ホーム > 特許ランキング > トーアエイヨー株式会社
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023070979
(43)【公開日】2023-05-22
(54)【発明の名称】ベプリジルを含有する錠剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/40 20060101AFI20230515BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230515BHJP
A61K 9/26 20060101ALI20230515BHJP
A61K 9/36 20060101ALI20230515BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230515BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20230515BHJP
【ＦＩ】
A61K31/40
A61K9/20
A61K47/38
A61K47/32
A61K9/26
A61K9/36
A61P9/00
A61P9/06
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021183516
(22)【出願日】2021-11-10
(71)【出願人】
【識別番号】000109831
【氏名又は名称】トーアエイヨー株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】弁理士法人アルガ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】相澤 裕貴
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA41
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC11
4C076CC13
4C076EE16
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC07
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA35
4C086NA20
4C086ZA36
(57)【要約】
【課題】溶出性のばらつきが小さいベプリジル含有錠剤の提供。
【解決手段】以下の成分（ａ）及び成分（ｂ）を含有する錠剤。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
【選択図】なし
【解決手段】以下の成分（ａ）及び成分（ｂ）を含有する錠剤。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の成分（ａ）及び成分（ｂ）を含有する錠剤。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
【請求項2】
成分（ｂ）の平均粒子径が１００μｍ以上５００μｍ以下である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項3】
タルクを実質的に含まない、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項4】
錠剤の絶対硬度が０．８Ｎ／ｍｍ2以上３．６Ｎ／ｍｍ2以下である、請求項１～３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項5】
成分（ａ）の含有量が、錠剤全質量に対して１５質量％以上９５質量％以下であり、成分（ｂ）の含有量が、錠剤全質量に対して５質量％以上８０質量％以下である、請求項１～４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項6】
（ｃ）ポビドンを更に含有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項7】
添加剤層と当該添加剤層中に分散している顆粒とを含み、前記顆粒が成分（ａ）を含有し、且つ前記添加剤層が成分（ｂ）を含有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項8】
フィルムコーティングされている、請求項１～７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項9】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングされている、請求項１～７のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ベプリジルを含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【0002】
錠剤は、医薬品において多用されている剤形である。錠剤の多くは、経口投与されたときに胃内等で有効成分が溶出し、小腸等で吸収されることにより薬効を発揮する。
一方、ベプリジルは、下記式（１）で表される塩基性薬物であり、持続性心房細動、頻脈性不整脈及び狭心症等の治療に効果を有する（非特許文献１、特許文献１）。
一方、ベプリジルは、下記式（１）で表される塩基性薬物であり、持続性心房細動、頻脈性不整脈及び狭心症等の治療に効果を有する（非特許文献１、特許文献１）。
【0003】
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開昭５３－９２７６４号公報
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】「ベプリコール錠５０ｍｇ／ベプリコール錠１００ｍｇ」添付文書 第一三共株式会社 ２０１６年１月改訂（第１７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
また、ベプリジルは、ＢＣＳクラス分類でクラスＩＩに分類され、溶出性が低いとされているものの、ベプリジルを錠剤とした場合にロット間での溶出性のばらつきが大きくなるという報告はこれまでにない。
このような背景の下、ベプリジル含有錠剤について本発明者らが検討を行ったところ、ロット間での溶出性のばらつきが大きいという問題があることがわかった。胃内等における錠剤からの溶出性にばらつきがある場合、薬効の発現時間や強さのばらつきの発生という低溶出性とは別の問題が生じ得る。
このような背景の下、ベプリジル含有錠剤について本発明者らが検討を行ったところ、ロット間での溶出性のばらつきが大きいという問題があることがわかった。胃内等における錠剤からの溶出性にばらつきがある場合、薬効の発現時間や強さのばらつきの発生という低溶出性とは別の問題が生じ得る。
【0007】
したがって、本発明の課題は、溶出性のばらつきが小さいベプリジル含有錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
そこで、本発明者らは更に検討を進めた結果、ベプリジルとともに平均粒子径１００μｍ以上のセルロースを組み合わせて用いることによって、ベプリジルを含有しながらも溶出性のばらつきが小さい錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
すなわち、本発明は、以下の＜１＞～＜１０＞に関するものである。
＜１＞ 以下の成分（ａ）及び成分（ｂ）を含有する錠剤。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
＜１＞ 以下の成分（ａ）及び成分（ｂ）を含有する錠剤。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
【0010】
＜２＞ 成分（ｂ）の平均粒子径が１００μｍ以上５００μｍ以下である、＜１＞に記載の錠剤。
＜３＞ タルクを実質的に含まない、＜１＞又は＜２＞に記載の錠剤。
＜４＞ 錠剤の絶対硬度が０．８Ｎ／ｍｍ2以上３．６Ｎ／ｍｍ2以下である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の錠剤。
＜５＞ 成分（ａ）の含有量が、錠剤全質量に対して１５質量％以上９５質量％以下であり、成分（ｂ）の含有量が、錠剤全質量に対して５質量％以上８０質量％以下である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の錠剤。
＜３＞ タルクを実質的に含まない、＜１＞又は＜２＞に記載の錠剤。
＜４＞ 錠剤の絶対硬度が０．８Ｎ／ｍｍ2以上３．６Ｎ／ｍｍ2以下である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の錠剤。
＜５＞ 成分（ａ）の含有量が、錠剤全質量に対して１５質量％以上９５質量％以下であり、成分（ｂ）の含有量が、錠剤全質量に対して５質量％以上８０質量％以下である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の錠剤。
【0011】
＜６＞ （ｃ）ポビドンを更に含有する、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の錠剤。
＜７＞ 添加剤層と当該添加剤層中に分散している顆粒とを含み、前記顆粒が成分（ａ）を含有し、且つ前記添加剤層が成分（ｂ）を含有する、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の錠剤。
＜８＞ フィルムコーティングされている、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の錠剤。
＜９＞ ヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングされている、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の錠剤。
＜７＞ 添加剤層と当該添加剤層中に分散している顆粒とを含み、前記顆粒が成分（ａ）を含有し、且つ前記添加剤層が成分（ｂ）を含有する、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の錠剤。
＜８＞ フィルムコーティングされている、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の錠剤。
＜９＞ ヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティングされている、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の錠剤。
【0012】
＜１０＞ 以下の成分（ａ）を含有する顆粒と、以下の成分（ｂ）を含有する添加剤とを混合し、得られた混合物を打錠する打錠工程を含む、錠剤の製造方法。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
【発明の効果】
【0013】
本発明によれば、溶出性のばらつきが小さいベプリジル含有錠剤を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明の錠剤は、以下の成分（ａ）及び成分（ｂ）を含有するものである。
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
（ａ）ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
（ｂ）平均粒子径が１００μｍ以上のセルロース
【0015】
（成分（ａ））
ベプリジル（化学名：Ｎ－ベンジル－Ｎ－［３－イソブトキシ－２－（１－ピロリジニル）プロピル］アニリン）は、下記式（１）
ベプリジル（化学名：Ｎ－ベンジル－Ｎ－［３－イソブトキシ－２－（１－ピロリジニル）プロピル］アニリン）は、下記式（１）
【0016】
【化2】
【0017】
で表される化合物である。
【0018】
ベプリジル若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は特に限定されないが、例えば、ベプリジル；ベプリジル塩酸塩等のベプリジル無機酸塩；ベプリジル酢酸塩等のベプリジル有機酸塩；これらの水和物やアルコール和物等が挙げられる。これらの中でも、ベプリジル無機酸塩、ベプリジル無機酸塩の溶媒和物が好ましく、ベプリジル無機酸塩の水和物がより好ましい。塩と溶媒和物との組み合わせとしては、塩酸塩水和物が好ましく、一塩酸塩一水和物が特に好ましい。
【0019】
成分（ａ）の含有量は特に限定されないが、溶出性のばらつきのなさ、錠剤のサイズ、服薬コンプライアンス等の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、好ましくは１５質量％以上、より好ましくは３０質量％以上、さらに好ましくは４０質量％以上、特に好ましくは５０質量％以上であり、また、成型性や流動性等の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、好ましくは９５質量％以下、より好ましくは８５質量％以下、さらに好ましくは７５質量％以下、特に好ましくは７０質量％以下である。具体的な範囲としては、本発明の錠剤全質量に対して、１５質量％以上９５質量％以下が好ましく、３０質量％以上８５質量％以下がより好ましく、５０質量％以上７５質量％以下がさらに好ましく、５０質量％以上７０質量％以下が特に好ましい。なお、本発明によれば、このようにして成分（ａ）を高含量で用いた場合であっても、溶出性のばらつきを抑えることができる。
【0020】
また、本発明の錠剤としては、溶出性のばらつきのなさ、錠剤のサイズ、服薬コンプライアンス等の観点から、成分（ａ）を１錠あたりに、１０ｍｇ以上４００ｍｇ以下含有するものが好ましく、２５ｍｇ以上２００ｍｇ以下含有するものがより好ましく、５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下含有するものがさらに好ましく、５０ｍｇ以上８０ｍｇ以下含有するものが特に好ましい。
【0021】
（成分（ｂ））
成分（ｂ）のセルロースとしては、粉末セルロース、結晶セルロースが挙げられるが、結晶セルロースが好ましい。
また、本発明の錠剤に含まれるセルロースの平均粒子径は１００μｍ以上である。セルロースの平均粒子径を１００μｍ以上とすることにより、溶出性のばらつきが小さくなる。
セルロースの平均粒子径は、溶出性のばらつきのなさ等の観点から、好ましくは１２０μｍ以上、より好ましくは１５０μｍ以上であり、また、溶出性のばらつきのなさ、製造工程における打錠障害の抑制、搬送時における欠けの抑制等の観点から、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは３００μｍ以下、さらに好ましくは２５０μｍ以下、特に好ましくは２００μｍ以下である。具体的な範囲としては、１００μｍ以上５００μｍ以下が好ましく、１２０μｍ以上３００μｍ以下がより好ましく、１５０μｍ以上２５０μｍ以下がさらに好ましく、１５０μｍ以上２００μｍ以下が特に好ましい。なお、セルロースの平均粒子径を３００μｍ以下とした場合に、溶出性のばらつきが特に小さくなり、さらに製造工程における打錠障害や錠剤搬送時における欠けが特に生じにくくなる。
なお、本明細書において、セルロースの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式法によって測定されたメディアン径（累積５０％粒子径、Ｄ50）を意味し、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＴ３２００ＩＩ（日機装社製）を使用して測定することができる。
成分（ｂ）のセルロースとしては、粉末セルロース、結晶セルロースが挙げられるが、結晶セルロースが好ましい。
また、本発明の錠剤に含まれるセルロースの平均粒子径は１００μｍ以上である。セルロースの平均粒子径を１００μｍ以上とすることにより、溶出性のばらつきが小さくなる。
セルロースの平均粒子径は、溶出性のばらつきのなさ等の観点から、好ましくは１２０μｍ以上、より好ましくは１５０μｍ以上であり、また、溶出性のばらつきのなさ、製造工程における打錠障害の抑制、搬送時における欠けの抑制等の観点から、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは３００μｍ以下、さらに好ましくは２５０μｍ以下、特に好ましくは２００μｍ以下である。具体的な範囲としては、１００μｍ以上５００μｍ以下が好ましく、１２０μｍ以上３００μｍ以下がより好ましく、１５０μｍ以上２５０μｍ以下がさらに好ましく、１５０μｍ以上２００μｍ以下が特に好ましい。なお、セルロースの平均粒子径を３００μｍ以下とした場合に、溶出性のばらつきが特に小さくなり、さらに製造工程における打錠障害や錠剤搬送時における欠けが特に生じにくくなる。
なお、本明細書において、セルロースの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式法によって測定されたメディアン径（累積５０％粒子径、Ｄ50）を意味し、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＴ３２００ＩＩ（日機装社製）を使用して測定することができる。
【0022】
また、本発明の錠剤に含まれるセルロースの粒子のアスペクト比としては、溶出性のばらつきのなさ等の観点から、２以下が好ましく、１．８以下がより好ましく、１．６以下がさらに好ましい。また、アスペクト比は、通常１以上、好ましくは１．１以上である。
なお、本明細書において、セルロースのアスペクト比は、セルロース粒子の長幅の数平均幅（μｍ）／短幅の数平均幅（μｍ）を意味するものであり、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の観察画像から短幅の数平均幅と長幅の数平均幅（数平均繊維長）を算出することで測定できる。ここで、短幅の数平均幅は、最低１０本について目視で読み取った短幅を相加平均することで算出し、また、長幅の数平均幅は、最低１０本について目視で読み取った繊維の始点から終点までの長幅（繊維長）を相加平均することで算出する。なお、枝分かれしている繊維については、その繊維の最も長い部分の長さを長幅とする。
なお、本明細書において、セルロースのアスペクト比は、セルロース粒子の長幅の数平均幅（μｍ）／短幅の数平均幅（μｍ）を意味するものであり、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の観察画像から短幅の数平均幅と長幅の数平均幅（数平均繊維長）を算出することで測定できる。ここで、短幅の数平均幅は、最低１０本について目視で読み取った短幅を相加平均することで算出し、また、長幅の数平均幅は、最低１０本について目視で読み取った繊維の始点から終点までの長幅（繊維長）を相加平均することで算出する。なお、枝分かれしている繊維については、その繊維の最も長い部分の長さを長幅とする。
【0023】
成分（ｂ）のセルロースの平均重合度は、１０以上４４０以下が好ましく、１００以上３５０以下がより好ましい。
なお、本明細書において、セルロースの平均重合度は、第十七改正日本薬局方に記載の銅エチレンジアミン溶液による還元比粘度法で測定した値をいう。
なお、本明細書において、セルロースの平均重合度は、第十七改正日本薬局方に記載の銅エチレンジアミン溶液による還元比粘度法で測定した値をいう。
【0024】
成分（ｂ）の含有量は特に限定されないが、溶出性のばらつきのなさ、錠剤の成形性や崩壊性等の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、好ましくは５質量％以上、より好ましくは１０質量％以上、さらに好ましくは１５質量％以上、特に好ましくは２０質量％以上であり、また、錠剤のサイズ、服薬コンプライアンス等の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは６５質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下、特に好ましくは３５質量％以下である。具体的な範囲としては、本発明の錠剤全質量に対して、５質量％以上８０質量％以下が好ましく、１５質量％以上６５質量％以下がより好ましく、２０質量％以上５０質量％以下がさらに好ましく、２０質量％以上３５質量％以下が特に好ましい。
【0025】
また、成分（ａ）に対する成分（ｂ）の含有質量比〔（ｂ）／（ａ）〕は、溶出性のばらつきのなさ、混合均一性等の観点から、好ましくは０．０１以上、より好ましくは０．０５以上、さらに好ましくは０．１以上、特に好ましくは０．２以上であり、また、易服用性等の観点から、好ましくは２以下、より好ましくは１．５以下、さらに好ましくは１以下、特に好ましくは０．７５以下である。具体的な範囲としては、０．０１以上２以下が好ましく、０．０５以上１．５以下がより好ましく、０．１以上１以下がさらに好ましく、０．２以上０．７５以下が特に好ましい。
【0026】
（成分（ｃ））
本発明の錠剤としては、付着性改善の観点から、成分（ａ）及び成分（ｂ）に加えてさらに（ｃ）結合剤を含有するものが好ましい。
結合剤としては、例えば、ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルメロースナトリウム等が挙げられる。これらの結合剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これら結合剤の中でも、溶出性のばらつきのなさ、付着性改善の観点から、ポビドンが好ましい。ポビドンにおいてＫ値は、１２以上９０以下が好ましく、２５以上９０以下がより好ましい。なお、本明細書において、ポビドンのＫ値は、日本薬局方粘度測定第１法で測定し、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの粘度算出式より誘導した式にて換算した値をいう。
本発明の錠剤としては、付着性改善の観点から、成分（ａ）及び成分（ｂ）に加えてさらに（ｃ）結合剤を含有するものが好ましい。
結合剤としては、例えば、ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルメロースナトリウム等が挙げられる。これらの結合剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これら結合剤の中でも、溶出性のばらつきのなさ、付着性改善の観点から、ポビドンが好ましい。ポビドンにおいてＫ値は、１２以上９０以下が好ましく、２５以上９０以下がより好ましい。なお、本明細書において、ポビドンのＫ値は、日本薬局方粘度測定第１法で測定し、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの粘度算出式より誘導した式にて換算した値をいう。
【0027】
本発明の錠剤が成分（ｃ）を含有する場合、成分（ｃ）の含有量は特に限定されないが、溶出性のばらつきのなさ、付着性改善、製造工程におけるハンドリング性の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、好ましくは０．２質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上であり、また、溶出性のばらつきのなさ、製造工程における打錠障害の抑制、搬送時における欠けの抑制、崩壊性等の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、好ましくは８質量％以下、より好ましくは７質量％以下、さらに好ましくは６質量％以下、さらに好ましくは４質量％以下、特に好ましくは２質量％以下である。具体的な範囲としては、本発明の錠剤全質量に対して、０．２質量％以上８質量％以下が好ましく、０．５質量％以上７質量％以下がより好ましく、０．５質量％以上４質量％以下がさらに好ましい。
【0028】
また、成分（ａ）に対する成分（ｃ）の含有質量比〔（ｃ）／（ａ）〕は、溶出性のばらつきのなさ、付着性改善、製造工程におけるハンドリング性の観点から、好ましくは０．００１以上、より好ましくは０．００５以上、さらに好ましくは０．０１以上であり、また、溶出性のばらつきのなさ、製造工程における打錠障害の抑制、搬送時における欠けの抑制崩壊性等の観点から、好ましくは０．５以下、より好ましくは０．１以下、さらに好ましくは０．０４以下である。具体的な範囲としては、０．００１以上０．５以下が好ましく、０．００５以上０．１以下がより好ましく、０．０１以上０．０４以下がさらに好ましい。
【0029】
（成分（ｄ））
本発明の錠剤としては、成分（ａ）及び成分（ｂ）に加えてさらに（ｄ）滑沢剤（但し、タルクを除く）を含有するものが好ましい。なお、成分（ｃ）と成分（ｄ）を組み合わせて用いてもよい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これら滑沢剤の中でも、錠剤の崩壊性、展延性等の観点から、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の錠剤としては、成分（ａ）及び成分（ｂ）に加えてさらに（ｄ）滑沢剤（但し、タルクを除く）を含有するものが好ましい。なお、成分（ｃ）と成分（ｄ）を組み合わせて用いてもよい。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの滑沢剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これら滑沢剤の中でも、錠剤の崩壊性、展延性等の観点から、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
【0030】
本発明の錠剤が成分（ｄ）を含有する場合、成分（ｄ）の含有量としては、錠剤の崩壊性、製造工程における打錠障害の抑制の観点から、本発明の錠剤全質量に対して、０．１質量％以上８質量％以下が好ましく、０．２質量％以上７質量％以下がより好ましく、０．５質量％以上４質量％以下がさらに好ましく、０．５質量％以上１質量％以下が特に好ましい。
【0031】
また、成分（ｂ）に対する成分（ｄ）の含有質量比〔（ｄ）／（ｂ）〕は、錠剤の崩壊性等の観点から、好ましくは０．００１以上、より好ましくは０．００５以上、さらに好ましくは０．０１以上であり、また、錠剤の崩壊性、製造工程における打錠障害の抑制の観点から、好ましくは０．１５以下、より好ましくは０．１以下、さらに好ましくは０．０５以下であり、特に好ましくは０．０４以下である。具体的な範囲としては、０．００１以上０．１５以下が好ましく、０．００５以上０．１以下がより好ましく、０．０１以上０．０５以下がさらに好ましい。
【0032】
また、本発明の錠剤としては、溶出性のばらつきのなさの観点から、タルクを実質的に含まないものが好ましい。本明細書において、「実質的に含まない」とは、その含有量が錠剤全質量に対して０．１質量％以下であることを意味する。タルクの含有量としては、本発明の錠剤全質量に対して、０質量％以上０．００５質量％以下が好ましく、０質量％がより好ましい。
【0033】
また、本発明の錠剤としては、溶出性のばらつきのなさ、含量均一性等の観点から、添加剤層と当該添加剤層中に分散している顆粒とを含み、前記顆粒が成分（ａ）を含有し、且つ前記添加剤層が成分（ｂ）を含有する錠剤（以下、この錠剤を「錠剤（α）」とも称する）が好ましい。なお、錠剤（α）に含まれる顆粒は少なくとも一部が添加剤層中に分散していればよく、少なくとも一部の顆粒が添加剤層中に分散している限り、添加剤層中の複数の顆粒が互いに接触していてもよい。添加剤層は、好ましくは固体状添加剤層である。
【0034】
本発明の錠剤が錠剤（α）である場合、成分（ａ）の含有量としては、顆粒全質量に対して、７０質量％以上１００質量％以下が好ましく、８０質量％以上１００質量％未満がより好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がさらに好ましい。
本発明の錠剤が錠剤（α）である場合、成分（ｂ）の含有量としては、添加剤層全質量に対して、７０質量％以上１００質量％以下が好ましく、８０質量％以上１００質量％未満がより好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がさらに好ましい。
本発明の錠剤が錠剤（α）である場合、成分（ｂ）の含有量としては、添加剤層全質量に対して、７０質量％以上１００質量％以下が好ましく、８０質量％以上１００質量％未満がより好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がさらに好ましい。
【0035】
また、錠剤（α）が成分（ｃ）を含有する場合、錠剤（α）としては、溶出性のばらつきのなさ、含量均一性等の観点から、顆粒中に成分（ｃ）を含有するものが好ましい。この場合、成分（ｃ）の含有量としては、顆粒全質量に対して、０．１質量％以上１５質量％以下が好ましく、０．５質量％以上１０質量％以下がより好ましく、１質量％以上５質量％以下がさらに好ましい。
また、錠剤（α）が成分（ｄ）を含有する場合、錠剤（α）としては、溶出性のばらつきのなさ、含量均一性等の観点から、添加剤層中に成分（ｄ）を含有するものが好ましい。この場合、成分（ｄ）の含有量としては、添加剤層全質量に対して、０．１質量％以上１５質量％以下が好ましく、０．５質量％以上１０質量％以下がより好ましく、１質量％以上５質量％以下がさらに好ましい。
また、錠剤（α）が成分（ｄ）を含有する場合、錠剤（α）としては、溶出性のばらつきのなさ、含量均一性等の観点から、添加剤層中に成分（ｄ）を含有するものが好ましい。この場合、成分（ｄ）の含有量としては、添加剤層全質量に対して、０．１質量％以上１５質量％以下が好ましく、０．５質量％以上１０質量％以下がより好ましく、１質量％以上５質量％以下がさらに好ましい。
【0036】
また、上記の顆粒と添加剤層との合計含有量としては、錠剤（α）全質量に対して、８０質量％以上１００質量％以下が好ましく、８５質量％以上９９質量％以下がより好ましく、９０質量％以上９５質量％以下がさらに好ましい。
【0037】
錠剤（α）中の（Ａ）顆粒に対する（Ｂ）添加剤層の含有質量比〔（Ｂ）／（Ａ）〕としては、溶出性のばらつきのなさ、含量均一性等の観点から、０．０５以上１以下が好ましく、０．１５以上０．８以下がより好ましく、０．３以上０．６以下がさらに好ましい。
【0038】
また、本発明の錠剤は、好ましくは経口投与用である。本発明の錠剤の具体的な剤形としては、例えば、通常錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠、腸溶錠、徐放錠等が挙げられる。
また、本発明の錠剤は、フィルムコーティングされているものでもフィルムコーティングされていないものでもよく、例えば、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等が挙げられるが、安定性や製造の均一性等の観点から、フィルムコーティングされているもの（フィルムコーティング錠）が好ましい。
また、本発明の錠剤は、フィルムコーティングされているものでもフィルムコーティングされていないものでもよく、例えば、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等が挙げられるが、安定性や製造の均一性等の観点から、フィルムコーティングされているもの（フィルムコーティング錠）が好ましい。
【0039】
フィルムコーティングは、フィルムコーティング剤、並びに必要に応じて可塑剤及び着色剤から選ばれる１種以上を用いて行えばよい。
フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＰＶＰ、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。これらのフィルムコーティング剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。フィルムコーティング剤の中では、ＨＰＭＣが好ましい。ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは４質量％以上３２質量％以下であり、ＨＰＭＣのメトキシ基含有量は、好ましくは１６．５質量％以上３０質量％以下である。
フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＰＶＰ、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。これらのフィルムコーティング剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。フィルムコーティング剤の中では、ＨＰＭＣが好ましい。ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基含有量は、好ましくは４質量％以上３２質量％以下であり、ＨＰＭＣのメトキシ基含有量は、好ましくは１６．５質量％以上３０質量％以下である。
【0040】
フィルムコーティング剤の含有量としては、本発明の錠剤全質量に対して、０．２質量％以上１０質量％以下が好ましく、０．５質量％以上９質量％以下がより好ましく、１質量％以上８質量％以下がさらに好ましい。
【0041】
可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、トリアセチン等が挙げられる。これらの可塑剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらの可塑剤の中でも、ポリエチレングリコールが好ましい。ポリエチレングリコールの数平均分子量は、好ましくは２００以上２００００以下、より好ましくは１０００以上１００００以下である。ポリエチレングリコールの数平均分子量は、ＪＩＳ Ｋ １５５７に準拠して測定した水酸基価に基づいて算出できる。
これらの可塑剤の中でも、ポリエチレングリコールが好ましい。ポリエチレングリコールの数平均分子量は、好ましくは２００以上２００００以下、より好ましくは１０００以上１００００以下である。ポリエチレングリコールの数平均分子量は、ＪＩＳ Ｋ １５５７に準拠して測定した水酸基価に基づいて算出できる。
【0042】
可塑剤の含有量としては、本発明の錠剤全質量に対して、０．１質量％以上５質量％以下が好ましく、０．２質量％以上３質量％以下がより好ましく、０．３質量％以上２質量％以下がさらに好ましい。
【0043】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β－カロチン、リボフラビン等が挙げられる。これらの着色剤は１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらの着色剤の中でも、光安定性の観点から、酸化チタンが好ましい。
着色剤の含有量としては、本発明の錠剤全質量に対して、０．１質量％以上５質量％以下が好ましく、０．２質量％以上３質量％以下がより好ましく、０．３質量％以上２質量％以下がさらに好ましい。
これらの着色剤の中でも、光安定性の観点から、酸化チタンが好ましい。
着色剤の含有量としては、本発明の錠剤全質量に対して、０．１質量％以上５質量％以下が好ましく、０．２質量％以上３質量％以下がより好ましく、０．３質量％以上２質量％以下がさらに好ましい。
【0044】
また、本発明の錠剤には、製剤分野において通常使用される上記成分以外の添加剤（以下、「他の添加剤」ともいう）を添加することもできる。
【0045】
他の添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、安定化剤が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン等が挙げられる。乳糖、デンプンのような賦形剤を不使用とした場合又は低含量とした場合（本発明の錠剤全質量に対して好ましくは０質量％以上０．１質量％以下、より好ましくは０質量％以上０．００５質量％以下）であっても、錠剤サイズを抑えることができ、服薬コンプライアンスを改善できる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
甘味剤、矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ等が挙げられる。これらの中では、アスパルテーム、スクラロースが好ましい。
着香剤、香料としては、例えば、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、メントール、ハッカ油、レモンオイル、オレンジオイル、グレープフルーツオイル、パインオイル、フルーツ系香料、ヨーグルトフレーバーが挙げられる。これらの中では、メントール、ハッカ油が好ましい。前述の甘味剤、矯味剤、着香剤、香料の配合によって、良好な服用感が得られる場合がある。
他の添加剤は、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン等が挙げられる。乳糖、デンプンのような賦形剤を不使用とした場合又は低含量とした場合（本発明の錠剤全質量に対して好ましくは０質量％以上０．１質量％以下、より好ましくは０質量％以上０．００５質量％以下）であっても、錠剤サイズを抑えることができ、服薬コンプライアンスを改善できる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
甘味剤、矯味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ等が挙げられる。これらの中では、アスパルテーム、スクラロースが好ましい。
着香剤、香料としては、例えば、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、メントール、ハッカ油、レモンオイル、オレンジオイル、グレープフルーツオイル、パインオイル、フルーツ系香料、ヨーグルトフレーバーが挙げられる。これらの中では、メントール、ハッカ油が好ましい。前述の甘味剤、矯味剤、着香剤、香料の配合によって、良好な服用感が得られる場合がある。
他の添加剤は、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0046】
本発明の錠剤の絶対硬度としては、溶出性のばらつきのなさの観点から、０．８Ｎ／ｍｍ2以上３．６Ｎ／ｍｍ2以下が好ましく、１．２５Ｎ／ｍｍ2以上３．２Ｎ／ｍｍ2以下がより好ましく、１．５Ｎ／ｍｍ2以上３Ｎ／ｍｍ2以下がさらに好ましい。
なお、本明細書において、錠剤の絶対硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ－３０（岡田精工）により求めた硬度を錠剤の破断面積で除して算出することができる。
なお、本明細書において、錠剤の絶対硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ－３０（岡田精工）により求めた硬度を錠剤の破断面積で除して算出することができる。
【0047】
本発明の錠剤の服用量は、成分（ａ）を１日あたりに２５ｍｇ以上４００ｍｇ以下服用できる量が好ましく、１日あたりに５０ｍｇ以上２００ｍｇ以下服用できる量がより好ましい。また、成分（ａ）を１回あたりに２５ｍｇ以上２００ｍｇ以下服用できる量が好ましく、１回あたりに５０ｍｇ以上１００ｍｇ以下服用できる量がより好ましい。
【0048】
次に、本発明の錠剤の製造方法について説明する。
本発明の錠剤の製造方法は特に限定されないが、例えば、上記の成分（ａ）を含有する顆粒と、上記の成分（ｂ）を含有する添加剤とを混合し、得られた混合物を打錠する打錠工程を含む方法によって製造することができる。
本発明の錠剤の製造方法は特に限定されないが、例えば、上記の成分（ａ）を含有する顆粒と、上記の成分（ｂ）を含有する添加剤とを混合し、得られた混合物を打錠する打錠工程を含む方法によって製造することができる。
【0049】
上記の顆粒は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の造粒方法にしたがい、成分（ａ）及び必要に応じて他の成分（成分（ｃ）等）を含有する組成物（以下、造粒用組成物とも称する）を造粒する造粒工程によって得ることができる。
【0050】
造粒用組成物は、例えば、成分（ａ）及び必要に応じて他の成分を混合する手法や、成分（ａ）及び必要に応じて他の成分を水又は含水アルコール等の溶媒と練り合わせる手法により調製することができる。なお、造粒用組成物を調製するに先立って、造粒に使用する成分（ａ）を粉砕してもよい。
【0051】
造粒工程における造粒は、湿式造粒法で行っても乾式造粒法で行ってもよい。具体的には、押出造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒等が挙げられる。
なお、造粒工程で得られた顆粒は、打錠工程に用いるに先立って乾燥させてもよい。
なお、造粒工程で得られた顆粒は、打錠工程に用いるに先立って乾燥させてもよい。
【0052】
上記の成分（ｂ）を含有する添加剤としては、固体状のものが好ましく、粉末状のものがより好ましい。成分（ｂ）を含有する添加剤は、成分（ｂ）以外の医薬品添加物を含んでいてもよい。このような医薬品添加物としては、例えば、上記の成分（ｄ）が挙げられる。
【0053】
打錠工程における打錠は、ロータリー打錠機、単発打錠機等を用いて常法に従って行えばよい。なお、顆粒と添加剤とを混合する前又は混合した後に、顆粒及び／又は添加剤の粒子径を、粉砕等の手法により整えることが好ましい。この操作によって、錠剤の含量均一性を改善することができる。
また、打錠工程で得られた素錠を、フィルムコーティング剤、並びに必要に応じて可塑剤及び着色剤から選ばれる１種以上を用いてフィルムコーティングしてもよい。
また、打錠工程で得られた素錠を、フィルムコーティング剤、並びに必要に応じて可塑剤及び着色剤から選ばれる１種以上を用いてフィルムコーティングしてもよい。
【0054】
なお、本発明の錠剤は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、外部滑沢法を用いて成型することもできる。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部を、滑沢剤を除く成分とあらかじめ混合しておいた後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行えばよい。
【0055】
そして、上記のようにして得られる本発明の錠剤は、ベプリジルを含有しながらも溶出性のばらつきが小さく、ロット間での品質が一定に保たれたものである。
したがって、本発明の錠剤は、ベプリジルの薬効発現までの時間や薬効の強さがばらつきにくく、持続性心房細動、頻脈性不整脈及び狭心症から選ばれる疾患の治療薬として極めて有用である。
したがって、本発明の錠剤は、ベプリジルの薬効発現までの時間や薬効の強さがばらつきにくく、持続性心房細動、頻脈性不整脈及び狭心症から選ばれる疾患の治療薬として極めて有用である。
【実施例0056】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
【0057】
本実施例における各測定の測定条件は、以下に示すとおりである。
（平均粒子径）
セルロースの平均粒子径（メディアン径（累積５０％粒子径、Ｄ50））は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＴ３２００ＩＩ（日機装社製）を用いて乾式法により測定した。
（アスペクト比）
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ（ＫＥＹＥＮＣＥ製ＶＨＸ－７００Ｆ））の観察画像からセルロース繊維の短幅の数平均幅と長幅の数平均幅（数平均繊維長）を算出し、短幅の数平均幅（μｍ）で長幅の数平均幅（μｍ）を割ることにより、セルロースのアスペクト比を算出した。
なお、短幅の数平均幅は、１０本について目視で読み取った短幅の相加平均である。また、長幅の数平均幅は、１０本について目視で読み取った繊維の始点から終点までの長幅（繊維長）の相加平均である。なお、枝分かれしている繊維については、その繊維の最も長い部分の長さを長幅とした。
（絶対硬度）
錠剤の絶対硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ－３０（岡田精工）により求めた硬度を錠剤の破断面積で除することにより算出した。
（平均粒子径）
セルロースの平均粒子径（メディアン径（累積５０％粒子径、Ｄ50））は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＴ３２００ＩＩ（日機装社製）を用いて乾式法により測定した。
（アスペクト比）
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ（ＫＥＹＥＮＣＥ製ＶＨＸ－７００Ｆ））の観察画像からセルロース繊維の短幅の数平均幅と長幅の数平均幅（数平均繊維長）を算出し、短幅の数平均幅（μｍ）で長幅の数平均幅（μｍ）を割ることにより、セルロースのアスペクト比を算出した。
なお、短幅の数平均幅は、１０本について目視で読み取った短幅の相加平均である。また、長幅の数平均幅は、１０本について目視で読み取った繊維の始点から終点までの長幅（繊維長）の相加平均である。なお、枝分かれしている繊維については、その繊維の最も長い部分の長さを長幅とした。
（絶対硬度）
錠剤の絶対硬度は、ロードセル式錠剤硬度計ＰＣ－３０（岡田精工）により求めた硬度を錠剤の破断面積で除することにより算出した。
【0058】
また、本実施例において、ＰＶＰ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ６０００、酸化チタンは以下のものを用いた。
ＰＶＰ（ポビドン）：Ｋ３０（ＢＡＳＦジャパン）、ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム－Ｓ（太平化学産業）、タルク：タルクＭＳ（日本タルク）、ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）：ＴＣ－５Ｍ（信越化学）、ＰＥＧ６０００：マクロゴール６０００（日油）、酸化チタン：酸化チタンＦＧ（フロイント産業）
また、本実施例においてセルロースは、セオラスＰＨ－２００（旭化成）、セオラスＫＧ－８０２（旭化成）、セオラスＵＦ－７０２（旭化成）、セオラスＰＨ－１０１（旭化成）、ＡＲＢＯＣＥＬ Ａ３００（レッテンマイヤー）及びＡＲＢＯＣＥＬ Ｐ２９０（レッテンマイヤー）からなる群から選択される１種又は２種以上を用いた。使用したセルロースの平均粒子径、アスペクト比を表１に示す。
ＰＶＰ（ポビドン）：Ｋ３０（ＢＡＳＦジャパン）、ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム－Ｓ（太平化学産業）、タルク：タルクＭＳ（日本タルク）、ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）：ＴＣ－５Ｍ（信越化学）、ＰＥＧ６０００：マクロゴール６０００（日油）、酸化チタン：酸化チタンＦＧ（フロイント産業）
また、本実施例においてセルロースは、セオラスＰＨ－２００（旭化成）、セオラスＫＧ－８０２（旭化成）、セオラスＵＦ－７０２（旭化成）、セオラスＰＨ－１０１（旭化成）、ＡＲＢＯＣＥＬ Ａ３００（レッテンマイヤー）及びＡＲＢＯＣＥＬ Ｐ２９０（レッテンマイヤー）からなる群から選択される１種又は２種以上を用いた。使用したセルロースの平均粒子径、アスペクト比を表１に示す。
【0059】
【表1】
【0060】
（実施例１）
ベプリジル一塩酸塩一水和物を１錠あたりに１００ｍｇ含有する錠剤（直径８ｍｍ・円形フィルムコーティング錠、絶対硬度１．６７Ｎ／ｍｍ2）（実施例１）を、以下の工程により得た。
（１）ＰＶＰ ０．００３ｇを精製水 ０．０４０ｍＬに溶解させ、この溶液を、ベプリジル一塩酸塩一水和物０．１００ｇに添加した後、乳鉢を用いて造粒（造粒工程）した。
（２）次に、上記造粒工程で得た造粒物を乾燥（乾燥工程）した後、ＪＩＳ試験用ふるいを用いて整粒（整粒工程）した。
（３）次いで、上記整粒工程で得た整粒物に、表２に示す結晶セルロース ０．０４６ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．００１ｇを加えて混合（顆粒混合工程）した後、ＷＰＭ－５Ｓ（岡田精工製）を用いて打錠（打錠工程）することで素錠を得た。
（４）その後、表２に記載の比率となるようにＨＰＭＣ、ＰＥＧ６０００及び酸化チタンを精製水に溶解又は分散させ、この液状組成物を用いて、上記打錠工程で得た素錠をＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ（フロイント製）にてコーティング（フィルムコーティング工程）することで、実施例１の錠剤を得た。
ベプリジル一塩酸塩一水和物を１錠あたりに１００ｍｇ含有する錠剤（直径８ｍｍ・円形フィルムコーティング錠、絶対硬度１．６７Ｎ／ｍｍ2）（実施例１）を、以下の工程により得た。
（１）ＰＶＰ ０．００３ｇを精製水 ０．０４０ｍＬに溶解させ、この溶液を、ベプリジル一塩酸塩一水和物０．１００ｇに添加した後、乳鉢を用いて造粒（造粒工程）した。
（２）次に、上記造粒工程で得た造粒物を乾燥（乾燥工程）した後、ＪＩＳ試験用ふるいを用いて整粒（整粒工程）した。
（３）次いで、上記整粒工程で得た整粒物に、表２に示す結晶セルロース ０．０４６ｇ及びステアリン酸マグネシウム ０．００１ｇを加えて混合（顆粒混合工程）した後、ＷＰＭ－５Ｓ（岡田精工製）を用いて打錠（打錠工程）することで素錠を得た。
（４）その後、表２に記載の比率となるようにＨＰＭＣ、ＰＥＧ６０００及び酸化チタンを精製水に溶解又は分散させ、この液状組成物を用いて、上記打錠工程で得た素錠をＨＣ－ＦＺ－ＬＡＢＯ（フロイント製）にてコーティング（フィルムコーティング工程）することで、実施例１の錠剤を得た。
【0061】
（実施例２～４）
表２に記載の成分、その重量、比率に従う以外は実施例１と同様にして、べプリジル一塩酸塩一水和物を１錠あたりに５０ｍｇ（直径６ｍｍ）又は１００ｍｇ（直径８ｍｍ）含有する錠剤（円形フィルムコーティング錠、絶対硬度２．５０Ｎ／ｍｍ2（実施例２）、絶対硬度１．４３Ｎ／ｍｍ2（実施例３）、絶対硬度１．５７Ｎ／ｍｍ2（実施例４））を調製した。
なお、以下の表２～４中のベプリジルはベプリジル一塩酸塩一水和物を意味し、また、比率は錠剤の重さを１００％とした質量パーセントであり、小数点第二位を四捨五入した値である。
表２に記載の成分、その重量、比率に従う以外は実施例１と同様にして、べプリジル一塩酸塩一水和物を１錠あたりに５０ｍｇ（直径６ｍｍ）又は１００ｍｇ（直径８ｍｍ）含有する錠剤（円形フィルムコーティング錠、絶対硬度２．５０Ｎ／ｍｍ2（実施例２）、絶対硬度１．４３Ｎ／ｍｍ2（実施例３）、絶対硬度１．５７Ｎ／ｍｍ2（実施例４））を調製した。
なお、以下の表２～４中のベプリジルはベプリジル一塩酸塩一水和物を意味し、また、比率は錠剤の重さを１００％とした質量パーセントであり、小数点第二位を四捨五入した値である。
【0062】
【表2】
【0063】
（比較例１～６）
表３、表４に記載の成分、その重量、比率に従う以外は実施例１と同様にして、比較例１～比較例６の錠剤を調製した。なお、比較例３及び比較例６において、タルクは、顆粒混合工程で結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムとともに添加するようにして使用した。
表３、表４に記載の成分、その重量、比率に従う以外は実施例１と同様にして、比較例１～比較例６の錠剤を調製した。なお、比較例３及び比較例６において、タルクは、顆粒混合工程で結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムとともに添加するようにして使用した。
【0064】
【表3】
【0065】
【表4】
【0066】
（試験例１）
実施例１～実施例４及び比較例１～比較例６の錠剤について、第十七改正日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で溶出試験を行った。溶出条件は、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：第十七改正日本薬局方溶出試験第１液とし、本液９００ｍＬに試料を投入した。
各実施例、比較例の錠剤についてそれぞれ６錠ずつ溶出試験を行い、試験開始から６０分間経過後におけるベプリジルの溶出率（％）をそれぞれ測定し、ばらつきのなさの指標である標準偏差、平均値、最大値、最小値を算出した。なお、溶出率は、吸光度法によりベプリジル標準溶液とのピーク面積の比から求めた。ベプリジル一塩酸塩一水和物を１００ｍｇ含有する錠剤（１００ｍｇ錠）についての結果を表５に示し、ベプリジル一塩酸塩一水和物を５０ｍｇ含有する錠剤（５０ｍｇ錠）についての結果を表６に示す。
実施例１～実施例４及び比較例１～比較例６の錠剤について、第十七改正日本薬局方の溶出試験法に従ってパドル法で溶出試験を行った。溶出条件は、パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：第十七改正日本薬局方溶出試験第１液とし、本液９００ｍＬに試料を投入した。
各実施例、比較例の錠剤についてそれぞれ６錠ずつ溶出試験を行い、試験開始から６０分間経過後におけるベプリジルの溶出率（％）をそれぞれ測定し、ばらつきのなさの指標である標準偏差、平均値、最大値、最小値を算出した。なお、溶出率は、吸光度法によりベプリジル標準溶液とのピーク面積の比から求めた。ベプリジル一塩酸塩一水和物を１００ｍｇ含有する錠剤（１００ｍｇ錠）についての結果を表５に示し、ベプリジル一塩酸塩一水和物を５０ｍｇ含有する錠剤（５０ｍｇ錠）についての結果を表６に示す。
【0067】
【表5】
【0068】
【表6】
【0069】
表５に示すように、実施例１、４の錠剤は、試験開始から６０分間経過後における溶出率の標準偏差が１０以下であり、ばらつきが小さいことが分かった。それに対して、平均粒子径１００μｍ未満のセルロースを用いた比較例１～３の錠剤は、ばらつきが大きいことが分かった。
また、表６に示すように、実施例２、３の錠剤は、試験開始から６０分間経過後における溶出率の標準偏差が１０以下であり、ばらつきが小さいことが分かり、特に平均粒子径１００μｍ以上３００μｍ以下のセルロースを用いた実施例２の錠剤のばらつきが小さかった。それに対して、平均粒子径１００μｍ未満のセルロースを用いた比較例４～６の錠剤は、ばらつきが大きいことが分かった。
さらに、製造直後の錠剤６錠について目視で観察を行ったところ、実施例１及び実施例２の錠剤については、製造中における錠剤の欠けの発生がみられなかった。
また、表６に示すように、実施例２、３の錠剤は、試験開始から６０分間経過後における溶出率の標準偏差が１０以下であり、ばらつきが小さいことが分かり、特に平均粒子径１００μｍ以上３００μｍ以下のセルロースを用いた実施例２の錠剤のばらつきが小さかった。それに対して、平均粒子径１００μｍ未満のセルロースを用いた比較例４～６の錠剤は、ばらつきが大きいことが分かった。
さらに、製造直後の錠剤６錠について目視で観察を行ったところ、実施例１及び実施例２の錠剤については、製造中における錠剤の欠けの発生がみられなかった。
【産業上の利用可能性】
【0070】
本発明によれば、ロット間での溶出性のばらつきが小さく、一定の品質が保たれたベプリジル含有錠剤を提供することができる。