(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023060149
(43)【公開日】2023-04-27
(54)【発明の名称】５－ＨＴ４受容体アゴニストの新しい使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20230420BHJP
A61P 25/26 20060101ALI20230420BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20230420BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20230420BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230420BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20230420BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230420BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20230420BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230420BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61P25/26
A61P25/20
A61P25/22
A61P25/18
A61P25/14
A61P3/04
A61P1/14
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023032963
(22)【出願日】2023-03-03
(62)【分割の表示】P 2021521392の分割
【原出願日】2019-10-17
(31)【優先権主張番号】201841039516
(32)【優先日】2018-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(71)【出願人】
【識別番号】507302416
【氏名又は名称】スヴェン・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＶＥＮ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ラーマクリシュナ・ニロギ
(72)【発明者】
【氏名】アブドゥル・ラシード・モハメッド
(72)【発明者】
【氏名】アニル・カルバーリ・シンデ
(72)【発明者】
【氏名】ヴェンカタ・ラマリンガッヤ・グランディ
(72)【発明者】
【氏名】プラディープ・ジャヤラジャン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィジェイ・ベナデ
(72)【発明者】
【氏名】ゴピナーダ・バイラプネニ
(72)【発明者】
【氏名】ヴェンカテスワール・ジャスティ
(57)【要約】
【課題】本発明は、閉経による認知症、老人性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害等の認知症の行動的及び精神的症状の治療のための5-HT4受容体アゴニスト、具体的には、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール(化合物-1)又はその薬学的に許容可能な塩の新しい使用に関する。本発明は更に、本明細書に記載の障害の治療を目的とした医薬の製造における前記化合物の使用を提供する。
【解決手段】本発明の5-HT4受容体アゴニストは、閉経に伴う記憶及び認知喪失の治療のための有力な薬物候補であり得る。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の5-HT4受容体アゴニストは、閉経に伴う記憶及び認知喪失の治療のための有力な薬物候補であり得る。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法。
【請求項2】
前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、請求項1及び請求項2に記載の方法。
【請求項4】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の閉経による認知症を治療する方法。
【請求項5】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の老年性認知症を治療する方法。
【請求項6】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の統合失調症に伴う認知欠損を治療する方法。
【請求項7】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定のうつ病を治療する方法。
【請求項8】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩と選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項7に規定のうつ病を治療する方法であって、前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法。
【請求項9】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の化学療法誘発性認知障害を治療する方法。
【請求項10】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、請求項1に規定の認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法。
【請求項11】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される、請求項1及び請求項10に記載の治療方法。
【請求項12】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症の高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症の抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害、から選択される、請求項10及び請求項11に記載の治療方法。
【請求項13】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠と夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害から選択される、請求項10から請求項12に記載の治療方法。
【請求項14】
閉経による認知症、老人性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための5-HT4受容体アゴニストの使用であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用。
【請求項15】
前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩から選択される、請求項14に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項16】
前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、請求項14及び請求項15に記載の使用。
【請求項17】
閉経による認知症の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項18】
老年性認知症の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項19】
統合失調症に伴う認知欠損の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項20】
うつ病の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項21】
うつ病の治療のための、選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせた、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項22】
前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項21に記載の組み合わせの使用。
【請求項23】
化学療法誘発性認知障害の治療のための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項24】
認知症の行動的及び心理的症状を治療するための、請求項14から請求項16に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項25】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される、請求項24に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項26】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害から選択される、請求項24及び請求項25に記載の治療のための5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項27】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害から選択される、請求項24から請求項26に記載の治療のための5-HT4受容体アゴニストの使用。
【請求項28】
閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための医薬の製造における請求項14から請求項27に記載の5-HT4受容体アゴニストの使用であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用。
【請求項29】
うつ病の治療のための医薬の製造における、請求項21及び請求項22に記載の5-HT4受容体アゴニスト及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む組み合わせの使用。
【請求項30】
請求項1から請求項29のいずれか一項に規定の5-HT4受容体アゴニスト及び薬学的に許容可能な賦形剤又はその組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項31】
閉経による認知症、老年性認知症、血管性認知症の認知欠損、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療に使用するための、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項32】
経口、経鼻、局所、皮膚又は非経口経路によって患者に投与される、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項33】
患者に1日1回～3回、週1回～3回又は月1回～3回投与される、請求項30及び請求項31に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害等の認知症の行動的及び心理的症状の治療のための5-HT4受容体アゴニスト、具体的には、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の新しい使用に関する。本発明は、更に本明細書に記載の障害の治療を目的とした医薬の製造における前記化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
認知機能の低下は、閉経期の女性に起こる。女性の約3分の2は、閉経期に忘れっぽいことを訴えている。経験的な証拠により、閉経周辺期及び閉経後の女性は、閉経に至るまでの期間よりも最後の生理があった翌年のほうが記憶力と認知力のテストで成績が悪かったことが裏付けられている。自然に又は卵巣摘出によってこの状態に達した閉経周辺期及び閉経後の女性では、慢性的なホルモン欠乏状態のために認知機能が著しく低下している。閉経後の女性の認知症は、日常生活活動に影響を与え、それによって生活の質(QOL)に悪影響が及ぶ注意力及び実行機能の欠損と、それに伴う言語的、一時的、視空間的ナビゲーションといった様々な要素に影響が及ぶ。記憶力の低下は、最終月経期後12カ月以内に通常最も顕著になる。ほとんどの女性では、通常の加齢で予想されるパターン以外のパターンで閉経後に認知機能が悪化することはあり得ない。女性の認知機能が閉経後、閉経前の状態に戻る可能性は低いけれども、女性は時間と共に症状に適応し症状を補いうる。
【0003】
ホルモン補充療法(HRT)は、避けることができない異常な生理学的変化や障害に対する、閉経後の女性の最良の治療戦略であるとかつては考えられていた。しかし、閉経期の女性で行われた最近の研究(WHIMS-Women's Health Initiative Memory Study)では、子宮癌、卵巣癌、乳癌、肺塞栓症、心臓病及び脳卒中のリスクの増加と共に、ホルモン補充療法が悪影響を及ぼすという結論となった(JAMA, 2004, 291, 47-53, JAMA, 2002, 288, 321-333)。コリンエステラーゼ阻害剤のいくつかは、臨床的な試験が行われているが、この集団におけるこれまでに承認された代替有効治療法は存在しない。一般に、女性は、閉経期に移行する歳を50と考えると、生涯の3分の1を慢性的なホルモン欠乏状態つまり閉経状態で過ごしていることになる。
【0004】
5-HT4受容体は、海馬、扁桃体及び大脳皮質のような脳領域で高度に発現しており、認知過程における受容体の関与が示唆される(Curr. Opin Pharmacol. 2011, 11, 87-93)。5-HT4受容体は、海馬又は皮質領域におけるコリン作動性及び/又はヒスタミン感作性システム間の相互作用を通じて、認知プロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性がある。5-HT4受容体の刺激によって、げっ歯類においては認知機能に関与するこれらの脳領域において、細胞外ヒスタミン及びアセチルコリンレベルが増加する(Neuroscience Letters 2016, 616, 197-203)。5-HT4受容体アゴニストは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)由来のペプチド、アミロイドベータ(Aβ)及び可溶性アミロイド前駆体タンパク質アルファ(sAPPα)を調節している(Exp. Gerontol. 2003, 38, 159-66)。可溶性アミロイド前駆体タンパク質アルファは非アミロイド形成タンパク質であり、グルタミン酸及びβアミロイドの神経毒性作用に対する強力な神経保護の役割を有していることが報告されている。5-HT4受容体アゴニストは、認知過程に関与する神経伝達物質のアセチルコリンのレベルも増加させている(Curr. DrugTargets, 2004, 3, 39-51)。
【0005】
予想外なことだが、本発明の5-HT4受容体アゴニストが、閉経動物モデルにおいて記憶欠損を回復させることがわかった。したがって、本発明の5-HT4受容体アゴニストは、閉経に伴う記憶及び認知喪失の治療のための有力な薬物候補であり得る。
【0006】
老年性認知症は、脳細胞の変性によって引き起こされる疾患であり、認知能力の低下を特徴としている。これには、集中し、情報を思い出し、状況を適切に判断する人の能力が含まれうる。老化とは、加齢に伴う心身の衰えである。老いの兆候は、それらが出現する時期で異なる。驚くべきことに、本発明の5-HT4受容体アゴニストは、老化の動物モデルにおいて記憶を改善した。
【0007】
無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害は、認知症患者における共通した行動的及び心理的症状である。これらの行動的及び心理的症状は、認知症の患者と介護者に大きな苦痛を引き起こす。よって、認知症の行動的及び心理的症状の治療に対しては依然として医療ニーズは満たされていないままである。本発明の5-HT4受容体アゴニストは、予想外に攻撃レベルを低下させ、よって、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害等の認知症の行動的及び心理的症状の有力な治療となり得る。
【0008】
認知機能障害は統合失調症の中心的な特徴である。注意、作業記憶、言語学習と記憶及び実行機能を含むいくつかの領域にわたって欠損が中程度から重度にわたる(Neuropsychiatr Dis Treat.2006, 2(4), 531-536;Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018, 16(1), 7-17)。統合失調症に伴う認知欠損の治療のために承認されている治療法はない。驚くべきことに、本発明の5-HT4受容体アゴニストは、統合失調症の認知欠損の動物モデルにおいて記憶を改善した。
【0009】
癌は、異常な細胞の制御されてない成長と伝播を特徴とする一群の疾患であり、心血管疾患に続いて世界的に2番目に多い死亡原因である。高度な治療戦略により世界的に癌の生存率が向上しているので、研究の焦点は、世界の癌生存者のQOLを改善するための「癌生存者権」に向けられてきている。悪性腫瘍又は癌に苦しむ多くの患者にとって、化学療法は疾病制御のための最良の選択肢を提供する。癌治療で外科的及び放射線療法を選択する前にさえ、化学療法は癌の負担を軽減するための非常に貴重なツールであり、更に上記の処置法中にあってより実りある結果を得るために勧められる。化学療法は多種類の癌を治療する効果的な方法であるけれども、化学療法はまた負の副作用をもたらす。化学療法による非特異的な細胞殺傷性により、神経細胞もこの例外とはならず、神経生物学的な「ケモブレイン」及び不随した認知欠損が引き起こされる。化学療法で治療された患者は、脳の構造と機能が変化する危険性が高まる。臨床研究によって、化学療法を受けた癌患者の最大70%が認知障害を経験することが明らかになった(Clin Cancer Res,2012, 18 (7), 1954-1965)。一般に「ケモブレイン」と呼ばれるこの認知障害は、作業記憶、注意力、処理速度、集中力及び実行機能に影響を与える可能性がある。「ケモブレイン」でみられる欠損は、最後に受けた化学療法から最大10年も長く続く。これまでのところ、世界の癌克復者集団に対する利用可能な又は承認された治療的な介入は存在しない。予想外に、本発明の5-HT4受容体アゴニストは、化学療法に関連する記憶欠損の動物モデルにおいて記憶を改善した。
【0010】
アルツハイマー病(AD)とうつ病は、高齢者に共通した心の健康問題である。ADは一般に、様々な神経精神症状(NPS)を伴う。特に、初期段階で抑うつ症状を伴うことが知られている(Psychiatry Investig, 2017, 14 (3), 271-280)が、ADの重篤度とうつ病の有病率との関連はまだ明らかになっていない。ADにおけるうつ病は非常によくみられ、AD集団におけるうつ病の有病率は約50%であるが、その率は診断方法、うつ病の程度及び研究集団によって変わりうる。更に、長期の予測研究によれば、認知症又は軽度認知障害の進行中のうつ病の発生は、一般集団よりも多くみられるようである。本発明の5-HT4受容体アゴニストは、うつ病の動物モデルにおいて抗うつ活性を示した。本発明の5-HT4受容体アゴニストは、単独で有効性を示すことに加えて、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)と組み合わせると、腹側海馬においてセロトニン(5-HT)の細胞外レベルに相乗効果をもたらし、このことは、本発明の選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び5-HT4受容体アゴニストの併用投与が、5-HT神経伝達を高め、うつ病の治療に可能性をもたらすことを示唆する。
【0011】
現在、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、化学療法誘発性認知障害及び無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害等の認知症の行動的及び心理的症状の治療に承認されている薬物はない。これらの認知的、行動的、心理的症状は、認知障害に苦しむ患者とその介護者に大きな苦痛を引き起こす。したがって、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、化学療法誘発性認知障害及び無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害等の認知症の行動的及び心理的症状の治療に対する医療ニーズは依然として満たされていないままである。予想外なことだが、本発明の5-HT4受容体アゴニストは、様々な動物モデルにおいて記憶欠損を有意に回復させ、このことが当該アゴニストが、閉経に伴う記憶及び認知喪失、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、化学療法によって誘発される認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための有力な薬物候補であり得ることを示唆する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【特許文献1】US9079894
【特許文献2】US10005711
【非特許文献】
【0013】
【非特許文献1】JAMA, 2004, 291, 47-53
【非特許文献2】JAMA, 2002, 288, 321-333
【非特許文献3】Curr. Opin Pharmacol. 2011, 11, 87-93
【非特許文献4】Neuroscience Letters 2016, 616, 197-203
【非特許文献5】Exp. Gerontol. 2003, 38, 159-66
【非特許文献6】Curr. DrugTargets, 2004, 3, 39-51
【非特許文献7】Neuropsychiatr Dis Treat.2006, 2(4), 531-536
【非特許文献8】Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018, 16(1), 7-17
【非特許文献9】Clin Cancer Res,2012, 18 (7), 1954-1965
【非特許文献10】Psychiatry Investig, 2017, 14 (3), 271-280
【非特許文献11】British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781
【非特許文献12】British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24
【非特許文献13】Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59
【非特許文献14】Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59
【非特許文献15】Paxinos G及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
【非特許文献16】Nirogi Rら(2013) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 41-47
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0014】
本発明の目的は、5-HT4受容体アゴニストを使用した、5-HT4受容体を介して媒介される疾患又は障害を治療するための方法であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0015】
第1の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0016】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0017】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、老年性認知症を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0018】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、統合失調症に伴う認知欠損を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0019】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0020】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストと選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0021】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、化学療法誘発性認知障害を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0022】
別の態様において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、前記5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である方法に関する。
【0023】
別の態様において、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害等の認知症の行動的及び精神的症状の治療のための、5-HT4受容体アゴニスト、具体的には、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩、の使用に関する。
【0024】
別の態様において、本発明は、うつ病の治療のための、選択的セロトニン再取り込み阻害薬と組み合わせた5-HT4受容体アゴニスト、具体的には、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩、の使用に関する。
【0025】
別の態様において、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害、認知症の行動的及び心理的症状の治療に使用するための、5-HT4受容体アゴニスト、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩及びその薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】卵巣切除ラットにおける物体認識タスクを用いた認知増強特性に対する化合物-1の効果を示す図である。
【図2】DOX誘発性認知障害に伴う記憶欠損に対する化合物-1の効果を示す図である。
【図3】MK-801誘発性認知障害に伴う記憶欠損に対する化合物-1の効果を示す図である。
【図4】うつ病の支配・服従モデル(DSM)に対する化合物-1の効果を示す図である。
【図5】腹側海馬におけるセロトニン調節に対する、パロキセチンと組み合わせた化合物-1の効果を示す図である。
【図6】CD1マウスの攻撃性レベルに対する化合物-1の効果を示す図である。
【図7】マウスにおける強制水泳試験における化合物-1の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0027】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は下記に記載する意味を有する。
【0028】
本明細書で使用される「5-HT4受容体アゴニスト」という用語は、セロトニン5-HT4受容体に対して親和性を有し、5-HT4受容体の機能を増強又は改善するリガンド又は薬物を指す。5-HT4受容体アゴニストの例は、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である。
【0029】
上記で規定された化合物の薬学的に許容可能な塩の例には、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩があるが、これには限定されない。
【0030】
本明細書で使用される「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」という用語は脳におけるセロトニンの再吸収又は再取り込みを選択的に阻害し、よりセロトニンを利用可能にする化学物質又は薬物である。選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例は、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はそれらの医薬用の塩である。より好ましくは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、パロキセチン又はその医薬用の塩である。
【0031】
本明細書で使用される「閉経による認知症」という用語は閉経周辺期又は閉経後或いは卵巣切除された女性集団における認知低下、記憶喪失、物忘れ又は記憶障害を指す。
【0032】
本明細書で使用される「老年性認知症」という用語は高齢者集団で発生する自然老化に起因する認知症を指す。
【0033】
本明細書で使用される「統合失調症に伴う認知欠損」という用語は統合失調症の過程で進展する統合失調症の認知欠損(中核症状の1つ)を指す。この欠損は、注意、作業記憶、言語学習と記憶及び実行機能を含むいくつかの領域にわたる中程度から重度のものである。
【0034】
本明細書で使用される「うつ病」という用語は、持続的な憂鬱気分又は活動への興味の喪失を特徴とする精神的健康障害を指し、日常生活に重大な障害を引き起こす。
【0035】
本明細書で使用される「化学療法誘発性認知障害」という用語はケモブレインを指し、化学療法の副作用として生じる認知変化を意味する。これらの変化は、記憶と思考プロセスの一時的な変化であり得る。化学療法によって誘発される認知障害は、通常、以下の1つ又は複数の症状、集中と思考及び同時に複数のことを行う困難さ、記憶力の低下、注意持続時間の減少、及び/又は分裂感、を伴う。化学療法によって誘発される認知障害は、多種多様な化学療法から生じうる。
【0036】
「認知症の行動的及び心理的症状」という用語は、認知症に起因する無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害を指す。この用語はまた、他人を傷つけたり寄せ付けない効果を有する認知症患者の身体的又は言語行動を指し、殴る、蹴る、噛む、叫ぶ等の攻撃的な行動を含む。認知症の行動的及び心理的症状には、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(LBD)、血管性認知症及び前頭側頭型認知症(FTD)の認知欠損が含まれる。好ましくは、認知症の行動的及び心理的症状は、ADにおける無気力/無関心、ADにおける攻撃性、ADにおける興奮、ADにおける気分の落ち込み、ADにおける不安、ADにおける過敏性/不安定性、ADにおける情動不安、ADにおける異常な運動行動、ADにおける妄想、ADにおける幻覚、ADにおける高揚/陶酔感、ADにおける精神病、ADにおける抑制解除、ADにおける睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害、PDにおける無気力/無関心、PDにおける攻撃性、PDにおける興奮、PDにおける気分の落ち込み、PDにおける不安、PDにおける過敏性/不安定性、PDにおける情動不安、PDにおける異常な運動行動、PDにおける妄想、PDにおける幻覚、PDにおける高揚/陶酔感、PDにおける精神病、PDにおける抑制解除、PDにおける睡眠と夜間の行動障害又はPDにおける食欲及び摂食障害から選択される。
【0037】
「治療有効量」という句は、(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を取り除く、(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅らせる本発明の化合物の量であると規定される。
【0038】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は活性化合物の塩を指し、本明細書に記載の化合物にみられる特定の置換基に応じた、適切な有機又は無機酸或いは酸誘導体との反応によって調製される。薬学的に許容可能な塩には、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び酒石酸塩等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、シュウ酸塩及びフマル酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容可能な塩はシュウ酸塩である。
【0039】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物を指す。「患者」という用語は、好ましくは哺乳動物を指す。哺乳動物という用語には、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、ハト、アフリカツメガエル、ゼブラフィッシュ、モルモット及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
【0040】
本明細書で使用される化合物-1は、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩であり、下記化学構造を有する。
【0041】
【化1】
【0042】
化合物-1及びその調製は、US9079894及びUS10005711にそれぞれ記載されている。
【0043】
本明細書で使用される「治療」又は「処置」という用語は、哺乳動物における疾患の任意の治療を指し、a)臨床症状の発現を遅らせる又は阻止する、及び/又は(b)臨床症状の退縮を引きこすことを含む。
【0044】
本明細書で使用される「使用化合物」という用語は以下:(1)化合物の使用、(2)化合物の使用方法、(3)治療における使用、(4)治療/処置用の医薬組成物/医薬の製造のための使用、又は(5)それを必要とする患者に有効量の活性化合物を投与する工程を含む、治療/処置/予防/低減/阻害する方法のいずれか1つ又は複数を含む。
【0045】
実施形態
本発明は、限定されることなく本明細書に記載されるすべての例を包含するが、本発明の好ましい態様及び要素は、以下の実施形態の形で本明細書において説明する。
本発明は、限定されることなく本明細書に記載されるすべての例を包含するが、本発明の好ましい態様及び要素は、以下の実施形態の形で本明細書において説明する。
【0046】
一実施形態では、本発明は、5-HT4受容体アゴニストを使用して、5-HT4受容体を介して媒介される疾患又は障害を治療するための方法であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0047】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害、認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0048】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0049】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、老年性認知症を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0050】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、統合失調症に伴う認知欠損を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0051】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0052】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストと選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0053】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩と選択的セロトニン再取り込み阻害薬とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、方法に関する。
【0054】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、化学療法誘発性認知障害を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0055】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0056】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0057】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0058】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠と夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0059】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害、認知症の行動的及び心理的症状を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0060】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、閉経による認知症を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である方法、に関する。
【0061】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、老年性認知症を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0062】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、統合失調症に伴う認知欠損を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0063】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0064】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストと選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0065】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩と選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、うつ病を治療する方法であって、選択的セロトニン再取り込み阻害薬が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドン又はそれらの医薬用の塩から選択される、方法に関する。
【0066】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、化学療法誘発性認知障害を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0067】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知症の行動的及び精神病的症状を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0068】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される認知症の行動的及び精神病的症状を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0069】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、方法に関する。
【0070】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の5-HT4受容体アゴニストを、それを必要とする患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における、食欲及び摂食障害を治療する方法であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、方法に関する。
【0071】
更に別の実施形態では、本発明は、5-HT4受容体を介して媒介される疾患又は障害の治療における、5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用に関する。
【0072】
更に別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び行動的及び認知症の心理的症状の治療における、5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用に関する。
【0073】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0074】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0075】
更に別の実施形態では、本発明は、老年性認知症の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0076】
更に別の実施形態では、本発明は、統合失調症に伴う認知欠損の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0077】
更に別の実施形態において、本発明は、うつ病の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0078】
別の実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための、選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせた5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である使用、に関する。
【0079】
更に別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療のための、選択的セロトニン再取り込み阻害薬と組み合わせたイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドンから選択される、使用に関する。
【0080】
更に別の実施形態では、本発明は、化学療法誘発性認知障害の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0081】
更に別の実施形態では、本発明は、認知症の行動的及び心理的症状の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0082】
別の実施形態において、本発明は、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される認知症の行動的及び心理的症状の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0083】
別の実施形態では、本発明は、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害の治療におけるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0084】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害の治療におけるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0085】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び行動的及び認知症の心理的症状の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0086】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0087】
更に別の実施形態では、本発明は、老年性認知症の治療におけるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0088】
更に別の実施形態では、本発明は、統合失調症に伴う認知欠損の治療におけるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0089】
更に別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療におけるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0090】
別の実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための、選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせた5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である使用に関する。
【0091】
更に別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療のための、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩と選択的セロトニン再取り込み阻害薬との使用であって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドンから選択される、使用に関する。
【0092】
更に別の実施形態では、本発明は、化学療法誘発性認知障害の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0093】
更に別の実施形態では、本発明は、認知症の行動的及び心理的症状を治療するための、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0094】
別の実施形態において、本発明は、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される認知症の行動的及び心理的症状の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0095】
別の実施形態では、本発明は、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0096】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害の治療における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0097】
更に別の実施形態では、本発明は、5-HT4受容体を介して媒介される疾患又は障害の治療のための医薬の製造における、5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4受容体アゴニストがイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用に関する。
【0098】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための医薬の製造における、5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用に関する。
【0099】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0100】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0101】
更に別の実施形態では、本発明は、老年性認知症の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0102】
更に別の実施形態では、本発明は、統合失調症に伴う認知欠損の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0103】
更に別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0104】
別の実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための医薬の製造における、治療有効量の5-HT4受容体アゴニスト及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む組み合わせの使用であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、使用に関する。
【0105】
別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療のための医薬の製造における、治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む組み合わせの使用であって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドンから選択される、使用に関する。
【0106】
更に別の実施形態では、本発明は、化学療法誘発性認知障害の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0107】
更に別の実施形態では、本発明は、認知症の行動的及び心理的症状の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0108】
更に別の実施形態では、本発明は、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される認知症の行動的及び精神病的症状の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0109】
別の実施形態では、本発明は、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0110】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害の治療のための、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0111】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び行動的及び認知症の心理的症状の治療のための医薬の製造における、5-HT4受容体アゴニストの使用であって、5-HT4アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、使用に関する。
【0112】
更に別の実施形態では、本発明は、閉経による認知症の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0113】
更に別の実施形態では、本発明は、老年性認知症の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0114】
更に別の実施形態では、本発明は、統合失調症に伴う認知欠損の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0115】
更に別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0116】
別の実施形態において、本発明は、うつ病の治療のための医薬の製造における、治療有効量の5-HT4受容体アゴニスト及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む組み合わせの使用であって、5-HT4受容体アゴニストが、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、使用に関する。
【0117】
別の実施形態では、本発明は、うつ病の治療のための医薬の製造における、治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤を含む組み合わせの使用であって、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、ダポキセチン及びビラゾドンから選択される、使用に関する。
【0118】
更に別の実施形態では、本発明は、化学療法誘発性認知障害の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0119】
更に別の実施形態では、本発明は、認知症の行動的及び心理的症状の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0120】
更に別の実施形態では、本発明は、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される認知症の行動的及び精神病的症状の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0121】
更に別の実施形態では、本発明は、認知症における無気力/無関心、認知症における攻撃性、認知症における興奮、認知症における気分の落ち込み、認知症における不安、認知症における過敏性/不安定性、認知症における情動不安、認知症における異常な運動行動、認知症における妄想、認知症における幻覚、認知症における高揚/陶酔感、認知症における精神病、認知症における抑制解除、認知症における睡眠及び夜間の行動障害又は認知症における食欲及び摂食障害の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0122】
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠及び夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害の治療のための医薬の製造における、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩の使用に関する。
【0123】
別の実施形態において、本発明は、閉経による認知症、老年性認知症、統合失調症に伴う認知欠損、うつ病、化学療法誘発性認知障害及び認知症の行動的及び心理的症状の治療に使用するための医薬組成物であって、5-HT4アゴニストであるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩及びその薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0124】
本発明の医薬組成物は、1つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤を使用して、従来の方法で処方しうる。薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤等である。
【0125】
更に別の態様において、本発明の活性化合物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、インプラント剤、フィルム剤、液剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、エマルジョン剤、エリキシル剤等の形態で処方しうる。そのような医薬組成物及び同調製方法は、当
技術分野でよく知られている。
技術分野でよく知られている。
【0126】
更に別の態様において、本発明の医薬組成物は、1～90重量%、5～75重量%、及び10～60重量%の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。医薬組成物中の活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩の量は、約1mg～約2000mg又は約5mg～約1800mg又は約5mg～約1000mg又は約7mg～約350mg、又は1mg～2000mgのより広い範囲内の任意の範囲内であり得る。
【実施例0127】
以下に示す例は、例示としてのみ提供されており、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
略語
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
ANOVA:分散分析
BCCL:両側総頸動脈結紮
cAMP:サイクリックアデノシン一リン酸
CD1:表面抗原分類 1
EC50:半数効果濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
GPCR: Gタンパク質共役型受容体
HCl:塩酸
h:時間
i.p.:腹腔内
i.v.:静脈内
i.m.:筋肉内
Ki:阻害定数
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
mM:ミリモル
nmol/L:リットル当たりのナノモル
nM:ナノモル
p.o.:経口
s.c.:皮下
S.E.M.:平均標準誤差
μM:マイクロモル
略語
5-HT4: 5-ヒドロキシトリプタミン4受容体
ANOVA:分散分析
BCCL:両側総頸動脈結紮
cAMP:サイクリックアデノシン一リン酸
CD1:表面抗原分類 1
EC50:半数効果濃度
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
GPCR: Gタンパク質共役型受容体
HCl:塩酸
h:時間
i.p.:腹腔内
i.v.:静脈内
i.m.:筋肉内
Ki:阻害定数
mg:ミリグラム
MgCl2:塩化マグネシウム
min:分
mM:ミリモル
nmol/L:リットル当たりのナノモル
nM:ナノモル
p.o.:経口
s.c.:皮下
S.E.M.:平均標準誤差
μM:マイクロモル
【0128】
(実施例1)
5-HT4受容体でのEC50値の決定
組換えヒト5-HT4受容体及びpCRE-Lucレポーターシステムを発現する安定したCHO細胞株を細胞分析に使用した。この分析は、GPCRに対する化合物の結合を特定する非放射性アプローチである。具体的分析では、この受容体の活性化又は阻害によって変調する細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を担持している。上記の細胞は、96穴の透明底の白いプレートで10%ウシ胎児血清(FBS)を含むハムF12培地中で増殖させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩、血清飢餓状態においた。Opti-MEM培地中で、標準内部アゴニストであるセロトニンと試験化合物を、3倍の段階希釈で10μMから始まり0.1nMまでの11種類の試験濃度で、細胞と共に、別々に個別のウェル中で、37°C、5% CO2で4時間インキュベートした。培地を除去し、細胞はリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。ルシフェラーゼ活性を、ビクター・ライト(Victor Light)照度計(PerkinElmer社)中で、ルシフェリン基質を使用し個々のウェルで測定した。各薬物による最大応答を、5-HTによって誘発された最大応答に対して正規化した。グラフパッド(Graphpad)プリズムソフトウェアを使用してデータを分析し、アデニル酸シクラーゼの半値最大刺激を取得するために必要なアゴニストの濃度に対応するEC50値を導き出した。
参照: British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.
5-HT4受容体でのEC50値の決定
組換えヒト5-HT4受容体及びpCRE-Lucレポーターシステムを発現する安定したCHO細胞株を細胞分析に使用した。この分析は、GPCRに対する化合物の結合を特定する非放射性アプローチである。具体的分析では、この受容体の活性化又は阻害によって変調する細胞内cAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を担持している。上記の細胞は、96穴の透明底の白いプレートで10%ウシ胎児血清(FBS)を含むハムF12培地中で増殖させた。化合物又は標準アゴニストを添加する前に、細胞を一晩、血清飢餓状態においた。Opti-MEM培地中で、標準内部アゴニストであるセロトニンと試験化合物を、3倍の段階希釈で10μMから始まり0.1nMまでの11種類の試験濃度で、細胞と共に、別々に個別のウェル中で、37°C、5% CO2で4時間インキュベートした。培地を除去し、細胞はリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。ルシフェラーゼ活性を、ビクター・ライト(Victor Light)照度計(PerkinElmer社)中で、ルシフェリン基質を使用し個々のウェルで測定した。各薬物による最大応答を、5-HTによって誘発された最大応答に対して正規化した。グラフパッド(Graphpad)プリズムソフトウェアを使用してデータを分析し、アデニル酸シクラーゼの半値最大刺激を取得するために必要なアゴニストの濃度に対応するEC50値を導き出した。
参照: British Journal of Pharmacology. 2000, 129, 771-781.
【0129】
結果
化合物-1は、細胞ベースのレポーター遺伝子分析及び終点発光分析で、ヒト組換え5-HT4受容体にアゴニスト活性を示す。化合物-1のEC50値は58.7±9.9nM(Emax:28.6±0.5%)である。
化合物-1は、細胞ベースのレポーター遺伝子分析及び終点発光分析で、ヒト組換え5-HT4受容体にアゴニスト活性を示す。化合物-1のEC50値は58.7±9.9nM(Emax:28.6±0.5%)である。
【0130】
(実施例2)
5-HT4受容体でのKi値の決定
化合物は、以下の手順に従ってカリパー生命科学(Caliper Life Sciences)研究所でテストした。
5-HT4受容体でのKi値の決定
化合物は、以下の手順に従ってカリパー生命科学(Caliper Life Sciences)研究所でテストした。
【0131】
材料及び方法
受容体:組換えヒト5-HT4受容体膜タンパク質
放射性リガンド:[3H]-GR113808(83.9Ci/mmol)
最終リガンド濃度: -[0.2nM]
非特異的リガンド:10μMセロトニン(5-HT)
対照化合物:セロトニン
陽性対照:セロトニン
受容体:組換えヒト5-HT4受容体膜タンパク質
放射性リガンド:[3H]-GR113808(83.9Ci/mmol)
最終リガンド濃度: -[0.2nM]
非特異的リガンド:10μMセロトニン(5-HT)
対照化合物:セロトニン
陽性対照:セロトニン
【0132】
インキュベーション条件:反応は、50mM Tris-HCl(pH7.4)中で25°Cで30分間実施した。この反応は、ガラス繊維フィルター上への急速真空濾過によって停止させた。試験化合物とセロトニン5-HT4結合部位とのあらゆる相互作用を確認するために、フィルターに捕捉された放射能を測定し、対照値と比較した。
参照: British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.
参照: British Journal of Pharmacology. 1993, 109, 618-24.
【0133】
結果
化合物-1は、ヒト組換え5-HT4受容体についてのインビトロ放射リガンド結合法で試験した場合、5-HT4受容体に選択的に結合する。化合物-1のインビトロKi値は23.9nMである。
化合物-1は、ヒト組換え5-HT4受容体についてのインビトロ放射リガンド結合法で試験した場合、5-HT4受容体に選択的に結合する。化合物-1のインビトロKi値は23.9nMである。
【0134】
(実施例3)
物体認識タスク(閉経による認知症のインビボモデル)
両側の卵巣を摘出する手術を、7～8週齢の雌ラットで行った。簡単に述べると、動物を、アベルチン(2,2,2-トリブロモエタノール)150mg/kg(i.p.)で麻酔して、手術台の上に横たえた。胸郭の下の背側領域と正中線の両側の1cm横を正中切開をし、卵巣を支える脂肪を見つけるために、筋膜に小さな切開を行った。脂肪組織をゆっくりと引き抜いて、卵巣を特定し、切除して、子宮角を絹の縫合糸で結紮した。筋膜も縫合糸で覆い、同様の手順を反対側でも繰り返した。表皮層を縫合し、抗生物質としてゲンタマイシン(15mg/kg、s.c.)を、鎮痛剤としてメロキシカム(1mg/kg、i.m.)を投与し、最後に表皮層にポビドンヨードを塗布した。時間、場所等に関連する状況の自伝的出来事の記憶であるエピソード記憶を、物体認識タスクを使用して、手術後から約12カ月月評価した。
物体認識タスク(閉経による認知症のインビボモデル)
両側の卵巣を摘出する手術を、7～8週齢の雌ラットで行った。簡単に述べると、動物を、アベルチン(2,2,2-トリブロモエタノール)150mg/kg(i.p.)で麻酔して、手術台の上に横たえた。胸郭の下の背側領域と正中線の両側の1cm横を正中切開をし、卵巣を支える脂肪を見つけるために、筋膜に小さな切開を行った。脂肪組織をゆっくりと引き抜いて、卵巣を特定し、切除して、子宮角を絹の縫合糸で結紮した。筋膜も縫合糸で覆い、同様の手順を反対側でも繰り返した。表皮層を縫合し、抗生物質としてゲンタマイシン(15mg/kg、s.c.)を、鎮痛剤としてメロキシカム(1mg/kg、i.m.)を投与し、最後に表皮層にポビドンヨードを塗布した。時間、場所等に関連する状況の自伝的出来事の記憶であるエピソード記憶を、物体認識タスクを使用して、手術後から約12カ月月評価した。
【0135】
実験1日目に、ラットを順応のために実験室に移した。実験2日目に、試験-1の前に30分間、すべての動物グループをそれぞれのテストアリーナに馴化させた。本発明の化合物-1を、試験-1の60分前に投与した。試験-1では、卵巣摘出された高齢の雌ラットを、それぞれのテストアリーナつまりホームケージ内において5分間、見知らぬ若いラットに会わせた。この成体ラットが若いラットを社交的に調べるのに費やした時間を記録した。試験と試験との間隔を60分おいた後、成体ラットを試験-2に供した。試験-2では、卵巣摘出された高齢の雌ラットに、それぞれのテストアリーナで5分間、若い新参ラットと見知った若いラット(試験-1で提示)とを会わせた。試験-2で、成体ラットが見知った若ラット又は若い新参ラットを社交的に調べるのに費やした時間を記録した。識別指数(b-a3/b+a3)を計算し、グループ間で比較した。
【0136】
結果
化合物-1で、卵巣摘出された雌のウィスターラットの物体認識記憶欠損が回復した(図1)。
化合物-1で、卵巣摘出された雌のウィスターラットの物体認識記憶欠損が回復した(図1)。
【0137】
(実施例4)
物体認識タスク(化学療法誘発性認知障害のインビボモデル)
化学療法に伴う欠損において、化合物-1の認知を高める特性を、認知の動物モデルすなわち物体認識タスクを使用して推定した。
物体認識タスク(化学療法誘発性認知障害のインビボモデル)
化学療法に伴う欠損において、化合物-1の認知を高める特性を、認知の動物モデルすなわち物体認識タスクを使用して推定した。
【0138】
雄のウィスターラット(230～280g)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。ラットを実験室条件に7日間(1～7日目)順応させた。化学療法誘発の認知障害は、2.5mg/kg、i.p.でドキソルビシン(DOX)を5日ごとに1回、最大8サイクル(8～49日目)注射することによって誘発した。4サイクル後、ラットをDOX(i.p.)と共に化合物-1でも処置した。物体認識タスクは、アクリル製の50×50cmの円形オープンフィールドで行った。実験50日目に、処置後60分してから、動物を45分間アリーナに馴化させた。51日目に、ラットに2つの同じ物体、すなわち銀のミルトンフラスコ(a1及びa2)を3分間見せるという馴化試験(T1)の60分前に、動物をそれぞれの製剤で処置した。30分間の間隔をおいて、ラットを3分間、見知った(銀、a3)物体一つと新規(赤、b)物体一つによる選択試験(T2)に供した。T1及びT2の試験中、各物体の吟味時間(1cm未満の距離で物体に向かって鼻を向けながら、嗅ぐ、舐める、噛む又はひげを動かすことと規定される)を、携帯ストップウォッチで別々に記録した。
参照: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59
参照: Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59
【0139】
結果
化合物-1は、認知に対するプラスの効果を示す有意に高い識別指数を示している(図2)。
化合物-1は、認知に対するプラスの効果を示す有意に高い識別指数を示している(図2)。
【0140】
(実施例5)
MK-801が誘発する認知障害に伴う記憶欠損に対する化合物-1の効果
雄のウィスターラット(8～10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。動物は実験の1日前から20%の絶食状態に保った。実験の間中ずっと水は自由に与えた。動物は、温度と湿度が制御された部屋で12時間の明/暗サイクルで維持された。実験は、アクリル製の50×50cmの円形アリーナで行った。1日目は、何も物体が存在しない状態で最大45分間、ラットを各々のアリーナに馴化させた。
MK-801が誘発する認知障害に伴う記憶欠損に対する化合物-1の効果
雄のウィスターラット(8～10週齢)を実験動物として使用した。4匹の動物を各ケージに収容した。動物は実験の1日前から20%の絶食状態に保った。実験の間中ずっと水は自由に与えた。動物は、温度と湿度が制御された部屋で12時間の明/暗サイクルで維持された。実験は、アクリル製の50×50cmの円形アリーナで行った。1日目は、何も物体が存在しない状態で最大45分間、ラットを各々のアリーナに馴化させた。
【0141】
2日目に、馴化段階の60分前に、動物には、媒体又は化合物-1を投与し、馴化段階の20分前に、媒体又はMK-801を投与した。馴化段階(T1)の間、ラットは別々に2つの同一の物体(a1とa2)が壁から10cmの位置に置かれたアリーナに3分間置かれた。T1の90分後、選択段階を行った。ラットを、T1試験に置かれたのと同じアリーナに置いた。選択段階(T2)の間、ラットに、見知った物体(a3)の複製物一つと新規物体(b)一つが存在するアリーナを3分間吟味させた。T1及びT2の試験中、ストップウォッチを使用して、各物体の吟味時間(1cm未満の距離で物体に向かって鼻を向けながら、嗅ぐ、舐める、噛む又はひげを動かすことと規定される)を記録した。識別指数を、新規物体の吟味に費やされた時間から見知った物体の吟味に費やされた時間を差し引いた時間を、選択試験で新規物体と見知った物体の吟味に費やされた時間の合計で割った比率として計算した(図3)。
参照:物体認識テストは、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記載の通り行った。
参照:物体認識テストは、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記載の通り行った。
【0142】
結果
化合物-1は、NORTにおいて投与量0.3及び1mg/kg、p.o.でMK-801に誘発された記憶欠損を回復させた(図3)。
化合物-1は、NORTにおいて投与量0.3及び1mg/kg、p.o.でMK-801に誘発された記憶欠損を回復させた(図3)。
【0143】
(実施例6)
うつ病の支配/従順モデル(DSM)に対する化合物-1の効果
試験装置は透明なプラスチックで構築され、トンネル(6×6×52cm)で接続された2つの同一のチャンバー(24×17×14cm)から成る。体重が約150～200gの合計220匹の雄のウィスターラット(110ペア)を選択した。これら動物は体重に基づいて無作為化され、ペアごとに体重を一致させた。これらペアを試験装置とミルクに、1日5分間で5日間(第一週)馴化させた。これらのペアが試験時間中にのみ会うように動物を収容した。各ペアは、トンネルの中点の床の開口部に置かれたビーカー(10mL)に入った9%のショ糖を含むミルクに平等に近づくことができた。2週目に、ペアのラットがミルクを飲むのに費やした時間を5分間記録し採点した。この5分間終了後、このペアのラットはそれぞれのホームケージに戻された。本検討では、以下の基準を満たすラットペアを選択した。
1)ペアの平均飲水スコアは有意差があった(両側t検定、p<0.05)
2)支配的動物のスコアは従順な動物のスコアより25%高い。
上記の基準に合致するペアを選択し、支配性のレベルに基づいて無作為化した。対照群の支配的動物と従順な動物は共に媒体(滅菌水、4mL/kg、p.o.)で処置した。化合物-1処置群については、従順な動物を化合物-1(3mg/kg、p.o.)で処置し、それらの支配的パートナーを媒体(滅菌水、4mL/kg、p.o.)で処置した。試験期間(3週間)中に、ミルクを飲むのに費やされた時間を、ペアの各動物について5分間記録した。一旦グループ内のすべての動物の試験が終了すると、餌への自由な接触が1時間許された。テスト日には、試験の1時間前に処置が施され、非テスト日には、午前10時から午後4時の間に処置が施された。動物は、金曜日の午後から日曜日の夕方まで(週末、非試験日)餌への自由な接触が許された。支配性のレベル(テスト期間中の支配的パートナーと従順なパートナー間の毎日の飲水スコアの差の平均)を、反復測定一元配置分散分析(ANOVA)と、続いて2週目の支配性のレベルに対してチューキー法を使用して分析した(図4)。
うつ病の支配/従順モデル(DSM)に対する化合物-1の効果
試験装置は透明なプラスチックで構築され、トンネル(6×6×52cm)で接続された2つの同一のチャンバー(24×17×14cm)から成る。体重が約150～200gの合計220匹の雄のウィスターラット(110ペア)を選択した。これら動物は体重に基づいて無作為化され、ペアごとに体重を一致させた。これらペアを試験装置とミルクに、1日5分間で5日間(第一週)馴化させた。これらのペアが試験時間中にのみ会うように動物を収容した。各ペアは、トンネルの中点の床の開口部に置かれたビーカー(10mL)に入った9%のショ糖を含むミルクに平等に近づくことができた。2週目に、ペアのラットがミルクを飲むのに費やした時間を5分間記録し採点した。この5分間終了後、このペアのラットはそれぞれのホームケージに戻された。本検討では、以下の基準を満たすラットペアを選択した。
1)ペアの平均飲水スコアは有意差があった(両側t検定、p<0.05)
2)支配的動物のスコアは従順な動物のスコアより25%高い。
上記の基準に合致するペアを選択し、支配性のレベルに基づいて無作為化した。対照群の支配的動物と従順な動物は共に媒体(滅菌水、4mL/kg、p.o.)で処置した。化合物-1処置群については、従順な動物を化合物-1(3mg/kg、p.o.)で処置し、それらの支配的パートナーを媒体(滅菌水、4mL/kg、p.o.)で処置した。試験期間(3週間)中に、ミルクを飲むのに費やされた時間を、ペアの各動物について5分間記録した。一旦グループ内のすべての動物の試験が終了すると、餌への自由な接触が1時間許された。テスト日には、試験の1時間前に処置が施され、非テスト日には、午前10時から午後4時の間に処置が施された。動物は、金曜日の午後から日曜日の夕方まで(週末、非試験日)餌への自由な接触が許された。支配性のレベル(テスト期間中の支配的パートナーと従順なパートナー間の毎日の飲水スコアの差の平均)を、反復測定一元配置分散分析(ANOVA)と、続いて2週目の支配性のレベルに対してチューキー法を使用して分析した(図4)。
【0144】
結果
化合物-1、3mg/kg(p.o.)処置群の支配性のレベルは処置期間中、時間経過につれ減少し、5週目(p <0.05)に有意性を示した。しかし、2週目に形成された支配/従順な関係は、媒体10mL/kg(p.o.)処置群においては本検討の全経過時間中、変わらなかった。化合物-1は抗うつ活性を示した(図4)。
化合物-1、3mg/kg(p.o.)処置群の支配性のレベルは処置期間中、時間経過につれ減少し、5週目(p <0.05)に有意性を示した。しかし、2週目に形成された支配/従順な関係は、媒体10mL/kg(p.o.)処置群においては本検討の全経過時間中、変わらなかった。化合物-1は抗うつ活性を示した(図4)。
【0145】
(実施例7)
インビボ脳微小透析(腹側海馬におけるセロトニン調節に対する化合物-1とパロキセチンの併用の効果)
イソフルラン麻酔下で、雄のウィスターラット(体重240～300g)の腹側海馬に微小透析ガイド・カニューレを定位固定法で植え付けた(AP: -5.2mm、ML:+ 5.0mm、DV:-3.8mm)。座標は、ラットの脳地図(Paxinos及びWatson、2004)に従って、基準点を十字縫合からと頭蓋骨から垂直に取得した。ラットは、飼料と水を自由に摂取できる状態で、丸底プレキシグラスのボウル中で4～5日間個々に回復させた。
インビボ脳微小透析(腹側海馬におけるセロトニン調節に対する化合物-1とパロキセチンの併用の効果)
イソフルラン麻酔下で、雄のウィスターラット(体重240～300g)の腹側海馬に微小透析ガイド・カニューレを定位固定法で植え付けた(AP: -5.2mm、ML:+ 5.0mm、DV:-3.8mm)。座標は、ラットの脳地図(Paxinos及びWatson、2004)に従って、基準点を十字縫合からと頭蓋骨から垂直に取得した。ラットは、飼料と水を自由に摂取できる状態で、丸底プレキシグラスのボウル中で4～5日間個々に回復させた。
【0146】
微小透析実験の1日前に、ラットを、動物が無制限に動けるようにしたカウンターバランス・レバーアーム上の水晶で裏打ちされた2チャンネル液体スイベル(Instech社、英国)に繋いだ。検討開始の約16時間前に、事前に平衡化した微小透析プローブ(4mmの透析膜)をガイド・カニューレを通して腹側海馬に挿入した。検討日に、プローブに人工脳脊髄液(CSF; 147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2、及び1.2mM MgCl2、pH6.2)を1.5μL/minの流速で灌流した。1時間の安定化期間の後、パロキセチン(5mg/kg、i.p.)を投与する前に、30分間隔で4つの基礎サンプルを収集した。パロキセチン投与後30分して、化合物-1(3mg/kg、p.o.)を投与し、サンプルを更に3.5時間収集した。透析物は急速凍結され、分析まで-70°Cで保存した。透析期間終了後、動物はプローブ配置の検証に供され、正しいプローブ配置を、動物からのデータの選択の基準として採用した。
【0147】
LC-MS/MSを使用したセロトニンの定量
透析物中のセロトニンの濃度を、Nirogiら[2013]に記載の分析に若干の変更を加えた方法で、LC-MS/MSを使用して測定した。サンプルを塩化ダンシルによる誘導体化に供し、次の前駆体-生成物イオン対を、ダンシル化ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンにつき、それぞれm/z 853.1-170.1、m/z 869.2-170.1、及びm/z643.3-170.1でモニターした。分析対象物は、大気圧イオン化源を使用した陽イオン化モードで、三連四重極タンデム質量分析計を使用して定量した。グラジエント溶出法を使用して、アジレント・ポロシェル(Agilent Poroshell) 120EC-C18外部多孔質微粒子カラムでの干渉により分析対象物を分離した。
透析物中のセロトニンの濃度を、Nirogiら[2013]に記載の分析に若干の変更を加えた方法で、LC-MS/MSを使用して測定した。サンプルを塩化ダンシルによる誘導体化に供し、次の前駆体-生成物イオン対を、ダンシル化ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンにつき、それぞれm/z 853.1-170.1、m/z 869.2-170.1、及びm/z643.3-170.1でモニターした。分析対象物は、大気圧イオン化源を使用した陽イオン化モードで、三連四重極タンデム質量分析計を使用して定量した。グラジエント溶出法を使用して、アジレント・ポロシェル(Agilent Poroshell) 120EC-C18外部多孔質微粒子カラムでの干渉により分析対象物を分離した。
【0148】
統計分析
セロトニンの絶対値(nmol/L)は、4つの投与前の値の平均を100%として、平均基礎値からの変化率(%)±SEMに変換した。媒体による処置群の神経伝達物質レベルの増減率の平均AUC値間の統計的有意性は、一元配置分散分析ANOVAとそれに続くダネット検定を使用して計算した。処置後のセロトニンレベルの増減率は、二元配置分散分析(時間と処置)とそれに続くボンフェローニ多重比較検定を使用し、パロキセチン群と比較した。グラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)(バージョン4)で統計分析を行い、0.05未満のp値で有意性を判断した(図5)。
プローブの誤配置は、動物からのデータを却下するための基準と見なした。
参照
1. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
2. Nirogi Rら(2013) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 41-47.
セロトニンの絶対値(nmol/L)は、4つの投与前の値の平均を100%として、平均基礎値からの変化率(%)±SEMに変換した。媒体による処置群の神経伝達物質レベルの増減率の平均AUC値間の統計的有意性は、一元配置分散分析ANOVAとそれに続くダネット検定を使用して計算した。処置後のセロトニンレベルの増減率は、二元配置分散分析(時間と処置)とそれに続くボンフェローニ多重比較検定を使用し、パロキセチン群と比較した。グラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)(バージョン4)で統計分析を行い、0.05未満のp値で有意性を判断した(図5)。
プローブの誤配置は、動物からのデータを却下するための基準と見なした。
参照
1. Paxinos G.及びWatson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York
2. Nirogi Rら(2013) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 913-914, 41-47.
【0149】
結果
パロキセチンとの組み合わせで、本発明の化合物-1は、腹側海馬におけるセロトニンの細胞外レベルに相乗効果を示した。化合物-1(3mg/kg、p.o.)単独での処置では、投与前のレベルを22%上回る程度まで海馬のセロトニンレベルを増加させた。同様に、パロキセチン(5mg/kg、i.p.)単独では、海馬のセロトニンレベルを、投与前のレベルを超える平均最大レベル114%まで増加させた。パロキセチン(5mg/kg、i.p.)と組み合わせた化合物-1は、それら個々の処置又はセロトニンに対するそれらの効果の合計でみられたよりも有意に高いセロトニンの増加を示した。セロトニンレベルの平均最大増加は、投与前のレベルを253%上回っていることが観察された(図5)。
化合物-1とパロキセチンの併用治療後に計算された曲線下面積の平均値(AUC)は、個々の処置のみと比較して有意に高いことが観察された。
化合物-1投与に及ぼすパロキセチン増強効果により、SSRIと5-HT4受容体アゴニスト(化合物-1)の併用投与が5-HT神経伝達を高め、うつ病の治療に可能性を提供することが示唆される(図5)。
パロキセチンとの組み合わせで、本発明の化合物-1は、腹側海馬におけるセロトニンの細胞外レベルに相乗効果を示した。化合物-1(3mg/kg、p.o.)単独での処置では、投与前のレベルを22%上回る程度まで海馬のセロトニンレベルを増加させた。同様に、パロキセチン(5mg/kg、i.p.)単独では、海馬のセロトニンレベルを、投与前のレベルを超える平均最大レベル114%まで増加させた。パロキセチン(5mg/kg、i.p.)と組み合わせた化合物-1は、それら個々の処置又はセロトニンに対するそれらの効果の合計でみられたよりも有意に高いセロトニンの増加を示した。セロトニンレベルの平均最大増加は、投与前のレベルを253%上回っていることが観察された(図5)。
化合物-1とパロキセチンの併用治療後に計算された曲線下面積の平均値(AUC)は、個々の処置のみと比較して有意に高いことが観察された。
化合物-1投与に及ぼすパロキセチン増強効果により、SSRIと5-HT4受容体アゴニスト(化合物-1)の併用投与が5-HT神経伝達を高め、うつ病の治療に可能性を提供することが示唆される(図5)。
【0150】
(実施例8)
居住者・侵入者タスク
体重20～35gの雄CD1マウス(居住者)、15～25gの雄CD1マウス(侵入者)及び卵巣切除雌マウス(20～25g)を使用した。居住者マウスは各ケージで、個々に卵巣切除雌マウスに馴れさせた。用量0.2mg/kg(s.c.)のβエストラジオールを馴化中に雌マウスに投与した。侵入者は1週間社交的な馴化をさせた。
居住者・侵入者タスク
体重20～35gの雄CD1マウス(居住者)、15～25gの雄CD1マウス(侵入者)及び卵巣切除雌マウス(20～25g)を使用した。居住者マウスは各ケージで、個々に卵巣切除雌マウスに馴れさせた。用量0.2mg/kg(s.c.)のβエストラジオールを馴化中に雌マウスに投与した。侵入者は1週間社交的な馴化をさせた。
【0151】
1日目と2日目に、侵入者は居住者のホームケージ内の居住マウスに10分間接触させて、攻撃期間を記録した。この接触期間中、雌マウスはケージから取り出しておいた。4日目に、動物は攻撃期間に基づいて無作為化され、それぞれの処置が施された。試験の60分前に、化合物-1(3、10及び30mg/kg、p.o.)及び媒体を居住マウスに投与した。投与後間隔をおいた後、居住マウスを同じ侵入者に10分間接触させて、攻撃期間を記録した。
【0152】
結果
CD1マウスの攻撃性レベルは、化合物-1の30mg/kg(p.o.)で低下した(図6)。
CD1マウスの攻撃性レベルは、化合物-1の30mg/kg(p.o.)で低下した(図6)。
【0153】
(実施例9)
マウスでの強制水泳テスト
体重が30～45gの範囲の雄のスイス白色マウスを使用した。マウスに媒体又はSUVN-D4010を投与した。媒体として水を使用した。処置後30分して、全グループの動物を別々に24±1°Cの温度に維持された水深12cmのプレキシ・ガラスシリンダー(高さ40cm×幅17cm)内に6分間置いた。最後の4分間のマウスの静止期間と泳いだ期間を記録した。
マウスでの強制水泳テスト
体重が30～45gの範囲の雄のスイス白色マウスを使用した。マウスに媒体又はSUVN-D4010を投与した。媒体として水を使用した。処置後30分して、全グループの動物を別々に24±1°Cの温度に維持された水深12cmのプレキシ・ガラスシリンダー(高さ40cm×幅17cm)内に6分間置いた。最後の4分間のマウスの静止期間と泳いだ期間を記録した。
【0154】
結果
化合物-1は、静止期間を有意に短縮し、抗うつ薬のような効果を示した(図7)。
化合物-1は、静止期間を有意に短縮し、抗うつ薬のような効果を示した(図7)。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【手続補正書】
【提出日】2023-03-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
5-HT4受容体アゴニストを含む、認知症の行動的及び心理的症状を治療するための組成物であって、前記5-HT4受容体アゴニストが、化合物であるイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール又はその薬学的に許容可能な塩である、組成物。
【請求項2】
前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、メシル酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールの薬学的に許容可能な塩が、イソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩である、請求項1又は請求項2に記載の組成物。
【請求項4】
治療有効量のイソプロピル-3-{5-[1-(3-メトキシプロピル)ピペリジン-4-イル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾールシュウ酸塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法により認知症の行動的及び心理的症状を治療するための、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、無気力/無関心、興奮、攻撃性、気分の落ち込み、不安、過敏性/不安定性、情動不安、異常な運動行動、妄想、幻覚、高揚/陶酔感、精神病、抑制解除、睡眠及び夜間の行動障害又は食欲及び摂食障害から選択される、請求項1又は4に記載の組成物。
【請求項6】
前記認知症の行動的及び心理的症状が、アルツハイマー病における無気力/無関心、アルツハイマー病における攻撃性、アルツハイマー病における興奮、アルツハイマー病における気分の落ち込み、アルツハイマー病における不安、アルツハイマー病における過敏性/不安定性、アルツハイマー病における情動不安、アルツハイマー病における異常な運動行動、アルツハイマー病における妄想、アルツハイマー病における幻覚、アルツハイマー病における高揚/陶酔感、アルツハイマー病における精神病、アルツハイマー病における抑制解除、アルツハイマー病における睡眠及び夜間の行動障害又はアルツハイマー病における食欲及び摂食障害、パーキンソン病における無気力/無関心、パーキンソン病における攻撃性、パーキンソン病における興奮、パーキンソン病における気分の落ち込み、パーキンソン病における不安、パーキンソン病における過敏性/不安定性、パーキンソン病における情動不安、パーキンソン病における異常な運動行動、パーキンソン病における妄想、パーキンソン病における幻覚、パーキンソン病における高揚/陶酔感、パーキンソン病における精神病、パーキンソン病における抑制解除、パーキンソン病における睡眠と夜間の行動障害又はパーキンソン病における食欲及び摂食障害から選択される、請求項1、4又は5のいずれか一項に記載の組成物。
【外国語明細書】