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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023071917
(43)【公開日】2023-05-23
(54)【発明の名称】コパンリシブの製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20230516BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230516BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230516BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230516BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230516BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61P35/00
A61P35/02
A61K9/19
A61K47/12
A61K47/02
A61K47/26
【審査請求】有
【請求項の数】45
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023034647
(22)【出願日】2023-03-07
(62)【分割の表示】P 2020513544の分割
【原出願日】2018-09-06
(31)【優先権主張番号】17190117.6
(32)【優先日】2017-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】17207771.1
(32)【優先日】2017-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】506161290
【氏名又は名称】バイエル・コンシューマー・ケア・アクチェンゲゼルシャフト
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｃａｒｅ ＡＧ
(71)【出願人】
【識別番号】300049958
【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】フロインドリーブ，ユリア
(72)【発明者】
【氏名】ヤコブス，ティア
(57)【要約】 （修正有）
【課題】凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有固体を提供する。
【解決手段】コパンリシブ、１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び増量剤を含む固体、特には粉末若しくはケーキであって、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキである。
【選択図】なし
【解決手段】コパンリシブ、１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び増量剤を含む固体、特には粉末若しくはケーキであって、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキである。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくは
ケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケ
ーキ。
ケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケ
ーキ。
【請求項2】
前記治療用量がコパンリシブ３０、４５又は６０ｍｇである、請求項１に記載の凍結乾
燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項3】
前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、請求項１又は２に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固
体、特には粉末若しくはケーキ。
体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項4】
前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、請求項１～３のいずれか１項に記
載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項5】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７～７５重量％、特には１．５～３０重量％
、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の凍
結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の凍
結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項6】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０～６重量％、特には３．３～４．０重量％、特
には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の
凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の
凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項7】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１～６重量％、特には３．３～４．０重量
％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項１～６のいずれか１項に
記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項１～６のいずれか１項に
記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項8】
前記増量剤がマンニトールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパ
ンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
ンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項9】
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４～８２．１重量％、特には３０．８～８
２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む、請求項８に記載の凍結
乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む、請求項８に記載の凍結
乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項10】
凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７～９２．４重量％、特には７．７～６１．６重
量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、請求項１～９のい
ずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、請求項１～９のい
ずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項11】
・コパンリシブの前記治療用量が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量
％の量であり、
・前記クエン酸が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量で
あり、及び
・前記マンニトールが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であ
り、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、請求項１～１０のいずれ
か１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
％の量であり、
・前記クエン酸が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量で
あり、及び
・前記マンニトールが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であ
り、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、請求項１～１０のいずれ
か１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項12】
・コパンリシブの前記治療用量が、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、請求項１～１１のいずれ
か１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
・前記クエン酸が、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、請求項１～１１のいずれ
か１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項13】
・コパンリシブの前記治療用量が、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、請求項１～１１のいずれ
か１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
・前記クエン酸が、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、請求項１～１１のいずれ
か１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項14】
１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアル
に入っている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、
特には粉末若しくはケーキ。
に入っている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、
特には粉末若しくはケーキ。
【請求項15】
６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の凍結
乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若
しくはケーキの製造方法であって、
前記方法が、
・凍結乾燥に直接好適な高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を調製するこ
と［前記バルク溶液は、
○コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
○１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水
酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
○増量剤
を含み、
前記バルク溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有する。］、
・冷凍、アニーリング、一次及び二次乾燥段階
を含み、
前記方法がそうして、請求項１～１５のいずれか１項に記載の希釈及び治療用途に好適
な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを提供する製造方法
。
しくはケーキの製造方法であって、
前記方法が、
・凍結乾燥に直接好適な高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を調製するこ
と［前記バルク溶液は、
○コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
○１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水
酸化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
○増量剤
を含み、
前記バルク溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有する。］、
・冷凍、アニーリング、一次及び二次乾燥段階
を含み、
前記方法がそうして、請求項１～１５のいずれか１項に記載の希釈及び治療用途に好適
な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを提供する製造方法
。
【請求項17】
凍結乾燥に直接好適である高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液であって、
前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
特には４０ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、コパンリシブ含有バルク水溶液。
前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
特には４０ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、コパンリシブ含有バルク水溶液。
【請求項18】
・コパンリシブの前記治療用量が、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり。
・前記クエン酸が、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、及び
・マンニトールである前記増量剤が、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、請求項１７に記載のバ
ルクコパンリシブ含有溶液。
・前記クエン酸が、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、及び
・マンニトールである前記増量剤が、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、請求項１７に記載のバ
ルクコパンリシブ含有溶液。
【請求項19】
請求項１７又は１８に記載の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製方法であって
、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル
酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２～３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させ
ることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４～５に
調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、
直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供する
こと；及び
・そうして形成された濾過したバルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法。
、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル
酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２～３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させ
ることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４～５に
調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、
直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供する
こと；及び
・そうして形成された濾過したバルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法。
【請求項20】
前記容器に移し入れる前記コパンリシブがコパンリシブ２塩酸塩である、請求項１９に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項21】
特には請求項１７又は１８に記載の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液から、請求項
１６に記載の方法に従って調製され、前記バルク溶液が特には請求項１９又は２０に記載
の方法によって調製されたものである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥
コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
１６に記載の方法に従って調製され、前記バルク溶液が特には請求項１９又は２０に記載
の方法によって調製されたものである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の凍結乾燥
コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【請求項22】
さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であ
って、前記再生溶液が、
・請求項１～１５又は２１のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特
には粉末若しくはケーキ、及び
・好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０
．９％塩化ナトリウム水溶液
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、高溶解度の安定な再生コパンリシブ
含有溶液。
って、前記再生溶液が、
・請求項１～１５又は２１のいずれか１項に記載の凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特
には粉末若しくはケーキ、及び
・好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０
．９％塩化ナトリウム水溶液
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、高溶解度の安定な再生コパンリシブ
含有溶液。
【請求項23】
前記再生溶液の０．０８～１５．０重量／体積％、特には０．１５～３．０重量／体積
％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む、請求項２２に記載の再生コパン
リシブ含有溶液。
％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む、請求項２２に記載の再生コパン
リシブ含有溶液。
【請求項24】
前記再生溶液の０～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１８重量／体積％、特
には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項２２又は２３に記載の
再生コパンリシブ含有溶液。
には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項２２又は２３に記載の
再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項25】
前記再生溶液の０．０１～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１８重量／体積
％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項２２又は２３に
記載の再生コパンリシブ含有溶液。
％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、請求項２２又は２３に
記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項26】
前記再生溶液の１．５～２４．０重量／体積％、特には１．５～１６．０重量／体積％
、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む、請求項２２～２５のいずれか１
項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む、請求項２２～２５のいずれか１
項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項27】
前記再生溶液の０．５～１６．０重量／体積％、特には１．０～８．０重量／体積％、
特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、請求項２２～２５の
いずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、請求項２２～２５の
いずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項28】
・コパンリシブの前記治療用量が、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸が、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、請求項２２～２７のい
ずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
・前記クエン酸が、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、請求項２２～２７のい
ずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項29】
・前コパンリシブの記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液が体積４．５５ｍＬを有する、請求項２２～２７のいず
れか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液が体積４．５５ｍＬを有する、請求項２２～２７のいず
れか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項30】
１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアル
に入っている、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
に入っている、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項31】
１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、請求項２２～３０のいずれか１項に記載の
再生コパンリシブ含有溶液。
再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項32】
特には体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む、請求項２２～３１のいずれか１項
に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項33】
好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．
９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈されている、請求項２２～３２のいずれか１項に
記載の再生コパンリシブ含有溶液。
９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈されている、請求項２２～３２のいずれか１項に
記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項34】
前記好適な希釈剤が、特には体積１００ｍＬ中の０．９％塩化ナトリウム水溶液である
、請求項３３に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
、請求項３３に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項35】
輸液バッグに入っている、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポ
リ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入
っている、請求項３４に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
リ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入
っている、請求項３４に記載の再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項36】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の、又は方法請求項１６に記載の方法によって調
製される希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若
しくはケーキの再生方法であって、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイア
ル中の前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩
化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、請求項２２～３５のいずれか１項に記載のさらなる希釈及び治療
用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有溶液を提供する、再生方法。
製される希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若
しくはケーキの再生方法であって、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイア
ル中の前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩
化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、請求項２２～３５のいずれか１項に記載のさらなる希釈及び治療
用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有溶液を提供する、再生方法。
【請求項37】
単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤
との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、請求項１～１５若しくは２１のいずれか１
項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ含有固
体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２～３５のいずれか１項に記載の、若しく
は請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の
安定な再生コパンリシブ含有溶液。
との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、請求項１～１５若しくは２１のいずれか１
項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ含有固
体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２～３５のいずれか１項に記載の、若しく
は請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の
安定な再生コパンリシブ含有溶液。
【請求項38】
単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤
との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、請求項１～１５若しくは請求項２１のいず
れか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ
含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２～３５のいずれか１項に記載の、
若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶
解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用。
との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、請求項１～１５若しくは請求項２１のいず
れか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結乾燥コパンリシブ
含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２～３５のいずれか１項に記載の、
若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶
解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用。
【請求項39】
単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤
との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬製造のための、請求項１～１５若しくは
請求項２１のいずれか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結
乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２～３５のいずれ
か１項に記載の、若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用
途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用。
との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬製造のための、請求項１～１５若しくは
請求項２１のいずれか１項に記載の、若しくは請求項１６の方法に従って調製される凍結
乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ、又は請求項２２～３５のいずれ
か１項に記載の、若しくは請求項３６の方法に従って調製されるさらなる希釈及び治療用
途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用。
【請求項40】
対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防方法であって、
単独療法として、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤と
の併用療法で、
前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパ
ンリシブ含有溶液、及び５（両端含む）、
請求項２２～３５のいずれか１項に記載の、又は請求項３６の方法に従って調製される
、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液を投
与することを含む、治療若しくは予防方法。
しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（Ｆ
Ｌ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性
／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特
にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）
、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白
血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防方法であって、
単独療法として、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤と
の併用療法で、
前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパ
ンリシブ含有溶液、及び５（両端含む）、
請求項２２～３５のいずれか１項に記載の、又は請求項３６の方法に従って調製される
、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液を投
与することを含む、治療若しくは予防方法。
【請求項41】
前記コパンリシブ含有溶液がコパンリシブ６０ｍｇを含む、請求項３８若しくは３９に
記載の使用、又は請求項４０に記載の方法。
記載の使用、又は請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記コパンリシブ含有溶液が体積４．０ｍＬのものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項43】
前記使用を、患者に対して、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２
８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として、コパンリシ
ブ６０ｍｇの固定容量を投与することで行う、請求項４２に記載の使用。
８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として、コパンリシ
ブ６０ｍｇの固定容量を投与することで行う、請求項４２に記載の使用。
【請求項44】
前記溶液を、化学療法抗がん剤と併用投与する、請求項３８若しくは３９に記載の使用
、又は請求項４０若しくは請求項４１～４２のいずれか１項に記載の方法。
、又は請求項４０若しくは請求項４１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
前記化学療法抗がん剤が、
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマ
ブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデス
ロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルト
レタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビ
シン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、ア
ネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタン
ト、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、
アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソ
マブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブ
レオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシ
マブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カル
シウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼ
ピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、
カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラム
ブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、
クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、ク
リゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウ
ノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプ
レオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロ
スピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキ
セル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン
、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ
、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、
エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプ
タプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エスト
ラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、
ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウ
リジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、
ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリド
ール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレ
リクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ
）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュ
ープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリ
ド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロ
ン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプ
リン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホ
シン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、
モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソ
ン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、
ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオ
チド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニ
ブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オ
ラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダ
ンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリ
プラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリ
タキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロ
ン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、
ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）
、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペ
ンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラル
ビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリ
エストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド
－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレ
ドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キ
ナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキ
シフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカ
ーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニ
ウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチ
ド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモ
マブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、
グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプト
ゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテ
ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９
９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹ
ＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラ
シル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チ
オグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン
、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレ
オスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレ
リン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメ
クス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギ
ブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジ
ノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される、請求項
４４に記載の使用。
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマ
ブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデス
ロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルト
レタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビ
シン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、ア
ネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタン
ト、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、
アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソ
マブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブ
レオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシ
マブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カル
シウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼ
ピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、
カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラム
ブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、
クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、ク
リゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウ
ノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプ
レオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロ
スピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキ
セル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン
、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ
、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、
エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプ
タプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エスト
ラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、
ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウ
リジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、
ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリド
ール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレ
リクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ
）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュ
ープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリ
ド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロ
ン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプ
リン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホ
シン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、
モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソ
ン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、
ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオ
チド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニ
ブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オ
ラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダ
ンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリ
プラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリ
タキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロ
ン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、
ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）
、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペ
ンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラル
ビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリ
エストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド
－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレ
ドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キ
ナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキ
シフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカ
ーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニ
ウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチ
ド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモ
マブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、
グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプト
ゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテ
ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９
９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹ
ＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラ
シル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チ
オグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン
、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレ
オスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレ
リン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメ
クス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギ
ブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジ
ノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される、請求項
４４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、
・凍結乾燥に、そして治療的使用に好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
を調製する方法（以下、「製造プロセス」と称する）；
・凍結乾燥に直接適している高溶解度の、安定なコパンリシブ含有バルク溶液（以下、
「バルク溶液」と称する）；
・前記バルク溶液を凍結乾燥する方法（以下、「凍結乾燥プロセス」と称する）；
・特には１個若しくは２個の容器中に、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリ
シブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ（以下、
「凍結乾燥物」と称する）；
・前記凍結乾燥物を再生する方法（以下、「再生方法」と称する）；及び
・さらなる希釈に、そして治療的使用に好適である、溶解度が高い安定な再生コパンリ
シブ含有溶液（以下、「再生溶液」と称する）
に関するものである。
・凍結乾燥に、そして治療的使用に好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
を調製する方法（以下、「製造プロセス」と称する）；
・凍結乾燥に直接適している高溶解度の、安定なコパンリシブ含有バルク溶液（以下、
「バルク溶液」と称する）；
・前記バルク溶液を凍結乾燥する方法（以下、「凍結乾燥プロセス」と称する）；
・特には１個若しくは２個の容器中に、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリ
シブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ（以下、
「凍結乾燥物」と称する）；
・前記凍結乾燥物を再生する方法（以下、「再生方法」と称する）；及び
・さらなる希釈に、そして治療的使用に好適である、溶解度が高い安定な再生コパンリ
シブ含有溶液（以下、「再生溶液」と称する）
に関するものである。
【背景技術】
【0002】
コパンリシブは、主として、悪性Ｂ細胞で発現されるＰＩ３Ｋ－α及びＰＩ３Ｋ－δア
イソフォームに対するキナーゼ阻害活性を有する新規な静脈パン分類Ｉのホスファチジル
イノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。ＰＩ３Ｋ経路は細胞の増殖、生
存及び代謝に関与しており、それの異常調節が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において重
要な役割を果たす。
イソフォームに対するキナーゼ阻害活性を有する新規な静脈パン分類Ｉのホスファチジル
イノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。ＰＩ３Ｋ経路は細胞の増殖、生
存及び代謝に関与しており、それの異常調節が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において重
要な役割を果たす。
【0003】
コパンリシブは、イン・ビトロ及びイン・ビボの両方で複数の組織型の腫瘍に対する広
い活性スペクトラムを示す。
い活性スペクトラムを示す。
【0004】
コパンリシブは、２００４年４月８日にＷＯ０４／０２９０５５Ａ１として公開の国際
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（参照によって、その全体が本明細書に組
み込まれる）、第２６頁以降で提供される方法に従って合成することができる。
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（参照によって、その全体が本明細書に組
み込まれる）、第２６頁以降で提供される方法に従って合成することができる。
【0005】
コパンリシブは、２００８年６月１２日にＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１として公開
の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（参照によって、その全体が本明細
書に組み込まれる）で、実施例１３の化合物：遊離塩基である２－アミノ－Ｎ－［７－メ
トキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドとして公開されてい
る。コパンリシブ遊離塩基は、ＷＯ２００８／０７０１５０、第９頁以降及び第４２頁以
降で提供される方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物についての生物試
験データは、ＷＯ２００８／０７０１５０第１０１～１０７頁にある。
の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（参照によって、その全体が本明細
書に組み込まれる）で、実施例１３の化合物：遊離塩基である２－アミノ－Ｎ－［７－メ
トキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドとして公開されてい
る。コパンリシブ遊離塩基は、ＷＯ２００８／０７０１５０、第９頁以降及び第４２頁以
降で提供される方法に従って合成することができる。式（Ｉ）の化合物についての生物試
験データは、ＷＯ２００８／０７０１５０第１０１～１０７頁にある。
【0006】
コパンリシブ２塩酸塩（２－アミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４
－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］
ピリミジン－５－カルボキサミド・２塩酸塩である）（以下、「コパンリシブ２塩酸塩」
と称する）が、２０１２年１０月１１日にＷＯ２０１２／１３６５５３として公開された
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００で、実施例１及び２の化合物：２－ア
ミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジ
ヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
・２塩酸塩として公開されており、それは前記実施例１及び２で提供される方法に従って
合成することができる。
－イルプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］
ピリミジン－５－カルボキサミド・２塩酸塩である）（以下、「コパンリシブ２塩酸塩」
と称する）が、２０１２年１０月１１日にＷＯ２０１２／１３６５５３として公開された
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００で、実施例１及び２の化合物：２－ア
ミノ－Ｎ－［７－メトキシ－８－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）－２，３－ジ
ヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド
・２塩酸塩として公開されており、それは前記実施例１及び２で提供される方法に従って
合成することができる。
【0007】
コパンリシブ遊離塩基及びコパンリシブ２塩酸塩は、２０１６年５月１２日にＷＯ２０
１６／０７１４３５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７５７８９
（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）で公開の方法に従って合成するこ
ともできる。
１６／０７１４３５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７５７８９
（参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる）で公開の方法に従って合成するこ
ともできる。
【0008】
コパンリシブ２塩酸塩は、非晶質型で、又は３種類の結晶型（水和物Ｉ、ＩＩ及びＩＩ
Ｉである）の一つで存在する。
Ｉである）の一つで存在する。
【化1】
【0009】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、「コパンリシブ」又は「薬剤物質」と
いう用語は、遊離塩基の形での、又は塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸
塩又はトシル酸塩の形でのコパンリシブを指し、例えば前記型が水和物、無水物又は非晶
質形として存在することが可能である。
いう用語は、遊離塩基の形での、又は塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸
塩又はトシル酸塩の形でのコパンリシブを指し、例えば前記型が水和物、無水物又は非晶
質形として存在することが可能である。
【0010】
本発明で薬剤物質として使用される化合物は、コパンリシブ２塩酸塩である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】ＷＯ０４／０２９０５５Ａ１
【特許文献2】ＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１
【特許文献3】ＷＯ２０１２／１３６５５３
【特許文献4】ＷＯ２０１６／０７１４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
コパンリシブの製剤に関連する具体的な技術的問題
コパンリシブは、ｐＨが低下すると水溶液中での溶解度上昇を示すが、それは安定性の
低下、そして更には所与の可能な製剤の低い局所耐容性を伴うものである。
コパンリシブは、ｐＨが低下すると水溶液中での溶解度上昇を示すが、それは安定性の
低下、そして更には所与の可能な製剤の低い局所耐容性を伴うものである。
【0013】
コパンリシブ２塩酸塩はｐＨ依存性の溶解度を示す。それは、０．１Ｍ塩酸、リン酸緩
衝液ｐＨ１、リン酸緩衝液ｐＨ２、クエン酸緩衝液ｐＨ３に自由に溶ける。それはクエン
酸緩衝液ｐＨ４に溶ける。それは、クエン酸緩衝液ｐＨ５にはごくわずかに可溶である。
それは、リン酸緩衝液ｐＨ６及びリン酸緩衝液ｐＨ７には実質的に不溶である。
衝液ｐＨ１、リン酸緩衝液ｐＨ２、クエン酸緩衝液ｐＨ３に自由に溶ける。それはクエン
酸緩衝液ｐＨ４に溶ける。それは、クエン酸緩衝液ｐＨ５にはごくわずかに可溶である。
それは、リン酸緩衝液ｐＨ６及びリン酸緩衝液ｐＨ７には実質的に不溶である。
【0014】
ＩＵＰＡＣの定義によれば、溶解度は、指定の溶媒中の指定の溶質の割合として表され
る飽和溶液の分析組成である。
る飽和溶液の分析組成である。
【0015】
溶解度は、固体、液体若しくは気体溶媒中に溶ける溶質と称される固体、液体若しくは
気体化学物質の特性である。物質の溶解度は基本的に、溶質及び溶媒の物理特性及び化学
特性並びに溶液の温度、圧力及びｐＨによって決まる。特定の溶媒中の物質の溶解度の程
度は、それ以上溶質を加えても溶液の濃度が上昇せず、過剰量の溶質の沈殿が開始する飽
和濃度として測定される。物質の溶解度は、それがどの程度の速度で溶解するかである、
溶解速度とは全く異なる特性である。
気体化学物質の特性である。物質の溶解度は基本的に、溶質及び溶媒の物理特性及び化学
特性並びに溶液の温度、圧力及びｐＨによって決まる。特定の溶媒中の物質の溶解度の程
度は、それ以上溶質を加えても溶液の濃度が上昇せず、過剰量の溶質の沈殿が開始する飽
和濃度として測定される。物質の溶解度は、それがどの程度の速度で溶解するかである、
溶解速度とは全く異なる特性である。
【0016】
ある種の条件下で、平衡溶解度を超えて、いわゆる過飽和溶液を与え得るものであり、
それは準安定である。
それは準安定である。
【0017】
過飽和溶液は、特定の条件下で結晶化するであろう（論文″Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｒｏｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：
ｐｈａｓｅ ｄｉａｇｒａｍｓ， ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｔｈｅ
ｒ ｂａｓｉｃ ｃｏｎｃｅｐｔｓ″， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ， ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ． ４３： ２２８６を参照する）。通常の溶
液では、最大量の溶質が溶解すると、さらに溶質を加えると、溶けていた溶質が析出する
か、及び／又は溶質が全く溶けなくなると考えられる（論文″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕ
ｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｑ
ｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″ ； Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗ． ８３： ３４３
－３６４． ２０１４を参照する）。温度、圧力若しくは体積を操作することで飽和溶液
の溶解度が低下するが、過飽和状態が起こらない場合がある。これらの場合、溶質は簡単
に析出するであろう。これは、過飽和溶液が、飽和溶液より高エネルギー状態であるため
である。
ｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｒｏｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ：
ｐｈａｓｅ ｄｉａｇｒａｍｓ， ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｔｈｅ
ｒ ｂａｓｉｃ ｃｏｎｃｅｐｔｓ″， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ， ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ． ４３： ２２８６を参照する）。通常の溶
液では、最大量の溶質が溶解すると、さらに溶質を加えると、溶けていた溶質が析出する
か、及び／又は溶質が全く溶けなくなると考えられる（論文″Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕ
ｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｑ
ｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″ ； Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗ． ８３： ３４３
－３６４． ２０１４を参照する）。温度、圧力若しくは体積を操作することで飽和溶液
の溶解度が低下するが、過飽和状態が起こらない場合がある。これらの場合、溶質は簡単
に析出するであろう。これは、過飽和溶液が、飽和溶液より高エネルギー状態であるため
である。
【0018】
重要な点として、溶解度は、化学、地球化学、無機化学、物理化学、有機化学及び生化
学の全ての分野に適用される。全ての場合で、それは、物理条件（温度、圧力及び濃度）
並びに関係する溶媒及び溶質に直接関係するエンタルピー及びエントロピーによって決ま
るであろう。
学の全ての分野に適用される。全ての場合で、それは、物理条件（温度、圧力及び濃度）
並びに関係する溶媒及び溶質に直接関係するエンタルピー及びエントロピーによって決ま
るであろう。
【0019】
従来の凍結乾燥は、生成物、装置及び処理技術の注意深い均衡を必要とする複雑なプロ
セスである（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｅ
ｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ３（４）， ２０
１３参照）。多様な利点に加えて、凍結乾燥は、多くの欠点、例えば長い処理時間、無菌
的処理、好適な容器の大きさ及び充填体積に関する制限、及び関連するコストも有する。
凍結乾燥は複雑なプロセスであることから、重要な製剤温度／製剤の崩壊温度及び凍結乾
燥パラメータについての一定の経験及び知識が必要とされる。凍結乾燥物及び固体状態の
有効成分及び非活性成分のケーキ構造は、組成及び処理パラメータの両方によって影響さ
れる。
セスである（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒｅ
ｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ３（４）， ２０
１３参照）。多様な利点に加えて、凍結乾燥は、多くの欠点、例えば長い処理時間、無菌
的処理、好適な容器の大きさ及び充填体積に関する制限、及び関連するコストも有する。
凍結乾燥は複雑なプロセスであることから、重要な製剤温度／製剤の崩壊温度及び凍結乾
燥パラメータについての一定の経験及び知識が必要とされる。凍結乾燥物及び固体状態の
有効成分及び非活性成分のケーキ構造は、組成及び処理パラメータの両方によって影響さ
れる。
【0020】
コパンリシブの具体的な場合で、コパンリシブの必要な治療用量は、大体積の希釈剤中
で、又は非経口投与に、そしてその後に、即ち投与時及び投与後に良好に耐容されないｐ
Ｈでのみ可能である。非経口製剤は、等張性且つ等水素性（ｅｕｈｙｄｒｉｃ）であるこ
とを狙うべきである。非経口製剤は、投与部位での生理ｐＨ値に従う、又は注入の場合、
血液の生理ｐＨ値に従うｐＨ値を有するべきである。ヒト組織、臓器及び血液の緩衝能力
を考慮すると、ｐＨ値４～８を有する小体積非経口製剤は、良好に受け入れられると見な
される。
で、又は非経口投与に、そしてその後に、即ち投与時及び投与後に良好に耐容されないｐ
Ｈでのみ可能である。非経口製剤は、等張性且つ等水素性（ｅｕｈｙｄｒｉｃ）であるこ
とを狙うべきである。非経口製剤は、投与部位での生理ｐＨ値に従う、又は注入の場合、
血液の生理ｐＨ値に従うｐＨ値を有するべきである。ヒト組織、臓器及び血液の緩衝能力
を考慮すると、ｐＨ値４～８を有する小体積非経口製剤は、良好に受け入れられると見な
される。
【0021】
上記で言及したように、コパンリシブは、ｐＨ依存性溶解度及びｐＨ依存性不安定性を
示す。即ち、コパンリシブは、水、緩衝液ｐＨ７及び０．１Ｍ塩酸及び０．１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液などの各種媒体中で加水分解不安定性を示す。
示す。即ち、コパンリシブは、水、緩衝液ｐＨ７及び０．１Ｍ塩酸及び０．１Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液などの各種媒体中で加水分解不安定性を示す。
【0022】
概して、所与の医薬成分の分解は化学的不安定性によって起こって、新たな化学物質を
生じ得る。例えば、化学的不安定性は、加水分解及び／又は酸化から生じ得る。医薬有効
成分の分解は、医薬用途に望ましくない効果である。薬剤の効力又は入手性は、劇的に変
わり得る。
生じ得る。例えば、化学的不安定性は、加水分解及び／又は酸化から生じ得る。医薬有効
成分の分解は、医薬用途に望ましくない効果である。薬剤の効力又は入手性は、劇的に変
わり得る。
【0023】
医薬有効成分は、物理的に不安定でもあり得る。溶液の物理的不安定性は、医薬有効成
分の溶解度限度／溶解度平衡が溶液において超過すると結晶化及び／又は沈殿から生じ得
るものであり、それによって粒子が形成され得る。非経口用途のための医薬で粒子が形成
されると、特には、製剤が臨床用途に有害なものになる。
分の溶解度限度／溶解度平衡が溶液において超過すると結晶化及び／又は沈殿から生じ得
るものであり、それによって粒子が形成され得る。非経口用途のための医薬で粒子が形成
されると、特には、製剤が臨床用途に有害なものになる。
【0024】
従って、さらなる処理に使用されるコパンリシブ含有バルク溶液は、製剤の完全性を確
保する上で十分な物理的及び化学的安定性（「保持時間」）を示さなければならない。即
時使用溶液は、最終的に患者に投与される時に害を回避する上で十分な物理的及び化学的
安定性（用時安定性）も示すものでなければならない。
保する上で十分な物理的及び化学的安定性（「保持時間」）を示さなければならない。即
時使用溶液は、最終的に患者に投与される時に害を回避する上で十分な物理的及び化学的
安定性（用時安定性）も示すものでなければならない。
【0025】
医薬製剤の分野で知られているように、フリーズドライとも称される凍結乾燥は、液体
生成物を処理して乾燥固体生成物とする方法である。
生成物を処理して乾燥固体生成物とする方法である。
【0026】
概して、凍結乾燥は、生成物を凍結させ、次に昇華によって含有水を除去する安定化プ
ロセスと定義される。
ロセスと定義される。
【0027】
得られた凍結乾燥生成物は、許容されるケーキ構造並びに必要な温度での十分な安定性
（「貯蔵寿命」）、短い再水和／再生時間、及び十分な用時安定性を有すべきである。凍
結乾燥生成物の主要な欠点の一つは、薬剤の安定性が、全ての成分の物理的状態によって
も決まるということである。
（「貯蔵寿命」）、短い再水和／再生時間、及び十分な用時安定性を有すべきである。凍
結乾燥生成物の主要な欠点の一つは、薬剤の安定性が、全ての成分の物理的状態によって
も決まるということである。
【0028】
凍結乾燥に先だって、所与の医薬有効成分を、例えば増量剤、ｐＨ調節剤、存在し得る
低温保護剤などの賦形剤とともに、溶液（「バルク溶液」）を形成するのに好適な溶媒に
溶かさなければならない。凍結乾燥後、得られた乾燥固体生成物及びそれとともに有効成
分を、好適な希釈剤又は溶媒に溶かして、溶液を形成しなければならない（「再生溶液」
）。次に、この再生溶液を、患者に直接又はさらに希釈した後に投与することができる。
低温保護剤などの賦形剤とともに、溶液（「バルク溶液」）を形成するのに好適な溶媒に
溶かさなければならない。凍結乾燥後、得られた乾燥固体生成物及びそれとともに有効成
分を、好適な希釈剤又は溶媒に溶かして、溶液を形成しなければならない（「再生溶液」
）。次に、この再生溶液を、患者に直接又はさらに希釈した後に投与することができる。
【0029】
凍結乾燥に関する要件として、効率的な凍結乾燥プロセスを容易にするのに、バイアル
の充填体積が少ないことが必要である。従って、凍結乾燥は、高水溶解度又は低治療用量
とすることで、投与当たりのバイアル数を減らすことができる有効成分にのみ好適である
。従って、高治療用量、例えばコパンリシブについては６０ｍｇの場合、投与当たりの必
要バイアル数は、薬剤物質の溶解度によって決まる。
の充填体積が少ないことが必要である。従って、凍結乾燥は、高水溶解度又は低治療用量
とすることで、投与当たりのバイアル数を減らすことができる有効成分にのみ好適である
。従って、高治療用量、例えばコパンリシブについては６０ｍｇの場合、投与当たりの必
要バイアル数は、薬剤物質の溶解度によって決まる。
【0030】
マンニトールは、凍結乾燥生成物用の増量剤として広く使用されている。凍結乾燥時に
、マンニトールは、３種類の一般的な安定な無水多形体（即ち、α、β及びδ）として、
又はマンニトール半水化物として結晶化することが明らかになっている（″Ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍ ｏｆｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｓｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔ
ｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″； Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗ． ８３：
３４３－３６４， ２０１４を参照する）。マンニトールの一般的な安定な無水多形体は
、変態Ｉ（以下、「Ｍｏｄ． Ｉ」又は「β」と称される）、ＩＩ（以下、と称される「
Ｍｏｄ． ＩＩ」又は「α」）及びＩＩＩ（以下、と称される「Ｍｏｄ． ＩＩＩ」又は
「δ」）と称することもできる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌｕｍｅ ８９， Ｉｓｓｕｅ ４， Ａｐｒｉｌ ２０００
， ｐｐ．４５７－４６８． Ａ． Ｂｕｒｇｅｒ， Ｊ．－Ｏ． Ｈｅｎｃｋ， Ｓ．
Ｈｅｔｚ， Ｊ． Ｍ． Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ａ． Ａ． Ｗｅｉｓｓｎｉｃｈｔ
， Ｈ． Ｓｔｏｔｔｎｅｒを参照する）。
、マンニトールは、３種類の一般的な安定な無水多形体（即ち、α、β及びδ）として、
又はマンニトール半水化物として結晶化することが明らかになっている（″Ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍ ｏｆｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｓｐｏｎｔ
ａｎｅｏｕｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔ
ｅｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″； Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖｉｅｗ． ８３：
３４３－３６４， ２０１４を参照する）。マンニトールの一般的な安定な無水多形体は
、変態Ｉ（以下、「Ｍｏｄ． Ｉ」又は「β」と称される）、ＩＩ（以下、と称される「
Ｍｏｄ． ＩＩ」又は「α」）及びＩＩＩ（以下、と称される「Ｍｏｄ． ＩＩＩ」又は
「δ」）と称することもできる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌｕｍｅ ８９， Ｉｓｓｕｅ ４， Ａｐｒｉｌ ２０００
， ｐｐ．４５７－４６８． Ａ． Ｂｕｒｇｅｒ， Ｊ．－Ｏ． Ｈｅｎｃｋ， Ｓ．
Ｈｅｔｚ， Ｊ． Ｍ． Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ， Ａ． Ａ． Ｗｅｉｓｓｎｉｃｈｔ
， Ｈ． Ｓｔｏｔｔｎｅｒを参照する）。
【0031】
マンニトールが広く使われている理由の一つは、それの冷凍水溶液から結晶化する傾向
である。この特性は、効率的な凍結乾燥及び物理的に安定な薬学的に見た目の良い凍結乾
燥固体を促進するはずである。
である。この特性は、効率的な凍結乾燥及び物理的に安定な薬学的に見た目の良い凍結乾
燥固体を促進するはずである。
【0032】
多くの賦形剤（例：ソルビトール及び二糖類）とは異なり、マンニトールは、冷却時及
び再加熱時の両方で、冷凍水溶液から結晶化する強い傾向を有する。バイアル破損現象は
、この傾向の顕著な例である。マンニトールは、凍結乾燥後に、特には熱及び水分の結果
として、結晶化し続けることが認められており、それは凍結乾燥プロセスによって、部分
非晶質及び部分結晶材料が生じ得ることを示している（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．８８， Ｎ
ｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９９参照）。
び再加熱時の両方で、冷凍水溶液から結晶化する強い傾向を有する。バイアル破損現象は
、この傾向の顕著な例である。マンニトールは、凍結乾燥後に、特には熱及び水分の結果
として、結晶化し続けることが認められており、それは凍結乾燥プロセスによって、部分
非晶質及び部分結晶材料が生じ得ることを示している（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．８８， Ｎ
ｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９９参照）。
【0033】
凍結乾燥固体としての薬剤の安定性に対するマンニトールの有害効果についての報告が
ある。Ｈｅｒｍａｎらは、乳糖などの非晶質賦形剤の場合と比較して、マンニトールを増
量剤として用いた場合に、凍結乾燥固体状態でのメチルプレドニゾロンナトリウムスクシ
ネートの加水分解速度が有意に高くなると報告している（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ． ８７， Ｎｏ． ８， Ａｕｇ
ｕｓｔ １９９８を参照する）。マンニトール存在下でのこの薬剤不安定性は、少なくと
も部分的に、最初はごく部分的に結晶している系からのマンニトールの継続的結晶化によ
るものである。非晶質マンニトールは医薬有効成分（ＡＰＩ）の安定剤として働き得るが
（Ｉｚｕｔｓｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｖｏｌ． ４２， Ｎｏ． １， Ｊａｎｕａｒｙ １９９
４．を参照する）、凍結乾燥時にマンニトールを非晶質状態に維持することが困難である
ため、マンニトールを安定剤とするのは良くない選択となる（Ｐｉｋａｌ， ２００２．
Ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ． Ｉｎ： Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ， Ｊ．， Ｂｏｙｌａ
ｎ， Ｊ． （Ｅｄｓ．）， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
， ｐｐ． １８０７－１８３３を参照する）。
ある。Ｈｅｒｍａｎらは、乳糖などの非晶質賦形剤の場合と比較して、マンニトールを増
量剤として用いた場合に、凍結乾燥固体状態でのメチルプレドニゾロンナトリウムスクシ
ネートの加水分解速度が有意に高くなると報告している（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ． ８７， Ｎｏ． ８， Ａｕｇ
ｕｓｔ １９９８を参照する）。マンニトール存在下でのこの薬剤不安定性は、少なくと
も部分的に、最初はごく部分的に結晶している系からのマンニトールの継続的結晶化によ
るものである。非晶質マンニトールは医薬有効成分（ＡＰＩ）の安定剤として働き得るが
（Ｉｚｕｔｓｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｖｏｌ． ４２， Ｎｏ． １， Ｊａｎｕａｒｙ １９９
４．を参照する）、凍結乾燥時にマンニトールを非晶質状態に維持することが困難である
ため、マンニトールを安定剤とするのは良くない選択となる（Ｐｉｋａｌ， ２００２．
Ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ． Ｉｎ： Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ， Ｊ．， Ｂｏｙｌａ
ｎ， Ｊ． （Ｅｄｓ．）， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
， ｐｐ． １８０７－１８３３を参照する）。
【0034】
凍結乾燥固体の物理的及び化学的安定性に対するマンニトールの有害効果を予測及び回
避するために、マンニトール含有製剤の凍結乾燥の物理化学についての理解を深めること
が現在もなお必要とされている。当業者であれば、凍結乾燥固体でのマンニトールの物理
的状態が、製剤パラメータ及び処理パラメータの両方によって影響されることは理解する
はずである。
避するために、マンニトール含有製剤の凍結乾燥の物理化学についての理解を深めること
が現在もなお必要とされている。当業者であれば、凍結乾燥固体でのマンニトールの物理
的状態が、製剤パラメータ及び処理パラメータの両方によって影響されることは理解する
はずである。
【課題を解決するための手段】
【0035】
以上を鑑み、コパンリシブを製剤する上での具体的な技術的問題を考慮して、本発明の
目的は、
・化学的及び物理的不安定性を防止する、コパンリシブの薬学的に好適な製剤；
・直接非経口投与又はさらなる希釈に好適である、コパンリシブを含む安定な水溶液；
・最大１個若しくは２個の好適な容器中に合計治療用量のコパンリシブを含む安定な製
剤；
・非経口投与用の薬学的に好適なコパンリシブの製剤を可能とする製造プロセス
を提供することにある。
目的は、
・化学的及び物理的不安定性を防止する、コパンリシブの薬学的に好適な製剤；
・直接非経口投与又はさらなる希釈に好適である、コパンリシブを含む安定な水溶液；
・最大１個若しくは２個の好適な容器中に合計治療用量のコパンリシブを含む安定な製
剤；
・非経口投与用の薬学的に好適なコパンリシブの製剤を可能とする製造プロセス
を提供することにある。
【0036】
本願人の知る限りでは、そのようなコパンリシブ含有製剤、及びコパンリシブ含有製剤
のそのような製造方法は知られていない。
のそのような製造方法は知られていない。
【0037】
化学的及び物理的不安定性を防止するコパンリシブの薬学的に好適な製剤は、凍結乾燥
によって達成できると考えられる。直接非経口投与若しくはさらなる希釈に好適であるコ
パンリシブを含む水溶液は、投与部位で耐容され、血液の生理的ｐＨを乱さないｐＨを必
要とする。耐容される／生理的ｐＨでのコパンリシブの低溶解度に関して、総治療用量を
網羅するのに、大量の凍結乾燥が必要であると考えられる。大量容器の凍結乾燥は実現可
能ではないことから、このアプローチは、先行技術の知識によると、コパンリシブの治療
用量を網羅するために複数容器の凍結乾燥となると予想されるであろう。
によって達成できると考えられる。直接非経口投与若しくはさらなる希釈に好適であるコ
パンリシブを含む水溶液は、投与部位で耐容され、血液の生理的ｐＨを乱さないｐＨを必
要とする。耐容される／生理的ｐＨでのコパンリシブの低溶解度に関して、総治療用量を
網羅するのに、大量の凍結乾燥が必要であると考えられる。大量容器の凍結乾燥は実現可
能ではないことから、このアプローチは、先行技術の知識によると、コパンリシブの治療
用量を網羅するために複数容器の凍結乾燥となると予想されるであろう。
【0038】
従って、コパンリシブの水溶液中の高溶解度は、１個若しくは２個の容器に総治療用量
を含む製剤の凍結乾燥を可能とするのに必要である。
を含む製剤の凍結乾燥を可能とするのに必要である。
【0039】
コパンリシブの製剤における具体的な技術的問題を考慮すると、予想外に、そして驚く
べきことに、薬剤溶解度上昇を可能とし、直接凍結乾燥に好適であるコパンリシブのバル
ク水溶液が得られる製造方法が達成されたことが認められ、そしてそれが本発明の基礎と
なる。
べきことに、薬剤溶解度上昇を可能とし、直接凍結乾燥に好適であるコパンリシブのバル
ク水溶液が得られる製造方法が達成されたことが認められ、そしてそれが本発明の基礎と
なる。
【0040】
驚くべきことに、凍結乾燥物の再生後、コパンリシブ溶解度上昇を示し、直接投与若し
くは希釈に好適である溶液が得られることも認められた。
くは希釈に好適である溶液が得られることも認められた。
【0041】
さらに、本発明は、コパンリシブ、ｐＨ調節剤及び増量剤を含む凍結乾燥物が長期保存
中の化学的及び物理的不安定性を防止するという予想外の所見に基づくものでもある。
中の化学的及び物理的不安定性を防止するという予想外の所見に基づくものでもある。
【0042】
具体的には、驚くべきことに、本発明による製造プロセスによってコパンリシブ含有バ
ルク水溶液が得られ、再生プロセスでもコパンリシブ含有再生溶液が得られることが認め
られ、それは個々の溶媒中でのコパンリシブ溶解度が高いことを示しており、それは、コ
パンリシブの溶解度データによるその溶媒中の予想溶解度より有意に高い（実施例の部参
照）。
ルク水溶液が得られ、再生プロセスでもコパンリシブ含有再生溶液が得られることが認め
られ、それは個々の溶媒中でのコパンリシブ溶解度が高いことを示しており、それは、コ
パンリシブの溶解度データによるその溶媒中の予想溶解度より有意に高い（実施例の部参
照）。
【0043】
さらに驚くべきことに、コパンリシブバルク溶液及び再生溶液は物理的不安定性（例え
ば、沈殿）を示さず、溶液が準安定状態であるにも拘わらず十分な保持時間及び用時安定
性が可能であることが認められた。それは、当該分野での先行技術／一般知識を考慮する
と全く予想外のものである。
ば、沈殿）を示さず、溶液が準安定状態であるにも拘わらず十分な保持時間及び用時安定
性が可能であることが認められた。それは、当該分野での先行技術／一般知識を考慮する
と全く予想外のものである。
【0044】
さらに驚くべきことに、コパンリシブバルク溶液は、溶液が準安定状態であるにも拘わ
らず凍結乾燥プロセスの際の冷凍及びアニーリング時に結晶化／沈殿を示さないことが認
められた。これもまた、当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のもの
である。
らず凍結乾燥プロセスの際の冷凍及びアニーリング時に結晶化／沈殿を示さないことが認
められた。これもまた、当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のもの
である。
【0045】
さらに驚くべきことに、コパンリシブ、ｐＨ調節剤及び結晶性増量剤を含む凍結乾燥物
製剤が、長期保存時の結晶性増量剤上での非晶質薬剤物質相の結晶化を防止することが認
められた。これは、薬剤物質製剤が準安定状態であることから当該分野での先行技術／一
般知識を考慮すると全く予想外のものである。
製剤が、長期保存時の結晶性増量剤上での非晶質薬剤物質相の結晶化を防止することが認
められた。これは、薬剤物質製剤が準安定状態であることから当該分野での先行技術／一
般知識を考慮すると全く予想外のものである。
【0046】
さらに驚くべきことに、コパンリシブ、ｐＨ調節剤及び結晶性増量剤を含む凍結乾燥物
製剤が、凍結乾燥物製剤の高残留水分レベルで結晶性増量剤上での非晶質薬剤物質相の結
晶化を防止することが認められた。これは、製剤中の薬剤物質が準安定状態であることか
ら当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のものである。
製剤が、凍結乾燥物製剤の高残留水分レベルで結晶性増量剤上での非晶質薬剤物質相の結
晶化を防止することが認められた。これは、製剤中の薬剤物質が準安定状態であることか
ら当該分野での先行技術／一般知識を考慮すると全く予想外のものである。
【0047】
上記のように、コパンリシブの溶解度を高め、バルク溶液として及び再生溶液として数
週間にわたり、そして可溶化剤や安定剤（例えば，乳化剤、ポリマー）を用いずに冷凍及
びアニーリングを含む凍結乾燥時に、その溶解度を維持することができるという結論に、
当業者が到達するとは考えられない。
週間にわたり、そして可溶化剤や安定剤（例えば，乳化剤、ポリマー）を用いずに冷凍及
びアニーリングを含む凍結乾燥時に、その溶解度を維持することができるという結論に、
当業者が到達するとは考えられない。
【0048】
上記のように、マンニトールが結晶型で存在していながら、凍結乾燥時に達成されるコ
パンリシブの非晶質状態が長期保存時に物理的に維持可能であるという結論に、当業者が
到達するとは考えられない。
パンリシブの非晶質状態が長期保存時に物理的に維持可能であるという結論に、当業者が
到達するとは考えられない。
【0049】
従って、本発明は、
・凍結乾燥に、そして治療的使用に好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
を調製する方法（以下、「製造プロセス」と称する）；
・凍結乾燥に直接適している高溶解度の、安定なコパンリシブ含有バルク溶液（以下、
「バルク溶液」と称する）；
・前記バルク溶液を凍結乾燥する方法（以下、「凍結乾燥プロセス」と称する）；
・特には１個若しくは２個の容器中に、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリ
シブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ（以下、
「凍結乾燥物」と称する）；
・前記凍結乾燥物を再生する方法（以下、「再生方法」と称する）；及び
・さらなる希釈に、そして治療的使用に好適である、溶解度が高い安定な再生コパンリ
シブ含有溶液（以下、「再生溶液」と称する）
に関するものである。
・凍結乾燥に、そして治療的使用に好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
を調製する方法（以下、「製造プロセス」と称する）；
・凍結乾燥に直接適している高溶解度の、安定なコパンリシブ含有バルク溶液（以下、
「バルク溶液」と称する）；
・前記バルク溶液を凍結乾燥する方法（以下、「凍結乾燥プロセス」と称する）；
・特には１個若しくは２個の容器中に、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリ
シブを含む、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ（以下、
「凍結乾燥物」と称する）；
・前記凍結乾燥物を再生する方法（以下、「再生方法」と称する）；及び
・さらなる希釈に、そして治療的使用に好適である、溶解度が高い安定な再生コパンリ
シブ含有溶液（以下、「再生溶液」と称する）
に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【発明を実施するための形態】
【0051】
本明細書で使用される定義
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「製剤」という用語は、含まれる有効成
分の生理活性が有効であることができるような形態であり、製剤の投与を受けると考えら
れる対象者に対して許容できない毒性を有する別の成分を全く含まない製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「製剤」という用語は、含まれる有効成
分の生理活性が有効であることができるような形態であり、製剤の投与を受けると考えら
れる対象者に対して許容できない毒性を有する別の成分を全く含まない製剤を指す。
【0052】
本明細書で使用される場合、「ｐＨ調節剤」という用語は、特には、酸性若しくは塩基
性物質を加えた後にごくわずかだけｐＨが変化する緩衝溶液を指すが、それに限定される
ものではない。緩衝溶液は、それぞれ、弱酸及びそれの相当する塩基の混合物、又は弱塩
基及びそれの相当する酸の混合物を含む。本明細書で使用される場合、「緩衝剤」という
用語は、上記の酸及び塩基の１以上の混合物を指す。本発明で使用可能なｐＨ調節剤は、
例えば、緩衝剤、例えばクエン酸若しくはそれの塩、酢酸若しくはそれの塩、又はリン酸
若しくはそれの塩、又は無機酸、例えば塩酸、ホウ酸、炭酸、重炭酸、又はアミノ酸若し
くは有機酸、例えばモノ炭酸、オキソ炭酸若しくはポリ炭酸、又は塩基、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムである。特には、緩衝
剤は、クエン酸及びＮａＯＨである。最も好ましくは。緩衝剤は、クエン酸及びＮａＯＨ
の混合物を含む。本発明の文脈において、「クエン酸」という用語は、別段の具体的な断
りがない限り、無水型又はそれの水和物若しくは塩、例えばクエン酸ナトリウムを指す。
性物質を加えた後にごくわずかだけｐＨが変化する緩衝溶液を指すが、それに限定される
ものではない。緩衝溶液は、それぞれ、弱酸及びそれの相当する塩基の混合物、又は弱塩
基及びそれの相当する酸の混合物を含む。本明細書で使用される場合、「緩衝剤」という
用語は、上記の酸及び塩基の１以上の混合物を指す。本発明で使用可能なｐＨ調節剤は、
例えば、緩衝剤、例えばクエン酸若しくはそれの塩、酢酸若しくはそれの塩、又はリン酸
若しくはそれの塩、又は無機酸、例えば塩酸、ホウ酸、炭酸、重炭酸、又はアミノ酸若し
くは有機酸、例えばモノ炭酸、オキソ炭酸若しくはポリ炭酸、又は塩基、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムである。特には、緩衝
剤は、クエン酸及びＮａＯＨである。最も好ましくは。緩衝剤は、クエン酸及びＮａＯＨ
の混合物を含む。本発明の文脈において、「クエン酸」という用語は、別段の具体的な断
りがない限り、無水型又はそれの水和物若しくは塩、例えばクエン酸ナトリウムを指す。
【0053】
本明細書で使用される場合、「好適な希釈剤／溶媒」という用語は、特には塩化ナトリ
ウム水溶液０．９％、グルコース溶液５％、注射用水、リンゲル液、マンニトール５％な
どを指すが、これらに限定されるものではない。
ウム水溶液０．９％、グルコース溶液５％、注射用水、リンゲル液、マンニトール５％な
どを指すが、これらに限定されるものではない。
【0054】
本明細書で使用される場合、「凍結乾燥（した）」という用語は、組成物が凍結乾燥さ
れていることを意味する。凍結乾燥の際、液体製剤を冷凍し、溶質を溶媒から分離する。
溶媒を、昇華（即ち、一次乾燥）及び次に脱着（即ち、二次乾燥）によって除去する。凍
結乾燥によって、ケーキ又は粉末が得られ、それは長期間にわたって保存することができ
る。投与に先だって、凍結乾燥組成物を、好適な溶媒、特には塩化ナトリウム水溶液中で
再生する。
れていることを意味する。凍結乾燥の際、液体製剤を冷凍し、溶質を溶媒から分離する。
溶媒を、昇華（即ち、一次乾燥）及び次に脱着（即ち、二次乾燥）によって除去する。凍
結乾燥によって、ケーキ又は粉末が得られ、それは長期間にわたって保存することができ
る。投与に先だって、凍結乾燥組成物を、好適な溶媒、特には塩化ナトリウム水溶液中で
再生する。
【0055】
本明細書で使用される場合、「再生溶液／製剤」という用語は、好適な希釈剤を加えた
後のそのような凍結乾燥組成物を指す。
後のそのような凍結乾燥組成物を指す。
【0056】
凍結乾燥方法は、当業界では公知である（例えば、Ｗａｎｇ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ． ２０３， ２
０００参照）。本発明の凍結乾燥組成物は、下記の実施例の部に記載のような各種凍結乾
燥方法によって調製した。
ｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｖｏｌ． ２０３， ２
０００参照）。本発明の凍結乾燥組成物は、下記の実施例の部に記載のような各種凍結乾
燥方法によって調製した。
【0057】
本明細書で使用される場合、「固定用量」という用語は、コパンリシブ６０ｍｇの投与
を指す。
を指す。
【0058】
第１の態様によれば、本発明は、凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含
有バルク水溶液の調製方法であって、前記バルク溶液が
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液が、ｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル
酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２～３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させ
ることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４～５に
調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定
なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供すること；及び
・そうして形成された濾過バルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法に関するものである。
有バルク水溶液の調製方法であって、前記バルク溶液が
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液が、ｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル
酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２～３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させ
ることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４～５に
調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定
なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供すること；及び
・そうして形成された濾過バルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法に関するものである。
【0059】
本発明の第１の態様の１実施形態によれば、前記容器に移し入れる前記コパンリシブは
コパンリシブ２塩酸塩である。
コパンリシブ２塩酸塩である。
【0060】
前記方法は、以下、「製造プロセス」と称され、前記バルク溶液は、以下、「バルク溶
液」と称される。
液」と称される。
【0061】
前記製造プロセスは、耐容されるｐＨであり、治療用途に好適である、１個若しくは２
個のバイアル、特には１個のバイアル中の、コパンリシブの高溶解度を与える、即ち治療
用量の直接凍結乾燥のために十分高い濃度でコパンリシブを含む安定なコパンリシブ含有
バルク水溶液を提供する。
個のバイアル、特には１個のバイアル中の、コパンリシブの高溶解度を与える、即ち治療
用量の直接凍結乾燥のために十分高い濃度でコパンリシブを含む安定なコパンリシブ含有
バルク水溶液を提供する。
【0062】
第２の態様によれば、本発明は、凍結乾燥に直接好適な高溶解度の安定なコパンリシブ
含有バルク水溶液であって、前記バルク溶液が、
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、コパンリシブ含有バルク水溶液に
関するものである。
含有バルク水溶液であって、前記バルク溶液が、
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、コパンリシブ含有バルク水溶液に
関するものである。
【0063】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５
、６０又は８０ｍｇである。
、６０又は８０ｍｇである。
【0064】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇであ
る。
る。
【0065】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【0066】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウ
ムである。
ムである。
【0067】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記
バルク溶液の０．１８～１８．５重量％、特には０．１８～３．７重量％、特には０．３
７重量％の量でクエン酸を含む。
バルク溶液の０．１８～１８．５重量％、特には０．１８～３．７重量％、特には０．３
７重量％の量でクエン酸を含む。
【0068】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記
バルク溶液の０～０．８重量％、特には０．３～０．５重量％、特には０．４重量％の量
で水酸化ナトリウムを含む。
バルク溶液の０～０．８重量％、特には０．３～０．５重量％、特には０．４重量％の量
で水酸化ナトリウムを含む。
【0069】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記
バルク溶液の０．０１～０．８重量／体積％、特には０．３～０．５重量／体積％、特に
は０．４重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
バルク溶液の０．０１～０．８重量／体積％、特には０．３～０．５重量／体積％、特に
は０．４重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【0070】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【0071】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記
バルク溶液の３．０～２３．１重量％、特には３．０～１５．４重量％、特には７．７重
量％の量でマンニトールを含む。
バルク溶液の３．０～２３．１重量％、特には３．０～１５．４重量％、特には７．７重
量％の量でマンニトールを含む。
【0072】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、前記
バルク溶液の０．５～１５．２重量％、特には１．０～７．６重量％、特には３．８重量
％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
バルク溶液の０．５～１５．２重量％、特には１．０～７．６重量％、特には３．８重量
％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【0073】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液において
、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり、
・前記クエン酸は、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、
・前記マンニトールは、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有する。
、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり、
・前記クエン酸は、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、
・前記マンニトールは、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有する。
【0074】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液において
、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
前記バルクコパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬを有している。
、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
前記バルクコパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬを有している。
【0075】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、４０
ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
【0076】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積
１．７１ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む。
１．７１ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む。
【0077】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積
１．５ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
１．５ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
【0078】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液は、無菌
注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液な
どの好適な希釈剤でさらに希釈される。
注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液な
どの好適な希釈剤でさらに希釈される。
【0079】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、
・コパンリシブの前記治療用量が６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが１３６．８ｍｇの量である
前記バルクコパンリシブ含有溶液を、
・４．４ｍＬの量での０．９％塩化ナトリウム水溶液である希釈剤
でさらに希釈し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬを有する。
・コパンリシブの前記治療用量が６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが１３６．８ｍｇの量である
前記バルクコパンリシブ含有溶液を、
・４．４ｍＬの量での０．９％塩化ナトリウム水溶液である希釈剤
でさらに希釈し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記バルクコパンリシブ含有溶液は、体積１．７１ｍＬを有する。
【0080】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液を好適な
希釈剤でさらに希釈し、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナ
トリウム水溶液である。
希釈剤でさらに希釈し、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナ
トリウム水溶液である。
【0081】
本発明の第２の態様の１実施形態によれば、前記バルクコパンリシブ含有溶液を好適な
希釈剤でさらに希釈し、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナ
トリウム水溶液であり、それは、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）
、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグ
に入っている。
希釈剤でさらに希釈し、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍＬでの０．９％塩化ナ
トリウム水溶液であり、それは、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）
、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグ
に入っている。
【0082】
前記バルク溶液は、以下、そのように称される。
【0083】
第３の態様によれば、本発明は、凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含
有バルク水溶液を凍結乾燥する方法であって、前記組成物が
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記凍結乾燥方法が冷凍段階、アニーリング段階、一次及び二次乾燥段階を含み；
従って前記方法が、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、
特には粉末若しくはケーキを提供し、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌
塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液で再生した場合に、
ｐＨ４～５（両端含む）を有する方法に関するものである。
有バルク水溶液を凍結乾燥する方法であって、前記組成物が
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記凍結乾燥方法が冷凍段階、アニーリング段階、一次及び二次乾燥段階を含み；
従って前記方法が、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、
特には粉末若しくはケーキを提供し、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌
塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液で再生した場合に、
ｐＨ４～５（両端含む）を有する方法に関するものである。
【0084】
前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、再生されて
再生溶液となると、さらなる希釈及び治療用途に好適である。
再生溶液となると、さらなる希釈及び治療用途に好適である。
【0085】
前記方法は、以下、「凍結乾燥プロセス」と称される。前記凍結乾燥プロセスは、安定
な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には許容されるケーキ構造及び短い再生時間を有す
る粉末若しくはケーキを提供する。
な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には許容されるケーキ構造及び短い再生時間を有す
る粉末若しくはケーキを提供する。
【0086】
第４の態様によれば、本発明は、希釈及び治療用途に好適な、安定な凍結乾燥コパンリ
シブ含有固体、特には粉末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケー
キが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有する、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若し
くはケーキに関するものである。
シブ含有固体、特には粉末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケー
キが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有する、安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若し
くはケーキに関するものである。
【0087】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５
、６０又は８０ｍｇである。
、６０又は８０ｍｇである。
【0088】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇであ
る。
る。
【0089】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【0090】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウ
ムである。
ムである。
【0091】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸緩衝液であり、その
緩衝液は、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナト
リウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、４～５（両端を含む）、特には５の
ｐＨ値を与える。
緩衝液は、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナト
リウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、４～５（両端を含む）、特には５の
ｐＨ値を与える。
【0092】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７～７５重量％、特
には１．５～３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む。
は粉末若しくはケーキは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７～７５重量％、特
には１．５～３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む。
【0093】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキ、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０～６重量％、特には３．
３～４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
は粉末若しくはケーキ、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０～６重量％、特には３．
３～４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【0094】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキ、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１～６重量％、特に
は３．３～４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
は粉末若しくはケーキ、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１～６重量％、特に
は３．３～４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【0095】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【0096】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４～８２．１重量
％、特には３０．８～８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む
。
は粉末若しくはケーキは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４～８２．１重量
％、特には３０．８～８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む
。
【0097】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキは、凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７～９２．４重量％、特
には７．７～６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を
含む。
は粉末若しくはケーキは、凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７～９２．４重量％、特
には７．７～６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を
含む。
【0098】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量
％の量であり、
・前記クエン酸は、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量で
あり、
・前記マンニトールは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であ
り、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する。
は粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量
％の量であり、
・前記クエン酸は、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量で
あり、
・前記マンニトールは、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であ
り、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する。
【0099】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する。
は粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する。
【0100】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する。
は粉末若しくはケーキにおいて、
・コパンリシブの前記治療用量は、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有する。
【0101】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキは、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細
には６ｍＬ注射バイアルに入っている。
は粉末若しくはケーキは、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細
には６ｍＬ注射バイアルに入っている。
【0102】
本発明の第４の態様の１実施形態によれば、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特に
は粉末若しくはケーキは、６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む。
は粉末若しくはケーキは、６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む。
【0103】
前記固体、特には粉末若しくはケーキは、以下、「凍結乾燥物」と称される。
【0104】
前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、十分な安定
性を示す非晶質固体状態のコパンリシブを含む。
性を示す非晶質固体状態のコパンリシブを含む。
【0105】
さらに、前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、凍
結乾燥組成物として長期保存を可能とする、即ち長い貯蔵寿命を有し、一旦安定な再生コ
パンリシブ含有溶液として再生されると、再生後に十分な使用時間を有する。
結乾燥組成物として長期保存を可能とする、即ち長い貯蔵寿命を有し、一旦安定な再生コ
パンリシブ含有溶液として再生されると、再生後に十分な使用時間を有する。
【0106】
従って、前記安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、一
旦再生されて再生溶液となると、直接治療用途に好適であるか、好適な希釈剤、例えば無
菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液
による更なる希釈に好適であり、そしてさらなる治療用途に好適である。
旦再生されて再生溶液となると、直接治療用途に好適であるか、好適な希釈剤、例えば無
菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液
による更なる希釈に好適であり、そしてさらなる治療用途に好適である。
【0107】
凍結乾燥プロセス時及びその後の物理的安定性を得るため、本発明の液体組成物は増量
剤を含む。増量剤は代表的には、当業界では、凍結乾燥の結果として製造される「ケーキ
」に構造及び重量を提供するのに用いられる。当業界で公知のあらゆる好適な増量剤が、
本発明の凍結乾燥組成物との関連で使用可能である。好適な増量剤には、例えば、マンニ
トール、デキストラン、シクロデキストリン類及びグリシン、トレハロース、サッカロー
スなどがある。
剤を含む。増量剤は代表的には、当業界では、凍結乾燥の結果として製造される「ケーキ
」に構造及び重量を提供するのに用いられる。当業界で公知のあらゆる好適な増量剤が、
本発明の凍結乾燥組成物との関連で使用可能である。好適な増量剤には、例えば、マンニ
トール、デキストラン、シクロデキストリン類及びグリシン、トレハロース、サッカロー
スなどがある。
【0108】
第５の態様において、本発明は、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシ
ブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを再生する方法であって、前記安定な凍結乾燥固
体、特には粉末が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有し、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイア
ル中、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩
化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、さらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有
溶液を提供し、前記再生溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する方法に関するものである。
ブ含有固体、特には粉末若しくはケーキを再生する方法であって、前記安定な凍結乾燥固
体、特には粉末が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有し、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイア
ル中、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩
化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、さらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有
溶液を提供し、前記再生溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する方法に関するものである。
【0109】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５
、６０又は８０ｍｇである。
、６０又は８０ｍｇである。
【0110】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇであ
る。
る。
【0111】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【0112】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウ
ムである。
ムである。
【0113】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法によって製造される前記再生コパ
ンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０８～１５．０重量／体積％、特には０．１５
～３．０重量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む。
ンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０８～１５．０重量／体積％、特には０．１５
～３．０重量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む。
【0114】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法によって製造される前記再生コパ
ンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１
８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
ンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１
８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【0115】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法によって製造される前記再生コパ
ンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０１～０．３重量／体積％、特には０．１４～
０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％に量で水酸化ナトリウムを含む。
ンリシブ含有溶液は、前記再生溶液の０．０１～０．３重量／体積％、特には０．１４～
０．１８重量／体積％、特には０．１６重量／体積％に量で水酸化ナトリウムを含む。
【0116】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【0117】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、前記再生溶液の１．５～２４．０重量／体積％、特には１．５～１６．
０重量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む。
シブ含有溶液は、前記再生溶液の１．５～２４．０重量／体積％、特には１．５～１６．
０重量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む。
【0118】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記希釈剤は、無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
、特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【0119】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、それから製造される前記再生コパンリシブ
含有溶液は、前記再生溶液の０．５～１６．０重量／体積％、特には１．０～８．０重量
／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
含有溶液は、前記再生溶液の０．５～１６．０重量／体積％、特には１．０～８．０重量
／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【0120】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸は、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールは、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する。
シブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸は、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールは、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する。
【0121】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
シブ含有溶液は、１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
【0122】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、体積４．５５ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む。
シブ含有溶液は、体積４．５５ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む。
【0123】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
シブ含有溶液は、体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
【0124】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液は体積４．５５ｍＬを有する。
シブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液は体積４．５５ｍＬを有する。
【0125】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍ
Ｌ注射バイアルに入っている。
シブ含有溶液は、１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍ
Ｌ注射バイアルに入っている。
【0126】
前記安定な再生コパンリシブ含有溶液は、耐容されるｐＨのものであり、直接治療用途
及び／又は好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例
えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によるさらなる希釈に、そしてさらなる治療用途に好
適である。
及び／又は好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例
えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によるさらなる希釈に、そしてさらなる治療用途に好
適である。
【0127】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特
には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によってさらに希釈される。
シブ含有溶液は、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特
には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によってさらに希釈される。
【0128】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記好適な希釈剤は、特には体積１００ｍ
Ｌでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
Ｌでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【0129】
本発明の第５の態様の１実施形態によれば、前記方法から製造される前記再生コパンリ
シブ含有溶液は、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニ
ル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている。
シブ含有溶液は、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニ
ル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている。
【0130】
前記方法は、以下、「再生方法」と称される。
【0131】
第６の態様によれば、本発明は、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な
再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器に入った、コパンリシブ、特には治
療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によって調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、高溶解度の安定な再生コパンリシブ
含有溶液に関するものである。
再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器に入った、コパンリシブ、特には治
療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によって調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、高溶解度の安定な再生コパンリシブ
含有溶液に関するものである。
【0132】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記治療用量は、コパンリシブ３０、４５
、６０又は８０ｍｇである。
、６０又は８０ｍｇである。
【0133】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記治療用量はコパンリシブ６０ｍｇであ
る。
る。
【0134】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
【0135】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記緩衝剤はクエン酸及び水酸化ナトリウ
ムである。
ムである。
【0136】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再
生溶液の０．０８～１５．０重量／体積％、特には０．１５～３．０重量／体積％、特に
は０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む。
生溶液の０．０８～１５．０重量／体積％、特には０．１５～３．０重量／体積％、特に
は０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む。
【0137】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再
生溶液の０～０．３重量／体積％、特には０．１４－０．１８重量／体積％、特には０．
１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
生溶液の０～０．３重量／体積％、特には０．１４－０．１８重量／体積％、特には０．
１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【0138】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再
生溶液の０．０１～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１８重量／体積％、特に
は０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
生溶液の０．０１～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１８重量／体積％、特に
は０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む。
【0139】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記増量剤はマンニトールである。
【0140】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再
生溶液の１．５～２４．０重量／体積％、特には１．５～１６．０重量／体積％、特には
３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む。
生溶液の１．５～２４．０重量／体積％、特には１．５～１６．０重量／体積％、特には
３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む。
【0141】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記希釈剤は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
特には０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【0142】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、前記再
生溶液の０．５～１６．０重量／体積％、特には１．０～８．０重量／体積％、特には１
．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
生溶液の０．５～１６．０重量／体積％、特には１．０～８．０重量／体積％、特には１
．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む。
【0143】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸は、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールは、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤は０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有する。
・コパンリシブの前記治療用量は、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸は、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールは、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤は０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有する。
【0144】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液において、
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤は、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液は体積４．５５ｍＬを有する。
・コパンリシブの前記治療用量は、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸は、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムは、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールは、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤は、４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液はｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液は体積４．５５ｍＬを有する。
【0145】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、１個の
容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入って
いる。
容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイアルに入って
いる。
【0146】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、１５ｍ
ｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
ｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む。
【0147】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、特には
体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
体積４ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む。
【0148】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、好適な
希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化
ナトリウム水溶液でさらに希釈される。
希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化
ナトリウム水溶液でさらに希釈される。
【0149】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記好適な希釈剤は、０．９％塩化ナトリ
ウム水溶液であり、特には体積１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
ウム水溶液であり、特には体積１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム水溶液である。
【0150】
本発明の第６の態様の１実施形態によれば、前記再生コパンリシブ含有溶液は、輸液バ
ッグに入っており、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビ
ニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている
。
ッグに入っており、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビ
ニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液バッグに入っている
。
【0151】
前記安定な再生コパンリシブ含有溶液は、十分に高い濃度でコパンリシブを含んでおり
、即ちコパンリシブが高い溶解度を有しており、それの直接治療用途及び／又は好適な希
釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナ
トリウム水溶液によるさらなる希釈に、そしてさらなる治療用途に耐容されるｐＨのもの
である。前記安定な再生コパンリシブ含有溶液では、十分な再生後使用時間が可能である
。
、即ちコパンリシブが高い溶解度を有しており、それの直接治療用途及び／又は好適な希
釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナ
トリウム水溶液によるさらなる希釈に、そしてさらなる治療用途に耐容されるｐＨのもの
である。前記安定な再生コパンリシブ含有溶液では、十分な再生後使用時間が可能である
。
【0152】
前記再生溶液は、以下、そのように称される。
【0153】
実験の部
コパンリシブの測定のための分析方法
溶解度の測定方法：
コパンリシブ２塩酸塩の濃度を、サンプルの適切な希釈に従うＡｇｉｌｅｎｔシステム
での逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。次に、サンプル溶
液５．０μＬを、温度４５℃に維持したＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１
８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）（流量２．０ｍＬ
／分）に注入した。サンプルを、溶媒Ａ（０．２％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ）及び溶媒
Ｂ（０．２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）からなる移動相を用いて分析した。適
用した勾配プロファイルは７段階を含むものである。以下の説明中で提供されるパーセン
トは、移動相Ｂを指す。勾配は、０％１分間の定組成段階から開始し、次に４．０分以内
の０％から１０％運転する段階、そして８．０分間の１０％保持段階である。その後、５
．０分以内の１０％から１５％の段階、４．０分以内の１５％から５０％の段階、そして
２．０分以内の５０％から８０％の段階と続く。最後に、２．０分間の８０％定組成段階
で、勾配プロファイルは終了する。コパンリシブ２塩酸塩は、波長３００ｎｍで分析した
。
コパンリシブの測定のための分析方法
溶解度の測定方法：
コパンリシブ２塩酸塩の濃度を、サンプルの適切な希釈に従うＡｇｉｌｅｎｔシステム
での逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。次に、サンプル溶
液５．０μＬを、温度４５℃に維持したＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１
８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）（流量２．０ｍＬ
／分）に注入した。サンプルを、溶媒Ａ（０．２％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ）及び溶媒
Ｂ（０．２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）からなる移動相を用いて分析した。適
用した勾配プロファイルは７段階を含むものである。以下の説明中で提供されるパーセン
トは、移動相Ｂを指す。勾配は、０％１分間の定組成段階から開始し、次に４．０分以内
の０％から１０％運転する段階、そして８．０分間の１０％保持段階である。その後、５
．０分以内の１０％から１５％の段階、４．０分以内の１５％から５０％の段階、そして
２．０分以内の５０％から８０％の段階と続く。最後に、２．０分間の８０％定組成段階
で、勾配プロファイルは終了する。コパンリシブ２塩酸塩は、波長３００ｎｍで分析した
。
【0154】
加水分解安定性の測定方法
サンプルの適切な希釈後、コパンリシブ２塩酸塩の分解生成物を、Ａｇｉｌｅｎｔシス
テムで２１０ｎｍ及び２５０ｎｍでのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって評価した。
固定相は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＨＰＬＣカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、
粒径３．５μｍ）である。ピーク分離のため、流量０．５ｍＬ／分での勾配溶離を選択し
、移動相Ａとしてドデシル硫酸ナトリウムイオン対溶離液（リン酸含有水溶液中）、及び
移動相Ｂとしてドデシル硫酸ナトリウムイオン対溶離液（２０％水及びリン酸含有アセト
ニトリル中）を用いる。適用した勾配プロファイルは、５分以内で４０％から５０％移動
相Ｂ、２５分以内で５０％から６５％移動相Ｂ、及びさらに５分以内で６５％から１００
％移動相Ｂ、次に１０分間の１００％移動相Ｂの定組成相での実施という４段階を含む。
カラム温度は２５℃に維持し、注入体積は３．０μＬである。さらに、前述の方法でコパ
ンリシブ２塩酸塩と共溶出する不純物の濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔシステムでの逆相高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。次に、サンプル溶液１．０μＬを
、温度２０℃に維持したＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、３．
５μｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ）に注入した（流量０．５ｍＬ／分）。溶媒Ａ（０．２％
トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）
からなる移動相を用いて、２０．０分かけての０％から３５％（体積比）溶媒Ｂ勾配、次
に１０分間の３５％溶媒Ｂでの定組成相を用いて、サンプルを分析した。不純物は、波長
２１０ｎｍで分析し、分解生成物を決定する上で考慮した。
サンプルの適切な希釈後、コパンリシブ２塩酸塩の分解生成物を、Ａｇｉｌｅｎｔシス
テムで２１０ｎｍ及び２５０ｎｍでのＵＶ検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって評価した。
固定相は、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＨＰＬＣカラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、
粒径３．５μｍ）である。ピーク分離のため、流量０．５ｍＬ／分での勾配溶離を選択し
、移動相Ａとしてドデシル硫酸ナトリウムイオン対溶離液（リン酸含有水溶液中）、及び
移動相Ｂとしてドデシル硫酸ナトリウムイオン対溶離液（２０％水及びリン酸含有アセト
ニトリル中）を用いる。適用した勾配プロファイルは、５分以内で４０％から５０％移動
相Ｂ、２５分以内で５０％から６５％移動相Ｂ、及びさらに５分以内で６５％から１００
％移動相Ｂ、次に１０分間の１００％移動相Ｂの定組成相での実施という４段階を含む。
カラム温度は２５℃に維持し、注入体積は３．０μＬである。さらに、前述の方法でコパ
ンリシブ２塩酸塩と共溶出する不純物の濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔシステムでの逆相高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって評価した。次に、サンプル溶液１．０μＬを
、温度２０℃に維持したＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ、３．
５μｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ）に注入した（流量０．５ｍＬ／分）。溶媒Ａ（０．２％
トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．２％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）
からなる移動相を用いて、２０．０分かけての０％から３５％（体積比）溶媒Ｂ勾配、次
に１０分間の３５％溶媒Ｂでの定組成相を用いて、サンプルを分析した。不純物は、波長
２１０ｎｍで分析し、分解生成物を決定する上で考慮した。
【0155】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
この実験の部で言及されるディフラクトグラムを得るための装置設定は次の通りである
。
この実験の部で言及されるディフラクトグラムを得るための装置設定は次の通りである
。
【0156】
サンプル準備：粉末を、二つのホイル間の薄層として準備する。
【0157】
装置：Ｘ線粉末回折計（ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ）
発電機：４０ｋＶ／４０ｍＡ
検出器：線形位置感受性検出器
放射線：ゲルマニウム単色化ＣｕＫα１線
技術：伝送
走査範囲：３°≦２θ≦３０°
ステップ幅：０．２°
測定時間：１５秒／ステップ
実施例１：凍結乾燥及び治療用とに好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
の調製方法
当該方法は、以下、「製造プロセス」と称され、そうして得られるバルク溶液は、以下
、「バルク溶液」と称される。
発電機：４０ｋＶ／４０ｍＡ
検出器：線形位置感受性検出器
放射線：ゲルマニウム単色化ＣｕＫα１線
技術：伝送
走査範囲：３°≦２θ≦３０°
ステップ幅：０．２°
測定時間：１５秒／ステップ
実施例１：凍結乾燥及び治療用とに好適である、安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
の調製方法
当該方法は、以下、「製造プロセス」と称され、そうして得られるバルク溶液は、以下
、「バルク溶液」と称される。
【0158】
コパンリシブバルク溶液の製造プロセスは、次のように行う。
【0159】
製造容器を注射用水に入れる。コパンリシブを容器に移し、ｐＨ２～３で攪拌しながら
溶解させる。増量剤及び緩衝剤を加え、攪拌しながら溶解させる。溶液のｐＨを、適切な
量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調節する。その後、バルク溶液の無菌濾過を行
い、溶液をバイアルに充填する。
溶解させる。増量剤及び緩衝剤を加え、攪拌しながら溶解させる。溶液のｐＨを、適切な
量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．０に調節する。その後、バルク溶液の無菌濾過を行
い、溶液をバイアルに充填する。
【0160】
溶解度：
表１：コパンリシブ２塩酸塩の溶解度
表１：コパンリシブ２塩酸塩の溶解度
【表1】
【0161】
溶液での化学的安定性
異なる水溶液（０．０５％コパンリシブ；５０％２－プロパノール添加後、［０．５μ
ｍ膜フィルターで濾過した緩衝溶液］）を、２５℃及び７０℃で２４時間及び１週間にわ
たって保存した。分析ＨＰＬＣ法を開発して、コパンリシブのアッセイ及び有機不純物を
求め、そして分解生成物を求めた。前記ＨＰＬＣ方法は、標題「加水分解安定性の測定方
法」下に、この実験の部の冒頭で提供している。
異なる水溶液（０．０５％コパンリシブ；５０％２－プロパノール添加後、［０．５μ
ｍ膜フィルターで濾過した緩衝溶液］）を、２５℃及び７０℃で２４時間及び１週間にわ
たって保存した。分析ＨＰＬＣ法を開発して、コパンリシブのアッセイ及び有機不純物を
求め、そして分解生成物を求めた。前記ＨＰＬＣ方法は、標題「加水分解安定性の測定方
法」下に、この実験の部の冒頭で提供している。
【0162】
表２：コパンリシブの加水分解安定性についての結果
【表2】
【0163】
物理的安定性
バイアルの充填及び溶液の冷凍などの製造プロセス時のバルク溶液の必要な保持時間に
関して、溶液での化学的及び物理的安定性が、凍結乾燥物の開発のためであっても非常に
重要なものである。
バイアルの充填及び溶液の冷凍などの製造プロセス時のバルク溶液の必要な保持時間に
関して、溶液での化学的及び物理的安定性が、凍結乾燥物の開発のためであっても非常に
重要なものである。
【0164】
再生溶液は、最終的に患者に投与する時の害を回避するのに十分な物理的及び化学的安
定性（用時安定性）も示すものでなければならない。
定性（用時安定性）も示すものでなければならない。
【0165】
コパンリシブバルク溶液の化学的安定性は、ｐＨ上昇に伴って高くなる。特に、主要な
分解生成物であるアミノエチルトリオキソキナゾリンピラミド（以下、「ＡＥＴＱＰ」と
略され、称される）の形成によって、ｐＨ３～ｐＨ６の調べた範囲で明瞭なｐＨ依存性が
あることが明らかになり、それはｐＨが高いほど安定性が高いことを示している。
分解生成物であるアミノエチルトリオキソキナゾリンピラミド（以下、「ＡＥＴＱＰ」と
略され、称される）の形成によって、ｐＨ３～ｐＨ６の調べた範囲で明瞭なｐＨ依存性が
あることが明らかになり、それはｐＨが高いほど安定性が高いことを示している。
【0166】
しかしながら、ｐＨ６では、コパンリシブ２塩酸塩バルク溶液の沈殿が、ストレス条件
下で肉眼的に検出可能であった。従って、バルク溶液のｐＨはｐＨ６以下であることが必
要とされる。
下で肉眼的に検出可能であった。従って、バルク溶液のｐＨはｐＨ６以下であることが必
要とされる。
【0167】
図１／４は、２～８℃、２５℃及び４０℃でのコパンリシブバルク溶液中におけるＡＥ
ＴＱＰのｐＨ依存的形成を示している。
ＴＱＰのｐＨ依存的形成を示している。
【0168】
図２／４は、コパンリシブバルク溶液のｐＨ依存的安定性を示している。
【0169】
バルク溶液（４０ｍｇ／ｍＬ、コパンリシブ遊離塩基）
コパンリシブバルク溶液の物理的安定性に関する調査を、バイアルへの充填後に行った
。製造開始及び２～８℃での保存から約１７日後に、バルク溶液を充填したバイアルにつ
いて肉眼観察を行ったが所見はなかった。その後、バルク溶液製造から約３週間後に、さ
らなる調査を行った（表３）。室温又は２～８℃での保存でのさらなる１４日間の試験期
間中に、沈殿は全く観察されなかった。従って、無菌濾過及びガラスバイアルへの充填な
どの記載の条件下で製造されたコパンリシブバルク溶液は、製造から５週間以内で沈殿傾
向を全く示さなかった。
コパンリシブバルク溶液の物理的安定性に関する調査を、バイアルへの充填後に行った
。製造開始及び２～８℃での保存から約１７日後に、バルク溶液を充填したバイアルにつ
いて肉眼観察を行ったが所見はなかった。その後、バルク溶液製造から約３週間後に、さ
らなる調査を行った（表３）。室温又は２～８℃での保存でのさらなる１４日間の試験期
間中に、沈殿は全く観察されなかった。従って、無菌濾過及びガラスバイアルへの充填な
どの記載の条件下で製造されたコパンリシブバルク溶液は、製造から５週間以内で沈殿傾
向を全く示さなかった。
【0170】
表３：バイアル中のバルク溶液の物理的安定性に対する温度の効果（ｎ＝３）、調査は
、製造及び２～８℃での保存（バルク溶液の保持時間）の約３週間後に開始した。
、製造及び２～８℃での保存（バルク溶液の保持時間）の約３週間後に開始した。
【表3】
【0171】
実施例２：凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の凍結
乾燥方法
前記方法は、以下、「凍結乾燥プロセス」と称され、そうして得られた凍結乾燥固体、
特には粉末若しくはケーキは、以下、「凍結乾燥物」と称され、特には１個若しくは２個
の容器、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリシブを含む治療用途に好適な安定
な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、以下、「即時再生凍結
乾燥物」又は「薬剤製品」と称される。
乾燥方法
前記方法は、以下、「凍結乾燥プロセス」と称され、そうして得られた凍結乾燥固体、
特には粉末若しくはケーキは、以下、「凍結乾燥物」と称され、特には１個若しくは２個
の容器、特には１個の密閉容器中に治療用量のコパンリシブを含む治療用途に好適な安定
な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキは、以下、「即時再生凍結
乾燥物」又は「薬剤製品」と称される。
【0172】
凍結乾燥プロセス
凍結乾燥又は冷凍乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）は、公知である液体製剤安定化
プロセスである。代表的な凍結乾燥プロセスは、アニーリングを含む冷凍、一次乾燥、及
び二次乾燥という３段階に分けることができる。
凍結乾燥又は冷凍乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）は、公知である液体製剤安定化
プロセスである。代表的な凍結乾燥プロセスは、アニーリングを含む冷凍、一次乾燥、及
び二次乾燥という３段階に分けることができる。
【0173】
液体製剤の最初の冷凍によって、水が氷に変わり、溶質が結晶化する。追加のアニーリ
ング段階によって、溶質の完全な結晶化が確実に行われる。一次乾燥時に、凍結氷が真空
下で昇華する。残った水分は、二次乾燥時に基質から蒸発する。最後に、最初の溶液の溶
質を含む乾燥固体ケーキが得られる。
ング段階によって、溶質の完全な結晶化が確実に行われる。一次乾燥時に、凍結氷が真空
下で昇華する。残った水分は、二次乾燥時に基質から蒸発する。最後に、最初の溶液の溶
質を含む乾燥固体ケーキが得られる。
【0174】
凍結乾燥プロセスは、実験室規模で開発された（ＨＯＦ、Ｆａｂｒｉｋ－Ｎｒ．：Ｃｏ
ｍ．４１２３９）。パイロット規模及び商業規模のＨＯＦでの凍結乾燥物の製造には、こ
れまではＦａｂｒｉｋ－Ｎｒ．：Ｃｏｍ．４１０４１が使用された。
ｍ．４１２３９）。パイロット規模及び商業規模のＨＯＦでの凍結乾燥物の製造には、こ
れまではＦａｂｒｉｋ－Ｎｒ．：Ｃｏｍ．４１０４１が使用された。
【0175】
表４ａ：公称充填及び過剰充填を含む充填及び６０ｍｇ用量についてのコパンリシブ遊
離塩基及びコパンリシブ２塩酸塩の量
離塩基及びコパンリシブ２塩酸塩の量
【表4】
【0176】
凍結乾燥パラメータは次の通りである。
【0177】
表４ｂ：コパンリシブ凍結乾燥物に適用される凍結乾燥段階の比較
【表5】
【0178】
表５：範囲を含む最終プロセス
【表6】
【0179】
溶解度の測定：
２５℃のサーモスタット制御水浴で１９時間にわたり試験対象の溶媒中のコパンリシブ
を攪拌することで、フラスコ法を用いて、コパンリシブ２塩酸塩の溶解度を測定した。懸
濁液を遠心してから、ＨＰＬＣ分析を行った。濃度を、外部標準に対してＨＰＬＣによっ
てモニタリングした。前記ＨＰＬＣ分析で使用した方法は、標題「溶解度の測定方法」下
に、この実験の部の冒頭で提供している。
２５℃のサーモスタット制御水浴で１９時間にわたり試験対象の溶媒中のコパンリシブ
を攪拌することで、フラスコ法を用いて、コパンリシブ２塩酸塩の溶解度を測定した。懸
濁液を遠心してから、ＨＰＬＣ分析を行った。濃度を、外部標準に対してＨＰＬＣによっ
てモニタリングした。前記ＨＰＬＣ分析で使用した方法は、標題「溶解度の測定方法」下
に、この実験の部の冒頭で提供している。
【0180】
ｐＨの測定：
コパンリシブ溶液のｐＨは、Ｐｈ． Ｅｕｒに従って電位差滴定的に測定する。
コパンリシブ溶液のｐＨは、Ｐｈ． Ｅｕｒに従って電位差滴定的に測定する。
【0181】
保存安定性実験：
コパンリシブ凍結乾燥物の開発を通じて、凍結乾燥生成物の物理化学的状態の分析では
、マンニトール（変態ＩＩＩ中に存在）に基づく結晶ピークのみが確認され、薬剤物質の
結晶化事象を示すものは全く示されなかった。技術的及び臨床的バッチのストレス試験に
より、この挙動が３０℃／７５％ＲＨでの保存の少なくとも１８ヶ月間にわたって維持さ
れることがわかった。
コパンリシブ凍結乾燥物の開発を通じて、凍結乾燥生成物の物理化学的状態の分析では
、マンニトール（変態ＩＩＩ中に存在）に基づく結晶ピークのみが確認され、薬剤物質の
結晶化事象を示すものは全く示されなかった。技術的及び臨床的バッチのストレス試験に
より、この挙動が３０℃／７５％ＲＨでの保存の少なくとも１８ヶ月間にわたって維持さ
れることがわかった。
【0182】
表６：ストレス試験後の注射用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇの固体状態
【表7】
【0183】
バッチＡ、Ｂ及びＣは、下記の表６ａで示した成分を下記の量で含む。
【0184】
表６ａ：コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇのバッチＡ、Ｂ及びＣ中の成分量
【表8】
【0185】
ｐＨ調節に必要な水酸化ナトリウムは適量で含まれる。
【0186】
薬剤物質の非晶質状態が４年間の保存でも維持されることが確認された、２～８℃の所
期の保存条件で、並びに２５℃／６０％ＲＨの高条件で保存した８０ｍｇ用量強度の薬剤
製品バッチもある（表７）。
期の保存条件で、並びに２５℃／６０％ＲＨの高条件で保存した８０ｍｇ用量強度の薬剤
製品バッチもある（表７）。
【0187】
表７：長期試験後の注射用コパンリシブ凍結乾燥物８０ｍｇの固体状態
【表9】
【0188】
従って、再生時に急速な溶解が確実に行われる薬剤物質の非晶質状態が、製品の製品貯
蔵寿命を通じて保たれることを確認することができる。
蔵寿命を通じて保たれることを確認することができる。
【0189】
さらに、凍結乾燥物の残留水分を、長期安定性試験中にモニタリングした。コパンリシ
ブ凍結乾燥物６０ｍｇ及び８０ｍｇ製剤についての結果を、下記の表に示している。全て
の調べたバッチ及び条件に関して、凍結乾燥中の含水量は、規定限度２．０％以内であっ
た。凍結乾燥物の固体状態研究（ＸＲＰＤ）により、調べた含水量とは独立の薬剤物質の
非晶質状態が確認された。さらに、マンニトールは、変態ＩＩＩ中にまだ存在している。
ブ凍結乾燥物６０ｍｇ及び８０ｍｇ製剤についての結果を、下記の表に示している。全て
の調べたバッチ及び条件に関して、凍結乾燥中の含水量は、規定限度２．０％以内であっ
た。凍結乾燥物の固体状態研究（ＸＲＰＤ）により、調べた含水量とは独立の薬剤物質の
非晶質状態が確認された。さらに、マンニトールは、変態ＩＩＩ中にまだ存在している。
【0190】
図３／４は、３０℃及び７５％相対湿度で１８ヶ月後の注射用コパンリシブ６０ｍｇの
Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示している（バッチＡについては、表６ａ参照）。
Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示している（バッチＡについては、表６ａ参照）。
【0191】
表７ａは、回折ピークの相当する２θ値を示している。
【0192】
参考として、Ｄ－マンニトール変態ＩＩＩ（δ型としても知られる）のＸ線粉末ディフ
ラクトグラムを図４／４に示している。ディフラクトグラムは、Ｂｏｔｅｚら２００３（
Ｃ．Ｅ．Ｂｏｔｅｚ，Ｐ．Ｗ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｃ．Ｎｕｎｅｓ，Ｒ．Ｓｕｒｙａｎａ
ｒａｙａｎａｎ， Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒ．（２００３），１８，２１４参照）によ
って公開された単結晶Ｘ線構造からシミュレートしたものである。
ラクトグラムを図４／４に示している。ディフラクトグラムは、Ｂｏｔｅｚら２００３（
Ｃ．Ｅ．Ｂｏｔｅｚ，Ｐ．Ｗ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｃ．Ｎｕｎｅｓ，Ｒ．Ｓｕｒｙａｎａ
ｒａｙａｎａｎ， Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒ．（２００３），１８，２１４参照）によ
って公開された単結晶Ｘ線構造からシミュレートしたものである。
【0193】
表７ａ：３０℃及び７５％相対湿度での１８ヶ月保存後の注射用コパンリシブ６０ｍｇ
の回折ピークの２θ値（バッチＡについては、表６ａ参照）
の回折ピークの２θ値（バッチＡについては、表６ａ参照）
【表10】
【0194】
表８：１２ヶ月後のコパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇの残留水分についての結果
【表11】
【0195】
表９：３６ヶ月後のコパンリシブ凍結乾燥物８０ｍｇの残留水分についての結果
【表12】
【0196】
凍結乾燥物中の薬剤物質の非晶質における変化が全く検出できなかったことから、注射
用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇを用いて、下記の湿度ストレス試験を行った（表１０
）。コパンリシブ凍結乾燥物バイアルのキャップ及びストッパーを外し、バイアルを２５
℃／６０％ＲＨで４８時間まで保存して、凍結乾燥物の含水量を増やすようにした。カー
ル・フィッシャー滴定によって、残留水分を測定した。２４時間開放保存後に、水分３．
５％の平衡に達する。
用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇを用いて、下記の湿度ストレス試験を行った（表１０
）。コパンリシブ凍結乾燥物バイアルのキャップ及びストッパーを外し、バイアルを２５
℃／６０％ＲＨで４８時間まで保存して、凍結乾燥物の含水量を増やすようにした。カー
ル・フィッシャー滴定によって、残留水分を測定した。２４時間開放保存後に、水分３．
５％の平衡に達する。
【0197】
そうではあっても、製剤の非晶質相における変化は、残留水分３．５％及び４８時間開
放保存までＸＲＰＤによって検出されず、それは非晶質相の結晶化傾向が非常に低いこと
を示している。
放保存までＸＲＰＤによって検出されず、それは非晶質相の結晶化傾向が非常に低いこと
を示している。
【0198】
表１０：注射用コパンリシブ凍結乾燥物６０ｍｇの固体状態（バッチＫ）に対する残留
水分の影響
水分の影響
【表13】
【0199】
実施例３：希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉
末若しくはケーキの再生方法
前記方法は、以下、「再生方法」と称され、そうして製造されたさらなる希釈及び治療
用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液は、以下、「再生溶液」と称さ
れる。
末若しくはケーキの再生方法
前記方法は、以下、「再生方法」と称され、そうして製造されたさらなる希釈及び治療
用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液は、以下、「再生溶液」と称さ
れる。
【0200】
再生（１５ｍｇ／ｍＬ、コパンリシブ、遊離塩基）及び希釈溶液（０．５６ｍｇ／ｍＬ
、コパンリシブ、遊離塩基）
実験室で製造された凍結乾燥物を、ストッパーを外さずに塩化ナトリウム水溶液０．９
％で再生して、１５ｍｇ／ｍＬコパンリシブ、遊離塩基の溶液を得た。
、コパンリシブ、遊離塩基）
実験室で製造された凍結乾燥物を、ストッパーを外さずに塩化ナトリウム水溶液０．９
％で再生して、１５ｍｇ／ｍＬコパンリシブ、遊離塩基の溶液を得た。
【0201】
コパンリシブバルク溶液の結果に従って、再生溶液についても温度の効果を調べた（表
１１）。
１１）。
【0202】
表１１：再生溶液（１５ｍｇ／ｍＬコパンリシブ、遊離塩基）、バッチＨの物理的安定
性に対する温度の効果（再生溶液の用時安定性）：
性に対する温度の効果（再生溶液の用時安定性）：
【表14】
【0203】
実施例４：再発又は難治性緩慢性Ｂ細胞リンパ腫患者におけるコパンリシブ
方法：≧２の事前治療方針後に再発した若しくはそれに対して難治性であった緩慢性Ｂ
細胞非ホジキンリンパ腫患者（４サブタイプ：濾胞性（ＦＬ）、辺縁帯（ＭＺＬ）、小リ
ンパ球性（ＳＬＬ）及びリンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
（ＬＰＬ－ＷＭ））が有資格者であった。過去の治療には、リツキシマブ及びアルキル化
剤が含まれていなければならなかった。コパンリシブ（６０ｍｇ、静注）を、２８日サイ
クルの第１日、第８日及び第１５日に間欠投与した。主要効力エンドポイントは、独立の
放射線学的総覧（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＪＣＯ ２０：５７９， ２００７）
によって評価される客観的腫瘍応答率（ＯＲＲ）であった。
方法：≧２の事前治療方針後に再発した若しくはそれに対して難治性であった緩慢性Ｂ
細胞非ホジキンリンパ腫患者（４サブタイプ：濾胞性（ＦＬ）、辺縁帯（ＭＺＬ）、小リ
ンパ球性（ＳＬＬ）及びリンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
（ＬＰＬ－ＷＭ））が有資格者であった。過去の治療には、リツキシマブ及びアルキル化
剤が含まれていなければならなかった。コパンリシブ（６０ｍｇ、静注）を、２８日サイ
クルの第１日、第８日及び第１５日に間欠投与した。主要効力エンドポイントは、独立の
放射線学的総覧（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＪＣＯ ２０：５７９， ２００７）
によって評価される客観的腫瘍応答率（ＯＲＲ）であった。
【0204】
結果：完全解析集合は患者１４２名を含んでおり、そのうちの患者１４１名が緩慢性リ
ンパ腫を有していた（ＦＬ／ＭＺＬ／ＳＬＬ／ＬＰＬ－ＷＭ：１０４／２３／８／６）。
一次解析時に、治療期間中位値は２週間であり（範囲１～１０５）、患者４６名が治療に
残った。最も一般的な治療関連有害事象（ＡＥ）（全グレード／グレード３＋）は、一過
性高血糖（４９％／４０％）及び高血圧（２９％／２３％）であった。興味深い他のＡＥ
には、好中球減少症（２５％／１９％）、下痢（１８％／４％）、肺感染（１４％／１１
％）、肺炎（７％／１．４％）、及び結腸炎（０．７％／０．７％）などがあった。結腸
穿孔は全く起こらなかった。二つの非致死性日和見感染があった。興味深い臨床検査毒性
は、主としてグレード－１であり、アラニンアミノトランスフェラーゼ（２３％全グレー
ド／１９％グレード－１）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（２８％／２５
％）などがあった。死亡が６例あり、そのうちの３例がコパンリシブによるものであり、
肺感染、呼吸器不全及び血栓塞栓事象であった。
ンパ腫を有していた（ＦＬ／ＭＺＬ／ＳＬＬ／ＬＰＬ－ＷＭ：１０４／２３／８／６）。
一次解析時に、治療期間中位値は２週間であり（範囲１～１０５）、患者４６名が治療に
残った。最も一般的な治療関連有害事象（ＡＥ）（全グレード／グレード３＋）は、一過
性高血糖（４９％／４０％）及び高血圧（２９％／２３％）であった。興味深い他のＡＥ
には、好中球減少症（２５％／１９％）、下痢（１８％／４％）、肺感染（１４％／１１
％）、肺炎（７％／１．４％）、及び結腸炎（０．７％／０．７％）などがあった。結腸
穿孔は全く起こらなかった。二つの非致死性日和見感染があった。興味深い臨床検査毒性
は、主としてグレード－１であり、アラニンアミノトランスフェラーゼ（２３％全グレー
ド／１９％グレード－１）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（２８％／２５
％）などがあった。死亡が６例あり、そのうちの３例がコパンリシブによるものであり、
肺感染、呼吸器不全及び血栓塞栓事象であった。
【0205】
全体応答率（ＯＲＲ）は５９．２％であり、１２．０％完全応答（ＣＲ）及び４７．２
％部分応答（ＰＲ）を含み、２９．６％の患者で安定疾患であり、２．１％の患者で進行
性疾患であった。ＦＬサブセットにおいて、ＯＲＲは５８．７％であり、１４．４％ＣＲ
及び４４．２％ＰＲを含んでいた。ＭＺＬサブセットでは、ＯＲＲは６９．６％であり、
８．７％ＣＲ及び６０．９％ＰＲを含んでいた。全解析集合での応答の推定カプラン・マ
イヤー（ＫＭ）期間中位値は、６８７日（範囲０～６８７）であり、ＦＬサブセットでは
３７０日（範囲０～６８７）であった。ＰＦＳ中位値のＫＭ推定値は３４０日（範囲０～
７３６）であった。全体生存率中位値にはまだ達していなかった。
％部分応答（ＰＲ）を含み、２９．６％の患者で安定疾患であり、２．１％の患者で進行
性疾患であった。ＦＬサブセットにおいて、ＯＲＲは５８．７％であり、１４．４％ＣＲ
及び４４．２％ＰＲを含んでいた。ＭＺＬサブセットでは、ＯＲＲは６９．６％であり、
８．７％ＣＲ及び６０．９％ＰＲを含んでいた。全解析集合での応答の推定カプラン・マ
イヤー（ＫＭ）期間中位値は、６８７日（範囲０～６８７）であり、ＦＬサブセットでは
３７０日（範囲０～６８７）であった。ＰＦＳ中位値のＫＭ推定値は３４０日（範囲０～
７３６）であった。全体生存率中位値にはまだ達していなかった。
【0206】
結論：コパンリシブによる再発性又は難治性緩慢性Ｂ細胞リンパ種患者の治療によって
、持続的な腫瘍応答が生じた。コパンリシブの投与は、管理可能な安全性プロファイルを
有しており、重度の肝臓酵素病、下痢又は炎症事象の率は低く、そして日和見感染、致死
性感染その他の致死性ＳＡＥの率も低かった。
、持続的な腫瘍応答が生じた。コパンリシブの投与は、管理可能な安全性プロファイルを
有しており、重度の肝臓酵素病、下痢又は炎症事象の率は低く、そして日和見感染、致死
性感染その他の致死性ＳＡＥの率も低かった。
【0207】
第７の態様によれば、本発明は、単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法
若しくは免疫－化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、例えば一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨ
Ｌ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫
（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－
ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マ
ントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（
ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希
釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生
溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液である。
若しくは免疫－化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、例えば一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨ
Ｌ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫
（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－
ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マ
ントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（
ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希
釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生
溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液である。
【0208】
本発明の第７の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含有溶液は、上記の態様
のいずれか一つで定義されている。
のいずれか一つで定義されている。
【0209】
第８の態様によれば、本発明は、単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法
若しくは免疫－化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性Ｎ
ＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ
腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ
－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫
（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる
希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再
生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
若しくは免疫－化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性Ｎ
ＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ
腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ
－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫
（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる
希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再
生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
【0210】
第９の態様によれば、本発明は、単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法
若しくは免疫－化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性Ｎ
ＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ
腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ
－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫
（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬の製造
のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶
液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
若しくは免疫－化学療法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（
ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性Ｎ
ＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ
腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ
－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫
（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬の製造
のための、さらなる希釈及び治療用途に好適な高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶
液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液に関するものである。
【0211】
第１０の態様によれば、本発明は、対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫
（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性
ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リン
パ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰ
Ｌ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ
腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防方法であって、
単独療法として、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤と
の併用療法で、前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安
定な再生コパンリシブ含有溶液を投与することを含み、前記再生溶液が
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する方法に関するものである。
（ＮＨＬ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性
ＮＨＬ、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リン
パ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰ
Ｌ－ＷＭ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ
腫（ＴＬ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防方法であって、
単独療法として、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療法抗がん剤と
の併用療法で、前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安
定な再生コパンリシブ含有溶液を投与することを含み、前記再生溶液が
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する方法に関するものである。
【0212】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含
有溶液は、上記の態様のいずれか一つで定義される。
有溶液は、上記の態様のいずれか一つで定義される。
【0213】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含
有溶液は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇを含む。
有溶液は、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇを含む。
【0214】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含
有溶液は、コパンリシブ６０ｍｇを含む。
有溶液は、コパンリシブ６０ｍｇを含む。
【0215】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含
有溶液の前記使用は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療
サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として患者にコパンリシブ６
０ｍｇの固定用量を投与することで行う。
有溶液の前記使用は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療
サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入として患者にコパンリシブ６
０ｍｇの固定用量を投与することで行う。
【0216】
本発明の第８、第９若しくは第１０の態様の１実施形態によれば、前記コパンリシブ含
有溶液は、化学療法抗がん剤、特には
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマ
ブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデス
ロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルト
レタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビ
シン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、ア
ネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタン
ト、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、
アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソ
マブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブ
レオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシ
マブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カル
シウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼ
ピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、
カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラム
ブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、
クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、ク
リゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウ
ノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプ
レオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロ
スピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキ
セル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン
、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ
、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、
エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプ
タプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エスト
ラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、
ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウ
リジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、
ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリド
ール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレ
リクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ
）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュ
ープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリ
ド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロ
ン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプ
リン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホ
シン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、
モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソ
ン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、
ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオ
チド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニ
ブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オ
ラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダ
ンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリ
プラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリ
タキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロ
ン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、
ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）
、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペ
ンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラル
ビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリ
エストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド
－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレ
ドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キ
ナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキ
シフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカ
ーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニ
ウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチ
ド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモ
マブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、
グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプト
ゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテ
ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９
９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹ
ＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラ
シル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チ
オグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン
、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレ
オスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレ
リン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメ
クス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギ
ブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジ
ノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される化学療法
抗がん剤と組み合わせて投与される。
有溶液は、化学療法抗がん剤、特には
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマ
ブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデス
ロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルト
レタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビ
シン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、ア
ネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタン
ト、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、
アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソ
マブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブ
レオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシ
マブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カル
シウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼ
ピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、
カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラム
ブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、
クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、ク
リゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウ
ノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプ
レオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロ
スピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキ
セル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン
、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ
、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、
エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプ
タプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エスト
ラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、
ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウ
リジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、
ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリド
ール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレ
リクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ
）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュ
ープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリ
ド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロ
ン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプ
リン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホ
シン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、
モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソ
ン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、
ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオ
チド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニ
ブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オ
ラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダ
ンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリ
プラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリ
タキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロ
ン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、
ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）
、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペ
ンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラル
ビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリ
エストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド
－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレ
ドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キ
ナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキ
シフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカ
ーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニ
ウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチ
ド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモ
マブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、
グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプト
ゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテ
ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９
９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹ
ＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラ
シル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チ
オグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン
、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレ
オスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレ
リン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメ
クス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギ
ブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジ
ノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される化学療法
抗がん剤と組み合わせて投与される。
【0217】
上記投与は、経口又は非経口的に行われる。コパンリシブの場合、非経口投与経路がよ
り好ましい。非経口送達の方法には、局所、動脈（腫瘍に直接）、筋肉、皮下、髄内、く
も膜下、脳室内、静脈、腹腔内又は経鼻投与などがある。有効成分に加えて、これらの医
薬組成物は、活性化合物を医薬として使用可能な製剤に加工するのに役立つ賦形剤及び補
助剤を含む好適な医薬として許容される担体を含むことができる。製剤及び投与の技術に
関するさらなる詳細が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ（編：Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ
．）の最新版にある。
り好ましい。非経口送達の方法には、局所、動脈（腫瘍に直接）、筋肉、皮下、髄内、く
も膜下、脳室内、静脈、腹腔内又は経鼻投与などがある。有効成分に加えて、これらの医
薬組成物は、活性化合物を医薬として使用可能な製剤に加工するのに役立つ賦形剤及び補
助剤を含む好適な医薬として許容される担体を含むことができる。製剤及び投与の技術に
関するさらなる詳細が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ（編：Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ
．）の最新版にある。
【0218】
本発明の製剤は、注入器、ポンプ、注射器又は当業界で公知のいずれか他の機器／注入
機器を用いて、並びに重力によって投与することができる。針又はカテーテルを用いて、
本発明の製剤をある種の非経口経路を介して患者身体に導入することができる。
機器を用いて、並びに重力によって投与することができる。針又はカテーテルを用いて、
本発明の製剤をある種の非経口経路を介して患者身体に導入することができる。
【0219】
本発明で使用するのに好適な医薬組成物には、有効成分が、所期の目的、すなわち特定
の疾患の治療を達成する上での有効量で含まれる組成物などがある。有効用量の決定は、
当業者の能力の範囲内である。
の疾患の治療を達成する上での有効量で含まれる組成物などがある。有効用量の決定は、
当業者の能力の範囲内である。
【0220】
コパンリシブについて、治療上有効用量は、最初に細胞培養アッセイ、例えば腫瘍性細
胞で、又は動物モデル、通常はマウス、ウサギ、イヌ、ブタ若しくはサルで推定すること
ができる。動物モデルを用いて、所望の濃度範囲及び投与経路も得られる。次に、そのよ
うなデータを用いて、ヒトでの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。
胞で、又は動物モデル、通常はマウス、ウサギ、イヌ、ブタ若しくはサルで推定すること
ができる。動物モデルを用いて、所望の濃度範囲及び投与経路も得られる。次に、そのよ
うなデータを用いて、ヒトでの投与に有用な用量及び経路を決定することができる。
【0221】
コパンリシブ含有組成物は、治療的適用で許容されるように製剤する。「治療的適用」
とは、処置を必要とする対象者への、治療上有効量のコパンリシブの投与が関与する処置
を指す。ここで、「治療上有効量」は、単独で若しくは他薬剤と組み合わせて、単一用量
で又は連続投与法で、アポトーシスによる腫瘍細胞死又は原発性悪性Ｂ細胞系の増殖阻害
を誘発するのに十分な量であり、悪い状態を改善するが毒物学的に耐容されるコパンリシ
ブの量と定義される。対象者は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス
、イヌ、サル又は他の低次霊長類）であることができる。
とは、処置を必要とする対象者への、治療上有効量のコパンリシブの投与が関与する処置
を指す。ここで、「治療上有効量」は、単独で若しくは他薬剤と組み合わせて、単一用量
で又は連続投与法で、アポトーシスによる腫瘍細胞死又は原発性悪性Ｂ細胞系の増殖阻害
を誘発するのに十分な量であり、悪い状態を改善するが毒物学的に耐容されるコパンリシ
ブの量と定義される。対象者は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス
、イヌ、サル又は他の低次霊長類）であることができる。
【0222】
正確な用量は、処置される患者を考慮して個々の医師が選択することができる。用量及
び投与を調節して、十分なレベルの活性部分を提供し、所望の効果を維持する。考慮し得
る別の要素には、疾患状態の重度、例えば腫瘍の大きさ及び位置；患者の年齢、体重及び
性別；食事、投与の時刻及び回数、薬剤の組み合わせ、反応感受性、及び療法への耐容性
／応答などがある。
び投与を調節して、十分なレベルの活性部分を提供し、所望の効果を維持する。考慮し得
る別の要素には、疾患状態の重度、例えば腫瘍の大きさ及び位置；患者の年齢、体重及び
性別；食事、投与の時刻及び回数、薬剤の組み合わせ、反応感受性、及び療法への耐容性
／応答などがある。
【0223】
長期作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、例えば
３から４日に１回、週１回、２週に１回、又は３週に１回投与されるものと考えられる。
３から４日に１回、週１回、２週に１回、又は３週に１回投与されるものと考えられる。
【0224】
本発明によれば、コパンリシブ含有組成物は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び
１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入と
して、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇの固定用量として患者に投与すること
ができる。
１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入と
して、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇの固定用量として患者に投与すること
ができる。
【0225】
本発明によれば、コパンリシブ含有組成物は、間欠的スケジュールで（３週間オン及び
１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入と
して、コパンリシブ６０ｍｇの固定用量として患者に投与される。
１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５日に、１時間静脈注入と
して、コパンリシブ６０ｍｇの固定用量として患者に投与される。
【0226】
第１１の態様によれば、本発明は、下記の項目に関するものである。
【0227】
項目１．さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有
溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の、特には治療用量として好適な
量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液で調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液。
溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の、特には治療用量として好適な
量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液で調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、再生コパンリシブ含有溶液。
【0228】
項目２．前記治療用量が、コパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである、項目１
による再生コパンリシブ含有溶液。
による再生コパンリシブ含有溶液。
【0229】
項目３．前記治療用量がコパンリシブ６０ｍｇである、項目１又は２による再生コパン
リシブ含有溶液。
リシブ含有溶液。
【0230】
項目４．前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、項目１～３のいずれか一つによる再生コパン
リシブ含有溶液。
リシブ含有溶液。
【0231】
項目５．前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、項目１～４のいずれか一
つによる再生コパンリシブ含有溶液。
つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0232】
項目６．前記再生溶液の０．０８～１５．０重量／体積％、特には０．１５～３．０重
量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む、項目１～５のいずれか
一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
量／体積％、特には０．１５重量／体積％の量でクエン酸を含む、項目１～５のいずれか
一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0233】
項目７．前記再生溶液の０～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１８重量／体
積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目１～６のいずれ
か一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目１～６のいずれ
か一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0234】
項目８．前記再生溶液の０．０１～０．３重量／体積％、特には０．１４～０．１８重
量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目１～７の
いずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
量／体積％、特には０．１６重量／体積％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目１～７の
いずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0235】
項目９．前記増量剤がマンニトールである、項目１～８のいずれか一つによる再生コパ
ンリシブ含有溶液。
ンリシブ含有溶液。
【0236】
項目１０．前記再生溶液の１．５～２４．０重量／体積％、特には１．５～１６．０重
量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む、項目９による再生コ
パンリシブ含有溶液。
量／体積％、特には３．０重量／体積％の量でマンニトールを含む、項目９による再生コ
パンリシブ含有溶液。
【0237】
項目１１．前記希釈剤が、無菌塩化ナトリウム水溶液、特には０．９％塩化ナトリウム
水溶液である、項目１～１０のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
水溶液である、項目１～１０のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0238】
項目１２．前記再生溶液の０．５～１６．０重量／体積％、特には１．０～８．０重量
／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目１～
１１のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
／体積％、特には１．５重量／体積％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目１～
１１のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0239】
項目１３．
・コパンリシブの前記治療用量が、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸が、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、項目９～１２のいずれ
か一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
・コパンリシブの前記治療用量が、前記再生溶液の１．５重量／体積％の量であり、
・前記クエン酸が、前記再生溶液の０．１５重量／体積％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記再生溶液の０．１６重量／体積％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記再生溶液の３．０重量／体積％の量であり、
前記希釈剤が０．９％塩化ナトリウム水溶液であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する、項目９～１２のいずれ
か一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0240】
項目１４．
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液が体積４．５５ｍＬを有する、項目９～１３のいずれか
一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
・０．９％塩化ナトリウム水溶液である前記希釈剤が４．４ｍＬの量であり、
前記再生コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有し、
前記再生コパンリシブ含有溶液が体積４．５５ｍＬを有する、項目９～１３のいずれか
一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0241】
項目１５．１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注
射バイアルに入っている、項目１～１４のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液
。
射バイアルに入っている、項目１～１４のいずれか一つによる再生コパンリシブ含有溶液
。
【0242】
項目１６．１５ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、項目１～１５のいずれか一つに
よる再生コパンリシブ含有溶液。
よる再生コパンリシブ含有溶液。
【0243】
項目１７．コパンリシブ６０ｍｇを、特には体積４ｍＬ中に含む、項目１～１６のいず
れか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
れか一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0244】
項目１８．好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には
例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によってさらに希釈した、項目１～１７のいずれか
一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液によってさらに希釈した、項目１～１７のいずれか
一つによる再生コパンリシブ含有溶液。
【0245】
項目１９．前記好適な希釈剤が、特には体積１００ｍＬ中の０．９％塩化ナトリウム水
溶液である、項目１８による再生コパンリシブ含有溶液。
溶液である、項目１８による再生コパンリシブ含有溶液。
【0246】
項目２０．輸液バッグに入っている、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（
ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液
バッグに入っている、項目１９による再生コパンリシブ含有溶液。
ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液
バッグに入っている、項目１９による再生コパンリシブ含有溶液。
【0247】
項目２１．希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉
末若しくはケーキの再生方法であって、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有しており、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイア
ル中の前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩
化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、さらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有
溶液を提供し、前記再生溶液が
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する再生方法。
末若しくはケーキの再生方法であって、前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有しており、
前記再生方法が、
・好適な容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注射バイア
ル中の前記安定な凍結乾燥固体、特には粉末に、希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩
化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を加えることを含み；
前記方法がそうして、さらなる希釈及び治療用途に好適な安定な再生コパンリシブ含有
溶液を提供し、前記再生溶液が
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ，
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有する再生方法。
【0248】
項目２２．製造される前記コパンリシブ含有溶液が項目１～２１のいずれか一つで定義
されている、項目２１による再生方法。
されている、項目２１による再生方法。
【0249】
項目２３．希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉
末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケ
ーキ。
末若しくはケーキであって、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有する、凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケ
ーキ。
【0250】
項目２４．前記治療用量がコパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである、項目２
３による凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
３による凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0251】
項目２５．前記治療用量がコパンリシブ６０ｍｇである、項目２３による凍結乾燥コパ
ンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
ンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0252】
項目２６．前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、項目２３又は２４による凍結乾燥コパンリ
シブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
シブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0253】
項目２７．前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、項目２３～２６のいず
れか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
れか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0254】
項目２８．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．７～７５重量％、特には１．５～
３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む、項目２３～２７のいずれか一
つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
３０重量％、特には２．９８重量％の量でクエン酸を含む、項目２３～２７のいずれか一
つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0255】
項目２９．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０～６重量％、特には３．３～４．０
重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目２３～２８のいずれか
一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目２３～２８のいずれか
一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0256】
項目３０．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の０．０１～６重量％、特には３．３～
４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目２３～２８のい
ずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
４．０重量％、特には３．７重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目２３～２８のい
ずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0257】
項目３１．前記増量剤がマンニトールである、項目２３～３０のいずれか一つによる凍
結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0258】
項目３２．前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の１５．４～８２．１重量％、特には３
０．８～８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む、項目３１に
よる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
０．８～８２．１重量％、特には６１．６重量％の量でマンニトールを含む、項目３１に
よる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0259】
項目３３．凍結乾燥コパンリシブ含有固体の７．７～９２．４重量％、特には７．７～
６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目２
３～３２のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケー
キ。
６１．６重量％、特には３０．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目２
３～３２のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケー
キ。
【0260】
項目３４．
・コパンリシブの前記治療用量が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量
％の量であり、
・前記クエン酸が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量で
あり、及び
・前記マンニトールが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であ
り、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目２３～３３のいずれ
か一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
・コパンリシブの前記治療用量が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３０．８重量
％の量であり、
・前記クエン酸が、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の２．９８重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の３．７重量％の量で
あり、及び
・前記マンニトールが、前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体の６１．６重量％の量であ
り、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目２３～３３のいずれ
か一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0261】
項目３５．
・コパンリシブの前記治療用量が、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目２３～３４のいずれ
か一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
・コパンリシブの前記治療用量が、３０、４５又は６０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、５．８ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、６．３ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１２０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目２３～３４のいずれ
か一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0262】
項目３６．
・コパンリシブの前記治療用量が、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目２３～３４のいずれ
か一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
・コパンリシブの前記治療用量が、８０ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、７．７ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、８．４ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１６０ｍｇの量であり、
前記凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は
無菌塩化ナトリウム水溶液、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希
釈剤で再生した場合に、ｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目２３～３４のいずれ
か一つによる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0263】
項目３７．１個の容器、特には密閉容器、特には注射バイアル、より詳細には６ｍＬ注
射バイアルに入っている、項目２３～３６のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含
有固体、特には粉末若しくはケーキ。
射バイアルに入っている、項目２３～３６のいずれか一つによる凍結乾燥コパンリシブ含
有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0264】
項目３８．６８．４ｍｇの量でコパンリシブを含む、項目２３～３７のいずれか一つに
よる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
よる凍結乾燥コパンリシブ含有固体、特には粉末若しくはケーキ。
【0265】
項目３９．凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の凍結
乾燥方法であって、前記組成物が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記凍結乾燥方法が、冷凍、アニーリング、一次及び二次乾燥段階を含み；
前記方法がそうして、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体
、特には粉末若しくはケーキを提供し、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有している凍結乾燥方法。
乾燥方法であって、前記組成物が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記凍結乾燥方法が、冷凍、アニーリング、一次及び二次乾燥段階を含み；
前記方法がそうして、希釈及び治療用途に好適な安定な凍結乾燥コパンリシブ含有固体
、特には粉末若しくはケーキを提供し、前記固体、特には粉末若しくはケーキが、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記固体、特には粉末若しくはケーキが、無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液
、特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液などの好適な希釈剤で再生した場合に、ｐ
Ｈ４～５（両端含む）を有している凍結乾燥方法。
【0266】
項目４０．凍結乾燥に直接好適である高溶解度の安定なコパンリシブ含有バルク水溶液
であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有している、コパンリシブ含有バルク水溶
液。
であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有している、コパンリシブ含有バルク水溶
液。
【0267】
項目４１．前記治療用量がコパンリシブ３０、４５、６０又は８０ｍｇである、項目４
０によるバルクコパンリシブ含有溶液。
０によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0268】
項目４２．前記治療用量がコパンリシブ６０ｍｇである、項目４０によるバルクコパン
リシブ含有溶液。
リシブ含有溶液。
【0269】
項目４３．前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、項目４０～４２のいずれか一つによるバル
クコパンリシブ含有溶液。
クコパンリシブ含有溶液。
【0270】
項目４４．前記緩衝剤がクエン酸及び水酸化ナトリウムである、項目４０～４３のいず
れか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
れか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0271】
項目４５．前記バルク溶液の０．１８～１８．５重量％、特には０．１８～３．７重量
％、特には０．３７重量％の量でクエン酸を含む、項目４０～４４のいずれか一つによる
バルクコパンリシブ含有溶液。
％、特には０．３７重量％の量でクエン酸を含む、項目４０～４４のいずれか一つによる
バルクコパンリシブ含有溶液。
【0272】
項目４６．前記バルク溶液の０～０．８重量％、特には０．３～０．５重量％、特には
０．４重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目４０～４５のいずれか一つによるバル
クコパンリシブ含有溶液。
０．４重量％の量で水酸化ナトリウムを含む、項目４０～４５のいずれか一つによるバル
クコパンリシブ含有溶液。
【0273】
項目４７．前記増量剤がマンニトールである、項目４０～４６のいずれか一つによるバ
ルクコパンリシブ含有溶液。
ルクコパンリシブ含有溶液。
【0274】
項目４８．前記バルク溶液の３．０～２３．１重量％、特には３．０～１５．４重量％
、特には７．７重量％の量でマンニトールを含む、項目４７によるバルクコパンリシブ含
有溶液。
、特には７．７重量％の量でマンニトールを含む、項目４７によるバルクコパンリシブ含
有溶液。
【0275】
項目４９．前記バルク溶液の０．５～１５．２重量％、特には１．０～７．６重量％、
特には３．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目４０～４８のいずれか
一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
特には３．８重量％の量で前記コパンリシブ遊離塩基を含む、項目４０～４８のいずれか
一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0276】
項目５０．
・コパンリシブの前記治療用量が、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり、
・前記クエン酸が、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目４０～４９の
いずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
・コパンリシブの前記治療用量が、前記バルク溶液の３．８重量％の量であり、
・前記クエン酸が、前記バルク溶液の０．３７重量％の量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、前記バルク溶液の０．４重量％の量であり、及び
・前記マンニトールが、前記バルク溶液の７．７重量％の量であり、
前記コパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有している、項目４０～４９の
いずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0277】
項目５１．
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
前記バルクコパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記バルクコパンリシブ含有溶液が体積１．７１ｍＬを有する、項目４０～５０のいず
れか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
前記バルクコパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記バルクコパンリシブ含有溶液が体積１．７１ｍＬを有する、項目４０～５０のいず
れか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0278】
項目５２．４０ｍｇ／ｍＬの量でコパンリシブを含む、項目４０～５１のいずれか一つ
によるバルクコパンリシブ含有溶液。
によるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0279】
項目５３．体積１．７１ｍＬ中にコパンリシブ６８．４ｍｇを含む、項目４０～５２の
いずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
いずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0280】
項目５４．体積１．５ｍＬ中にコパンリシブ６０ｍｇを含む、項目４０～５３のいずれ
か一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
か一つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0281】
項目５５．好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、特には
例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈された、項目４０～５４のいずれか一
つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液でさらに希釈された、項目４０～５４のいずれか一
つによるバルクコパンリシブ含有溶液。
【0282】
項目５６．
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
４．４ｍＬの量での０．９％塩化ナトリウム水溶液である希釈剤でさらに希釈され、
前記バルクコパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記バルクコパンリシブ含有溶液が体積１．７１ｍＬを有する、項目５５によるバルク
コパンリシブ含有溶液。
・コパンリシブの前記治療用量が、６８．４ｍｇの量であり、
・前記クエン酸が、６．６ｍｇの量であり、
・前記水酸化ナトリウムが、７．２ｍｇの量であり、及び
・前記マンニトールが、１３６．８ｍｇの量であり、
４．４ｍＬの量での０．９％塩化ナトリウム水溶液である希釈剤でさらに希釈され、
前記バルクコパンリシブ含有溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記バルクコパンリシブ含有溶液が体積１．７１ｍＬを有する、項目５５によるバルク
コパンリシブ含有溶液。
【0283】
項目５７．好適な希釈剤でさらに希釈され、前記好適な希釈剤が、特には体積１００ｍ
Ｌでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である、項目５５又は５６によるバルクコパンリシ
ブ含有溶液。
Ｌでの０．９％塩化ナトリウム水溶液である、項目５５又は５６によるバルクコパンリシ
ブ含有溶液。
【0284】
項目５８．輸液バッグに入っている、特にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（
ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液
バッグに入っている、項目５５～５７のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液
。
ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、又はエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）製の輸液
バッグに入っている、項目５５～５７のいずれか一つによるバルクコパンリシブ含有溶液
。
【0285】
項目５９．凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液の調製
方法であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル
酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２～３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させ
ることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４～５に
調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、
直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供する
こと；及び
・そうして形成された濾過したバルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法。
方法であって、前記バルク溶液が、
・コパンリシブ、特には治療用量として好適な量でのコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記バルク溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有しており、
前記方法が、
・好適な容器に注射用水を入れること；
・遊離塩基若しくは塩、例えば塩酸塩、特には１塩酸塩若しくは２塩酸塩、又はトシル
酸塩の形態でのコパンリシブを、前記容器に移し入れること；
・例えば任意にｐＨ２～３（両端含む）で攪拌することで前記コパンリシブを溶解させ
ることで、コパンリシブ含有溶液を形成すること；
・前記緩衝剤及び前記増量剤を前記コパンリシブ含有溶液に加えること；
・例えば任意に攪拌することで、前記緩衝剤及び前記増量剤を溶解させること；
・そうして形成された溶液のｐＨを、適切な量の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ４～５に
調節することで、バルク溶液を形成すること；
・前記バルク溶液を無菌的に濾過することで、
直接凍結乾燥及び治療用途に好適な安定なコパンリシブ含有バルク水溶液を提供する
こと；及び
・そうして形成された濾過したバルク溶液を１以上のバイアルに充填すること
を含む方法。
【0286】
項目６０．前記容器に移し入れる前記コパンリシブがコパンリシブ２塩酸塩である、項
目５９による方法。
目５９による方法。
【0287】
項目６１．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療
法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一
次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リ
ンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ
形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性
ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫
（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リ
ンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好
適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有している、再生コパンリシブ含有溶液。
法抗がん剤との併用療法での、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一
次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リ
ンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ
形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性
ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫
（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リ
ンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好
適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、
前記再生溶液がｐＨ４～５（両端含む）を有している、再生コパンリシブ含有溶液。
【0288】
項目６２．前記コパンリシブ含有溶液が項目１～２０のいずれか一つで定義される、項
目６１による使用。
目６１による使用。
【0289】
項目６３．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療
法抗がん剤との併用療法でのがん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次
、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リン
パ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形
質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性Ｎ
ＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（
ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好適
な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する使用。
法抗がん剤との併用療法でのがん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次
、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リン
パ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形
質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性Ｎ
ＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（
ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための、さらなる希釈及び治療用途に好適
な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用であって、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する使用。
【0290】
項目６４．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療
法抗がん剤との併用療法でのがん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次
、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リン
パ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形
質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性Ｎ
ＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（
ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬品の製造のための、さらなる希
釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用であって、
前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する使用。
法抗がん剤との併用療法でのがん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、一次
、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ、特には濾胞性リン
パ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形
質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－ＷＭ）、又は進行性Ｎ
ＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（
ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（ＴＬ）、又は慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）の治療若しくは予防のための医薬品の製造のための、さらなる希
釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパンリシブ含有溶液の使用であって、
前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する使用。
【0291】
項目６５．単独療法としての、又は１以上の免疫療法、化学療法若しくは免疫－化学療
法抗がん剤との併用療法での、対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨ
Ｌ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ
、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（
ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－Ｗ
Ｍ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マン
トル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（Ｔ
Ｌ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療又は予防方法であって、
前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパ
ンリシブ含有溶液を投与することを含み、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する方法。
法抗がん剤との併用療法での、対象者における、がん、特には非ホジキンリンパ腫（ＮＨ
Ｌ）、例えば、一次、二次若しくは９次までの事前治療、再発性、難治性、緩慢性ＮＨＬ
、特には濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、小リンパ球性リンパ腫（
ＳＬＬ）、リンパ形質細胞性／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ－Ｗ
Ｍ）、又は進行性ＮＨＬ、特にはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マン
トル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、形質転換リンパ腫（Ｔ
Ｌ）、又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の治療又は予防方法であって、
前記対象者に対して、さらなる希釈及び治療用途に好適な、高溶解度の安定な再生コパ
ンリシブ含有溶液を投与することを含み、前記再生溶液が、
・１個若しくは２個の容器、特には１個の密閉容器中の治療用量のコパンリシブ、
・１以上のｐＨ調節剤、特には、特に弱酸、例えばクエン酸、及び強塩基、例えば水酸
化ナトリウムを含む緩衝剤、及び
・増量剤
を含み、
前記再生溶液が、好適な希釈剤、例えば無菌注射用水又は無菌塩化ナトリウム水溶液、
特には例えば０．９％塩化ナトリウム水溶液を用いて調製されたものであり、前記再生溶
液がｐＨ４～５（両端含む）を有する方法。
【0292】
項目６６．前記コパンリシブ含有溶液が、項目１～２０のいずれか一つで定義される、
項目６３若しくは６４による使用、又は項目６５による方法。
項目６３若しくは６４による使用、又は項目６５による方法。
【0293】
項目６７．前記コパンリシブ含有溶液がコパンリシブ６０ｍｇを含む、項目６３若しく
は６４のいずれか一つによる使用、又は項目６５による方法。
は６４のいずれか一つによる使用、又は項目６５による方法。
【0294】
項目６８．前記コパンリシブ含有溶液が体積４．０ｍＬのものである、項目６７による
使用。
使用。
【0295】
項目６９．項目６８による使用であって、前記使用を、患者に対して、間欠的スケジュ
ールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５
日に、１時間静脈注入としてコパンリシブ６０ｍｇの固定用量を投与することによって行
われる方法。
ールで（３週間オン及び１週間オフ）、２８日治療サイクルの第１日、第８日及び第１５
日に、１時間静脈注入としてコパンリシブ６０ｍｇの固定用量を投与することによって行
われる方法。
【0296】
項目７０．前記溶液を、化学療法抗がん剤との併用で投与する、項目６３若しくは６４
による使用、又は項目６５による方法。
による使用、又は項目６５による方法。
【0297】
項目７１．前記化学療法抗がん剤が、
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマ
ブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデス
ロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルト
レタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビ
シン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、ア
ネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタン
ト、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、
アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソ
マブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブ
レオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシ
マブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カル
シウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼ
ピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、
カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラム
ブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、
クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、ク
リゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウ
ノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプ
レオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロ
スピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキ
セル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン
、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ
、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、
エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプ
タプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エスト
ラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、
ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウ
リジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、
ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリド
ール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレ
リクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ
）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュ
ープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリ
ド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロ
ン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプ
リン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホ
シン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、
モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソ
ン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、
ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオ
チド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニ
ブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オ
ラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダ
ンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリ
プラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリ
タキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロ
ン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、
ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）
、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペ
ンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラル
ビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリ
エストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド
－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレ
ドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キ
ナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキ
シフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカ
ーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニ
ウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチ
ド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモ
マブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、
グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプト
ゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテ
ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９
９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹ
ＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラ
シル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チ
オグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン
、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレ
オスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレ
リン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメ
クス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギ
ブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジ
ノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される、項目７
０による使用。
１３１Ｉ－ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アダリムマ
ブ、アドゥ－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデス
ロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルト
レタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビ
シン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、ア
ネツマブラブタンシン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタン
ト、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、
アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソ
マブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブ
レオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシ
マブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、カル
シウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼ
ピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、
カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラム
ブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、
クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、クリサンタスパーゼ、ク
リゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノ
マイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウ
ノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプ
レオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロ
スピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキ
セル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン
、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ
、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、
エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプ
タプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エスト
ラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、
ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウ
リジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、
ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリド
ール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレ
リクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム
、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二
塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ－１２５シード、ランソプラゾール、
イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホス
ファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロ
ン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、
インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロ
ール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、イキサゾミブ
、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン（ｌａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ
）、レナリドマイド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュ
ープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリ
ド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロ
ン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプ
リン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、
メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホ
シン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシ
ン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、
モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソ
ン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、
ネララビン、ネリドロン酸、ネツピタント／パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオ
チド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニ
ブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オ
ラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダ
ンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリ
プラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリ
タキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－１０３シード、パロノセトロ
ン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、
ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ－エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ－エポエチンベータ）
、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペ
ンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラル
ビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリ
エストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド
－Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレ
ドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キ
ナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム－２２３、ラドチニブ、ラロキ
シフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカ
ーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニ
ウム－１８６、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチ
ド、ルカパリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモ
マブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセル－Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、
グリシジダゾールナトリウム、ソニデジブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプト
ゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテ
ン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９
９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ－ＨＹ
ＮＩＣ－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラ
シル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、
テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チ
オグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン
、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレ
オスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレ
リン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメ
クス、ヴァラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギ
ブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム－９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジ
ノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンからなる群から選択される、項目７
０による使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【外国語明細書】