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▶ オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023061957
(43)【公開日】2023-05-02
(54)【発明の名称】抑うつ障害の処置
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20230425BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230425BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61P25/24
【審査請求】有
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023009149
(22)【出願日】2023-01-25
(62)【分割の表示】P 2019564822の分割
【原出願日】2018-05-22
(31)【優先権主張番号】62/510,481
(32)【優先日】2017-05-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】15/933,673
(32)【優先日】2018-03-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】516365758
【氏名又は名称】オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｏｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100129791
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 真由美
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】100221578
【弁理士】
【氏名又は名称】林 康次郎
(72)【発明者】
【氏名】マシュー・デューリング
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抑うつ障害を処置するための製剤および抑うつ障害の処置方法を提供する。
【解決手段】処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、抑うつ障害の処置方法である。
【選択図】なし
【解決手段】処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、抑うつ障害の処置方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、抑うつ障害の処置方法。
【請求項2】
抑うつ障害が大うつ病性障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
抑うつ障害が永続性抑うつ障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
抑うつ障害が分娩後うつ病である、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
抑うつ障害が月経前不快気分障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
抑うつ障害が季節性情動障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
抑うつ障害が精神病性うつ病である、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
抑うつ障害が重篤気分調節症である、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
抑うつ障害が難治性うつ病である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
抑うつ障害が別の医学的状態による抑うつ障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
別の医学的状態による抑うつ障害がＦＭＲ１前変異症候群である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
医薬組成物が非経腸製剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
非経腸投与のための医薬組成物が約０.００５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
非経腸投与のための医薬組成物が約０.０５μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
非経腸投与のための医薬組成物が約０.００５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項16】
非経腸投与のための医薬組成物がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１０.０Ｍ未満のモル濃度で含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
組成物中のガボキサドールまたはその塩の溶解度が約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１２に記載の方法。
【請求項18】
非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも６か月間安定なものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項19】
非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも６か月間ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量において約５％以下の減少を示すものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項20】
非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも１個の賦形剤を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項21】
非経腸投与のための医薬組成物が、組成物の投与後約１時間以上ガボキサドールの最大血漿濃度(Ｔｍａｘ)の時間を示すものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項22】
組成物の非経腸投与が約２５ｎｇ・時間／ｍｌ超の平均ＡＵＣ０－∞を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルを提供する、請求項１２に記載の方法。
【請求項23】
組成物の非経腸投与が約１００００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイル提供する、請求項１２に記載の方法。
【請求項24】
組成物が非経腸組成物の投与後約１～約１２０分でのＴｍａｘ、続いて約９０～約３６０分の期間、Ｃｍａｘの少なくとも５０％の血漿薬物濃度を含む薬物動態プロファイルを示すものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項25】
非経腸投与のための医薬組成物が袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項26】
非経腸投与のための医薬組成物が水性のものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項27】
非経腸投与のための医薬組成物が使用準備済のものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項28】
非経腸投与のための医薬組成物が十分に可溶性のものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項29】
非経腸投与のための医薬組成物が緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤および防腐剤から成る群から選択される賦形剤を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項30】
非経腸投与のための医薬組成物が約１０％未満の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する賦形剤を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項31】
賦形剤が約０.０１％～約１０％の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
非経腸投与のための医薬組成物が、賦形剤とガボキサドールまたは薬学的に許容される塩が約０.１：１～約０.２５：１のモル比で存在する賦形剤を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項33】
賦形剤が安定化させる量の緩衝剤を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項34】
非経腸投与のための医薬組成物がｐＨ約４～約８のものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項35】
非経腸投与のための医薬組成物がｐＨ約６～約８のものである、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
非経腸投与のための医薬組成物のｐＨが約６.８～約７.８のものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項37】
非経腸投与のための医薬組成物が密封されたガラス容器で提供されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項38】
非経腸投与のための医薬組成物が塩化ナトリウムを約０.０１～約２.０重量パーセントの濃度でさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項39】
非経腸投与のための医薬組成物が塩化ナトリウムを約０.９重量パーセントの濃度でさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項40】
２０ｍｌ、５０ｍｌおよび１００ｍｌから成る群から選択される総体積として製剤化されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項41】
非経腸投与のための医薬組成物が皮下、筋肉内、経皮または静脈内投与のために製造されるものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項42】
非経腸投与のための医薬組成物が、安定化させる量の可溶化剤を含む賦形剤を含むものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項43】
非経腸投与のための医薬組成物が４０℃、１か月後に検出可能な化学的分解を示さないものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項44】
非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも約１２週間、環境条件で保存可能であり、透明かつ無色を維持するものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項45】
組成物が悲しみ、嗜眠、抑うつ気分、不安感、全てまたはほとんど全ての活動における関心低下、体重増加または体重減少をもたらす食欲の顕著な増加または減少、不眠症、易怒性、疲労、無価値感、無力感、集中力欠如および死または自殺について繰り返し考えることから成る群から選択される症状の頻度の低減を提供するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項46】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が１日１回、２回、３回または隔日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項47】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、トフェナシン、ベンラフェキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、エトペリドン、トラゾドン、レボキセチン、ビロキサジン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミトラザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、ビフェメラン、ブプロピオン、ケタミン、タンドスピロンおよびテニロキサジンの１以上とともに投与される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は２０１７年５月２４日に出願された米国仮出願第６２／５１０,４８１号および２０１８年３月２３日に出願された米国特許出願第１５／９３３,６７３号の優先権の利益を主張するものであり、これらは全体の参照により本明細書により包含させる。
本出願は２０１７年５月２４日に出願された米国仮出願第６２／５１０,４８１号および２０１８年３月２３日に出願された米国特許出願第１５／９３３,６７３号の優先権の利益を主張するものであり、これらは全体の参照により本明細書により包含させる。
【0002】
技術分野
抑うつ障害に有用なガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の製剤が提供される。
抑うつ障害に有用なガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の製剤が提供される。
【背景技術】
【0003】
非経腸投与形態は注射または注入としての投与を対象とする。一般的な注射の種類は静脈内(静脈中)、皮下(皮膚下)および筋肉内(筋肉中)である。注入は、一般的に静脈内経路により与えられる。非経腸製剤はしばしば、有効成分の溶解度(可溶化剤)および／または安定性(緩衝液、抗酸化剤、キレート剤、凍結および凍結乾燥保護剤)を向上させるまたは維持するための賦形剤を含む。賦形剤はまた、安全性を保証し(抗菌防腐剤)、注射による疼痛および炎症を最小化し(等張化剤)、薬物送達を制御または延長する(ポリマー)ために、非経腸製剤において重要である。しかしながら、賦形剤はまた、薬物溶解度、活性および／または安定性の低下のような悪影響を与え得る。
【0004】
ガボキサドール(４,５,６,７－テトラヒドロイソキサゾロ［５,４－ｃ］ピリジン－３－オール)(ＴＨＩＰ))は米国特許第４,２７８,６７６号、第４,３６２,７３１号、第４,３５３,９１０号および国際公開第２００５／０９４８２０号に記載されている。ガボキサドールは、ＧＡＢＡＡ受容体を含むδ－サブユニットに優先的な選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストである。１９８０年代初期、ガボキサドールは鎮痛剤および抗不安剤としての、ならびに遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および痙攣に対する処置としてのその有効性を試験した一連のパイロット試験の対象であった。１９９０年代、ガボキサドールは不眠症の処置について後期開発段階に移行したが、３か月の有効性試験において睡眠開始および睡眠維持における顕著な効果を示さなかった。さらに、ガボキサドールを与えられた薬物濫用の病歴を有する患者は、精神医学的有害事象における急激な増加を経験した。これらの否定的な結果のため、ガボキサドールの開発は中止された。
【0005】
抑うつ障害は、年齢および性別を越えて個体に影響を与える、最も一般的であり、浸透している精神病の形態の１つである。当分野において、抑うつ障害の処置を提供し得る安全かつ効果的な医薬組成物に対する必要性が未だ存在する。抑うつ障害は、正常な日常機能を妨げるほど重篤な悲しみまたは嗜眠により特徴付けられる気分障害である。症状は、いくつか例を挙げると、１日の大部分または１日中の抑うつ気分、不安感または悲しみの感情、全てまたはほとんど全ての活動における関心低下、体重増加または体重減少をもたらす食欲の顕著な増加または減少、不眠症、苛立ち、疲労、無価値感、無力感、集中力欠如および死または自殺について繰り返し考えることを含む。上記症状の存在、重篤度、頻度および期間は、症例毎に変化する。うつ病と診断されるためには、症状は、典型的に少なくとも２週間存在する。抑うつ障害は、大うつ病性障害(ＭＤＤ)、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、難治性うつ病および別の医学的状態による抑うつ障害を含む。
【0006】
単極性うつ病または大うつ病とも称される大うつ病性障害(ＭＤＤ)は、持続的な悲しみの感情または外部刺激への関心の欠如により特徴付けられる抑うつ障害である。ＭＤＤにおいて、上記のようなうつ病の症状は、毎日またはほぼ毎日現れることがあり、一日中継続することがある。持続性抑うつ障害(気分変調症とも称される)は、少なくとも約２年間継続し得る抑うつ気分である。持続性抑うつ障害と診断された者は、重篤度が低い症状の期間を伴う大うつ病のエピソードを有し得る。分娩後うつ病は、妊娠により分娩後生じる。分娩後うつ病を有する女性は本格的な大うつ病を経験する。分娩後うつ病に付随する極度の悲しみの感情、不安感および疲労感により、これらの母親になりたての女性自身および／または彼女らの子どものための日々の世話を完了することが困難となり得る。月経前不快気分障害は月経前の期間に開始し、月経後に無症状期間がある月経周期に関連する気分および不安症状を含む。症状は、過去１年間のほとんどの月経周期中に存在する。徴候は月経前緊張症のものと同様であり得るが、より重篤であり、臨床的に顕著な不安および／または著しい社会的もしくは職業的機能障害をもたらし得る。障害は初経後いつでも開始する可能性があり、閉経が近づくにつれて悪化し得るが、通常は閉経後に終了する。季節性情動障害(ＳＡＤ)は時節により直接的に引き起こされるうつ病として分類される。これはほとんどの場合、日光が容易に利用可能でない秋季または冬季に生じる。精神病性うつ病は妄想または幻覚を伴ううつ病である。妄想には、許しがたい罪や悪事を犯すこと、不治のまたは恥ずべき障害を抱えることまたは迫害されることが含まれ得る。重篤気分調節症(ＤＭＤＤ)は、極端な易怒性、怒りおよび頻繁な、激しい気性爆発の小児期状態である。ＤＭＤＤ症状は、一般に「不機嫌な」子供である範囲を超える。すなわち、ＤＭＤＤを有する子供は臨床的注意が必要な重度の機能障害を経験する。別の医学的状態による抑うつ障害は、慢性疼痛、慢性ストレス、外傷後ストレス障害および／または疾患、例えば癌、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症に関連する抑うつ障害を含む。
【0007】
他の医学的状態はＦＭＲ１前変異症候群を含む。これは、脆弱Ｘ精神遅滞遺伝子(ＦＭＲ１)上の変異および脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質の欠損と、続いてもたらされる多くのシナプスタンパク質の翻訳の阻害の減少により引き起こされる。脆弱Ｘ症候群(ＦＸＳ)は、最も一般的な知的障害の遺伝的原因であり、最も一般的な自閉症の単一遺伝子原因であり得る。脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群(ＦＸＴＡＳ)は晩期発症型障害であり、通常は５０歳を超えてから発症する。ＦＭＲ１遺伝子における変異はＦＸＴＡＳを発症するリスクを増加させる。同様に、ＦＭＲ１遺伝子における変異は卵巣が最大能力で機能しない状態である脆弱Ｘ関連原発性卵巣機能不全(ＦＸＰＯＩ)と関連する。ＦＸＴＡＳおよびＦＸＰＯＩはいずれも、ＦＭＲ１前変異症候群の結果である。ＦＭＲ１変異はＦＭＲ１遺伝子内に伸びるＣＧＧトリプレットリピートとして知られるＤＮＡセグメントに関する。通常、このＤＮＡセグメントは５～約４４回反復され、４５～５４回のリピートが中間帯域であると考えられる。ＦＭＲ１前変異症候群を有する人々において、ＣＧＧセグメントは５５～２００回反復され得る。２００回反復を超えて伸びる完全変異は、上記脆弱Ｘ症候群を引き起こす。うつ病を含む医学的、感情的および認知的課題は、全変異を有する個体では一般集団において予測されるより高い頻度で発症すると記載されている。例えば、Wheeler et al., Journal of Neurodevelopmental Disorders 2014, 6:30を参照。
【0008】
難治性うつ病は、三環系抗うつ剤、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩならびに二重および三重取り込み阻害剤および／または抗不安薬物を含む標準的な薬理学的処置、ならびに精神療法、電気痙攣療法、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激のような非薬理学的処置に耐性であるうつ病を有する患者において発症する。処置耐性患者は、１以上の標準的な薬理学的または非薬理学的処置を受けているにもかかわらず、１以上のうつ病の症状(例えば、永続性の不安または悲しみの感情、無力感、無希望、悲観)の軽減を経験できない患者として特定され得る。
【0009】
従って、本発明は大うつ病性障害、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、難治性うつ病および別の医学的状態による抑うつ障害のような抑うつ障害の処置において使用され得る医薬組成物および方法を提供する。
【発明の概要】
【0010】
抑うつ障害の処置に使用するための非経腸製剤を含むガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の製剤が、本明細書において提供される。ガボキサドールの製剤を用いて大うつ病性障害、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症および／または別の医学的状態による抑うつ障害を含む抑うつ障害の処置方法もまた、提供される。処置耐性患者におけるうつ病の処置方法または難治性うつ病の処置方法もまた本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】種々のｐＨ値でのガボキサドールの理論上のおよび測定した溶解度の両方を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な説明
大うつ病性障害、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症および／または別の医学的状態による抑うつ障害を含む抑うつ障害の処置における使用のためのガボキサドールおよびその薬学的に許容される塩の医薬組成物が、本明細書において提供される。難治性うつ病、例えば少なくとも１つもしくは少なくとも２つの適切な方針、他の抗うつ化合物もしくは治療剤に反応しないおよび／またはしなかったうつ病障害を有する患者の処置方法もまた、本明細書において提供される。本明細書において使用される「抑うつ障害」は、難治性うつ病を包含する。
大うつ病性障害、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症および／または別の医学的状態による抑うつ障害を含む抑うつ障害の処置における使用のためのガボキサドールおよびその薬学的に許容される塩の医薬組成物が、本明細書において提供される。難治性うつ病、例えば少なくとも１つもしくは少なくとも２つの適切な方針、他の抗うつ化合物もしくは治療剤に反応しないおよび／またはしなかったうつ病障害を有する患者の処置方法もまた、本明細書において提供される。本明細書において使用される「抑うつ障害」は、難治性うつ病を包含する。
【0013】
ある実施態様において、方法は、患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することにより抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症および／または別の医学的状態による抑うつ障害を処置するために提供される。ある実施態様において、方法は、患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することにより難治性うつ病を処置するために提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の非経腸組成物を投与することにより抑うつ障害を処置するための使用方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の非経腸組成物を投与することにより難治性うつ病を処置するための方法が、本明細書において提供される。
【0014】
処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することによる、大うつ病性障害、永続性抑うつ障害、分娩後うつ病、月経前不快気分障害、季節性情動障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、別の医学的状態による抑うつ障害および／または難治性うつ病を含む抑うつ障害の処置方法が、本明細書に記載される。別の医学的状態による抑うつ障害は、慢性疼痛、慢性ストレス、外傷後ストレス障害、ＦＭＲ１前変異症候群および／または疾患、例えば、癌、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症に関連するものを含む。
【0015】
ある実施態様において、大うつ病性障害の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、持続性抑うつ障害の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、分娩後うつ病の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、月経前不快気分障害の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、季節性情動障害の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、精神病性うつ病の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、重篤気分調節症の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、別の医学的状態による抑うつ障害の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、ＦＭＲ１前変異症候群による抑うつ障害の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、難治性うつ病の処置方法は、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を投与することを含む。
【0016】
多くの医薬品は、治療有効性を達成するために、固定用量として規則的な間隔で投与される。その作用期間は、その血漿半減期により反映される。有効性はしばしば中枢神経系内の十分な曝露に依存するため、短い半減期を有するＣＮＳ薬物の投与は、頻繁な維持投与が必要であり得る。有利に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与による抑うつ障害の処置方法が、本明細書に開示される。例えば、実施態様において、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約７５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が患者への投与後６時間を超える改善を提供するものである、抑うつ障害の処置方法が提供される。
【0017】
例えば、投与量は、例えば、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０.０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０.１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０.１５ｍｇ～約１２.５ｍｇまたは約０.２ｍｇ～約１０ｍｇの範囲のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量を含み得て、用量の特定の例は０.１ｍｇ、０.２ｍｇ、０.３ｍｇ、０.４ｍｇ、０.５ｍｇ、０.６ｍｇ、０.７ｍｇ、０.８ｍｇ、０.９ｍｇ、１.５ｍｇ、１.０ｍｇ、１.７５ｍｇ、２ｍｇ、２.５ｍｇ、２.７５ｍｇ、３ｍｇ、３.５ｍｇ、３.７５ｍｇ、４ｍｇ、４.５ｍｇ、４.７５ｍｇ、５ｍｇ、５.５ｍｇ、６ｍｇ、６.５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、８ｍｇ、８.５ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇおよび３０ｍｇである。
【0018】
典型的に、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の投与量は、処置を必要とする患者に１日１回または２回投与される。本明細書に記載の方法および組成物は、減少した投与頻度および減少した有害事象および／または増加した有効性を提供し得る。ある実施態様において、投与量は、例えば、約０.１～２０ｍｇ／日、または約０.２～１５ｍｇ／日または約０.５～１０ｍｇ／日または約０.７５～５ｍｇ／日、例えば、０.２ｍｇ／日、０.５ｍｇ／日、０.７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１.５ｍｇ／日、２ｍｇ／日、３ｍｇ／日、４ｍｇ／日、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、１３ｍｇ／日、１４ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、１７ｍｇ／日、１８ｍｇ／日、１９ｍｇ／日または２０ｍｇ／日である。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩もしくはその誘導体もしくはアナログは、小児において０.２ｍｇ～１ｍｇまたは成人において１～２０ｍｇの用量で、１日１回投与される。
【0019】
処置を必要とする対象に有効量のガボキサドール、その薬学的に許容される塩、誘導体もしくはアナログまたはそれらの組合せを投与することによる抑うつ障害の処置方法が提供される。有効量または治療有効量は、悲しみまたは嗜眠、抑うつ気分、不安または悲しみの感情、全てまたはほとんど全ての活動における関心低下、体重増加または体重減少をもたらす食欲の顕著な増加または減少、不眠症、易怒性、疲労、無価値感、無力感、集中力欠如、および死または自殺について繰り返し考えることの頻度または重篤度を低減させるような、１以上の抑うつ障害の症状を処置、抑制または軽減して所望の薬理学的および／または生理的効果、例えば、潜在的な病理生理学的メカニズム、潜在的な神経学的機能不全を低減、抑制または逆転させること、ドーパミンレベルもしくはシグナル伝達を増加させることまたはそれらの組合せを提供するために十分な投与量であり得る。正確な投与量は対象依存性可変因子(例えば、年齢、免疫系の健康状態、臨床的症状など)のような多様な因子により変化する。
【0020】
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、１以上の抑うつ障害の他の臨床的症状、例えば、分娩後うつ病、季節性情動障害、永続性抑うつ障害、月経前不快気分障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、難治性うつ病および／または別の医学的状態による抑うつ障害を低減させる、遅延させるまたは予防するために有効である。
【0021】
ある実施態様において、組成物および処置方法は、１以上の抑うつ障害に関連する有益な効果、例えば、悲しみの低減、疲労低減、気分向上、集中力向上、不眠症の低減、易怒性の低減、不安もしくは悲しみの感情の低減、無価値感の低減、無力感の低減、自殺思考の低減、行動制御の向上および／または認知能力の向上が提供されるように、低投与量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を用いて提供される。ここに提供されるのは、付随する負の副作用、例えば睡眠障害が限定的な可能性のあるまたは実質的にほとんどない抑うつ障害の有効な処置を可能にする投与レジメンである。例えば、睡眠障害を引き起こさない可能性がある、処置を必要とする患者における抑うつ障害の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、徐波睡眠を妨げない抑うつ障害の有効な処置を提供し得る。ある実施態様において、不眠症または入眠困難を引き起こさない抑うつ障害の有効な処置を提供方法が提供される。概念実証研究において、ガボキサドールと既知の抗うつ薬であるエスシタロプラム(LexaproTM)の組合せは、重篤な大うつ病性障害の患者の治療において、エスシタロプラム単独を上回るさらなる利益を提供しないことが判明した。Kasper et al., Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Jul;15(6):715-25を参照。従って、本明細書に記載の方法は、驚くべきかつ予期しないと考えられ得る抑うつ障害の処置を提供し得る。
【0022】
本明細書に記載の方法は、小児を処置するためにおよび幼児または小児期に発生する障害を処置するために有用であり得る。ある実施態様において、開示される方法の対象は、幼児、学齢前幼児、学童期小児、学童後期小児のまたはティーンエージャーである。ある実施態様において、対象は１８歳以下、１２歳以下、１０歳以下、８歳以下、６歳以下、４歳以下、２歳以下、１歳以下である。ある実施態様において、対象は１８歳を超える成人である。
【0023】
ある実施態様において、ガボキサドールはガボキサドール一水和物として提供される。当業者は、医薬組成物中の有効成分の量は提供されるガボキサドールの形態に依存することを容易に理解する。例えば、５.０ｍｇ、１０.０ｍｇまたは１５.０ｍｇのガボキサドールを含む医薬組成物は、５.６ｍｇ、１１.３ｍｇまたは１６.９ｍｇのガボキサドール一水和物に対応する。
【0024】
ある実施態様において、ガボキサドールは、結晶塩酸塩、結晶臭化水素酸塩または結晶双性イオン一水和物のような結晶である。ある実施態様において、ガボキサドールは結晶一水和物として提供される。
【0025】
ある実施態様において、抑うつ障害の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.０５ｍｇ～約５０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施態様において、抑うつ障害の処置方法は、処置を必要とする患者に約０.１ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【0026】
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ～２５ｍｇ、０.１ｍｇ～２０ｍｇ、０.１ｍｇ～１５ｍｇ、０.５ｍｇ～２５ｍｇ、０.５ｍｇ～２０ｍｇ、０.５～１５ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～２０ｍｇ、１ｍｇ～１５ｍｇ、１.５ｍｇ～２５ｍｇ、１.５ｍｇ～２０ｍｇ、１.５ｍｇ～１５ｍｇ、２ｍｇ～２５ｍｇ、２ｍｇ～２０ｍｇ、２ｍｇ～１５ｍｇ、２.５ｍｇ～２５ｍｇ、２.５ｍｇ～２０ｍｇ、２.５ｍｇ～１５ｍｇ、３ｍｇ～２５ｍｇ、３ｍｇ～２０ｍｇ、３ｍｇ～１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0027】
ある実施態様において、医薬組成物は５ｍｇ～２０ｍｇ、５ｍｇ～１０ｍｇ、４ｍｇ～６ｍｇ、６ｍｇ～８ｍｇ、８ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～１２ｍｇ、１２ｍｇ～１４ｍｇ、１４ｍｇ～１６ｍｇ、１６ｍｇ～１８ｍｇまたは１８ｍｇ～２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0028】
ある実施態様において、医薬組成物は０.１ｍｇ、０.２５ｍｇ、０.５ｍｇ、１ｍｇ、２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１２.５ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１７.５ｍｇ、２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような用量の倍数を含む。ある実施態様において、医薬組成物は２.５ｍｇ、５ｍｇ、７.５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇまたは２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【0029】
ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールもしくはその薬学的に許容される塩および／またはガボキサドールの総量は、１ｍｇ～５０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールもしくはその薬学的に許容される塩および／またはガボキサドールの総量は、１ｍｇ～２０ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールもしくはその薬学的に許容される塩および／またはガボキサドールの総量は、５ｍｇ、１０ｍｇまたは１５ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は、１ｍｇ～５０ｍｇである。ある実施態様において、対象は低用量で開始され、投与量を漸増させる。この方法で、薬物が対象において十分に態様であるかどうかを決定できる。投与量は成人についてのものより小児についてのものが低いことがある。ある実施態様において、小児についてのガボキサドールの用量は０.１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇであり得る。
【0030】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が少なくとも１つの抑うつ障害の症状における改善を提供するものである、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤ、分娩後うつ病、季節性情動障害、永続性抑うつ障害、月経前不快気分障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、難治性うつ病および／または別の医学的状態による抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、提供される方法はまた、驚くべきことにかつ予期せず、処置を必要とする対象におけるうつ病の症状を低減させ得るまたは予防し得る。ある実施態様において、提供される方法は、１以上の異なる類型の抑うつ障害を低減させ得るまたは予防し得る。
【0031】
ある実施態様において、本明細書に記載の方法は、未処置(例えば、処置前)と比較して、または代替的な従来の処置を用いた処置と比較して、処置後の対象における１以上の抑うつ障害の症状を低減させ得る。
【0032】
ある実施態様において、患者が、患者への医薬組成物の投与後４時間を超える少なくとも１つの症状の改善を提供される抑うつ障害の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後６時間を超える少なくとも１つの症状における改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、例えば、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間を超える少なくとも１つの症状の改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後、少なくとも、例えば、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間または２４時間の少なくとも１つの症状における改善が、本発明により提供される。ある実施態様において、患者への医薬組成物の投与後１２時間を超える少なくとも１つの症状における改善が、本発明により提供される。
【0033】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を投与することを含み、ここで該組成物が患者に翌日機能における改善を提供するものである、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤ、分娩後うつ病、季節性情動障害、永続性抑うつ障害、月経前不快気分障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、難治性うつ病および／または別の医学的状態による抑うつ障害の処置方法が、本明細書において提供される。
【0034】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的な塩を投与することを含み、ここで患者は、投与後約２週間以内、約１週間以内、約１日以内または約１時間以内(例えば１５分以内、３０分以内)に１以上のうつ病の症状が緩和されるものである、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤ、分娩後うつ病、季節性情動障害、永続性抑うつ障害、月経前不快気分障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、難治性うつ病および／または別の医学的状態による抑うつ障害の処置方法が、本明細書において提供される。ある実施態様において、このような方法は、投与後約１日以上、１週間以上または２週間以上、患者は少なくとも１つのうつ病の症状が緩和され得る。ある実施態様において、うつ病を有する患者に有効量のガボキサドールまたはその薬学的な塩を非経腸的に投与することを含み、ここで患者は、ガボキサドールまたはその薬学的な塩の最初の投与後、同じ患者が異なる抗うつ剤化合物を投与されたときと比較して速く、１以上のうつ病の症状が実質的に緩和されるものである、方法が本明細書において記載される。
【0035】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者体内の活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された量の約７５％未満である、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、医薬組成物の投与、例えば、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者体内の活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された量の約７５％未満である、方法が本明細書において提供される。
【0036】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者体内の活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された量の約８０％未満である、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、医薬組成物の投与、例えば、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間の患者体内の活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された量の約８０％未満である、方法が本明細書において提供される。
【0037】
ある実施態様において、医薬組成物の投与約４時間後の患者体内の活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された量の約６５％～約８５％である、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、医薬組成物の投与、例えば、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１５時間後または約２０時間後の患者体内の活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量が投与された量の約６５％～約８５％である、方法が本明細書において提供される。
【0038】
ある実施態様において、処置を必要とする患者に活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が約５００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は患者への投与後６時間を超える改善を提供する。
【0039】
ある実施態様において、組成物は、例えば、約４５０ｎｇ／ｍｌ未満、約４００ｎｇ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ／ｍｌ未満または約３００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで該組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満、約１５０ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで該組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。
【0040】
ある実施態様において、処置を必要とする患者に活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が、例えば、約９００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は患者の翌日機能における改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約８５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約８００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約７００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供し、ここで該組成物は患者の翌日機能の改善を提供する。ある実施態様において、組成物は、投与後６時間を超える１以上の症状における改善を提供する。
【0041】
ある実施態様において、処置を必要とする患者に活性物質、例えば、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで該組成物が、例えば、約６５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約６００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約４５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供するものである、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。ある実施態様において、組成物は、例えば、約４００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約３００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約２００ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、組成物は、例えば、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約１００ｎｇ・時間／ｍｌ未満、約７５ｎｇ・時間／ｍｌ未満または約５０ｎｇ・時間／ｍｌ未満のＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、患者への組成物の投与後、組成物は、投与後、例えば、４時間、６時間、８時間、１０時間または１２時間を超える患者の翌日機能の改善を提供する。
【0042】
実施態様において、処置を必要とする患者に第一のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物および第二のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、抑うつ障害の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、第二医薬組成物は第一医薬組成より少なくとも約２０％低い平均ＡＵＣ０－∞を有するインビボ血漿プロファイルを提供する。
【0043】
ある実施態様において、第一および／または第二医薬組成物は１日１回、２回もしくは３回または隔日投与される。ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は夜に患者に与えられる。ある実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物において提供されるガボキサドール量またはその薬学的に許容される塩の少なくとも３分の１の量のガボキサドールを含む。ある実施態様において、第二医薬組成物は、第一医薬組成物において提供されるガボキサドール量またはその薬学的に許容される塩の少なくとも半分の量のガボキサドールを含む。
【0044】
ある実施態様において、第一または第二医薬組成物は夜に１回および朝に１回患者に提供される。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～１００ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与されるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１ｍｇ～７５ｍｇである。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与される有効物質、例えばガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満または約５ｍｇ未満である。ある実施態様において、２４時間の期間で対象に投与される有効物質、例えばガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の総量は１５ｍｇ未満である。
【0045】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、ドーパミン作動性抗うつ剤、ドーパミン作動性賦活剤、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＴ)、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)の１以上の有効量と組み合わせて投与され得る。抗うつ剤は、限定されないが、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、トフェナシン、ベンラフェキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、エトペリドン、トラゾドン、レボキセチン、ビロキサジン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミトラザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、ビフェメラン、ブプロピオン、ケタミン、タンドスピロンおよびテニロキサジンを含む。
【0046】
ある実施態様において、本明細書に記載の組成物は、例えば、筋肉内(ｉ.ｍ.)、静脈内(ｉ.ｖ.)、皮下(ｓ.ｃ.)、腹腔内(ｉ.ｐ.)または髄腔内(ｉ.ｔ.)を含む非経腸投与に適切である。本明細書に記載の非経腸組成物は、体内への注射、注入または埋め込みのために無菌でなければならず、単回用量または複数用量容器に包装され得る。
【0047】
ある実施態様において、対象への非経腸投与のためのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約０.００５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度で含む液体医薬組成物が提供される。ある実施態様において、組成物はガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、約０.００５μｇ／ｍｌ～約２５０μｇ／ｍｌ、約０.００５μｇ／ｍｌ～約２００μｇ／ｍｌ、約０.００５μｇ／ｍｌ～約１５０μｇ／ｍｌ、約０.００５μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌまたは約０.００５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【0048】
ある実施態様において、組成物は、例えば、約０.０５μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌ、約０.１μｇ／ｍｌ～約５０μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ～約２５μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約０.０５μｇ／ｍｌ～約５μｇ／ｍｌまたは約０.０５μｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌの濃度でガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、約０.０５μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌ、約０.５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約０.５μｇ／ｍｌ～約７μｇ／ｍｌ、約１μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、または約５μｇ／ｍｌ～約１５μｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約１０ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約２５０ｍｌまたは約５００ｍｌの総体積として製剤化される。ある実施態様において、組成物は袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれる。
【0049】
ある実施態様において、処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む非経腸医薬組成物を約０.０５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌの濃度で投与することによる抑うつ障害の処置方法が提供される。ある実施態様において、組成物は密封ガラス容器内に保存される。
【0050】
ある実施態様において、約０.０５ｍｇ～約１００ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む非経腸投与のための組成物が提供される。ある実施態様において、医薬組成物は、例えば、約０.１ｍｇ～２５ｍｇ、約０.１ｍｇ～２０ｍｇ、約０.１ｍｇ～１５ｍｇ、約０.５ｍｇ～２５ｍｇ、約０.５ｍｇ～２０ｍｇ、約０.５～１５ｍｇ、約１ｍｇ～２５ｍｇ、約１ｍｇ～２０ｍｇ、約１ｍｇ～１５ｍｇ、約１.５ｍｇ～２５ｍｇ、約１.５ｍｇ～２０ｍｇ、約１.５ｍｇ～１５ｍｇ、約２ｍｇ～２５ｍｇ、約２ｍｇ～２０ｍｇ、約２ｍｇ～１５ｍｇ、約２.５ｍｇ～２５ｍｇ、約２.５ｍｇ～２０ｍｇ、約２.５ｍｇ～１５ｍｇ、約３ｍｇ～２５ｍｇ、約３ｍｇ～２０ｍｇ、約３ｍｇ～１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩である。
【0051】
ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約５ｍｇ～２０ｍｇ、約５ｍｇ～１０ｍｇ、約４ｍｇ～６ｍｇ、約６ｍｇ～８ｍｇ、約８ｍｇ～１０ｍｇ、約１０ｍｇ～１２ｍｇ、約１２ｍｇ～１４ｍｇ、約１４ｍｇ～１６ｍｇ、約１６ｍｇ～１８ｍｇまたは約１８ｍｇ～２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約０.１ｍｇ、約０.２５ｍｇ、約０.５ｍｇ、約１ｍｇ、約２.５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７ｍｇ、約７.５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２.５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７.５ｍｇ、２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩またはこのような量の倍数を含む。組成物は袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれ得る。
【0052】
ある実施態様において、対象への非経腸投与のための医薬組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約０.００５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施態様において、組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、約０.００５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌ、約０.１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約０.１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌまたは約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施態様において、組成物は、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を、例えば、約０.０５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.２５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ～約７ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物は、例えば、約１０ｍｌ、約２０ｍｌ、約２５ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約２５０ｍｌまたは約５００ｍｌの総体積として製剤化される。ある実施態様において、組成物は袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに包装され、保存される。
【0053】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が約１.０Ｍ未満のモル濃度で存在する、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、約０.０００１Ｍ超、約０.００１Ｍ超、約０.０１Ｍ超、約０.１Ｍ超、約０.２Ｍ超、約０.５超、約１.０Ｍ超、約１.２Ｍ超、約１.５Ｍ超、約１.７５Ｍ超、約２.０Ｍ超または約２.５Ｍ超のモル濃度で存在する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、約０.００００１Ｍ～約０.１Ｍ、約０.０１～約０.１Ｍ、約０.１Ｍ～約１.０Ｍ、約１.０Ｍ～約５.０Ｍまたは約５.０Ｍ～約１０.０Ｍのモル濃度で存在する。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、約０.０１Ｍ未満、約０.１Ｍ未満、約１.０Ｍ未満、約５.０Ｍ未満または約１０.０Ｍ未満のモル濃度で存在する。
【0054】
ある実施態様において、組成物中のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の溶解度は、水中で２５℃で測定したとき、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約１５ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約２５ｍｇ／ｍＬ超、約３０ｍｇ／ｍＬ超、約４０ｍｇ／ｍＬ超、約５０ｍｇ／ｍＬ超、約７５ｍｇ／ｍＬ超、約１００ｍｇ／ｍＬ超、約１５０ｍｇ／ｍＬ超である。
【0055】
ある実施態様において、組成物中のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の溶解度は、水中で２５℃で測定したとき、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬである。
【0056】
ある実施態様において、少なくとも６か月間安定である非経腸投与のための医薬組成物が提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、３か月または６か月後、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩における約５％の減少を示す。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の分解量は、例えば、約２.５％未満、約１％未満、約０.５％未満または約０.１％未満である。ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の分解は、少なくとも６か月、例えば、約５％未満、約２.５％未満、約１％未満、約０.５％未満、約０.２５％未満、約０.１％未満である。
【0057】
ある実施態様において、可溶性の状態である非経腸投与のための医薬組成物が提供される。ある実施態様において、安定、可溶性、局所部位適合性および／または使用準備済である医薬組成物が提供される。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は処置を必要とする患者への直接投与のために使用準備済である。
【0058】
非経腸組成物、１以上の賦形剤、例えば、溶媒、溶解度向上剤、懸濁化剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤または抗菌防腐剤を含み得る。使用されるとき、非経腸組成物の賦形剤は、組成物中に使用されるガボキサドールまたは薬学的に許容される塩の安定性、バイオアベイラビリティ、安全性および／または有効性に悪影響を与えない。従って、投与形態のあらゆる成分と適合可能である非経腸組成物が提供される。
【0059】
従って、ある実施態様において、安定化させる量の少なくとも１つの賦形剤を含むガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の非経腸組成物が提供される。例えば、賦形剤は緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤、防腐剤およびそれらの組合せから選択され得る。当業者は、賦形剤は複数の機能を有し得て、１以上の規定される群に分類され得ることを理解する。
【0060】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が、例えば、約１０％未満、約５％、２.５％未満、約１％未満または約０.５％未満の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在するものである、医薬組成物が提供される。ある実施態様において、賦形剤は、例えば、約１.０％～１０％未満、約１０％～２５％未満、約１５％～３５％未満、約０.５％～５％未満、約０.００１％～１％未満、約０.０１％～１％未満、約０.１％～１％未満または約０.５％～１％未満の重量パーセントで存在する。ある実施態様において、賦形剤は、例えば、約０.００１％～１％未満、約０.０１％～１％未満、約１.０％～５％未満、約１０％～１５％未満または約１％～１５％未満の重量パーセントで存在する。
【0061】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が、例えば、約０.０１：１～約０.４５：１、約０.１：１～約０.１５：１、約０.０１：１～約０.１：１および約０.００１：１～約０.０１：１の賦形剤とガボキサドールまたは薬学的に許容される塩のモル比で存在するものである、医薬組成物が提供される。ある実施態様において、賦形剤は、約０.０００１：１～約０.１：１または約０.００１：１～約０.００１：１の賦形剤とガボキサドールまたは薬学的に許容される塩のモル比で存在する。
【0062】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が安定化させる量の緩衝剤を含むものである医薬組成物が提供される。緩衝剤は医薬組成物のｐＨを維持するために使用され得て、ここでガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩は可溶性、安定および／または生理学的に適合可能な状態である。例えば、実施態様において、非経腸組成物は緩衝剤を含み、ここで該組成物は顕著なガボキサドールの分解を伴わず、安定な状態である。ある実施態様において、緩衝液の添加は、ガボキサドールまたはその塩を触媒するもしくは分解するおよび／または注入後に患者に痛みをもたらすことなしに安定性を向上させるためのｐＨの制御のために望ましい。
【0063】
ある実施態様において、緩衝剤はクエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、炭酸水素塩緩衝液およびそれらの組合せであり得る。例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム無水物、クエン酸三ナトリウム二水和物、無水クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン(ＴＲＩＳ)、クエン酸三ナトリウム五水和物二水和物(すなわち、無水クエン酸三ナトリウム)、酢酸、クエン酸、グルタミン酸、リン酸が緩衝剤として使用され得る。ある実施態様において、緩衝剤はアミノ酸、アルカリ金属またはアルカリ土類金属緩衝液であり得る。例えば、緩衝剤は酢酸ナトリウムまたはリン酸水素塩であり得る。
【0064】
ある実施態様において、組成物のｐＨが約４.０～約８.０であるガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の非経腸組成物が提供される。ある実施態様において、組成物のｐＨは、例えば、約５.０～約８.０、約６.０～約８.０、約６.５～約８.０である。ある実施態様において、組成物のｐＨは、例えば、約６.５～約７.５、約７.０～約７.８、約７.２～約７.８または約７.３～約７.６である。ある実施態様において、ガボキサドール水溶液のｐＨは、例えば、約６.８、約７.０、約７.２、約７.４、約７.６、約７.７、約７.８、約８.０、約８.２、約８.４または約８.６である。
【0065】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が可溶化剤を含むものである、医薬組成物が提供される。例えば、本発明による可溶化剤は、例えば、水酸化ナトリウム、Ｌ－リシン、Ｌ－アルギニン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウムおよび／またはリン酸カリウムを含み得る。組成物中の可溶化剤の量は、溶液が全ての濃度で可溶性の状態である、すなわち、濁らないおよび／または沈殿を形成しないために十分である。
【0066】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が粒子形成阻害剤を含むものである医薬組成物が、本明細書において提供される。粒子形成阻害剤とは、非経腸組成物における粒子形成を阻害する所望の性質を有する化合物をいう。本発明の粒子形成阻害剤は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)およびその塩、例えば、エチレンジアミン四酢酸、カルシウムジナトリウム塩(好ましくは水和物として)；エチレンジアミン四酢酸、ジアンモニウム塩(好ましくは水和物として)；エチレンジアミン四酢酸、ジカリウム塩(好ましくは二水和物として)；エチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩(好ましくは二水和物としておよび、所望ならば、無水形態として)；エチレンジアミン四酢酸、テトラナトリウム塩(好ましくは水和物として)；エチレンジアミン四酢酸、トリカリウム塩(好ましくは二水和物として)；エチレンジアミン四酢酸、トリナトリウム塩(好ましくは水和物として)およびエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩、ＵＳＰ(好ましくは二水和物として)を含む。ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、有効量の粒子形成阻害剤を含む。ある実施態様において、賦形剤は、例えば、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、タンパク質、例えば血清アルブミン、コラーゲンおよびゼラチン；ＥＤＴＡもしくはＥＧＴＡおよび塩化ナトリウムのような塩、リポソーム、ポリビニルピロリドン、デキストラン、マンニトール、ソルビトールのような糖およびグリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ－４０００、ＰＥＧ－６０００)、グリセロール、グリシンならびに／または脂質を含み得る。
【0067】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が可溶化剤を含むものである医薬組成物が、本明細書において提供される。例えば、可溶化剤は、限定されないが、カルボン酸、アミノ酸のような酸を含み得る。他の例において、可溶化剤は飽和カルボン酸、不飽和カルボン酸、脂肪酸、ケト酸、芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、α－ヒドロキシ酸、アミノ酸およびそれらの組合せであり得る。
【0068】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が可溶化剤、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、アルダル酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、乳酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびそれらの組合せを含むものである医薬組成物が、本明細書において提供される。
【0069】
ある実施態様において、可溶化剤は酢酸、その塩およびそれらの組合せ(例えば、酢酸／酢酸ナトリウム)、クエン酸、その塩およびそれらの組合せ(例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム)、ＤＬ－アルギニン、Ｌ－アルギニンおよびヒスチジンから選択される。ある実施態様において、可溶化剤はＤＬ－アルギニンである。ある実施態様において、可溶化剤はＬ－アルギニンである。ある実施態様において、可溶化剤は酢酸／酢酸ナトリウムである。ある実施態様において、可溶化剤はクエン酸／クエン酸ナトリウムである。
【0070】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が組成物を等張にするものである医薬組成物が、本明細書において提供される。本明細書に記載の等張医薬組成物は、適切な量の塩化ナトリウム、グルコース、レブロース、デキストロース、マンニトールもしくは塩化カリウムもしくは塩化カルシウムもしくはグルコノグルコノヘプトンカルシウムまたはそれらの混合物を添加することにより達成される。例えば、賦形剤は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールおよび／またはデキストロースのような１以上の等張化剤を含み得る。等張化剤は、組織損傷および炎症を最小限にする、赤血球の溶血を減少させるおよび／または電解質異常を予防するために使用され得る。例えば、非経腸組成物は、組成物が等張である、塩化ナトリウムを含む水溶液であり得る。ある実施態様において、等張化剤は塩化ナトリウムである。ある実施態様において、等張化剤の濃度は約０.０１～約２.０重量パーセントである。ある実施態様において、医薬組成物は最大約１０％の等張化剤を含み得る。ある実施態様において、医薬組成物は、最大、例えば、約０.２５％、約０.５％、約１％、約２.５％の等張化剤を含み得る。ある実施態様において、医薬組成物中の等張化剤の量は、例えば、約０.０１％～１％、約０.１％～１％、約０.２５％～１％または約０.５％～１％である。
【0071】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤がフリーラジカルアンタゴニストを含まないものである医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、フリーラジカルアンタゴニストはアスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、有機化合物少なくとも１つのチオールを有する化合物、アルキルポリヒドロキシル化化合物、およびシクロアルキルポリヒドロキシル化化合物およびそれらの組合せである。
【0072】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤がチオールグリコール酸、チオール酢酸、ジチオトレイトール、還元グルタチオン、チオ尿素、α－チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、メルカプトエタンスルホン酸およびそれらの組合せから選択されるフリーラジカル捕捉剤を含むものである医薬組成物が、本明細書において提供される。
【0073】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤がリボフラビン、ジチオトレイトール、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、アスコルビン酸、メチレンブルー、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、アセチルシステイン、フェノール、アセトン、硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、システイン、ノルジヒドログアイアレチン酸(ＮＤＧＡ)、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェノールおよび／またはグルタチオンを含むものである医薬組成物が、本明細書において提供される。
【0074】
ある実施態様において、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含み、ここで該賦形剤が防腐剤を含むものである医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、フェノール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチルおよびチメロサールから選択される。他の実施態様において、防腐剤は、フェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、パラベン(例えば、メチル、プロピル、ブチル)、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀塩(例えば、酢酸塩、ホウ酸塩または硝酸塩)およびそれらの組合せから成る群から選択される。
【0075】
ある実施態様において、本明細書に記載の組成物は共溶媒を含む。いくつかの場合において、ガボキサドールの溶解度は治療用量を大きく下回ることがあり、従って共溶媒系が使用され得る。共溶媒は十分に高い溶解度を達成するために使用され得て、かつ安全性を向上させ得る溶媒の混合物である。例えば、共溶媒はエタノール、プロピレン、グリコール、Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ジメチルアセトアミドおよび／またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような水混和性有機溶媒であり得る。ある実施態様において、共溶媒は医薬組成物の最大約７５％を含み得る。他の実施態様において、使用される共溶媒の量は医薬組成物の最大、例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２５％、約４０％、約５０％を含む。
【0076】
投与形態は、例えば、ガボキサドールと１以上の賦形剤(例えば、緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤および／または防腐剤)を無菌条件下で、均一の混合物が得られるまでブレンダー内で混合させることにより製造され得る。予め滅菌したバイアルは、適切な量の無菌混合物でその後満たしてよい。予め決定した量の無菌混合物は、投与前に溶媒、例えば、水、食塩水、約５～１０％の糖(例えば、グルコース、デキストロース)溶液およびそれらの組合せとその後混合してよい。さらに、溶液はさらなる処理の前に冷凍または解凍され得る。
【0077】
賦形剤は固体または溶液形態で使用され得る。固体形態で使用されるとき、非経腸投与前に賦形剤およびガボキサドールは上記のように共に混合され、その後溶媒を添加され得る。溶液形態で使用されるとき、非経腸投与前にガボキサドールは賦形剤の溶液と混合され得る。
【0078】
本明細書に記載のガボキサドールを含む非経腸溶液は、Ｄ５Ｗ、蒸留水、食塩水またはＰＥＧのような非経腸液体中での使用前に精製され得る必要量のガボキサドールを混合し、この溶液のｐＨを６.８～８に調整することにより製造され得る。処理は室温で実施され得る、または濃度を増加させるために、溶液は適宜加温され得る。ＰＥＧ４００、６００、ポリプロピレングリコールまたは他のグリコールのような他の溶媒は、溶解度を向上させるために使用され得る。室温まで冷却した後、得られた溶液は、例えば、０.４５ミクロンフィルターを用いた限外ろ過またはエチレンオキシド処理または加熱のような既知の方法により滅菌され得て、無菌非経腸製剤を分注するために適切なアンプル、バイアルまたは予め充填されたシリンジに包装され得る。
【0079】
投与されるとき、本明細書に記載の非経腸組成物はヒト患者において約１時間以上(例えば、約１.５時間以上)のガボキサドールの最大血漿濃度(Ｔｍａｘ)の時間を提供する。ある実施態様において、例えば、約１～約５時間、約１～約４時間、約１～約３時間、約１～約２時間にわたるヒト患者におけるガボキサドールのＴｍａｘを提供する。ある実施態様において、約１.５時間を超えるヒト患者におけるガボキサドールのＴｍａｘが観測される。ある実施態様において、約３時間未満のヒト患者におけるガボキサドールのＴｍａｘが観測される。最大血漿濃度の時間は、注入が完了した直後に測定される。
【0080】
ある実施態様において、本明細書に記載の投与形態は約１ｍｇ～約５００ｍｇのガボキサドールを含み、ここで非経腸投与(例えば、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内または髄腔内)の投与形態は、約２５ｎｇ・時間／ｍｌを超える平均ＡＵＣ０－∞を含むガボキサドールについてのインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、単回用量投与の投与形態は、例えば、約５０ｎｇ・時間／ｍｌ超、約７５ｎｇ・時間／ｍｌ超、約１５０ｎｇ・時間／ｍｌ超、約２５０ｎｇ・時間／ｍｌ超、約５００ｎｇ・時間／ｍｌ超、約１０００ｎｇ・時間／ｍｌ超または約１５００ｎｇ・時間／ｍｌ超の平均ＡＵＣ０－∞を含むガボキサドールについてのインビボ血漿プロファイルを提供する。
【0081】
ある実施態様において、単回用量投与の投与形態は約１ｍｇ～約５００ｍｇのガボキサドールを含み、ここで投与の投与形態は、約１００００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘのガボキサドールについてのインビボ血漿プロファイルを提供する。ある実施態様において、単回用量投与の投与形態は、例えば、約５０００ｎｇ／ｍｌ未満、約２５００ｎｇ／ｍｌ未満、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満、約５００ｎｇ／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘのガボキサドールについてのインビボ血漿プロファイルを提供する。
【0082】
ある実施態様において、非経腸投与のための医薬組成物はガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含み、ここで該非経腸投与は非経腸組成物の投与後約１～約１２０分でＴｍａｘの薬物動態プロファイルを示し；約９０～約３６０分の期間、少なくとも５０％のＣｍａｘ血漿薬物濃度を示す。ある実施態様において、ガボキサドールの非経腸投与の後に、例えば、約１０～約６０分、約１５～約９０分、約３０～約１２０分、約６０～約１８０分、約９０～約１８０分の期間、少なくとも５０％のＣｍａｘが続く。
【0083】
ある実施態様において、実質的にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩以外の賦形剤、有機溶媒、緩衝液、酸、塩基、塩のいずれも含まない安定な医薬組成物が、無菌水に溶解されて溶液を形成した治療有効量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を有する、非経腸投与に適切なバイアルまたはアンプルの単位投与形態で提供される。ある実施態様において、医薬組成物は十分に可溶性の状態であり、直接投与できる。ある実施態様において、医薬組成物は不活性雰囲気なしで、少なくとも６か月間保存できる。
【0084】
ある実施態様において、実質的にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩以外の賦形剤、有機溶媒、緩衝液、酸、塩基、塩のいずれも含まない、無菌水に溶解されて溶液を形成した治療有効量のガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を有する、非経腸投与に適切なバイアルまたはアンプルの単位投与形態で安定な医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施態様において、医薬組成物は十分に可溶性の状態であり、直接投与できる。ある実施態様において、医薬組成物は不活性雰囲気なしで、少なくとも６か月間保存できる。
【0085】
ある実施態様において、非経腸投与に適切である安定な医薬組成物は２２５～３５０ｍＯｓｍ／ｋｇのモル浸透圧濃度を有し、かつ７.０～８.０の範囲のｐＨである水溶液中にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある実施態様において、水溶液は２７０～３１０のモル浸透圧濃度を有する。ある実施態様において、水溶液７.２～７.８の範囲のｐＨを有する。
【0086】
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、開示される発明の属する当業者により一般的に理解されるものと同一の意義を有する。
【0087】
ガボキサドールは、酸付加塩、双性イオン水和物、双性イオン無水物、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩または双性イオン一水和物の形態を含む薬学的に許容される塩を用いて、患者への投与のために製剤され得る。酸付加塩は、限定されないが、マレイン酸付加塩、フマル酸付加塩、安息香酸付加塩、アスコルビン酸付加塩、コハク酸付加塩、シュウ酸付加塩、ビスメチレンサリチル酸付加塩、メタンスルホン酸付加塩、エタンジスルホン酸付加塩、酢酸付加塩、プロピオン酸付加塩、酒石酸付加塩、サリチル酸付加塩、クエン酸付加塩、グルコン酸付加塩、乳酸付加塩、リンゴ酸付加塩、マンデル酸付加塩、ケイ皮酸付加塩、シトラコン酸付加塩、アスパラギン酸付加塩、ステアリン酸付加塩、パルミチン酸付加塩、イタコン酸付加塩、グリコール酸付加塩、ｐ－アミノ－安息香酸付加塩、グルタミン酸付加塩、ベンゼンスルホン酸付加塩またはテオフィリン酢酸付加塩、ならびに８－ハロテオフィリン、例えば８－ブロモ－テオフィリンを含む。他の適切な実施態様において、限定されないが、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含む無機酸付加塩が使用され得る。他の適切な実施態様において、限定されないが、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、スルファミン酸付加塩、リン酸付加塩または硝酸付加塩を含む無機酸付加塩が使用され得る。
【0088】
「賦形剤」は、安全性について適切に評価された医薬組成物の活性薬物物質、例えば、ガボキサドール以外の物質であり、その製造中に薬物送達系の処理を補助する；安定性、バイオアベイラビリティまたは患者の許容性を保護する、補助する、向上させる；生成物同定を補助する；または保存または使用中の薬物送達系の全体的な安全性および有効性のいずれかの他の特性を向上させるために、薬物送達系に含まれる。
【0089】
「安定化剤」または「安定化させる量」とは、十分な安定性を提供するが、組成物中に使用されるガボキサドールまたは薬学的に許容される塩のバイオアベイラビリティ、安全性および／または有効性に悪影響を与えない非経腸組成物に含まれる１以上の賦形剤の量をいう。
【0090】
「安定」は、特定の期間後、例えば、３か月後または６か月後、ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の分解が実質的にないことを意味する。
【0091】
「可溶性」は、ガボキサドールの溶液が濁らないおよび／または溶液中に沈殿が実質的に存在しないことを意味する。
【0092】
「十分に可溶性」は、粒子含有量が十分に低く、材料が非経腸投与に有用であるように十分に無菌であることを意味する。例えば、液体組成物中の粒子数は、例えば、６,０００未満の１０μｍ粒子が１０ｍｌの溶媒体積中に存在するべきであり、好ましくは１０,０００未満、５,０００未満、３,０００未満、１,０００未満または４００未満の１０μｍ粒子である。いくつかの例において、液体組成物中の粒子数は、１０ｍｌ体積中に１０００未満、６００未満または２００未満の２５μｍ粒子である。
【0093】
本明細書における「局所部位適合」は、組成物が注射または注入部位で耐容であり、従って注入部位での炎症反応を含む局所皮膚炎または静脈炎のような副作用を最小化することを意味する。本明細書に記載の非経腸組成物は従来の製品より皮膚炎または静脈炎のような副反応が少ない。
【0094】
「処置する」または「処置」とは、疾患または状態に苦しむまたは罹患しやすいことがあるが、疾患もしくは症状の臨床的または潜在的症状を経験または表面化していない対象における疾患もしくは状態の臨床的症状の発症を軽減するまたは遅らせることをいう。特定の実施態様において、「処置する」または「処置」とは、疾患または状態に苦しむまたは罹患しやすいことがあるが、疾患または症状の臨床的または潜在的症状を経験または表面化していない対象における疾患または状態の臨床的症状の発症を予防することを示し得る。「処置する」または「処置」とはまた、疾患または症状を阻害する、例えば、その進行または少なくとも１つのその臨床的もしくは潜在的症状を停止させるまたは低減させることをいう。「処置する」または「処置」とはさらに、疾患または症状を緩和する、例えば、疾患もしくは症状または少なくとも１つのその臨床的もしくは潜在的症状の退行をもたらすことをいう。処置される患者への利益は、統計的に有意である、数学的に有意であるまたは少なくとも対象および／または医師に認知できる。それでもなお、予防(予防的)および治療的(治癒的)処置は、本発明の２つの別個の実施態様である。
【0095】
「薬学的に許容される」とは、一般に安全であると認められる、例えば、ヒトに投与されたとき、生理学的に耐容であり、典型的には胃の不調などのようなアレルギー性または類似の有害な反応を起こさない分子全体および組成物をいう。ある実施態様において、この用語は、ＦＤＡによる市販前審査および承認の対象となる連邦食品・医薬品・化粧品法２０４章(ｓ)および４０９章のＧＲＡＳリストまたは類似のリスト、米国薬局方または動物、およびより具体的にはヒトにおける使用のための別の一般に認知されている薬局方として連邦または州政府の規制当局により承認された分子全体および組成物をいう。
【0096】
本明細書において使用される「精製された」とは、関連しない物質、すなわちその物質を入手したときからの元来の物質を含む汚染物質の存在を減少させるまたは排除する条件下で単離された物質をいう。本明細書において使用される用語「実質的に含まない」は、場合により、物質の分析的試験という観点で使用されてよい。好ましくは、汚染物質を実質的に含まない精製された物質は、少なくとも９５％；より好ましくは、少なくとも９７％、およびさらにより好ましくは少なくとも９９％純粋である。純度は、例えば、クロマトグラフィーまたは当分野において知られるいずれかの他の方法により評価され得る。ある実施態様において、「精製された」は、汚染物質のレベルがヒトまたは非ヒト動物への安全な投与のために規制当局に対して許容される量を下回ることを意味する。
【0097】
本明細書に記載の組成物に関する「使用準備済」は、患者への直接投与の準備ができたガラスバイアル、注入袋またはシリンジのような使い捨て容器に予め充填された、標準化された濃度および質を有する再構成形態の製剤を意味する。
【0098】
本明細書に記載の組成物に関する「直接投与」は、即時投与、すなわち、さらなる希釈、他の物質との事前の混合または他の方法により組成物もしくは組成物の製剤を変化させない投与をいう。このような組成物は典型的に、注入デバイスから直接的に排出され、血管アクセスポートによりまたは中心ラインを介して投与される。
【0099】
「投与量」は、μｇ／ｋｇ／日、μｇ／ｋｇ／時間、ｍｇ／ｋｇ／日またはｍｇ／ｋｇ／時間の用語で表される製剤を包含することが意図される。投与量は、特定の投与レジメンに従って投与される成分の量である。「用量」は、単位体積または質量、例えば、薬剤のｍｇまたはμｇで表される絶対単位用量で哺乳動物に投与される薬剤の量である。用量は、製剤中の薬剤濃度、例えば、１リットルあたりのモル数(Ｍ)、体積あたりの質量(ｍ／ｖ)、質量あたりの質量(ｍ／ｍ)に依存する。特定の投与量は用量投与レジメンまたは製剤の用量に由来するため、２つの用語は密接に関連する。特定の意義は、いかなる場合も文脈から明らかである。
【0100】
本明細書で使用される「約」または「およそ」は、値を測定または決定する方法、すなわち測定系の限定に一部依存する、当業者により決定された特定の値について許容される誤差範囲内を意味する。例えば、「約」は当分野の慣行により、３または３を超える標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は与えられた値の最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、およびさらにより好ましくは最大１％の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物系またはプロセスに関して、その用語は１桁の範囲内、好ましくは値の５倍以内、およびより好ましくは２倍以内を意味し得る。
【0101】
「患者」および「対象」は、本明細書において互換可能に使用され、限定されないが、霊長類、イヌ、ブタ、有蹄動物、齧歯類、家禽類および鳥類を含む。
【0102】
本明細書の実施例は説明を目的として包含され、本明細書の開示を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例0103】
実施例１
ガボキサドールの溶解度評価
ガボキサドールは無水双性イオンまたは一水和物として存在し得る。溶液と平衡状態で存在できる固相は必然的に、溶液中の水分活性に依存する。過剰量のガボキサドールが水に添加されたならば、過剰分は固体ガボキサドール一水和物として沈殿するが、過剰量のガボキサドールがメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのような低含水量の有機溶媒に添加されたならば、固体沈殿は無水ガボキサドールである。ｐＨに対するガボキサドールの溶解度を決定し、計算曲線および測定値を図１に示す。測定された最も低い水溶解度は１０ｍｇ／ｍｌより高いため、溶解度は吸収の制限因子ではないと考えられる。
ガボキサドールの溶解度評価
ガボキサドールは無水双性イオンまたは一水和物として存在し得る。溶液と平衡状態で存在できる固相は必然的に、溶液中の水分活性に依存する。過剰量のガボキサドールが水に添加されたならば、過剰分は固体ガボキサドール一水和物として沈殿するが、過剰量のガボキサドールがメタノール、エタノールおよびイソプロパノールのような低含水量の有機溶媒に添加されたならば、固体沈殿は無水ガボキサドールである。ｐＨに対するガボキサドールの溶解度を決定し、計算曲線および測定値を図１に示す。測定された最も低い水溶解度は１０ｍｇ／ｍｌより高いため、溶解度は吸収の制限因子ではないと考えられる。
【0104】
溶解度は固体と平衡状態の溶液中の濃度として定義されるため、有機溶媒中で決定された溶解度は一水和物ではなく無水物の溶解度である。従って、ガボキサドール一水和物の溶解度を水／有機溶媒混合物中で決定した。ガボキサドール一水和物としての薬物物質の濃度を、液体クロマトグラフィーにより決定した。１ｍｌあたりのｍｇで測定された水および水－有機溶媒混合物中ガボキサドール一水和物の溶解度を表１に提供する。
【表1】
【0105】
１ｍｌあたりのガボキサドール一水和物のｍｇで測定されたｐＨに対する水溶解度を表２に提供する。
【表2】
【0106】
実施例２
ガボキサドールの抗うつ剤有効性評価
この前向き試験は、成人におけるうつ病の症状を緩和するためのガボキサドールの用量依存的能力を評価するために用いられる。特に、ガボキサドールはプラセボと比較され、プラセボと比較したハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７またはＨＡＭ－Ｄ－２８)における変化により測定した非経腸ガボキサドールに対する応答の強度および割合を評価する。さらなる評価は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)および臨床全般印象－重症度および改善(ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ)に基づく。
ガボキサドールの抗うつ剤有効性評価
この前向き試験は、成人におけるうつ病の症状を緩和するためのガボキサドールの用量依存的能力を評価するために用いられる。特に、ガボキサドールはプラセボと比較され、プラセボと比較したハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７またはＨＡＭ－Ｄ－２８)における変化により測定した非経腸ガボキサドールに対する応答の強度および割合を評価する。さらなる評価は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)および臨床全般印象－重症度および改善(ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ)に基づく。
【0107】
治験は、ガボキサドールまたはプラセボの無作為割当に基づく二重盲検処置とともに、６週間にわたって実施する。ガボキサドールに対する応答の長さを評価するために、活性薬物を割り当てられた患者は６週間追跡し、プラセボ群は３週間追跡する。算入基準は、１８～６５歳の年齢範囲；書面によるインフォームド・コンセント；患者が現在、ＭＤＤについてのＤＳＭ－ＩＶ規準(ＤＳＭ－ＩＶ ＳＣＩＤ－ＵＰについての構造的臨床面接による)を満たさなければならないこと；スクリーニングおよびベースライン両来院時に少なくとも１２の自己記入式簡易抑うつ症状尺度(ＱＩＤＳ－ＳＲ)スコア；ドーパミン系薬物と組み合わせてＳＳＲＩで処置される；またはＳＮＲＩ、ＭＡＯＩ、ＴＣＡまたはブプロピオンを含むドーパミン系作用機構を有する抗うつ剤を適切な用量で受け、ＡＣＮＰタスクフォースガイドラインにより３か月以上寛解を達成しており、少なくとも過去４週間用量を変えずに、ＭＤＤについてのＤＳＭ－ＩＶ規準の適合に基づき現在再発または回帰していることを含む。ベースライン来院中、患者は先の４週間、一定用量の抗うつ剤レジメンを受けている。
【0108】
患者がインフォームド・コンセント文書に署名することにより治験に参加することを承諾すると、全ての病歴および精神医学的病歴が収集され、有資格の精神科医により身体検査が実施される。評価尺度のスクリーニングが実施される。スクリーニングされかつ適格な患者は、ベースライン来院のために１週間後に戻ってくることを指示され、その時上で示される治験デザインを有するプラセボまたはガボキサドールを用いた二重盲検処置に対して無作為化される。患者は毎週評価される。対象は連続した順番の無作為化番号を割り当てられる。無作為化リストはコンピューター処理した無作為番号リストにより提供され、治験医により維持される。さらに、何らかの副作用または有害事象の存在は、ＳＡＦＴＥＥ－ＳＩを用いて注意深く文書化される。初期薬物治療における変化を含む早期中止の理由は記録される。治験中に用いられた全ての付随的な薬物治療は、投与量情報ならびに開始および終了日とともに、ケースレポート形式で記録される。薬物治療管理および臨床評価は、治験医により実施される。
【0109】
二重盲検試験の終了時に、二重盲検段階を完了した応答者および非応答者双方はガボキサドールを用いたオープンラベル補助的処置を受ける選択肢を有する。ガボキサドールを用いたオープンラベル処置を３か月間受けることに同意した対象は、後の段階の終了まで有資格の精神科医により毎月診察される。
【0110】
一次有効性測定は、１７項目ハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７)スコアまたは２８項目ハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－２８)における変化である。有効性の二次測定は、臨床的またはＣＧＩ－改善(ＣＧＩ－Ｉ)を有するＣＧＩ－重症度における変化を含む。有効性のさらなる測定は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)における変化である。
【0111】
次の手段は治験スケジュールに従って適用される：ＤＳＭ－ＩＶについての構造的臨床面接、抗うつ剤処置歴質問表、１７項目または２８項目ハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７またはＨＡＭ－Ｄ－２８)、臨床全般印象－重症度および改善(ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ)、１０項目または１５項目Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)、簡易抑うつ症状尺度(自己記入式)(ＱＩＤＳ－ＳＲ)、認知および肉体的機能質問表、性機能質問表、クオリティ・オブ・ライフ満足度質問表－短文式(Ｑ－ＬＥＳ－Ｑ)およびシーハン障害尺度。
【0112】
患者は、うつ病再発(抗うつ剤応答６か月以内のうつ病エピソード)および回帰(応答６か月より後のうつ病エピソード)を包含する総称である「ブレークスルーうつ病」(「ＢＴＤ」)の処置について特定の有効性を示すかどうか検査される。さらに、ガボキサドールを用いた処置に割り当てられたプロドーパミン系薬物を含む抗うつ剤レジメンを受けているＢＴＤを有する患者は、プラセボ対照と比較したＳＡＦＴＥＥ－ＳＩにより測定した有害事象数における顕著な差異ならびにクオリティ・オブ・ライフ、喜びおよび満足度質問表(Ｑ－ＬＥＳ－Ｑ)およびシーハン障害尺度(ＳＤＳ)スコアにおける大幅な改善について評価される。
【0113】
実施例３
ＦＭＲ１前変異症候群を有する患者へのガボキサドールの抗うつ剤有効性評価
本前向き試験は、ＦＭＲ１前変異症候群を有する成人におけるうつ病の症状を緩和するためのガボキサドールの用量依存的能力を評価するために用いられる。特に、ガボキサドールはプラセボと比較され、プラセボと比較したハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７またはＨＡＭ－Ｄ－２８)における変化により測定した非経腸ガボキサドールに対する応答の強度および割合を評価する。さらなる評価は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)および臨床全般印象－重症度および改善(ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ)に基づく。
ＦＭＲ１前変異症候群を有する患者へのガボキサドールの抗うつ剤有効性評価
本前向き試験は、ＦＭＲ１前変異症候群を有する成人におけるうつ病の症状を緩和するためのガボキサドールの用量依存的能力を評価するために用いられる。特に、ガボキサドールはプラセボと比較され、プラセボと比較したハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７またはＨＡＭ－Ｄ－２８)における変化により測定した非経腸ガボキサドールに対する応答の強度および割合を評価する。さらなる評価は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)および臨床全般印象－重症度および改善(ＣＧＩ－ＳおよびＣＧＩ－Ｉ)に基づく。
【0114】
治験は、ガボキサドールまたはプラセボの無作為割当に基づく二重盲検処置を用いて、６週間にわたって実施する。ガボキサドールに対する応答の長さを評価するために、活性薬物を割り当てられた患者は６週間追跡し、プラセボ群は３週間追跡する。算入基準は、１８～６５歳の年齢範囲；５５～２００回反復ＦＭＲ１ＣＣＧセグメント(ＦＭＲ１ＣＣＧリピート長は、従来法を用いて全ての対象において定量される)、書面によるインフォームド・コンセント；患者が現在、ＭＤＤについてのＤＳＭ－ＩＶ規準(ＤＳＭ－ＩＶ ＳＣＩＤ－ＵＰについての構造的臨床面接による)を満たさなければならないこと；検査およびベースライン両来院時に少なくとも１２の自己記入式簡易抑うつ症状尺度(ＱＩＤＳ－ＳＲ)スコア；ドーパミン系薬物と組み合わせてＳＳＲＩで処置される；またはＳＮＲＩ、ＭＡＯＩ、ＴＣＡまたはブプロピオンを含むドーパミン系作用機構を有する抗うつ剤を適切な用量で受け、ＡＣＮＰタスクフォースガイドラインにより３か月以上寛解を達成し、少なくとも過去４週間用量を変えずに、ＭＤＤについてのＤＳＭ－ＩＶ規準の適合に基づき現在再発または回帰していることを含む。ベースライン来院中、患者は先の４週間、一定用量の抗うつ剤レジメンを受けている。
【0115】
患者がインフォームド・コンセント文書に署名することにより治験に参加することを承諾すると、全ての病歴および精神医学的病歴が収集され、有資格の精神科医により身体検査が実施される。評価尺度のスクリーニングが実施される。スクリーニングされかつ適格な患者は、ベースライン来院のために１週間後に戻ってくることを指示され、その時上で示される治験デザインを有するプラセボまたはガボキサドールを用いた二重盲検処置に対して無作為化される。患者は毎週評価される。対象は連続した順番の無作為化番号を割り当てられる。無作為化リストはコンピューター処理した無作為番号リストにより提供され、治験医により維持される。さらに、何らかの副作用または有害事象の存在は、ＳＡＦＴＥＥ－ＳＩを用いて注意深く文書化される。初期薬物治療における変化を含む早期中止の理由は記録される。治験中に用いられた全ての付随的な薬物治療は、投与量情報ならびに開始および終了日とともに、ケースレポート形式で記録される。薬物治療管理および臨床評価は、治験医により実施される。
【0116】
二重盲検試験の終了時に、二重盲検段階を完了した応答者および非応答者双方はガボキサドールを用いたオープンラベル補助的処置を受ける選択肢を有する。ガボキサドールを用いたオープンラベル処置を３か月間受けることに同意した対象は、後の段階の終了まで有資格の精神科医により毎月診察される。
【0117】
一次有効性測定は、１７項目ハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７)スコアまたは２８項目ハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－２８)における変化である。有効性の二次測定は、臨床的またはＣＧＩ－改善(ＣＧＩ－Ｉ)を有するＣＧＩ－重症度における変化を含む。有効性のさらなる測定は、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)における変化である。
【0118】
次の手段は治験スケジュールに従って適用される：ＤＳＭ－ＩＶについての構造化臨床面接、抗うつ剤処置履歴質問表、１７項目または２８項目ハミルトンうつ病評価尺度(ＨＡＭ－Ｄ－１７またはＨＡＭ－Ｄ－２８)、臨床全般印象－重症度および改善(ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ)、１０項目または１５項目Montgomery-Asbergうつ病評価尺度(ＭＡＤＲＳ－１０またはＭＡＤＲＳ－１５)、簡易抑うつ症状尺度(自己記入式)(ＱＩＤＳ－ＳＲ)、認知および肉体的機能質問表、性機能質問表、クオリティ・オブ・ライフ満足度質問表－短文式(Ｑ－ＬＥＳ－Ｑ)およびシーハン障害尺度。
【0119】
当業者は、日常的な実験のみを用いて本明細書に記載の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識するまたは確認することができる。このような等価物は、特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2023-02-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
約１ｍｇ～約３０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、ＦＭＲ１前変異症が関連する抑うつを処置するための医薬組成物。
【請求項2】
約１０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
約１５ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
約２０ｍｇのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
１日１回投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
１日２回投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の用量が約０.１～２０ｍｇ／日である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項8】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の用量が約０.２～１５ｍｇ／日である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の用量が約０.５～１０ｍｇ／日である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項10】
非経腸投与、好ましくは静脈内投与されるものである、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
液体医薬組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0119】
当業者は、日常的な実験のみを用いて本明細書に記載の特定の実施態様に対する多くの等価物を認識するまたは確認することができる。このような等価物は、特許請求の範囲により包含されることが意図される。
さらに、本発明は次の態様を含む：
項１．処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、抑うつ障害の処置方法。
項２．抑うつ障害が大うつ病性障害である、項１に記載の方法。
項３．抑うつ障害が永続性抑うつ障害である、項１に記載の方法。
項４．抑うつ障害が分娩後うつ病である、項１に記載の方法。
項５．抑うつ障害が月経前不快気分障害である、項１に記載の方法。
項６．抑うつ障害が季節性情動障害である、項１に記載の方法。
項７．抑うつ障害が精神病性うつ病である、項１に記載の方法。
項８．抑うつ障害が重篤気分調節症である、項１に記載の方法。
項９．抑うつ障害が難治性うつ病である、項１に記載の方法。
項１０．抑うつ障害が別の医学的状態による抑うつ障害である、項１に記載の方法。
項１１．別の医学的状態による抑うつ障害がＦＭＲ１前変異症候群である、項１０に記載の方法。
項１２．医薬組成物が非経腸製剤である、項１に記載の方法。
項１３．非経腸投与のための医薬組成物が約０.００５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、項１２に記載の方法。
項１４．非経腸投与のための医薬組成物が約０.０５μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、項１３に記載の方法。
項１５．非経腸投与のための医薬組成物が約０.００５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、項１２に記載の方法。
項１６．非経腸投与のための医薬組成物がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１０.０Ｍ未満のモル濃度で含むものである、項１２に記載の方法。
項１７．組成物中のガボキサドールまたはその塩の溶解度が約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである、項１２に記載の方法。
項１８．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも６か月間安定なものである、項１２に記載の方法。
項１９．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも６か月間ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量において約５％以下の減少を示すものである、項１２に記載の方法。
項２０．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも１個の賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項２１．非経腸投与のための医薬組成物が、組成物の投与後約１時間以上ガボキサドールの最大血漿濃度(Ｔ ｍａｘ )の時間を示すものである、項１２に記載の方法。
項２２．組成物の非経腸投与が約２５ｎｇ・時間／ｍｌ超の平均ＡＵＣ ０－∞ を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルを提供する、項１２に記載の方法。
項２３．組成物の非経腸投与が約１００００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃ ｍａｘ を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイル提供する、項１２に記載の方法。
項２４．組成物が非経腸組成物の投与後約１～約１２０分でのＴ ｍａｘ 、続いて約９０～約３６０分の期間、Ｃ ｍａｘ の少なくとも５０％の血漿薬物濃度を含む薬物動態プロファイルを示すものである、項１２に記載の方法。
項２５．非経腸投与のための医薬組成物が袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれるものである、項１２に記載の方法。
項２６．非経腸投与のための医薬組成物が水性のものである、項１２に記載の方法。
項２７．非経腸投与のための医薬組成物が使用準備済のものである、項１２に記載の方法。
項２８．非経腸投与のための医薬組成物が十分に可溶性のものである、項１２に記載の方法。
項２９．非経腸投与のための医薬組成物が緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤および防腐剤から成る群から選択される賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項３０．非経腸投与のための医薬組成物が約１０％未満の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項３１．賦形剤が約０.０１％～約１０％の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する、項３０に記載の方法。
項３２．非経腸投与のための医薬組成物が、賦形剤とガボキサドールまたは薬学的に許容される塩が約０.１：１～約０.２５：１のモル比で存在する賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項３３．賦形剤が安定化させる量の緩衝剤を含む、項２９に記載の方法。
項３４．非経腸投与のための医薬組成物がｐＨ約４～約８のものである、項１２に記載の方法。
項３５．非経腸投与のための医薬組成物がｐＨ約６～約８のものである、項３４に記載の方法。
項３６．非経腸投与のための医薬組成物のｐＨが約６.８～約７.８のものである、項２６に記載の方法。
項３７．非経腸投与のための医薬組成物が密封されたガラス容器で提供されるものである、項１２に記載の方法。
項３８．非経腸投与のための医薬組成物が塩化ナトリウムを約０.０１～約２.０重量パーセントの濃度でさらに含む、項１２に記載の方法。
項３９．非経腸投与のための医薬組成物が塩化ナトリウムを約０.９重量パーセントの濃度でさらに含む、項１２に記載の方法。
項４０．２０ｍｌ、５０ｍｌおよび１００ｍｌから成る群から選択される総体積として製剤化されるものである、項１２に記載の方法。
項４１．非経腸投与のための医薬組成物が皮下、筋肉内、経皮または静脈内投与のために製造されるものである、項１２に記載の方法。
項４２．非経腸投与のための医薬組成物が、安定化させる量の可溶化剤を含む賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項４３．非経腸投与のための医薬組成物が４０℃、１か月後に検出可能な化学的分解を示さないものである、項１２に記載の方法。
項４４．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも約１２週間、環境条件で保存可能であり、透明かつ無色を維持するものである、項１２に記載の方法。
項４５．組成物が悲しみ、嗜眠、抑うつ気分、不安感、全てまたはほとんど全ての活動における関心低下、体重増加または体重減少をもたらす食欲の顕著な増加または減少、不眠症、易怒性、疲労、無価値感、無力感、集中力欠如および死または自殺について繰り返し考えることから成る群から選択される症状の頻度の低減を提供するものである、項１に記載の方法。
項４６．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が１日１回、２回、３回または隔日投与される、項１に記載の方法。
項４７．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、トフェナシン、ベンラフェキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、エトペリドン、トラゾドン、レボキセチン、ビロキサジン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミトラザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、ビフェメラン、ブプロピオン、ケタミン、タンドスピロンおよびテニロキサジンの１以上とともに投与される、項１に記載の方法。
さらに、本発明は次の態様を含む：
項１．処置を必要とする患者にガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、抑うつ障害の処置方法。
項２．抑うつ障害が大うつ病性障害である、項１に記載の方法。
項３．抑うつ障害が永続性抑うつ障害である、項１に記載の方法。
項４．抑うつ障害が分娩後うつ病である、項１に記載の方法。
項５．抑うつ障害が月経前不快気分障害である、項１に記載の方法。
項６．抑うつ障害が季節性情動障害である、項１に記載の方法。
項７．抑うつ障害が精神病性うつ病である、項１に記載の方法。
項８．抑うつ障害が重篤気分調節症である、項１に記載の方法。
項９．抑うつ障害が難治性うつ病である、項１に記載の方法。
項１０．抑うつ障害が別の医学的状態による抑うつ障害である、項１に記載の方法。
項１１．別の医学的状態による抑うつ障害がＦＭＲ１前変異症候群である、項１０に記載の方法。
項１２．医薬組成物が非経腸製剤である、項１に記載の方法。
項１３．非経腸投与のための医薬組成物が約０.００５μｇ／ｍｌ～約５００μｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、項１２に記載の方法。
項１４．非経腸投与のための医薬組成物が約０.０５μｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、項１３に記載の方法。
項１５．非経腸投与のための医薬組成物が約０.００５ｍｇ／ｍｌ～約５００ｍｇ／ｍｌのガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を含むものである、項１２に記載の方法。
項１６．非経腸投与のための医薬組成物がガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩を約１０.０Ｍ未満のモル濃度で含むものである、項１２に記載の方法。
項１７．組成物中のガボキサドールまたはその塩の溶解度が約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬである、項１２に記載の方法。
項１８．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも６か月間安定なものである、項１２に記載の方法。
項１９．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも６か月間ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩の量において約５％以下の減少を示すものである、項１２に記載の方法。
項２０．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも１個の賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項２１．非経腸投与のための医薬組成物が、組成物の投与後約１時間以上ガボキサドールの最大血漿濃度(Ｔ ｍａｘ )の時間を示すものである、項１２に記載の方法。
項２２．組成物の非経腸投与が約２５ｎｇ・時間／ｍｌ超の平均ＡＵＣ ０－∞ を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルを提供する、項１２に記載の方法。
項２３．組成物の非経腸投与が約１００００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃ ｍａｘ を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイル提供する、項１２に記載の方法。
項２４．組成物が非経腸組成物の投与後約１～約１２０分でのＴ ｍａｘ 、続いて約９０～約３６０分の期間、Ｃ ｍａｘ の少なくとも５０％の血漿薬物濃度を含む薬物動態プロファイルを示すものである、項１２に記載の方法。
項２５．非経腸投与のための医薬組成物が袋、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれるものである、項１２に記載の方法。
項２６．非経腸投与のための医薬組成物が水性のものである、項１２に記載の方法。
項２７．非経腸投与のための医薬組成物が使用準備済のものである、項１２に記載の方法。
項２８．非経腸投与のための医薬組成物が十分に可溶性のものである、項１２に記載の方法。
項２９．非経腸投与のための医薬組成物が緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤および防腐剤から成る群から選択される賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項３０．非経腸投与のための医薬組成物が約１０％未満の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項３１．賦形剤が約０.０１％～約１０％の重量パーセント(ｗ／ｖ)で存在する、項３０に記載の方法。
項３２．非経腸投与のための医薬組成物が、賦形剤とガボキサドールまたは薬学的に許容される塩が約０.１：１～約０.２５：１のモル比で存在する賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項３３．賦形剤が安定化させる量の緩衝剤を含む、項２９に記載の方法。
項３４．非経腸投与のための医薬組成物がｐＨ約４～約８のものである、項１２に記載の方法。
項３５．非経腸投与のための医薬組成物がｐＨ約６～約８のものである、項３４に記載の方法。
項３６．非経腸投与のための医薬組成物のｐＨが約６.８～約７.８のものである、項２６に記載の方法。
項３７．非経腸投与のための医薬組成物が密封されたガラス容器で提供されるものである、項１２に記載の方法。
項３８．非経腸投与のための医薬組成物が塩化ナトリウムを約０.０１～約２.０重量パーセントの濃度でさらに含む、項１２に記載の方法。
項３９．非経腸投与のための医薬組成物が塩化ナトリウムを約０.９重量パーセントの濃度でさらに含む、項１２に記載の方法。
項４０．２０ｍｌ、５０ｍｌおよび１００ｍｌから成る群から選択される総体積として製剤化されるものである、項１２に記載の方法。
項４１．非経腸投与のための医薬組成物が皮下、筋肉内、経皮または静脈内投与のために製造されるものである、項１２に記載の方法。
項４２．非経腸投与のための医薬組成物が、安定化させる量の可溶化剤を含む賦形剤を含むものである、項１２に記載の方法。
項４３．非経腸投与のための医薬組成物が４０℃、１か月後に検出可能な化学的分解を示さないものである、項１２に記載の方法。
項４４．非経腸投与のための医薬組成物が少なくとも約１２週間、環境条件で保存可能であり、透明かつ無色を維持するものである、項１２に記載の方法。
項４５．組成物が悲しみ、嗜眠、抑うつ気分、不安感、全てまたはほとんど全ての活動における関心低下、体重増加または体重減少をもたらす食欲の顕著な増加または減少、不眠症、易怒性、疲労、無価値感、無力感、集中力欠如および死または自殺について繰り返し考えることから成る群から選択される症状の頻度の低減を提供するものである、項１に記載の方法。
項４６．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が１日１回、２回、３回または隔日投与される、項１に記載の方法。
項４７．ガボキサドールまたはその薬学的に許容される塩が、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、トフェナシン、ベンラフェキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、エトペリドン、トラゾドン、レボキセチン、ビロキサジン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、メリトラセン、ニトロキサゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミトラザピン、セチプチリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、メトラリンドール、モクロベミド、ピルリンドール、トロキサトン、アミスルプリド、ルラシドン、クエチアピン、アゴメラチン、ビフェメラン、ブプロピオン、ケタミン、タンドスピロンおよびテニロキサジンの１以上とともに投与される、項１に記載の方法。
【外国語明細書】