特開 2023-65346 化合物及びその複合体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023065346

(43)【公開日】2023-05-12

(54)【発明の名称】化合物及びその複合体

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/065 20060101AFI20230502BHJP

   C07K 5/062 20060101ALI20230502BHJP

   C07K 5/093 20060101ALI20230502BHJP

   C07K 5/103 20060101ALI20230502BHJP

   A61K 47/64 20170101ALI20230502BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20230502BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20230502BHJP

【ＦＩ】

C07K5/065 ZNA

C07K5/062

C07K5/093

C07K5/103

A61K47/64

A61P35/00

A61P43/00 111

【審査請求】有

【請求項の数】11

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023002495

(22)【出願日】2023-01-11

(62)【分割の表示】P 2021557758の分割

【原出願日】2020-03-23

(31)【優先権主張番号】62/826,393

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/964,177

(32)【優先日】2020-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】508098350

【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ハワード，フィリップ ウィルソン

(72)【発明者】

【氏名】ディッキンソン，ニオール

(72)【発明者】

【氏名】カイヨー，タイス

(72)【発明者】

【氏名】マスターソン，ルーク

(72)【発明者】

【氏名】ガウンドリー，ウィリアム

(57)【要約】      （修正有）

【課題】特異的トポイソメラーゼ阻害剤を含む標的化複合体、及びそれらの合成において有用な化合物を提供する。
【解決手段】式５：

［式中、Ｒ^{Ｌ＊ｐｒｏｔ}は、Ｑ－Ｐｒｏｔ^Ｎ（式中、Ｐｒｏｔ^Ｎは、アミン保護基である）であり、及びＱは：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基であるか；又は特定のジペプチド残基であるか；又は特定のトリペプチド残基であるか；又は特定のテトラペプチド残基である］を有する化合物。具体的には、例えばアリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－アミノ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートである。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中、Ｒ^Ｌは、リガンド単位に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化2】

（式中、
Ｑは：

【化3】

（式中、Ｑ^Ｘは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、又はテトラペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘは：

【化4】

（式中、ａ＝０～５、ｂ１＝０～１６、ｂ２＝０～１６、ｃ１＝０又は１、ｃ２＝０又は１、ｄ＝０～５であり、ここで少なくともｂ１又はｂ２＝０、少なくともｃ１又はｃ２＝０である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化5】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。

【請求項2】

Ｒ^Ｌが、式Ｉａのものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｑが：
（ａ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基であるか；又は
（ｂ）
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択されるジペプチド残基であるか；又は
（ｃ）
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏから選択されるトリペプチド残基であるか；又は
（ｄ）
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏ；及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏから選択されるテトラペプチド残基である、
請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

ａが：
（ａ）０～３であるか；又は
（ｂ）０若しくは１であるか；又は
（ｃ）０である、
請求項２又は３に記載の化合物。

【請求項5】

ｂ１が：
（ａ）０～８であるか；又は
（ｂ）０であるか；又は
（ｃ）２であるか；又は
（ｄ）３であるか；又は
（ｅ）４であるか；又は
（ｆ）５であるか；又は
（ｇ）８である、
請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

ｂ２が：
（ａ）０～８であるか；又は
（ｂ）０であるか；又は
（ｃ）２であるか；又は
（ｄ）３であるか；又は
（ｅ）４であるか；又は
（ｆ）５であるか；又は
（ｇ）８である、
請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

（ｉ）ｃ１が：
（ａ）０であるか；又は
（ｂ）１であり；
（ｉｉ）ｃ２が：
（ａ）０であるか；又は
（ｂ）１であり；
ここで、ｃ１及びｃ２のうちの少なくとも１つが０である、請求項２～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

ｄが：
（ａ）０～３であるか；又は
（ｂ）１若しくは２であるか；又は
（ｃ）２であるか；又は
（ｄ）５である、
請求項２～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

（ａ）ａが０であり、ｂ１が０であり、ｃ１が１であり、ｃ２が０であり、ｄが２であり、ｂ２が０、２、３、４、５、若しくは８であるか；又は
（ｂ）ａが１であり、ｂ２が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が０であり、ｄが０であり、ｂ１が０、２、３、４、５、若しくは８であるか；又は
（ｃ）ａが０であり、ｂ１が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が０であり、ｄが１であり、ｂ２が０、２、３、４、５、若しくは８であるか；又は
（ｄ）ｂ１が０であり、ｂ２が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が０であり、ａ及びｄのうちの一方が０であり、ａ及びｄのうちの他方が１若しくは５であるか；又は
（ｅ）ａが１であり、ｂ２が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が１であり、ｄが２であり、ｂ１が０、２、３、４、５、若しくは８である、
請求項２～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｇ^Ｌが

【表1】

【表2】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、請求項２～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｇ^Ｌが、Ｇ^Ｌ１－１及びＧ^Ｌ１－２から選択される、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^Ｌが、式Ｉｂのものであり、且つ；
（ａ）Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２はどちらもＨであるか；又は
（ｂ）Ｒ^Ｌ１はＨであり、Ｒ^Ｌ２はメチルであるか；又は
（ｃ）Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２はどちらもメチルであるか；又は
（ｄ）Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成するか；又は
（ｅ）Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

式ＩＶ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ （ＩＶ）
［式中、Ｌは、リガンド単位であり、Ｄ^Ｌは、式ＩＩＩ：

【化6】

（式中、Ｒ^ＬＬは、
（ｉａ’）：

【化7】

（式中、Ｑ及びＸは、請求項１～９のいずれか一項において定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化8】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、請求項１又は請求項１２のいずれかにおいて定義されるとおりである）から選択される、前記リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。

【請求項14】

Ｇ^ＬＬが、

【表3】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、請求項１３に記載の複合体。

【請求項15】

Ｇ^ＬＬが、Ｇ^{ＬＬ１－１}及びＧ^{ＬＬ１－２}から選択される、請求項１４に記載の複合体。

【請求項16】

前記リガンド単位が、抗体又はその活性断片である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の複合体。

【請求項17】

抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物積載量（ｐ）が、１～約１０の整数である、請求項１６記載の複合体。

【請求項18】

請求項１６又は１７に記載の複合体の混合物であって、抗体薬物複合体の前記混合物における１抗体当たりの平均薬物積載量が、約１～約１０である、複合体の混合物。

【請求項19】

請求項１３～１８のいずれか一項に記載の複合体又は混合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項20】

対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の複合体若しくは混合物、又は請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記疾患が癌である、請求項２０に記載の複合体、混合物、又は医薬組成物。

【請求項22】

医療的治療方法における、請求項１３～１８のいずれか一項に記載の複合体若しくは混合物、又は請求項１９に記載の医薬組成物の使用。

【請求項23】

患者に、請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。

【請求項24】

前記医療的治療方法が、癌の治療のためのものである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

単一のエナンチオマーとしての、又はエナンチオマーに富む形態の化合物Ａ：

【化9】

。

【請求項26】

式ＶＩ：

【化10】

［Ｑは、請求項１又は３のいずれかにおいて定義されるとおりである］を有する化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特異的トポイソメラーゼ阻害剤を含む標的化複合体、及びそれらの合成において有用な化合物、並びに放出された弾頭に関する。

【背景技術】

【0002】

トポイソメラーゼ阻害剤
トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用をブロックする化合物であり、これは、正常な細胞周期中のＤＮＡ鎖のリン酸ジエステル骨格の切断及び再結合を触媒することによって、ＤＮＡ構造の変更を制御する酵素の一種である。

【0003】

以下の化合物：

【化1】

（ラセミ体）は、欧州特許第０２９６５９７号明細書（実施例６３）で開示されている。また、非特許文献１で（ラセミ体の化合物３４として）開示されており、そこでは、その生物学的活性は、多くの関連化合物のものと一緒に議論されている。

【0004】

イリノテカン及びエキサテカン誘導体、並びにドキソルビシンなどの様々なトポイソメラーゼ阻害剤が、抗体薬物複合体に含まれている。例えば、第一三共には、臨床試験中のＤＳ－８２０１ａ：

【化2】

［式中、抗体は、Ｈｅｒ２（非特許文献２）である］がある。このＡＤＣは、エキサテカン誘導体：

【化3】

を放出する。

【0005】

非特許文献３は：

【化4】

の複合体を開示しており、これは、以下の構造：

【化5】

［式は、ＰＡＢＣ（ｐａｒａ－アミノベンジルオキシカルボニル）基を含む］
を有するアミノ基を介して連結されている。

【0006】

Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓには、臨床試験中のサシツズマブ・ゴビテカン（ＩＭＭＵ－１３２）がある（非特許文献４）。

【化6】

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｓｕｇｉｍｏｒｉ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９８，４１，２３０８－２３１８（ＤＯＩ： １０．１０２１／ｊｍ９７０７６５ｑ）

【非特許文献2】Ｔａｋｅｇａｗａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１７，１４１，１６８２－１６８９（ＤＯＩ：１０．１００２／ｉｊｃ．３０８７０）

【非特許文献3】Ｂｕｒｋｅ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００９，２０，１２４２－１２５０

【非特許文献4】Ｃａｒｄｉｌｌｏ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ，２０１５，２６（５），９１９－９３１，ＤＯＩ：１０．１０２１：ａｃｓ．ｂｉｏｃｏｎｊｃｈｅｍ．５ｂ００２２３

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

一般的な態様では、本発明は、リガンド単位に接続されるリンカーを有する、以下のトポイソメラーゼ阻害剤誘導体（Ａ^＊、薬物単位）：

【化7】

を含む複合体であって、リンカーが、開裂可能な方法でアミノ残基に結合している、複合体を提供する。リガンド単位は、好ましくは、抗体である。本発明はまた、連結単位が結合したＡ^＊、及びそれらの合成のための中間体、並びに放出された弾頭を提供する。

【0009】

本発明の第１の態様は、式Ｉ：

【化8】

［式中、Ｒ^Ｌは、リガンド単位に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化9】

（式中、
Ｑは：

【化10】

（式中、Ｑ^Ｘは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、又はテトラペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘは：

【化11】

（式中、ａ＝０～５、ｂ１＝０～１６、ｂ２＝０～１６、ｃ１＝０又は１、ｃ２＝０又は１、ｄ＝０～５であり、ここで少なくともｂ１又はｂ２＝０（すなわち、ｂ１及びｂ２の一方だけが、０でない場合がある）であり、少なくともｃ１又はｃ２＝０（すなわち、ｃ１及びｃ２の一方だけが、０でない場合がある）である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化12】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含む。

【0010】

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の化合物の製造方法であって、以下に示す方法ステップの少なくとも１つを含む、方法を提供する。

【0011】

第３の態様では、本発明は、式ＩＶ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ （ＩＶ）
［式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^Ｌは、式ＩＩＩ：

【化13】

（式中、Ｒ^ＬＬは、
（ｉａ’）：

【化14】

（式中、Ｑ及びＸは、第１の態様において定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化15】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、第１の態様において定義されるとおりである）から選択される、リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を提供する。

【0012】

したがって、複合体は、リンカー単位（すなわち、１つ以上の薬物－リンカー単位が結合したリガンド単位）によって少なくとも１つの薬物単位（Ａ^＊）に共有結合しているリガンド単位を含む。リガンド単位は、以下により完全に記載されており、標的部分に結合する標的薬剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分（細胞結合剤）に、又は目的の他の標的分子に特異的に結合し得る。したがって、本発明は、また、例えば、様々な癌及び自己免疫疾患の治療のための方法を提供する。これらの方法は、複合体の使用を包含し、ここで、リガンド単位は標的分子に特異的に結合する標的剤である。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、又は他の結合剤、例えば、Ｆｃ融合タンパク質であり得る。

【0013】

薬物積載量は、１リガンド単位（例えば、抗体）当たりの薬物単位の数ｐで表される。薬物積載量は、１リガンド単位（例えば、Ａｂ又はｍＡｂ）当たり１～２０の薬物単位（Ｄ）の範囲であり得る。組成物の場合、ｐは、組成物中の複合体の薬物積載量の平均を表し、ｐは、１～２０の範囲である。

【0014】

本発明の第４の態様は、増殖性疾患を治療する医薬の製造における、本発明の第３の態様の複合体の使用を提供する。第４の態様はまた、増殖性疾患の治療に用いる、本発明の第３の態様の複合体も提供する。

【0015】

当業者であれば、候補の化合物がいかなる特定細胞型について増殖性病態を治療するか否かを、容易に決定し得る。例えば、特定化合物により提供される活性の評価に便利に使用し得るアッセイを、以下の実施例で記載する。

【0016】

Ｎａｋａｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２６（２０１６），１５４２－１５４５（ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１６．０２．０２０）では、一連のＡＤＣ：

【化16】

について議論しており、ＡＤＣ（１）及び（２）の細胞毒性の低下は、腫瘍細胞内の分解酵素が作用する部位で放出された薬物部分の立体障害が原因である可能性があると結論付けている。この文書は、嵩高い放出された薬物部分からペプチド基が一定の間隔を置くことの重要性について教示している。対照的に、本発明では、ペプチド基は、嵩高い放出された薬物部分に直接連結している。

【0017】

本発明の第５の態様は、単一のエナンチオマーとしての、又はエナンチオマーに富む形態の化合物Ａ：

【化17】

である。

【0018】

本発明の第６の態様は、式ＶＩ：

【化18】

［Ｑは、第１の態様において定義されるとおりである］を有する化合物である。

【0019】

定義
Ｃ_５～６アリーレン：用語「Ｃ_５～６アリーレン」は、本明細書で使用する場合、芳香族化合物の芳香族環原子から２個の水素原子を除去することによって得られる二価部分に関する。

【0020】

本文脈において、接頭語（例えば、Ｃ_５～６）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。

【0021】

「カルボアリーレン基」のように、環原子は全て炭素原子であり得、その場合、基はフェニレン（Ｃ_６）である。

【0022】

或いは、環原子は、「ヘテロアリーレン基」のように、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリーレン基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ_１：ピロール（アゾール）（Ｃ_５）、ピリジン（アジン）（Ｃ_６）；
Ｏ_１：フラン（オキソール）（Ｃ_５）；
Ｓ_１：チオフェン（チオール）（Ｃ_５）；
Ｎ_１Ｏ_１：オキサゾール（Ｃ_５）、イソオキサゾール（Ｃ_５）、イソキサジン（Ｃ_６）；
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ_５）；
Ｎ_３Ｏ_１：オキサトリアゾール（Ｃ_５）；
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾール（Ｃ_５）、イソチアゾール（Ｃ_５）；
Ｎ_２：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ_５）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ_６）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ_６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ_６）；及び
Ｎ_３：トリアゾール（Ｃ_５）、トリアジン（Ｃ_６）。

【0023】

Ｃ_１～４アルキル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_１～４アルキル」は、脂肪族でも脂環式でもよく、また、飽和でも不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもよい、１～４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分に関する。本明細書中で用いられる用語「Ｃ_１～ｎアルキル」は、脂肪族でも脂環式でもよく、また、飽和でも不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）でもよい、１～ｎ個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去して得られる一価部分に関する。したがって、「アルキル」という用語は、以下に考察される、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。

【0024】

飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、及びブチル（Ｃ_４）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、及びｎ－ブチル（Ｃ_４）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

飽和分枝鎖アルキル基の例としては、イソ－プロピル（Ｃ_３）、イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）が挙げられる。

【0027】

Ｃ_２～４アルケニル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_２～４アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基に関する。

【0028】

不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ_２）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_３）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、及びブテニル（Ｃ_４）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

Ｃ_２～４アルキニル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_２～４アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基に関する。

【0030】

不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ_２－Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

Ｃ_３～４シクロアルキル：本明細書中で用いられる用語「Ｃ_３～４シクロアルキル」は、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１個の脂環式環原子から１個の水素原子を除去して得られる一価部分であって、３～７個の環原子を含めた３～７個の炭素原子を有する、上記部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。

【0032】

シクロアルキル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ_３）及びシクロブタン（Ｃ_４）；並びに
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ_３）及びシクロブテン（Ｃ_４）。

【0033】

接続標識：式

【化19】

において、上付きの標識^{Ｃ（＝Ｏ）}及び^ＮＨは、原子が結合している基を示す。例えば、ＮＨ基は、カルボニル（図示された部分の一部ではない）に結合しているように示され、カルボニルは、ＮＨ基（図示された部分の一部ではない）に結合しているように示される。

【0034】

塩
活性化合物の相当する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１－１９（１９７７）で議論されている。

【0035】

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有する（例えば、－ＣＯＯＨは、－ＣＯＯ^－であり得る）場合、そうであれば、塩は、好適なカチオンで生成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ^＋及びＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋などのアルカリ土類カチオン並びにＡｌ^＋３などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ_４ ^＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸由来のものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

【0036】

化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る官能基を有する（例えば、－ＮＨ_２は、－ＮＨ_３ ^＋であり得る）場合、そうであれば、塩は、好適なアニオンで生成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸由来のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２－アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び吉草酸由来のものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

溶媒和物
活性化合物の相当する溶媒和物を調製、精製、及び／又は取り扱うことが、好都合である又は望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で使用され、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の複合物を示す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、都合よく、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと称することができる。

【0039】

異性体
本発明の特定の化合物は、１つ以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、又はアノマー異性体形態で存在することが可能であり、そのような異性体形態としては、シス及びトランス形態；Ｅ及びＺ形態；ｃ、ｔ、及びｒ形態；エンド及びエキソ形態；Ｒ、Ｓ、及びメソ形態；Ｄ及びＬ形態；ｄ及びｌ形態；（＋）及び（－）形態；ケト、エノール、及びエノレート形態；シン及びアンチ形態；シンクリナル及びアンチクリナル形態；α及びβ形態；アキシャル及びエカトリアル形態；舟、いす、ねじれ、封筒、及び半いす形；並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、本明細書中以下、まとめて「異性体」（又は異性体形態）と称する。

【0040】

「キラル」という用語は、自らの鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を持つ分子を示し、一方「アキラル」という用語は、自らの鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。

【0041】

「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間配置に関して異なる化合物を指す。

【0042】

「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を持ち、その分子が互いに相手の鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、物性、例えば、融点、沸点、分光特性、及び反応性などが異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法で分離可能である。

【0043】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。

【0044】

本明細書中使用される立体化学の定義及び慣習は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有する場合があり、したがって、異なる立体異性体形態で存在する場合がある。本発明の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない全ての立体異性体形態、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物が、本発明の一部をなすことを意図する。多くの有機化合物は、光学活性形で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載では、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを用いて、分子のキラル中心についてその絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、その化合物による平面偏光の回転の方向を指定するために用いられ、（－）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが先頭に付いた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに相手の鏡像であることを除いて、同一である。特定の１種類の立体異性体をエナンチオマーと称する場合もあり、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれる場合が多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称し、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２種のエナンチオマー種の等モル混合物を指し、これは光学活性がない。

【0045】

「エナンチオマーに富む形態」は、エナンチオマー比が５０：５０より大きく、１００：０未満のキラル物質の試料を指す。

【0046】

なお、以下の互変異性体形態に関する記述を除き、「異性体」という用語が、本明細書中使用される場合、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（又は構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、原子の空間配置だけというのでなく、原子間の接続が異なる異性体）は、具体的に除外される。例えば、メトキシ基である－ＯＣＨ_３についての記述は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基である－ＣＨ_２ＯＨについての記述であると見なされることはない。同様に、ｏｒｔｈｏ－クロロフェニルについての記述は、その構造異性体であるｍｅｔａ－クロロフェニルについての記述であると見なされることはない。しかしながら、あるクラスの構造についての記述は、そのクラスの範疇に入る構造異性体形態を含むことが十分可能である（例えば、Ｃ_１～７アルキルは、ｎ－プロピル及びｉｓｏ－プロピルを含み；ブチルは、ｎ－、ｉｓｏ－、ｓｅｃ－、及びｔｅｒｔ－ブチルを含み；メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ－、ｍｅｔａ－、及びｐａｒａ－メトキシフェニルを含む）。

【0047】

上記の除外は、互変異性体形、例えば、ケト、エノール、及びエノレート形、例えば、以下の互変異性体対のような場合には関係しない：ケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ－ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／ａｃｉ－ニトロ。

【化20】

【0048】

「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁を越えて相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）としては、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子のいくつかの再組織化による相互変換が挙げられる。

【0049】

なお、「異性体」という用語には、１つ以上の同位体置換を有する化合物も、具体的に含まれる。例えば、Ｈは、任意の同位体形態の可能性があり、そのような同位体形としては、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）が挙げられる；Ｃは、任意の同位体形態の可能性があり、そのような同位体形としては、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃが挙げられる；Ｏは、任意の同位体形の可能性があり、そのような同位体形としては、^１６Ｏ及び^１８Ｏが挙げられる；などである。

【0050】

本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、例えば、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、及び^１２５Ｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を様々な同位体で標識したもの、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているもの。そのような同位体標識した化合物は、代謝研究、反応速度研究、検出又は画像化技法、例えば、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）、若しくは単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、又は患者の放射線治療において、有用であり得る。重水素で標識又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関連して、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態学）特性が改善されている可能性がある。重水素などのより重い同位体への置換は、代謝安定性がより高まることに起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬必要量の減少など、をもたらし得る。１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査で有用である可能性がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製で開示される手順を行うことにより、調製できる。更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）に置き換えることは、代謝安定性がより高まることに起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投薬必要量の減少又は治療指標の改善など、をもたらし得る。本文脈における重水素は、置換基と見なされると理解されている。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。

【0051】

特に記載がない限り、特定化合物についての記述は、こうした異性体形を全て、それらの（完全又は部分）ラセミ混合物及び他の混合物も含めて、包含する。こうした異性体形の調製方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）は、当該分野で既知であるか、本明細書中教示される方法又は既知の方法を、既知の様式で適用することにより容易に得られる。

【0052】

リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類であってもよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド性剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってもよい。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってもよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも１つの標的分子－結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子、若しくは物質を含むことができる。

【0053】

「特異的に結合する」及び「特異的結合」という用語は、所定の分子（例えば、抗原）への抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの結合を指す。典型的には、抗体又は他の分子が、少なくとも約１×１０^７Ｍ^－１の親和性で結合し、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合の親和性の少なくとも２倍超である親和性で所定の分子に結合する。

【0054】

リガンド単位の例としては、本明細書に組み込まれる、国際公開第２００７／０８５９３０号パンフレットにおいて使用について記載されている剤が挙げられる。

【0055】

いくつかの実施形態では、リガンド単位は、細胞における細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド性剤であり得る。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってもよい。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、環式ポリペプチドであってもい。細胞結合剤はまた、抗体又は抗体の抗原結合断片であってもよい。したがって、一実施形態では、本発明は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。

【0056】

細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチド及び非ペプチドを挙げることができる。細胞結合剤として、少なくとも１つの結合部位を含有する抗体又は抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、又は任意の他の細胞結合分子若しくは物質を挙げることができる。

【0057】

ペプチド
一実施形態では、細胞結合剤は、４～３０、好ましくは６～２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。

【0058】

一実施形態では、細胞結合剤は、インテグリンα_νβ_６と結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもα_νβ_６に対して選択性であり得る。

【0059】

一実施形態では、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。或いは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基に置換されているＡ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓ配列のバリアントを使用してもよい。更に、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有してもよい。

【0060】

抗体
本明細書において、「抗体」という用語は、それらが所望の生物活性を示す限り、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、多価抗体、及び抗体断片を包含する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来の抗体であってもよい。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、各々、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、２つ以上の対応する抗体を有し得る。抗体として、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、目的の標的抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位又はその一部分を含有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又はサブクラスの免疫グロブリン分子のものであり得る。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、又はウサギ起原が挙げられる。

【0061】

「抗体断片」は、全長抗体の、一般にその抗原結合又は可変領域である一部を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；並びに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。

【0062】

本明細書において使用される用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質の抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて、同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位を標的とする。更に、異なる決定基（エピトープ）を標的とする異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体が抗原上の単独の決定基を標的とする。モノクローナル抗体は、それらの特異性に加え、それらを他の抗体により汚染されることなく合成することができる点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があると解釈されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に初めて記載されたハイブリドーマ方法により作製されてもよく、又は組換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号明細書を参照）により作製することも可能である。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよく、又は完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離することも可能である（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）。

【0063】

本明細書において、モノクローナル抗体としては、具体的にはキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体が挙げられる。

【0064】

細胞結合剤の例としては、本明細書に組み込まれる、国際公開第２００７／０８５９３０号パンフレットにおいて使用について記載されている剤が挙げられる。

【0065】

本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原及び同族の抗体を以下に列挙する。これらについては、国際公開第２０１７／１８６８９４号パンフレット（本明細書に組み込まれている）の１４頁～８６頁に更に詳細に記載されている。

【0066】

（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質受容体ＩＢ型）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
（８）ＰＳＣＡｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮定タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌腫由来増殖因子）
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
（２５）ＧＥＤＡ
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４）
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用してＩｇＭ分子と表面上で複合物を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達するＢ細胞特異的タンパク質）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２［Ｐ］遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ－２感染、並びに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たす）；３７２ａａ、ｐＩ：８．５４ ＭＷ：４１９５９ ＴＭ：７［Ｐ］遺伝子染色体：１１ｑ２３．３。
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））；２７３ａａ ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：［Ｐ］ 遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：５ｑ１２）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２）
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である；転位置による遺伝子の調節解除が、いくつかのＢ細胞悪性腫瘍で生じる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）；３７４ａａ）
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；５つのサブタイプが存在することに留意されたい）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６－両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写産物バリアント３
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）－ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ（癌精巣抗原）
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（ブドウ糖調節タンパク質、７８ｋＤａ）
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば：
・ ５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ ＣＤ３２
・ ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
・ プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
（５８）ＡＳＧ－５
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ－ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１（Ｖ－ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１（シンデカン１）
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合性複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
（７５）クローディン－ＣＬ（クローディン）
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）－ＥＲＢＢ３（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ３（トリ））
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐａｎｎｉｎｇ ４－ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ（テネイシンＣ）
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
（８３）ＤＫＫ－１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ １ホモログ（アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ））
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ（エンドグリン）
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）

【0067】

更なる目的の腫瘍関連抗原及び同属の抗体は：
（８９）ＡＳＣＴ２（ＡＳＣトランスポーター２、ＳＬＣ１Ａ５としても知られている）
である。

【0068】

ＡＳＣＴ２抗体は、国際公開第２０１８／０８９３９３号パンフレット（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0069】

細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出又は精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、又は複合体の一部分としてのいずれかで標識化することができる。標識としては、ビオチン標識が可能である。別の実施形態では、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。

【0070】

治療方法
本発明の複合体は、治療方法で使用することができる。治療を必要としている対象に、治療有効量の式ＩＶの複合体を投与することを含む、治療方法もまた提供される。用語「治療有効量」という用語は、患者に有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であってもよい。実際の投与量、並びに投与速度及びタイムコースは、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療についての処方せん、例えば投薬量に関する決定は、開業医及び他の医師の責任の範囲内にある。

【0071】

複合体は、治療すべき病態に応じて単独で、又は他の治療との組み合わせで同時又は連続的のいずれかで投与することができる。治療及び療法の例として、化学療法（例えば薬物を含む、活性作用剤の投与）、手術、及び放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

本発明による、及び本発明により使用される医薬組成物は、活性成分、すなわち式ＩＶの複合体に加え、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げるべきでない。担体又は他の材料の正確な性質は、経口、又は注射、例えば、皮膚注射、皮下注射、又は静脈内注射であり得る投与経路に依存する。

【0073】

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、又は液体形態であり得る。錠剤は、固形担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物又は植物油、鉱物油又は合成油などの液体担体を含む。生理学的食塩溶液、デキストロース、又はその他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが包含され得る。カプセル剤は、固形担体、例えばゼラチンを含み得る。

【0074】

静脈内注射、皮膚注射、若しくは皮下注射、又は苦痛部位への注射のためには、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なｐＨ、等張性、及び安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射などの等張ビヒクルを使用して、好適な溶液を十分に調製できる。保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤を必要により含めることができる。

【0075】

複合体は、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療するのに使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞又は異常細胞の望ましくない又は制御不能の細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにおける、望ましくない、例えば腫瘍形成又は過形成性の増殖である。

【0076】

増殖性病態の例としては、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。対象となる他の癌として、白血病などの血液学的；悪性腫瘍、及び非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、並びにサブタイプ、例えばＤＬＢＣＬ、辺縁帯、外套帯、及び濾胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、及びＢ又はＴ細胞由来の他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。肺、胃腸（例えば、腸、大腸を含む）、乳（乳房）、卵巣、前立腺、肝（肝臓）、腎（腎臓）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚が挙げられるがこれらに限定されないあらゆるタイプの細胞を治療することができる。

【0077】

自己免疫疾患の例として以下が挙げられる：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、及び毛細血管拡張症）、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン－ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性腺機能不全。

【0078】

いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、又は移植片対宿主病）、又はＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、又は慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を含む。いくつかの実施形態では、自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。

【0079】

「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、癌の治療に有用な化学的な化合物である。化学療法剤の種類としては：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞障害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限らない。化学療法剤には、「標的療法」で用いられる化合物、及び従来の化学療法剤が含まれる。

【0080】

化学療法剤の例としては：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル、５－フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１－２１－８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ－０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０－１０－９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス－ジアミン、ジクロロプラチナム（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３－２７－１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５－９４－４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４－メチル－５－オキソ－２，３，４，６，８－ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ－２，７，９－トリエン－９－カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２－９３－１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）－２－［４－（１，２－ジフェニルブタ－１－エニル）フェノキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ－１／２、ＨＰＰＤ、並びにラパマイシンが挙げられる。

【0081】

化学療法剤の更なる例としては：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号パンフレット）、ＡＲＲＹ－８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ－１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ－２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ－１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３－９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ－１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子性剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア無添加）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（その合成アナログのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのニトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア；抗生物質のエンジインのような抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３－１８６）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラミン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロン酸塩；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。

【0082】

「化学療法剤」の定義には：（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、ホルモンが腫瘍に及ぼす作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルムスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などの、副腎におけるエストロゲンの産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン、並びにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）などの抗アンドロゲン；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号パンフレット）などのタンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）などの、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣ－α、Ｒａｆ及びＨ－Ｒａｓの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）のようなワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの血管新生阻害剤；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体も含まれる。

【0083】

「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などの治療用抗体；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物複合体である、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も含まれる。

【0084】

本発明の複合体と組み合わされる化学療法剤としての潜在的な治療能力を有するヒト化モノクローナル抗体としては：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルロチニブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブが挙げられる。

【0085】

製剤
複合体は、単独で使用する（例えば、投与する）ことが可能であるものの、それを組成物又は製剤として存在させることが望ましい場合が多い。

【0086】

一実施形態では、組成物は、本明細書中記載されるとおりの複合体、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物（例えば、製剤、調製物、薬剤）である。

【0087】

一実施形態では、組成物は、本明細書中記載されるとおりの少なくとも１つの複合体を、当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容可能な成分とともに含む医薬組成物であり、薬学的に許容可能な成分としては、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0088】

一実施形態では、組成物は、他の活性作用剤、例えば、他の治療薬又は予防薬を更に含む。

【0089】

好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬書で見つけることができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄｓ．Ｍ．Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ．Ａｓｈ），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４を参照されたい。

【0090】

本発明の別の態様は、医薬組成物の作成方法に関し、本方法は、少なくとも１つの［^１１Ｃ］－放射標識した本明細書中に定義されるとおりの複合体又は複合体様化合物を、当業者に周知の１つ以上の薬学的に許容可能な成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む。別個の単位（例えば、錠剤など）として配合される場合、各単位は、予め定められた量（投薬量）の活性化合物を含有する。

【0091】

「薬学的に許容可能」という用語は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、又はその他の問題又は合併症なしで、妥当な利点／リスク比に見合う、当該対象（例えば、ヒト）の組織と接触する使用に好適な、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などもまた、製剤のその他の成分と適合性であるという意味で、「許容可能」でなければならない。

【0092】

製剤は、薬学分野で周知の任意の方法により調製してもよい。そのような方法は、活性化合物を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性化合物と担体（例えば、液状担体、微粉砕固形担体など）を均一且つ密接に会合させ、その後、必要であれば製品へと成形することにより、調製される。

【0093】

製剤は、迅速若しくは緩徐な放出；即時、遅延、持続、若しくは徐放性；又はそれらの組み合わせを提供するように調製してもよい。

【0094】

非経口投与（例えば、注射による）に好適な製剤としては、水性又は非水性の、等張性で、発熱物質を含まない、滅菌液体（例えば、液剤、懸濁剤）が挙げられ、この液体に、活性成分は、溶解している、懸濁している、又はそれ以外で提供されている（例えば、リポソーム又は他の微粒子に入れられて）。そのような液体は、追加で、他の薬学的に許容可能な成分、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、及び配合物を予定されるレシピエントの血液（又は他の関連体液）と等張性にする溶質などを含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような製剤にて使用するのに好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ～約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ～約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位用量又は複数用量で密閉された容器、例えば、アンプル及びバイアル中に入れられている場合があり、また、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で貯蔵されていて、使用直前に滅菌液体担体、例えば水を加えるだけでよい場合がある。即時注射液剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒、及び錠剤から調製してもよい。

【0095】

投与量
当業者には当然のことながら、複合体、及び複合体を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変えることができると理解される。最適投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害副作用に対する治療効果レベルの兼ね合いが関与することになる。選択される投与量レベルは、様々な要因に依存することになり、そのような要因としては、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、及び／又は材料、症状の重篤度、並びに患者の種族、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の治療歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医師、又は臨床医の判断に任されることになるが、一般に、投薬量は、実質的に有害な又は危険な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を作用部位で達成するように選択されることになる。

【0096】

投与は、１つの用量で実現可能であり、その用量は治療課程を通じて連続的又は断続的（例えば、適切な間隔を開けた分割用量）である。投与の最も効果的な手段及び投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される配合物、治療目的、治療される標的細胞、及び治療される対象に合わせて変化することになる。１回又は複数回投与は、担当医師、獣医師、又は臨床医により選択された用量レベル及びパターンに合わせて行うことができる。

【0097】

一般に、活性化合物の好適な用量は、１日当たり、対象の体重１キログラムあたり、約１００ｎｇ～約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ～約１０ｍｇ）の範囲にある。活性化合物が、塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そのため使用される実際の重量は、比例して増加する。

【0098】

上記の投薬量は、複合体又はリンカーの開裂後に放出可能な有効量の化合物に適用され得る。

【0099】

疾患の予防又は処置の場合、本発明のＡＤＣの適切な投与量は、上記で定義されるとおりの治療予定の疾患の種類、疾患の重篤度及び過程、分子が予防目的で投与されるのか、又は治療目的で投与されるのか、以前の治療、患者の病歴及び抗体に対する反応、並びに担当医師の判断に依存することになる。分子は、患者に、１回で、又は一連の治療にわたって、適切に投与される。疾患の種類及び重篤度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ以上の分子が、例えば、１回で若しくは複数回分割した投与によるのか、又は持続点滴によるのかにかかわらず、患者に投与する最初の投与量候補である。病態に応じた数日以上の反復投与の場合、疾患症状の所望の抑制が起こるまで処置を持続する。他の投薬レジメンが有用な場合もある。この治療の進行は、従来の技法及びアッセイにより容易にモニタリングされる。

【0100】

薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）であり得る、リガンド単位当たりの薬物の平均数である。

【0101】

複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３－８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。また、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖若しくは軽鎖断片なのか、又は特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、及び特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。

【0102】

いくつかの抗体薬物複合体については、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよく、又は、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよい。薬物積載量が大きくなるほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性を引き起こす、又は細胞透過性の喪失を引き起こし得る。

【0103】

典型的には、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカーと反応しないリシン残基を多数含有し得る。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。また、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分又は全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカーのモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間又は温度を制限する、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾の部分的又は制限的還元条件。

【0104】

特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２－イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体に更なる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上のシステイン残基を操作する（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（又はその断片）に反応性チオール基を導入することができる。米国特許第７５２１５４１号明細書は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。

【0105】

抗体の反応性部位にあり、鎖間又は分子間ジスルフィド架橋を形成しないシステインアミノ酸は、操作することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９；米国特許第７５２１５４１号明細書；米国特許第７７２３４８５号明細書；国際公開第２００９／０５２２４９号パンフレット）。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミド又はα－ハロアミドなど）を有する本発明の薬物リンカーと反応して、システイン操作された抗体を有するＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物単位の配置は、設計し、制御し、知ることができる。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、典型的には、高収率で、薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖又は軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量が、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。

【0106】

抗体の２つ以上の求核若しくは求電子基が薬物リンカーと反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物単位の分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物の混合物になり得る。重合体逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を有するＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物単位は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。

【0107】

したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合体の混合物を含み得、この混合物において、抗体は１つ以上の薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合している可能性がある。

【0108】

一実施形態では、細胞結合剤当たりの薬物の平均数は、１～２０の範囲である。いくつかの実施形態では、範囲は、１～１０、２～１０、２～８、２～６、及び４～１０から選択される。

【0109】

いくつかの実施形態では、細胞結合剤当たり１つの薬物が存在する。

【0110】

一般的な合成経路
式Ｉ［Ｒ^Ｌは、式Ｉａのものである］の化合物は、式２：

【化21】

［式中、Ｒ^Ｌ＊は－ＱＨである］の化合物から、式３：

【化22】

の化合物、又はその活性化型を連結することによって合成され得る。

【0111】

このような反応は、アミドカップリング条件下で実施され得る。

【0112】

式２の化合物は、式４：

【化23】

［式中、Ｒ^{Ｌ＊ｐｒｏｔ}は、Ｑ－Ｐｒｏｔ^Ｎ（式中、Ｐｒｏｔ^Ｎは、アミン保護基である）である］の化合物の脱保護により合成され得る。

【0113】

式４の化合物は、フリードランダー（Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ）反応を使用して、式５：

【化24】

の化合物と、化合物Ａ３とのカップリングにより合成され得る。

【0114】

式５の化合物は、式６：

【化25】

の化合物から、トリフルオロアセトアミド保護基を除去することにより合成され得る。

【0115】

式６の化合物は、化合物Ｉ７とのカップリング：Ｒ^{Ｌ＊ｐｒｏｔ}－ＯＨにより合成され得る。

【0116】

式Ｉの化合物［式中、Ｒ^Ｌは、式Ｉａ又はＩｂのものである］は、化合物Ｉ１１から、化合物Ｒ^Ｌ－ＯＨ又はその活性化形態をカップリングすることにより合成され得る。

【0117】

アミン保護基
アミン保護基は、当業者には周知である。Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７（ＩＳＢＮ ９７８－０－４７１－６９７５４－１），ｐａｇｅｓ ６９６－８７１で好適な保護基の開示に特に言及している。

【0118】

更なる優先事項
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてもよく、又は、単一の態様に関していてもよい。優先事項は、任意の組み合わせで一緒に組み合わされてもよい。

【0119】

Ｑ^Ｘ
一実施形態では、Ｑはアミノ酸残基である。アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であってもよい。

【0120】

一実施形態では、Ｑは：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択され、ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。

【0121】

一実施形態では、Ｑはジペプチド残基を含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、ジペプチドは天然アミノ酸を含む。リンカーが、カテプシンの不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。その場合、ジペプチドはカテプシンの認識部位である。

【0122】

一実施形態では、Ｑは：
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択され；
式中、Ｃｉｔは、シトルリンである。

【0123】

好ましくは、Ｑは：
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏから選択される。

【0124】

最も好ましくは、Ｑは、^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、又は^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏから選択される。

【0125】

目的の他のジペプチドの組み合わせとしては：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－^Ｃ＝Ｏが挙げられる。

【0126】

参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９に記載されるものを含めた他のジペプチドの組み合わせを使用してもよい。

【0127】

いくつかの実施形態では、Ｑはトリペプチド残基である。トリペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、トリペプチドは天然アミノ酸を含む。リンカーが、カテプシンの不安定なリンカーである場合、トリペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。その場合、トリペプチドはカテプシンの認識部位である。特に興味深いトリペプチドリンカーは：
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^{Ｃ＝Ｏ
ＮＨ}－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^{Ｃ＝Ｏ
ＮＨ}－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^{Ｃ＝Ｏ
ＮＨ}－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏである。

【0128】

いくつかの実施形態では、Ｑはテトラペプチド残基である。テトラペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸と非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、テトラペプチドは天然アミノ酸を含む。リンカーが、カテプシンの不安定なリンカーである場合、テトラペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。その場合、テトラペプチドはカテプシンの認識部位である。特に興味深いテトラペプチドリンカーは：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏ；及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施形態において、テトラペプチドは：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏである。

【0129】

ペプチド残基の上記表現において、^ＮＨ－は、残基のＮ－末端を表し、－^Ｃ＝Ｏは、残基のＣ－末端を表す。Ｃ－末端は、Ａ^＊のＮＨに結合する。

【0130】

Ｇｌｕは、グルタミン酸残基、すなわち：

【化26】

を表す。

【0131】

αＧｌｕは、α鎖を介して結合した場合のグルタミン酸残基、すなわち：

【化27】

を表す。

【0132】

一実施形態では、適切な場合、アミノ酸側鎖が化学的に保護されている。側鎖保護基は、上述のとおりの基であってもよい。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって開裂可能である。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護Ｌｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能である。

【0133】

アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇに記載されており、上記のとおりである。

【0134】

Ｇ^Ｌ
Ｇ^Ｌは、

【0135】

【表1】

【0136】

【表2】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基、例えばフェニレンを表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択され得る。

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｇ^Ｌは、Ｇ^Ｌ１－１及びＧ^Ｌ１－２から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｇ^Ｌは、Ｇ^Ｌ１－１である。

【0138】

Ｇ^ＬＬ
Ｇ^ＬＬは：

【0139】

【表3】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基、例えばフェニレンを表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択され得る。

【0140】

いくつかの実施形態では、Ｇ^ＬＬは、Ｇ^{ＬＬ１－１}及びＧ^{ＬＬ１－２}から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｇ^ＬＬは、Ｇ^{ＬＬ１－１}である。

【0141】

Ｘ
Ｘは：

【化28】

［式中、ａ＝０～５、ｂ１＝０～１６、ｂ２＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり、ここで少なくともｂ１又はｂ２＝０、少なくともｃ１又はｃ２＝０である］である。

【0142】

ａは、０、１、２、３、４、又は５であってもよい。いくつかの実施形態では、ａは０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ａは０又は１である。更なる実施形態では、ａは０である。

【0143】

ｂ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ｂ１は０～１２である。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ１は０～８であり、０、２、３、４、５、又は８であってもよい。

【0144】

ｂ２は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ｂ２は０～１２である。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２は０～８であり、０、２、３、４、５、又は８であってもよい。ｂ１とｂ２の一方だけが０でない場合がある。

【0145】

ｃ１は０又は１であってもよい。
ｃ２は０又は１であってもよい。
ｃ１とｃ２の一方だけが０でない場合がある。

【0146】

ｄは、０、１、２、３、４、又は５であってもよい。いくつかの実施形態では、ｄは０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ｄは１又は２である。更なる実施形態では、ｄは２である。更なる実施形態では、ｄは５である。

【0147】

Ｘのいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂ１は０であり、ｃ１は１であり、ｃ２は０であり、ｄは２であり、ｂ２は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0148】

Ｘのいくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ２は０であり、ｃ１は０であり、ｃ２は０であり、ｄは０であり、ｂ１は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ１は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0149】

Ｘのいくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂ１は０であり、ｃ１は０であり、ｃ２は０であり、ｄは１であり、ｂ２は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0150】

Ｘのいくつかの実施形態では、ｂ１は０であり、ｂ２は０であり、ｃ１は０であり、ｃ２は０であり、ａ及びｄのうちの一方は０である。ａ及びｄのうちの他方は１～５である。これらの実施形態のいくつかでは、ａ及びｄのうちの他方は１である。これらの実施形態のその他では、ａ及びｄのうちの他方は５である。

【0151】

Ｘのいくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ２は０であり、ｃ１は０であり、ｃ２は１であり、ｄは２であり、ｂ１は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは式Ｉｂのものである。
いくつかの実施形態では、Ｒ^ＬＬは式Ｉｂ’である。

【0153】

Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成する。

【0154】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２はどちらもＨである。

【0155】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１はＨであり、Ｒ^Ｌ２はメチルである。

【0156】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２はどちらもメチルである。

【0157】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成する。

【0158】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成する。

【0159】

基Ｉｂにおいて、いくつかの実施形態では、ｅは、０である。他の実施形態では、ｅは、１であり、ニトロ基は、環の任意の利用可能な位置にあってもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、オルト位にある。これらの実施形態の他のものにおいて、パラ位にある。

【0160】

本発明の第５の態様のいくつかの実施形態では、エナンチオマーに富む形態は、６０：４０、７０：３０、８０：２０、又は９０：１０より高いエナンチオマー比を有する。更なる実施形態では、エナンチオマー比は、９５：５、９７：３、又は９９：１より高い。

【0161】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｌは、

【0162】

【表4】

【0163】

【表5】

から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^ＬＬは、上記のＲ^Ｌ基から誘導される基である。

【0164】

本発明の第１の態様の一実施形態では、式Ｉの化合物は：

【化29】

である。

【0165】

更なる優先事項
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ^Ｐ：

【化30】

［式中、Ｒ^ＬＰは、細胞結合剤に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化31】

（式中、
Ｑ^Ｐは：

【化32】

（式中、Ｑ^ＸＰは、Ｑ^Ｐがアミノ酸残基、ジペプチド残基、又はトリペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘ^Ｐは：

【化33】

（式中、ａＰ＝０～５、ｂＰ＝０～１６、ｃＰ＝０又は１、ｄＰ＝０～５である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化34】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物である。

【0166】

ａＰは、０、１、２、３、４、又は５であってもよい。いくつかの実施形態では、ａＰは０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ａＰは０又は１である。更なる実施形態では、ａＰは０である。

【0167】

ｂＰは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ｂは０～１２である。これらの実施形態のいくつかでは、ｂＰは０～８であり、０、２、４、又は８であってもよい。

【0168】

ｃＰは０又は１であってもよい。

【0169】

ｄＰは、０、１、２、３、４、又は５であってもよい。いくつかの実施形態では、ｄＰは０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ｄＰは１又は２である。更なる実施形態では、ｄＰは２である。

【0170】

Ｘ^Ｐのいくつかの実施形態では、ａＰは０であり、ｃＰは１であり、ｄＰは２であり、ｂＰは０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂＰは０、４、又は８である。

【0171】

式Ｉの化合物について上記Ｑ^Ｘで好ましいものは、適切な場合、Ｑ^ＸＰに適用してもよい。

【0172】

式Ｉの化合物について上記Ｇ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、及びｅで好ましいものは、式Ｉ^Ｐの化合物に適用してもよい。

【0173】

いくつかの実施形態では、式ＩＶの複合体は、式ＩＶ^Ｐ：
Ｌ－（Ｄ^ＬＰ）_ｐ （ＩＶ^Ｐ）
［式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^ＬＰは、式ＩＩＩ^Ｐ：

【化35】

（式中、Ｒ^ＬＬＰは、
（ｉａ’）：

【化36】

（式中、Ｑ^Ｐ及びＸ^Ｐは、上記に定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化37】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、上記に定義されるとおりである）から選択される、リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。

【0174】

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ^Ｐ２：

【化38】

［式中、Ｒ^ＬＰ２は、細胞結合剤に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化39】

（式中、
Ｑは：

【化40】

（式中、Ｑ^Ｘは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、又はテトラペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘ^Ｐ２は：

【化41】

（式中、ａＰ２＝０～５、ｂ１Ｐ２＝０～１６、ｂ２Ｐ２＝０～１６、ｃＰ２＝０又は１、ｄＰ２＝０～５であり、ここで少なくともｂ１Ｐ２又はｂ２Ｐ２＝０（すなわち、ｂ１及びｂ２の一方だけが、０でない場合がある）である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化42】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物である。

【0175】

ａＰ２は、０、１、２、３、４、又は５であってもよい。いくつかの実施形態では、ａＰ２は０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ａＰ２は０又は１である。更なる実施形態では、ａＰ２は０である。

【0176】

ｂ１Ｐ２は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ｂ１Ｐ２は０～１２である。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ１Ｐ２は０～８であり、０、２、３、４、５、又は８であってもよい。

【0177】

ｂ２Ｐ２は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ｂ２Ｐ２は０～１２である。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２Ｐ２は０～８であり、０、２、３、４、５、又は８であってもよい。

【0178】

ｂ１Ｐ２とｂ２Ｐ２の一方だけが０でない場合がある。

【0179】

ｃＰ２は０又は１であってもよい。

【0180】

ｄＰ２は、０、１、２、３、４、又は５であってもよい。いくつかの実施形態では、ｄＰ２は０～３である。これらの実施形態のいくつかでは、ｄＰ２は１又は２である。更なる実施形態では、ｄＰ２は２である。更なる実施形態では、ｄＰ２は５である。

【0181】

Ｘ^Ｐ２のいくつかの実施形態では、ａＰ２は０であり、ｂ１Ｐ２は０であり、ｃＰ２は１であり、ｄＰ２は２であり、ｂ２Ｐ２は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２Ｐ２は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0182】

Ｘ^Ｐ２のいくつかの実施形態では、ａＰ２は１であり、ｂ２Ｐ２は０であり、ｃＰ２は０であり、ｄＰ２は０であり、ｂ１Ｐ２は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ１Ｐ２は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0183】

Ｘ^Ｐ２のいくつかの実施形態では、ａＰ２は０であり、ｂ１Ｐ２は０であり、ｃＰ２は０であり、ｄＰ２は１であり、ｂ２Ｐ２は０～８であってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、ｂ２Ｐ２は、０、２、３、４、５、又は８である。

【0184】

Ｘ^Ｐ２のいくつかの実施形態では、ｂ１Ｐ２は０であり、ｂ２Ｐ２は０であり、ｃＰ２は０であり、ａＰ２及びｄＰ２のうちの一方は０である。ａＰ２及びｄのうちの他方は１～５である。これらの実施形態のいくつかでは、ａＰ２及びｄのうちの他方は１である。これらの実施形態のその他では、ａＰ２及びｄＰ２のうちの他方は５である。

【0185】

式Ｉの化合物について上記Ｑ^Ｘで好ましいものは、適切な場合、式Ｉａ^Ｐ２のＱ^Ｘに適用してもよい。

【0186】

式Ｉの化合物について上記Ｇ^Ｌ、Ｒ^Ｌ１、Ｒ^Ｌ２、及びｅで好ましいものは、式Ｉ^Ｐ２の化合物に適用してもよい。

【0187】

いくつかの実施形態では、式ＩＶの複合体は、式ＩＶ^Ｐ２：
Ｌ－（Ｄ^ＬＰ２）_ｐ （ＩＶ^Ｐ２）
［式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^ＬＰ２は、式ＩＩＩ^Ｐ２：

【化43】

（式中、Ｒ^ＬＬＰ２は、
（ｉａ’）：

【化44】

（式中、Ｑ及びＸ^Ｐ２は、上記に定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化45】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、上記に定義されるとおりである）から選択される、リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。

【図面の簡単な説明】

【0188】

【図1】図１は、実施例１５における平均腫瘍成長のプロットを示す。

【実施例0189】

一般的情報
フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）を使用して実施した。画分は、純度について、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して確認した。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を使用して実施した。ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光で行った。

【0190】

抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、ＶＷＲ，Ｕ．Ｋ．から購入し、更に精製することなく使用した。

【0191】

他に特に記載がない限り、全ての純度の高い化合物は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

【0192】

ＰＥＧ化試薬は、Ｓｔｒａｔｅｃｈ ＵＫを通してＱｕａｎｔａ ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ ＵＳから入手した。

【0193】

ＬＣ／ＭＳ条件
方法Ａ
ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓ ＳＱＤ２を使用して実施した。

【0194】

使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含む水）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）であった。初期組成の５％Ｂを２５秒間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに１分３５秒’の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで５０秒間保持し、次いで５％Ｂへと５秒で戻し、そこで５秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は３．０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。検出は、２５４ｎｍであった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備した５０℃のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。

【0195】

方法Ｂ
ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を使用して行った。

【0196】

初期組成の５％Ｂを２５秒間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに１分３５秒’の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで５０秒間保持し、次いで５％Ｂへと５秒で戻し、そこで５秒間保持した。勾配実行の合計継続時間は３．０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。波長検出範囲：１９０～８００ｎｍ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄプレカラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍを装備した５０℃のＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。

【0197】

方法Ｃ
ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を使用して行った。

【0198】

初期組成の５％Ｂを１分間かけて保持し、次いで５％Ｂから１００％Ｂに９分の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで２分間保持し、次いで５％Ｂへと０．１０分で戻し、そこで３分間保持した。勾配実行の合計継続時間は１５分であった。流速０．６ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０～８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８－ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ。

【0199】

ＨＰＬＣ条件
逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＦＬＣ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μＣ１８カラム（５０℃）寸法：１５０×２１．２ｍｍを使用したＳｈｉｍａｚｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（商標）機において行った。使用した溶出液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ_２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ_３ＣＮ）であった。全てのＵＦＬＣ実験を次の勾配条件で実施した：初期組成の１３％Ｂを３分の期間をかけて３０％Ｂに増加させ、次いで８分間かけて４５％Ｂに増加させ、再度１００％にして６分間保持し、その後２分で１３％に戻し、１分間保持した。勾配実行の合計継続時間は２０．０分であった。流速は２０．０ｍＬ／分であり、検出は２５４及び２２３ｎｍであった。

【0200】

ＮＭＲ法
プロトンＮＭＲ化学シフト値は、ＢｒｕｋｅｒＡＶ４００を使用して４００ＭＨｚでデルタスケールで測定された。以下の略語を用いた：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎ、クインテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、幅広い。結合定数はＨｚで報告される。

【0201】

主要な中間体の合成

【化46】

ａ）Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（Ｉ２）
５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－アミンであるＩ１（８．５４ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。無水酢酸（１１．５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、４５分間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３、１０％クエン酸で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。オフホワイト色の固体を、１：３のＥｔ_２Ｏ／イソヘキサンでトリチュレートし、Ｉ２（１０．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、９８％収率）を白色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．４４分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0202】

ｂ）Ｎ－（４－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（Ｉ３）
Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ２（１．００ｇ、５．２８４０ｍｍｏｌ）を、－５℃で硫酸（１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。硝酸ナトリウム（４５０ｍｇ、５．２９４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ添加し、－５℃で３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳが更なる反応の進行がないことを示した。反応混合物を外部冷却しながら氷上に注ぎ、水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、アイソレラ（イソヘキサン中１０～８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（４－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ３とＮ－（２－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドとの混合物（９５６ｍｇ、４．０８１１ｍｍｏｌ、７７％収率）を白色／黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．５３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0203】

ｃ）Ｎ－（４－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（Ｉ４）
Ｎ－（４－ニトロ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ３（１．０１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、アセトン（３０ｍＬ）中に溶解させた。水中硫酸マグネシウム（３．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、１．５ ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。過マンガン酸カリウム（２．０７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ添加し、混合物を室温まで温め、５０分間撹拌すると、ＴＬＣが反応の完了を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、固体をＣＨＣｌ_３で洗浄し、得られた有機混合物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、アイソレラ（イソヘキサン中２０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（４－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ４とＮ－（２－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドとの混合物（７０９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、６６％）を白色／黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．４４分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0204】

ｄ）８－アミノ－５－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ５）
Ｎ－（４－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ４とＮ－（２－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドとの混合物（７０９ｍｇ、２．８５６１ｍｍｏｌ）及び６Ｎの塩酸（７ｍＬ）を、８０℃で２．５時間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を氷浴中で冷却して、ｐＨが塩基性になるまで６ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。アイソレラ（イソヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により、８－アミノ－５－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンであるＩ５（３２０ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ、５４％収率）を、黄色／オレンジ色固体して得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．５４分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0205】

ｅ）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（Ｉ６）
８－アミノ－５－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンであるＩ５（４３０ｍｇ、２．０８５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン（３４０μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロ無水酢酸（５９０μＬ、４．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ６（６３０ｍｇ、２．０８４６ｍｍｏｌ、＞９９％収率）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．８６分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１Ｘ［Ｍ－Ｈ］^－

【0206】

ｆ）Ｎ－（４－アミノ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ｉ７）
亜鉛（２．７３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍＬ）、ギ酸（４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－ニトロ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドであるＩ６（５６８ｍｇ、２．０８６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ－（４－アミノ－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドであるＩ７（５６８ｍｇ、２．０８６５ｍｍｏｌ、＞９９％収率）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．６５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0207】

ｇ）Ｎ－（４－アセトアミド－８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（Ｉ８）
Ｎ－（８－アミノ－４－オキソ－テトラリン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミドであるＩ７（５６８ｍｇ、２．０８６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（５８０μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、次いでアセチルクロリド（２９７μＬ、４．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ－（８－アセトアミド－４－オキソ－テトラリン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミドであるＩ８（６５５ｍｇ、２．０８４ｍｍｏｌ、＞９９％収率）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．５５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0208】

ｈ）Ｎ－（４－アミノ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（Ｉ９）
Ｎ－（８－アセトアミド－４－オキソ－テトラリン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミドであるＩ８（２．７７ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２４０ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（４．８８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨに溶解させて、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、アイソレラクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２～１５％のＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（８－アミノ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミドであるＩ９（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、６２．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間０．９８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0209】

【化47】

ｉ）（Ｓ）－Ｎ－（９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アセトアミド（Ｉ１０）
Ｎ－（８－アミノ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミドであるＩ９（６４１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０（４Ｈ）－トリオンであるＡ３（８４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＰＰＴＳ（７４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（６０ｍＬ）中に溶解させ、還流状態にて３時間撹拌すると、ＬＣＭＳが、Ｉ９は消費されたことを示した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル、次いでアセトンでトリチュレートし、微量のＴｓＯＨコンタミを含むＩ１０を茶色固体として得た（１．２６ｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0210】

ｊ）（Ｓ）－４－アミノ－９－エチル－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン（Ｉ１１）
（Ｓ）－Ｎ－（９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アセトアミド（Ｉ１０）（１．２６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）中塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させて、混合物を８０℃で５時間撹拌すると、ＬＣＭＳが、Ｉ１０は消費されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－４－アミノ－９－エチル－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオンであるＩ１１（１．５１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、９０質量％、１０１％収率）を、赤色結晶固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．３６分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

Ｉ１１の代替的合成

【化48】

【0212】

この合成のためのＩＰＣ、純度、及びアッセイ法

【0213】

【表6】

【0214】

ａ）５－ブロモ－８－ニトロ－テトラリン－１－オン（Ｉ１３）
硫酸（濃縮、５．０相対体積、１６０ｍＬ）中に溶解された硝酸カリウム（１．１５当量、１３．８３ｇ）の溶液を、窒素下で、５－ブロモテトラリン－１－オン（Ｉ１２）（１．０当量、２６．７７ｇ）の硫酸（濃縮、５．０相対体積、１６０ｍＬ）中溶液に添加した（添加時間４～１２時間、１０℃未満の温度を維持）。反応が完了したら、温度を１０℃未満に保つように移す速度を調整しながら、反応混合物を、水（３６相対体積、１．１５Ｌ）が入ったフラスコに移した。得られた固体を入れた濾過し、水（４．０相対体積、１２８ｍＬ）で３回洗浄して、次いで、約４０℃で２４時間乾燥させた。ドライケーキをアセトン（２．５相対体積、８０ｍＬ）と水（０．３８相対体積、１２．２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、約７５℃まで加熱し、次いで、約２０℃まで冷却した。得られた固体を濾過によって除去した。溶媒を蒸留によりエタノールに交換して、溶液の量が２．０相対体積（６４ｍＬ）まで減少させた。溶液を約２５℃まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収した。固体をエタノール（１．０相対堆積、３２ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下４０℃で乾燥させ、５－ブロモ－８－ニトロ－テトラリン－１－オンであるＩ１３（１５．３６ｇ、４０％）を茶色固体として得た；室温１４．０分

【0215】

方法１ ブロモ－８－ニトロ－テトラリン－１－オンのためのＩＰＣ、純度、及びアッセイ法

【0216】

【表7】

【0217】

ｂ）Ｎ－（８－ニトロ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミド（Ｉ１４）
窒素下の、ブロモ－８－ニトロ－テトラリン－１－オン（Ｉ１３）（１．０当量、１８．０ｇ、９０．６％ｗｗ）、アセトアミド（１．２当量、４．７２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１当量、０．６１ｇ）、及びリン酸カリウム（１．４当量、１９．８ｇ）の、ジオキサン（１５相対体積、２７０ｍＬ）中溶液を、約７０℃まで加熱した。反応が完了したら、溶液を約２０℃まで冷却し、ジオキサン（５相対体積、９０．０ｍＬ）で希釈し、濾過した。溶媒をエタノールに交換して、体積が３相対体積（５４．０ｍＬ）の総反応体積に減少させた。溶液を約２０℃まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）（１．０相対体積、１８．０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下４０℃で乾燥させ、Ｎ－（８－ニトロ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミドであるＩ１４（１０．０ｇ、６０．６％）を暗黄色固体として得た；室温８．８６分。

【0218】

ｃ）Ｎ－（８－アミノ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミド（Ｉ１５）
炭素上水酸化パラジウム（２０％ｗ／ｗ、０．１５当量、５．２５ｇ）を、Ｎ－（８－ニトロ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミド（Ｉ１４）（１．０当量、３２．６ｇ）のメタノール（４０相対体積、１２５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、約４０ｐｓｉ、約４０℃で、８時間置いた。水素を除去し、窒素で置換して、セルロースで濾過し、セルロースをメタノール（４．０相対体積、１３０ｍＬ）で洗浄することにより、触媒を除去した。溶液体積を、蒸留により４．０相対体積まで減少させ、次いで、ＭＴＢＥ（４相対体積、１３０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（２相対体積、６５ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させ、Ｎ－（８－アミノ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミドであるＩ１５（２１．１ｇ、７７．８％）を灰緑色の固体として得た；室温５．４４分。

【0219】

ｄ）５，８－ジアミノテトラリン－１－オン（Ｉ１６）
Ｎ－（８－アミノ－１－オキソ－テトラリン－５－イル）アセトアミド（Ｉ１５）（１．０当量、１０．０ｇ）の塩酸（５Ｍ、６．０相対体積、６０ｍＬ）中溶液を、約９０℃で３時間保持した。温度を２５℃まで低下させ、２５℃の温度を維持しながら、ｐＨ１０．０が達成されるまで水酸化ナトリウム（２Ｍ、４．０相対体積、４０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって回収し、水（２．０相対体積、２０ｍＬ）で洗浄した。ウェットケーキをテトラヒドロフラン（６０相対体積、６００ｍＬ）中に溶解させ、濾過した。溶液を５．０相対体積まで濃縮して、ヘプタン（２０相対体積、２００ｍＬ）を添加した。溶液を１０．０相対体積まで濃縮して、更なるヘプタン（２０相対体積、２００ｍＬ）を添加し、次いで再び１０．０相対体積まで体積を減少させた。得られた固体を濾過により回収し、ヘプタン（５．０相対体積、５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下４０℃で１７時間乾燥させて、５，８－ジアミノテトラリン－１－オン（Ｉ１６）（６．９０ｇ、８２．７％）を黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＲＴ３．９０

【0220】

ｅ）（Ｓ）－４－アミノ－９－エチル－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン（Ｉ１１）
５，８－ジアミノテトラリン－１－オン（Ｉ１６）（１．０当量、５．０ｇ）、（４Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０－トリオン（Ａ３）（１．０６当量、７．９ｇ）、及びピリジニウムｐａｒａ－トルエンスルホネート（１．０当量、７．２ｇ）のトルエン（５０．０相対体積、２５０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１５時間保持した。溶液の体積を２．０相対体積まで減少させ、次いで、アセトニトリル（２０相対体積、１００ｍＬ）及び水（２０相対体積、１００ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、固体を水性アセトニトリル（１：１、２０相対体積、１００ｍＬ）で洗浄した。固体を水性メタノール（水：ＭｅＯＨ ３：１、４０相対体積、２００ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、水性メタノール（１：１、２０相対体積、１００ｍＬ）で洗浄した。固体を５０℃の水（６０相対体積、３００ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、水（１０相対体積、５０ｍＬ）で洗浄した。固体を３０℃の水性アセトニトリル（水：アセトニトリル、１：３、４０相対体積、２００ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、水性アセトニトリル（水：アセトニトリル、１：３、５相対体積、５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下４０℃で乾燥させ、（Ｓ）－４－アミノ－９－エチル－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン（Ｉ１１）を白色固体（５．０ｇ、４３．７％）として得た；室温５．１３。

【0221】

Ｉ１８の合成

【化49】

ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（２－（（１－（（２－（（４－アミノ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（Ｉ１７）
Ｂｏｃ－ＧＧＦＧ－ＯＨ（２２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１５７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に可溶化し、ペプチドが溶解するまで、混合物を１５分間撹拌した。その後、化合物Ｉ１６（１００ｍｇ、０．５６７４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物が完全になるまで撹拌したままにした。１時間後、反応はＬＶＭＣによって９０％完了したように見えた。生成物がクラッシュアウトするにつれて、混合物は濃くなった。混合物を更に１時間放置した後、真空にして乾燥させた。粗製をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解させた。固体を濾過し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させて、更に精製した。固体を濾過し、乾燥させて、生成物Ｉ１７（２７３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、８０．９％収率）を灰色固体として得た。分析データ：ＬＣＭＳ３分：ＥＳ^＋＝１．４６分、ｍ／ｚ５９５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0222】

ｂ）（Ｓ）－２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（Ｉ１８）
アニリンＩ１７（４５０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、ラクトンＡ５（２８０ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、及びピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（２７３ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌを、トルエン（２０ｍＬ）中に可溶化し、混合物を１５０℃まで加熱した（高還流）。混合物の可溶化を助けるために、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。７時間後、粗反応物を、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、１００％～６５：３５）により精製して、生成物Ｉ１８（２５９ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、７８．１収率）を得た。分析データ：ＬＣＭＳ３分：ＥＳ^＋＝１．１７分、ｍ／ｚ７２２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0223】

Ｉ１６の代替的合成

【化50】

ａ）５－フルオロ－８－ニトロ－テトラリン－１－オン（Ｉ２０）
５－フルオロテトラリン－１－オンであるＩ１９（４．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、三つ口丸底フラスコで硫酸（１２０ｍＬ）の１／２の量に可溶化した。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、０～５℃まで冷却した。滴下漏斗で、硝酸カリウム（３ｇ、２９．６７３０ｍｍｏｌ）を硫酸（１２０ｍＬ）の残りの半分に０～５℃で溶解した。確実に溶液を冷たく保つようにしながら（４５分）、ＳＭ混合物にゆっくりと添加した。完了まで０～５℃で撹拌する。その後に、反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、０～５℃で撹拌したままにした。固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃にて２時間乾燥させた。粗固体をＥｔ_２Ｏ中で一晩スラリー化し、その後、０℃まで冷却して濾過した。ウェットケーキを更に冷たいＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５０℃にて乾燥したままにして、純生成物Ｉ２０（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、９２％収率）をライトピンク色の微粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．５５分、ｍ／ｚ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0224】

ｂ）５－アミノ－８－ニトロ－テトラリン－１－オン（Ｉ２１）
化合物Ｉ２０（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）に可溶化し、Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＮＨ_４ＯＨ（２１質量％）を、密閉した耐圧チューブに添加して１８５℃まで加熱した。完了したら、混合物を丸底フラスコに移し、真空濃縮した。粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ；１００～９９：１）により精製して、純生成物Ｉ２１（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、４１％収率）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．３４分、ｍ／ｚ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0225】

ｃ）５，８－ジアミノテトラリン－１－オン（Ｉ１６）
化合物Ｉ２１（１．３５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、０℃で、メタノール（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、及びギ酸（１ｍＬ）の混合物中に溶解させた。確実に４０℃未満の温度に維持しながら、亜鉛（８．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。もう少しギ酸／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加して、反応を完了させた。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、その後、真空濃縮した。粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ；１００～７：３、次いでＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ；９９：１～９８：２）上にドライロードして、純生成物Ｉ１６（１．０１５ｇ、５．７６０ｍｍｏｌ、８８．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝０．２分、ｍ／ｚ観察されず。

【0226】

実施例１

【化51】

【0227】

ａ）アリル（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート（Ａ１）
ＤＣＣ（６．５４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＰＯ（３．３６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、２５℃で、ａｌｌｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＯＨ（９．０９ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）及びＩ７（７．８５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を一晩、撹拌したままにした。反応中に形成された白色固体を濾別し、冷ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６０：４０）によって精製した。単離された生成物Ａ１は、共溶出ＤＣＵで汚染されていた（２１．１ｇ、１４０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．８１分、ｍ／ｚ５２７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0228】

ｂ）アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－アミノ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（Ａ２）
保護アニリンＡ１（１８ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨとＨ_２Ｏの１０：１の混合物（１６５ｍＬ）中に可溶化し、Ｋ_２ＣＯ_３を添加した（１０ｇ、７２．３６ｍｍｏｌ）。完了するまで、混合物を５０℃で撹拌した。混合物をほぼ乾固するまで真空濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、１００％～７：３）によって精製した。単離された生成物Ａ２は、共溶出不純物で汚染されていた（１０．７１ｇ、７３％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．４６分、ｍ／ｚ４３１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0229】

ｃ）アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチルブタン－２－イル）カルバメート（Ａ４）
アニリンＡ２（４５０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、ラクトンＡ３（２８０ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、及びピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（２７３ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌを、トルエン（２０ｍＬ）中に可溶化し、混合物を１３０℃まで加熱した（高還流）。時々、混合物を可溶化するのを助けるために数滴のＭｅＯＨが添加される。７時間後、粗反応物を、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、１００％～９５：５）により精製して、生成物Ａ４（３６０ｍｇ、５２．３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．５１分、ｍ／ｚ６５８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0230】

ｄ）アリル（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチルブタンアミド（Ａ５）
Ａ４（５４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄＰ（Ｐｈ_３）_４（８９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中溶液に、過剰なピペリジンを添加した（６４２μＬ）。混合物を室温で２０分間撹拌し、その時点で、反応は完了した（ＬＣ／ＭＳでモニタリング）。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発によって過剰な溶媒を除去し、粗生成物Ａ５を得て、これを次工程にてそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．１５分、ｍ／ｚ５７４．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0231】

ｅ）１－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－アミド（１）
ピリジン（８３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＭａｌ－ｄＰＥＧ_８－ＯＴＦＰ（７６７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、粗Ａ５（推定１．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、０．５当量のＭａｌ－ｄＰＥＧ_８－ＯＴＦＰを添加して、反応の促進を試みた。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄しその後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＦＡの勾配）により精製して、乾燥凍結させて１を得た（１．１８９ｇ、３１％収率 ２工程で）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．４３分、ｍ／ｚ１１４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ＥＳ^＋＝５．３７分、ｍ／ｚ１１４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0232】

実施例２

【化52】

６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミド（２）
Ｍａｌ－カプロン酸（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、粗Ａ５（想定０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、更に０．５当量のＭａｌ－カプロン酸及びＥＤＣＩ．ＨＣｌを添加した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して、２（３１．６ｍｇ、２０％収率 ２工程で）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．５６分、ｍ／ｚ７６７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）１５分：ＥＳ^＋＝６．０５分、ｍ／ｚ７６７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0233】

実施例３

【化53】

（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチルブタンアミド（３）
アジド－ｄＰＥＧ_３－酸（７７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、粗Ａ５（想定０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、更に０．５当量のアジド－ｄＰＥＧ_３－ＯＨ及びＥＤＣＩ．ＨＣｌを添加した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を分取ＨＰＬＣにより精製して、画分を凍結乾燥させて、純粋な３を得た（９２．２ｍｇ、２４．７％収率 ２工程で）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．６９分、ｍ／ｚ７８９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ＥＳ^＋＝６．６８分、ｍ／ｚ７９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0234】

実施例４

【化54】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカ－１８－イナミド（４）
プロパルギル－ｄＰＥＧ_５－酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、粗Ａ５（想定０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を一晩撹拌し、反応が完了しなかったため、更に０．５当量のプロパルギル－ｄＰＥＧ_５－ＯＨ及びＥＤＣＩ．ＨＣｌを添加した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を分取ＨＰＬＣにより精製して、画分を凍結乾燥させて、純粋な４を得た（２２ｍｇ、１６．７％収率 ２工程で）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．５４分、ｍ／ｚ８６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＥＳ^＋＝５．５７分、ｍ／ｚ８６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0235】

実施例５

【化55】

（Ｓ）－２－（２－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）フェニル）アセトアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチルブタンアミド（５）
ＰＭ－酢酸－ＯＳｕ（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、粗Ａ５（想定０．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応が進行していなかったため、ＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。完了するまで、反応物を撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、有機相をＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄しその後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、過剰な溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。粗製を分取ＨＰＬＣにより精製して、画分を凍結乾燥させて、純粋な５を得た（２．５ｍｇ、１．６％収率 ２工程で）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．５４分、ｍ／ｚ７８７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：ＥＳ^＋＝５．６１分、ｍ／ｚ７８７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0236】

実施例６

【化56】

（Ｒ）－２－（（３－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）プロピル（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）カルバメート（６）
（ｉ）（２Ｒ）－２－［（３－ニトロ－２－ピリジル）ジスルファニル］プロパン－１－オールであるＡ６（２５ｍｇ、０．１０１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させた。ピリジン（８．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いでトリホスゲン（１１ｍｇ、０．０３７０６８５ｍｍｏｌ、０．３３当量）を添加し、混合物をＡｒ下で４５分間撹拌すると、ＬＣＭＳ（Ｅｔ_２ＮＨクエンチ）は、対応するカルバメートの形成を示した。

【0237】

（ｉｉ）（Ｓ）－４－アミノ－９－エチル－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン（Ｉ１１）（４３ｍｇ、０．０９０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ、２．７当量）、及びピリジン（２５μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ、３．４当量）中に溶解させた。工程（ｉ）からの反応混合物を添加し、混合物を３０分間撹拌すると、ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、アイソレラクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～４％のＭｅＯＨ）により精製して、６（２２ｍｇ、０．０３２５６ｍｍｏｌ、３６％収率、ＱＣ＝９６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：室温＝１．８６分、６７６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0238】

実施例７

【化57】

６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミド（７）
化合物Ｉ１８（２５９ｍｇ、０．３５８８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に可溶化した。出発物質は全く溶解しなかったため、ＤＭＡ（１ｍＬ）を添加した。改善が観察されなかったため、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加し、全ての固体を溶解させた。マレイミドカプロン酸（６９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩、撹拌したままにすると、その時点でＬＣＭＳ分析により反応が完了したことが明らかになった。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、続いて凍結乾燥させて、化合物７を黄土色の固体として得た（３８．２ｍｇ、１１％収率）。分析データ：ＬＣＭＳ３分：ＥＳ^＋＝１．４７分、ｍ／ｚ９１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋ＬＣＭＳ１５分：ＥＳ^＋＝５．４６分、ｍ／ｚ９１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0239】

実施例８

【化58】

１－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－Ｎ－（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－アミド（８）
化合物Ｉ１８（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に可溶化した。出発物質は全く溶解しなかったため、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）を添加した。改善が観察されなかったため、ＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、全ての固体を溶解させた。Ｍａｌ－ｄＰＥＧ_８－ＯＨ（６３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩、撹拌したままにすると、その時点でＬＣＭＳ分析により反応が完了したことが明らかになった。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、乾燥するまで真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、続いて凍結乾燥させて、８を黄土色の固体として得た（３０ｍｇ、２４％収率）。ＬＣＭＳ３分：ＥＳ^＋＝１．４４分、ｍ／ｚ１２９７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0240】

実施例９－１の代替的合成

【化59】

（Ｓ）－４－アミノ－９－エチル－９－ヒドロキシ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオンであるＩ１１（３７１ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ、０．５１当量）、及び（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［３－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［２－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）プロパノイルアミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパン酸（６６４ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは良好な変換を示したが、反応は停止した。反応混合物を３０℃まで温め、３０分間撹拌し、ＬＣＭＳが変化がないことを示したので、ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空中で除去し、得られたＤＭＡ溶液にＥｔ_２Ｏを添加した。沈殿した油を回収し、Ｅｔ_２Ｏを真空中で除去し、沈殿プロセスを繰り返した。合わせた沈殿物を、ＨＰＬＣ（Ａ中１０～６０％Ｂ １３分で）により精製して、凍結乾燥後、１（２００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、９８％純度、２２％収率）を、黄色残留物として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．４４分（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ１１４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，３１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１４．３，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．９Ｈｚ，１０Ｈ）。

【0241】

実施例１０－Ａ２の代替的合成

【化60】

アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－アミノ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（Ａ２）
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７．７１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、ａｌｌｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＯＨ（８．４９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液に添加し、１５分間又は可溶化するまで撹拌した。その後、Ｉ１６（５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、反応が完了するまで撹拌したままにした。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を３分間超音波処理した。固体を濾過し、再度、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させ、３分間超音波処理し、再度濾過して、純生成物Ａ２を灰色固体として得た（１２．２１ｇ、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ＥＳ^＋＝１．４７分、ｍ／ｚ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0242】

実施例１１

【化61】

ａ）（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルＮ２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－４－アザヘントリアコンタン－３１－オイル）－Ｎ５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｌ－グルタミネート（Ａ７）
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ａ５（０．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭａｌ－ＰＥＧ８－Ｇｌｕ－ＯＨ（０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、カラム（８～１２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物を白色固体として残した。収量＝８０ｍｇ（６３％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）室温１．６６分 ｍ／ｚ（１４５６．２）Ｍ＋Ｈ。

【0243】

ｂ）Ｎ２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３－オキソ－７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８－オクタオキサ－４－アザヘントリアコンタン－３１－オイル）－Ｎ５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－９－エチル－９－ヒドロキシ－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｌ－グルタミン（９）
１－メチルピロリジン（２００μＬ）を、Ａ７（０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中溶液に添加し、室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（３０％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ギ酸 ８．５分で）により精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量＝２３ｍｇ（３０％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）室温１．４３分 ｍ／ｚ（１２７８．４）Ｍ＋Ｈ。

【0244】

実施例１２－複合化
ハーセプチン－Ｃ２３９ｉ抗体
ハーセプチン抗体は、システインが２３９位と２４０位の間に挿入されるように操作され、Ｄｉｍａｓｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１７，１４，１５０１－１５１６（ＤＯＩ：５ １０．１０２１／ａｃｓ．ｍｏｌｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．６ｂ００９９５）で記載されている方法に従って生成した。

【0245】

ＣｏｎｊＡ
ＤＬ－ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（１５０モル当量／抗体、４０マイクロモル、８００μＬ）、ハーセプチン－Ｃ２３９ｉ抗体（４０ｍｇ、２６７ナノモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの１０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪（６０ｒｐｍ）しながら、オービタルシェーカーで、室温で４時間４５分（又はＵＨＰＬＣで完全な還元が観察されるまで）反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、２０モル当量／抗体、５．３３マイクロモル、１０６．７μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、４ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で、再酸化混合物を穏やかに（６０ｒｐｍ）振盪しながら室温で１６時間反応させた（又は更にＤＨＡＡを添加し、鎖間システインジスルフィドを再形成するためのシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで、反応をより長く放置した）。次いで、再酸化混合物を滅菌濾過し、ＰＢＳ及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液で希釈し、３．６ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。化合物１をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．５５ｍＬ ＤＭＳＯ中１．３３マイクロモル）として、５．０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２０ｍｇ、１３３ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で２時間混合し、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（６．６７マイクロモル、１００ｍＭで６７μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ３０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してＰＢＳ中でスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析した。

【0246】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、ＣｏｎｊＡ還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１の単一分子に結合している非複合化軽鎖並びに非複合化重鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は抗体１つ当たりの化合物１の分子数が１．８９個という抗体当たり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0247】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＡ試料をＵＨＰＬＣ分析すると、９８％のモノマー純度を示す。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、６．５ｍＬ中２．１４ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＣｏｎｊＡを得て、得られたＣｏｎｊＡの質量は１３．９ｍｇである（７０％収率）。

【0248】

ＣｏｎｊＡ^＊
トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた１０ｍＭ溶液を（１０モル当量／抗体、４００ナノモル、４０μＬ）、トラツズマブ（Ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）抗体（６ｍｇ、４０ナノモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が２．５ｍｇ／ｍＬの２．４ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪（６０ｒｐｍ）しながら、オービタルシェーカーで、室温で１６時間（又はＵＨＰＬＣで完全な還元が観察されるまで）反応させた。還元された抗体を、（全ての過剰の還元剤を除去するために）スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液中に緩衝液交換し、２．０ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。化合物１をＤＭＳＯ溶液（２０モル当量／抗体、０．１５ｍＬ ＤＭＳＯ中４００ナノモル）として、１．３５ｍＬのこの還元された抗体溶液（３ｍｇ、２０ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で２時間混合し、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（２マイクロモル、１００ｍＭで２０μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ３０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピンフィルター遠心分離によって精製し、滅菌濾過し、分析した。

【0249】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物１に特異的）で、ＣｏｎｊＡ^＊還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物１の単一分子に結合している非複合化軽鎖、軽鎖、化合物１の最大３つの分子に結合している非複合化重鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は抗体１つ当たりの化合物１の分子数が７．８９個という抗体当たり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0250】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＡ^＊試料をＵＨＰＬＣ分析すると、９８．５％のモノマー純度を示す。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１．２５ｍＬ中２．０２ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＣｏｎｊＡ^＊を得て、得られたＣｏｎｊＡ^＊の質量は２．５ｍｇである（８４％収率）。

【0251】

ＣｏｎｊＢ
トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた１０ｍＭ溶液を（１０モル当量／抗体、３．５６マイクロモル、３５６μＬ）、トラツズマブ（Ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）抗体（５３．４ｍｇ、３５６ナノモル）を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が４．８４ｍｇ／ｍＬの１１．１ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪（６０ｒｐｍ）しながら、オービタルシェーカーで、３７℃で１時間３０分間（又はＵＨＰＬＣで完全な還元が観察されるまで）反応させた。化合物２をＤＭＳＯ溶液（１５モル当量／抗体、１．２ｍＬ ＤＭＳＯ中５．１マイクロモル）として、１０．５ｍＬのこの還元された抗体溶液（５０．８ｍｇ、３３９ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１時間３０分間混合し、次いで、複合化をＮ－アセチルシステイン（２５．４マイクロモル、１００ｍＭで２５４μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ＰＧを詰め込んだＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＨｉＬｏａｄ（商標）２６／６００カラムを使用して、２．６ｍＬ／分ＰＢＳで溶出して、ＡＫＴＡ（商標）Ｓｔａｒｔ ＦＰＬＣで精製した。ＣｏｎｊＢモノマーのピークに対応する画分をプールし、濃縮し、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して２５ｍＭヒスチジン２０５ｍＭスクロースｐＨ６．０緩衝液中に緩衝液交換し、滅菌濾過して分析した。

【0252】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物２に特異的）で、ＣｏｎｊＢ還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２の単一分子に結合している非複合化軽鎖、軽鎖、化合物２の最大３つの分子に結合している非複合化重鎖及び重鎖の混合物を示し、この結果は抗体１つ当たりの化合物２の分子数が７．９３個という抗体当たり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0253】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＢ試料をＵＨＰＬＣ分析すると、９８．９％のモノマー純度を示す。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１６ｍＬ中２．４ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＣｏｎｊＢを得て、得られたＣｏｎｊＢの質量は３８．４ｍｇである（８４％収率）。

【0254】

ＣｏｎｊＣ
トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた１０ｍＭ溶液を（４０モル当量／抗体、１１．２マイクロモル、１．１２ｍＬ）、ハーセプチン－Ｃ２３９ｉ抗体（４２ｍｇ、２８０ナノモル）を、ＰＢＳ及び１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解させた、最終抗体濃度が２．１ｍｇ／ｍＬの２０ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振盪（６０ｒｐｍ）しながら、オービタルシェーカーで、室温で１６時間（又はＵＨＰＬＣで完全な還元が観察されるまで）反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、３０モル当量／抗体、７．０マイクロモル、１４１μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を、２２ｍＬのこの還元された緩衝液交換した抗体（３５．２ｍｇ、２３５ナノモル）に添加し、１．６ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で、再酸化混合物を穏やかに（６０ｒｐｍ）振盪しながら室温で２時間３０分間反応させた（又は更にＤＨＡＡを添加し、鎖間システインジスルフィドを再形成するためのシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで、反応をより長く放置した）。次いで、再酸化混合物を滅菌濾過した。化合物６をＤＭＳＯ溶液（２０モル当量／抗体、１．３６ｍＬ ＤＭＳＯ中２．３マイクロモル）として、１１．０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１７．６ｍｇ、１１７ナノモル）（１．２２ｍＬの１Ｍ重炭酸ナトリウムでｐＨを調整されている）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度及び１０％（ｖ／ｖ）１Ｍ重炭酸ナトリウムとした。溶液を、室温で穏やかに振盪しながら２時間反応させた。次いで、Ｎ－アセチルシステイン（１２マイクロモル、１００ｍＭで１１７μＬ）を添加することにより複合化をクエンチし、次いで精製し、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して２５ｍＭヒスチジン２０５ｍＭスクロースｐＨ６．０緩衝液中に緩衝液交換し、滅菌濾過して分析した。

【0255】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＳｅｐａｘ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｘ ＨＩＣ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰ５ ４．６×３５ｍｍ ５μｍカラムを用い、２５ｍＭリン酸ナトリウム、１．５Ｍ硫酸アンモニウム（ｐＨ７．４緩衝液）、及び２５ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４緩衝液中２０％アセトニトリル（ｖ／ｖ）で勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（化合物６に特異的）でＣｏｎｊＢのインタクトな試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物６の１つ又は２つの分子に結合している非複合化及び複合化抗体を示し、この結果は抗体１つ当たりの化合物６の分子数が１．４２個という抗体当たり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。

【0256】

Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＣ試料をＵＨＰＬＣ分析すると、９８％のモノマー純度を示す。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１０．１ｍＬ中１．０６ｍｇ／ｍＬの最終濃度のＣｏｎｊＣを得て、得られたＣｏｎｊＣの質量は１０．７ｍｇである（６１％収率）。

【0257】

実施例１３－ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
固体試験物質をＤＭＳＯ中に溶解させて２ｍＭの原液にし、そこからＤＭＳＯで１：１０の比率で８つの段階希釈を行い、使用するまで－２０℃で保存した。

【0258】

接着ＮＣＩ－Ｎ８７細胞をＤ－ＰＢＳで洗浄し、トリプシン－ＥＤＴＡで剥離し、次いで細胞密度及び生存度を、自動細胞カウンター（ＬＵＮＡ－ＩＩ（商標））を使用して、トリパンブルー排除アッセイにより重複して測定した。細胞懸濁液を、増殖培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０）中１×１０^５細胞／ｍｌとなるまで希釈し、ボルテックスした後、滅菌３ｍＬポリプロピレンプレートにウェル当たり２ｍＬで分注した。次いで、弾頭希釈液を１０μＬ／ウェルで適切なウェルに分注し、ピペッティングを繰り返すことで混合した。対照ウェルでは、１０μＬのＤＭＳＯを２ｍＬの細胞懸濁液に分注し、完全に混合した。次いで、各試料を１００μＬ取り出して、滅菌平底９６ウェルマイクロプレートの２つの複製ウェルに入れ、３７℃のＣＯ_２ガス（５％）インキュベーターでインキュベートした。インキュベーション期間（７日）の最後に、２０μＬ／ウェルで分注され、３７℃、５％ＣＯ_２で４時間インキュベートした、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ（ＭＴＳ）アッセイで細胞生存度を測定した。次いで、４９０ｎｍにおける吸光度を用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉ－ｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で、プレートを読み取った。

【0259】

生存細胞のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理された２つの対照ウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、２つの各試料についての複製ウェルの平均吸光度から計算した。ＩＣ_５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で、非線形曲線適合アルゴリズムを使用して、各データセットを可変スロープを有するＳ字状の用量－反応曲線に適合させることによって決定した。

【0260】

このレポートの全ての実験は、３つの独立した実験で実施及び試験された。データは、３つの独立した複製の平均として報告する。

【0261】

【表8】

【0262】

実施例１４－ＡＤＣ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
サブコンフルエント（８０～９０％のコンフルエンシー）Ｔ７５フラスコからの細胞の濃度及び生存度をトリパンブルー染色によって測定し、ＬＵＮＡ－ＩＩ（商標）自動細胞カウンターを使用して計数した。細胞を２×１０^５／ｍｌに希釈し、９６ウェル平底プレートに分注した（５０μＬ／ウェル）。

【0263】

抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈することによって作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μＬの細胞培養培地に１００μＬをシリアル転送することによって２４ウェルプレートにおいて作製した。ＡＤＣ希釈液を、先に播種した５０μＬの細胞懸濁液を入れた、９６ウェルプレートの４つの複製ウェル内に分注した（１ウェル当たり５０μＬ）。対照ウェルに５０μＬの細胞培養液を与えた。細胞及びＡＤＣを入れた９６ウェルプレートを、ＣＯ_２ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。

【0264】

インキュベーション期間の最後に、ＭＴＳアッセイで細胞生存度を測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分注し（１ウェル当たり２０μＬ）、ＣＯ_２ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で４時間インキュベートした。ウェル吸光度を４９０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ_５０は、非線形曲線適合アルゴリズム：可変スロープを有するＳ字状の用量－反応曲線；を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して用量－反応データから決定した。

【0265】

ＡＤＣインキュベーション時間は、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８では４日間、ＮＣＩ－Ｎ８７では７日間であった。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８及びＮＣＩ－Ｎ８７を、Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０において培養した。ＮＣＩ－Ｎ８７は、Ｈｅｒ２－発現細胞株であり、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８は、Ｈｅｒ２陰性細胞株である。

【0266】

【表9】

【0267】

実施例１５－ＡＤＣ ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
方法及び材料
マウス
雌性重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃ^ｓｃｉｄ／ＩｃｏＩｃｒＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目で、体重（ＢＷ）範囲が１４．５～２０．０グラムで８週齢であった。動物に自由飲水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）させ、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、及び５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（商標）を自由摂食させた。マウスを、静圧マイクロアイソレーターにおける照射Ｅｎｒｉｃｈｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇにおいて、１２時間の明サイクルにて２０～２２℃及び４０～６０％の湿度で飼育した。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓは、具体的には、拘束、畜産、外科手術、試料、及び流体規制、並びに獣医医療に関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告を遵守している。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの動物管理及び使用プログラムは、実験動物の管理及び使用に対する承認規格の遵守を保証する、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）によって公認されている。

【0268】

腫瘍細胞培養
ヒトＮＣＩ－Ｎ８７胃癌リンパ腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン、及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地において培養した。細胞を、５％ＣＯ_２及び９５％空気の雰囲気において３７℃で加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ中で増殖させた。

【0269】

Ｉｎ Ｖｉｖｏ移植及び腫瘍成長
移植に使用したＮＣＩ－Ｎ８７細胞を対数期増殖の間に摘出し、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。腫瘍移植の日に、各試験マウスに、１×１０^７細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を右脇腹に皮下注射し、腫瘍成長を、１００～１５０ｍｍ^３の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。研究の１日目に指定した１２日後に、マウスを計算した腫瘍サイズに従って１４群に分類し、７群を有効性評価用に設定し（ｎ＝１０）、７群を試料回収用に設定し（ｎ＝３）、各々、１０８～１７２ｍｍ^３の範囲の個々の腫瘍体積、及び１２０～１２４ｍｍ^３の群平均腫瘍体積を有する動物からなった。腫瘍を、キャリパを使用して２次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した：
腫瘍体積（ｍｍ^３）＝（ｗ^２×ｌ）／２
式中、腫瘍のｍｍでのｗ＝幅、及びｌ＝長さである。腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ^３と同等であると仮定して、推定してよい。

【0270】

治療剤
ＣｏｎｊＡ^＊は４℃で光から保護して保存した。ビヒクル対照群に投与するために滅菌ＰＢＳを使用した。

【0271】

処置
研究の１日目に、確立されたＮＣＩ－Ｎ８７異種移植片を有する雌のＳＣＩＤマウスを、群に分類した。原液のアリコートをＰＢＳで適切な濃度に希釈した。１日目に、薬剤を、尾静脈注射を介して、１回静脈投与した。投与量は体重２０グラム当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）であり、各個々の動物の体重に合わせて調整した。

【0272】

群１のマウスは、ＰＢＳビヒクルが投与され、対照群として機能した。群２は、４ｍｇ／ｋｇのＣｏｎｊＡ^＊が投与された。

【0273】

腫瘍を、キャリパを使用して週に２回測定し、各動物を、腫瘍が最終体積の８００ｍｍ^３に達したとき、又は研究の最後（６８日目）のいずれか早く到達したときに安楽死させた。腫瘍最終体積の研究を終了した動物は、腫瘍進行（ＴＰ）について安楽死させたものとして安楽死の日付とともに記録した。

【0274】

縮小反応の基準
処置効果は、研究中に観察された縮小反応の発生率と大きさから決定することができる。処置は、動物の腫瘍の部分縮小（ＰＲ）又は完全縮小（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応では、腫瘍体積は、研究期間中の３回の連続測定で１日目の体積の５０％以下であり、これら３回の測定の１回以上で１３．５ｍｍ^３以上であった。ＣＲ反応では、研究期間中の３回の連続測定で腫瘍体積は１３．５ｍｍ^３未満であった。動物は、ＰＲ又はＣＲ事象の研究中に一度だけスコアリングし、ＰＲとＣＲの両方の基準が満たされた場合にのみＣＲとしてスコアリングした。研究終了時にＣＲ反応を有する動物は、更に、無腫瘍生存体（ＴＦＳ）として分類した。縮小反応について、動物をモニタリングした。

【0275】

毒性
動物は、１～５日目に毎日体重を測定し、その後、研究が完了するまで週に２回体重を測定した。マウスは、任意の有害な、処置関連（ＴＲ）副作用の明白な兆候を頻繁に観察し、観察された場合は臨床徴候を記録した。プロトコルに従って個々の体重をモニタリングし、１回の測定で３０％を超える、又は３回の連続測定で２５％を超える体重減少を示した動物は、ＴＲ死として安楽死させた。群平均体重減少はまた、ＣＲ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｅｒｖｉｃｅｓプロトコルに従ってモニタリングした。許容可能な毒性は、研究中の２０％未満の群平均体重（ＢＷ）損失、及び１０％以下のＴＲ死として定義した。

【0276】

結果
図１は、その中での平均腫瘍成長のプロットを示す：

【0277】

【表10】

【0278】

群１のマウスは、ＰＢＳビヒクルがｑｄ×１静脈投与され、対照群として機能した。群１のＴＴＥの中央値は２４．８日であった。全ての対照腫瘍は８００ｍｍ^３のエンドポイントに達した。

【0279】

群２は、４ｍｇ／ｋｇのＣｏｎｊＡ^＊がｑｄ×１静脈投与された。ＣＲは、研究の終了時にＴＦＳとして更に分類された１０匹のマウス全てで観察された。

【0280】

処置群では、研究の５０日目の体重の最下点は－９．５％であった。ＴＲによる死亡は観察されなかった。

【0281】

発明の記述
１．式Ｉ：

【化62】

［式中、Ｒ^Ｌは、リガンド単位に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化63】

（式中、
Ｑは：

【化64】

（式中、Ｑ^Ｘは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、又はテトラペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘは：

【化65】

（式中、ａ＝０～５、ｂ１＝０～１６、ｂ２＝０～１６、ｃ１＝０又は１、ｃ２＝０又は１、ｄ＝０～５であり、ここで少なくともｂ１又はｂ２＝０、少なくともｃ１又はｃ２＝０である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化66】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。

【0282】

２．Ｒ^Ｌが、式Ｉａのものである、記述１に記載の化合物。

【0283】

３．Ｑがアミノ酸残基である、記述２に記載の化合物。

【0284】

４．Ｑが：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択される、記述３に記載の化合物。

【0285】

５．Ｑがジペプチド残基である、記述２に記載の化合物。

【0286】

６．Ｑが：
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述５に記載の化合物。

【0287】

７．Ｑが、^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述６に記載の化合物。

【0288】

８．Ｑがトリペプチド残基である、記述２に記載の化合物。

【0289】

９．Ｑが：
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述８に記載の化合物。

【0290】

１０．Ｑがテトラペプチド残基である、記述２に記載の化合物。

【0291】

１１．Ｑが：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏ；及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏから選択される、記述１０に記載の化合物。

【0292】

１２．Ｑが：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏである、記述１１に記載の化合物。

【0293】

１３．ａが０～３である、記述２～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0294】

１４．ａが０又は１である、記述１３に記載の化合物。

【0295】

１５．ａが０である、記述１３に記載の化合物。

【0296】

１６．ｂ１が０～８である、記述２～１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0297】

１７．ｂ１が０である、記述１６に記載の化合物。

【0298】

１８．ｂ１が２である、記述１６に記載の化合物。

【0299】

１９．ｂ１が３である、記述１６に記載の化合物。

【0300】

２０．ｂ１が４である、記述１６に記載の化合物。

【0301】

２１．ｂ１が５である、記述１６に記載の化合物。

【0302】

２２．ｂ１が８である、記述１６に記載の化合物。

【0303】

２３．ｂ２が０～８である、記述２～１５及び１７のいずれか１つに記載の化合物。

【0304】

２４．ｂ２が０である、記述２３に記載の化合物。

【0305】

２５．ｂ２が２である、記述２３に記載の化合物。

【0306】

２６．ｂ２が３である、記述２３に記載の化合物。

【0307】

２７．ｂ２が４である、記述２３に記載の化合物。

【0308】

２８．ｂ２が５である、記述２３に記載の化合物。

【0309】

２９．ｂ２が８である、記述２３に記載の化合物。

【0310】

３０．ｃ１が０である、記述２～２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0311】

３１．ｃ１が１である、記述２～２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0312】

３２．ｃ２が０である、記述２～３１のいずれか１つに記載の化合物。

【0313】

３３．ｃ２が１である、記述２～３０のいずれか１つに記載の化合物。

【0314】

３４．ｄが０～３である、記述２～３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0315】

３５．ｄが１又は２である、記述３４に記載の化合物。

【0316】

３６．ｄが２である、記述３４に記載の化合物。

【0317】

３７．ｄが５である、記述２～３３のいずれか１つに記載の化合物。

【0318】

３８．ａが０であり、ｂ１が０であり、ｃ１が１であり、ｃ２が０であり、ｄが２であり、ｂ２が０～８である、記述２～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0319】

３９． ｂ２が０、２、３、４、５、又は８である、記述３８に記載の化合物。

【0320】

４０．ａが１であり、ｂ２が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が０であり、ｄが０であり、ｂ１が０～８である、記述２～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0321】

４１． ｂ１が０、２、３、４、５、又は８である、記述４０に記載の化合物。

【0322】

４２．ａが０であり、ｂ１が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が０であり、ｄが１であり、ｂ２が０～８である、記述２～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0323】

４３．ｂ２が０、２、３、４、５、又は８である、記述４２に記載の化合物。

【0324】

４４．ｂ１が０であり、ｂ２が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が０であり、ａ及びｄのうちの一方が０であり、ａ及びｄのうちの他方が１～５である、記述２～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0325】

４５．ａ及びｄのうちの他方が１又は５である、記述４４に記載の化合物。

【0326】

４６．ａが１であり、ｂ２が０であり、ｃ１が０であり、ｃ２が１であり、ｄが２であり、ｂ１が０～８である、記述２～１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0327】

４７．ｂ１が０、２、３、４、５、又は８である、記述４６に記載の化合物。

【0328】

４８．Ｇ^Ｌが

【0329】

【表11】

【0330】

【表12】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、記述２～４７のいずれか１つに記載の化合物。

【0331】

４９．Ｇ^Ｌが、Ｇ^Ｌ１－１及びＧ^Ｌ１－２から選択される、記述４８に記載の化合物。

【0332】

５０．Ｇ^ＬがＧ^Ｌ１－１である、記述４８に記載の化合物。

【0333】

５１．Ｒ^Ｌが、式Ｉｂのものである、記述１に記載の化合物。

【0334】

５２．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２がどちらもＨである、記述５１に記載の化合物。

【0335】

５３．Ｒ^Ｌ１がＨであり、Ｒ^Ｌ２がメチルである、記述５１に記載の化合物。

【0336】

５４．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２がどちらもメチルである、記述５１に記載の化合物。

【0337】

５５．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成する、記述５１に記載の化合物。

【0338】

５６．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成する、記述５１に記載の化合物。

【0339】

５７．ｅが０である、記述５１～５６のいずれか１つに記載の化合物。

【0340】

５８．ｅが１である、記述５１～５６のいずれか１つに記載の化合物。

【0341】

５９．式ＩＶ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ（ＩＶ）
［式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^Ｌは、式ＩＩＩ：

【化67】

（式中、Ｒ^ＬＬは、
（ｉａ’）：

【化68】

（式中、Ｑ及びＸは、記述１～４７のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化69】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、記述１及び５２～５６のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）から選択される、リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。

【0342】

６０．Ｇ^ＬＬが、

【0343】

【表13】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、記述５９に記載の複合体。

【0344】

６１．Ｇ^ＬＬが、Ｇ^{ＬＬ１－１}及びＧ^{ＬＬ１－２}から選択される、記述６０に記載の複合体。

【0345】

６２．Ｇ^ＬＬがＧ^{ＬＬ１－１}である、記述６１に記載の複合体。

【0346】

６３．リガンド単位が、細胞結合剤である、記述５９～６２のいずれか１つに記載の複合体。

【0347】

６４．リガンド単位が、抗体又はその活性断片である、記述５９～６２のいずれか１つに記載の複合体。

【0348】

６５．抗体又は抗体断片が、腫瘍関連抗原の抗体又は抗体断片である、記述６４に記載の複合体。

【0349】

６６．抗体又は抗体断片が、以下の（１）～（８９）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、記述６５に記載の複合体：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
（２）Ｅ１６；
（３）ＳＴＥＡＰ１；
（４）０７７２Ｐ；
（５）ＭＰＦ；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
（９）ＥＴＢＲ；
（１０）ＭＳＧ７８３；
（１１）ＳＴＥＡＰ２；
（１２）ＴｒｐＭ４；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ；
（１４）ＣＤ２１；
（１５）ＣＤ７９ｂ；
（１６）ＦｃＲＨ２；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ；
（２９）ＣＸＣＲ５；
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ；
（３１）Ｐ２Ｘ５；
（３２）ＣＤ７２；
（３３）ＬＹ６４；
（３４）ＦｃＲＨ１；
（３５）ＩＲＴＡ２；
（３６）ＴＥＮＢ２；
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１；
（３８）ＳＳＴ；
（３８．１）ＳＳＴＲ２；
（３８．２）ＳＳＴＲ５；
（３８．３）ＳＳＴＲ１；
（３８．４）ＳＳＴＲ３；
（３８．５）ＳＳＴＲ４；
（３９）ＩＴＧＡＶ；
（４０）ＩＴＧＢ６；
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
（４２）ＭＥＴ；
（４３）ＭＵＣ１；
（４４）ＣＡ９；
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
（４６）ＣＤ３３；
（４７）ＣＤ１９；
（４８）ＩＬ２ＲＡ；
（４９）ＡＸＬ；
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８；
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７；
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ；
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３；
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５；
（５６）ＣＤ７０；
（５７）幹細胞特異的抗原；
（５８）ＡＳＧ－５；
（５９）ＥＮＰＰ３；
（６０）ＰＲＲ４；
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ；
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６；
（６３）５Ｔ４；
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１；
（６５）ＣａｎＡｇ；
（６６）ＦＯＬＲ１；
（６７）ＧＰＮＭＢ；
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１；
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１；
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１；
（７１）ＰＴＫ７；
（７２）ＣＤ３７；
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１；
（７４）ＣＤ７４；
（７５）クローディン－ＣＬ；
（７６）ＥＧＦＲ；
（７７）Ｈｅｒ３；
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ；
（７９）ＥＰＨＡ２；
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１；
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ；
（８２）ＦＡＰ；
（８３）ＤＫＫ－１；
（８４）ＣＤ５２；
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７；
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ；
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１；
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１；
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５）。

【0350】

６７．抗体又は抗体断片が、システイン操作した抗体である、記述６４～６６のいずれか１つに記載の複合体。

【0351】

６８４．抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物積載量（ｐ）が、１～約１０の整数である、記述６４～６７のいずれか１つに記載の複合体。

【0352】

６９．ｐが１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、記述６８に記載の複合体。

【0353】

７０．記述６４～６９のいずれか１つに記載の複合体の混合物であって、抗体薬物複合体の混合物における１抗体当たりの平均薬物積載量が、約１～約１０である、複合体の混合物。

【0354】

７１．療法に用いるための、記述５９～７０のいずれか１つに記載の複合体又は混合物。

【0355】

７２．記述５９～７０のいずれか１つに記載の複合体又は混合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0356】

７３．対象の増殖性疾患の治療に用いるための、記述５９～７０のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述７２に記載の医薬組成物。

【0357】

７４．疾患が癌である、記述７３に記載の複合体、混合物、又は医薬組成物。

【0358】

７５．医療的治療方法における、記述５９～７０のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述７２に記載の医薬組成物の使用。

【0359】

７６．患者に、記述７２に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。

【0360】

７７．医療的治療方法が、癌の治療のためのものである、記述７６に記載の方法。

【0361】

７８．患者に、複合体と組み合わされて、化学療法剤が投与される、記述７７に記載の方法。

【0362】

７９．増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における、記述５９～７０のいずれか１つに記載の複合体又は混合物の使用。

【0363】

８０．増殖性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、有効量の記述５９～７０のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述７２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0364】

８１．単一のエナンチオマーとしての、又はエナンチオマーに富む形態の化合物Ａ：

【化70】

。

【0365】

８２．式ＶＩ：

【化71】

［式中、Ｑは、記述１及び３及び１２のいずれか１つに記載のとおりである］を有する化合物。

【0366】

第一優先用途（Ｐ１）からの発明の記述
Ｐ１－１．式Ｉ：

【化72】

［式中、Ｒ^Ｌは、細胞結合剤に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化73】

（式中、
Ｑは：

【化74】

（式中、Ｑ^Ｘは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、又はトリペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘは：

【化75】

（式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化76】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。

【0367】

Ｐ１－２．Ｒ^Ｌが、式Ｉａのものである、記述Ｐ１－１に記載の化合物。

【0368】

Ｐ１－３．Ｑがアミノ酸残基である、記述Ｐ１－２に記載の化合物。

【0369】

Ｐ１－４．Ｑが：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択される、記述Ｐ１－３に記載の化合物。

【0370】

Ｐ１－５．Ｑがジペプチド残基である、記述Ｐ１－２に記載の化合物。

【0371】

Ｐ１－６．Ｑが：
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述Ｐ１－５に記載の化合物。

【0372】

Ｐ１－７．Ｑが、^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述Ｐ１－６に記載の複合体。

【0373】

Ｐ１－８．Ｑがトリペプチド残基である、記述Ｐ１－２に記載の化合物。

【0374】

Ｐ１－９．ａが０～３である、記述Ｐ１－２～Ｐ１－８のいずれか１つに記載の化合物。

【0375】

Ｐ１－１０．ａが０又は１である、記述Ｐ１－９に記載の化合物。

【0376】

Ｐ１－１１．ａが０である、記述Ｐ１－９に記載の化合物。

【0377】

Ｐ１－１２．ｂが０～８である、記述Ｐ１－２～Ｐ１－１１のいずれか１つに記載の化合物。

【0378】

Ｐ１－１３．ｂが０である、記述Ｐ１－１２に記載の化合物。

【0379】

Ｐ１－１４．ｂが４である、記述Ｐ１－１２に記載の化合物。

【0380】

Ｐ１－１５．ｂが８である、記述Ｐ１－１２に記載の化合物。

【0381】

Ｐ１－１６．ｃが０である、記述Ｐ１－２～Ｐ１－１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0382】

Ｐ１－１７．ｃが１である、記述Ｐ１－２～Ｐ１－１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0383】

Ｐ１－１８．ｄが０～３である、記述Ｐ１－２～Ｐ１－１７のいずれか１つに記載の化合物。

【0384】

Ｐ１－１９．ｄが１又は２である、記述Ｐ１－１８に記載の化合物。

【0385】

Ｐ１－２０．ｄが２である、記述Ｐ１－１９に記載の化合物。

【0386】

Ｐ１－２１．ａが０であり、ｃが１であり、ｄが２であり、ｂが０、４又は８である、記述Ｐ１－２～Ｐ１－８のいずれか１つに記載の化合物。

【0387】

Ｐ１－２２．Ｇ^Ｌが

【0388】

【表14】

【0389】

【表15】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、記述Ｐ１－２～Ｐ１－２１のいずれか１つに記載の化合物。

【0390】

Ｐ１－２３．Ｇ^Ｌが、Ｇ^Ｌ１－１及びＧ^Ｌ１－２から選択される、記述Ｐ１－２２に記載の化合物。

【0391】

Ｐ１－２４．Ｇ^ＬがＧ^Ｌ１－１である、記述Ｐ１－２２に記載の化合物。

【0392】

Ｐ１－２５．Ｒ^Ｌが、式Ｉｂのものである、記述Ｐ１－１に記載の化合物。

【0393】

Ｐ１－２６．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２がどちらもＨである、記述Ｐ１－２５に記載の化合物。

【0394】

Ｐ１－２７．Ｒ^Ｌ１がＨであり、Ｒ^Ｌ２がメチルである、記述Ｐ１－２５に記載の化合物。

【0395】

Ｐ１－２８．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２がどちらもメチルである、記述Ｐ１－２５に記載の化合物。

【0396】

Ｐ１－２９．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成する、記述Ｐ１－２５に記載の化合物。

【0397】

Ｐ１－３０．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成する、記述Ｐ１－２５に記載の化合物。

【0398】

Ｐ１－３１．ｅが０である、記述Ｐ１－２５～Ｐ１－３０のいずれか１つに記載の化合物。

【0399】

Ｐ１－３２．ｅが１である、記述Ｐ１－２５～Ｐ１－３０のいずれか１つに記載の化合物。

【0400】

Ｐ１－３３．式ＩＶ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ （ＩＶ）
［式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^Ｌは、式ＩＩＩ：

【化77】

（式中、Ｒ^ＬＬは、
（ｉａ’）：

【化78】

（式中、Ｑ及びＸは、記述Ｐ１－１～Ｐ１－２１のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化79】

（式中、Ｒ^Ｌ－１及びＲ^Ｌ２は、記述Ｐ１－１及びＰ１－２５～Ｐ１－３０のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）から選択される、リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。

【0401】

Ｐ１－３４．Ｇ^ＬＬが、

【0402】

【表16】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、記述Ｐ１－３３に記載の複合体。

【0403】

Ｐ１－３５．Ｇ^ＬＬが、Ｇ^{ＬＬ１－１}及びＧ^{ＬＬ１－２}から選択される、記述Ｐ１－３４に記載の複合体。

【0404】

Ｐ１－３６．Ｇ^ＬＬがＧ^{ＬＬ１－１}である、記述Ｐ１－３５に記載の複合体。

【0405】

Ｐ１－３７．細胞結合剤が、抗体又はその活性断片である、記述Ｐ１－３３～Ｐ１－３６のいずれか１つに記載の複合体。

【0406】

Ｐ１－３８．抗体又は抗体断片が、腫瘍関連抗原の抗体又は抗体断片である、記述Ｐ１－３７に記載の複合体。

【0407】

Ｐ１－３９．抗体又は抗体断片が、以下の（１）～（８８）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、記述Ｐ１－３８に記載の複合体：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
（２）Ｅ１６；
（３）ＳＴＥＡＰ１；
（４）０７７２Ｐ；
（５）ＭＰＦ；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
（９）ＥＴＢＲ；
（１０）ＭＳＧ７８３；
（１１）ＳＴＥＡＰ２；
（１２）ＴｒｐＭ４；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ；
（１４）ＣＤ２１；
（１５）ＣＤ７９ｂ；
（１６）ＦｃＲＨ２；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ；
（２９）ＣＸＣＲ５；
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ；
（３１）Ｐ２Ｘ５；
（３２）ＣＤ７２；
（３３）ＬＹ６４；
（３４）ＦｃＲＨ１；
（３５）ＩＲＴＡ２；
（３６）ＴＥＮＢ２；
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１；
（３８）ＳＳＴ；
（３８．１）ＳＳＴＲ２；
（３８．２）ＳＳＴＲ５；
（３８．３）ＳＳＴＲ１；
（３８．４）ＳＳＴＲ３；
（３８．５）ＳＳＴＲ４；
（３９）ＩＴＧＡＶ；
（４０）ＩＴＧＢ６；
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
（４２）ＭＥＴ；
（４３）ＭＵＣ１；
（４４）ＣＡ９；
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
（４６）ＣＤ３３；
（４７）ＣＤ１９；
（４８）ＩＬ２ＲＡ；
（４９）ＡＸＬ；
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８；
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７；
（５２）ＣＴＡｇｓ－ＣＴＡ；
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３；
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５；
（５６）ＣＤ７０；
（５７）幹細胞特異的抗原；
（５８）ＡＳＧ－５；
（５９）ＥＮＰＰ３；
（６０）ＰＲＲ４；
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ；
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６；
（６３）５Ｔ４；
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１；
（６５）ＣａｎＡｇ；
（６６）ＦＯＬＲ１；
（６７）ＧＰＮＭＢ；
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１；
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１；
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１；
（７１）ＰＴＫ７；
（７２）ＣＤ３７；
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１；
（７４）ＣＤ７４；
（７５）クローディン－ＣＬ；
（７６）ＥＧＦＲ；
（７７）Ｈｅｒ３；
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ；
（７９）ＥＰＨＡ２；
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１；
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ；
（８２）ＦＡＰ；
（８３）ＤＫＫ－１；
（８４）ＣＤ５２；
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７；
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ；
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１；
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１；
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５）。

【0408】

Ｐ１－４０．抗体又は抗体断片が、システイン操作した抗体である、記述Ｐ１－３７～Ｐ１－３９のいずれか１つに記載の複合体。

【0409】

Ｐ１－４１．抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物積載量（ｐ）が、１～約１０の整数である、記述Ｐ１－３７～Ｐ１－４０のいずれか１つに記載の複合体。

【0410】

Ｐ１－４２．ｐが１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、記述Ｐ１－４１に記載の複合体。

【0411】

Ｐ１－４３．記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４２のいずれか１つに記載の複合体の混合物であって、抗体薬物複合体化合物の混合物における１抗体当たりの平均薬物積載量が、約１～約１０である、複合体の混合物。

【0412】

Ｐ１－４４．療法に用いるための、記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の複合体又は混合物。

【0413】

Ｐ１－４５．記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の複合体又は混合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0414】

Ｐ１－４６．対象の増殖性疾患の治療に用いるための、記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述Ｐ１－４５に記載の医薬組成物。

【0415】

Ｐ１－４７．疾患が癌である、記述Ｐ１－４６に記載の複合体、又は混合物。

【0416】

Ｐ１－４８．医療的治療方法における、記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述Ｐ１－４５に記載の医薬組成物の使用。

【0417】

Ｐ１－４９．患者に、記述Ｐ１－４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。

【0418】

Ｐ１－５０．医療的治療方法が、癌の治療のためのものである、記述Ｐ１－４９に記載の方法。

【0419】

Ｐ１－５１．患者に、複合体と組み合わされて、化学療法剤が投与される、記述Ｐ１－５０に記載の方法。

【0420】

Ｐ１－５２．増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における、記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の複合体又は混合物の使用。

【0421】

Ｐ１－５３．増殖性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、有効量の記述Ｐ１－３３～Ｐ１－４３のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述Ｐ１－４５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0422】

Ｐ１－５４．単一のエナンチオマーとしての、又はエナンチオマーに富む形態の化合物Ａ：

【化80】

。

【0423】

第二優先用途（Ｐ２）からの発明の記述
Ｐ２－１．式Ｉ：

【化81】

［式中、Ｒ^Ｌは、細胞結合剤に接続されるリンカーであって、これは：
（ｉａ）：

【化82】

（式中、
Ｑは：

【化83】

（式中、Ｑ^Ｘは、Ｑがアミノ酸残基、ジペプチド残基、トリペプチド残基、又はテトラペプチド残基であるようなものである）であり；
Ｘは：

【化84】

（式中、ａ＝０～５、ｂ１＝０～１６、ｂ２＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり、ここで少なくともｂ１又はｂ２＝０である）であり；
Ｇ^Ｌは、リガンド単位；
（ｉｂ）：

【化85】

（式中、Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２は、Ｈ及びメチルから独立して選択されるか、又はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン又はシクロブチレン基を形成し；
ｅは０又は１である）に接続されるリンカーである）から選択される］
を有する化合物、並びにその塩及び溶媒和物。

【0424】

Ｐ２－２．Ｒ^Ｌが、式Ｉａのものである、記述Ｐ２－１に記載の化合物。

【0425】

Ｐ２－３．Ｑがアミノ酸残基である、記述Ｐ２－２に記載の化合物。

【0426】

Ｐ２－４．Ｑが：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択される、記述Ｐ２－３に記載の化合物。

【0427】

Ｐ２－５．Ｑがジペプチド残基である、記述Ｐ２－２に記載の化合物。

【0428】

Ｐ２－６．Ｑが：
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述Ｐ２－５に記載の化合物。

【0429】

Ｐ２－７．Ｑが、^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述Ｐ２－６に記載の化合物。

【0430】

Ｐ２－８．Ｑがトリペプチド残基である、記述Ｐ２－２に記載の化合物。

【0431】

Ｐ２－９．Ｑが：
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏから選択される、記述Ｐ２－８に記載の化合物。

【0432】

Ｐ２－１０．Ｑがテトラペプチド残基である、記述Ｐ２－２に記載の化合物。

【0433】

Ｐ２－１１．Ｑが：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏ；及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏから選択される、記述Ｐ２－１０に記載の化合物。

【0434】

Ｐ２－１２．Ｑが：
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏである、記述Ｐ２－１１に記載の化合物。

【0435】

Ｐ２－１３．ａが０～３である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0436】

Ｐ２－１４．ａが０又は１である、記述Ｐ２－１３に記載の化合物。

【0437】

Ｐ２－１５．ａが０である、記述Ｐ２－１３に記載の化合物。

【0438】

Ｐ２－１６．ｂ１が０～８である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１５のいずれか１つに記載の化合物。

【0439】

Ｐ２－１７．ｂ１が０である、記述Ｐ２－１６に記載の化合物。

【0440】

Ｐ２－１８．ｂ１が２である、記述Ｐ２－１６に記載の化合物。

【0441】

Ｐ２－１９．ｂ１が３である、記述Ｐ２－１６に記載の化合物。

【0442】

Ｐ２－２０．ｂ１が４である、記述Ｐ２－１６に記載の化合物。

【0443】

Ｐ２－２１．ｂ１が５である、記述Ｐ２－１６に記載の化合物。

【0444】

Ｐ２－２２．ｂ１が８である、記述Ｐ２－１６に記載の化合物。

【0445】

Ｐ２－２３．ｂ２が０～８である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１５及びＰ２－１７のいずれか１つに記載の化合物。

【0446】

Ｐ２－２４．ｂ２が０である、記述Ｐ２－２３に記載の化合物。

【0447】

Ｐ２－２５．ｂ２が２である、記述Ｐ２－２３に記載の化合物。

【0448】

Ｐ２－２６．ｂ２が３である、記述Ｐ２－２３に記載の化合物。

【0449】

Ｐ２－２７．ｂ２が４である、記述Ｐ２－２３に記載の化合物。

【0450】

Ｐ２－２８．ｂ２が５である、記述Ｐ２－２３に記載の化合物。

【0451】

Ｐ２－２９．ｂ２が８である、記述Ｐ２－２３に記載の化合物。

【0452】

Ｐ２－３０．ｃが０である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0453】

Ｐ２－３１．ｃが１である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－２９のいずれか１つに記載の化合物。

【0454】

Ｐ２－３２．ｄが０～３である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－３１のいずれか１つに記載の化合物。

【0455】

Ｐ２－３３．ｄが１又は２である、記述Ｐ２－３２に記載の化合物。

【0456】

Ｐ２－３４．ｄが２である、記述Ｐ２－３２に記載の化合物。

【0457】

Ｐ２－３５．ａが０であり、ｂ１が０であり、ｃが１であり、ｄが２であり、ｂ２が０～８である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0458】

Ｐ２－３６． ｂ２が０、２、３、４、５、又は８である、記述Ｐ２－３５に記載の化合物。

【0459】

Ｐ２－３７．ａが１であり、ｂ２が０であり、ｃが０であり、ｄが０であり、ｂ１が０～８である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0460】

Ｐ２－３８． ｂ１が０、２、３、４、５、又は８である、記述Ｐ２－３７に記載の化合物。

【0461】

Ｐ２－３９．ａが０であり、ｂ１が０であり、ｃが０であり、ｄが１であり、ｂ２が０～８である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0462】

Ｐ２－４０．ｂ２が０、２、３、４、５、又は８である、記述Ｐ２－３９に記載の化合物。

【0463】

Ｐ２－４１．ｂ１が０であり、ｂ２が０であり、ｃが０であり、ａ及びｄのうちの一方が０であり、ａ及びｄのうちの他方が１～５である、記述Ｐ２－２～Ｐ２－１２のいずれか１つに記載の化合物。

【0464】

Ｐ２－４２．ａ及びｄのうちの他方が１又は５である、記述Ｐ２－４１に記載の化合物。

【0465】

Ｐ２－４３．Ｇ^Ｌが

【0466】

【表17】

【0467】

【表18】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、記述Ｐ２－２～Ｐ２－４２のいずれか１つに記載の化合物。

【0468】

Ｐ２－４４．Ｇ^Ｌが、Ｇ^Ｌ１－１及びＧ^Ｌ１－２から選択される、記述Ｐ２－４３に記載の化合物。

【0469】

Ｐ２－４５．Ｇ^ＬがＧ^Ｌ１－１である、記述Ｐ２－４３に記載の化合物。

【0470】

Ｐ２－４６．Ｒ^Ｌが、式Ｉｂのものである、記述Ｐ２－１に記載の化合物。

【0471】

Ｐ２－４７．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２がどちらもＨである、記述Ｐ２－４６に記載の化合物。

【0472】

Ｐ２－４８．Ｒ^Ｌ１がＨであり、Ｒ^Ｌ２がメチルである、記述Ｐ２－４６に記載の化合物。

【0473】

Ｐ２－４９．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２がどちらもメチルである、記述Ｐ２－４６に記載の化合物。

【0474】

Ｐ２－５０．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成する、記述Ｐ２－４６に記載の化合物。

【0475】

Ｐ２－５１．Ｒ^Ｌ１及びＲ^Ｌ２が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成する、記述Ｐ２－４６に記載の化合物。

【0476】

Ｐ２－５２．ｅが０である、記述Ｐ２－４６～Ｐ２－５１のいずれか１つに記載の化合物。

【0477】

Ｐ２－５３．ｅが１である、記述Ｐ２－４６～Ｐ２－５１のいずれか１つに記載の化合物。

【0478】

Ｐ２－５４．式ＩＶ：
Ｌ－（Ｄ^Ｌ）_ｐ （ＩＶ）
［式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄ^Ｌは、式ＩＩＩ：

【化86】

（式中、Ｒ^ＬＬは、
（ｉａ’）：

【化87】

（式中、Ｑ及びＸは、記述Ｐ２－１～Ｐ２－４２のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、Ｇ^ＬＬは、リガンド単位に接続されるリンカーである）；及び
（ｉｂ’）：

【化88】

（式中、Ｒ^Ｌ－１及びＲ^Ｌ２は、記述Ｐ２－１及びＰ２－４７～Ｐ２－５１のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）から選択される、リガンド単位に接続されるリンカーである）のものである薬物リンカー単位であり；
ｐは、１～２０の整数である］
の複合体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。

【0479】

Ｐ２－５５．Ｇ^ＬＬが、

【0480】

【表19】

［式中、Ａｒは、Ｃ_５～６アリーレン基を表し、Ｘは、Ｃ_１～４アルキルを表す］から選択される、記述Ｐ２－５４に記載の複合体。

【0481】

Ｐ２－５６．Ｇ^ＬＬが、Ｇ^{ＬＬ１－１}及びＧ^{ＬＬ１－２}から選択される、記述Ｐ２－５５に記載の複合体。

【0482】

Ｐ２－５７．Ｇ^ＬＬがＧ^{ＬＬ１－１}である、記述Ｐ２－５６に記載の複合体。

【0483】

Ｐ２－５８．リガンド単位が、抗体又はその活性断片である、記述Ｐ２－５４～Ｐ２－５７のいずれか１つに記載の複合体。

【0484】

Ｐ２－５９．抗体又は抗体断片が、腫瘍関連抗原の抗体又は抗体断片である、記述Ｐ２－５８に記載の複合体。

【0485】

Ｐ２－６０．抗体又は抗体断片が、以下の（１）～（８９）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、記述Ｐ２－５９に記載の複合体：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
（２）Ｅ１６；
（３）ＳＴＥＡＰ１；
（４）０７７２Ｐ；
（５）ＭＰＦ；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
（９）ＥＴＢＲ；
（１０）ＭＳＧ７８３；
（１１）ＳＴＥＡＰ２；
（１２）ＴｒｐＭ４；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ；
（１４）ＣＤ２１；
（１５）ＣＤ７９ｂ；
（１６）ＦｃＲＨ２；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ；
（２９）ＣＸＣＲ５；
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ；
（３１）Ｐ２Ｘ５；
（３２）ＣＤ７２；
（３３）ＬＹ６４；
（３４）ＦｃＲＨ１；
（３５）ＩＲＴＡ２；
（３６）ＴＥＮＢ２；
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１；
（３８）ＳＳＴ；
（３８．１）ＳＳＴＲ２；
（３８．２）ＳＳＴＲ５；
（３８．３）ＳＳＴＲ１；
（３８．４）ＳＳＴＲ３；
（３８．５）ＳＳＴＲ４；
（３９）ＩＴＧＡＶ；
（４０）ＩＴＧＢ６；
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
（４２）ＭＥＴ；
（４３）ＭＵＣ１；
（４４）ＣＡ９；
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
（４６）ＣＤ３３；
（４７）ＣＤ１９；
（４８）ＩＬ２ＲＡ；
（４９）ＡＸＬ；
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８；
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７；
（５２）ＣＴＡｇｓ－ＣＴＡ；
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３；
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５；
（５６）ＣＤ７０；
（５７）幹細胞特異的抗原；
（５８）ＡＳＧ－５；
（５９）ＥＮＰＰ３；
（６０）ＰＲＲ４；
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ；
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６；
（６３）５Ｔ４；
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１；
（６５）ＣａｎＡｇ；
（６６）ＦＯＬＲ１；
（６７）ＧＰＮＭＢ；
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１；
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１；
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１；
（７１）ＰＴＫ７；
（７２）ＣＤ３７；
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１；
（７４）ＣＤ７４；
（７５）クローディン－ＣＬ；
（７６）ＥＧＦＲ；
（７７）Ｈｅｒ３；
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ；
（７９）ＥＰＨＡ２；
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１；
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ；
（８２）ＦＡＰ；
（８３）ＤＫＫ－１；
（８４）ＣＤ５２；
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７；
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ；
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１；
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１；
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５）。

【0486】

Ｐ２－６１．抗体又は抗体断片が、システイン操作した抗体である、記述Ｐ２－５８～Ｐ２－６０のいずれか１つに記載の複合体。

【0487】

Ｐ２－６２．抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物積載量（ｐ）が、１～約１０の整数である、記述Ｐ２－５８～Ｐ２－６１のいずれか１つに記載の複合体。

【0488】

Ｐ２－６３．ｐが１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である、記述Ｐ２－６２に記載の複合体。

【0489】

Ｐ２－６４．記述Ｐ２－５８～Ｐ２－６３のいずれか１つに記載の複合体の混合物であって、抗体薬物複合体の混合物における１抗体当たりの平均薬物積載量が、約１～約１０である、複合体の混合物。

【0490】

Ｐ２－６５．療法に用いるための、記述Ｐ２－５４～Ｐ２－６４のいずれか１つに記載の複合体又は混合物。

【0491】

Ｐ２－６６．記述Ｐ２－５４～Ｐ２－６４のいずれか１つに記載の複合体又は混合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0492】

Ｐ２－６７．対象の増殖性疾患の治療に用いるための、記述Ｐ２－５４～Ｐ２－６４のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述Ｐ２－６６に記載の医薬組成物。

【0493】

Ｐ２－６８．疾患が癌である、記述Ｐ２－６７に記載の複合体、混合物、又は医薬組成物。

【0494】

Ｐ２－６９．医療的治療方法における、記述Ｐ２－５４～Ｐ２－６４のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述Ｐ２－６６に記載の医薬組成物の使用。

【0495】

Ｐ２－７０．患者に、記述Ｐ２－６６に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。

【0496】

Ｐ２－７１．医療的治療方法が、癌の治療のためのものである、記述Ｐ２－７０に記載の方法。

【0497】

Ｐ２－７２．患者に、複合体と組み合わされて、化学療法剤が投与される、記述Ｐ２－７１に記載の方法。

【0498】

Ｐ２－７３．増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における、記述Ｐ２－５４～Ｐ２－６４のいずれか１つに記載の複合体又は混合物の使用。

【0499】

Ｐ２－７４．増殖性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、有効量の記述Ｐ２－５４～Ｐ２－６４のいずれか１つに記載の複合体若しくは混合物、又は記述Ｐ２－６６に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0500】

Ｐ２－７５．単一のエナンチオマーとしての、又はエナンチオマーに富む形態の化合物Ａ：

【化89】

。
［配列表］

【化90】

【化91】

【図1】

【配列表】

2023065346000001.xml

【手続補正書】

【提出日】2023-03-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

式５：

【化1】

［式中、Ｒ^{Ｌ＊ｐｒｏｔ}は、Ｑ－Ｐｒｏｔ^Ｎ（式中、Ｐｒｏｔ^Ｎは、アミン保護基である）であり、及び
Ｑは：
（ａ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基であるか；又は
（ｂ）
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択されるジペプチド残基であるか；又は
（ｃ）
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏから選択されるトリペプチド残基であるか；又は
（ｄ）
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏ；及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏから選択されるテトラペプチド残基であり、
ここで、^ＮＨ－は、残基のＮ－末端を表し、－^Ｃ＝Ｏは、残基のＣ－末端を表す］
を有する化合物。

【請求項2】

Ｑが、^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、又は^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｑが、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－アミノ－５－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート：

【化2】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

式６：

【化3】

［式中、Ｒ^{Ｌ＊ｐｒｏｔ}は、請求項１～３のいずれかにおいて定義されるとおりである］
を有する化合物。

【請求項6】

アリル（（Ｓ）－３－メチル－１－オキソ－１－（（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）プロパン－２－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート：

【化4】

である、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

式４：

【化5】

［式中、Ｒ^{Ｌ＊ｐｒｏｔ}は、請求項１～３のいずれかにおいて定義されるとおりである］
を有する化合物。

【請求項8】

【化6】

である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

式ＶＩ：

【化7】

［Ｑは、
（ａ）Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基であるか；又は
（ｂ）
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ Ａｌａ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－^Ｃ＝Ｏから選択されるジペプチド残基であるか；又は
（ｃ）
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏ、及び
^ＮＨ－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏから選択されるトリペプチド残基であるか；又は
（ｄ）
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏ；及び
^ＮＨ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ^Ｃ＝Ｏから選択されるテトラペプチド残基であり、
ここで、^ＮＨ－は、残基のＮ－末端を表し、－^Ｃ＝Ｏは、残基のＣ－末端を表す］を有する化合物。

【請求項10】

Ｑが、^ＮＨ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－^Ｃ＝Ｏ、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－^Ｃ＝Ｏ、又は^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｑが、^ＮＨ－Ｖａｌ－Ａｌａ－^Ｃ＝Ｏである、請求項９に記載の化合物。

【外国語明細書】