。したがって、別の態様として、化合物Ａまたはその塩の投与を開始される患者は、メマンチンが投与されていない患者であることが好ましい。「メマンチンが投与されていない」とは、化合物Ａまたはその塩の投与前の４ヵ月間にメマンチンの治療を受けていないか、または、化合物Ａまたはその塩の投与前の３ヶ月間で、安定した投与量でメマンチンの治療を受けていないことを意味する。
化合物Ａまたはその塩の投与を開始する時期は、ＡＤを伴う患者がＡＤを発症してから、またはＡＤと診断されてから早期であることが好ましい。具体的には、ＡＤの臨床診断時から３．５年以内、３．４年以内、３．３年以内、３．２年以内、３．１年以内、３年以内、２．９年以内、２．８年以内、２．７年以内、２．６年以内であることが好ましく、３年以内の患者であることがより好ましく、２．６年以内の患者であることがさらに好ましい。また、ＡＤの臨床診断時から３年６月以内、３年５月以内、３年４月以内、３年３月以内、３年２月以内、３年１月以内、３年以内、２年１１月以内、２年１０月以内、２年９月以内、２年８月以内、２年７月以内、２年６月以内の患者であることが好ましく、３年以内の患者であることがより好ましく、２年７月以内の患者であることがさらに好ましい。
【0027】
本発明に使用される化合物Ａまたはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることにより、また、特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【0028】
本発明に使用される化合物Ａまたはその塩は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤、経鼻剤または経皮剤などの医薬品製剤とすることができる。なお、ＡＤを伴う患者における経口投与製剤としては、錠剤が好ましい。
上記薬剤は、通常の方法により製剤化される。
上記薬剤は、通常の方法により製剤化される。
【0029】
化合物Ａの投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
化合物Ａの投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択される。
通常、成人に対して、化合物Ａとして１日40～500mgを１回から数回に分割して投与すればよく、より好ましくは、化合物Ａとして１日100～400mgを１回から数回に分割して投与すればよく、さらに好ましくは、化合物Ａとして１日160mgまたは320mgを１回投与すればよい。
化合物Ａの投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択される。
通常、成人に対して、化合物Ａとして１日40～500mgを１回から数回に分割して投与すればよく、より好ましくは、化合物Ａとして１日100～400mgを１回から数回に分割して投与すればよく、さらに好ましくは、化合物Ａとして１日160mgまたは320mgを１回投与すればよい。
【0030】
本発明において、化合物Ａまたはその塩の投与は、さらにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）の投与による予防または治療を含むことができる。ＡＣｈＥＩとしては、塩酸ドネペジル、塩酸ガランタミン、酒石酸リバスチグミンまたは塩酸タクリン等が挙げられる。
本発明において、対象は化合物Ａまたはその塩の投与前に少なくとも６ヵ月間、ＡＣｈＥＩの投与による予防または治療を受けていてもよい。
本発明において、対象は化合物Ａまたはその塩の投与前に少なくとも６ヵ月間、ＡＣｈＥＩの投与による予防または治療を受けていてもよい。
【0031】
次に、本発明を試験例および製剤例で説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験化合物として、化合物Ａのマレイン酸塩を用いた。
試験化合物として、化合物Ａのマレイン酸塩を用いた。
【0032】
試験例１ 軽度から中等度ＡＤ患者における化合物Ａの有効性および安全性を評価する第２相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
治験薬割付の４２日前から割付までに、下記の選択基準に基づいて患者のスクリーニングを行った。適合した患者（４８４名）を下記の３群に無作為に分け、試験を開始した。
対象（選択基準）：
・スクリーニングの同意取得時に５５歳以上８５歳以下で、ほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）ＡＤの患者
・スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが１２～２２の患者
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉａ Ｓｃａｌｅスコアが４以下の患者
・ベースライン前に少なくとも４ヵ月間およびベースライン前に３ヶ月間安定した投与量でドネペジル塩酸塩またはリバスチグミン経皮システムで治療を受けた患者
・ドネペジル塩酸塩またはリバスチグミン経皮システムに加えてメマンチンも投与されている患者に関しては、ベースライン前に少なくとも４ヵ月間およびベースライン前に３ヶ月間安定した投与量でメマンチンの治療を受けた患者
・スクリーニング時の脳ＭＲＩまたはＣＴがＡＤに合致する患者
群の構成：
（１）高用量投与群：224mgの試験化合物（化合物Ａとして160mg）を１日１回４週間経口投与後、448mgの試験化合物（化合物Ａとして320mg）を１日１回４８週間経口投与（１５８名）
（２）低用量投与群：224mgの試験化合物（化合物Ａとして160mg）を１日１回５２週間経口投与（１６６名）
（３）プラセボ投与群：プラセボを１日１回５２週間経口投与（１５８名）
評価方法：
（１）ＡＤＡＳ－ｃｏｇ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき認知機能を評価した。
（２）ＡＤＣＳ－ＡＤＬ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき障害の程度を評価した。
統計解析：
５２週後のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアおよびＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアのベースラインからの変化を、Ｍｉｘｅｄ－ｅｆｆｅｃｔ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）により、有意水準５%で高用量投与群とプラセボ群、および低用量投与群とプラセボ投与で群間比較した。モデルには、投与群及び時期を固定効果、年齢、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ又はＡＤＣＳ－ＡＤＬのベースライン、ＭＭＳＥのベースライン及びＡｐｏＥ４遺伝子型（陽性/陰性）を共変量として含め、更に時期と投与群の交互作用、ＡＤＡＳ－ｃｏｇのベースラインと時期の交互作用を加えた。
結果：以下に示す。
治験薬割付の４２日前から割付までに、下記の選択基準に基づいて患者のスクリーニングを行った。適合した患者（４８４名）を下記の３群に無作為に分け、試験を開始した。
対象（選択基準）：
・スクリーニングの同意取得時に５５歳以上８５歳以下で、ほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）ＡＤの患者
・スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが１２～２２の患者
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉａ Ｓｃａｌｅスコアが４以下の患者
・ベースライン前に少なくとも４ヵ月間およびベースライン前に３ヶ月間安定した投与量でドネペジル塩酸塩またはリバスチグミン経皮システムで治療を受けた患者
・ドネペジル塩酸塩またはリバスチグミン経皮システムに加えてメマンチンも投与されている患者に関しては、ベースライン前に少なくとも４ヵ月間およびベースライン前に３ヶ月間安定した投与量でメマンチンの治療を受けた患者
・スクリーニング時の脳ＭＲＩまたはＣＴがＡＤに合致する患者
群の構成：
（１）高用量投与群：224mgの試験化合物（化合物Ａとして160mg）を１日１回４週間経口投与後、448mgの試験化合物（化合物Ａとして320mg）を１日１回４８週間経口投与（１５８名）
（２）低用量投与群：224mgの試験化合物（化合物Ａとして160mg）を１日１回５２週間経口投与（１６６名）
（３）プラセボ投与群：プラセボを１日１回５２週間経口投与（１５８名）
評価方法：
（１）ＡＤＡＳ－ｃｏｇ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき認知機能を評価した。
（２）ＡＤＣＳ－ＡＤＬ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき障害の程度を評価した。
統計解析：
５２週後のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアおよびＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアのベースラインからの変化を、Ｍｉｘｅｄ－ｅｆｆｅｃｔ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）により、有意水準５%で高用量投与群とプラセボ群、および低用量投与群とプラセボ投与で群間比較した。モデルには、投与群及び時期を固定効果、年齢、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ又はＡＤＣＳ－ＡＤＬのベースライン、ＭＭＳＥのベースライン及びＡｐｏＥ４遺伝子型（陽性/陰性）を共変量として含め、更に時期と投与群の交互作用、ＡＤＡＳ－ｃｏｇのベースラインと時期の交互作用を加えた。
結果：以下に示す。
【0033】
（１）５２週におけるベースラインからのＡＤＡＳ－ｃｏｇの変化を表１、表２及び図１に示す。なお、表１および表２の「例数」は、中止例を含む、５２週までのモデルに使用した患者数である。
【0034】
【表1】
【0035】
【表2】
【0036】
５２週におけるベースラインからのＡＤＡＳ－ｃｏｇの変化について、全ての対象患者でみると化合物Ａ投与群とプラセボ投与群との間に統計学的な有意差は認められなかった。一方、ＡＤの臨床診断時から２．６年（対象患者全体の中央値）以内の対象患者では、化合物Ａ高用量投与群とプラセボ投与群との間に統計学的な有意差が認められた。また、化合物Ａ低用量投与群でも、プラセボ投与群に比べ、ＡＤＡＳ－ｃｏｇスコア減少が少ない傾向が認められた。ＡＤの臨床診断時からの期間別（２．５年～６年）で結果を比較したところ、期間が短い患者群ほど、化合物Ａ高用量投与群とプラセボ投与群の差が大きくなる傾向が認められた。
【0037】
（２）５２週におけるベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬの変化を表３および図２に示す。なお、表３の「例数」は、中止例を含む、５２週までのモデルに使用した患者数である。
【0038】
【表3】
【0039】
５２週におけるベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬの変化について、化合物Ａ高用量投与群はＡＤＣＳ－ＡＤＬの悪化を抑制する傾向を示した。この傾向は、全ての患者を対象とした場合に比べ、ＡＤの臨床診断時から２．６年（対象患者全体の中央値）以内の患者を対象とした場合により顕著になった。
【0040】
試験例２ 軽度から中等度ＡＤ患者における化合物Ａの有効性および安全性を評価する前期臨床第２相多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
治験薬割付２８日前から割付までに下記の選択基準に基づいて患者のスクリーニングを行った。適合した患者（３７３名）を下記の２群に無作為に分け、試験を開始した。
対象（選択基準）：
・スクリーニングの同意取得時に５０歳以上９０歳以下で、ほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）ＡＤの患者
・スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが１５～２４の患者
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉａ Ｓｃａｌｅスコアが４以下の患者
・ベースライン前に少なくとも６ヵ月間およびベースライン前に３ヶ月間安定した投与量でドネペジル塩酸塩で治療を受けた患者
・スクリーニング時の脳ＭＲＩまたはＣＴがＡＤに合致する患者
群の構成：
（１）実薬投与群：224mgの試験化合物（化合物Ａとして160mg）を１日１回５２週間経口投与（１７６名）
（２）プラセボ投与群：プラセボを１日１回５２週間経口投与（１７８名）
評価方法：
（１）ＡＤＡＳ－ｃｏｇ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき認知機能を評価した。
（２）ＡＤＣＳ－ＡＤＬ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき障害の程度を評価した。
統計解析：
５２週後のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアおよびＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアのベースラインからの変化を、ＭＭＲＭにより、有意水準５%で高用量投与群とプラセボ投与群、および低用量投与群とプラセボ投与群で群間比較した。モデルには、投与群及び時期を固定効果、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ又はＡＤＣＳ－ＡＤＬのベースライン、ＭＭＳＥのベースラインを共変量として含め、更に時期と投与群の交互作用、ＡＤＡＳ－ｃｏｇのベースラインと時期の交互作用を加えた。なお、臨床診断時からの期間については、化合物Ａと併用されているドネペジル塩酸塩の投与開始日を臨床診断時とみなした。また、試験例１と条件を合わせるため、スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが２２以下の患者を対象とした。
結果：以下に示す。
治験薬割付２８日前から割付までに下記の選択基準に基づいて患者のスクリーニングを行った。適合した患者（３７３名）を下記の２群に無作為に分け、試験を開始した。
対象（選択基準）：
・スクリーニングの同意取得時に５０歳以上９０歳以下で、ほぼ確実な（ｐｒｏｂａｂｌｅ）ＡＤの患者
・スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが１５～２４の患者
・Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ Ｉｓｃｈｅｍｉａ Ｓｃａｌｅスコアが４以下の患者
・ベースライン前に少なくとも６ヵ月間およびベースライン前に３ヶ月間安定した投与量でドネペジル塩酸塩で治療を受けた患者
・スクリーニング時の脳ＭＲＩまたはＣＴがＡＤに合致する患者
群の構成：
（１）実薬投与群：224mgの試験化合物（化合物Ａとして160mg）を１日１回５２週間経口投与（１７６名）
（２）プラセボ投与群：プラセボを１日１回５２週間経口投与（１７８名）
評価方法：
（１）ＡＤＡＳ－ｃｏｇ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき認知機能を評価した。
（２）ＡＤＣＳ－ＡＤＬ
ベースライン（治験薬投与開始日の投与前）および５２週後に対象のＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアを評価し、ベースラインからの変化に基づき障害の程度を評価した。
統計解析：
５２週後のＡＤＡＳ－ｃｏｇスコアおよびＡＤＣＳ－ＡＤＬスコアのベースラインからの変化を、ＭＭＲＭにより、有意水準５%で高用量投与群とプラセボ投与群、および低用量投与群とプラセボ投与群で群間比較した。モデルには、投与群及び時期を固定効果、ＡＤＡＳ－ｃｏｇ又はＡＤＣＳ－ＡＤＬのベースライン、ＭＭＳＥのベースラインを共変量として含め、更に時期と投与群の交互作用、ＡＤＡＳ－ｃｏｇのベースラインと時期の交互作用を加えた。なお、臨床診断時からの期間については、化合物Ａと併用されているドネペジル塩酸塩の投与開始日を臨床診断時とみなした。また、試験例１と条件を合わせるため、スクリーニング時のＭＭＳＥスコアが２２以下の患者を対象とした。
結果：以下に示す。
【0041】
（１）５２週におけるベースラインからのＡＤＡＳ－ｃｏｇの変化を表４に示す。なお、表４の「例数」は、中止例を含む、５２週までのモデルに使用した患者数である。
【0042】
【表4】
【0043】
５２週におけるベースラインからのＡＤＡＳ－ｃｏｇの変化について、全ての対象患者でみると化合物Ａ投与群とプラセボ投与群との間に統計学的な有意差は認められなかった。一方、ＡＤの臨床診断時から２．６年以内かつスクリーニング時のＭＭＳＥスコアが２２以下（試験例１と同じ条件）の対象患者では、化合物Ａ低用量投与群とプラセボ投与群との間に統計学的な有意差が認められた。
【0044】
（２）５２週におけるベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬの変化を表５に示す。なお、表５の「例数」は、中止例を含む、５２週までのモデルに使用した患者数である。
【0045】
【表5】
【0046】
５２週におけるベースラインからのＡＤＣＳ－ＡＤＬの変化について、化合物Ａ低用量投与群はＡＤＣＳ－ＡＤＬの悪化を抑制する傾向を示した。この傾向は、全ての患者を対象とした場合に比べ、ＡＤの臨床診断時から２．６年以内の患者を対象とした場合により顕著になった。
【0047】
製剤例１
化合物Ａのマレイン酸塩174.03gにステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム，メルク）0.9726gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機（ＴＦ－ＬＡＢＯ（ロール加圧３ＭＰａ），フロイント産業）にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末60.0gに乳糖（フローラック90，メグレ・ジャパン）49.51g、結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２，旭化成ケミカルズ）16.50gおよびクロスカルメロースナトリウム（プリメロース，ＤＭＶジャパン）6.67gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.6667gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠機（ＨＴ－Ｐ１８Ａ，畑鐵工所）にて打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。フィルムコーティング機：ＤＲＣ－２００（パウレック）にて素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウ（ポリシングワックス－１０５，日本ワックス）を添加し、フィルムコーティング錠を得た。
化合物Ａのマレイン酸塩174.03gにステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム，メルク）0.9726gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機（ＴＦ－ＬＡＢＯ（ロール加圧３ＭＰａ），フロイント産業）にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末60.0gに乳糖（フローラック90，メグレ・ジャパン）49.51g、結晶セルロース（セオラスＰＨ３０２，旭化成ケミカルズ）16.50gおよびクロスカルメロースナトリウム（プリメロース，ＤＭＶジャパン）6.67gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.6667gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠機（ＨＴ－Ｐ１８Ａ，畑鐵工所）にて打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。フィルムコーティング機：ＤＲＣ－２００（パウレック）にて素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウ（ポリシングワックス－１０５，日本ワックス）を添加し、フィルムコーティング錠を得た。
【0048】
製剤例２
化合物Ａのマレイン酸塩53.70 gにマンニトール（パーテックＭ２００，メルク）60.90 gおよびクロスカルメロースナトリウム3.60 gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80 gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10 kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ０３Ｆ４４０５７、００Ｆ４４００００（ヒプロメロース２９１０：71.5％，マクロゴール６０００：14.166％，タルク：7.167％，酸化チタン：7.067％，三二酸化鉄：0.1％），日本カラコン）を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。
化合物Ａのマレイン酸塩53.70 gにマンニトール（パーテックＭ２００，メルク）60.90 gおよびクロスカルメロースナトリウム3.60 gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80 gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10 kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤（オパドライ０３Ｆ４４０５７、００Ｆ４４００００（ヒプロメロース２９１０：71.5％，マクロゴール６０００：14.166％，タルク：7.167％，酸化チタン：7.067％，三二酸化鉄：0.1％），日本カラコン）を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。
【0049】
製剤例３
化合物Ａのマレイン酸塩1988.89gにステアリン酸マグネシウム11.11gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末107.13gに、マンニトール26.21g、エチルセルロース（エトセル１００ＦＰプレミアム，ダウケミカル）7.50g、結晶セルロース（セオラスKG-1000，旭化成ケミカルズ）3.75g、クロスポビドン（コリドンＣＬ－ＳＦ，ＢＡＳＦ）3.75gおよびクロスカルメロースナトリウム0.75gを加え、30分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.90gを加え、5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約7kNで打錠し、1錠315mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり9mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。
化合物Ａのマレイン酸塩1988.89gにステアリン酸マグネシウム11.11gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末107.13gに、マンニトール26.21g、エチルセルロース（エトセル１００ＦＰプレミアム，ダウケミカル）7.50g、結晶セルロース（セオラスKG-1000，旭化成ケミカルズ）3.75g、クロスポビドン（コリドンＣＬ－ＳＦ，ＢＡＳＦ）3.75gおよびクロスカルメロースナトリウム0.75gを加え、30分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.90gを加え、5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約7kNで打錠し、1錠315mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり9mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
