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特開2023-72400大環状分子の生理活性の制御方法、カテナン及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023072400
(43)【公開日】2023-05-24
(54)【発明の名称】大環状分子の生理活性の制御方法、カテナン及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 323/00 20060101AFI20230517BHJP
C07D 285/00 20060101ALI20230517BHJP
【ＦＩ】
C07D323/00 CSP
C07D285/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021184940
(22)【出願日】2021-11-12
(71)【出願人】
【識別番号】506218664
【氏名又は名称】公立大学法人名古屋市立大学
(74)【代理人】
【識別番号】100106909
【弁理士】
【氏名又は名称】棚井 澄雄
(74)【代理人】
【識別番号】100188558
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100161207
【弁理士】
【氏名又は名称】西澤 和純
(74)【代理人】
【識別番号】100152272
【弁理士】
【氏名又は名称】川越 雄一郎
(72)【発明者】
【氏名】樋口 恒彦
(72)【発明者】
【氏名】梅澤 直樹
(72)【発明者】
【氏名】久松 洋介
(57)【要約】
【課題】カテナン構造の解除に光を用いることができる大環状分子の生理活性の制御方法の提供。
【解決手段】孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子と、酸化剤と、を混合して、前記付加環形成分子を閉環させて付加環を形成させて、前記大環状分子に前記付加環が繋がったカテナンを形成するカテナン形成工程と、前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程とを含む、大環状分子の生理活性の制御方法。
【選択図】なし
【解決手段】孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子と、酸化剤と、を混合して、前記付加環形成分子を閉環させて付加環を形成させて、前記大環状分子に前記付加環が繋がったカテナンを形成するカテナン形成工程と、前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程とを含む、大環状分子の生理活性の制御方法。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子と、酸化剤と、を混合して、前記付加環形成分子を閉環させて付加環を形成させて、前記大環状分子に前記付加環が繋がったカテナンを形成するカテナン形成工程と、
前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程と、
を含む、大環状分子の生理活性の制御方法。
前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程と、
を含む、大環状分子の生理活性の制御方法。
【請求項2】
前記大環状分子がクラウンエーテルである、請求項１に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
【請求項3】
前記大環状分子がジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル、ジベンゾ－２１－クラウン－７ エーテル、ジベンゾ－３０－クラウン－１０ エーテル、バリノマイシン、及びゲルダナマイシンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
【請求項4】
前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される、請求項１～３のいずれか１項に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
【請求項5】
前記酸化剤がビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートである、請求項１～４のいずれか１項に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
【請求項6】
孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させて得られる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナン。
【請求項7】
前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される化合物である、請求項６に記載のカテナン。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
【請求項8】
孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンの製造方法。
【請求項9】
前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される化合物である、請求項８に記載のカテナンの製造方法。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、大環状分子の生理活性の制御方法、カテナン及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
天然化合物のなかには大環状分子（「大環状化合物」ともいう。）が数多く存在する。大環状分子は１０個以上の原子からなる環状構造を持つ有機化合物の総称である。大環状分子には、多彩で際だった生理活性を示すものが多数存在する。
また、近年、環状ペプチドをはじめとする人工的な大環状分子で優れた活性を有するものの開発が中分子創薬として急速に活発になってきている（例えば、非特許文献１、非特許文献２）。
大環状分子は、環状構造であるため、特定のコンホメーションを取りやすい。そのコンホメーションが生理活性の発現に合致する場合に極めて高い生理活性を発現する。大環状分子の生理活性は、免疫抑制活性、抗がん活性、酵素阻害活性など、多岐にわたる。抗がん活性を有する大環状分子の中には、その毒性が全身に悪影響を及ぼすことから実用に至らなかったものも少なくない。そこで、大環状分子の抗がん活性・毒性を部位選択的に制御する必要性が生じている。また、生命現象のメカニズムを解明するツールとして利用する場合にも、大環状分子の生物応答の解析のためには時空間的制御が重要になってきている。
また、近年、環状ペプチドをはじめとする人工的な大環状分子で優れた活性を有するものの開発が中分子創薬として急速に活発になってきている（例えば、非特許文献１、非特許文献２）。
大環状分子は、環状構造であるため、特定のコンホメーションを取りやすい。そのコンホメーションが生理活性の発現に合致する場合に極めて高い生理活性を発現する。大環状分子の生理活性は、免疫抑制活性、抗がん活性、酵素阻害活性など、多岐にわたる。抗がん活性を有する大環状分子の中には、その毒性が全身に悪影響を及ぼすことから実用に至らなかったものも少なくない。そこで、大環状分子の抗がん活性・毒性を部位選択的に制御する必要性が生じている。また、生命現象のメカニズムを解明するツールとして利用する場合にも、大環状分子の生物応答の解析のためには時空間的制御が重要になってきている。
【0003】
従来、生理活性を有する化合物の生理活性や毒性の一時的制御のためには、図１に示すように、還元、加水分解酵素、光などの作用で除去可能な官能基（不活化部位）を、対象分子の水酸基やアミノ基、カルボキシ基などの活性に必要な部位に共有結合させたものを合成して用いてきた。すなわちプロドラッグやケージド化合物である。
しかし、除去可能な官能基（不活化部位）の導入に際しては以下のような問題がある。
（１）対象分子が修飾困難な場合がある。例えば、大環状分子の例として、バリノマイシン及びテロメスタチンが挙げられる。
（２）反応性の近い官能基が複数あり、位置選択的な修飾が困難な場合がある。
（３）活性制御のための活性に特に関わる官能基の特定をそれぞれ個別に行う必要がある。
しかし、除去可能な官能基（不活化部位）の導入に際しては以下のような問題がある。
（１）対象分子が修飾困難な場合がある。例えば、大環状分子の例として、バリノマイシン及びテロメスタチンが挙げられる。
（２）反応性の近い官能基が複数あり、位置選択的な修飾が困難な場合がある。
（３）活性制御のための活性に特に関わる官能基の特定をそれぞれ個別に行う必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Nicolaou, K. C.，外９名，“Synthesis and Biological Evaluation of Dimeric Furanoid Macroheterocycles: Discovery of New Anticancer Agents”，Journal of the American Chemical Society，2015年4月1日，Vol.137，No.14，p.4766－4770
【非特許文献2】Johansen-Leete, Jason，外９名，“Discovery of Potent Cyclic Sulfopeptide Chemokine Inhibitors via Reprogrammed Genetic Code mRNA Display”，Journal of the American Chemical Society，2020年4月24日，Vol.142，No.20，p.9141－9146
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明者らは、大環状分子（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ，以下「ＭＣ」ともいう。）でこれらの問題を解決するこれまでにない方法として、非共有結合だが共有結合と同等に強固に結合し、必要な場合に脱離させられ、構造を大きく変えることができるカテナン構造を導入することを着想した。
カテナンは、２つの環状構造がインターロックされる形で鎖のようにつながった構造であり、２つの環状構造の間に共有結合がない状態で繋がった、トポロジカルに独自な構造である。ほとんどの生理活性ＭＣは酸素原子又は窒素原子を含む複数の官能基を有しているため、それらとの相互作用を足がかりに、後に還元条件下で脱離可能な環構造を導入することができると考えられた。付加環形成分子の中に孤立電子対受容部位を設け、水素結合等で親和させておいて、同時に付加環形成分子の閉環反応により付加環構造を形成させるという戦略で合成することが考えられた。この一時的なカテナン構造への変換は、ＭＣに一般的に適用可能な汎用性を有する方法論と言える。
カテナンは、２つの環状構造がインターロックされる形で鎖のようにつながった構造であり、２つの環状構造の間に共有結合がない状態で繋がった、トポロジカルに独自な構造である。ほとんどの生理活性ＭＣは酸素原子又は窒素原子を含む複数の官能基を有しているため、それらとの相互作用を足がかりに、後に還元条件下で脱離可能な環構造を導入することができると考えられた。付加環形成分子の中に孤立電子対受容部位を設け、水素結合等で親和させておいて、同時に付加環形成分子の閉環反応により付加環構造を形成させるという戦略で合成することが考えられた。この一時的なカテナン構造への変換は、ＭＣに一般的に適用可能な汎用性を有する方法論と言える。
【0006】
本発明は、カテナン構造の解除に光を用いることができる大環状分子の生理活性の制御方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
［１］ 孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子と、酸化剤と、を混合して、前記付加環形成分子を閉環させて付加環を形成させて、前記大環状分子に前記付加環が繋がったカテナンを形成するカテナン形成工程と、
前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程と、
を含む、大環状分子の生理活性の制御方法。
［２］ 前記大環状分子がクラウンエーテルである、［１］に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
［３］ 前記大環状分子がジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル、ジベンゾ－２１－クラウン－７ エーテル、ジベンゾ－３０－クラウン－１０ エーテル、バリノマイシン、及びゲルダナマイシンからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
［４］ 前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される、［１］～［３］のいずれかに記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
［５］ 前記酸化剤がビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートである、［１］～［４］のいずれかに記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
［６］ 孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させて得られる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナン。
［７］ 前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される化合物である、［６］に記載のカテナン。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
［８］ 孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンの製造方法。
［９］ 前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される化合物である、［８］に記載のカテナンの製造方法。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程と、
を含む、大環状分子の生理活性の制御方法。
［２］ 前記大環状分子がクラウンエーテルである、［１］に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
［３］ 前記大環状分子がジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル、ジベンゾ－２１－クラウン－７ エーテル、ジベンゾ－３０－クラウン－１０ エーテル、バリノマイシン、及びゲルダナマイシンからなる群から選択される少なくとも１種である、［１］に記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
［４］ 前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される、［１］～［３］のいずれかに記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
［５］ 前記酸化剤がビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートである、［１］～［４］のいずれかに記載の大環状分子の生理活性の制御方法。
［６］ 孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させて得られる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナン。
［７］ 前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される化合物である、［６］に記載のカテナン。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
［８］ 孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンの製造方法。
［９］ 前記付加環形成分子が下記式（Ｉ）で表される化合物である、［８］に記載のカテナンの製造方法。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に４～２０の整数である。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、カテナン構造の解除に光を用いることができる大環状分子の生理活性の制御方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
以下では本発明の実施形態を詳細に説明するが、後述する実施形態は例示に過ぎず、本発明を限定するものではない。
なお、２つの環状分子が繋がったカテナンを［２］カテナン、３つの環状分子が繋がったカテナンを［３］カテナン、ｎ個の環状分子が繋がったカテナンを［ｎ］カテナンという。
なお、２つの環状分子が繋がったカテナンを［２］カテナン、３つの環状分子が繋がったカテナンを［３］カテナン、ｎ個の環状分子が繋がったカテナンを［ｎ］カテナンという。
【0011】
［大環状分子の生理活性の制御方法］
図２は、本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法の概要を説明する模式図である。
図３は、本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法において使用される付加環形成分子の概要を説明する模式図である。付加環形成分子は、孤立電子対受容部位Ａと、２つの結合形成部位Ｂとを有しており、孤立電子対受容部位Ａと２つの結合形成部位Ｂとは、リンカーで接続されている。リンカーは、例えば、炭素－炭素結合を骨格とするものである。２つの結合形成部位Ｂは、いずれも、チオール基であり、酸化条件下ではジスルフィド結合を形成し、還元条件下又は光照射によりジスルフィド結合が開裂して２つのチオール基に戻る。
図２は、本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法の概要を説明する模式図である。
図３は、本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法において使用される付加環形成分子の概要を説明する模式図である。付加環形成分子は、孤立電子対受容部位Ａと、２つの結合形成部位Ｂとを有しており、孤立電子対受容部位Ａと２つの結合形成部位Ｂとは、リンカーで接続されている。リンカーは、例えば、炭素－炭素結合を骨格とするものである。２つの結合形成部位Ｂは、いずれも、チオール基であり、酸化条件下ではジスルフィド結合を形成し、還元条件下又は光照射によりジスルフィド結合が開裂して２つのチオール基に戻る。
【0012】
本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法は次の工程を含む。
（１）孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子と、酸化剤と、を混合して、前記付加環形成分子を閉環させて付加環を形成させて、前記大環状分子に前記付加環が繋がったカテナンを形成するカテナン形成工程。
（２）前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程。
（１）孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子と、酸化剤と、を混合して、前記付加環形成分子を閉環させて付加環を形成させて、前記大環状分子に前記付加環が繋がったカテナンを形成するカテナン形成工程。
（２）前記カテナンに還元剤及び／又は光を作用させて前記付加環を開裂させ、前記カテナンを前記大環状分子と前記付加環形成分子に分解するカテナン分解工程。
【0013】
前記大環状分子は、孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子であれば特に限定されないが、例えば、クラウンエーテルが挙げられる。
また、前記大環状分子は、ジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル、ジベンゾ－２１－クラウン－７ エーテル、ジベンゾ－３０－クラウン－１０ エーテル、バリノマイシン、及びゲルダナマイシンからなる群から選択される少なくとも１種も好ましい。
また、前記大環状分子は、ジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル、ジベンゾ－２１－クラウン－７ エーテル、ジベンゾ－３０－クラウン－１０ エーテル、バリノマイシン、及びゲルダナマイシンからなる群から選択される少なくとも１種も好ましい。
【0014】
なお、後述する実施例では、大環状分子としてクラウンエーテル（以下「ＣＥ」ともいう。）を用いるが、本発明において大環状分子はＣＥに限定されるものではない。例えば、大環状分子として、孤立電子対を持つ官能基（＝Ｏ、＝Ｎ－、＞ＮＨ、－Ｏ－など）を有する以下の化合物を用いることも好ましい。
【0015】
【化1】
【0016】
エリブリンは微小管導体阻害活性、デロメタスタチンはテロメラーゼ阻害活性、ゲルダナマイシンはＨｓｐ９０阻害活性、ラパマイシンは免疫抑制・抗がん活性、バリノマイシンはイオノフォア活性を有することが知られている。また、ゲルダナマイシンは腎毒性、バリノマイシンは非選択的細胞毒性を有することも知られている。
【0017】
前記付加環形成分子としては、下記式（Ｉ）で表される化合物が好ましい。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に、４～２０の整数であり、１０～１６の整数が好ましく、８～１２の整数がより好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物は、孤立電子対受容部位である－Ｎ＋Ｈ２－と大環状分子の孤立電子対を持つ基との電気的相互作用によって、位置決めがされるとともに、酸化条件下で２つのチオール基（メルカプト基）間でジスルフィド結合を形成して閉環（環化）して付加環となって、大環状分子に付加環が繋がったカテナンを形成する。
ＨＳ－（ＣＨ２）ｉ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｊ－ＳＨ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｉ、ｊはそれぞれ独立に、４～２０の整数であり、１０～１６の整数が好ましく、８～１２の整数がより好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物は、孤立電子対受容部位である－Ｎ＋Ｈ２－と大環状分子の孤立電子対を持つ基との電気的相互作用によって、位置決めがされるとともに、酸化条件下で２つのチオール基（メルカプト基）間でジスルフィド結合を形成して閉環（環化）して付加環となって、大環状分子に付加環が繋がったカテナンを形成する。
【0018】
前記酸化剤としては、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート及び／又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートが好ましい。［２］カテナン、［３］カテナンの収率がより良好になる。
【0019】
［カテナン及びカテナンの製造方法］
本実施形態のカテナンは、孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させて得られる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンである。
また、本実施形態のカテナンの製造方法は、孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンの製造方法である。
大環状分子、付加環形成分子は、それぞれ、本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法において説明したとおりである。
本実施形態のカテナンは、孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させて得られる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンである。
また、本実施形態のカテナンの製造方法は、孤立電子対を持つ官能基を有する大環状分子と、孤立電子対受容部位及び２つの結合部位をリンカーで接続した付加環形成分子とを、ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート又はビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファートの存在下で反応させる、前記大環状分子に前記付加環形成分子が閉環した付加環が繋がったカテナンの製造方法である。
大環状分子、付加環形成分子は、それぞれ、本実施形態の大環状分子の生理活性の制御方法において説明したとおりである。
【0020】
［作用効果］
大環状分子に付加環が繋がったカテナンを形成することにより、大環状分子の生理活性が抑制される。
大環状分子に付加環が繋がったカテナンを大環状分子と付加環形成分子に分解することにより大環状分子の生理活性が回復する。
大環状分子に付加環が繋がったカテナンを形成することにより、大環状分子の生理活性が抑制される。
大環状分子に付加環が繋がったカテナンを大環状分子と付加環形成分子に分解することにより大環状分子の生理活性が回復する。
【実施例0021】
以下では本発明を実施例によってより具体的に説明するが、本発明は後述する実施例に限定されるものではない。
【0022】
以下の実施例では、生理活性ＭＣとして種々のリングサイズを検討可能なクラウンエーテル（以下「ＣＥ」ともいう。）を用いた。
クラウンエーテルは、イオノフォアとして比較的強いがん細胞増殖抑制効果を示すことが知られている（Ｍａｒｊａｎｏｖｉｃ，Ｍａｒｋｏ、外６名、“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｃｒｏｗｎ Ｅｔｈｅｒｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ，ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年２月１５日、第５０巻、第５号、ｐ．１００７－１０１８）。
付加環形成分子としては、アンモニウム部分が孤立電子対受容部位として機能し、酸化剤により分子内ジスルフィド結合を形成できるように、アンモニウムに２つのω－メルカプトアルキル基を結合させたジチオール分子（ＤＴ）を設計した（反応式（１））。ＤＴに関しては、反応式（２）の合成スキームに従ってｎ＝８，１０，１２の３種類合成した。
クラウンエーテルは、イオノフォアとして比較的強いがん細胞増殖抑制効果を示すことが知られている（Ｍａｒｊａｎｏｖｉｃ，Ｍａｒｋｏ、外６名、“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｃｒｏｗｎ Ｅｔｈｅｒｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ，ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年２月１５日、第５０巻、第５号、ｐ．１００７－１０１８）。
付加環形成分子としては、アンモニウム部分が孤立電子対受容部位として機能し、酸化剤により分子内ジスルフィド結合を形成できるように、アンモニウムに２つのω－メルカプトアルキル基を結合させたジチオール分子（ＤＴ）を設計した（反応式（１））。ＤＴに関しては、反応式（２）の合成スキームに従ってｎ＝８，１０，１２の３種類合成した。
【0023】
【化2】
【0024】
【化3】
【0025】
［酸化剤の検討］
アルキル基の長さの異なるいくつかのＤＴを用い、カテナン生成反応について３種の酸化剤を検討した。
アルキル基の長さの異なるいくつかのＤＴを用い、カテナン生成反応について３種の酸化剤を検討した。
【0026】
＜使用した原料等＞
・大環状分子：
クラウンエーテル（ＣＥ） ジベンゾ－２４－クラウン－８エーテル（ＤＢ２４Ｃ８）
・ジチオール分子（ＤＴ）：
ＨＳ－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｎ－ＳＨ、ｎ＝８，１２
・酸化剤：
Ｉ２ ヨウ素
Ｎｐｙｓ－ＯＭｅ ３－ニトロ－２－ピリジンスルフェン酸メチルエステル
Ｉ＋（Ｃｏｌ）２ＰＦ６ － ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｒ＋（Ｃｏｌ）２ＰＦ６ － ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファート
・溶媒：ジクロロメタン
・大環状分子：
クラウンエーテル（ＣＥ） ジベンゾ－２４－クラウン－８エーテル（ＤＢ２４Ｃ８）
・ジチオール分子（ＤＴ）：
ＨＳ－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ＋Ｈ２－（ＣＨ２）ｎ－ＳＨ、ｎ＝８，１２
・酸化剤：
Ｉ２ ヨウ素
Ｎｐｙｓ－ＯＭｅ ３－ニトロ－２－ピリジンスルフェン酸メチルエステル
Ｉ＋（Ｃｏｌ）２ＰＦ６ － ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｒ＋（Ｃｏｌ）２ＰＦ６ － ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ブロモニウムヘキサフルオロホスファート
・溶媒：ジクロロメタン
【0027】
＜結果＞
表１に実験条件及び［２］カテナン及び［３］カテナンの収率を示す。
表１に実験条件及び［２］カテナン及び［３］カテナンの収率を示す。
【0028】
【表1】
【0029】
チオールからジスルフィド結合を形成させるために頻用されるヨウ素単体では微量のカテナン生成に留まったが、ヨードニウム塩 ビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート（Ｉ＋（Ｃｏｌ）２ＰＦ６
－）を用いたときに顕著なカテナン生成が観測された。なお、本試薬は、これまでチオールからジスルフィドを合成するためには用いられたことのない試薬である。
【0030】
［合成例］
＜使用した原料等＞
・大環状分子：
ジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル（ＤＢ２４Ｃ８)
・酸化剤：
ビス（２，４，６－トリメチルピリミジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート
＜使用した原料等＞
・大環状分子：
ジベンゾ－２４－クラウン－８ エーテル（ＤＢ２４Ｃ８)
・酸化剤：
ビス（２，４，６－トリメチルピリミジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート
【0031】
＜化合物１の合成＞
２－ニトロベンゼンスルホニルアミド（７０７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、１，１２－ジヨードドデカン（８．８６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（４．５５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をａｂｓ ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，１５ｍＬ）に溶解し、４５℃の暗所で２１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（１００ｍＬ）を注ぎ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物１が得られた（１．２７ｇ，収率４６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２８Ｈ）．
２－ニトロベンゼンスルホニルアミド（７０７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、１，１２－ジヨードドデカン（８．８６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（４．５５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をａｂｓ ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，１５ｍＬ）に溶解し、４５℃の暗所で２１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（１００ｍＬ）を注ぎ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物１が得られた（１．２７ｇ，収率４６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２８Ｈ）．
【0032】
＜化合物２の合成＞
化合物１（２５８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（７０μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４５２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）をａｂｓ ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、水相をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物２が得られた（１９４ｍｇ，収率８７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ）， ７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ， １Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，３２Ｈ）．
化合物１（２５８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（７０μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（４５２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）をａｂｓ ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，５ｍＬ）に溶解し、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、水相をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物２が得られた（１９４ｍｇ，収率８７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ）， ７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ， １Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，３２Ｈ）．
【0033】
＜化合物３の合成＞
化合物２（１７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（５１μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３４８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をａｂｓ ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，３ｍＬ）に溶解させ、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下で１．２５時間撹拌した。反応終了後、溶媒が酸性になるまでクエン酸水（１０％）を加えた。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（３０ｍＬ）を注ぎ、水相をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（５０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、再結晶すると、化合物３が得られた（８７ｍｇ，収率５０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，３２Ｈ）．
化合物２（１７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（５１μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３４８ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をａｂｓ ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド，３ｍＬ）に溶解させ、アルゴン（Ａｒ）雰囲気下で１．２５時間撹拌した。反応終了後、溶媒が酸性になるまでクエン酸水（１０％）を加えた。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（３０ｍＬ）を注ぎ、水相をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（５０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、再結晶すると、化合物３が得られた（８７ｍｇ，収率５０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．７８－１．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，３２Ｈ）．
【0034】
＜化合物４の合成＞
化合物３（２０５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６８μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１０７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物４が得られた（１５６ｍｇ、収率６３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，３２Ｈ）．
化合物３（２０５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６８μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（１０７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物４が得られた（１５６ｍｇ、収率６３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，３２Ｈ）．
【0035】
＜化合物５の合成＞
化合物４（１５６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、アンモニア（ＮＨ３）雰囲気下、４０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物にクエン酸水（１０％）を溶媒のｐＨが中性になるまで加えた。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（１０ｍＬ）を注ぎ、水相をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物５が得られた（９２．２ｍｇ，収率６９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，３４Ｈ）．
化合物４（１５６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、アンモニア（ＮＨ３）雰囲気下、４０℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物にクエン酸水（１０％）を溶媒のｐＨが中性になるまで加えた。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（１０ｍＬ）を注ぎ、水相をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物５が得られた（９２．２ｍｇ，収率６９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３．１３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，１３Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，３４Ｈ）．
【0036】
＜化合物６の合成＞
化合物５（８６．６ｍｇ，１６７．５μｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）（６１μＬ，２５１．３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶解した。この混合物をアルゴン（Ａｒ）雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（１０ｍＬ）を注ぎ、水相をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、化合物６が得られた（８１．６ｍｇ，収率８７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３４Ｈ）．
化合物５（８６．６ｍｇ，１６７．５μｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）（６１μＬ，２５１．３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに溶解した。この混合物をアルゴン（Ａｒ）雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物に水（１０ｍＬ）を注ぎ、水相をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（２０ｍＬ×３）で十分に抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、化合物６が得られた（８１．６ｍｇ，収率８７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３４Ｈ）．
【0037】
＜［２］カテナン７の合成＞
化合物６（１６．８ｍｇ，２９．８μｍｏｌ）及びＤＢ２４Ｃ８（２．７ｍｇ，６．０μｍｏｌ）をａｂｓ ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン，５４ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（１ｍＬ）中のビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート（１６．８ｍｇ，３２．７μｍｏｌ）を混合物に加え、１５℃で５日間暗所で撹拌した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、［２］カテナン７が得られた（２．７ｍｇ，収率４６．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．００－６．９３（ｍ，４Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，８Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，８Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．０６（ｍ，３０Ｈ）．
１．８３ｐｐｍのブロードなピークはＤ２ＯとのＨ－Ｄ交換により消失．
化合物６（１６．８ｍｇ，２９．８μｍｏｌ）及びＤＢ２４Ｃ８（２．７ｍｇ，６．０μｍｏｌ）をａｂｓ ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン，５４ｍＬ）に溶解した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（１ｍＬ）中のビス（２，４，６－トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスファート（１６．８ｍｇ，３２．７μｍｏｌ）を混合物に加え、１５℃で５日間暗所で撹拌した後、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、［２］カテナン７が得られた（２．７ｍｇ，収率４６．３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．００－６．９３（ｍ，４Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，８Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｓ，８Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．０６（ｍ，３０Ｈ）．
１．８３ｐｐｍのブロードなピークはＤ２ＯとのＨ－Ｄ交換により消失．
【0038】
＜［２］カテナン７とジチオトレイトールとの反応＞
［２］カテナン７の０．０１ｍＭ １％ ＤＭＳＯ／ＰＢＳバッファー溶液中に、ジチオトレイトールをアルゴン下、１０ｍＭとなるよう加え撹拌し、１時間後にＨＰＬＣで分析した。
その結果、ＤＢ２４Ｃ８が生成し、［２］カテナン７の消失が確認された（下記反応式（３））。
［２］カテナン７の０．０１ｍＭ １％ ＤＭＳＯ／ＰＢＳバッファー溶液中に、ジチオトレイトールをアルゴン下、１０ｍＭとなるよう加え撹拌し、１時間後にＨＰＬＣで分析した。
その結果、ＤＢ２４Ｃ８が生成し、［２］カテナン７の消失が確認された（下記反応式（３））。
【0039】
【化4】
【産業上の利用可能性】
【0040】
本発明の大環状分子の活性制御方法は、大環状分子と付加環が繋がったカテナンを生体内で母化合物に変換して大環状分子の生理活性の発現を実現できるので、生命科学・創薬科学へ応用することが期待できる。
【図1】
【図2】
【図3】