特開 2023-71869 グルカゴンおよびＧＬＰ－１受容体の長時間作用型コアゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023071869

(43)【公開日】2023-05-23

(54)【発明の名称】グルカゴンおよびＧＬＰ－１受容体の長時間作用型コアゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07K 14/00 20060101AFI20230516BHJP

【ＦＩ】

C07K14/00 ZNA

【審査請求】有

【請求項の数】3

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023032146

(22)【出願日】2023-03-02

(62)【分割の表示】P 2020516798の分割

【原出願日】2018-09-21

(31)【優先権主張番号】62/562,674

(32)【優先日】2017-09-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】パラニ，アナンダン

(72)【発明者】

【氏名】デン，シャオリン

(72)【発明者】

【氏名】ヒュアン，チュンフェイ

(72)【発明者】

【氏名】ビアンキ，エリザベッタ

(72)【発明者】

【氏名】オルヴィエート，フェデリカ

(72)【発明者】

【氏名】ジュウ，ユーピン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】グルカゴンおよびＧＬＰ－１受容体の長時間作用型コアゴニストペプチドを提供する。
【解決手段】ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１）およびグルカゴン（ＧＣＧ）受容体における活性を示し、延長した血清半減期を含む長時間作用プロファイルを有するグルカゴン類似体を提供する。これらのＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日の血清半減期を有し、代謝疾患または障害の治療に有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドであって、
式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１２３）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１
０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、
脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；
Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－
フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５
は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ
^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはア
ルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または
脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕ
またはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤま
たは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌ
ｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
あるいは、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１２４）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１
０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、
脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；
Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－
フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５
は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ
^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはア
ルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または
脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
あるいは式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１２５）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧ
ｌｕである；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓ
である場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルア
ラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒまた
はＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ
ＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルフ
ァ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；
Ｘ^２４はＧｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦ
である；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－Ｍ
Ｗ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、
Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、
Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、ア
ルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端におい
てガンマ－Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されて
いるペプチドを除く］
あるいは、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＸ^７ＳＸ^９Ｘ^１０ＳＸ^１２Ｘ^１３Ｘ^１４Ｘ^１５Ｘ^１６Ｘ^１７ＡＸ^１９Ｘ^２
０Ｘ^２１Ｘ^２２Ｘ^２３Ｘ^２４Ｘ^２５ＬＸ^２７Ｘ^２８Ｘ^２９（配列番号１０８）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（αＭＳ）である；Ｘ^７はＴｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ^９は
、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン（
Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、
脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチル
－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸
に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ^１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ^１３は
、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ^１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ^１５は
、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ）またはアルファ－
アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^１６は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａ
ｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ^１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ
またはＡｌａである；Ｘ^１９は、ＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ^２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェ
ニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である
；Ｘ^２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ
）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２
２はＰｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（αＭＦ）である；
Ｘ^２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合して
いるＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアル
ファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（αＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－メチオニンスルホ
ン（２）またはＬｅｕである；Ｘ^２８はＡｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸
（αＭＤ）、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、
γ－グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合して
いるｐＡＦである；そして、Ｘ^２９は、Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｔｈｒ－ＮＨ_２またはＴｈｒ（Ｌ
ｙｓ－γ－グルタミン酸）ＮＨ_２である；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項2】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドであって、
式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１０５）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－
Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ
酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたは
ｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１
６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ
）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結
合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ
）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、
または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル
－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたは
ロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、ま
たはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦであ
る；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり
、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓ
である場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
または式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１０６）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－
Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ
酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたは
ｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１
６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ
）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結
合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ
）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、
または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル
－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたは
ロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、ま
たはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦであ
る；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
または式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１０７）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはア
ルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位また
は２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合して
いるＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴ
ｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二
酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノル
ロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓま
たは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン
（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたは
アルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅ
ｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌ
ｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合し
ているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ
－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結
合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに結合している
Ｌｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されて
いるペプチドを除く］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項3】

脂肪二酸がＣ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を
含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項4】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、ガンマ－Ｇｌｕ、ガンマ－Ｇｌｕ
リンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む、請求項１記載のＧ
ＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項5】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇｌ
ｕリンカー（ここで、ＰＥＧ_２は８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸である）を介
してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ
－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項6】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦを
Ｘ^１０において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項7】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、Ｃ１６脂肪酸に結合しているＬｙ
ｓをＸ^１０において、および脂肪二酸に結合している２０位または２４位のＬｙｓを含む
、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項8】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦま
たは脂肪二酸に結合してるＬｙｓをＸ^２０において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ
－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項9】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合してるｐＡＦまた
は脂肪二酸に結合しているＬｙｓをＸ^２１において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ
－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項10】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦま
たは脂肪二酸に結合しているＬｙｓをＸ^２４において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項11】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦま
たは脂肪二酸に結合しているＬｙｓをＸ^２８において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項12】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、ＴＰ５６４、ＴＰ５６５、ＴＰ５
７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７５、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、Ｔ
Ｐ５８２、ＴＰ５８５、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４
、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５
９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９７、ＴＰ５９８、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、Ｔ
Ｐ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０４、ＴＰ６０５、ＴＰ４４３、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７
、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６
１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、Ｔ
Ｐ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７
、ＴＰ６２８、ＴＰ６２９、ＴＰ６３０、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６
３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６４０、ＴＰ６５７、Ｔ
Ｐ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４
、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６
７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、Ｔ
Ｐ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１
、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７
３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、Ｔ
Ｐ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７、ＴＰ８２８、ＴＰ８２９、ＴＰ８３０
およびＴＰ８３１またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択
される、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項13】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５
８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８４、Ｔ
Ｐ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７
、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５
９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、Ｔ
Ｐ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５
、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６
２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、Ｔ
Ｐ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７
、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６
６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、Ｔ
Ｐ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８
、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６
９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、Ｔ
Ｐ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１
、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８
２７およびＴＰ８２８からなる群から選択される、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受
容体コアゴニストペプチド。

【請求項14】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドが、グルカゴン受容体および／または
ＧＬＰ－１受容体における活性を有する、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コア
ゴニストペプチド。

【請求項15】

請求項１～１４のいずれか１項記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド
の１以上と薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される塩とを含む組成物
。

【請求項16】

請求項１～１４のいずれか１項記載のいずれか１以上のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コア
ゴニストペプチドの有効量を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療す
ることを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法。

【請求項17】

代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項１６記載の方法。

【請求項18】

糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項１７記載の方法
。

【請求項19】

患者が２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項１６記載の方法。

【請求項20】

代謝疾患または障害が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮ
ＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満
；または糖尿病および肥満を含む、請求項１６記載の方法。

【請求項21】

請求項１５記載の組成物の有効量を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害
を治療することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法。

【請求項22】

代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２１記載の方法。

【請求項23】

患者が２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項２２記載の方法。

【請求項24】

代謝疾患または障害が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮ
ＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満
；または糖尿病および肥満を含む、請求項２１記載の方法。

【請求項25】

代謝疾患または障害の治療のための、請求項１～１４のいずれか１項記載の１以上のコ
アゴニストペプチドの使用。

【請求項26】

代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２５記載の使用。

【請求項27】

糖尿病がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項２６記載の使用。

【請求項28】

患者が２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項２５記載の使用。

【請求項29】

代謝疾患または障害が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮ
ＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満
；または糖尿病および肥満を含む、請求項２６記載の使用。

【請求項30】

請求項１～１４のいずれか１項記載のコアゴニストペプチドを含む組成物の有効量を患
者または個体に投与し、そして、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効
量を患者または個体に投与して、患者または個体における代謝疾患または障害を治療する
ことを含む、患者または個体における代謝疾患または障害の治療方法。

【請求項31】

インスリン類似体が、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラル
ギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グ
ルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）また
はインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）を含む、請求項３０記載の方法。

【請求項32】

代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項３０記載の方法。

【請求項33】

糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項３２記載の方法
。

【請求項34】

患者が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮ
ＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病
および肥満から選択される２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項３０記載の方法
。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はグルカゴンおよびＧＬＰ－１受容体の長時間作用型コアゴニスト（ｃｏ－ａｇ
ｏｎｉｓｔ；共アゴニスト）ペプチドに関する。

【背景技術】

【0002】

プレプログルカゴンは１５８アミノ酸の前駆体ポリペプチドであり、これは種々の組織
においてプロセシングされて、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出、および
腸成長ならびに食物摂取の調節を含む多種多様な生理的機能に関与する多数の異なるプロ
グルカゴン由来ペプチド、例えばグルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）、
グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ－２）およびオキシントモジュリン（ＯＸＭ）となる。
グルカゴンは、プレプログルカゴンのアミノ酸３３～６１に対応する２９アミノ酸のペプ
チドであり、一方、ＧＬＰ－１は、プレプログルカゴンのアミノ酸７２～１０８に対応す
る３７アミノ酸のペプチドとして産生される。ＧＬＰ－１（７－３６）アミドまたはＧＬ
Ｐ－１（７－３７）酸は、ＧＬＰ－１受容体において実質的に同等の活性を示す、ＧＬＰ
－１の生物学的に強力な形態である。

【0003】

低血糖時、血中グルコースレベル（血糖値）が正常値未満に低下すると、グルカゴンは
肝臓にシグナルを伝達して、グリコーゲンを分解させ、グルコースを放出させて、血中グ
ルコースレベルを正常レベルまで上昇させる。低血糖は、糖尿病による高血糖（グルコー
スレベルの上昇）を示す患者におけるインスリン治療の一般的な副作用である。したがっ
て、グルコース調節におけるグルカゴンの最も良く認識されている役割は、インスリンの
作用を相殺し、血中グルコースレベルを維持することである。

【0004】

ＧＬＰ－１は、グルカゴンとは異なる生物活性を有する。その作用には、インスリンの
合成および分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、ならびに食物摂取の抑制が含まれる。Ｇ
ＬＰ－１は糖尿病における高血糖を軽減することが示されている。エキセンジン（Ｅｘｅ
ｎｄｉｎ）－４は、ＧＬＰ－１に対して約５０％のアミノ酸同一性を有するトカゲ毒由来
のペプチドであり、ＧＬＰ－１受容体を活性化し、同様に、糖尿病における高血糖を軽減
することが示されている。

【0005】

ＧＬＰ－１およびエキセンジン－４は食物摂取を低減し、体重減少を促進させるという
証拠も存在し、これは、糖尿病に有益なだけでなく肥満患者にも有益な効果である。肥満
患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患および筋骨格疾患のリスクがより高い。

【0006】

グルカゴンは、グリコーゲン分解および糖新生の刺激により血中グルコースを増加させ
る急性能力に関して十分に認識されているＧＬＰ－１に構造的に関連したペプチドホルモ
ンである（Ｊｉａｎｇ ＆ Ｚｈａｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．ｌ Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４：Ｅ６７１－Ｅ６７８（２００３））。それほど十分には認
識されていないものとしては、熱生成、満腹感、脂肪分解、脂肪酸酸化およびケトン生成
の増強により特徴づけられるグルカゴンの薬理作用の慢性効果である（Ｈａｂｅｇｇｅｒ
ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：６８９－６９７（２０１０））。グル
カゴンの反復投与は、体重減少を伴って、げっ歯類の代謝の改善をもたらすことが、数十
年前に最初に報告された（Ｓａｌｔｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８：５３５－
５３９（１９６０））。それにもかかわらず、特にＴ２ＤＭのようなインスリン抵抗性症
状における高血糖の固有のリスクは、これらの観察をヒトでの研究に移行させることを複
雑にしている。

【0007】

ホルモンであるオキシントモジュリン（ＯＸＭ，グルカゴン－３７）は、腸および中枢
神経系（ＣＮＳ）においてプロセシングされるプレプログルカゴンの翻訳後産物であり、
食物摂取に応答して腸内のＬ細胞から分泌される。１９８３年に発見されたＯＸＭは食物
摂取およびエネルギー消費の調節に関連づけられている（Ｊａｒｒｏｕｓｅら，Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌ．１１５：１０２－１０５（１９８４）；Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒら，Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１８：４９９－５０３（１９８８））。ラットにお
けるＯＸＭの中枢または末梢投与は、胃内容排出に対する最小の効果を伴って、短期的な
食物摂取の減少をもたらす（Ｄａｋｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２：４２
４４－４２５０（２００１），Ｄａｋｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５：２
６８７－２６９５（２００４））。ラットにおけるＯＸＭの反復的な脳室内投与は、ペア
フィード動物と比較して、深部体温の上昇および体重減少をもたらし、これはカロリー摂
取およびカロリー消費の両方に対する効果を示唆している（Ｄａｋｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８３：Ｅ１１７３－Ｅ１１７７
（２００２））。

【0008】

関連研究において、ＯＸＭの末梢投与は絶食誘発性食物摂取および暗期食物摂取の両方
を用量依存的に抑制したが、ＧＬＰ－１とは異なり、胃内容排出には影響を及ぼさなかっ
た。ＯＸＭはまた、空腹時グレリンのレベルを低減し、ｃ－ｆｏｓ免疫反応性（弓状核（
ＡＲＣ）におけるもの）を増強した。ＯＸＭの７日間の反復ＩＰ投与は、ラットにおける
体重増加率および肥満率の低減をもたらした（Ｄａｋｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ，１４５：２６８７－２６９５（２００４）を参照されたい）。マウスにおけるＯＸＭ
の作用の研究は、ＯＸＭはグルカゴン（ＧＣＧ）およびＧＬＰ－１の両方の受容体を活性
化しうるが、ＯＸＭの食欲抑制作用はＧＬＰ－１受容体のみを要するに過ぎないことを示
しており、というのも、ｉｃｖ ＯＸＭはグルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける
食物摂取を抑制するからである。一方、ＯＸＭの食欲抑制作用は、ＧＬＰ－１受容体ノッ
クアウトマウスには全く存在しない。更に、エキセンジン－４はマウスにおけるエネルギ
ー消費を調節するが、ＯＸＭはそうではない。したがって、ＯＸＭは、薬理学的濃度で使
用された場合、ＧＬＰ－１受容体における弱いアゴニストであるらしい（Ｂａｇｇｉｏら
，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２７：５４６－５８（２００４）を参照されたい）。
また、ＯＸＭは、高脂肪食が与えられたマウスにおけるグルコース不耐性を改善し（Ｄａ
ｋｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９４：Ｅ
１４２－Ｅ１４７（２００８））、ＧＬＰ－１受容体には無関係にマウスにおける内因性
心拍数を増加させることが判明した（Ｓｏｗｄｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅ
ｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｒ９６２－Ｒ９７０（２０
０７））。また、ＯＸＭはＧＬＰ－１受容体ベータ－アレスチンのリクルートメントおよ
びシグナリング（Ｇアルファを介したもの）に差次的な影響を及ぼし（Ｊｏｒｇｅｎｓｅ
ｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３２２：１４８－１５４（２０
０７））、ＯＸＭの末梢注射後の視床下部ニューロン活性化に差次的な影響を及ぼすこと
が示されている（Ｃｈｏｕｄｈｒｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．３５０：２９８－３０６（２００６））。

【0009】

ヒトにおいては、正常体重の健常被験者におけるＯＸＭの１回の９０分間の静脈内注入
は、ビュッフェ食における食物摂取および空腹スコアを約１９％低減した。累積的な１２
時間のカロリー摂取は約１１％減少し、悪心または食物の嗜好性の変化は報告されていな
い（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８：４６９
６－４７０１（２００３）；Ｌｙｋｋｅｇａａｒｄら，ＡＤＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃１５０６－Ｐ（２００３））。より近年、肥満
健康ボランティア（ＢＭＩ約３３）における４週間にわたるＯＸＭの食前注射は治療初日
におけるカロリー摂取の有意な減少をもたらし（約２５％）、これは研究の経過の全体に
わたって維持された（４週間後に３５％の減少）（Ｗｙｎｎｅら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５
４：２３９０－２３９５（２００５））。治療された被験者においては、研究終了時に、
確固たる体重減少が観察された（１．９％、プラセボ補正）。ＯＸＭの血漿レベルは、注
入研究において観察されたものに類似していた（最高濃度約９５０ｐＭ）。ＯＸＭのイン
ビボ安定性が低いこと（血漿ｔ１／２＜１２分）により比較的高い用量が必要とされるに
もかかわらず、タキフィラキシーが存在せず軽度かつ一過性の悪心の頻度が低い（約３％
）ことは、このホルモンを、ヒトにおける妥当性および魅力的な許容性の両方を有する少
数の肥満標的の１つにする。

【0010】

ＯＸＭは非常に短い半減期を有し、細胞表面ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－
ＩＶ）によって迅速に不活性化される（Ｚｈｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２
２４１８－２２４２３（２００２））。しかし、ＤＰＰ－ＩＶインヒビターは臨床におい
て体重に対して中立的であり、このことは、ヒトにおいて体重減少を達成するためには超
生理学的レベルのＯＸＭ（９００～１０００ｐＭ）が要求されうることを示唆している。
ヒトにおいて体重減少を誘導するためのＯＸＭペプチド類似体が公開国際出願番号ＷＯ０
３／０２２３０４、ＷＯ２００４／０６２６８５、ＷＯ２００６／１３４３４０およびＷ
Ｏ２０１０／０９６０５２の対象となっている。

【0011】

最近、２つの独立した同時期の論文が、純粋なＧＬＰ１Ｒアゴニストと比較して増強し
た効力および安全性を有する比較的バランスのとれたＧＬＰ－１受容体／ＧＣＧ受容体コ
アゴニストのげっ歯類の肥満の治療における使用を、同時に得られる血糖コントロールの
改善と共に報告している（Ｄａｙら，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７４９－７５７
（２００９）；Ｐｏｃａｉら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：２２５８－２２６６（２００９
））。それとの関連で重要なのはオキシントモジュリン（ＯＸＭ）に関する研究であり、
ＯＸＭはグルカゴンの内因性前駆体であり、食後に空腸－回腸のＬ細胞によりＧＬＰ－１
と共に分泌される（Ｈｏｌｓｔ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．９３：４５－５１（２０００）
；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ
．１：２２－３１（２００５））。

【0012】

ＧＬＰ－１受容体およびＧＣＧ受容体における種々の度合の活性を有するように修飾さ
れたグルカゴンペプチド類似体および誘導体が公開国際出願番号ＷＯ２００８／１０１０
０１７、ＷＯ２００９／１５５２５８、ＷＯ２０１１／０７５３９３、ＷＯ２０１２／１
７７４４４およびＷＯ２０１２／１７７４４３に開示されている。開示されているグルカ
ゴンペプチド類似体の幾つかは、ＧＬＰ－１受容体およびＧＣＧ受容体の両方における活
性を有すことがそれらにおいて報告されているが、ＧＬＰ－１受容体およびＧＣＧ受容体
における活性または効力を有し、許容しうる臨床的プロファイルを維持しながら１日１回
未満（例えば２日に１回または３日に１回、好ましくは週１回）で投与されうるコアゴニ
ストペプチドが尚も必要とされている。

【発明の概要】

【0013】

発明の簡潔な概要
本発明は、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１）およびグルカゴン（ＧＣＧ）受容体におけ
る活性を示し、延長した血清半減期を含む長時間作用プロファイルを有するグルカゴン類
似体を提供する。これらのＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、少なくと
も１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日の血清半減期を有しうる。

【0014】

本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、代謝疾
患または障害の治療に有用である。そのような代謝疾患または障害には、糖尿病（例えば
、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ
）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肥満が含まれるが、これらに限定され
るものではない。特定の実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペ
プチドは、前記代謝障害の１以上の同時治療に有用でありうる。

【0015】

１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１０５）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－
Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ
酸が脂肪二酸（ｆａｔｔｙ ｄｉａｃｉｄ）に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪
酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）であ
る、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２
０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合
しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合して
いるＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェ
ニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂
肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、
Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７
は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルフ
ァ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪
二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまた
はＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは
脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに
結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0016】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１２３）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１
０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、
脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；
Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－
フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５
は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ
^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはア
ルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または
脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕ
またはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤま
たは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌ
ｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｘ^９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｘ^９はＡｓｐである。

【0017】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１０６）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－
Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ
酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたは
ｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１
６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ
）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結
合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ
）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、
または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル
－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたは
ロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、ま
たはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦであ
る；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0018】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１２４）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１
０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、
脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；
Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－
フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５
は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ
^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはア
ルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または
脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｘ^９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｘ^９はＡｓｐである。

【0019】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１０７）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはア
ルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位また
は２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合して
いるＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴ
ｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二
酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノル
ロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓま
たは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン
（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたは
アルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅ
ｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌ
ｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合し
ているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ
－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結
合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに結合している
Ｌｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0020】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１２５）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧ
ｌｕである；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓ
である場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルア
ラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒまた
はＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ
ＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルフ
ァ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；
Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡ
Ｆである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－
ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ
、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合してい
るＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか
、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、
アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端にお
いてガンマ－Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｘ^９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｘ^９はＡｓｐである。

【0021】

特定の態様においては、脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１
９またはＣ２０脂肪二酸を含む。もう１つの態様においては、脂肪二酸はＣ１６またはＣ
１８脂肪二酸を含む。

【0022】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ガンマ－
Ｇｌｕ、ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を
含む。

【0023】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＰＥＧ_２
ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇｌｕリンカー（ここで、ＰＥＧ_２は８－アミノ－３，６－ジオキサ
オクタン酸である）を介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む。

【0024】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦをＸ^１０において含む。

【0025】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、Ｃ１６脂
肪酸に結合しているＬｙｓをＸ^１０において、および、脂肪二酸に結合している２０位ま
たは２４位のＬｙｓを含む。

【0026】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合してるＬｙｓを、Ｘ^２０において含む。

【0027】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合してるｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２１において含む。

【0028】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２４において含む。

【0029】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２８において含む。

【0030】

もう１つの実施形態においては、本発明は、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、Ｔ
Ｐ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９
、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５
８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、Ｔ
Ｐ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０
、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６
１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、Ｔ
Ｐ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２
、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６
３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、Ｔ
Ｐ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３
、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６
８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、Ｔ
Ｐ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２
、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８
１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８
からなる群から選択されるＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、表１に示されている構造を有す
る。

【0031】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、好ましくは、グルカゴン受容体お
よび／またはＧＬＰ－１受容体における測定可能な活性を有する。

【0032】

特定の実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、グル
カゴン受容体およびＧＬＰ－１受容体のそれぞれにおいて、５ｎＭ未満のＥＣ５０を有す
る。そのようなペプチドの例には、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、
ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７
７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ
５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、
ＴＰ６０７、ＴＰ６１２、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１
８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ
６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、
ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５
９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ
６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、
ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ７０
２、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ
７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、
ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８からなる群から選択されるＧＣＧ／ＧＬＰ－１
受容体コアゴニストペプチドが含まれる。この実施形態の１つのクラスにおいては、ＧＣ
Ｇ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニスト
ペプチドの薬学的に許容される塩または対イオンから選択される。

【0033】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＸ^７ＳＸ^９Ｘ^１０ＳＸ^１２Ｘ^１３Ｘ^１４Ｘ^１５Ｘ^１６Ｘ^１７ＡＸ^１９Ｘ^２
０Ｘ^２１Ｘ^２２Ｘ^２３Ｘ^２４Ｘ^２５ＬＸ^２７Ｘ^２８Ｘ^２９（配列番号１０８）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（αＭＳ）である；Ｘ^７は、Ｔｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ^９
は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン
（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ
）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチ
ル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二
酸に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ^１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ^１３
は、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ^１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ^１５
は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ）またはアルファ
－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^１６は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、
Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ^１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕまたはＡｌａである；Ｘ^１９はＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ^２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェ
ニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である
；Ｘ^２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ
）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２
２は、Ｐｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（αＭＦ）である
；Ｘ^２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合し
ているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはア
ルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（αＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－メチオニンスル
ホン（２）またはＬｅｕである；Ｘ^２８は、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギ
ン酸（αＭＤ）、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ｕ、γ－グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合
しているｐＡＦである；そして、Ｘ^２９は、Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｔｈｒ－ＮＨ_２またはＴｈｒ
（Ｌｙｓ－γ－グルタミン酸）ＮＨ_２である；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0034】

この実施形態の１つのクラスにおいては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、
Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の１つが脂肪二酸に結合している。この実施形態の
もう１つのクラスにおいては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２
１、Ｘ^２４またはＸ^２８の２つが脂肪二酸に結合している。

【0035】

もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、
ＴＰ５６４、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７５、ＴＰ５７
８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８５、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ
５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、
ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９７、ＴＰ５９８、ＴＰ５９
９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０４、ＴＰ６０５、ＴＰ
４４３、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、
ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１
８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ
６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２８、ＴＰ６２９、ＴＰ６３０、ＴＰ６３１、
ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３
９、ＴＰ６４０、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ
６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、
ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７
９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ
６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、
ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１
２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７、ＴＰ
８２８、ＴＰ８２９、ＴＰ８３０およびＴＰ８３１またはその薬学的に許容される塩もし
くは対イオンからなる群から選択される。

【0036】

配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１２３、１２４および１２５により表され
る前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＷＯ２０１７０７４７９８の
表１に開示されているペプチドを除く。

【0037】

本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以
上と薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される塩とを含む組成物を提供
する。

【0038】

本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以
上の有効量を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療することを含む、
代謝疾患または障害に対する患者の治療方法を提供する。

【0039】

本発明は更に、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以上を
含む組成物を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療することを含む、
代謝疾患または障害に対する患者の治療方法を提供する。

【0040】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様に
おいては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様にお
いては、患者は２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ
または肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿
病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。

【0041】

本発明は更に、代謝疾患または障害の治療のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コ
アゴニストペプチドのいずれかの１つの使用を提供する。

【0042】

本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、前記ＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチドまたは組成物のいずれかの１つの使用を提供する。

【0043】

該使用の特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪
肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定
の態様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の
態様においては、該医薬は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ
、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよ
び肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満の治療のためのもので
ある。

【0044】

更に、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを含む前記組成物のいずれかの
１つの有効量を患者または個体に投与し、そして、インスリンまたはインスリン類似体を
含む組成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体における代謝疾患また
は障害を治療することを含む、患者または個体における代謝疾患または障害の治療方法を
提供する。

【0045】

特定の態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する時
点より前の時点で、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを含む組成物を投与
する。もう１つの態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを含
む組成物を投与する時点より前の時点で、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成
物を投与する。更にもう１つの態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含
む組成物を投与するのと同時に、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを含む
組成物を投与する。

【0046】

特定の態様においては、インスリン類似体は、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ
）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インス
リン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、
インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐ
ｒｏ）である。

【0047】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様に
おいては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様に
おいては、患者は２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬ
Ｄまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖
尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。

【0048】

本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つ
、インスリンまたはインスリン類似体、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提
供する。特定の態様においては、インスリンは、ヒトインスリン、またはヒトインスリン
類似体、例えばインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇ
ｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ
）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅ
ｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）である。

【0049】

本発明は更に、代謝疾患または障害の治療のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コ
アゴニストペプチドのいずれかの１つ、インスリンまたはインスリン類似体、および薬学
的に許容される担体を含む組成物の使用を提供する。

【0050】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態
様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。本発明は更
に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造ための、前記コアゴニストペプチドのいず
れかの１つ、インスリンまたはインスリン類似体、および薬学的に許容される担体を含む
組成物の使用を提供する。特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非ア
ルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥
満である。更に詳細な態様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖
尿病である。

【0051】

特定の態様においては、インスリン類似体はインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）
、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリ
ン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、イ
ンスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒ
ｏ）である。

【0052】

定義
本明細書中で用いる「約」なる語は、示されている値または値の範囲より１０％大きい
又は小さいこと意味するが、いずれかの値または値の範囲をこのより広い範囲の定義のみ
に指定することを意図するものではない。「約」なる語に続くそれぞれの値または値の範
囲は、示されている絶対的な値または値の範囲の実施形態を含むことも意図される。

【0053】

本明細書中で用いる「薬学的に許容される担体」なる語は、任意の標準的な医薬担体、
例えば、リン酸緩衝食塩水、水、エマルション、例えば、油／水または水／油エマルショ
ン、および種々のタイプの湿潤剤を含む。この語はまた、ヒトを含む動物における使用に
関して米国連邦政府の規制当局により承認されている又は米国薬局方に収載されている任
意の物質を含む。

【0054】

本明細書中で用いる「薬学的に許容される塩」なる語は、親化合物の生物活性を保有し
生物学的に又は他の様態において不適切ではない化合物の塩を意味する。本明細書に開示
されている化合物の多くは、アミノおよび／またはカルボキシル基あるいはそれらに類似
した基の存在ゆえに、酸および／または塩基塩を形成しうる。

【0055】

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から製造されうる。無機塩基に
由来する塩には、単なる例示に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニ
ウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、一級、
二級および三級アミンの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0056】

本明細書中で用いる「治療」なる語は、特定の障害もしくは症状の予防、または特定の
障害もしくは症状に関連した症状の軽減、および／または該症状の予防もしくは排除を含
む。例えば、本明細書中で用いる「糖尿病の治療（糖尿病を治療する）」なる語は、一般
に、血中グルコースレベル（血糖値）を正常レベルの方向に変化させることを意味し、与
えられた状況に応じて血中グルコースレベルを増加または減少させることを含みうる。

【0057】

本明細書中で用いる、グルカゴンペプチドの「有効量」または「治療的有効量」は、無
毒性であるが所望の効果をもたらすのに十分である該ペプチドの量を意味する。例えば、
１つの望ましい効果は、例えば、正常レベルに近くなる血中グルコースレベルの変化によ
り測定される高血糖の予防または治療、あるいは、例えば、体重の減少により測定される
体重減少の誘導／体重増加の予防、あるいは体重増加の予防または低減、あるいは体脂肪
分布の正常化であろう。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、投与方法など
に応じて、対象（被験者）によって変動するであろう。したがって、厳密な「有効量」を
特定することは常に可能なわけではない。しかし、いずれかの個々の場合における適当な
「有効」量は、通常の実験を用いて、当業者により決定されうる。

【0058】

「非経口」なる語は、消化管経由ではなく、何らかの他の経路、例えば皮下、筋肉内、
脊髄内または静脈内を意味する。

【0059】

本明細書中で用いる「ペプチド」なる語は、３個以上のアミノ酸、典型的には１００個
未満のアミノ酸の鎖を含み、ここで、該アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸もしくはコ
ード化アミノ酸、または天然に存在しないアミノ酸もしくは非コード化アミノ酸である。
天然に存在しないアミノ酸は、インビボで天然に存在しないが、それでも本明細書に記載
されているペプチド構造内に組込まれうるアミノ酸を意味する。本明細書中で用いる「非
コード化」は、以下の２０アミノ酸のいずれかのＬ－異性体ではないアミノ酸に関するも
のである：Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ
、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ。本明細書中で用いる「コード化」は、以下の２０アミノ酸のいずれかのＬ－異
性体であるアミノ酸に関するものである：Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇ
ｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載
されているペプチドおよび変異体ペプチドは配列番号１（これは２９アミノ酸長である）
とほぼ同じ長さであり、例えば、２５～３５アミノ酸長である。典型的な長さには、２９
、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、
４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０アミノ酸長が含まれる。該用語は
更に、１以上のアミノ酸がリンカーを介して第２の分子に結合しているペプチドを含む。

【0060】

アミノ酸「修飾」は、１つのアミノ酸の挿入、欠失または別のアミノ酸での置換を意味
する。幾つかの実施形態においては、アミノ酸の置換または置き換えは保存的アミノ酸置
換であり、例えば、２、５、７、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１
９、２０、２１、２４、２７、２８または２９位の１以上におけるアミノ酸の保存的置換
である。本明細書中で用いる「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸が、類似特性（
例えば、サイズ、電荷、疎水性、親水性および／または芳香性）を有する別のアミノ酸置
換で置換されることであり、以下の５つの群の１つにおける置換を含む：
Ｉ．無極性または弱い極性の小さな脂肪族残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌ
ｙ；
ＩＩ．極性負荷電残基ならびにそれらのアミドおよびエステル：Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ
、Ｇｌｎ、システイン酸およびホモシステイン酸；
ＩＩＩ．極性正荷電残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ；オルニチン（Ｏｒｎ）；
ＩＶ．大きな脂肪族無極性残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシ
ン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン；
Ｖ．大きな芳香族残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン。

【0061】

幾つかの実施形態においては、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換ではなく、例えば、
非保存的アミノ酸置換である。

【0062】

本明細書中で用いる「荷電アミノ酸」または「荷電残基」なる語は、生理的ｐＨの水溶
液中で負に荷電した（すなわち、脱プロトン化した）または正に荷電した（すなわち、プ
ロトン化した）側鎖を含むアミノ酸を意味する。例えば、負荷電アミノ酸には、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸およびホモグルタミン酸が含ま
れ、正荷電アミノ酸には、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが含まれる。荷電アミノ
酸には、２０種のコード化アミノ酸および非典型または天然に存在しないまたは非コード
化アミノ酸のなかの荷電アミノ酸が含まれる。

【0063】

本明細書中で用いる「酸性アミノ酸」なる語は、（アミノ酸のカルボン酸以外の）第２
の酸部分（例えば、カルボン酸またはスルホン酸基を含む）を含むアミノ酸を意味する。

【0064】

本明細書中で用いる「アシル化アミノ酸」なる語は、それが産生される手段（例えば、
ペプチド内にアミノ酸を取り込む前のアシル化、またはペプチド内への取り込みの後のア
シル化）には無関係に、天然に存在するアミノ酸にとって非天然であるアシル基を含むア
ミノ酸を意味する。

【0065】

本明細書中で用いる「アルキル化アミノ酸」なる語は、それが産生される手段には無関
係に、天然に存在するアミノ酸にとって非天然であるアルキル基を含むアミノ酸を意味す
る。したがって、本開示のアシル化アミノ酸およびアルキル化アミノ酸は非コード化アミ
ノ酸である。

【0066】

本明細書中で用いる、第２受容体と比較した場合の第１受容体に対する或る分子の「選
択性」なる語は、以下の比、すなわち、第１受容体における該分子のＥＣ_５０で割り算さ
れた第２受容体における該分子のＥＣ_５０を意味する。例えば、第１受容体における１ｎ
ＭのＥＣ_５０および第２受容体における１００ｎＭのＥＣ_５０を有する分子は、第２受容
体と比較した場合の第１受容体に対する１００倍の選択性を有する。

【0067】

本明細書中で用いる、ある分子の「グルカゴン効力」または「天然グルカゴンと比較し
た場合の効力」は、グルカゴン受容体における天然グルカゴンのＥＣ_５０により割り算さ
れたグルカゴン受容体における該分子のＥＣ_５０の逆比を意味する。

【0068】

本明細書中で用いる、ある分子の「ＧＬＰ－１効力」または「天然ＧＬＰ－１と比較し
た場合の効力」または、ＧＬＰ－１受容体における天然ＧＬＰ－１のＥＣ_５０により割り
算されたＧＬＰ－１受容体における該分子のＥＣ_５０の逆比を意味する。

【0069】

発明の詳細な説明
本発明は、ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１）およびグルカゴン（ＧＣＧ）受容体におけ
る活性を示し、延長した血清半減期を含む長時間作用プロファイルを有するグルカゴン類
似体を提供する。これらのＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、少なくと
も１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日の血清半減期を有しうる。

【0070】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、（ｉ）該ペプチドのジペプチジル
ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）分解に対する耐性を付与する、該ペプチドの２位でのア
ミノ酸置換、（ｉｉ）脂肪二酸に結合している２０、２１、２４もしくは２８位のリジン
（Ｌｙｓ）、または脂肪二酸に結合している１０、２０、２１、２４もしくは２８位のｐ
－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）、または、脂肪二酸に結合している２
０位のノルロイシン（Ｎｌｅ）、ならびに、（ｉｉｉ）グルカゴン受容体と比較した場合
のＧＬＰ－１受容体におけるＧＣＧ／ＧＬＰ－１コアゴニストペプチドの相対的活性を制
御しうるあるいは生物物理学的安定性および／または水溶性の増加をＧＣＧ／ＧＬＰ－１
コアゴニストペプチドにもたらしうる、１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸
置換および／または付加を含む。

【0071】

本発明の特定の態様においては、（ｉ）ＧＬＰ－１受容体と比較してＧＣＧ受容体にお
いてより高い活性を有するＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド、（ｉｉ）両
方の受容体においてほぼ同等の活性を有するＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプ
チド、および、（ｉｉｉ）グルカゴン受容体と比較して、ＧＬＰ－１受容体においてより
高い活性を有するＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0072】

本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、代謝疾
患または障害の治療に有用である。そのような代謝疾患または障害には、糖尿病（例えば
、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ
）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肥満が含まれるが、これらに限定され
るものではない。特定の実施形態において、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプ
チドは、前記代謝障害の１以上の同時治療に有用でありうる。

【0073】

１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１０５）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－
Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ
酸が脂肪二酸（ｆａｔｔｙ ｄｉａｃｉｄ）に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪
酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）であ
る、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２
０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合
しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合して
いるＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェ
ニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂
肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、
Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７
は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルフ
ァ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪
二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまた
はＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは
脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに
結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0074】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１２３）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１
０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、
脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；
Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－
フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５
は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ
^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはア
ルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または
脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕ
またはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤま
たは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌ
ｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｘ^９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｘ^９はＡｓｐである。

【0075】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１０６）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－
Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ
酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたは
ｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１
６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ
）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結
合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ
）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、
または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル
－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたは
ロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、ま
たはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦであ
る；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0076】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１２４）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１
０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、
脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）
である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；
Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－
フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５
は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ
^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはア
ルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または
脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｘ^９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｘ^９はＡｓｐである。

【0077】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ
^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１０７）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはア
ルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位また
は２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合して
いるＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴ
ｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二
酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノル
ロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓま
たは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン
（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたは
アルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅ
ｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌ
ｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合し
ているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ
－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結
合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに結合している
Ｌｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0078】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＸ^９Ｘ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５Ｌ
Ｘ^２７Ｘ^２８Ｔ－ＮＨ_２（配列番号１２５）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧ
ｌｕである；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓ
である場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルア
ラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、Ｓｅｒまた
はＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ
ＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルフ
ァ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－ＭＤである；
Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡ
Ｆである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－
ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ
、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合してい
るＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか
、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、
アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端にお
いてガンマ－Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つ
のクラスにおいては、Ｘ^９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラ
スにおいては、Ｘ^９はＡｓｐである。

【0079】

もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、
ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８
１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ
５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、
ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０
５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ
６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、
ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２
７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ
６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、
ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６
６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ
６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、
ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０
３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ
７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、
ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは
対イオンからなる群から選択される。

【0080】

もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、
ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８
１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ
５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、
ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０
５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ
６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、
ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２
７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ
６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、
ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６
６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ
６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、
ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０４、ＴＰ７０
５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ
８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７お
よびＴＰ８２８またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選
択される。

【0081】

もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、
ＴＰ６９９およびＴＰ７０３またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる
群から選択される。

【0082】

もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＸ^７ＳＸ^９Ｘ^１０ＳＸ^１２Ｘ^１３Ｘ^１４Ｘ^１５Ｘ^１６Ｘ^１７ＡＸ^１９Ｘ^２
０Ｘ^２１Ｘ^２２Ｘ^２３Ｘ^２４Ｘ^２５ＬＸ^２７Ｘ^２８Ｘ^２９（配列番号１０８）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メ
チル－Ｌ－セリン（αＭＳ）である；Ｘ^７は、Ｔｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ^９
は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ^１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン
（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ
）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は
、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチ
ル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二
酸に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ^１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ^１３
は、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ^１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ^１５
は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ）またはアルファ
－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^１６は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、
Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ^１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕまたはＡｌａである；Ｘ^１９は、ＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ^２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙ
ｓ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フ
ェニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）であ
る；Ｘ^２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭ
Ｄ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ
^２２は、Ｐｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（αＭＦ）であ
る；Ｘ^２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合
しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたは
アルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（αＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－メチオニンス
ルホン（２）またはＬｅｕである；Ｘ^２８は、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラ
ギン酸（αＭＤ）、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇ
ｌｕ、γ－グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結
合しているｐＡＦである；Ｘ^２９は、Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｔｈｒ－ＮＨ_２またはＴｈｒ（Ｌｙ
ｓ－γ－グルタミン酸）ＮＨ_２である；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２
８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを提供する。

【0083】

１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２
１、Ｘ^２４またはＸ^２８の１つは脂肪二酸に結合している。もう１つの実施形態において
は、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の
２つは、脂肪二酸に結合している。

【0084】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、また
はアルファ－メチル－Ｌ－セリン（αＭＳ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ
^２はアルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２
はアルファ－メチル－Ｌ－セリン（αＭＳ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ
^２はＤ－Ｓｅｒである。

【0085】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^７はＴｈｒである。もう１つの実施形態においては
、Ｘ^７はＰｈｅである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^７はＬｅｕである。

【0086】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^９はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては
、Ｘ^９はＧｌｕである。

【0087】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１０は、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌ
ｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂
肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪
二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ
－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結
合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１０は、脂肪酸に
結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－
フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位
または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結
合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２
４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態
においては、Ｘ^１０は、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニ
ン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位の
アミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－
アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸
は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ
^１０は、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）で
ある。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１０は、脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチ
ル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二
酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１０は、脂
肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪
二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ
－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結
合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１０はＴｙｒであ
る。

【0088】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１２はＬｙｓである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^１２はＧｌｕである。

【0089】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１３はＴｙｒまたはＬｅｕである。もう１つの実施
形態においては、Ｘ^１３はＴｙｒである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１３はＬｅ
ｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１３はＬｙｓである。

【0090】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１４はＬｅｕである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^１４はＡｓｐである。

【0091】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１５はＡｓｐである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^１５はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１５は□ＭＤである。も
う１つの実施形態においては、Ｘ^１５はアルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。

【0092】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１６は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）また
はＡｌａである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１６はアルファ－アミノイソ酪酸（
ａｉｂ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１６はＡｌａである。もう１つの実
施形態においては、Ｘ^１６はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１６はＳ
ｅｒである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１６はＡｒｇである。もう１つの実施形
態においては、Ｘ^１６はＬｙｓである。

【0093】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１７はＡｒｇである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^１７はＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^１７はＬｅｕである。も
う１つの実施形態においては、Ｘ^１７はＡｌａである。

【0094】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^１９はＡｌａである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^１９はＧｌｎである。

【0095】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２０は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、
または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である。もう１つの実施形態にお
いては、Ｘ^２０はＧｌｎである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２０はＬｙｓである
。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。も
う１つの実施形態においては、Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１
つの実施形態においては、Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）で
ある。

【0096】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実施形態においては、
Ｘ^２１はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２１はＧｌｕである。もう１
つの実施形態においては、Ｘ^２１はＰｈｅである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２
１は□ＭＤである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合している
Ｌｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているｐＡ
Ｆである。

【0097】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２２はＰｈｅである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^２２は□ＭＦである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２２はＶａｌである。

【0098】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２３はＶａｌである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^２３はＧｌｎである。

【0099】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２４はＧｌｎである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^２４は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、
Ｘ^２４は、Ｋ（ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥＣ_１８－ＯＨ）である。もう１つの実施形態におい
ては、Ｘ^２４は、脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実施形態においては
、Ｘ^２４はＧｌｕである。

【0100】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２５はＴｒｐである。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^２５はアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（αＭＷ）である。

【0101】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２７はＬ－メチオニンスルホン（２）である。もう
１つの実施形態においては、Ｘ^２７はＬｅｕである。

【0102】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２８は、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラ
ギン酸（αＭＤ）、Ｇｌｕ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実
施形態においては、Ｘ^２８はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２８は、
アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ）である。もう１つの実施形態において
は、Ｘ^２８はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２８は、脂肪二酸に結合
しているｐＡＦである。

【0103】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２８は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａ
ｌａ、Ｌｙｓ、□－Ｇｌｕ、または脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１つの実
施形態においては、Ｘ^２８はアルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。もう１つの実
施形態においては、Ｘ^２８はＡｌａである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２８はＬ
ｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２８は□－Ｇｌｕである。もう１つの実
施形態においては、Ｘ^２８は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。

【0104】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２９はＴｈｒ－ＯＨである。もう１つの実施形態に
おいては、Ｘ^２９はＴｈｒ－ＮＨ_２である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２９はＴ
ｈｒ（Ｌｙｓ－γ－グルタミン酸）ＮＨ_２である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２
９は、Ｔｈｒ－ＯＨまたはＴｈｒ－ＮＨ_２である。もう１つの実施形態においては、Ｘ^２
９は、Ｔｈｒ－ＯＨまたはＴｈｒ（Ｌｙｓ－γ－グルタミン酸）ＮＨ２である。

【0105】

もう１つの実施形態においては、Ｘ^２９は、Ｔｈｒ－ＮＨ_２またはＴｈｒ（Ｌｙｓ－γ
－グルタミン酸）ＮＨ_２である。

【0106】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、Ｃ_１６、Ｃ_１８またはＣ_２０脂肪二酸を
含む。

【0107】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓ
またはｐＡＦに結合している。

【0108】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ガン
マ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_５ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇ
ｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたは
ｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ_２は、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸
であり、ＰＥＧ_５は、１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデ
カン－１８－酸である。

【0109】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ_２ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥ
Ｇ_５ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２Ｐ
ＥＧ_２ＰＥＧ_２ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓに結合しており、ここで、ＰＥＧ
_２は、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ_５は、１－ヒドロキシ－
３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸である。

【0110】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ガン
マ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２Ｐ
ＥＧ_２ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ_２は、８
－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ_５は、１－ヒドロキシ－３，６，
９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸である。

【0111】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ_５ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥ
Ｇ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－ＧｌｕリンカーまたはＰＥＧ_２ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２ガンマ－Ｇｌｕ
リンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ_２は、８－アミノ
－３，６－ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ_５は、１－ヒドロキシ－３，６，９，１２
，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸である。

【0112】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ_５ガンマ－Ｇｌｕリンカー、ＰＥ
Ｇ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－ＧｌｕリンカーまたはＰＥＧ_２ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２ガンマ－Ｇｌｕ
リンカーを介してＬｙｓに結合しており、ここで、ＰＥＧ_２は、８－アミノ－３，６－ジ
オキサオクタン酸であり、ＰＥＧ_５は、１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペン
タオキサオクタデカン－１８－酸である。

【0113】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇｌｕリン
カーを介してｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ_２は、８－アミノ－３，６－ジオキ
サオクタン酸である。

【0114】

もう１つの実施形態においては、脂肪酸はＣ_１６脂肪酸を含む。

【0115】

もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、ガンマ－Ｇｌｕ－ガンマ－Ｇｌｕリンカー
を介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している。

【0116】

もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓま
たはｐＡＦに結合している。

【0117】

もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、Ｃ_１８脂肪二酸を含む。

【0118】

もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、トリアゾールＰｅｇ_２Ｐｅｇ_２－ガンマ
－Ｇｌｕリンカーを介してノルロイシン（Ｎｌｅ）に結合している。

【0119】

もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、Ｃ_１５またはＣ_１６脂肪酸を含む。

【0120】

もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、トリアゾールリンカー、トリアゾールガン
マ－Ｇｌｕリンカーまたはトリアゾール－Ｃ_４アルキル－Ｌｙｓリンカーを介してノルロ
イシン（Ｎｌｅ）に結合している。

【0121】

もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関し、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ
^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の１つまたは２つが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０
７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く。

【0122】

もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関し、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ
^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の２つが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８
の表１に開示されているペプチドを除く。

【0123】

もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関し、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ
^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の１つのみが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７
９８の表１に開示されているペプチドを除く。

【0124】

もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニ
ストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５６４
、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７５、ＴＰ５７８、ＴＰ５
８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８５、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、Ｔ
Ｐ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１
、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９７、ＴＰ５９８、ＴＰ５９９、ＴＰ６
００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０４、ＴＰ６０５、ＴＰ４４３、Ｔ
Ｐ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２
、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６
１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、Ｔ
Ｐ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２８、ＴＰ６２９、ＴＰ６３０、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２
、ＴＰ６３３、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６
４０、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、Ｔ
Ｐ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３
、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６
８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、Ｔ
Ｐ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２
、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８
１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７、ＴＰ８２８、Ｔ
Ｐ８２９、ＴＰ８３０およびＴＰ８３１またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対
イオンからなる群から選択される。

【0125】

もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、
ＴＰ６９９およびＴＰ７０３またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンから
なる群から選択される。

【0126】

もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニ
ストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５７５
、ＴＰ５９７、ＴＰ６０４、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１５、ＴＰ６１７、ＴＰ６
３０、ＴＰ６４０、ＴＰ６７２、ＴＰ６７６、ＴＰ６８０、ＴＰ７０４、ＴＰ７１２およ
びＴＰ８１３またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択
される。

【0127】

もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニ
ストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５７５
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態において
は、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ
／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５９７またはその薬学的に許容される
塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／
ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニス
トペプチドは、ＴＰ６０４またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。も
う１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニスト
ペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６０８また
はその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、
請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／Ｇ
ＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６０９またはその薬学的に許容される塩も
しくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペ
プチドは、ＴＰ６１５またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１
つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプ
チドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６１７またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求
項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ
－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６３０またはその薬学的に許容される塩もしく
は対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－
１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチ
ドは、ＴＰ６４０またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの
実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド
において、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６７２またはその薬
学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１
に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１
受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６７６またはその薬学的に許容される塩もしくは対
イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受
容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは
、ＴＰ６８０またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施
形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにお
いて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ７０４またはその薬学的
に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記
載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容
体コアゴニストペプチドは、ＴＰ７１２またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオ
ンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体
コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、Ｔ
Ｐ８１３またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。

【0128】

配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１２３、１２４および１２５により表され
る前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＷＯ２０１７０７４７９８の
表１に開示されているペプチドを除く。

【0129】

特定の態様においては、脂肪二酸はＣ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９
またはＣ２０脂肪二酸を含む。もう１つの態様においては、脂肪二酸は、Ｃ１６またはＣ
１８脂肪二酸を含む。

【0130】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ガンマ－
Ｇｌｕ、ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を
含む。

【0131】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＰＥＧ_２
ＰＥＧ_２－ガンマ－Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸
を含み、ここで、ＰＥＧ_２は、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸である。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦを、Ｘ^１０において含む。

【0132】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、Ｃ１６脂
肪酸に結合しているＬｙｓと、脂肪二酸に結合している２０位または２４位のＬｙｓとを
、Ｘ^１０において含む。

【0133】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２０において含む。

【0134】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２１において含む。

【0135】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２４において含む。

【0136】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸
に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ^２８において含む。

【0137】

本発明の範囲内の例示的なＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを表１に開
示する。

【表1】

【0138】

リンカーがＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥであり、脂肪酸成分がＣ１８－ＯＨを含むＮｌｅ（１
，２，３－トリアゾール－５－ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥＣ１８－ＯＨ）の構造は、（ペプチ
ド配列番号９１）：

【化1】

【0139】

により表される。

【0140】

本発明のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、１４～２０個のメチレン
基の脂肪族鎖を含むα，ω－ジカルボン酸（脂肪二酸）に結合しており、ここで、該分子
の一端は近位末端であり、他方の末端は遠位末端であり、ここで、近位末端および遠位末
端は、共にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する。脂肪二酸は、構造ＨＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）
_ｎＣＯ_２Ｈにより表されることが可能であり、ここで、ｎは、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１７または１８である。脂肪二酸には、それぞれ脂肪二酸であるテトラデカ
ン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、ノナデカン二酸およ
びエイコサン二酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記脂肪二酸は以下
の構造を有する。

【化2】

【0141】

特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは更に、該ペ
プチドの１０位において脂肪酸に結合している。脂肪酸は構造ＨＯ_２Ｃ（ＣＨ_２）_ｎによ
り表されることが可能であり、ここで、ｎは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９または２０である。脂肪酸は以下の構造の１つを有しうる。

【化3】

【0142】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドの成分として、脂肪二酸の近位末端に
おける酸官能基は、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ結合のリンカーのアミノ基に結合しており、脂肪二酸
の遠位末端における酸官能基は、遊離カルボキシル基（ＣＯＯＨ）である。遠位末端にお
けるＣＯＯＨ基は、血清中の脂肪酸の公知担体である血清アルブミンにそれが非共有結合
しうることによりより長い半減期をコアゴニストペプチドにもたらすのに役立つ。ＣＯＯ
Ｈ基は作用持続時間を延長させるが、というのも、より低い効率で血清アルブミンに結合
して血清アルブミンとのより不安定な非共有結合相互作用を形成する脂肪酸を使用してア
シル化されたＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドよりも、それは血清アルブ
ミンとのより良好な非共有結合相互作用をもたらすからである。脂肪二酸が連結部分に結
合している場合、それは、その後、脂肪酸成分と称される。

【0143】

リンカーは、構造

【化4】

【0144】

を有する、ガンマ－グルタミン酸（ガンマ－Ｇｌｕ、γＧｌｕまたはγＥ）に連結された
ＰＥＧ_２（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸）であることが可能であり、あるい
は、リンカーは、構造

【化5】

【0145】

を有するガンマ－グルタミン酸－ガンマグルタミン酸（ガンマ－Ｇｌｕ－ガンマ－Ｇｌｕ
またはγＧｌｕ－γＧｌｕまたはγＥγＥ）であることが可能である。

【0146】

リンカーはまた、構造

【化6】

【0147】

を有する、ガンマ－グルタミン酸（ガンマ－Ｇｌｕ、γＧｌｕまたはγＥ）に連結された
Ｐｅｇ_５（１－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８
－酸）でありうる。

【0148】

リンカーがＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１
８、Ｃ１９またはＣ２０を含む、Ｋ（ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥ－脂肪酸）の構造は、

【化7】

【0149】

により表され、ここで、ｎは、それぞれ、７、９、１０、１１、１２、１３または１４で
あり、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表す。

【0150】

リンカーがＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１
８、Ｃ１９またはＣ２０を含む、ｐＡＦ（ＰＥＧ_２ＰＥＧ_２γＥ－脂肪酸）の構造は、

【化8】

【0151】

により表され、ここで、ｎは、それぞれ、７、９、１０、１１、１２、１３または１４で
あり、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表す。

【0152】

リンカーがγＥγＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９ま
たはＣ２０を含む、Ｋ（γＥγＥ－脂肪酸）の構造は、

【化9】

【0153】

により表され、ここで、ｎは、それぞれ、７、９、１０、１１、１２、１３または１４で
あり、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表す。

【0154】

コアゴニストペプチドの３０位におけるＫγＥの構造は、

【化10】

【0155】

により表され、ここで、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結
合を表し、Ｘは、ＯＨまたはＮＨ_２である。

【0156】

本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ＧＬＰ
－１受容体において、天然ＧＬＰ－１と比較して少なくとも約１％（少なくとも約１．５
％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１
００％、１２５％、１５０％、１７５％を含む）～約２００％以上のいずれかの活性を、
そして、グルカゴン受容体において、天然グルカゴンと比較して少なくとも約１％（約１
．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％
、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％
、４００％、４５０％を含む）～約５００％以上の活性を有しうる。

【0157】

幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コ
アゴニストペプチドは、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の約１００％、
１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％以下を示す
。

【0158】

幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コ
アゴニストペプチドはＧＬＰ－１受容体における天然ＧＬＰ－１の活性の約１００％、１
０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％以下を示す。

【0159】

例示的な実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、グ
ルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の少なくとも１０％およびＧＬＰ－１受容
体における天然ＧＬＰ－１の活性の少なくとも５０％、またはグルカゴン受容体における
天然グルカゴンの活性の少なくとも４０％およびＧＬＰ－１受容体における天然ＧＬＰ－
１の活性の少なくとも４０％、またはグルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の
少なくとも６０％およびＧＬＰ－１受容体における天然ＧＬＰ－１の活性の少なくとも６
０％を示しうる。

【0160】

ＧＬＰ－１受容体と比較した場合のグルカゴン受容体に対するＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容
体ペプチドの選択性は、グルカゴン／ＧＬＰ－１活性の相対比（天然グルカゴンと比較し
た場合のグルカゴン受容体における該ペプチド類似体の活性を天然ＧＬＰ－１と比較した
場合のＧＬＰ－１受容体における該ペプチドの活性で割り算したもの）として示されうる
。例えば、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の６０％およびＧＬＰ－１受
容体における天然ＧＬＰ－１の活性の６０％を示すＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニス
トペプチドは、グルカゴン／ＧＬＰ－１活性の１：１の比を有する。グルカゴン／ＧＬＰ
－１活性の例示的な比には、約１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、
６：１、７：１、８：１、９：１もしくは１０：１、または約１：１０、１：９、１：８
、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２もしくは１：１．５が含まれる。一
例としては、１０：１のグルカゴン／ＧＬＰ－１活性の比は、ＧＬＰ－１受容体と比較し
た場合の、グルカゴン受容体に対する１０倍の選択性を示す。同様に、１０：１のＧＬＰ
－１／グルカゴン活性の比は、グルカゴン受容体と比較した場合の、ＧＬＰ－１受容体に
対する１０倍の選択性を示す。

【0161】

医薬組成物
更に、個体における代謝障害の治療のために、本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチドの１以上の治療的有効量を含む医薬組成物を提供する
。そのような障害には、肥満、メタボリックシンドロームまたはＸ症候群、ＩＩ型糖尿病
、ＩＩ型糖尿病の合併症、例えば網膜症、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、胆石、骨
関節炎および特定の形態の癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明に
おける肥満関連障害は、肥満に関連している、または肥満により引き起こされる、または
肥満から生じる。

【0162】

「肥満」は、過剰な体脂肪が存在する症状である。肥満の実施上の定義は、身長（メー
トル）の２乗当たりの体重として算出されるボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）（ｋ
ｇ／ｍ２）に基づいている。「肥満」は、他の点では健康な対象（被験者）が３０ｋｇ／
ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する症状、または少なくとも１つ
の併存疾患を有する対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。「肥満
対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、他の点
では健康な対象、または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患
を有する対象を意味する。「肥満のリスクを有する対象」は、２５ｋｇ／ｍ２～３０ｋｇ
／ｍ２未満のＢＭＩを有し、他の点では健康な対象、または２５ｋｇ／ｍ２～２７ｋｇ／
ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する対象を意味する。

【0163】

肥満に関連したリスクの増加は、アジア人においては、より低いボディ・マス・インデ
ックス（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重減少を要する
又は体重減少により改善するであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連併存疾
患を有する対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。日本を含むア
ジア諸国では、「肥満対象」は、体重減少を要する又は体重減少により改善するであろう
少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連併存疾患を有する、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢ
ＭＩを有する対象を意味する。アジア諸国では、「肥満のリスクを有する対象」は、２３
ｋｇ／ｍ２～２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。

【0164】

本明細書中で用いる「肥満」なる語は、肥満の前記定義の全てを含むと意図される。

【0165】

肥満誘発性または肥満関連併存疾患には、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常
、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋
梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、非アルコール性脂肪肝疾患
（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、
一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月
経異常および不妊が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に、併存疾患には
、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病お
よび他の肥満関連症状が含まれる。

【0166】

（肥満および肥満関連障害の）「治療」は、肥満対象の体重を減少または維持させるた
めの、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドの投与を意味する。１つの治療結
果は、肥満対象の体重が本発明の化合物の投与の直前のその対象の体重と比較して減少す
ることである。もう１つの治療結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既
に減少した体重の再増加の予防でありうる。もう１つの治療結果は、肥満関連疾患の発生
および／または重症度の低減でありうる。該治療は、適切には、対象による食物またはカ
ロリー摂取の減少、例えば、総食物摂取の減少、または食事の特定の成分（例えば、炭水
化物または脂肪）の摂取の減少、および／または栄養吸収の抑制、および／または代謝速
度の減少の抑制、および体重減少を要する患者における体重減少をもたらしうる。該治療
はまた、代謝速度の変化、例えば、代謝速度の増加（これは、代謝速度の減少の抑制の代
わりに、またはそれに加えて生じうる）、および／または通常は体重減少から生じる代謝
抵抗性の最小化をもたらしうる。

【0167】

（肥満および肥満関連障害の）「予防」は、肥満のリスクを有する対象の体重を減少ま
たは維持させるための本発明の化合物の投与を意味する。１つの予防結果は、肥満のリス
クを有する対象の体重が本発明の化合物の投与の直前のその対象の体重と比較して減少す
ることである。もう１つの予防結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既
に減少した体重の再増加の予防でありうる。もう１つの予防結果は、肥満のリスクを有す
る対象における肥満の発生開始の前に治療投与を行った場合の肥満の発生の予防でありう
る。もう１つの治療結果は、肥満のリスクを有する対象における肥満の発生開始の前に治
療投与を行った場合の肥満関連障害の発生および／または重症度の低減でありうる。更に
、既に肥満である対象において治療を開始した場合、そのような治療は肥満関連障害、例
えば動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障
害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆
石症（これらに限定されるものではない）の発生、進行または重症化を予防しうる。

【0168】

本発明における肥満関連障害は、肥満に関連している、または肥満により引き起こされ
る、または肥満から生じる。肥満関連障害の例には、過食および過食症、高血圧、糖尿病
、血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性の上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜
癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、
心疾患、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患
、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレー
リッヒ症候群、ＧＨ欠乏患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下
または総除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的症状、
例えば、急性リンパ性白血病を有する小児が含まれる。肥満関連障害の他の例としては、
Ｘ症候群としても公知であるメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能およ
び生殖機能不全、例えば不妊症、男性における性腺機能低下症および女性における多毛症
、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流、呼吸器障害、例えば肥満低換気症候群（ピ
ックウィック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高
コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌が挙げられる。本
発明の化合物は、肥満の続発的結果のリスクの低減、例えば、左心室肥大のリスクの低減
にも有用である。

【0169】

本明細書中で用いる「糖尿病」なる語は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ；Ｉ型糖
尿病としても公知）およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ；ＩＩ型糖尿病として
も公知）の両方を含む。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を
調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏により生じる。ＩＩ型糖尿病またはイ
ンスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、しばしばインスリ
ンレベルが正常である又は更には上昇している場合にも生じ、インスリンに組織が適切に
応答し得ない結果であるらしい。ＩＩ型糖尿病患者のほとんども肥満である。ＧＣＧ／Ｇ
ＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病の両方を治療す
るのに有用である。ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、特にＩＩ型糖尿
病の治療に有効である。ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、妊娠糖尿病
の治療および／または予防にも有用である。

【0170】

米国特許第６，８５２，６９０号（その全体を参照により本明細書に組み入れることと
する）は、栄養的有効量の１以上の栄養素またはそれらのいずれかの組合せと１以上のイ
ンスリン分泌性ペプチドとを含む製剤を非糖尿病患者に投与することを含む、栄養素の代
謝を増強するための方法を開示している。本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１
受容体コアゴニストペプチドはインスリン分泌性であり、グルコース代謝障害、例えばイ
ンスリン抵抗性を示すが明白な糖尿病を有さない患者、および何らかの理由により消化管
経由で栄養を摂取できない患者に投与されうる。そのような患者には、手術患者、昏睡症
状の患者、ショック症状の患者、消化器疾患を有する患者、消化ホルモン疾患を有する患
者などが含まれる。特に、肥満患者、アテローム性動脈硬化症患者、血管疾患患者、妊娠
糖尿病を有する患者、肝疾患、例えば肝硬変を有する患者、末端肥大症を有する患者、グ
ルココルチコイド過剰、例えばコルチゾール処置またはクッシング病を有する患者、外傷
、事故および手術などの後で生じる活性化対抗制御的ホルモンを有する患者、高トリグリ
セリド血症を有する患者、ならびに慢性膵炎を有する患者は、本発明に従い患者を低血糖
または高血糖にさらすことなく容易かつ適切に栄養供給されうる。特に、そのような患者
への投与は、約１６０～１８０ミリグラム／デシリットル（血中グルコース）のいわゆる
腎閾値未満に患者の血漿グルコースを維持しつつ、栄養およびカロリー必要物を可能な限
り迅速に患者に運搬するように治療を行うことを目的としている。腎閾値をぎりぎり下回
るグルコースレベルを有さない正常患者も前記のとおりに本発明に従い治療されうるが、
グルコース代謝異常を有する患者、例えば腎閾値をぎりぎり上回る血漿グルコースレベル
を有する高血糖患者も、それらの症状に適した療法が受けられる。特に、断続的な間隔で
腎閾値未満の高血糖値を有するそのような患者は、以下のレジメンのいずれかによるイン
スリン分泌性ペプチドと栄養素との併用療法を受けることが可能である。そのような高血
糖に罹患していない正常患者も、本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コ
アゴニストペプチドを使用して治療されうる。

【0171】

本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、薬学的
に許容される担体と組合された場合、医薬組成物において使用されうる。そのような組成
物は、本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチドの治療的有効量と薬学的
に許容される担体とを含む。そのような組成物は（本明細書に開示されているコアゴニス
トペプチドおよび担体に加えて）希釈剤、充填剤、塩、バッファー、安定剤、可溶化剤、
および当技術分野でよく知られた他の物質をも含みうる。本明細書に開示されているコア
ゴニストペプチドを含む組成物は、塩が薬学的に許容されるものである限り、所望により
塩の形態で投与されうる。塩は、合成有機化学の分野の当業者に公知の標準的な方法を用
いて製造されうる。

【0172】

「個体」なる語はヒトおよび伴侶動物または家畜、例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含む
と意図される。したがって、本明細書に開示されている化合物を含む組成物は、ネコおよ
びイヌにおける肥満および肥満関連障害を治療または予防するのにも有用である。したが
って、「哺乳動物」は、伴侶動物、例えばイヌおよびネコを含む。

【0173】

薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無毒性塩基または酸、例えば無機または
有機塩基および無機または有機酸から製造されうる。無機塩基に由来する塩には、アルミ
ニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第
二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましい
のはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬
学的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩には、第一、第二および第三級アミン、置
換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換
樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチ
レンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエ
タノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピ
ペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン
、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、
プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」なる語は更に、
溶解度または加水分解特性を改変するための剤形として使用されうる、或いは、徐放また
はプロドラッグ製剤において使用されうる全ての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクト
ビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩
、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メ
チル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムカ
ート、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ－メチルグルカミン
、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エ
ジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、
パントテン酸、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン
酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアル
サニラート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸
塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオク
ル酸塩、ヨウ化物、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、イソチオナート、トリエチオジド
、乳酸塩、パノアート、吉草酸塩などを含む。本明細書においては、本明細書に開示され
ているＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドに対する言及は、薬学的に許容さ
れる塩をも含むと意図されると理解されるであろう。本発明はまた、ナトリウム、アセタ
ートおよびトリフルオロアセタート（これらに限定されるものではない）を含む薬学的に
許容される対イオンを含む対イオンを含む。

【0174】

本明細書中で用いる「薬学的に許容される」なる語は、動物、より詳細にはヒトにおけ
る使用に関して米国連邦政府の規制当局により承認されている又は米国薬局方もしくは他
の一般に認められている薬局方に収載されていて、有効成分の生物活性の有効性を阻害し
ない無毒性物質を意味する。「担体」なる語は、治療用物質と共に投与される希釈剤、ア
ジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味し、限定的なものではないが水および油のよう
な無菌液体を含む。担体の特性は投与経路に左右される。本明細書に開示されているＧＣ
Ｇ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、多量体（例えば、ヘテロ二量体またはホ
モ二量体）であるか、またはそれ自体もしくは他のペプチドとの複合体でありうる。した
がって、本発明の医薬組成物は、そのような多量体または複合体形態の、本明細書に開示
されている１以上のコアゴニストペプチドを含みうる。

【0175】

本明細書中で用いる「治療的有効量」は、有意義な患者の利益、すなわち、関連する医
学的症状の治療、治癒、予防もしくは軽減、またはそのような症状の治療、治癒、予防も
しくは軽減の率（速度）の増加を示すのに十分な医薬組成物または方法の各有効成分の総
量を意味する。この語は、単独で投与される個々の有効成分に適用される場合には、その
単独の成分を意味する。この語は、組合せに適用される場合には、組合せて又は連続的に
又は同時に投与される場合のいずれであっても治療効果をもたらす有効成分の組合された
量を意味する。

【0176】

医薬組成物は、本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチド；本明細書に
開示されている１以上のコアゴニストペプチドおよび代謝障害を治療するための１以上の
他の物質を含むことが可能であり、あるいは本明細書に開示されている１以上のコアゴニ
ストペプチドを含む医薬組成物は、代謝障害を治療するための物質を含む医薬組成物と共
に使用されうる。そのような障害には、肥満、メタボリックシンドロームまたはＸ症候群
、ＩＩ型糖尿病、糖尿病の合併症、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、胆石、骨関節炎お
よび特定の形態の癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0177】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを１以上の他の薬物、ペプチドまたは
タンパク質と同時に使用する場合、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドに加
えてそのような他の薬物、ペプチドまたはタンパク質を含有する医薬組成物が提供されう
る。したがって、本発明の医薬組成物には、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプ
チドに加えて１以上の他の有効成分をも含有するものが含まれる。該組成物中に含まれう
る他のタンパク質の例には、ヒトインスリン類似体、例えばインスリン・デテミル（ｄｅ
ｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００
）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓ
ｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ
（ｌｉｓｐｒｏ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0178】

本明細書に開示されている１以上のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを
含む医薬組成物を個体に投与する方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔
内、硬膜外および経口経路が含まれるが、これらに限定されるものではない。該組成物は
、いずれかの簡便な経路により、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚
裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）、眼を介した吸収などにより投与可能
であり、生物学的に活性な他の物質と共に投与されうる。投与は全身投与または局所投与
でありうる。

【0179】

種々の運搬系（デリバリーシステム）が公知であり、本明細書に開示されているＧＣＧ
／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを投与するために使用可能であり、それらには
、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル内への封入；ミニ細胞；ポリマー；カプセル；
錠剤などが含まれるが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態において、本
明細書に開示されているコアゴニストペプチドは、小胞、特にリポソーム内で運搬されう
る。リポソームにおいて、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドは、他の薬学
的に許容される担体に加えて、水溶液中のラメラ層、不溶性単層、液晶、ミセルとして凝
集形態で存在する脂質のような両親媒性物質と組合されうる。リポソーム製剤のための適
切な脂質には、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質
、サポニン、胆汁酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなリ
ポソーム製剤の製造は、例えば米国特許第４，８３７，０２８号および米国特許第４，７
３７，３２３号に開示されているとおり、当技術分野の技術水準の範囲内である。更にも
う１つの実施形態においては、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドは、運搬
ポンプ（例えば、Ｓａｕｄｅｋら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１
９８９）を参照されたい）および半透過性ポリマー材（例えば、Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）（これらに限定されるも
のではない）を含む制御放出（コントロールリリース）系において運搬されうる。また、
制御放出系は、全身用量の一部のみによって要件が満たせるように、治療標的（例えば、
脳）の近傍に配置されうる。例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９８４．（ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）を参照されたい。

【0180】

個々の障害または症状の治療において有効な本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ
－１受容体コアゴニストペプチドの１以上を含む組成物の量は、障害または症状の性質に
左右され、当技術分野における平均的な技量の当業者によって標準的な臨床技術により決
定されうる。また、所望により、最適な投与量範囲を特定することを助けるために、イン
ビトロアッセイが使用されうる。製剤中で使用される厳密な用量は、投与経路、および疾
患または障害の全体的重症度にも左右され、実施者の判断および各患者の状況に応じて決
定されるべきである。最終的には、担当医師が各患者を治療するために使用される組成物
の量を決定する。最初は、担当医師は低い用量の組成物を投与し、患者の応答を観察する
であろう。患者に最適な治療効果が得られるまで、該組成物のより大きな用量を投与する
ことが可能であり、その時点で投与量をそれ以上は増加させない。一般に、哺乳動物の場
合の１日量の範囲は、単一用量または分割用量において、約０．００１ｍｇ～約１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１～１
０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一方、幾つかの場合には、これらの範囲を超える投与量を
使用することが必要かもしれない。しかし、本明細書に開示されている１以上のコアゴニ
ストペプチドを含む組成物の静脈内投与のための適切な投与量範囲は、一般に、活性化合
物約５～５００マイクログラム（μｇ）／キログラム（Ｋｇ）体重である。鼻腔内投与の
ための適切な投与量範囲は、一般に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿
されうる。坐剤は、一般に、０．５重量％～１０重量％の範囲の有効成分を含有し、経口
製剤は、好ましくは、１０％～９５％の有効成分を含有する。該ペプチドは、1日１回～
４回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回または週１回（こ
れらに限定されるものではない）を含むレジメンで投与されうる。最終的には、担当医師
が、本発明の本明細書に記載の１以上のコアゴニストペプチドを含む組成物を使用する治
療の適切な継続期間を決定する。投与量は個々の患者の年齢、体重および応答によっても
変動するであろう。

【0181】

更に、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドおよび医薬組成物の成分の１以
上が充填された１以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。所望により、医
薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形態
の通知書が、そのような容器に付随していてもよく、その通知書は、ヒトへの投与に関す
る、製造、使用または販売の機関による承認を表す。

【0182】

本発明は更に、患者における代謝疾患または障害を治療するための前記ＧＣＧ／ＧＬＰ
－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以上を含む組成物の有効量を患者に投与
することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法を提供する。

【0183】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様に
おいては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様に
おいては、患者は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦ
ＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；
糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。

【0184】

本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、前記ＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つの使用を提供する。

【0185】

本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、前記ＧＣＧ／ＧＬ
Ｐ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つの使用を提供する。

【0186】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様に
おいては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様に
おいては、医薬は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦ
ＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；
糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満の治療のためのものである。

【0187】

更に、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを含む前記組成物の任意１つの
有効量を患者または個体に投与し、そして、インスリンまたはインスリン類似体を含む組
成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体における代謝疾患または障害
を治療することを含む、患者または個体における代謝疾患または障害の治療方法を提供す
る。

【0188】

特定の態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する時
点より前の時点で、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを含む組成物を投与
する。もう１つの態様においては、コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する時点よ
り前の時点で、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する。更にもう１
つの態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与するのと同
時に、コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する。

【0189】

特定の態様においては、インスリンは、ヒトインスリンまたはインスリン類似体、例え
ばインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎ
ｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリ
ン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ
）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）である。

【0190】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様に
おいては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様に
おいては、患者は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦ
ＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；
糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。

【0191】

本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれか１つ、
インスリンまたはインスリン類似体および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供す
る。

【0192】

本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれか１つ、
インスリンまたはインスリン類似体および薬学的に許容される担体を含む組成物の、代謝
疾患または障害の治療のための使用を提供する。

【0193】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態
様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。

【0194】

本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドのいずれか１つ、
インスリンまたはインスリン類似体および薬学的に許容される担体を含む組成物の、代謝
疾患または障害の治療用の医薬の製造ための使用を提供する。

【0195】

特定の態様においては、インスリン類似体は、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ
）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インス
リン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、
インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐ
ｒｏ）を含む。

【0196】

特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（
ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態
様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。

【0197】

以下の実施例は、本発明の更なる理解を促すことを意図したものである。

【0198】

実施例１
Ｒｉｎｋ－アミドＰＥＧ－ＰＳ樹脂（Ｃｈａｍｐｉｏｎ，Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ローディング０．２８ｍｍｏｌ／ｇ）またはＲｉｎｋ－アミドＰＳ
樹脂（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ ローディング０．４７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用して、１５０μ
ｍｏｌのスケールのペプチド・マルチシンセサイザー・シンフォニー（Ｓｙｍｐｈｏｎｙ
）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）でのＦｍｏｃ／ｔ－Ｂｕ化
学法を用いる固相合成により、表１のペプチドを合成した。

【0199】

全てのアミノ酸を、ＤＭＦ中に０．３Ｍの濃度で溶解させた。アミノ酸を、ＤＭＦ中の
等モル量のＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）の溶液（０．３Ｍ）および
ＮＭＰ中の２倍モル過剰のＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の溶液（２
Ｍ）で活性化させた。樹脂非含有アミノ基に対して、５倍過剰の活性化アミノ酸で、一般
には１時間アシル化反応を行い、ここで、Ｈｉｓ^１からＴｈｒ^７まで、およびＦ^２２から
Ｖ^２３まで、およびＤ／Ｅ^１５からＡｉｂ^１６まで（Ａｉｂ^１６を含有する配列に関して
）、二重の４５分間のアシル化反応を行った。

【0200】

側鎖保護基は以下のとおりであった：Ａｓｐ、αＭＤ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、αＭＳ、Ｄ－
Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＴｙｒのためのｔｅｒｔ－ブチル；ＧｌｎおよびＨｉｓのためのト
リチル；Ｌｙｓ、Ｔｒｐのためのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ならびにＡｒｇのため
の２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル。Ｈｉｓは
、配列構築の最後にＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨとして導入された。アミノ酸２（Ｌ
－メチオニン－スルホン）は、Ｆｍｏｃ－Ｌ－メチオニン－スルホン－ＣＯＯＨのアシル
化により導入された。アルファメチルアミノ酸を含有する配列の全ての配列に関して、ア
ルファメチルアミノ酸および対応する後続残基の取り込みは、ＨＯＡｔ（ヒドロキシベン
ゾアザトリアゾール）およびＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド）との手
動カップリングにより行われた。リジンまたはｐＡＦ（ｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニル
アラニン）のリンカー－脂質誘導体化に用いられる位置は、側鎖アミノ基上にＤｄｅ［１
－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル］または
Ａｌｌｏｃ（アリルオキシ－カルボニル）保護基と共に導入された。配列番号９１におい
ては、リンカー誘導体化に用いられる位置は、ＨＯＡｔ、ＤＩＣを使用する手動カップリ
ングとして、Ｆｍｏｃ－Ｎｌｅ（１，２，３－トリアゾール－５－ＰＥＧ_２－ＮＨ－ｉｖ
Ｄｄｅ）として取り込まれた。二重脂質を有する配列である配列番号２５、２９および３
０に関しては、１０位はＬｙｓ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨとして取り込まれ、脂質二酸誘導体
化の第２の位置はＬｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨとして取り込まれた。ｐＡＦ［Ｆｍｏｃ－４－
（Ｄｄｅ－アミノメチル）－フェニルアラニン］およびＦｍｏｃ－Ｎｌｅ（１，２，３－
トリアゾール－５－ＰＥＧ_２－ＮＨ－ｉｖＤｄｅ）アミノ酸は、後述のとおりに合成され
た。

【0201】

配列構築の最後にリンカー／脂質誘導体化を進めるために、ｐＡＦ（Ｄｄｅ）またはＬ
ｙｓ（Ｄｄｅ）またはＮｌｅ（１，２，３－トリアゾール－５－ＰＥＧ_２－ＮＨ－ｉｖＤ
ｄｅ）のいずれかのＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ヒドラジンの処理により除去した。
ＬｙｓまたはｐＡＦまたはＮｌｅ（１，２，３－トリアゾール－５－ＰＥＧ_２－ＮＨ_２）
の側鎖を、ＨＯＡｔおよびＤＩＣを活性化剤として使用して、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢ
ｕ（γ－グルタミン酸）、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２［８－（９－フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル－アミノ）－３，６－ジオキサオクタン酸］および脂質二酸（；ヘキサデカン二
酸；；オクタデカン二酸；；エイコサン二酸）の取り込みにより、種々のリンカーおよび
脂肪二酸で誘導体化した。

【0202】

二重脂質化配列番号２５、２９、３０の場合、Ｌｙｓ１０からのＡｌｌｏｃ保護基を、
まず、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｈＳｉＨ３での処理に
より除去し、ついでＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（γ－グルタミン酸）およびヘキサン酸
で誘導体化した。ついで、その他のＬｙｓからのＤｄｅの脱保護およびそれに続くリンカ
ー／脂質二酸での誘導体化を、その他の脂質化類似体に関して前記に記載されているとお
りに行った。

【0203】

合成の終了時に、乾燥ペプチド樹脂を、２５ｍＬの切断混合物、８８％ＴＦＡ、５％フ
ェノール、２％トリイソプロピルシランおよび５％水で室温で１．５時間個別に処理した
。各樹脂を濾過し、ついで冷メチル－ｔ－ブチルエーテルに加えて、ペプチドを沈殿させ
た。遠心分離後、ペプチドペレットを新鮮な冷メチル－ｔ－ブチルエーテルで洗浄して、
有機スカベンジャーを除去した。このプロセスを２回繰り返した。最終ペレットを乾燥さ
せ、Ｈ_２Ｏ、２０％アセトニトリルに再懸濁させ、凍結乾燥した。分取用Ｗａｔｅｒｓ
Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ４（４０×２００ｍｍ、１５μｍ、３００オングストローム）を使
用し、溶離液として（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル中の０．１
％ ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣにより、粗ペプチド（３ｍＬのＤＭＳＯ中の１４０ｍ
ｇ）を精製した。

【0204】

溶媒としてＨ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を
使用して、ＢＥＨ３００ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓカラム ２．１×１００
ｍｍ、１．７μｍを使用するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓクロマトグラフで
、分析用ＨＰＬＣを４５℃で行った。ペプチドをＡｃｑｕｉｔｙ ＳＱ検出器でのエレク
トロスプレー質量分析により特徴づけした。

【0205】

Ｆｍｏｃ－４－（Ｄｄｅ－アミノメチル）－フェニルアラニンの合成。

【化11】

【0206】

Ｆｍｏｃ－４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）－フェニルアラニンを、ＤＣＭ／ＴＦＡ ２
／１中で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理して固
体を得た。得られた粗物質をＥｔＯＨ（１９ｍＭ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５当量）およ
びジメドン（Ｄｉｍｅｄｏｎｅ）（１．１当量）を反応混合物に加えた。６０℃で３時間
後、溶液をＴＦＡでｐＨ４に酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔで処
理し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた
。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物を黄色油として得、これを更にＥｔ_２Ｏで処理して
固体を得た。

【0207】

溶媒としてＨ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を
使用し、以下の勾配：１０％Ａから１０％Ｂまで１分間、１０％Ｂから９０％Ｂまで４分
間（流速０．４ｍＬ／分）を用いて、ＢＥＨ３００ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒ
ｓ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍを使用するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒ
ｓクロマトグラフで、最終化合物を４５℃で特徴づけした。保護されたアミノ酸を、Ａｃ
ｑｕｉｔｙ ＳＱ検出器でのエレクトロスプレー質量分析により特徴づけした（実測分子
量：５８１．５Ｄａ；予想分子量：５８０．６７Ｄａ）。

【0208】

Ｆｍｏｃ－Ｎｌｅ（１，２，３－トリアゾール－５－ＰＥＧ_２－ＮＨ－ｉｖＤｄｅ

【化12】

【0209】

の合成は以下のとおりであった。

【化13】

【0210】

エタノール（１５ｍＬ）中の２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキ
シ）エタンアミン（２５０ｍｇ，１．７４６ｍｍｏｌ）および５，５－ジメチル－２－（
３－メチルブタノイル）シクロヘキサン－１，３－ジオン（０．７６３ｍＬ，３．４９ｍ
ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．０１３ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。ついで混合物を２４時間還流し、溶媒を回転蒸発（ロータリーエバポレーション）さ
せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０～１５％メタノール
）で精製して、５，５－ジメチル－２－（３－メチル－１－（（２－（２－（プロパ－２
－イン－１－ロキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ブチリデン）シクロヘキサン－１，３
－ジオンを淡黄色油として収率８２％で得た。

【化14】

【0211】

Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｎ３）－ＯＨ（５００ｍｇ，１．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ジク
ロロメタン）溶液を、水中のＮａＨＣＯ_３（１当量）の溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌのＮａＨ
ＣＯ_３）にゆっくりと加えた。これをＤＣＭ中のＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウ
ム；１当量）および臭化アリル（５．２８当量）（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌの臭化アリル）
の溶液に加えた。エマルジョンを室温で２４時間激しく撹拌し、ＤＣＭで３回抽出した。
有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ヘキサン０～５０％）により精製して、生成物（Ｓ）－
アリル２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６
－アジドヘキサノアートを白色固体として収率９２％で得た。

【化15】

【0212】

グローブボックス内で、Ｃｐ^＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ_３）_２（６５．６ｍｇ，０．０８２ｍ
ｍｏｌ）を、セプタムキャップ付きのマイクロ波チューブに加えた。ジオキサン（５ｍＬ
）を加えた。５，５－ジメチル－２－（３－メチル－１－（（２－（２－（プロパ－２－
イン－１－ロキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ブチリデン）シクロヘキサン－１，３－
ジオン（３６０ｍｇ，１．０３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、触媒
溶液に加えた。最後に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－アリル ２－（（（（９
Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－アジドヘキサノアー
ト（４４８ｍｇ，１．０３０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応物を、油浴内で６
０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０
ｇ ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ヘキサン０～６０％、ついでジクロロメタン／メタノール０
～２０％）により精製して、生成物である（Ｓ）－アリル２－（（（（９Ｈ－フルオレン
－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－６－（５－（（２－（２－（（１－（４
，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）－３－メチルブチル）アミノ）
エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ヘキサノ
アートを淡黄色固体として収率６０％で得た。

【0213】

Ｎｌｅ（１，２，３－トリアゾール－４－Ｃ_１５）の合成
リンカーがＣ_１５アルキルであるＮｌｅ（１，２，３－トリアゾール－４－Ｃ_１５）の
構造は、

【化16】

【0214】

により表される。

【0215】

以下の式：
（ＨｓＱＧＴＦＴＳＤＫ（Ｎ３）ＳＫＹＬＤＡＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＤＴ－ＮＨ_２）（
配列番号１２６）の本発明のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを、以下に
記載されているクリックケミストリーにより、リンカーに連結する。

【化17】

【0216】

ＨｓＱＧＴＦＴＳＤ（Ｌｙｓ（Ｎ３）｝ＳＫＹＬＤＡＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＤ（配列
番号１２７）（Ｂｉｏｐｅｐｔｅｋ＃１７３５０１－２、１００ｍｇ，０．０３０ｍｍｏ
ｌ）およびヘプタデカ－１－イン（１０．５７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ
（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水性アスコルビン酸ナトリウム（５９０４μｌ，０
．１１９ｍｍｏｌ）と新たに混合された水中のＣｕＳＯ_４ ^＊５Ｈ_２Ｏ（３．０ｍｇ／ｍｌ
，１．９７９ｍｌ，０．０２４ｍｍｏｌ）を水浴内で滴下した。該混合物をＮ_２で３０秒
間バブリングし、ついで密封し、室温で１８時間振盪した。ついで、反応ｐＨを、ＴＦＡ
を使用してｐＨ３に調節した。生じた透明溶液を濾過して、精製（ＲＰＬＣカラム，カラ
ム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μ，１９×１５０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；勾
配：水／ＡＣＮ（アセトニトリル）（０．０５％ ＴＦＡ ３５～４２％の存在下））を
行った。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（１０．１ｍ
ｇ，２．７０μｍｏｌ，収率９．０６％，純度９６％）を得た。

【0217】

実施例２
配列：
ＨＵＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＵＲＡＡＱＤＦＶＫ（ＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥＣ１８－Ｏ
Ｈ）ＷＬ２ＤＴ－ＮＨ２（配列番号１１０）
［凡例：Ｕ＝アミノイソ酪酸；２＝Ｌ－メチオニンスルホン；ＰＥＧ２＝８－アミノ－３
，６－ジオキサオクタン酸；γＥ＝γ－グルタミン酸；Ｃ１８－ＯＨ（オクタデカン二酸
）＝－ＣＯ－（ＣＨ２）１６－ＣＯＯＨ；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔブチル；およびｆｍｏｃ＝９
－フルオレニルメチルクロロホルマート］
のペプチドの合成
Ｒｉｎｋ－アミド－ＰＳ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，ローディング０．３５ｍｍｏ
ｌ／ｇ）を使用して、１８０μｍｏｌのスケールのペプチド・マルチシンセサイザー・シ
ンフォニー（Ｓｙｍｐｈｏｎｙ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ
．）でのＦｍｏｃ／ｔ－Ｂｕ化学法を用いる固相合成により、該ペプチドを合成した。全
てのアミノ酸を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中に０．３Ｍの濃度で溶解させた。ア
ミノ酸を、ＤＭＦ中の等モル量のＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イ
ル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ－ホスファート）の
溶液（０．３Ｍ）およびＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリジン）中の２倍モル過剰のＤＩＥＡ（
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の溶液（２Ｍ）で活性化させた。樹脂非含有アミ
ノ基に対して、５倍過剰の活性化アミノ酸で、一般には１時間アシル化反応を行い、ここ
で、Ｈｉｓ^１からＴｈｒ^７まで、およびＦ^２２からＶ^２３まで、およびＤ^１５からＡｉｂ
^１６まで（Ａｉｂ^１６を含有する配列に関して）、二重の４５分間のアシル化反応を行っ
た。側鎖保護基は以下のとおりであった：Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｄ－Ｓｅｒ（ｓｅｒ）、Ｔｈ
ｒおよびＴｙｒのためのｔｅｒｔ－ブチル；Ａｓｎ、ＧｌｎおよびＨｉｓのためのトリチ
ル；Ｌｙｓ、Ｔｒｐのためのｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル；ならびにＡｒｇのための
２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロ－ベンゾフラン－５－スルホニル。Ｈｉｓは
配列構築の最後にＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨとして導入された。アミノ酸アルファ
－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）は、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨのアシル化により導入された。
アミノ酸γ－Ｇｌｕ（γ－グルタミン酸）は、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕのアシル化に
より導入された。アミノ酸２（Ｌ－メチオニン－スルホン）は、Ｆｍｏｃ－Ｌ－メチオニ
ン－スルホン－ＣＯＯＨのアシル化により導入された。リンカー－脂質誘導体化に用いら
れるリジンはアミノ基の側鎖上にＤｄｅ［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシ
クロヘキサ－１－イリデン）エチル］保護基と共に導入された。構築後、Ｌｙｓ（Ｄｄｅ
）のＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ヒドラジンの処理により除去した。ＤＭＦ中、ＨＯ
Ａｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）およびＤＩＣを活性化剤として使
用して、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ_２［８－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル－アミノ
）－３，６－ジオキサオクタン酸］、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（γ－グルタミン酸）
でＬｙｓの側鎖を誘導体化した。ＮＭＰ中、ＨＯＡｔおよびＤＩＣを活性化剤として使用
して、脂質二酸（オクタデカン二酸）を手動で導入した。合成の終了時に、乾燥ペプチド
－樹脂を３５ｍＬの切断混合物、８８％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、５％フェノール、
２％トリイソプロピルシランおよび５％水で、室温で３時間、個別に処理した。各樹脂を
濾過し、ついで冷メチル－ｔ－ブチルエーテルに加えて、ペプチドを沈殿させた。遠心分
離後、ペプチドペレットを新鮮な冷メチル－ｔ－ブチルエーテルで洗浄して、有機スカベ
ンジャーを除去した。このプロセスを２回繰り返した。最終ペレットを乾燥させ、Ｈ_２Ｏ
、２０％アセトニトリルに再懸濁させ、凍結乾燥した。分取用Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ
ｐａｋ Ｃ４（４０×２００ｍｍ、１５μｍ、３００オングストローム）を使用し、溶離
液として（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡを
使用する逆相ＨＰＬＣにより粗ペプチドを精製して、純粋な直鎖状ペプチドを得た。溶媒
としてＨ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用し
て、ＢＥＨ１３０ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×１００ｍｍ、１．７
μｍを使用するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓクロマトグラフで、最終的なペ
プチドを４５℃で特徴づけした。ペプチドをＡｃｑｕｉｔｙ ＳＱ検出器でのエレクトロ
スプレー質量分析により特徴づけした（実測分子量：４１４０．６Ｄａ；予想分子量：４
１４１．６７Ｄａ）。

【0218】

実施例３
グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）およびＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）におけるペプチ
ドの活性をｃＡＭＰ活性アッセイにおいて測定した。

【0219】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドを１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホ
キシド）に溶解し、１０点滴定が得られるように系列希釈した。ついで該ペプチド溶液を
、３８４ウェルアッセイプレート（１５０ｎＬ／ウェル）内に移した。ヒトＧＬＰ１Ｒま
たはヒトＧＣＧＲを発現するアッセイ用凍結細胞を、ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商
標））、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１×ＮＥＡＡ（ＧＩＢＣＯ（登録商
標））、１×Ｐ／Ｓ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１０μｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｂｌ
ａｓｔｉｃｉｄｉｎ）（ＧＩＢＣＯ（登録商標））および２００μｇ／ｍＬヒグロマイシ
ン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ（登録商標））からなる増殖培地に懸濁させた
。ついで、２０％ヒト血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）の存在下または非存在下でＰ
ＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、７．５％ＢＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、１０
０μＭ ＲＯ ２０－１７２４（Ｓｉｇｍａ）からなるアッセイバッファー中で細胞を希
釈した。ついで該ペプチド溶液を含有するアッセイプレートに該細胞懸濁液（１５μＬ）
を加えた（ヒトＧＣＧＲでは３０，０００細胞／ウェル、ヒトＧＬＰ１Ｒでは１０，００
０細胞／ウェル）。該細胞を、暗所で室温で１時間インキュベートした。ＨｉｔＨｕｎｔ
ｅｒ（商標）ｃＡＭＰＸＳキット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を製造業者のプロトコルに従い
使用してｃＡＭＰの産生を測定した。プレートを、暗所で室温で１時間インキュベートし
た。ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ）を使用して発光を測定した。天然ＧＬＰ－１およびグルカゴン（Ｂａｃｈｅｍ）を
対照ペプチドとしてする。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに基づ
く４パラメーターロジスティックフィットを用いて、ＥＣ_５０値を計算した。結果を表２
に示す。

【表2】

【0220】

実施例３
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスは抗肥満化合物の効力の研究におけるヒトの代用物と
して古くから使用されている。肥満化合物の研究においてそのようなマウスから得られた
結果はヒトの場合に置き換えて解釈可能である（例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎら，Ａｃｔａ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ Ｓｉｎｉｃａ ３３：１７３－１８１（２０１２）（その
全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）。したがって、Ｄ
ＩＯマウスは、肥満を治療することを意図した化合物の効力の試験のためのヒトの代用物
として有用である。

【0221】

ＤＩＯマウスを１群８匹の群に分割し、各群の初期平均体重、食餌摂取および基礎グル
コースを釣り合わせた。各群のマウスに単一用量のペプチドまたはビヒクル対照を皮下（
ｓｃ）注射した。投与用量は３～３００ｎｍｏｌ／ｋｇで変動可能である。最初の投与の
後、体重および食物摂取量を４日間毎日測定する。投与の５時間後、ついで４日間毎日、
血中グルコースを測定する。別の組のマウスを同用量の各ペプチドで処理する。薬物曝露
を測定するために、ｓｃ注射後の５時間、２４時間、４８時間および７２時間の時点で連
続採血を行った。

【0222】

本発明は本明細書においては例示実施形態に関して記載されているが、本発明はそれら
に限定されないと理解されるべきである。本明細書における教示を利用する当業者はその
範囲内の追加的な修飾および実施形態を認識するであろう。したがって、本発明は、本明
細書に添付されている特許請求の範囲のみによって限定される。

【配列表】

2023071869000001.app

【手続補正書】

【提出日】2023-03-02

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドであって、
式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＴＳＤＸ^１０ＳＬＹＬＤＸ^１６ＲＡＡＸ^２０Ｘ^２１ＦＶＸ^２４Ｘ^２５ＬＸ^２７Ｘ^２８ＴＸ^３０－ＮＨ_２（配列番号１０５）
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メチル－Ｌ－セリン（アルファ－ＭＳ）である；Ｘ^９は、Ａｓｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、または、Ｘ^１０は、Ｔｙｒである；Ｘ^１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ^２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ^２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（アルファ－ＭＦ）、またはアルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）である；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ^２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ－ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^３０は存在しないか、Ｘ^２７がＬｅｕまたはＬ－Ｍｅｔ－スルホンであり、そしてＸ^２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ－ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ^３０は、Ｃ末端においてガンマ－Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］を含む、
ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【請求項2】

ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドであって、
式
ＨＸ^２ＱＧＴＦＸ^７ＳＸ^９Ｘ^１０ＳＸ^１２Ｘ^１３Ｘ^１４Ｘ^１５Ｘ^１６Ｘ^１７ＡＸ^１９Ｘ^２０Ｘ^２１Ｘ^２２Ｘ^２３Ｘ^２４Ｘ^２５ＬＸ^２７Ｘ^２８Ｘ^２９（配列番号１０８）；
［式中、Ｘ^２は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ－Ｓｅｒまたはアルファ－メチル－Ｌ－セリン（αＭＳ）である；Ｘ^７はＴｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ ^１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ^１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ^１３は、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ^１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ^１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）またはアルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ^１６は、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ^１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＡｌａである；Ｘ^１９は、ＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ^２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ－アミノメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である；Ｘ^２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（アルファ－ＭＤ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２２はＰｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（αＭＦ）である；Ｘ^２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ^２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ^２５は、Ｔｒｐまたはアルファ－メチル－Ｌ－トリプトファン（アルファ－ＭＷ）である；Ｘ^２７は、Ｌ－メチオニンスルホン（２）またはＬｅｕである；Ｘ^２８はＡｓｐ、アルファ－メチル－Ｌ－アスパラギン酸（αＭＤ）、アルファ－アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、γ－グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ^２９は、Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｔｈｒ－ＮＨ_２またはＴｈｒ（Ｌｙｓ－γ－グルタミン酸）ＮＨ_２である；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ^１０、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２４またはＸ^２８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
を含む、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド、またはその薬学的に許容される塩若しくはその対イオン。

【請求項3】

配列番号４６、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号１２０、配列番号１２１及び配列番号１２２よりなる群から選択される、請求項２に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチド。

【外国語明細書】