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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023061949
(43)【公開日】2023-05-02
(54)【発明の名称】ダントロレンの生産物およびそれらの使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 405/12 20060101AFI20230425BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20230425BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230425BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230425BHJP
【ＦＩ】
C07D405/12 CSP
A61K31/4178
A61P43/00 123
A61P29/00
【審査請求】有
【請求項の数】3
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023007969
(22)【出願日】2023-01-23
(62)【分割の表示】P 2020542711の分割
【原出願日】2018-10-19
(31)【優先権主張番号】62/674,422
(32)【優先日】2018-05-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/575,124
(32)【優先日】2017-10-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520139206
【氏名又は名称】イーグル リサーチ ラブズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100104411
【弁理士】
【氏名又は名称】矢口 太郎
(72)【発明者】
【氏名】ウェスコット、チャールズ
(72)【発明者】
【氏名】ヘプナー、エイドリアン
(72)【発明者】
【氏名】ラーソン、アリッサ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ダントロレンに反応する疾患を治療するための化合物を提供する。
【解決手段】式ＩＩ－Ａの化合物であるダントロレンプロドラッグ、その組成物、および疾患の治療におけるそれらの使用方法にも関する。
【選択図】なし
【解決手段】式ＩＩ－Ａの化合物であるダントロレンプロドラッグ、その組成物、および疾患の治療におけるそれらの使用方法にも関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩ－Ａの化合物であって、
またはその薬学的に許容される塩。
【化1】
【請求項2】
請求項１記載の化合物において、前記式ＩＩ－Ａの化合物は、
である、化合物。
【化2】
【請求項3】
式ＩＩ－Ａの化合物であって、
ダントロレンに反応する疾患を治療するための化合物。
【化3】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１７年１０月２０日に提出された米国仮出願第６２／５７５，１２４号、および２０１８年５月２１日に提出された米国仮出願第６２／６７４，４２２号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
【0002】
本開示は、ダントロレンプロドラッグ、その組成物、および疾患の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
プロドラッグは、典型的には、活性薬物の代替形態であり、プロドラッグを不活性にするか、溶解性、安定性、または生物学的利用能を与えるか、または活性薬物の他のいくつかの特性を変える化学基で可逆的に修飾または誘導体化される。典型的には、プロドラッグの化学基は、熱、キャビテーション、圧力、ｐＨ変化、還元－酸化、および／またはプロドラッグに作用する酵素活性によりプロドラッグから切断され、それにより活性薬物を放出する。プロドラッグの化学基の切断は、対象への薬物送達の前に起こり得るが、一般的には、対象における酵素プロセスによってインビボで起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
ダントロレン（１－｛［５－（４－ニトロフェニル）－２－フリル］メチリデンアミノ｝イミダゾリジン－２，４－ジオン）は、式（１）の構造を有する：
【化1】
【0005】
ダントロレンは、悪性高熱症（「ＭＨ」）の治療において選択される救急薬であり、麻酔薬が送達されるほとんどの場所で広く入手可能である。１９６７年に最初に合成されたダントロレンは、１９７５年に筋肉のけいれんの治療に最初に使用され、１９７９年にＭＨの治療についてＦＤＡの承認を受けた。ダントロレンは強力な筋弛緩薬として、また神経痙縮の治療薬として認識される。ダントロレンは最初の発見以来、「エクスタシー」（Ｎ－メチル－３，４－メチレン－ジオキシフェニルイソプロピルアミン）、熱中症、神経遮断薬などのレクリエーション薬の過剰摂取など、生命を脅かす他の症状の予防と治療のために研究されてきた症候群、および末梢神経系への虚血性損傷であり、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）の予防に重要である可能性がある。
【0006】
ダントロレンは水に非常に溶けにくい。ダントロレンの溶解度が低いと、その投与が大きく損なわれる。例えば、ＤＡＮＴＲＩＵＭ（商標登録）は２０ｍｇバイアルに入っているダントロレンナトリウムで、静脈内投与前に６０ｍＬの滅菌水で再構成する必要がある。ＭＨを治療するためのダントロレンの推奨用量は１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。そのため、体重８０ｋｇの被験者は、ＭＨを治療するために最大２４００ｍＬの急速注入が必要になる。
【0007】
貧弱な溶解性に加えて、ダントロレン溶液は高いｐＨを有する。ＤＡＮＴＲＩＵＭ（商標登録）のｐＨは約９．５である。５０ｍｇ／ｍＬに再構成できる改良型ダントロレンナトリウム製剤であるＲＹＡＮＯＤＥＸ（商標登録）は、ダントロレンナトリウムの投与速度を大幅に改善する。しかし、再構成したＲＹＡＮＯＤＥＸ（商標登録）もｐＨが高く、約１０．３である。それらの高いｐＨのために、現在、ダントロレン製剤は皮下または筋肉内に投与することができず、静脈内のみである。実際、組織の壊死を避けるために、周囲の組織への血管外遊出を防ぐように注意を払う必要がある。
【0008】
ダントロレンプロドラッグは、薬物の溶解性およびｐＨの課題に対処するのに役立つ可能性があるが、適切なプロドラッグ部分を特定することは、ダントロレン分子に固有のいくつかの要因により複雑化する。例えば、ダントロレンの溶解性が低いのは、疎水性のパイスタッキング動作に関与する可能性のある拡張芳香族システムが原因であると推測される。ダントロレンの帯電したニトロ部分でさえ、化合物の水への溶解度を改善することはできない。
【0009】
ダントロレンはヒダントイン部分を含み、これは、例えばフェニトインなどの他の医薬化合物中に存在する。しかし、他のヒダントイン含有化合物の水溶性を改善するためのプロドラッグ戦略が報告されているが、その独特の化学構造と物理的特性を考慮すると、同様の戦略がダントロレンにうまく適用できるかどうかは不明である。
【0010】
適切な濃度およびｐＨであり、それらを筋肉内または皮下使用、ならびに経口、経粘膜（例えば、鼻腔内）、および骨内投与に適切にする、ダントロレンの新しい製剤が必要である。
【0011】
本開示は、式Ｉの化合物に関する。
ここで、Ｒは－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）；であり、Ｒ１はＨ、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルであり；およびＲ２は、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法も記載される。
【化2】
【0012】
本開示はまた、式ＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を対象とし、
ここで、Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＺＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ（Ｏ）ＺＣ（Ｏ）－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、ＺはＣ１－６ａｌｋであり、Ｙはアリーレンであり、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。式ＩＩの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用方法も記載される。
【化3】
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図5】図５は、ラット血漿における化合物２ａのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの化合物２ａとともに３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図10】図１０は、ラット血漿における化合物２ｂのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの化合物２ｂと共に３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図12】図１２は、ラット血漿における１０ｃのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの化合物１０ｃとともに３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図13】図１３は、ラット血漿における１２ａのダントロレンへの変換を示す。ラットの血漿を１００μｇ／ｍＬの１２ａとともに３７℃でインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【図15】図１５は、ラット血漿における１７ｂのダントロレンへの変換バージョンを示す。ラット血漿を３７℃で１００μｇ／ｍＬ１７ｂとインキュベートした。３８５ｎｍクロマトグラムのプロドラッグおよびダントロレンピークの下の面積を反応時間に対してプロットする。サークルはプロドラッグである。三角形はダントロレンである。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示は、本開示の一部を形成する添付の図および実施例に関連して行われる以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。この開示は、本明細書に記載および／または示される特定の組成物、デバイス、方法、用途、条件、またはパラメーターに限定されず、本明細書で使用される用語は、例のみであり、請求される開示を限定することを意図するものではない。
【0015】
添付の特許請求の範囲を含む明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数を含み、特定の数値への言及は、それ以外の場合であることが文脈から明確でない限り、少なくともその特定の値を含む。
【0016】
ある範囲の値が表現される場合、例示的な実施形態は、１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。すべての範囲は包括的で結合可能である。さらに、範囲で述べられた値への言及は、その範囲内のありとあらゆる値を含む。前置詞「約」を使用することにより、値が近似値として表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるだろう。本明細書で使用される「約」という用語は、量、時間的持続時間などの測定可能な値を指す場合、指定された値から±１０％など、値の妥当な変動を包含することを意味する。例えば、「約５０％」という語句は、５０の±１０％、または５０％を含めて４５％～５５％を含むことができる。
【0017】
明確にするために、本明細書で別個の実施形態の文脈で説明されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明されている本開示の様々な特徴は、別個にまたは任意のサブコンビネーションで提供することもできる。
【0018】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「治療方法」および「治療方法」という句は、特定の疾患の「治療で使用するための」句と互換性を持って使用できることを理解されたい。
【0019】
本明細書で使用される場合、それ自体または別の用語と組み合わせて、「薬学的に許容される」は、例えば、薬学的に許容される賦形剤などの指定された実体が一般に他の成分と化学的および／または物理的に適合することを示す組成物中、および／または一般に、そのレシピエントと生理学的に適合する。
【0020】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載の懸濁液または分散液を含む製剤のいずれかを１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせることにより調製される組成物を指す。
【0021】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指す。「薬学的に許容される賦形剤」とは、非毒性で生物学的に許容可能であり、対象への投与に生物学的に適した物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるか、そうでなければビヒクル、担体として使用される不活性物質などを指す。薬剤の投与を容易にするための希釈剤であり、それと適合性がある。賦形剤の例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９８５）に列挙される。
【0022】
本明細書で使用される場合、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、「対象」、「個体」、および「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。ヒトという用語は、ヒトの子供、青年、または成人を指し、これを含む。
【0023】
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｓ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療した（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語を単独で使用する場合も、他の用語と組み合わせて使用する場合も、改善、緩和、および/または治癒的な使用と結果、またはこれらの組み合わせを指し、それらを含む。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、予防的に使用され得る。「予防」または予防的使用または結果は、絶対的または完全な予防（すなわち、１００％の予防的または保護的使用または結果）を意味せず、必要もないことを理解されたい。本明細書で使用する場合、予防または予防的使用または結果は、化合物または組成物の投与が、本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、または疾患の重症度を軽減または軽減する使用および結果を指す。本明細書に記載されている特定の状態、症状、障害、または疾患を経験する可能性を低減または低減する。本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、または疾患の発症または再発（再発）、または前述の任意の組み合わせを遅らせる。
【0024】
本明細書で使用される場合、単独で使用されても別の用語と組み合わせて使用されても、「治療的」および「治療的有効量」は、（ａ）特定の状態、症状、障害、または明細書に記載される疾患を治療する、（ｂ）本明細書に記載される特定の状態、障害、または疾患の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または排除する、（ｃ）本明細書に記載される特定の状態、症状、障害、または疾患の発症または再発（再発）を遅らせる、化合物または組成物の量を指す。「治療上の」および「治療上有効な」という用語は、前述の効果（ａ）～（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または他のいずれかと組み合わせて（ａ）～（ｃ）包含することを理解されたい。
【0025】
用語「Ｃ１－Ｃ６ａｌｋ」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、および－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む。「－Ｃ０ａｌｋ－」という用語は、結合を指す。
【0026】
用語「アルキル」は、基において、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ１２」）、好ましくは１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６」）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、Ｃ１アルキル）、エチル（Ｅｔ、Ｃ２アルキル）、ｎ－プロピル（Ｃ３アルキル）、イソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル（Ｃ４アルキル）、イソブチル（Ｃ４アルキル）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４アルキル）、ペンチル（Ｃ５アルキル）、イソペンチル（Ｃ５アルキル）、ｔｅｒｔ－ペンチル（Ｃ５アルキル）、ヘキシル（Ｃ６アルキル）、イソヘキシル（Ｃ６アルキル）などを含む。
【0027】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、３～１０員の単環式または二環式飽和環構造を指す。適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これに限定されないが、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが含まれる。
【0028】
単独でまたは置換基の一部として使用される場合の「アリール」という用語は、環中に６または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指す。好ましいアリール部分には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【0029】
「アリーレン」という用語は、環中に６または１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指す。好ましいアリーレン部分には、フェニレンおよびナフチレンが含まれる。本開示の化合物はキラルであり得、その結果、単一の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物として存在し得る。すべての鏡像異性体およびそれらの混合物は、この開示により企図される。
【0030】
式ＩおよびＩＩの化合物の同位体変種もまた、本開示の範囲内である。本明細書で使用される場合、「同位体変異体」という用語は、天然の存在量よりも多い割合で、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に同位体の割合を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識することができ、すなわち、１つまたは複数の放射性同位体を含むか、または例えば重水素（２ＨまたはＤ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１５（１５Ｎ）、フッ化物－１８（１８Ｆ）などのような非放射性同位体で標識することができる。このような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合、以下の原子が変化する可能性があるため、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄ、任意の炭素は１１Ｃまたは１３Ｃ、任意の窒素は１５Ｎであるか、または任意のフッ化物（存在する場合）は１８Ｆであり得、そのような原子の存在および配置は、当業者の範囲内で決定され得る。
【0031】
式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換する。いくつかの態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換し、半減期は約１秒以下から約１分から９０分である。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、生体内で１秒未満の半減期でダントロレンに変換する。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、秒の半減期で、すなわち、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、または約５９秒の半減期で１分未満の半減期で、生体内でダントロレンに変換する。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換し、半減期は約１～約５分、例えば、約１、２、３、４、または約５分である。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１～約１０分の半減期でダントロレンに変換する。他の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、生体内で約５～約１０分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分～６０分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分～４５分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分～３０分の半減期でダントロレンに変換する。一部の態様では、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボで約１分～２０分の半減期でダントロレンに変換する。いくつかの局面において、式ＩおよびＩＩの化合物は、インビボでダントロレンに変換し、半減期は約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または約９０分である。
【0032】
開示は、式Ｉのダントロレンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩：
ここで、Ｒは
－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１はＨ、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、および
Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルを対象とする。
【化4】
－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）であり、
Ｒ１はＨ、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、および
Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルを対象とする。
【0033】
いくつかの態様では、本開示のダントロレンプロドラッグは、Ｒが
－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および式Ｉ－Ａの
である。
－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２および式Ｉ－Ａの
【化5】
【0034】
式Ｉ－Ａの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。好ましい塩には、例えば、式Ｉ－Ａの化合物のナトリウム塩が含まれる。式Ｉ－Ａの化合物のリチウム、マグネシウム、カルシウム、およびカリウム塩もまた、本開示の範囲内である。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。式Ｉ－Ａの化合物の好ましい塩は一ナトリウム塩である。式Ｉ－Ａの化合物の別の好ましい塩は二ナトリウム塩である。式Ｉ－Ａの化合物の別の好ましい塩は、モノトロメタミン塩である。式Ｉ－Ａの化合物の別の好ましい塩は、ジトロメタニン塩である。式Ｉ－Ａの化合物の薬学的に許容される有機塩もまた、本開示の範囲内である。
【0035】
いくつかの態様では、本開示のダントロレンプロドラッグは、Ｒが
－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）および式Ｉ－Ｂの場合：
であるものである
－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＲ２）および式Ｉ－Ｂの場合：
【化6】
【0036】
いくつかの局面において、Ｒ１はＨである。これらの局面において、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。そのような式Ｉ－Ｂの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。好ましい塩には、例えば、式Ｉ－Ｂの化合物のナトリウム塩が含まれる。他の塩には、式Ｉ－Ｂの化合物のリチウム、マグネシウム、カルシウム、およびカリウム塩が含まれる。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。式Ｉ－Ｂの化合物の薬学的に許容される有機塩もまた、本開示の範囲内である。
【0037】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１－６アルキルである。他の局面では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１－１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１３－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１８－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２０－２６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ３アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ８アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ９アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１１アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１３アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１８アルキル。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１９アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２１アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２３アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ２５アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ２６アルキルである。
【0038】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２はアリールである。例えば、いくつかの局面において、式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニルである。
【0039】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１３－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１８－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２０－２６アルキルである。
【0040】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキルである。Ｒ１はＨで、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキルである。Ｒ１はＨで、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキルである。Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
【0041】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
【0042】
式Ｉ－Ｂの化合物の他の態様では、Ｒ１は、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。そして、Ｒ２は、－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。
【0043】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、これらの局面において、Ｒ１は－Ｃ１－６アルキルであり得る。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１－１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１３－２６アルキルである。他の局面では、Ｒ１は－Ｃ１８－２６アルキルである。他の局面では、Ｒ１は－Ｃ２０－２６アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ２アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ３アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ４アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ６アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ８アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ９アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１１アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１２アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１３アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１４アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１６アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１７アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１－Ｃ１８アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ１９アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ２０アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ２１アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ２２アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ２３アルキルである。いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ２４アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ２５アルキルである。一部の態様では、Ｒ１は－Ｃ２６アルキルである。
【0044】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。
【0045】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。他の局面では、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１３－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１８－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２０－２６アルキルである。
【0046】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。他の局面では、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキルである。他の態様では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
【0047】
式Ｉ－Ｂの化合物のいくつかの態様において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキル、アリール、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキル、またはＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１はＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルである。他の側面では、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキルである。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキルである。他の局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
【0048】
いくつかの態様では、Ｒ１は－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、一部の態様では、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－１２アルキル、－Ｃ１３－２６アルキル、－Ｃ１８－２６アルキル、－Ｃ２０－２６アルキル、－Ｃ１アルキル、－Ｃ２アルキル、－Ｃ３アルキル、－Ｃ４アルキル、－Ｃ５アルキル、－Ｃ６アルキル、－Ｃ７アルキル、－Ｃ８アルキル、－Ｃ９アルキル、－Ｃ１０アルキル、－Ｃ１１アルキル、－Ｃ１２アルキル、－Ｃ１３アルキル、－Ｃ１４アルキル、－Ｃ１５アルキル、－Ｃ１６アルキル、－Ｃ１７アルキル、－Ｃ１８アルキル、－Ｃ１９アルキル、－Ｃ２０アルキル、－Ｃ２１アルキル、－Ｃ２２アルキル、－Ｃ２３アルキル、－Ｃ２４アルキル、－Ｃ２５アルキル、または－Ｃ２６アルキル。
【0049】
いくつかの態様では、Ｒ１はアリール（例えば、フェニル）であり、Ｒ２はアリール（例えば、フェニル）である。
【0050】
いくつかの局面において、Ｒ１はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２はＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ２ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ３ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ４ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ５ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－２６アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１３－２６アルキル、Ｃ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１８－２６アルキル、またはＣ１－６ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２０－２６アルキルである。
【0051】
いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、
－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキル、または－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１２アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１３－１６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ１８－２６アルキル、または－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）Ｃ２０－２６アルキルである。
【0052】
いくつかの局面において、Ｒ１は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルであり、Ｒ２は－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－２６アルキルである。例えば、いくつかの局面において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＣ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルであり、
－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキル、または－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－１２アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１３－１６アルキル、－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ１８－２６アルキル、または－Ｃ１ａｌｋＯＣ（Ｏ）ＯＣ２０－２６アルキルである。
【0053】
式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂの化合物を含む式Ｉの化合物は、適用可能な場合、薬学的に許容される塩として存在することができる。これらの塩にはナトリウム塩が含まれる。カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム塩も想定される。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。
【0054】
式ＩＩのダントロレンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もまた、本開示の範囲内である。
式中、
Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＺＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、
ＺはＣ１－６ａｌｋであり、
Ｙはアリールであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【化7】
Ｒ３はＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＺＮ（Ｒ４）（Ｒ５）、－Ｃ（Ｏ）Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、
ＺはＣ１－６ａｌｋであり、
Ｙはアリールであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【0055】
好ましい態様では、Ｒ３はＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ａの化合物であり、
またはその薬学的に許容される塩である。
【化8】
【0056】
式ＩＩの他の態様では、Ｒ３はＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｂの化合物である。
ここで
ＺはＣ１－６ａｌｋであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
またはその薬学的に許容される塩である。
【化9】
ＺはＣ１－６ａｌｋであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５はＨまたはＣ１－６アルキルであり、
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
またはその薬学的に許容される塩である。
【0057】
式ＩＩ－Ｂのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。
【0058】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様では、Ｒ４はＨである。他の態様では、Ｒ４はＣ１－６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。好ましい態様では、Ｒ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【0059】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様では、Ｒ５はＨである。他の態様では、Ｒ５はＣ１－６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。好ましい態様では、Ｒ５は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【0060】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様のいくつかでは、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。他の態様では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＣ１－６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。
【0061】
式ＩＩ－Ｂのこれらの態様のいくつかでは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。好ましいヘテロシクロアルキル部分には、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびアジリジニルが含まれる。
【0062】
式ＩＩ－Ｂの好ましい化合物には、例えば、
およびその薬学的に許容される塩。
【化10】
【0063】
式ＩＩの他の局面において、Ｒ３はＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｃの化合物である。
式中、
ＺはＣ１－６ａｌｋであり
またはその薬学的に許容される塩である。
【化11】
ＺはＣ１－６ａｌｋであり
またはその薬学的に許容される塩である。
【0064】
式ＩＩ－Ｃのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。一部の態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【0065】
式ＩＩ－Ｃの好ましい化合物は、
およびその薬学的に許容される塩である。
【化12】
【0066】
式ＩＩの他の局面において、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｄの化合物またはその薬学的に許容される塩であ理、
ここで
Ｙはアリーレンであり、および
ＺはＣ１－６ａｌｋである。
【化13】
Ｙはアリーレンであり、および
ＺはＣ１－６ａｌｋである。
【0067】
式ＩＩ－Ｄのこれらの態様において、Ｙは、フェニレンまたはナフチレン、好ましくはフェニレンであり得る。
【0068】
式ＩＩ－Ｄのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。一部の態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【0069】
式ＩＩ－Ｄの好ましい化合物は、
およびその薬学的に許容される塩。
【化14】
【0070】
他の態様では、Ｒ３は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｙ－ＣＨ２－ＯＣ（Ｏ）－Ｚ－Ｃ（Ｏ）－ＯＨであり、式ＩＩの化合物は式ＩＩ－Ｅの化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｙはアリーレンであり、および
ＺはＣ１－６ａｌｋである。
【化15】
Ｙはアリーレンであり、および
ＺはＣ１－６ａｌｋである。
【0071】
式ＩＩ－Ｅのこれらの態様では、Ｙは、フェニレンまたはナフチレン、好ましくはフェニレンであり得る。
【0072】
式ＩＩ－Ｅのこれらの局面において、Ｚは、Ｃ１ａｌｋ、Ｃ２ａｌｋ、Ｃ３ａｌｋ、Ｃ４ａｌｋ、Ｃ５ａｌｋ、またはＣ６ａｌｋであり得る。いくつかの局面において、ＺはＣ１－２ａｌｋである。いくつかの局面において、ＺはＣ１ａｌｋである。一部の態様では、ＺはＣ２ａｌｋである。
【0073】
式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、およびＩＩ－Ｅの化合物を含む式ＩＩの化合物は、適用可能な場合、薬学的に許容される塩として存在することができる。これらの塩にはナトリウム塩が含まれる。カリウム、リチウム、カルシウム、及びマグネシウム塩も想定される。別の塩の形態には、アンモニウム、コリン、およびトロメタミン塩が含まれる。式ＩＩの化合物の薬学的に許容される有機塩もまた、本開示の範囲内である。
【0074】
式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、およびＩＩ－Ｅの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む式ＩおよびＩＩの化合物は、化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることにより医薬組成物として調製することができる。いくつかの実施形態では、１またはそれ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤は、防腐剤、抗酸化剤、またはそれらの混合物からなる群から選択される。本開示のなおさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、フェノール、クレゾール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、またはそれらの混合物などであるがこれらに限定されない保存剤である。本開示のさらなる実施形態では、追加の薬学的に許容される賦形剤は、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、またはそれらの混合物などであるがこれらに限定されない抗酸化剤である。
【0075】
本開示の医薬組成物は、懸濁液として提供されても良い。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、溶液として提供されても良い。
【0076】
本開示の医薬組成物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは生理学的ｐＨの濃度で存在する本開示の化合物を有することができる。本開示の特定の実施形態では、本開示の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態において、本開示の化合物は、約１０～２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、または５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、約１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0077】
ある実施形態では、本開示の化合物は、約５５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。さらなる実施形態では、本開示の化合物は、約５５～１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態では、本開示の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬまたは１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態では、本開示の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬ～９５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍＬ～１０５ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ～１１５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ～１２５ｍｇ／ｍＬ、その間のすべての範囲と副範囲を含む濃度で存在する。
【0078】
特定の実施形態では、本開示の医薬組成物は、安定剤または２またはそれ以上の安定剤をさらに含み得る。本開示のさらなる実施形態では、安定剤は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質からなる群から選択される２またはそれ以上の安定剤の組み合わせを含む。本開示のさらなる実施形態では、安定剤は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ポリエトキシル化植物油、レシチン、ヒト血清アルブミンおよびそれらの混合物などの界面活性剤であるが、これらに限定されない。本開示の特定の実施形態では、安定剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン（限定されないが、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびそれらの混合物など）、ポリエチレングリコール３３５０、およびそれらの混合物などのポリマーである。本開示の他の実施形態では、安定剤は、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、およびそれらの混合物などの電解質である。本開示のさらに他の実施形態では、安定剤は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、またはそれらの混合物などであるがこれらに限定されない非電解質である。本開示の他の実施形態では、安定剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）などであるがこれらに限定されない架橋ポリマーである。本開示のいくつかの実施形態では、安定剤は、ＣＭＣ ７ＬＦ、ＣＭＣ ７ＭＦ、ＣＭＣ ７ＨＦ、またはそれらの混合物である。
【0079】
本開示のさらなる実施形態では、非電解質安定剤と電解質安定剤の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上の非電解質安定剤を含み得る。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上の電解質安定剤を含み得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、１またはそれ以上の非電解質安定剤および１またはそれ以上の電解質安定剤を含み得る。さらに別の実施形態では、安定剤の組み合わせは、マンニトール、デキストロース、および塩化ナトリウムの２またはそれ以上を含み得る。
【0080】
本開示の特定の実施形態では、界面活性剤安定剤とポリマー安定剤の組み合わせを使用することができる。いくつかの実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上の界面活性剤安定剤を含み得る。他の実施形態では、安定剤の組み合わせは、２またはそれ以上のポリマー安定剤を含み得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、１またはそれ以上の界面活性剤安定剤および１またはそれ以上のポリマー安定剤を含み得る。なおさらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８のうちの２またはそれ以上を含み得る。さらなる実施形態において、安定剤の組み合わせは、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、およびポロキサマー１８８、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、およびポリエチレングリコール３３５０の１またはそれ以上のうちの１またはそれ以上を含み得る。
【0081】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬのまたはそれ以上の安定剤、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約０．２～０．７ｍｇ／ｍＬ、０．５～１ｍｇ／ｍＬ、１～５ｍｇ／ｍＬ、２～８ｍｇ／ｍＬ、５～６ｍｇ／ｍＬ、５～１０ｍｇ／ｍＬ、８～１２ｍｇ／ｍＬ、１０～１５ｍｇ／ｍＬ、１５～２０ｍｇ／ｍＬ、２０～３０ｍｇ／ｍＬ、３０～４０ｍｇ／ｍＬ、４０～５０ｍｇ／ｍＬ、４５～５５ｍｇ／ｍＬ、５０～６０ｍｇ／ｍＬ、または６０～７５ｍｇ／ｍＬの１つ以上の安定剤、およびその間のすべての範囲と部分範囲を含む。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、１またはそれ以上の安定剤の約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、または７５ｍｇ／ｍＬを含む。
【0082】
本開示の特定の実施形態では、組成物は、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはその混合物などであるがこれらに限定されない１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約１ｍＭ～２０ｍＭの１つまたは複数の緩衝剤、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約１～２ｍＭ、１～３ｍＭ、１～５ｍＭ、２～８ｍＭ、５～６ｍＭ、５～１０ｍＭ、８～１２ｍＭ、１０～１５ｍＭ、または１５～２０ｍＭの１またはそれ以上の緩衝剤、およびそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの１またはそれ以上の緩衝剤を含む。
【0083】
本開示の特定の実施形態では、医薬組成物は、約３～１０、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０のｐＨを有する。組成物は約５～９のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６～９のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６～７のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約６～８．５のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約７～８．５のｐＨを有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、７を超えて８．５までのｐＨを有する。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約６．０～８．０のｐＨを有する。本開示の特定の実施形態では、組成物は、約６．０～７．０、６．５～７．０、６．５～７．５、６．７～７．２、７．０～７．２、７．０～７．５、７．０～８．０または７．０～８．５のｐＨを有する。
【0084】
本開示の特定の実施形態では、医薬組成物は、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、例えば、約２８０、２８５、２９０、３００、３０５、または約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。本開示のさらなる実施形態では、組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。本開示のなおさらなる実施形態では、組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧モル濃度を有する。いくつかの実施形態では、浸透圧は、本明細書に記載の非電解質安定剤および電解質安定剤などであるがこれらに限定されない、組成物において等張化剤として作用する適切な量の１またはそれ以上の安定剤の使用を通じて選択され得る。いくつかの実施形態では、浸透圧は、本明細書に記載される緩衝剤などであるがこれらに限定されない、組成物において等張化剤として作用する適切な量の１つ以上の緩衝剤の使用を通じて選択され得る。
【0085】
本開示の医薬組成物は、静脈内に投与することができる。あるいは、本開示の医薬組成物は、筋肉内に投与することができる。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は皮下投与される。本開示の医薬組成物は、経口投与することもできる。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば鼻腔内投与を介して経粘膜的に投与される。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、骨内に投与される。
【0086】
本開示の化合物および医薬組成物は、ダントロレンに反応する障害を治療するために使用することができる。例えば、治療を必要とする対象は、治療的有効量の本開示の化合物またはその塩を投与され得る。他の態様では、治療を必要とする対象に、治療有効量の本開示の医薬組成物またはその塩を投与することができる。他の態様では、治療を必要とする対象は、治療有効量の本開示の化合物、例えば、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、ＩＩ－Ｅまたはその薬学的に許容される塩の化合物に曝露され得る。例えば、治療を必要とする対象は、治療有効量の本開示の化合物、例えば、式ＩＩ－Ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩に曝され得る。
【0087】
ダントロレンに反応する障害には、例えば、悪性高熱症、慢性痙性、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋損傷、心筋症、中枢性コア疾患、筋萎縮性側方症、硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、発作、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に伴う高体温、または薬物の過剰摂取に伴う高体温が含まれる。
【0088】
好ましい態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の悪性高熱症を治療するために使用される。
【0089】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の慢性痙性を治療するために使用される。
【0090】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における労作性熱射病を治療するために使用される。
【0091】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心不整脈を治療するために使用される。
【0092】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の頻脈を治療するために使用される。
【0093】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心房細動を治療するために使用される。
【0094】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心停止を治療するために使用される。
【0095】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心筋梗塞を治療するために使用される。
【0096】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心不全を治療するために使用される。
【0097】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心筋障害を治療するために使用される。
【0098】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の心筋症を治療するために使用される。
【0099】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における中枢性コア疾患を治療するために使用される。
【0100】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するために使用される。
【0101】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の横紋筋融解症を治療するために使用される。
【0102】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のデュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するために使用される。
【0103】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の運動失調を治療するために使用される。
【0104】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の排尿筋過活動を治療するために使用される。
【0105】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の過活動膀胱を治療するために使用される。
【0106】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の発作を治療するために使用される。
【0107】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象におけるてんかんを治療するために使用される。
【0108】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の神経弛緩性悪性症候群を治療するために使用される。
【0109】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のヒトストレス障害を治療するために使用される。
【0110】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のアルツハイマー病を治療するために使用される。
【0111】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のハンチントン病を治療するために使用される。
【0112】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における多発性硬化症を治療するために使用される。
【0113】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象のパーキンソン病を治療するために使用される。
【0114】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の虚血再灌流障害を治療するために使用される。
【0115】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の神経再灌流障害を治療するために使用される。
【0116】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の低酸素症を治療するために使用される。
【0117】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の脳動脈瘤を治療するために使用される。
【0118】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象におけるくも膜下出血を治療するために使用される。
【0119】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象の脳卒中を治療するために使用される。
【0120】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における薬物乱用（例えば、エクスタシー（３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン）乱用）に関連する高体温症を治療するために使用される。
【0121】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における薬物の過剰摂取（例えば、エクスタシー（３，４－メチレンジオキシメタンフェタミン）の過剰摂取）に関連する高体温を治療するために使用される。
【0122】
他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象におけるアセチルコリン蓄積を治療するために使用される。他の態様では、本開示の化合物および／または医薬組成物は、対象における神経毒性神経物質曝露、例えば神経ガス曝露（例えば、サリン、ソマン、およびＶＸなどの有機リンガス）を治療するために使用される。例えば、２０１７年９月５日出願の米国仮出願第６２／５５４，０４９号を参照されたい。本明細書で使用する場合、「神経毒性神経剤」または「神経剤」は、神経系における神経インパルスの伝達に影響を与える化合物を指す。神経剤は有機リン化合物であり、すなわち、それらは式（Ｒ）３Ｐ（Ｏ）のものであり、各Ｒ基は同じでも異なっていても良い。「Ｇ」型神経剤には、Ｏ－ピナコリルメチルホスホノフルオリダート（ソマン、ＧＤ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルホスホロアミドシアン酸エチル（タブン、ＧＡ）、プロパン－２－イルメチルホスホノフルオリダート（サリン、ＧＢ）、シクロヘキシルメチルホスホノフルオリダート（シクロサリン、ＧＦ）、および２－（ジメチルアミノ）エチル（ＧＶ）を含まれる。「Ｖ」型神経剤には、Ｏ－シクロペンチルＳ－（２－ジエチルアミノエチル）メチルホスホノチオレート（ＥＡ－３１４８）、（Ｓ）－（エチル｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］スルホニル｝（エチル）ホスホネート）（Ｓ）－（エチル｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝（エチル）ホスフィン酸）（ＶＥ）、Ｏ、Ｏ－ジエチルＳ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］ホスホロチオエート（ＶＧ）、Ｓ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］Ｏ－エチルメチルホスホノチオエート（ＶＭ）、Ｎ、Ｎ－ジエチル－２－（メチル－（２－メチルプロポキシ）ホスホリル）スルファニルエタンアミン（ＶＲ）、およびエチル（｛２－［ビス（プロパン－２－イル）アミノ］エチル｝スルファニル）（メチル）ホスフィン酸塩（ＶＸ）が含まれる。本明細書に記載の方法は、１つの神経剤に曝された対象を治療するために使用することができる。本明細書に記載される方法はまた、２またはそれ以上の神経剤に曝露された対象を治療するために使用され得る。
【0123】
本明細書で使用される場合、「神経剤への曝露に起因する」および「神経剤への曝露による」という語句は、神経剤への曝露の直接的な結果である効果、ならびに神経剤への曝露の二次的な結果である効果を指す。
【0124】
いくつかの態様では、本開示は、神経剤に曝露された対象を、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の量を含む医薬組成物で治療する方法を対象とする。例えば、いくつかの局面において、記載された方法は、神経剤曝露に続発する神経学的損傷を防止する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露後に神経保護効果を提供する。他の局面において、記載された方法は、神経剤曝露に続発する脳組織損傷を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露に続発するてんかん重積状態に続発する脳組織損傷を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による神経壊死を防止する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による神経壊死を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による細胞内カルシウム過負荷を治療する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による細胞内カルシウム過負荷を改善する。他の態様では、記載された方法は、神経剤曝露による細胞内カルシウム過負荷を防止する。
【0125】
本明細書に記載される対象は、吸入を介して神経剤に曝露され得る。他の態様では、対象は、薬剤の経皮伝達を介して神経薬剤に曝露される。さらに他の態様では、被験者は、神経ガスで汚染された液体または食物の消費を介して神経剤に曝される。他の態様では、対象は、対象への薬剤の皮下、静脈内、または筋肉内投与を介して神経剤に曝露される。
【0126】
いくつかの態様では、方法は、対象が神経剤に曝された後、対象を神経壊死から保護する方法を対象とする。これらの実施形態では、ある量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後に対象に投与される。本明細書で使用する場合、神経壊死からの「保護」は、神経剤の影響の重症度を軽減すること、または神経剤の影響を改善すること、または神経剤曝露に起因する神経損傷を減少させることを包含する。一部の態様では、神経壊死からの「保護」は、神経剤に曝された対象における神経壊死の防止を包含する。すなわち、本明細書に記載の化合物および組成物の投与により神経壊死から「保護」された対象は、記載された化合物または組成物を投与されなかった神経剤曝露対象と比較して、神経行動試験においてより良く機能する。
【0127】
いくつかの実施形態では、対象の中枢神経系全体が神経壊死から保護される。いくつかの実施形態において、前頭頭頂皮質、海馬、および／または視床は、神経壊死から保護される。他の側面では、前頭頭頂皮質は神経壊死から保護される。他の局面では、海馬は神経壊死から保護されている。他の実施形態では、視床は神経壊死から保護される。
【0128】
神経壊死の存在および程度は、神経行動学的試験、放射線学的試験、および病理学的評価を含む、当該分野で公知の方法を使用して決定され得る。
【0129】
本開示はまた、神経剤への曝露に起因する中枢神経系機能の低下から対象を保護する方法を対象とする。これらの方法は、対象が神経剤に曝露された後、ある量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0130】
本開示はまた、神経剤への曝露から生じる中枢神経系機能不全から対象を保護する方法を対象とする。これらの方法は、対象が神経剤に曝露された後、対象に、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の量を含む医薬組成物を投与することを含む。
【0131】
本開示はまた、神経剤への曝露に起因する対象の行動変化を治療する方法を対象とする。これらの方法は、対象が神経剤に曝露された後、ある量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0132】
本明細書で使用される場合、中枢神経系機能の低下からの「保護」は、神経剤の中枢神経系作用の重症度を軽減すること、または神経剤の中枢神経系作用を改善すること、または神経剤の中枢神経系作用を減少させることを包含する。すなわち、式Ｉを含む組成物の記載された化合物の投与により中枢神経系機能の低下から「保護された」被験者は、記載された組成物を投与されなかった神経剤に暴露された被験者と比較して、神経行動学的試験においてよりよく機能する。
【0133】
本開示は、神経剤に曝された対象における神経剤誘発性発作を治療する方法にも関する。いくつかの局面において、治療される発作はてんかん重積症（ＳＥ）である。これらの方法は、ある量の式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるように、神経剤誘発性発作の治療は、発作の重症度または期間の減少をもたらす。他の局面において、治療は、発作の重症度および持続期間の両方の減少をもたらす。
【0134】
記載された方法のいずれかに従って対象を治療するのに有効な式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩の量は、当業者によって決定されるべきである。治療的有効量は、単回投与で対象を治療するために必要な量であり得る。あるいは、治療的有効量は、治療の長期にわたる対象を治療するために必要なダントロレンの累積量であり得る。
【0135】
対象がヒトである実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１回または複数回の用量で投与される、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇに相当する化合物の量である。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇである。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約２０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン２０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン３０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、４０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、ダントロレン５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇに相当する。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、５０ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇのダントロレンと同等である。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、２５ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇ／ｋｇのダントロレンに相当する。いくつかの局面において、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または約３４ｍｇ／ｋｇのダントロレンにほぼ等しい。いくつかの局面において、ヒト対象を治療するための式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに等しい。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または約１００ｍｇ／ｋｇのダントロレンに等しい。
【0136】
本開示のいくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の対象への投与のタイミングは、神経剤への曝露後、対象に与えられた神経壊死保護の量に影響する。
【0137】
本開示のいくつかの態様において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の対象への投与のタイミングは、神経剤への曝露後、被験者に与えられた中枢神経系機能の低下の量に影響する。
【0138】
本開示のいくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の、神経剤への曝露後の対象への投与のタイミングは、対象における神経剤誘発性発作神経の治療に影響する。
【0139】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の投与のタイミングに関して、いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物または医薬上許容される塩を含む医薬組成物その場合、対象が神経剤に曝露されてから２４時間以内に、少なくとも１回用量が対象に投与される。いくつかの態様では、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから２０時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの局面において、式またはＩＩ Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後、１６時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後１２時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから８時間以内に少なくとも１回投与される。一部の態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから４時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露された後２時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、対象が神経剤に曝露されてから１時間以内に少なくとも１回投与される。いくつかの態様では、式またはＩＩ Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、すなわち少なくとも１回の投与量が約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または被験者が神経ガスに曝されてから約２４時間以内以内に対象に投与される。
【0140】
一部の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を神経剤に曝された対象に１回の投与で送達することができる。他の態様では、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を神経剤に曝された対象に送達するために、医薬組成物の２回以上の用量が必要となる場合がある。例えば、医薬組成物の２、３、４、５、６、７、８、９、または１０用量は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を神経剤に曝露された対象に送達するために必要となる場合がある。これらの追加の用量は、最初の用量と実質的に同時に投与することができる。他の態様では、追加の投薬量は、最初の投薬から時間的に分離される。３回またはそれ以上の用量が投与されるそれらの局面において、各用量は、他の任意の用量の投与から時間的に分離され得る。投与間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間間隔など、１時間以上離れている場合がある。他の態様では、投与間隔は１日以上離れていても良い。
【0141】
本開示によると、神経剤に曝露された対象への式ＩまたはＩＩの化合物の投与は、神経剤曝露のための補助療法である。神経剤に曝露された対象はまた、１つ以上の神経剤解毒剤を投与され得る。神経ガスへの暴露に対する解毒剤の１つのクラスは、アセチルコリンエステラーゼ再活性剤、例えば塩化アソキシム（ＨＩ－６）である。神経剤曝露のための別のクラスの解毒剤は、アセチルコリン受容体の逆拮抗薬、例えば、硝酸アトロピンメチルである。神経剤に暴露された被験者には、抗けいれん薬も投与される。抗けいれん薬の例には、アルデヒド（例、パラアルデヒド）、芳香族アリルアルコール（例、スチリペントール）、ベンゾジアゼピン（例、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム）、バルビツール酸（フェナール、メチルフェノバルビタール、バルベキサクロン）、臭化物（例、臭化カリウム）、カルバメート（例、フェルバメート）、カルボキサミド（例、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、酢酸エスリカルバゼピン）、脂肪酸（例、バルプロ酸、バルプロン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ビガバトリン、ビガバトリン）、チアガビン）、トピラメート、ＧＡＢＡアナログ（例：ガバペンチン、プレガバリン）、ヒダントイン（例：エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン、フォスフェニトイン）、オキサゾリジンジオン（例、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン）、プロピオン酸塩、プリミドン）、ピロリジン（例、ブリバラセタム、レビチラセタム、セレトラセタム）、スクシンイミド（例、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド）、スルホンアミド（例、アセタゾラミド、スルチアム、メタ）アゾラミド、ゾニサミド）、トリアジン（ラモトリギンなど）、尿素（フェネツリド、フェナセミドなど）、バルプロイルアミド（バルプロミド、バルノクタミドなど）、ペランパネル、およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの局面において、抗発作薬は、ベンゾミダゼピン、例えばミダゾラムである。他の側面では、抗けいれん薬はバルビツール酸塩である。さらに他の局面では、抗発作薬はヒダントインである。いくつかの局面において、抗発作薬はパラアルデヒドである。他の側面では、抗けいれん薬は臭化カリウムです。いくつかの局面において、抗発作薬は脂肪酸である。他の側面では、抗けいれん薬はトピラメートである。
【0142】
神経剤に曝された対象に解毒剤が投与されるそれらの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物は、解毒剤が投与された後に投与される。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物は、アセチルコリンエステラーゼ再活性化因子の投与後および／またはアセチルコリン受容体の逆拮抗薬の投与後に投与することができる。
【0143】
神経剤に曝された対象に抗発作薬が投与されるそれらの態様では、式ＩまたはＩＩの化合物は、抗発作薬の投与と同時に投与することができる。式ＩまたはＩＩの化合物は、実質的に現在、抗発作薬の投与とともに、例えば抗発作薬投与の約５分以内に投与することができる。他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、抗発作薬が投与される前に投与される。他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、抗発作薬が投与された後に投与される。
【0144】
式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、静脈内投与することができる。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、経皮投与することができる。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、筋肉内に投与することができる。他の態様では、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、骨内に投与することができる。他の態様では、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、皮下投与することができる。
【0145】
記載された方法での使用に好ましい医薬組成物は、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。好ましい医薬組成物は、式ＩまたはＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩、マンニトール、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、ポビドン（例えば、ポビドンＫ１２）、任意のｐＨ調整剤（例えば、ＮａＯＨまたはＨＣｌ）、および水を含む。
【0146】
本開示によれば、本明細書に開示される化合物および／または医薬組成物の投与は、ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）などの参照リストに記載されたダントロレン製品の投与と比較して、対象において実質的に同等のＡＵＣを生じる。他の態様では、本明細書に開示される化合物および／または医薬組成物の投与は、比較組成物と比較して、対象において実質的に同等のＡＵＣを生成するだろう。例えば、いくつかの態様では、対象への投与時に、開示された医薬組成物のダントロレンの相対平均ＡＵＣ（０－ｔ）およびＡＵＣ（０－∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は８０％から１２５％以内の相対平均ＡＵＣ（０－ｔ）およびＡＵＣ（０－∞）（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％）、参照としてリストされたダントロレン製品、例えば、ＲＹＡＮＯＤＥＸ（登録商標）の投与時のダントロレンのそれぞれである。いくつかの態様では、対象への投与時に、開示された医薬組成物のダントロレンの相対平均ＡＵＣ（０－ｔ）およびＡＵＣ（０－∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、比較製品の投与時のダントロレンの８０％から１２５％以内（例えば、相対平均ＡＵＣ（０－ｔ）およびＡＵＣ（０－∞）の８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、または１２５％）になる。
【0147】
以下の実施例は、本開示内で説明される概念のいくつかを例示するために提供される。各例は、開示の特定の個々の実施形態を提供すると考えられるが、実施例のいずれも、本明細書に記載されているより一般的な実施形態を限定すると考えられるべきではない。次の例では、使用される数値（量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が払われているが、いくつかの実験誤差と偏差を考慮する必要がある。
【実施例0148】
【化16】
【0149】
実施例１、方法Ａ １ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ａ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に３（０．８４ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（２４５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２回）により精製し、０－１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、所望の化合物４（３５５ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。
【0150】
実施例１、方法Ｂ：１ａをＰ２Ｏ５で一晩乾燥させた。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の１ａ（８．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で３（６．５ｍＬ、２８．７９ｍｍｏｌ）、続いてＮａＩ（４．２８ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２－ヘキサンで粉砕して、黄色の固体（～７ｇ）を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（２回、不活性化したＳｉＯ２）で精製し、０－１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、目的の化合物４（１．９２ｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
【実施例0151】
【化17】
【0152】
実施例２、方法Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の４（８８６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で蒸発乾固させた。得られた残留物をヘキサンで１時間粉砕し、黄色の固体を濾過し、乾燥させて、所望の化合物２（６６０ｍｇ、９４％）を得た。
【実施例0153】
【化18】
【0154】
実施例３、方法Ａ：水（６３ｍＬ、ＨＰＬＣ等級）中の２（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で０．１Ｎ ＮａＯＨ（２３．６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を６５０μＬのアリコートで加えた。その直後に、ｐＨが８．５に達するまで急速にボルテックスする。溶液を濾過し、濾液を一晩凍結乾燥して、標題化合物２ａ（５３０ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）。