(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023071916
(43)【公開日】2023-05-23
(54)【発明の名称】モノクローナル抗体製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230516BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20230516BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230516BHJP
A61P 35/02 20060101ALN20230516BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20230516BHJP
A61P 3/10 20060101ALN20230516BHJP
A61P 9/00 20060101ALN20230516BHJP
A61P 9/14 20060101ALN20230516BHJP
A61P 31/00 20060101ALN20230516BHJP
A61P 29/00 20060101ALN20230516BHJP
A61P 19/02 20060101ALN20230516BHJP
A61P 13/12 20060101ALN20230516BHJP
A61P 27/02 20060101ALN20230516BHJP
A61P 17/00 20060101ALN20230516BHJP
A61P 1/16 20060101ALN20230516BHJP
A61P 17/06 20060101ALN20230516BHJP
A61P 11/00 20060101ALN20230516BHJP
A61P 11/06 20060101ALN20230516BHJP
C07K 16/00 20060101ALN20230516BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230516BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K9/08
A61K47/02
A61K47/18
A61K47/26
A61K47/22
A61K47/12
A61P35/02 ZNA
A61P35/00
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/14
A61P31/00
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P29/00
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A61P27/02
A61P17/00
A61P1/16
A61P17/06
A61P11/00
A61P11/06
C07K16/00
C12N15/13
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023034558
(22)【出願日】2023-03-07
(62)【分割の表示】P 2019547137の分割
【原出願日】2018-02-28
(31)【優先権主張番号】62/465,269
(32)【優先日】2017-03-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】508098350
【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】ブライアン・アンドリュー・ロボ
(72)【発明者】
【氏名】アンバリッシュ・ウマカント・シャー
(72)【発明者】
【氏名】モニカ・スード・シャルマ
(72)【発明者】
【氏名】デボラ・スウィート・ゴールドバーグ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】低または中性ｐＩを有する抗体のコロイド安定性が改善された、抗体製剤を提供する。
【解決手段】本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～６．５のｐＨを有する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～６．５のｐＨを有する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有する、製剤。
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有する、製剤。
【請求項2】
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有し；前記製剤中の前記モノクローナル抗体の凝集率が、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い、製剤。
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有し；前記製剤中の前記モノクローナル抗体の凝集率が、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い、製剤。
【請求項3】
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ５．５～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項4】
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．０～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項5】
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項6】
前記モノクローナル抗体がＩｇＧ４モノクローナル抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項7】
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項8】
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、請求項７に記載の製剤。
【請求項9】
約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項10】
約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項11】
約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項12】
約ｐＨ６．０のｐＨを有する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項13】
前記イオン性賦形剤が塩である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項14】
前記塩がＮａＣｌである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項15】
前記塩がアルギニン塩酸塩である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項16】
前記塩がリジン塩酸塩である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項17】
前記イオン性賦形剤が、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項18】
前記イオン性賦形剤が約８０ｍＭの濃度で存在する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項19】
糖をさらに含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項20】
前記糖がトレハロースである、請求項１９に記載の製剤。
【請求項21】
前記糖がスクロースである、請求項１９に記載の製剤。
【請求項22】
前記糖が、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度で存在する、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項23】
前記糖が約１２０ｍＭの濃度で存在する、請求項２２に記載の製剤。
【請求項24】
１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項25】
前記１つまたは複数の緩衝剤が、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、およびヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩から選択される、請求項２４に記載の製剤。
【請求項26】
前記１つまたは複数の緩衝剤が、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である、請求項２５に記載の製剤。
【請求項27】
前記１つまたは複数の緩衝剤が約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在する、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項28】
前記１つまたは複数の緩衝剤が約３０ｍＭの濃度で存在する、請求項２７に記載の製剤。
【請求項29】
界面活性剤をさらに含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項30】
前記界面活性剤がポリソルベートである、請求項２９に記載の製剤。
【請求項31】
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項３０に記載の製剤。
【請求項32】
前記界面活性剤が、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項33】
前記界面活性剤が、約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、請求項３２に記載の製剤。
【請求項34】
例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む、１つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項35】
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－１３ ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．５のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項36】
【請求項37】
【請求項38】
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒα ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸、１０６ｍＭのトレハロース二水和物、７０ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．８のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項39】
前記抗体が、ＣＡＭ－３００１の６個のＣＤＲ配列を有する、請求項３８に記載の製剤。
【請求項40】
前記抗体が、ＣＡＭ－３００１のＶＨおよびＶＬ配列を有する、請求項３８に記載の製剤。
【請求項41】
医薬製剤である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項42】
薬剤として使用するための、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項43】
疾患の処置に使用するための、請求項４１に記載の医薬製剤。
【請求項44】
請求項４１に記載の医薬製剤を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を処置するための方法。
【請求項45】
滅菌水のみを使用して、請求項１～４０のいずれか一項に記載の製剤または請求項４１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキ。
【請求項46】
凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる製剤であって、滅菌水のみを使用して、請求項１～４０のいずれか一項に記載の製剤または請求項４１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる、製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗体製剤、特にモノクローナル抗体製剤およびその使用に関する。本発明は、特に、抗体製剤のコロイド安定性の改善を提供することに関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク質にとって好ましい製剤の薬学的ｐＨ範囲（ｐＨ５．５～ｐＨ７．５）であるいくつかのモノクローナル抗体の等電点（ｐＩ）により、これらの分子は、固有の製剤の課題を提示する。
【0003】
分子のｐＩにおけるコロイド不安定性は、分子上の静電荷の欠如によるものであり、この静電荷の欠如は、物理的不安定性をもたらすより近いタンパク質－タンパク質相互作用（いわゆる「自己会合」）を可能にする。このため、タンパク質製剤のｐＨは、典型的にはタンパク質ｐＩから少なくとも１ｐＨ単位離れるように選択される。これは、コロイド安定性を提供し、したがって凝集、沈殿、乳光、相分離、および／または粒子形成などの物理的不安定性を防止することが目的である。
【0004】
したがって、「１ｐＨ単位離れた」の法則によると、低または中性ｐＩ、例えばｐＨ５．５～ｐＨ７．５のｐＩを有する抗体は、５．５～７．５の範囲以外のｐＨを有する製剤に製剤化されるべきである。しかしながら、この範囲以外では、さらなる不安定性が観察され得る。より酸性のｐＨでは、断片化率の増大、立体配座安定性の低下、および凝集の増加が観察され得る。より塩基性のｐＨでは、酸化、脱アミド化、および断片化の増大、ならびにガラス容器との不適合性の可能性が存在する。
【0005】
上記の不安定性は、抗体が商業的に望ましい濃度、例えば５０ｍｇ／ｍｌ以上で存在するような抗体製剤において特に問題となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、低または中性ｐＩを有する抗体のための改良された製剤を提供する必要がある。特に、低または中性ｐＩを有する抗体のための安定な製剤、特に商業的に望ましい抗体濃度を有するそのような製剤を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、新規の抗体製剤、特に新規のモノクローナル抗体製剤を提供する。特に、本製剤は、低または中性ｐＩを有する抗体のコロイド安定性を改善するための手段を提供する。したがって、本発明は、コロイド安定性を提供するための「１ｐＨ離れた」の法則に対する代替案を提供する。したがって、本発明は、低または中性ｐＩを有する抗体を、抗体ｐＩの１ｐＨ単位以内で製剤化することを可能にする。したがって、本発明は、より酸性またはより塩基性のｐＨに関連する不安定性を実質的に回避しながら、そのような抗体を５．５～７．５のｐＨ範囲内で、商業的に有用な濃度で製剤化することを可能にする。
【0008】
本発明は：
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
【0009】
したがって、本発明は：
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0010】
本発明の製剤は、例えばｐＨ５．５～ｐＨ７．５の範囲の低または中性ｐＩを有する抗体に特に有用である。本発明は：
ｉ．低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
ｉ．低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
【0011】
したがって、本発明は、この製剤は：
ｉ．低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中に調合される同じ抗体の凝集率と比較して低い。
ｉ．低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するモノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中に調合される同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0012】
一実施形態では、モノクローナル抗体は５．５～７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は６．０～７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は６．３～７．５の範囲のｐＩを有する。一実施形態では、モノクローナル抗体は６．４～７．５の範囲のｐＩを有する。理論に拘束されることを望むものではないが、低～中性のｐＩは、タンパク質上の反対に荷電した（正のアミン基および負のカルボキシレート基）アミノ酸側鎖の正味バランスが存在するか、または異なるドメインが、５．５～７．５のｐＨ範囲内で全体的に反対の電荷を有する場合にタンパク質で生じ得る。同様に、理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の製剤中のイオン性賦形剤はこれらの反対の引き合う電荷を遮蔽し、したがって、この範囲内のｐＩを有するタンパク質をコロイド的に安定化させることが可能である。したがって、本発明は、製剤中の抗体の荷電の状態または分布を変化させることを目的とした抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用を提供する。本発明は、製剤中の抗体をコロイド的に安定化させることを目的とした抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用をさらに提供する。
【0013】
一実施形態では、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約７５ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約７５ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。一実施形態では、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在する。一実施形態では、モノクローナル抗体は本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。一実施形態では、モノクローナル抗体は約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0014】
一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、イオン性賦形剤は約８０ｍＭの濃度で存在する。
【0015】
一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体である。最も好ましくは、モノクローナル抗体はＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＩｇＧ４抗体は、典型的には低または中性ｐＩを有する。したがって、本発明は、：
ｉ．ＩｇＧ４モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
ｉ．ＩｇＧ４モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
【0016】
したがって、本発明は、この製剤は：
ｉ．ＩｇＧ４モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
ｉ．ＩｇＧ４モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0017】
一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤は約６．０のｐＨを有する。
【0018】
一実施形態では、イオン性賦形剤は荷電アミノ酸である。一実施形態では、イオン性賦形剤はリジンである。他の実施形態では、イオン性賦形剤はアルギニンである。
【0019】
一実施形態では、イオン性賦形剤は塩である。したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、この塩は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、この塩は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
【0020】
したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、この塩は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、塩を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．塩；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、この塩は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、塩を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0021】
一実施形態では、塩は、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。一実施形態では、塩は、約７５ｍＭまたは約８０ｍＭの濃度で存在する。
【0022】
一実施形態では、塩は、例えば約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約７５ｍＭの濃度のＮａＣｌである。
【0023】
一実施形態では、塩は、例えば約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約８０ｍＭの濃度のアルギニン塩酸塩である。
【0024】
一実施形態では、製剤は糖をさらに含む。他の既知の利点の中でも、糖の存在は、製剤の張性を改善し得る。これは、好ましい製剤は等張またはほぼ等張である（例えば、２４０～５００ｍＯｓｍ／ｋｇのオスモル濃度を有する）ため望ましい。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は糖をさらに含む。
【0025】
一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。一実施形態では、製剤は糖をさらに含み、この糖は、約１００ｍＭ～１４０ｍＭの範囲の濃度で存在し、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【0026】
したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。イオン性賦形剤は、好ましくは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、より好ましくは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。イオン性賦形剤は、好ましくは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、より好ましくは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【0027】
したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。イオン性賦形剤は、好ましくは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、より好ましくは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。イオン性賦形剤は、好ましくは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、より好ましくは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの範囲の濃度で存在する。
【0028】
一実施形態では、糖はトレハロースである。他の実施形態では、糖はスクロースである。例えば、糖は、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度、適切には約１２０ｍＭの濃度で存在する。
【0029】
一実施形態では、製剤は、１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒスチジン、または硫酸ヒスチジンを含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩）である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である。例えば、緩衝剤は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度、適切には約３０ｍＭの濃度であり得る。緩衝剤は、それ自体がイオン性賦形剤であり得ることを理解されたい。したがって、一実施形態では、緩衝剤はイオン性賦形剤である。この実施形態では、緩衝剤の濃度は、５０ｍＭよりも高い、すなわち本明細書に開示されるイオン性賦形剤の濃度と一致するべきである。言い換えれば、一実施形態では、イオン性賦形剤は製剤中の緩衝剤としても作用する。この実施形態では、追加の緩衝剤が存在してもしなくてもよい。
【0030】
一実施形態では、製剤は界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤は、例えばポリソルベート８０を含むポリソルベートである。
【0031】
一実施形態では、製剤は、糖および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は糖および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。
【0032】
一実施形態では、製剤は、界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。一実施形態では、イオン性賦形剤は塩であり、製剤は界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む。
【0033】
したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つ以上の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択的に界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つ以上の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択的に界面活性剤；
を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
【0034】
したがって、本発明は：
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
ｉ．本明細書のどこかで定義されるモノクローナル抗体；および
ｉｉ．本明細書のどこかで定義されるイオン性賦形剤（例えば、塩）；
ｉｉｉ．本明細書のどこかで定義される糖；
ｉｖ．本明細書のどこかで定義される１つまたは複数の緩衝剤；および
ｖ．本明細書のどこかで定義される任意選択の界面活性剤；
を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0035】
本明細書に記載の製剤はまた、例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む１つまたは複数の追加の賦形剤も含み得る。
【0036】
本発明によって提供される１つの好ましい製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌの抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸、１０６ｍＭのトレハロース無水物、７０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、この製剤はｐＨ５．８のｐＨを有する。この製剤中の抗体は、好ましくは抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒα ＩｇＧ４抗体、より好ましくは本明細書に記載されるようなＣＡＭ－３００１抗体のＶＨおよびＶＬ配列を有する抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒα ＩｇＧ４抗体である。この製剤中の抗体は、好ましくは、本明細書に記載されるようなＣＡＭ－３００１抗体と同じ６個のＣＤＲを有する抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒα ＩｇＧ４抗体である。
【0037】
本発明によって提供される１つの好ましい製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌの抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のポリソルベート８０を含み、この製剤はｐＨ５．５のｐＨを有する。この製剤中の抗体は、好ましくは抗ＩＬ－１３ ＩｇＧ４抗体、より好ましくは本明細書に記載されるようなＣＡＴ－３５４抗体のＶＨおよびＶＬ配列を有する抗ＩＬ－１３ ＩｇＧ４抗体である。この製剤中の抗体は、好ましくは、本明細書に記載されるようなＣＡＴ－３５４抗体と同じ６個のＣＤＲを有する抗ＩＬ－１３ ＩｇＧ４抗体である。
【0038】
本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。
【0039】
本発明は、薬剤として使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。
【0040】
本発明は、疾患の処置に使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。
【0041】
本発明は、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を対象に投与することを含む、対象の疾患を処置する方法を提供する。また、本明細書のどこかに記載されるような治療有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象を処置する方法も本明細書で提供される。
【0042】
一実施形態では、対象はヒトである。
【0043】
処置するべき疾患は、製剤中に含まれる特定の抗体によって決まる。一実施形態では、疾患は癌である。この疾患は、糖尿病、心血管疾患、感染症、関節リウマチ、脈管炎、巨細胞動脈炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、糸球体腎症、ループス腎炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、肝硬変、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、重症喘息、好中球性喘息、および骨髄性白血病からなる群から選択することができる。
【0044】
本発明は、滅菌水のみを使用して本明細書で定義される製剤または本明細書で定義される医薬製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキを提供する。また、凍結乾燥して凍結乾燥ケーキを形成することができる製剤も本明細書で提供され、この凍結乾燥ケーキは、滅菌水のみを使用して本明細書で定義される製剤または本明細書で定義される医薬製剤に再構成することができる。
【図面の簡単な説明】
【0045】
【発明を実施するための形態】
【0046】
いくつかのモノクローナル抗体、特にＩｇＧ４抗体は、生理的ｐＨ、すなわちヒト投与に一般的に望ましいｐＨに近いｐＩを有するという事実から、これらのモノクローナル抗体の製剤化に困難が生じる。これらの困難は、特にコロイド安定性に関連し得る。
【0047】
ＩｇＧ４モノクローナル抗体は、補体活性化を防止するとともに、二価反応性を有する新規のＩｇＧ４を生成する、２つのＩｇＧ４分子間のインビボでの半分子の交換（１つの重鎖と１つの軽鎖）も可能にする構造によって特徴付けられる。図１を参照されたい。ＩｇＧ４ヒンジは、ＩｇＧ１のヒンジよりも３アミノ酸短く、ＩｇＧ４は、Ｈ鎖間の共有結合相互作用に利用可能な２つのシステインを有する。［Ａａｌｂｅｒｓｅ ａｎｄ Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ，“ＩｇＧ４ ｂｒｅａｋｉｎｇ ｔｈｅ ｒｕｌｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２ １０５：９－１９］。
【0048】
本発明は、新規のモノクローナル抗体製剤、特に新規のＩｇＧ４モノクローナル抗体製剤および新規のＩｇＧ１モノクローナル抗体製剤を提供する。
【0049】
本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤（例えば、塩）；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。
【0050】
本発明は：（ｉ）モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤（例えば、塩）；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0051】
凝集率は、本明細書に記載されるような標準的な技術に従って測定することができる。驚くべきことに、本発明による製剤は、良好な安定性を有すること、および自己凝集の減少、例えば室温で３ヶ月間保存したときに≦２．０％の凝集を有することを示すことが示された。したがって、本発明は、製剤中の抗体の安定性を高めることを目的とした、抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用を提供する。本発明は、製剤中の抗体の自己凝集を減少させることを目的とした、抗体製剤におけるイオン性賦形剤の使用をさらに提供する。
【0052】
本発明の製剤は、低または中性ｐＩを有する抗体、例えばｐＨ５．５～ｐＨ７．５、ｐＨ６．０～ｐＨ７．５、ｐＨ６．３～ｐＨ７．５、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５、またはｐＨ６．５～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する抗体に特に有用である。抗体のｐＩは、標準的な技術に従って、例えば、キャピラリー等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）によって測定することができる。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するモノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するモノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤をさらに提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0053】
一実施形態では、モノクローナル抗体は、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する。別の実施形態では、本明細書に記載のモノクローナル抗体は、約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．０、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．０の範囲、または約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ５．７、約ｐＨ５．８、約ｐＨ５．９、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．１、約ｐＨ６．２、約ｐＨ６．３、約ｐＨ６．４、または約ｐＨ６．５のｐＩを有する。実施形態では、本明細書で提供されるモノクローナル抗体のｐＩは、５．７～６．０、より適切には約５．８または６．０のｐＩである。
【0054】
一実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体である。最も好ましくは、モノクローナル抗体はＩｇＧ４モノクローナル抗体である。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するＩｇＧ４モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤；を含む製剤を提供し、このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有する。したがって、本発明は：（ｉ）低または中性ｐＩ（例えば、５．５～７．５）を有するＩｇＧ４モノクローナル抗体；および（ｉｉ）イオン性賦形剤を含む製剤をさらに提供し；このモノクローナル抗体は約５０ｍｇ／ｍｌ以上（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ）の濃度で存在し、このイオン性賦形剤は約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、この製剤は５．５～７．５のｐＨを有し；製剤中のモノクローナル抗体の凝集率は、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い。
【0055】
一実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒαモノクローナル抗体、抗ＩＬ－１３モノクローナル抗体、抗ＲＳＶモノクローナル抗体、または抗Ｃ５／Ｃ５ａモノクローナル抗体である。例示的な実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体、例えば抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒαモノクローナル抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体はＣＡＭ－３００１である。一実施形態では、モノクローナル抗体はＭＥＤＩ８８９７である。
【0056】
モノクローナル抗体は、抗体機能部分、例えば、抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体を含む。モノクローナル抗体には、限定されるものではないが、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、エピトープ結合断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、一重鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかを含む断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片がさらに含まれる。ＳｃＦｖ分子は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，８９２，０１９号明細書に記載されている。本開示に包含される免疫グロブリンまたは抗体分子は、あらゆる種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスの免疫グロブリン分子であり得る。好ましい実施形態では、モノクローナル抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
【0057】
抗体濃度
適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に、例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ（これらの範囲内の値および範囲を含む）の商業的に望ましい濃度で存在する。
適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に、例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ～約３００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１６５ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１８５ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約１９５ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ（これらの範囲内の値および範囲を含む）の商業的に望ましい濃度で存在する。
【0058】
適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌ～約１６５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。適切には、モノクローナル抗体は、本明細書に記載の製剤中に約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【0059】
ｐＨ
適切には、本明細書に記載の製剤は、ほぼ最適または最適な化学的安定性（加水分解、脱アミド化、異性化）を提供するために約ｐＨ５．５～約ｐＨ７．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約５．５～約６．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤は約６．０のｐＨを有する。
適切には、本明細書に記載の製剤は、ほぼ最適または最適な化学的安定性（加水分解、脱アミド化、異性化）を提供するために約ｐＨ５．５～約ｐＨ７．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約５．５～約６．５の範囲のｐＨを有する。一実施形態では、本明細書に記載の製剤は約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する。好ましい製剤は約５．８のｐＨを有する。他の好ましい製剤は約６．０のｐＨを有する。
【0060】
適切には、本明細書に記載の製剤は、約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．０、約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．０の範囲、または約ｐＨ５．５、約ｐＨ５．６、約ｐＨ５．７、約ｐＨ５．８、約ｐＨ５．９、約ｐＨ６．０、約ｐＨ６．１、約ｐＨ６．２、約ｐＨ６．３、約ｐＨ６．４、または約ｐＨ６．５のｐＨを有する。実施形態では、本明細書で提供される製剤のｐＨは５．７～６．０であり、より適切には製剤は約５．８または６．０のｐＨを有する。
【0061】
また、約ｐＨ７．４に近い製剤ｐＨも注射部位の耐容性のために望ましい可能性がある。
【0062】
イオン性賦形剤
製剤に使用するための例示的なイオン性賦形剤には、塩および荷電アミノ酸が含まれる。イオン性賦形剤には、塩と荷電アミノ酸との組み合わせが含まれる可能性がある。
製剤に使用するための例示的なイオン性賦形剤には、塩および荷電アミノ酸が含まれる。イオン性賦形剤には、塩と荷電アミノ酸との組み合わせが含まれる可能性がある。
【0063】
例示的な荷電アミノ酸には、アルギニンおよびリジンが含まれる。
【0064】
例示的な塩としては、荷電アミノ酸の塩、例えば、アルギニンおよびリジンのコハク酸塩、酢酸塩、および硫酸塩が挙げられる。
【0065】
さらなる例示的な塩は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどとの他の塩、例えば、塩化物、炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、および非経口投与の分野で常用の他の助剤などを含む、本明細書に記載の塩である。
【0066】
適切には、塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、リジン塩酸塩、およびアルギニン塩酸塩から選択される。一実施形態では、塩はＮａＣｌである。別の実施形態では、塩はアルギニン塩酸塩である。他の実施形態では、塩はリジン塩酸塩である。
【0067】
本明細書に記載の医薬製剤中のイオン性賦形剤、適切には塩の濃度は、一般に約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、より適切には約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭの範囲、または約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約８５ｍＭ、約９０ｍＭ、約９５ｍＭ、または約１００ｍＭ（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）である。
【0068】
一実施形態では、イオン性賦形剤は約５０ｍＭ～約１２５ｍＭの濃度で存在する。
【0069】
一実施形態では、イオン性賦形剤は約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。
【0070】
一実施形態では、イオン性賦形剤は約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する。
【0071】
適切な実施形態では、塩は、例えば約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約７０ｍＭの濃度のＮａＣｌである。
【0072】
適切な実施形態では、塩は、例えば約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、適切には約８０ｍＭの濃度のアルギニン塩酸塩である。
【0073】
緩衝剤
本明細書に記載の製剤は、適切には１つまたは複数の緩衝剤を含む。本明細書で使用される「緩衝剤」は、製剤のｐＨを維持するための賦形剤を指す。本明細書で提供される製剤に使用するための例示的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩（ヒスチジンＨＣｌ）、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム／酢酸、リン酸ナトリウム、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、グリジン、および酢酸塩が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の製剤に使用するための緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はヒスチジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒスチジン、または硫酸ヒスチジンを含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩）である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である。
本明細書に記載の製剤は、適切には１つまたは複数の緩衝剤を含む。本明細書で使用される「緩衝剤」は、製剤のｐＨを維持するための賦形剤を指す。本明細書で提供される製剤に使用するための例示的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩（ヒスチジンＨＣｌ）、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム／酢酸、リン酸ナトリウム、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、グリジン、および酢酸塩が挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の製剤に使用するための緩衝剤は、酢酸ナトリウム／酢酸である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はヒスチジンを含む緩衝剤である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、コハク酸ヒスチジン、酢酸ヒスチジン、クエン酸ヒスチジン、塩化ヒスチジン、または硫酸ヒスチジンを含む緩衝剤から選択される。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、またはそれらの組み合わせ（ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩）である。一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤はＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である。
【0074】
本明細書に記載の医薬製剤中の緩衝剤、適切には酢酸ナトリウム／酢酸の濃度は、一般に約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、より適切には約１５ｍＭ～約８０ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約６０ｍＭ、約４０ｍＭ～約６０ｍＭ、約４０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、約５０ｍＭ、約５５ｍＭ、約６０ｍＭ、約６５ｍＭ、約７０ｍＭ、または約７５ｍＭの範囲（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）である。
【0075】
一実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、例えば約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度、適切には約３０ｍＭの濃度のＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である。
【0076】
緩衝剤のｐＨは、好ましくはｐＨ５．５～ｐＨ６．０の範囲である。
【0077】
緩衝剤は、それ自体がイオン性賦形剤であり得ることを理解されたい。したがって、一実施形態では、緩衝剤はイオン性賦形剤である。この実施形態では、緩衝剤の濃度は、５０ｍＭよりも高い、すなわち本明細書に開示されるイオン性賦形剤の濃度と一致するべきである。この実施形態における緩衝剤の好ましい濃度は、イオン性賦形剤に関して本明細書のどこかで論じられる通りである。
【0078】
別の言い方をすれば、一実施形態では、イオン性賦形剤は製剤中の緩衝剤としても作用する。この実施形態では、追加の緩衝剤が存在してもしなくてもよい。
【0079】
糖および界面活性剤
本明細書に記載の製剤には、糖、例えば、限定されるものではないが、トレハロース、ラクトース、マンニトール、メリビオース（ｍｅｌｌｉｂｉｏｓｅ）、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、およびスクロースが適切に含まれる。他の実施形態では、三価以上の分子量の糖アルコール、例えば、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールなどのポリオールを使用することができる。還元糖の例としては、限定されるものではないが、グルコース、マルトース、マルツロース、イソマルツロース、およびラクツロースが挙げられる。非還元糖の例としては、限定されるものではないが、糖アルコールおよび他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドであるトレハロースが挙げられる。糖アルコールの例としては、限定されるものではないが、ラクトース、マルトース、ラクツロース、およびマルツロースなどの二糖の還元によって得られる化合物であるモノグリコシドが挙げられる。グリコシド側基は、グルコシドまたはガラクトシドのいずれかであり得る。糖アルコールのさらなる例としては、限定されるものではないが、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルツロースが挙げられる。一実施形態では、糖は、トレハロース、ラクトース、マンニトール、ラフィノース、およびスクロースからなる群から選択される。特定の実施形態では、トレハロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。特定の実施形態では、スクロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。
本明細書に記載の製剤には、糖、例えば、限定されるものではないが、トレハロース、ラクトース、マンニトール、メリビオース（ｍｅｌｌｉｂｉｏｓｅ）、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、およびスクロースが適切に含まれる。他の実施形態では、三価以上の分子量の糖アルコール、例えば、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、およびマンニトールなどのポリオールを使用することができる。還元糖の例としては、限定されるものではないが、グルコース、マルトース、マルツロース、イソマルツロース、およびラクツロースが挙げられる。非還元糖の例としては、限定されるものではないが、糖アルコールおよび他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元グリコシドであるトレハロースが挙げられる。糖アルコールの例としては、限定されるものではないが、ラクトース、マルトース、ラクツロース、およびマルツロースなどの二糖の還元によって得られる化合物であるモノグリコシドが挙げられる。グリコシド側基は、グルコシドまたはガラクトシドのいずれかであり得る。糖アルコールのさらなる例としては、限定されるものではないが、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルツロースが挙げられる。一実施形態では、糖は、トレハロース、ラクトース、マンニトール、ラフィノース、およびスクロースからなる群から選択される。特定の実施形態では、トレハロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。特定の実施形態では、スクロースは本明細書に記載の製剤中の糖として使用される。
【0080】
適切には、本明細書に記載の製剤中の糖、例えばトレハロースの量は、約１％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）である。特記しない限り、本明細書で使用される成分の百分率（％）は重量／容量（ｗ／ｖ）％を意味する。例示的な実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中の糖の量は、約１％（ｗ／ｖ）～約８％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）～約６％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または約１％（ｗ／ｖ）、約２％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）、約４％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、または約１０％（ｗ／ｖ）（これらの範囲内のあらゆる値および範囲を含む）である。
【0081】
本明細書に記載の製剤は界面活性剤を適切に含む。
【0082】
本明細書で使用される「界面活性剤」という用語は、両親媒性構造を有する有機物質を指す；すなわち、この両親媒性構造は、反対の溶解傾向の基、典型的には油溶性炭化水素鎖基および水溶性イオン基からなる。界面活性剤は、界面活性部分の電荷に応じて、アニオン性、カチオン性、および非イオン性界面活性剤に分類することができる。界面活性剤は、様々な医薬製剤および生物学的材料の調製物のための湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、および分散剤としてよく使用される。ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、４０、６０、または８０）；ポリオキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；トリトン；ナトリウムオクチルグリコシド；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウロアミドプロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアルアミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアルアミドプロピル－ジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウムまたはメチルオレイルタウリン酸二ナトリウムのような薬学的に許容される界面活性剤；ならびにＭＯＮＡＱＵＡ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピレングリコール、およびエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）を本明細書に記載の医薬製剤に使用することができる。適切には、界面活性剤は、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０を含むポリソルベートである。一実施形態では、界面活性剤はポリソルベート８０である。
【0083】
適切には、本明細書に記載の製剤は、約０．００１％～約０．５％（ｗ／ｖ）の界面活性剤（適切にはポリソルベート８０）、より適切には約０．００２％～約０．１％の界面活性剤、例えば、約０．０１％～約０．２％、約０．０２％～約０．０１％、約０．０２％～約０．０７％、約０．０３％～約０．０６％、約０．０４％～約０．０６％、または約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０４５％、約０．０５％、約０．０５５％、約０．０６０％、約０．０６５％、約０．０７％、約０．０７５％、約０．０８％、約０．０８５％、約０．０９％、約０．０９５％、または約０．１％（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）の界面活性剤を含む。
【0084】
本明細書に記載の製剤は、界面活性剤および糖を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、界面活性剤および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、糖および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。本明細書に記載の製剤は、界面活性剤、糖、および１つまたは複数の緩衝剤を適切に含む。
【0085】
本明細書に記載の製剤はまた、例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む１つまたは複数の追加の賦形剤も含み得る。
【0086】
医薬的使用
本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。適切には、本明細書に記載の医薬製剤は、「薬学的に許容される」ものであり、したがって、連邦政府または州政府の規制当局によって要求された、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくはその他の一般に認められている薬局方に記載されている必要な承認要件を満たしているため、動物、特にヒトに使用することができる。
本発明の製剤は、好ましくは医薬製剤である。適切には、本明細書に記載の医薬製剤は、「薬学的に許容される」ものであり、したがって、連邦政府または州政府の規制当局によって要求された、または米国薬局方、欧州薬局方、もしくはその他の一般に認められている薬局方に記載されている必要な承認要件を満たしているため、動物、特にヒトに使用することができる。
【0087】
本発明は、医薬として使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。本発明は、疾患の処置に使用するための、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を提供する。本発明は、本明細書のどこかに記載されるような医薬製剤を対象に投与することを含む、対照の疾患を処置する方法を提供する。本明細書のどこかに記載されるような処置有効量の医薬製剤を対象に投与することによって対象を処置する方法も本明細書で提供される。
【0088】
本明細書で使用される「対象」という用語は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、限定されるものではないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物および非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象はヒトである。
【0089】
疾患は、糖尿病、心血管疾患、感染症、関節リウマチ、脈管炎、巨細胞性動脈炎、糸球体腎症、ループス腎炎、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、肝硬変、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、重症喘息、好中球性喘息、および骨髄性白血病からなる群から選択され得る。
【0090】
実施形態では、製剤は、皮下投与または注射によって対象に投与される。
【0091】
適切には、製剤は液体製剤または凍結製剤である。
【0092】
また、本明細書に記載されるような医薬製剤を調製すること、およびこの医薬製剤をシリンジに適切に充填して充填済みシリンジにすることを含む医薬製剤の調製方法も本明細書で提供される。
【0093】
適切には、本明細書に記載の医薬製剤は、滅菌水中で調製される、または注射用の滅菌水中に所望の量で再懸濁される。
【0094】
例示的実施形態では、医薬製剤は、約０．１ｍＬ～約２０．０ｍＬ、より適切には約０．５ｍＬ～約１５．０ｍＬ、約０．５ｍＬ～約１２．０ｍＬ、約１．０ｍＬ～約１０．０ｍＬ、約１．０ｍＬ～約５．０ｍＬ、約１．０ｍＬ～約２．０ｍＬ、または約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２．０ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、または約３．０ｍＬ（これらの範囲内のあらゆる範囲または値を含む）の容量を有する。
【0095】
適切な実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、液体製剤、すなわち滅菌水または注射用水（ＷＦＩ）中で調製される医薬製剤であるが、この医薬製剤は、凍結製剤または予め凍結乾燥された製剤であってもよい。
【0096】
本発明はまた、滅菌水のみを使用して本明細書に記載されるような本発明による製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキを提供する。抗体：イオン性賦形剤の比率は、凍結乾燥ケーキにおいても凍結乾燥後の製剤と同じであることを理解されたい。一実施形態では、イオン性賦形剤：抗体のモル比は、４５０：１～４０：１の範囲内である。製剤が凍結乾燥されている場合、本明細書で提供される製剤の濃度は再構成後の濃度であり、したがって、いわゆる「医薬品」の濃度である。例として、半再構成法が使用される場合（凍結乾燥中に除去された水の量の半分が再構成中に戻される場合）、再構成後、抗体の濃度は、凍結乾燥前の２倍、すなわちいわゆる凍結乾燥前の「薬物－物質」組成物中に存在したときの２倍である。したがって、本発明は、凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる組成物をさらに提供し、この凍結乾燥ケーキは、滅菌水のみを使用して本明細書に記載されるような本発明による製剤に再構成することができることを理解されたい。適切な再構成法は当業者には公知であろう。
【0097】
実施形態では、本明細書に記載されるような液体医薬製剤を提供し、適切な条件下で製剤を凍結することによって凍結製剤を調製することが望ましい。例えば、凍結製剤は、液体製剤を０℃未満、より適切には約－２０℃、約－４０℃、約－６０℃、または適切には約－８０℃に凍結することによって提供することができる。医薬製剤はまた、液体製剤として適切に調製され、約２℃～約８℃、または約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、または約８℃で保存される。
【0098】
液体製剤および／または凍結製剤から凍結乾燥医薬製剤を調製するための適切なプロトコルおよび方法は当技術分野において公知である。
【0099】
製剤の安定性
例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、室温または約２℃～約８℃の温度範囲、適切には約５℃での長期保存で安定である。本明細書で使用される室温は、一般に約２２℃～約２５℃の範囲内である。適切には、医薬製剤は、約２℃～約８℃（例えば、５℃）で少なくとも６ヶ月間保存した後も安定である。本明細書で使用される、保存期間中「安定な」（または「安定性」）という用語は、モノクローナル抗体、適切にはＩｇＧ４モノクローナル抗体、医薬製剤が凝集、分解、半抗体形成、および／または断片化に抵抗することを示すために使用される。モノクローナル抗体の安定性は、基準と比較して、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素変性技術（ｕｒｅａ ｕｎｆｏｌｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、内在性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、および／またはＡＮＳ結合技術によって測定される凝集度、分解、半抗体の形成、または断片化によって評価することができる。
例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、室温または約２℃～約８℃の温度範囲、適切には約５℃での長期保存で安定である。本明細書で使用される室温は、一般に約２２℃～約２５℃の範囲内である。適切には、医薬製剤は、約２℃～約８℃（例えば、５℃）で少なくとも６ヶ月間保存した後も安定である。本明細書で使用される、保存期間中「安定な」（または「安定性」）という用語は、モノクローナル抗体、適切にはＩｇＧ４モノクローナル抗体、医薬製剤が凝集、分解、半抗体形成、および／または断片化に抵抗することを示すために使用される。モノクローナル抗体の安定性は、基準と比較して、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）、静的光散乱（ＳＬＳ）、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、円偏光二色性（ＣＤ）、尿素変性技術（ｕｒｅａ ｕｎｆｏｌｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）、内在性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定、および／またはＡＮＳ結合技術によって測定される凝集度、分解、半抗体の形成、または断片化によって評価することができる。
【0100】
モノクローナル抗体を含む医薬製剤の全体的な安定性は、例えば、単離された抗原分子を用いるＥＬＩＳＡおよびラジオイムノアッセイを含む様々な免疫学的アッセイによって評価することができる。
【0101】
本明細書で使用される「低レベルから検出不可能なレベルの凝集」という句は、高性能サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）または静的光散乱（ＳＬＳ）技術によって測定される、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５重量％以下のタンパク質の凝集を含有する医薬製剤を指す。適切には、医薬製剤は、≦５．０％の凝集、より適切には≦４．０％の凝集、≦３．０％の凝集、≦２．０％の凝集、≦１．０％の凝集、または０．５％の凝集を示す。適切には、液体医薬製剤および／または凍結医薬製剤は、≦５．０％の凝集、より適切には≦４．０％の凝集、≦３．０％の凝集、≦２．０％の凝集、≦１．０％の凝集、または０．５％の凝集を示す。
【0102】
本明細書で使用される「低レベルから検出不可能なレベルの断片化」という語句は、例えば、ＨＰＳＥＣまたは還元キャピラリーゲル電気泳動（ｒＣＧＥ）によって決定されるような単一ピークでは、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９８％以上、または約９９％以上の全モノクローナル抗体を含有する医薬製剤を指し、非分解モノクローナル抗体またはその非分解断片を表し、全モノクローナル抗体の約５％超、約４％超、約３％超、約２％超、約１％超、または約０．５％超を有する他の単一ピークを含まない。断片化は、ＩｇＧ４モノクローナル抗体において適切に測定することができる。理論に拘束されることを望むものではないが、自己凝集の減少は、ｋＤ値の増加によって証明されるように、コロイド安定性の改善によるものと考えられる。例示的な実施形態では、本明細書に記載の製剤は、目視観察、光散乱、ネフェロメトリー、または比濁法によって検出されるように乳光の減少および相分離の減少を有する。
【0103】
さらなる実施形態、実施形態の特徴、および利点、ならびに様々な実施形態の構造および動作は、添付の図面を参照して以下に詳細に説明する。
【0104】
実施例
実施例１－ＩｇＧ４製剤
低または中性ｐＩ値を有する抗体の製剤化の課題は、これらの抗体が５．５～７．５の範囲以外のｐＨ（タンパク質電荷およびコロイド安定性を増加させるために一般に必要とされる）で製剤化される場合、さらなる不安定性が観察されることである。酸性ｐＨでは、断片化率の増加、立体配座の安定性の低下、および凝集の増加が観察される。塩基性ｐＨでは、酸化、脱アミド化、および断片化の増大、ならびにガラス容器との不適合性の可能性がある。ＩｇＧ４抗体は、典型的には低または中性ｐＩ値を有するため、そのような不安定性を調べるのに特に有用である。
実施例１－ＩｇＧ４製剤
低または中性ｐＩ値を有する抗体の製剤化の課題は、これらの抗体が５．５～７．５の範囲以外のｐＨ（タンパク質電荷およびコロイド安定性を増加させるために一般に必要とされる）で製剤化される場合、さらなる不安定性が観察されることである。酸性ｐＨでは、断片化率の増加、立体配座の安定性の低下、および凝集の増加が観察される。塩基性ｐＨでは、酸化、脱アミド化、および断片化の増大、ならびにガラス容器との不適合性の可能性がある。ＩｇＧ４抗体は、典型的には低または中性ｐＩ値を有するため、そのような不安定性を調べるのに特に有用である。
【0105】
以下は、中性ｐＩを有するモノクローナル抗体の保存安定性を最適化し、しかも上述の中性のｐＨの物理的不安定性も克服する、本明細書に記載の製剤を開発するために使用される方法を詳述する。
【0106】
本明細書に記載されるように、製剤は、中性ｐＨと塩などのイオン性賦形剤との組み合わせを有する。任意選択により、糖も製剤中に使用することができ、これは、場合によってはさらなる改善をもたらすことが示されている。
【0107】
糖（スクロースおよびトレハロースが例である）は、（イオン性賦形剤と組み合わせて）立体配座安定性をさらに高めることができ；イオン性賦形剤（例えば、塩化ナトリウム、リジン塩酸塩、およびアルギニン塩酸塩）は、モノクローナル抗体分子のコロイド安定性を高める。さらに、製剤の中性ｐＨ（約ｐＨ６）はまた、上記の酸性および塩基性分解経路を最小限にする。これらの製剤は、これらのモノクローナル抗体に対して優れた全体的な保存安定性を提供する。製剤の他の適切な成分は、中性ｐＫａを有する緩衝剤（例えば、ＮａＡＣ、ヒスチジンＨＣｌ、リン酸ナトリウム）である。
【0108】
本明細書に記載され、表１に列挙されるように、ＣＡＭ－３００１（抗ＧＭ－ＣＳＦＲαモノクローナル抗体）、２つの抗ＩＬ－１３モノクローナル抗体、および抗Ｃ５／Ｃ５ａモノクローナル抗体は中性ｐＩ値を有するＩｇＧ４であるため、これらをこの試験のために選択した。
【0109】
【表1】
【0110】
ＣＡＴ－３５４は、ヒトインターロイキン１３（ＩＬ－１３）に特異的に結合して、ＩＬ－１３受容体との相互作用をブロックするＩｇＧ４サブクラスのヒト抗体である。ＣＡＴ－３５４の軽鎖および重鎖のＤＮＡおよびそれに由来するアミノ酸配列はそれぞれ、「エラー！参照元が見つからない」および「エラー！参照元が見つからない」で提供される。「エラー！参照元が見つからない」および「エラー！参照元が見つからない」では、ＶＨおよびＶＬ配列が標識され、６個のＣＤＲに下線が引かれている。ＣＡＴ－３５４分子は、約１４７，０００ダルトン（Ｄａ）の分子量を有するヒトモノクローナルＩｇＧ４（λ軽鎖）抗体（オリゴ糖を含む）である。抗体は、それぞれ約４９，５００Ｄａの２つの同一の重鎖と、それぞれ約２２，５００Ｄａの２つの同一の軽鎖とからなる。ＣＡＴ－３５４は、フコシル化二分岐複合体、およびＡｓｎ－２９９で各重鎖に結合した高マンノースＮ結合炭水化物を含有する。オリゴ糖部分の平均サイズは、重鎖あたり約１，６５０Ｄａである。
【0111】
ＣＡＭ－３００１は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体α（ＧＭ－ＣＳＦＲα）に結合する抗体である。ＣＡＭ－３００１は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに開示されている。ＣＡＭ－３００１の重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに配列番号５３～５５として開示されている。ＣＡＭ－３００１の軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに配列番号５８～６０として開示されている。ＣＡＭ－３００１の重鎖可変領域（ＶＨ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに配列番号５２として開示されている。ＣＡＭ－３００１の軽鎖可変領域（ＶＬ）は、国際公開第２００７／１１０６３１号パンフレットに配列番号２１８として開示されている。
【0112】
図２に示すように、１００ｍＭの濃度の塩の存在下では、凝集率は、分子がｐＨ５である場合は増加するが、分子がｐＨ６およびｐＨ７である場合は低下する。
【0113】
最も安定な製剤を達成するために、立体配座安定性とコロイド安定性との組み合わせを試験することによって、モノクローナル抗体の溶液特性と拡散相互作用パラメータ（ｋＤ）との間の相関関係を調べた。ｋＤは、コロイド安定性の指標として測定し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、立体配座安定性の尺度として調べた。図３は、調べたモノクローナル抗体についての様々なｐＨにおけるｋＤを示す。図３Ｂは、１００ｍＭの濃度で塩を添加した後に調べたモノクローナル抗体についての様々なｐＨにおけるｋＤを示す。低いイオン強度では、ｋＤは一般に、ｐＨの増加とともにより負になる。塩の添加により、調べたすべての分子でｋＤが負になりにくくなる。
【0114】
図４に示す結果では、塩を１００ｍＭの濃度で製剤に添加し、コロイド安定性を調べた。一般に、ｐＨ５ではコロイド安定性が低下するが、ｐＨ６およびｐＨ７ではコロイド安定性が向上することに留意されたい。
【0115】
図５に示す結果では、４０℃での凝集率データは、１００ｍＭの塩を含むまたは含まない製剤で得た。ｐＩ（ｐＨ６または７）に近い塩を含む製剤は、ｐＩから離れた塩を含まない製剤と比較して凝集の減少を示す。
【0116】
【0117】
ＩｇＧ４の安定性に対する効果を決定するために、ヒスチジンベースの緩衝剤への塩の添加を調べた。以下の緩衝剤系を調べた：対照緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、ｐＨ６）；試験緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース；１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６）および外観に対する塩の影響を以下の表２に要約する。
【0118】
【表2】
【0119】
上記で実証されたように、塩の添加により凝集率およびモノマー損失率が低下し、製剤の外観が改善された。
【0120】
要約すると、塩を含み、糖を含むまたは含まない製剤は、乳光が少なく、場合によっては相分離が緩和され、スクロースのみを含む製剤と比較して同等またはそれ以上に良好な安定性を提供する。
【0121】
凍結融解試験により、３回の凍結融解サイクル後に、製品の品質に有意な変化、例えば目に見えない粒子などが存在しないことが示された。要約すると、塩と糖の両方の添加により、それらのｐＩ付近のｐＨで製剤化した場合であっても、ＩｇＧ４分子の安定性が改善された。
【0122】
実施例２－ＩｇＧ１製剤
ＭＥＤＩ８８９７は、ＲＳＶ－Ｆタンパク質に対するヒトＩｇＧ１κ－ＹＴＥモノクローナル抗体である。ＦｃドメインのＣＨ２領域における３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；ＹＴＥと呼ばれる）を導入して、ＭＥＤＩ８８９７の血清半減期を延ばした。ＭＥＤＩ８８９７の配列情報を図８および９に示す。ＭＥＤＩ８８９７のｐＩをｃＩＥＦによって測定すると、６．４～６．７であり、６．４に主ピークがあった。ｐＩは、製造、製剤、および保存安定性に関する潜在的な問題を示唆する製剤緩衝剤の範囲（５．５～６．５）と重複する。
ＭＥＤＩ８８９７は、ＲＳＶ－Ｆタンパク質に対するヒトＩｇＧ１κ－ＹＴＥモノクローナル抗体である。ＦｃドメインのＣＨ２領域における３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ；ＹＴＥと呼ばれる）を導入して、ＭＥＤＩ８８９７の血清半減期を延ばした。ＭＥＤＩ８８９７の配列情報を図８および９に示す。ＭＥＤＩ８８９７のｐＩをｃＩＥＦによって測定すると、６．４～６．７であり、６．４に主ピークがあった。ｐＩは、製造、製剤、および保存安定性に関する潜在的な問題を示唆する製剤緩衝剤の範囲（５．５～６．５）と重複する。
【0123】
ＭＥＤＩ８８９７の熱安定性を示差走査熱量測定によって測定した。Ｔｍ２が８２℃であるのに対し、Ｔｍｌは６１℃であることが分かった。５０℃を超えるＴｍｌは、分子が許容可能なコロイド安定性を有することを示唆する。
【0124】
安定性の要約
標準緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、ｐＨ６．０）中にＭＥＤＩ８８９７を入れると、相分離が２～８℃で観察された。上層は７５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有する一方、底層は１２５ｍｇ／ｍｌであった。２５℃で平衡化すると、２つの異なる相が消失し、１つの単相のみが観察された。２～８℃での相分離は、製剤のｐＨ６．０に近いＭＥＤＩ８８９７のｐＩに起因すると考えられる。溶解性を維持し、１００ｍｇ／ｍｌでのＭＥＤＩ８８９７の相分離を防止する条件を目標とした、ＭＥＤＩ８８９７安定性評価にとってより適切な製剤緩衝剤を見出すために探索試験を開始した。
標準緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、ｐＨ６．０）中にＭＥＤＩ８８９７を入れると、相分離が２～８℃で観察された。上層は７５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度を有する一方、底層は１２５ｍｇ／ｍｌであった。２５℃で平衡化すると、２つの異なる相が消失し、１つの単相のみが観察された。２～８℃での相分離は、製剤のｐＨ６．０に近いＭＥＤＩ８８９７のｐＩに起因すると考えられる。溶解性を維持し、１００ｍｇ／ｍｌでのＭＥＤＩ８８９７の相分離を防止する条件を目標とした、ＭＥＤＩ８８９７安定性評価にとってより適切な製剤緩衝剤を見出すために探索試験を開始した。
【0125】
５．９未満または６．７超のｐＨの標準緩衝剤（２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース）での製剤化は相分離を緩和した。ｐＨ５．０～６．７の間の標準緩衝剤への７５ｍＭのＮａＣｌの添加もまた相分離を緩和した。最後に、ｐＩから離れたｐＨ値の酢酸塩緩衝剤およびリン酸緩衝剤も相分離を緩和した。これらのスクリーニング試験および製剤空間内のｐＩを有するｍＡｂの予備知識に基づいて、評価のために代替緩衝剤（２５ｍＭ Ｈｉｓ／ＨｉｓＨＣｌ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４％スクロース、０．０２％ＰＳ８０、ｐＨ６．０）を選択した。
【0126】
ｋＤ試験
最初のｋＤスクリーニングでは、すべての試料を、２５℃で２～１０ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．５）ベースの緩衝剤中で評価した。ＭＥＤＩ８８９７はｐＨ５．５でより可溶性であり、不溶性粒子に敏感なＤＬＳ測定を容易にするため、この緩衝剤をｐＨ６．０の代わりに選択した。アルギニン－ＨＣｌ、リジン－ＨＣｌ、およびＮａＣｌを含むイオン性賦形剤を１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、および１００ｍＭの濃度で評価した。さらに、プロリン、アラニン、Ｎａ２ＳＯ４、およびヒスチジンを、１００ｍＭの濃度のみで評価した。最後に、２％、４％、および６％スクロースを評価して、スクロースがタンパク質－タンパク質相互作用に影響を与えるかどうかを決定した。すべての条件を緩衝剤対照（２５ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．５）と比較した。
最初のｋＤスクリーニングでは、すべての試料を、２５℃で２～１０ｍｇ／ｍｌの２５ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．５）ベースの緩衝剤中で評価した。ＭＥＤＩ８８９７はｐＨ５．５でより可溶性であり、不溶性粒子に敏感なＤＬＳ測定を容易にするため、この緩衝剤をｐＨ６．０の代わりに選択した。アルギニン－ＨＣｌ、リジン－ＨＣｌ、およびＮａＣｌを含むイオン性賦形剤を１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、および１００ｍＭの濃度で評価した。さらに、プロリン、アラニン、Ｎａ２ＳＯ４、およびヒスチジンを、１００ｍＭの濃度のみで評価した。最後に、２％、４％、および６％スクロースを評価して、スクロースがタンパク質－タンパク質相互作用に影響を与えるかどうかを決定した。すべての条件を緩衝剤対照（２５ｍＭ ヒスチジン、ｐＨ５．５）と比較した。
【0127】
対照試料は、２～１０ｍｇ／ｍｌで６．２～７．８ｎｍに増加する流体力学的半径を有する、異なるタンパク質－タンパク質相互作用を示した。アルギニン－ＨＣｌ、リジン－ＨＣｌ、およびＮａＣｌは、２～１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲にわたって流体力学的サイズの増加がないことによって証明されるように、２５ｍＭの濃度で開始するタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の減少を示した。２５～１００ｍＭの間ではさらなる効果は見られなかった。１００ｍＭの濃度で、プロリンおよびアラニンは対照と同様のＰＰＩを示したが、Ｎａ２ＳＯ４およびヒスチジンはＰＰＩを軽減した。最後に、スクロース濃度はＰＰＩに影響を与えなかった。このデータは、荷電賦形剤（Ａｒｇ－ＨＣｌ、Ｌｙｓ－ＨＣｌ、ヒスチジン、およびＮａ２ＳＯ４）はタンパク質－タンパク質相互作用を軽減するが、中性賦形剤（スクロース、プロリン、アラニン）はＰＰＩを軽減しないことを例証している。したがって、ｐＨ５．５のイオン性賦形剤の添加により、１００ｍｇ／ｍｌでの相分離が減少した。
【0128】
４０℃での安定性評価
ｋＤスクリーニングに基づいて、４０℃での安定性評価のためにいくつかの条件を選択した。表３は、製剤条件および４０℃で見られた１ヶ月の分解率を要約する。
ｋＤスクリーニングに基づいて、４０℃での安定性評価のためにいくつかの条件を選択した。表３は、製剤条件および４０℃で見られた１ヶ月の分解率を要約する。
【0129】
【表3】
【0130】
この試験は、アルギニンおよびリジンがＮａＣｌよりも安定化していることを例証する。さらに、７５ｍＭ以上は、凝集に対して安定化するようである。この試験に基づいて、アルギニンを、最も安定化させる凍結乾燥が容易な（ｌｙｏ－ｆｒｉｅｎｄｌｙ）賦形剤として選択し、次の一連の試験に進んだ。
【0131】
最後の凍結乾燥サイクル／代表的な物質に対する医薬品の安定性
医薬品の安定性を評価した。３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、８０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、１２０ｍＭのスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ６．０中での１００ｍｇ／ｍｌの再構成後の製剤について３ヶ月間のデータを収集した。結果を図１０に示す。２～８℃での保存は、３ヶ月の期間中に実質的に変化を示さず、臨床使用での製剤および乾燥凍結サイクルの適合性を裏付けている。したがって、これらのデータは、製剤が適切な安定性および溶解性を提供し、かつ初めてヒト臨床使用で適していることを実証する。
医薬品の安定性を評価した。３０ｍＭのＬ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、８０ｍＭのＬ－アルギニン塩酸塩、１２０ｍＭのスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ６．０中での１００ｍｇ／ｍｌの再構成後の製剤について３ヶ月間のデータを収集した。結果を図１０に示す。２～８℃での保存は、３ヶ月の期間中に実質的に変化を示さず、臨床使用での製剤および乾燥凍結サイクルの適合性を裏付けている。したがって、これらのデータは、製剤が適切な安定性および溶解性を提供し、かつ初めてヒト臨床使用で適していることを実証する。
【0132】
【表4】
【0133】
実施例３－ＩｇＧ４製剤
抗体ＭＥＤＩ５７８の製剤をｐＨ６で試験した。ＭＥＤＩ５７８は、６．３～６．８のｐＩを有するＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
抗体ＭＥＤＩ５７８の製剤をｐＨ６で試験した。ＭＥＤＩ５７８は、６．３～６．８のｐＩを有するＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
【0134】
結果を図１１に示す。
【0135】
実施例４－ＩｇＧ４製剤
試験したすべての製剤は、ポリソルベートを含まず、１００ｍｇ／ｍｌのＭＥＤＩ５７８、２０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．５を含んでいた。ＭＥＤＩ５７８は、６．３～６．８のｐＩを有するＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
試験したすべての製剤は、ポリソルベートを含まず、１００ｍｇ／ｍｌのＭＥＤＩ５７８、２０ｍＭのヒスチジン、ｐＨ６．５を含んでいた。ＭＥＤＩ５７８は、６．３～６．８のｐＩを有するＩｇＧ４モノクローナル抗体である。
【0136】
【表5】
【0137】
図１２は、サイズ排除クロマトグラフィーによる純度を示す。
【0138】
図１３は、熱応力条件下でのイオン性賦形剤を含有する製剤中の目に見えない粒子の減少を示す。コロイド安定性が改善されている。
【0139】
本発明の実施形態を以下の項にさらに記載する：
［項１］
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有する、製剤。
［項２］
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有し；前記製剤中の前記モノクローナル抗体の凝集率が、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い、製剤。
［項３］
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ５．５～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、上記項１または２に記載の製剤。
［項４］
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．０～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、上記項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
［項５］
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、上記項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
［項６］
前記モノクローナル抗体がＩｇＧ４モノクローナル抗体である、上記項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
［項７］
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、上記項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
［項８］
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、上記項７に記載の製剤。
［項９］
約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する、上記項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
［項１０］
約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する、上記項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
［項１１］
約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する、上記項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
［項１２］
約ｐＨ６．０のｐＨを有する、上記項１１に記載の製剤。
［項１３］
前記イオン性賦形剤が塩である、上記項１～１２のいずれか一項に記載の製剤。
［項１４］
前記塩がＮａＣｌである、上記項１３に記載の製剤。
［項１５］
前記塩がアルギニン塩酸塩である、上記項１３に記載の製剤。
［項１６］
前記塩がリジン塩酸塩である、上記項１３に記載の製剤。
［項１７］
前記イオン性賦形剤が、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する、上記項１～１６のいずれか一項に記載の製剤。
［項１８］
前記イオン性賦形剤が約８０ｍＭの濃度で存在する、上記項１７に記載の製剤。
［項１９］
糖をさらに含む、上記項１～１８のいずれか一項に記載の製剤。
［項２０］
前記糖がトレハロースである、上記項１９に記載の製剤。
［項２１］
前記糖がスクロースである、上記項１９に記載の製剤。
［項２２］
前記糖が、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度で存在する、上記項１９～２１のいずれか一項に記載の製剤。
［項２３］
前記糖が約１２０ｍＭの濃度で存在する、上記項２２に記載の製剤。
［項２４］
１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む、上記項１～２３のいずれか一項に記載の製剤。
［項２５］
前記１つまたは複数の緩衝剤が、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、およびヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩から選択される、上記項２４に記載の製剤。
［項２６］
前記１つまたは複数の緩衝剤が、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である、上記項２５に記載の製剤。
［項２７］
前記１つまたは複数の緩衝剤が約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在する、上記項２４～２６のいずれか一項に記載の製剤。
［項２８］
前記１つまたは複数の緩衝剤が約３０ｍＭの濃度で存在する、上記項２７に記載の製剤。
［項２９］
界面活性剤をさらに含む、上記項１～２８のいずれか一項に記載の製剤。
［項３０］
前記界面活性剤がポリソルベートである、上記項２９に記載の製剤。
［項３１］
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、上記項３０に記載の製剤。
［項３２］
前記界面活性剤が、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、上記項２９～３１のいずれか一項に記載の製剤。
［項３３］
前記界面活性剤が、約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、上記項３２に記載の製剤。
［項３４］
例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む、１つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の製剤。
［項３５］
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－１３ ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．５のｐＨを有する、上記項１に記載の製剤。
［項３６］
前記抗体が、図１－１および図１－２に示されているようなＣＡＴ－３５４の６個のＣＤＲ配列を有する、上記項３５に記載の製剤。
［項３７］
前記抗体が、図１－１および図１－２に示されているＣＡＴ－３５４のＶＨおよびＶＬ配列を有する、上記項３５に記載の製剤。
［項３８］
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒα ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸、１０６ｍＭのトレハロース二水和物、７０ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．８のｐＨを有する、上記項１に記載の製剤。
［項３９］
前記抗体が、ＣＡＭ－３００１の６個のＣＤＲ配列を有する、上記項３８に記載の製剤。
［項４０］
前記抗体が、ＣＡＭ－３００１のＶＨおよびＶＬ配列を有する、上記項３８に記載の製剤。
［項４１］
医薬製剤である、上記項１～４０のいずれか一項に記載の製剤。
［項４２］
薬剤として使用するための、上記項４１に記載の医薬製剤。
［項４３］
疾患の処置に使用するための、上記項４１に記載の医薬製剤。
［項４４］
上記項４１に記載の医薬製剤を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を処置するための方法。
［項４５］
滅菌水のみを使用して、上記項１～４０のいずれか一項に記載の製剤または上記項４１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキ。
［項４６］
凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる製剤であって、滅菌水のみを使用して、上記項１～４０のいずれか一項に記載の製剤または上記項４１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる、製剤。
本出願で引用したすべての文献、特許、雑誌記事、および他の資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
［項１］
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有する、製剤。
［項２］
製剤であって、
ｉ．モノクローナル抗体；および
ｉｉ．イオン性賦形剤；
を含み、前記モノクローナル抗体が約５０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で存在し、前記イオン性賦形剤が約５０～約１５０ｍＭの濃度で存在し、前記製剤が５．５～７．５のｐＨを有し；前記製剤中の前記モノクローナル抗体の凝集率が、イオン性賦形剤を含まない同じ製剤中の同じ抗体の凝集率と比較して低い、製剤。
［項３］
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ５．５～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、上記項１または２に記載の製剤。
［項４］
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．０～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、上記項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
［項５］
前記モノクローナル抗体が、ｐＨ６．４～ｐＨ７．５の範囲のｐＩを有する、上記項１～３のいずれか一項に記載の製剤。
［項６］
前記モノクローナル抗体がＩｇＧ４モノクローナル抗体である、上記項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
［項７］
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、上記項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
［項８］
前記モノクローナル抗体が、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記製剤中に存在する、上記項７に記載の製剤。
［項９］
約ｐＨ５．５～約ｐＨ６．５の範囲のｐＨを有する、上記項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
［項１０］
約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．３の範囲のｐＨを有する、上記項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
［項１１］
約ｐＨ５．７～約ｐＨ６．１の範囲のｐＨを有する、上記項１～８のいずれか一項に記載の製剤。
［項１２］
約ｐＨ６．０のｐＨを有する、上記項１１に記載の製剤。
［項１３］
前記イオン性賦形剤が塩である、上記項１～１２のいずれか一項に記載の製剤。
［項１４］
前記塩がＮａＣｌである、上記項１３に記載の製剤。
［項１５］
前記塩がアルギニン塩酸塩である、上記項１３に記載の製剤。
［項１６］
前記塩がリジン塩酸塩である、上記項１３に記載の製剤。
［項１７］
前記イオン性賦形剤が、約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する、上記項１～１６のいずれか一項に記載の製剤。
［項１８］
前記イオン性賦形剤が約８０ｍＭの濃度で存在する、上記項１７に記載の製剤。
［項１９］
糖をさらに含む、上記項１～１８のいずれか一項に記載の製剤。
［項２０］
前記糖がトレハロースである、上記項１９に記載の製剤。
［項２１］
前記糖がスクロースである、上記項１９に記載の製剤。
［項２２］
前記糖が、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭの濃度で存在する、上記項１９～２１のいずれか一項に記載の製剤。
［項２３］
前記糖が約１２０ｍＭの濃度で存在する、上記項２２に記載の製剤。
［項２４］
１つまたは複数の緩衝剤をさらに含む、上記項１～２３のいずれか一項に記載の製剤。
［項２５］
前記１つまたは複数の緩衝剤が、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、およびヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩から選択される、上記項２４に記載の製剤。
［項２６］
前記１つまたは複数の緩衝剤が、Ｌ－ヒスチジン／Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物である、上記項２５に記載の製剤。
［項２７］
前記１つまたは複数の緩衝剤が約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で存在する、上記項２４～２６のいずれか一項に記載の製剤。
［項２８］
前記１つまたは複数の緩衝剤が約３０ｍＭの濃度で存在する、上記項２７に記載の製剤。
［項２９］
界面活性剤をさらに含む、上記項１～２８のいずれか一項に記載の製剤。
［項３０］
前記界面活性剤がポリソルベートである、上記項２９に記載の製剤。
［項３１］
前記界面活性剤がポリソルベート８０である、上記項３０に記載の製剤。
［項３２］
前記界面活性剤が、約０．０２％（ｗ／ｖ）～約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、上記項２９～３１のいずれか一項に記載の製剤。
［項３３］
前記界面活性剤が、約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度で前記製剤中に存在する、上記項３２に記載の製剤。
［項３４］
例えば、１つまたは複数の糖、塩、アミノ酸、ポリオール、キレート剤、乳化剤、および／または保存剤を含む、１つまたは複数の追加の賦形剤をさらに含む、上記項１～３３のいずれか一項に記載の製剤。
［項３５］
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＩＬ－１３ ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、８５ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．５のｐＨを有する、上記項１に記載の製剤。
［項３６］
前記抗体が、図１－１および図１－２に示されているようなＣＡＴ－３５４の６個のＣＤＲ配列を有する、上記項３５に記載の製剤。
［項３７］
前記抗体が、図１－１および図１－２に示されているＣＡＴ－３５４のＶＨおよびＶＬ配列を有する、上記項３５に記載の製剤。
［項３８］
１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒα ＩｇＧ４抗体、５０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸、１０６ｍＭのトレハロース二水和物、７０ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含み、前記製剤がｐＨ５．８のｐＨを有する、上記項１に記載の製剤。
［項３９］
前記抗体が、ＣＡＭ－３００１の６個のＣＤＲ配列を有する、上記項３８に記載の製剤。
［項４０］
前記抗体が、ＣＡＭ－３００１のＶＨおよびＶＬ配列を有する、上記項３８に記載の製剤。
［項４１］
医薬製剤である、上記項１～４０のいずれか一項に記載の製剤。
［項４２］
薬剤として使用するための、上記項４１に記載の医薬製剤。
［項４３］
疾患の処置に使用するための、上記項４１に記載の医薬製剤。
［項４４］
上記項４１に記載の医薬製剤を対象に投与することを含む、前記対象の疾患を処置するための方法。
［項４５］
滅菌水のみを使用して、上記項１～４０のいずれか一項に記載の製剤または上記項４１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる凍結乾燥ケーキ。
［項４６］
凍結乾燥させて凍結乾燥ケーキを形成することができる製剤であって、滅菌水のみを使用して、上記項１～４０のいずれか一項に記載の製剤または上記項４１～４３のいずれか一項に記載の医薬製剤に再構成することができる、製剤。
本出願で引用したすべての文献、特許、雑誌記事、および他の資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0140】
本発明は、添付の図面を参照しながらそのいくつかの実施形態に関連して十分に記載したが、当業者には様々な変更および修正が明らかであり得ることを理解されたい。そのような変更および修正は、本発明の範囲から逸脱しない限り、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【図1】
【図1-1(1)】
【図1-1(2)】
【図1-2(1)】
【図1-2(2)】
【図1-2(3)】
【図1-2(4)】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-04-04
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書および図面に記載の発明。