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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023063620
(43)【公開日】2023-05-10
(54)【発明の名称】２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 213/803 20060101AFI20230428BHJP
【ＦＩ】
C07D213/803
【審査請求】未請求
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2020195024
(22)【出願日】2020-11-25
(71)【出願人】
【識別番号】000242002
【氏名又は名称】北興化学工業株式会社
(72)【発明者】
【氏名】森田 元章
【テーマコード（参考）】
4C055
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA06
4C055BA13
4C055CA02
4C055CA57
4C055CB02
4C055DA01
4C055FA20
(57)【要約】
【課題】有害生物防除剤の製造中間体となる２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体を簡便に効率よく製造することができる製造方法を提供すること。
【手段】
６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）を、酸またはルイス酸で処理した後、アンモニウム化合物又はアンモニアと反応させることを特徴とする、式（１ａ）で示される２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体を製造する方法。
【化１】
（式中、Ｒ1及びＲｆは、前記と同じ意味を表す。）
【選択図】なし
【手段】
６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）を、酸またはルイス酸で処理した後、アンモニウム化合物又はアンモニアと反応させることを特徴とする、式（１ａ）で示される２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体を製造する方法。
【化１】
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）
（式中、Ｒ1、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）を表し、Ｒｆはフッ素原子が置換しているＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）を、酸またはルイス酸で処理した後、アンモニウム化合物又はアンモニアと反応させることを特徴とする、下記式（１ａ）
（式中、Ｒ1及びＲｆは、前記と同じ意味を表す。）で表される２－（フルオロアルキル）で示されるニコチン酸エステル誘導体の製造方法。
【化1】
【化2】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は農薬の製造中間体として有用な２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
これまでに２－（フルオロアルキル）ニコチン酸アミド誘導体が農園芸分野における殺菌剤として有用であることが知られており、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体が、それらの製造中間体であることが知られている（特許文献１～５）。
【0003】
ところで、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸の製造方法としては、特許文献６、特許文献７、非特許文献１に、４位がフッ素置換したアセト酢酸エステルとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドから調製したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬、並びにアルキル（ビニル）エーテルを反応させた後に、アンモニアなどの窒素源試薬と反応させることによって、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステルを得た後に加水分解することによって、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸を製造できることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】ＷＯ２００６／０９７４９０号公報
【特許文献2】ＷＯ２０１７／０４２１４２号公報
【特許文献3】ＷＯ２０１６／１３１７３９号公報
【特許文献4】ＷＯ２０１４／０９５６７５号公報
【特許文献5】ＷＯ２０１５／１９７５３０号公報
【特許文献6】ＷＯ２００９／０５４７４２号公報
【特許文献7】ＷＯ２０１９／２２４１７４号公報
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１０巻、９号、１８３５～１８３７ページ、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、農園芸分野の殺菌剤等の製造において、重要な中間体となる２－（フルオロアルキル）ニコチン酸誘導体を簡便且つ効率良く製造する製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者は、上記課題を解決するべく、鋭意検討したところ、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体を６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体から簡便且つ効率良く製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち本出願に係る発明は、下記式（１）
（式中、Ｒ1、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３はＣ１～Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいフェニル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）、置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（該基はハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基の群からなる同一又は異なった基がモノ置換あるいはポリ置換していてもよい）を表し、Ｒｆはフッ素原子が置換しているＣ１～Ｃ４アルキル基を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）を、酸またはルイス酸で処理した後、アンモニウム化合物又はアンモニアと反応させることを特徴とする、下記式（１ａ）
（式中、Ｒ1及びＲｆは、前記と同じ意味を表す。）で表される２－（フルオロアルキル）で示されるニコチン酸エステル誘導体の製造方法に関するものである。
【化1】
【化2】
【発明の効果】
【0009】
本発明により、農薬製造中間体等として有用な２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体（１ａ）の製造方法について詳細に説明する。
（式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｆ及びＸは、前記と同じ意味を表す。）
【化3】
【0011】
Ｒ1又はＲ２で表されるＣ１～Ｃ６アルキル基としては、直鎖又は分枝していても良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を例示することができ、容易に製造できるなどの理由から、好ましくはメチル基又はエチル基等を例示することができる。
【0012】
Ｒ３で表されるＣ１～Ｃ８アルキル基としては、直鎖又は分枝していても良く、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等を例示することができ、好ましくはエチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基等を例示することができる。
【0013】
Ｒ３で表される置換されていてもよいフェニル基としてはフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基等を例示することができる。
【0014】
Ｒ３で表される置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４－メチルシクロヘキシル基等を例示することができる。
【0015】
Ｒｆで表されるフッ素原子が置換しているＣ１～Ｃ４アルキル基としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基等を例示することができ、好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等を例示することができる。
【0016】
工程－１は、式（１）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）を酸またはルイス酸で処理した後、アンモニウム化合物又はアンモニアと反応させることによって、２－（フルオロアルキル）ニコチン酸エステル誘導体（１ａ）を製造する工程である。式（１）で表される６－（フルオロアルキル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸エステル誘導体（１）は、フッ素化された２－（アルコキシメチリデン）－β－ケトエステル誘導体とビニル化合物を反応させることによって、調製することができる。
【0017】
本反応で使用できる酸またはルイス酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、過塩素酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩化第二鉄、臭化第二鉄、エチル二塩化アルミニウム、臭化銅（II）等を用いることができる。酸またはルイス酸は基質に対して０．１～２０当量用いることにより目的物を得ることができ、０．５～５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【0018】
本反応で使用するアンモニウム化合物としては、安息香酸アンモニウム、塩化アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、リン酸アンモニウム、リン酸にアンモニウム、硫酸アンモニウム等のアンモニウム塩、或いは、アンモニア水やアンモニアガスを用いることができる。アンモニウム化合物は基質に対して０．５～２０当量用いることにより目的物を得ることができ、１～１０当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。 アンモニウム
【0019】
本反応は無溶媒下及び溶媒存在下のどちらでも行うことができる。用いる溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、水あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。
【0020】
また、０～２００度の反応温度の範囲で反応させることによって、目的物を得ることができ、２０～１６０度の範囲で反応させることによって、目的物をさらに収率良く得ることができる。
【0021】
反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であれば、蒸留あるいはカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。
【実施例0022】
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0023】
〔実施例１〕
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．１０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、メタンスルホン酸（３２２ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(９０５ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量３５０ｍｇ、収率５２％）を得た。
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．１０ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、メタンスルホン酸（３２２ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(９０５ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量３５０ｍｇ、収率５２％）を得た。
【0024】
〔実施例２〕
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．１１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、３５％塩酸（３５９ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(９３０ｍｇ，１２．１ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量２７３ｍｇ、収率３９％）を得た。
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．１１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、３５％塩酸（３５９ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(９３０ｍｇ，１２．１ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量２７３ｍｇ、収率３９％）を得た。
【0025】
〔実施例３〕
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．０５ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、塩化亜鉛（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(８６０ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量２８０ｍｇ、収率３５％）を得た。
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．０５ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、塩化亜鉛（１３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(８６０ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ)を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量２８０ｍｇ、収率３５％）を得た。
【0026】
〔実施例４〕
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．０５ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、臭化銅（II）（７１６ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(８６４ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌを)加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量１６３ｍｇ、収率２５％）を得た。
２－ジフルオロメチルニコチン酸エチルの合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（１．０５ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）にエタノール（１．００ｍＬ）、臭化銅（II）（７１６ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(８６４ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌを)加え、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（３．００ｍＬ）、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水（３．００ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ－（溶出溶剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１/３）により精製して、橙色透明液体の標記化合物（収量１６３ｍｇ、収率２５％）を得た。
【0027】
〔参考例１〕
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成
２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（５００ｇ，２．３０ｍｏｌ）にブチル（ビニル）エーテル（２７１ｇ，２．７０ｍｏｌ）を加え、９４℃で１時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（収量７４７ｇ、収率１００％）で得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：７．１４（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．０８（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），５．３３（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．１４（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．３５－４．１５（３Ｈ，ｍ），４．０２（０．３Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ）， ３．８７（０．７Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ），３．７０－３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．５７－３．４４（２Ｈ，ｍ），２．３６（０．７Ｈ， ｄｔ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ）， ２．２１（０．３Ｈ， ｄｔ，Ｊ１＝１４．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），１．９２（０．７Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ１＝１４．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ，Ｊ３＝３．３Ｈｚ），１．７７－１．７０（０．３Ｈ，ｍ），１．６３－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．３０（３Ｈ，ｍ），１．２２－１．１７（３Ｈ，ｍ），０．９６－０．８９（３Ｈ，ｍ）．
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラートの合成
２－（エトキシメチレン）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ酪酸エチル（５００ｇ，２．３０ｍｏｌ）にブチル（ビニル）エーテル（２７１ｇ，２．７０ｍｏｌ）を加え、９４℃で１時間半撹拌した。得られた反応溶液を減圧濃縮して、黄色油状の標記化合物（収量７４７ｇ、収率１００％）で得た。
１ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） σ：７．１４（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），７．０８（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），５．３３（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．１４（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．３５－４．１５（３Ｈ，ｍ），４．０２（０．３Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ）， ３．８７（０．７Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ），３．７０－３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．５７－３．４４（２Ｈ，ｍ），２．３６（０．７Ｈ， ｄｔ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ）， ２．２１（０．３Ｈ， ｄｔ，Ｊ１＝１４．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），１．９２（０．７Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ１＝１４．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．７Ｈｚ，Ｊ３＝３．３Ｈｚ），１．７７－１．７０（０．３Ｈ，ｍ），１．６３－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４４－１．３０（３Ｈ，ｍ），１．２２－１．１７（３Ｈ，ｍ），０．９６－０．８９（３Ｈ，ｍ）．
【0028】
〔参考例２〕２－ジフルオロメチルニコチン酸の合成
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（２．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）にエタノール（２．００ｍＬ）、メタンスルホン酸（５９６ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(１．６７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ)を加え、５０℃で４時間撹拌した。その後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（２．５９ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら１０～３０℃で加えた後、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（５ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）を加えて洗浄した後、水層に３５％塩酸（３．８８ｇ，３７．２ｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら加えた。析出した固体をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄した後に、減圧下乾燥することで、白色固体の標記化合物（収量３１０ｍｇ，収率２９％）を得た
１ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ－ｄ） σ：１３．９（１Ｈ，ｂｒｓ）８．８５（１．０Ｈ， ｄｄ，Ｊ１＝４．５６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８０Ｈｚ），７．５０（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）
エチル ２－ブトキシ－６－（ジフルオロメチル）－４－エトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－５－カルボキシラート（２．００ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）にエタノール（２．００ｍＬ）、メタンスルホン酸（５９６ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間反応させた。反応溶液を２５℃まで放冷後、酢酸アンモニウム(１．６７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ)を加え、５０℃で４時間撹拌した。その後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（２．５９ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら１０～３０℃で加えた後、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、水（５ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）を加えて洗浄した後、水層に３５％塩酸（３．８８ｇ，３７．２ｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら加えた。析出した固体をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄した後に、減圧下乾燥することで、白色固体の標記化合物（収量３１０ｍｇ，収率２９％）を得た
１ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ－ｄ） σ：１３．９（１Ｈ，ｂｒｓ）８．８５（１．０Ｈ， ｄｄ，Ｊ１＝４．５６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．２０Ｈｚ，Ｊ２＝４．８０Ｈｚ），７．５０（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）
【産業上の利用可能性】
【0029】
本発明によれば、農園芸場面用殺菌剤の中間体である２－（フッ素置換アルキル）ニコチン酸誘導体を効率的に製造、提供することができる。