特開 2023-75242 再発型の多発性硬化症を治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023075242

(43)【公開日】2023-05-30

(54)【発明の名称】再発型の多発性硬化症を治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20230523BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230523BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230523BHJP

   C07K 16/46 20060101ALN20230523BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20230523BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P25/00 ZNA

A61K39/395 D

A61K45/00

C07K16/46

C07K16/18

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023037197

(22)【出願日】2023-03-10

(62)【分割の表示】P 2021133865の分割

【原出願日】2016-09-09

(31)【優先権主張番号】62/344,024

(32)【優先日】2016-06-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/362,931

(32)【優先日】2016-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/217,672

(32)【優先日】2015-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/381,322

(32)【優先日】2016-08-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】513144626

【氏名又は名称】アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン・ジェイ・グリーンバーグ

(72)【発明者】

【氏名】ベルンハルト・カー・ミュラー

(72)【発明者】

【氏名】アンドレアス・ポップ

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・アール・ローズブロー

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ・エム・ヘイグ

(72)【発明者】

【氏名】シャオ－リー・リン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】再発型の多発性硬化症を含む多発性硬化症を治療するための方法を提供する。
【解決手段】再発性寛解型多発性硬化症または再発性二次性進行型多発性硬化症のような再発型の多発性硬化症を含む多発性硬化症を治療するための抗ＲＧＭａ抗体およびこれらの抗体を使用する方法が開示される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法であって、反発性誘導分子（Ｒｅｐｕｌｓｉｖｅ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）Ａ（ＲＧＭａ）に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変重鎖；ならびに
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変軽鎖
を含む、方法。

【請求項2】

抗体またはこの抗原結合性断片が、約５０ｍｇから約４０００ｍｇの量で、または約５０ｍｇから約２５００ｍｇの量で対象に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

抗体またはこの抗原結合性断片が、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２４００ｍｇまたは３６００ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

抗体またはこの抗原結合性断片が、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

抗体またはこの抗原結合性断片が静脈内（ＩＶ）投与される、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

抗体またはこの抗原結合性断片が皮下に投与される、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

可変重鎖が配列番号１３のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖が配列番号１４のアミノ酸配列を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

抗体が、ヒト抗体、免疫グロブリン分子、ジスルフィド結合Ｆｖ、モノクローナル抗体、親和性成熟抗体、ｓｃＦｖ、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多重特異性抗体、Ｆａｂ、二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＤＶＤ、Ｆａｂ’、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

抗体がヒト抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

抗体がモノクローナル抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

抗体が親和性成熟抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

抗体がキメラ抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

抗体がヒト化抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項14】

抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２またはＦｖである、請求項８に記載の方法。

【請求項15】

抗体が二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＤＶＤまたは二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体である、請求項８に記載の方法。

【請求項16】

配列番号１２の定常配列をさらに含む、請求項７に記載の方法。

【請求項17】

追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

追加の治療剤が、免疫抑制剤または多発性硬化症に伴う１つ以上の症状を治療する薬剤である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

追加の治療剤が、ベータインターフェロン、グラチラマー（コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ））、フィンゴリモド（ギレンヤ（Ｇｉｌｅｎｙａ））、ナタリズマブ（チサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ））、ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ））、テリフルニミド（アウバジオ（Ａｕｂａｇｉｏ））、ＢＧ－１２（テクフィデラ（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ））、アレムツズマブ（レムトラダ（Ｌｅｍｔｒａｄａ））、ダクリズマブ（ジンブリタ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ））、オクレリズマブ（オクレブス（Ｏｃｒｅｖｕｓ））、アマンタジン（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、アミトリプチリン（エラヴィル（Ｅｌａｖｉｌ））、ノルトリプチリン、モダフィニル（プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ））、ダルファムピリジン（アムピラ（Ａｍｐｙｒａ））、認知促進薬、免疫調節薬または神経保護薬を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

認知促進薬が、アセチルコリン受容体アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニスト、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、５－ＨＴ４受容体アゴニスト、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）タンパク質もしくはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体活性化因子、Ｌ型もしくはＮ型カルシウムチャネル遮断薬もしくは調節因子、カリウムチャネル遮断薬、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）活性化因子、ＨＩＦプロリル４－ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗炎症剤、アミロイドＡβペプチドもしくはアミロイドプラークの阻害剤、タウ過剰リン酸化の阻害剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、これらの医薬として許容される塩、またはこれらの組合せを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

認知促進薬が、ドネペジル（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標））、リバスチグミン（イクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商標））、ガランタミン（レミニル（Ｒｅｍｉｎｙｌ）（登録商標））、メマンチン（ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標））またはこれらの組合せを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

再発型の多発性硬化症が、再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または再発性二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

抗体またはこの抗原結合性断片が、複数可変投薬レジメンに従って投与される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

複数可変投薬レジメンが、負荷用量および負荷用量よりも低い治療用量を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

負荷用量が、１００ｍｇ、３００ｍｇ、１２００ｍｇおよび３６００ｍｇからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

治療用量が、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、６００ｍｇおよび１８００ｍｇからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

負荷用量と第１の治療用量の間の時間間隔が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１カ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも２カ月、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間または少なくとも１２週間である、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

抗体またはこの抗原結合性断片が、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与される、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１５年９月１１日に出願された米国特許出願第６２／２１７，６７２号、２０１６年６月１日に出願された米国特許出願第６２／３４４，０２４号、２０１６年７月１５日に出願された米国特許出願第６２／３６２，９３１号および２０１６年８月３０日に出願された米国特許出願第６２／３８１，３２２号の利益を主張する。上記出願の各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含み、参照によりこの全体を本明細書に組み込む。２０１６年９月９日に作製されたこのＡＳＣＩＩコピーは、ＡＢＶ１２２２５ＷＯＯ１＿ＳＥＱ－ＬＩＳＴ．ｔｘｔという名称であり、サイズは２７，２４２バイトである。

【0002】

本発明は、抗ＲＧＭａ抗体および再発性寛解型多発性硬化症または再発性二次性進行型多発性硬化症のような再発型の多発性硬化症を含む多発性硬化症を治療するためのこれらの抗体の使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症、脱髄、軸索切断および神経細胞喪失を特徴とする中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性自己免疫および神経変性障害である。世界中で約２５０万人が罹患しており、若年成人の神経障害の最も一般的な原因である。通常、２０－４０歳の年齢で診断され、男性の２倍の女性が罹患している。

【0004】

ＭＳ患者の約８５％が、最初に再発性寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）と診断される。ＲＲＭＳ患者は、多年にわたって断続的に起こる、各々が数日から数週間持続する神経学的機能不全の別個のエピソード（再発、憎悪または発作と呼ばれる。）を経験し、相対的な安定期間によって分離された神経機能の喪失を特徴とする。再発後の神経機能的回復は可変であるが、回復は経時的に不完全である傾向であり、再発の推定４２－５７％は神経学的欠損の後遺症と関連している。臨床症状は可変であり、運動、感覚、視覚、膀胱および腸の機能不全および不均衡を伴う。脳萎縮は、軸索およびミエリンの喪失を象徴し、認知機能の喪失と一致して、早期に起こり、臨床経過を通じて進行性である。ＲＲＭＳ患者の大部分は、最終的に、臨床的に異なる再発とは無関係に障害が進行する二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を発症する。再発は、特にＲＲＭＳからＳＰＭＳへの移行中およびＳＰＭＳの早期経過中（再発性ＳＰＭＳ）にＳＰＭＳ患者において生じ得、Ｔ１加重磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）におけるガドリニウム増強によって検出される急性炎症性病変と関連する可能性がある。したがって、再発型ＭＳ（ＲＦＭＳ）という用語は、ＲＲＭＳまたは再発性ＳＰＭＳを有する患者を指す。しかしながら、経時的に、再発は頻度が非常に少なくなり、ＭＲＩで検出された急性炎症性病変（非再発性ＳＰＭＳ）に応じた減少と並行して生じる可能性がある。

【0005】

ＭＳ患者における不可逆性障害の主な原因は、経時的な、累積的軸索／ニューロンおよびミエリン／希突起膠腫の損傷によるものである。軸索の切断を含む軸索損傷は、ＭＳの初期に始まり、炎症活動と相関するが、炎症の徴候がほとんどないまたは全くない領域で生じ得る。いくつかのメカニズムは、軸索喪失、例えば、炎症性分泌、希突起膠腫由来の支持の喪失、軸索イオン濃度の乱れ、エネルギー不全およびカルシウム蓄積をもたらす。免疫系の先天性と適応性アームはともに、自己または交差反応性の微生物病原体による免疫細胞の活性化後のミエリン鞘および希突起膠細胞に関連するいくつかの抗原に対する異常応答に関与する。Ｔ細胞（特にＣＤ４＋Ｔｈ１細胞）上の細胞マーカーが関与しているが、ＣＮＳの外側と内側の両方で作用する、様々な他の細胞型（ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよびミクログリア）および可溶性産物（プロテアーゼ、サイトカインおよび一酸化窒素）によって促進される。死後研究において報告された軸索切断および軸索喪失は、再ミエリン化および神経再生を阻害する因子と関連していることが示されている。さらに、脳および脊髄の萎縮は、ＭＳ患者の顕著な特徴であり、末期疾患で脊髄病変における軸索の総喪失の推定は７０％に達する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、より頑強な免疫調節性の抗炎症薬の開発において過去２０年間にわたり主要な治療上の進歩があったにもかかわらず、これらの治療様式は、ＭＳ患者の永続的な神経学的障害の主要な原因を示す、軸索変性症および希突起膠細胞アポトーシスの神経変性成分の予防および改善においてあまり効果的でないという認識が高まっている。したがって、軸索変性症および希突起膠細胞アポトーシスの神経変性成分の予防、改善および回復において効果的である、ＭＳ患者を治療する新しい方法が当該技術分野において必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

（要旨）
一態様において、本開示は、治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法を提供する。本方法は、反発性誘導分子（Ｒｅｐｕｌｓｉｖｅ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）Ａ（ＲＧＭａ）に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変重鎖；ならびに
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変軽鎖
を含む。

【0008】

上記の方法に従って治療される再発型の多発性硬化症は、再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または再発性二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）であり得る。

【0009】

上記の方法において、抗体またはこの抗原結合性断片は、約５０ｍｇから約４０００ｍｇの量で、または約５０ｍｇから約２５００ｍｇの量で対象に投与することができる。

【0010】

より具体的には、抗体またはこの抗原結合性断片は、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２４００ｍｇまたは３６００ｍｇの量で対象に投与することができる。

【0011】

このような抗体または抗原結合性断片は、対象に静脈内投与され得る。あるいは、このような抗体または抗原結合性断片は、対象に皮下投与され得る。

【0012】

上記の方法において使用される抗体または抗原結合性断片は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号１４のアミノ酸配列を含む可変軽鎖を有する。さらに、抗体は、ヒト抗体、免疫グロブリン分子、ジスルフィド結合Ｆｖ、モノクローナル抗体、親和性成熟抗体、ｓｃＦｖ、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多重特異性抗体、Ｆａｂ、二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＤＶＤ、Ｆａｂ’、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖからなる群から選択され得る。一態様において、抗体はヒト抗体であり得る。別の態様において、抗体はモノクローナル抗体であり得る。さらに別の態様において、抗体は親和性成熟抗体であり得る。なおさらに別の態様において、抗体はキメラ抗体であり得る。なおさらなる態様において、抗体はヒト化抗体である。さらに別の態様において、抗体はＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２またはＦｖである。なおさらなる態様において、抗体は二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＤＶＤまたは二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体である。

【0013】

さらに、上記の方法において使用される抗体は、配列番号１２の定常配列をさらに含むことができる。

【0014】

ある特定の態様において、本明細書に開示されている方法は、複数可変投薬レジメンを含み、レジメンは少なくとも２つの相を含む。例えば、複数可変投薬レジメンは、抗体またはこの抗原結合性断片の少なくとも１つの負荷用量を投与することを含む第１の相を含み、続いて、該負荷用量よりも少ない少なくとも１つの治療用量を投与することを含むその後の相を含み得る。治療用量は、負荷用量より、少なくとも１０％少ない量、少なくとも２０％少ない量、少なくとも３０％少ない量、少なくとも４０％少ない量、少なくとも５０％少ない量、少なくとも６０％少ない量、少なくとも７０％少ない量、少なくとも８０％少ない量、少なくとも９０％少ない量である量であり得る。

【0015】

別の態様において、本明細書に開示されている方法は、追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。追加の治療剤は、免疫抑制剤または多発性硬化症に伴う１つ以上の症状を治療する薬剤であり得る。例えば、追加の治療剤は、アルファもしくはベータインターフェロン（例えば、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）もしくはベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ））、メチルプレドニゾロン（ソル－メドロール（Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ））もしくはプレドニゾン（デルタゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ））のような全身性コルチコステロイド、グラチラマー（コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ））、フィンゴリモド（ギレンヤ（Ｇｉｌｅｎｙａ））、ナタリズマブ（チサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ））、ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ））、テリフルニミド（アウバジオ（Ａｕｂａｇｉｏ））、ＢＧ－１２（テクフィデラ（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ））、アレムツズマブ（レムトラダ（Ｌｅｍｔｒａｄａ））、ダクリズマブ（ジンブリタ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ））、オクレリズマブ（オクレブス（Ｏｃｒｅｖｕｓ））、アマンタジン（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））、アミトリプチリン（エラヴィル（Ｅｌａｖｉｌ））、ノルトリプチリン、モダフィニル（プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ））、ダルファムピリジン（アムピラ（Ａｍｐｙｒａ））、認知促進薬、免疫調節薬または神経保護薬を含み得る。認知促進薬は、アセチルコリン受容体アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニスト、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、５－ＨＴ４受容体アゴニスト、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）タンパク質もしくはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体活性化因子、Ｌ型もしくはＮ型カルシウムチャネル遮断薬もしくは調節因子、カリウムチャネル遮断薬、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）活性化因子、ＨＩＦプロリル４－ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗炎症剤、アミロイドＡβペプチドもしくはアミロイドプラークの阻害剤、タウ過剰リン酸化の阻害剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、これらの医薬として許容される塩、またはこれらの組合せを含み得る。例えば、認知促進薬は、ドネペジル（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標））、リバスチグミン（イクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商標））、ガランタミン（レミニル（Ｒｅｍｉｎｙｌ）（登録商標））、メマンチン（ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標））またはこれらの組合せを含み得る。ＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬおよび本明細書に開示されている他の抗ＲＧＭａ抗体は、追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。ＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬのような完全ヒトモノクローナル抗体を含む、本明細書に開示されている抗ＲＧＭａ抗体は、前述の追加の治療剤からの特異的な別個の新規な作用メカニズムを有する新規な分子実体を表す。さらに、ＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬはシトクロム酵素活性を誘導せず、したがって、薬物－薬物相互作用の可能性は低い。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】指示された量でおよび指示された経路による単回投薬後のＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの平均（＋ＳＤ）（標準偏差）濃度－時間プロファイルを示す図である。左パネルはリニアスケールであり、右パネルはログスケールである。

【図2】静脈内（ＩＶ）経路または皮下（ＳＣ）経路のいずれかによって投与された単回投薬後の１５０ｍｇのＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの平均（＋ＳＤ）濃度－時間プロファイルを示す図である。左パネルはリニアスケールであり、右パネルはログスケールである。

【図3】ＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投薬後の平均（±ＳＤ）用量標準化ＣｍａｘおよびＡＵＣ_∞（時間０から無限時間までの曲線下面積）を示す。

【図4】指示された量でＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投薬の投与後７日目の血清（μｇ／ｍＬ）および脳脊髄液（ｎｇ／ｍＬ）中のＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度を示す図である。

【図5】指示された量でおよび指示された経路によるＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投薬の投与後のベースラインおよび７日目の結合したＲＧＭａレベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。

【図6】指示された量でおよび指示された経路によるＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投薬の投与後のベースラインおよび７日目の遊離ＲＧＭａレベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。

【図7】指示された量でおよび指示された経路によるＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投薬の投与後のベースラインおよび７日目の全ＲＧＭａレベル（ｎｇ／ｍＬ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本明細書において、それを必要とする患者に治療有効量の１つ以上の抗ＲＧＭａ抗体を投与することにより、多発性硬化症、特に再発型の多発性硬化症（例えば、再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症）を治療する方法が提供される。

【0018】

１．定義
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。対立する場合は、定義を含めて本明細書が優先される。好ましい方法および材料は後述されるが、本明細書に記載されている方法および材料と同様または同等のものは本発明の実施または試験において使用することができる。本明細書において言及される全ての出版物、特許出願、特許および他の参考文献は参照によりそれらの全体を組み込む。本明細書において開示されている材料、方法および実施例は例として挙げたにすぎず、限定を意図したものではない。

【0019】

用語「含む」、「含む」、「有すること」、「有する」、「できる」、「含有する」およびこれらの派生語は、本明細書において使用するとき、作業または構造を追加する可能性を排除することのない、オープンエンドな移行句、用語または単語であることが意図される。単数形である「１つの（ａ）」、「および（ａｎｄ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他に指示をしていなければ、複数参照を含む。本開示はまた、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書において提示されている実施形態または要素「を含む」、「からなる」および「から本質的になる」他の実施形態を考慮している。

【0020】

「約」とは、本明細書において使用するとき、記述された値からおよそ±１０％の変動を指すことができる。このような変動は、具体的な言及がなされているか否かにかかわらず、本明細書において提供される任意の所与の値に常に含まれることが理解されるべきである。

【0021】

「親和性成熟抗体」は、改変（複数可）を有しない親抗体と比較して、標的抗原に対する抗体の親和性（すなわち、Ｋ_Ｄ、ｋ_ｄまたはｋ_ａ）の改善をもたらす、１つ以上のＣＤＲにおける１つ以上の改変を有する抗体を指すために本明細書において使用される。例示的な親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体を生産するための様々な手段が当該技術分野において知られ、バイオディスプレイを用いて生産されているコンビナトリー抗体ライブラリーのスクリーニングを含む。例えば、Ｍａｒｋｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻：７７９－７８３頁（１９９２年）は、ＶＨおよびＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載している。ＣＤＲおよび／またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Ｂａｒｂａｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１巻：３８０９－３８１３頁（１９９４年）；Ｓｃｈｉｅｒら、Ｇｅｎｅ、１６９巻：１４７－１５５頁（１９９５年）；Ｙｅｌｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５５巻：１９９４－２００４頁（１９９５年）；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５４巻（７号）：３３１０－３３１９頁（１９９５年）；およびＨａｗｋｉｎｓら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２６巻：８８９－８９６頁（１９９２年）に記載されている。選択的突然変異誘発部位および活性増強アミノ酸残基との接触部位または超突然変異部位での選択的突然変異は、米国特許第６，９１４，１２８号に記載されている。

【0022】

「抗体」および「抗体（複数）」とは、本明細書において使用するとき、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、（完全にまたは部分的にヒト化された）ヒト化抗体、鳥類（例えば、アヒルまたはガチョウ）、サメ、クジラおよび哺乳動物、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ラット、マウスなど）もしくは非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジーなど）を含むが、これらに限定されない、動物抗体、組換え抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖｓ（「ｓｃＦｖ」）、一本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（「ｓｄＦｖ」）および抗イディオタイプ抗体（「抗Ｉｄ」）、二重ドメイン抗体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）抗体または三重可変ドメイン（ＴＶＤ）抗体（二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびこれらを製造する方法は、Ｗｕ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２５巻（１１号）：１２９０－１２９７頁（２００７年）およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００１／０５８９５６号に記載されており、それぞれの文献の内容は、参照により本明細書に組み込む。）ならびに上述されたいずれかの機能的に活性なエピトープ結合断片を指す。特に、抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片、すなわち、分析物結合部位を含有する分子を含む。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであり得る。簡単にするために、分析物に対する抗体は、本明細書においてしばしば「抗分析物抗体」または単に「分析物抗体」（例えば、抗ＲＧＭａ抗体またはＲＧＭａ抗体）と称される。

【0023】

「抗体断片」とは、本明細書において使用するとき、抗原－結合部位または可変領域を含む完全な抗体の一部を指す。一部は、完全な抗体のＦｃ領域の定常重鎖ドメイン（すなわち、抗体アイソタイプに応じたＣＨ２、ＣＨ３またはＣＨ４）を含まない。抗体断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ’－ＳＨ断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、ただ１つの軽鎖可変ドメインを含有する一本鎖ポリペプチド、軽鎖可変ドメインの３つのＣＤＲを含有する一本鎖ポリペプチド、ただ１つの重鎖可変領域を含有する一本鎖ポリペプチドおよび重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含有する一本鎖ポリペプチドが挙げられる。

【0024】

「二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体」は、クアドローマ（ｑｕａｄｒｏｍａ）技術（Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３０５巻（５９３４号）：５３７－５４０頁（１９８３年）を参照されたい）により、２つの異なるモノクローナル抗体の化学的結合（Ｓｔａｅｒｚら、Ｎａｔｕｒｅ、３１４巻（６０１２号）：６２８－６３１頁（１９８５年）を参照されたい）によりまたはノブイントゥーホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）もしくは１つだけが機能的な二重特異性抗体である多数の異なる免疫グロブリン種をもたらすＦｃ領域に突然変異を導入する類似したアプローチ（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻（１４号）：６４４４－６４４８頁（１９９３年）を参照されたい）により作製される完全長抗体を指すために本明細書において使用される。二重特異性抗体は、２つの結合アーム（１対のＨＣ／ＬＣ）のうちの１つにおいて１つの抗原（またはエピトープ）を結合させ、第２のアーム（別の１対のＨＣ／ＬＣ）において異なる抗原（またはエピトープ）を結合させる。この定義によって、二重特異性抗体は、２つの異なる抗原結合性アーム（特異性とＣＤＲ配列の両方において）を有し、それが結合する各抗原に対して一価である。

【0025】

「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の「相補性決定領域」を指すために本明細書において使用される。重鎖および軽鎖のそれぞれの可変領域において３つのＣＤＲがあり、それぞれの可変領域に対して「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」、および「ＣＤＲ３」と称される。用語「ＣＤＲセット」とは、本明細書において使用するとき、抗原を結合させる単一の可変領域に存在する３つのＣＤＲのグループを指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なるシステムに従って、異なって画定されている。Ｋａｂａｔにより報告されているシステム（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９８７年）および（１９９１年））は、抗体の任意の可変領域に適用可能な一義的に残基を番号付けするシステムをもたらすだけでなく、３つのＣＤＲを画定する正確な残基の境界ももたらす。これらのＣＤＲは「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」と呼ばれる場合がある。Ｃｈｏｔｈｉａおよび共同研究者ら（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１－９１７頁（１９８７年）；およびＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７７－８８３頁（１９８９年））は、アミノ酸配列のレベルで非常に多様であるにもかかわらず、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ内の特定の小部分がほぼ同一のペプチド骨格構造をとることを見出した。これらの小部分は、「Ｌ１」、「Ｌ２」および「Ｌ３」、または「Ｈ１」、「Ｈ２」および「Ｈ３」と称され、この場合、「Ｌ」および「Ｈ」は軽鎖および重鎖の領域をそれぞれ称する。これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と呼ばれる場合があり、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複する境界を有する。Ｋａｂａｔ ＣＤＲと重複するＣＤＲを画定する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、９巻：１３３－１３９頁（１９９５年）；およびＭａｃＣａｌｌｕｍ，Ｊ．、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２巻（５号）：７３２－７４５頁（１９９６年）によって報告されている。さらに他のＣＤＲ境界の画定は、本明細書の１つのシステムに厳密には従わないが、それでもなおＫａｂａｔ ＣＤＲと重複する。ただし、特定の残基もしくは残基のグループまたはさらにＣＤＲ全体が抗原結合に有意な影響を与えないという予想または実験的見解を考慮すると、これらは短くされまたは長くされ得る。ある特定の実施形態がＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａで画定されたＣＤＲを使用するが、本明細書において使用される方法は、これらのシステムのいずれかに従って画定されたＣＤＲを利用することができる。

【0026】

抗体の「誘導体」とは、本明細書において使用するとき、真正または親の抗体と比較した場合、アミノ酸配列に対する１つ以上の修飾を有する抗体を指し、改変されたドメイン構造を示し得る。この誘導体は、依然として、天然の抗体に見られる典型的なドメイン構成および標的（抗原）に特異的に結合することができるアミノ酸配列を採用することができる。抗体誘導体の典型的な例は、他のポリペプチドに連結された抗体、再構成された抗体ドメインまたは抗体の断片である。誘導体はまた、少なくとも１つのさらなる化合物、例えば、タンパク質ドメインを含み得、上記タンパク質ドメインは、共有結合または非共有結合によって連結されている。この連結は、当該技術分野において公知の方法に従って遺伝子融合に基づくことができる。本発明により使用される抗体を含む融合タンパク質中に存在するさらなるドメインは、好ましくは可動性リンカー、有利にはペプチドリンカーによって連結されてもよく、ここで、上記ペプチドリンカーは、さらなるタンパク質ドメインのＣ末端と抗体のＮ末端の間の距離またはその反対にまたがるのに十分な長さの複数の親水性ペプチド結合したアミノ酸を含む。抗体は、生物学的活性または、例えば、固体支持体、生物学的に活性な物質（例えば、サイトカインもしくは成長ホルモン）、化学物質、ペプチド、タンパク質もしくは薬物への選択的結合に適した構造を有するエフェクター分子に連結され得る。

【0027】

「二重特異性抗体」は、それぞれの２つの結合アーム（１対のＨＣ／ＬＣ）において２つの異なる抗原（またはエピトープ）を結合することができる完全長抗体を指すために本明細書において使用される（ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０２／０２７７３号を参照されたい。）。したがって、二重特異性結合タンパク質は、同一の特異性および同一のＣＤＲ配列を有する、２つの同一の抗原結合性アームを有し、結合する各抗原に対して二価である。

【0028】

「二重可変ドメイン」は、結合タンパク質における２つ以上の抗原結合部位を指すために本明細書において使用され、結合タンパク質は、二価（２つの抗原結合部位）結合タンパク質、四価（４つの抗原結合部位）結合タンパク質または多価結合タンパク質であり得る。ＤＶＤは、単一特異的、すなわち、１つの抗原（または１つの特異的エピトープ）を結合させることが可能であり得、または多重特異的、すなわち、２つ以上の抗原（すなわち、同じ標的抗原分子の２つ以上のエピトープまたは異なる標的抗原の２つ以上のエピトープ）を結合させることが可能であり得る。好ましいＤＶＤ結合タンパク質は、２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含み、「ＤＶＤ免疫グロブリン」または「ＤＶＤ－Ｉｇ」と称される。したがって、このようなＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質は、四量体であり、ＩｇＧ分子を連想させるが、ＩｇＧ分子よりも多くの抗原結合部位を提供する。したがって、四量体ＤＶＤ－Ｉｇ分子の各半分は、ＩｇＧ分子の半分を連想させ、重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むが、単一の抗原結合ドメインを提供するＩｇＧ分子の１対の重鎖および軽鎖と異なり、ＤＶＤ－Ｉｇの１対の重鎖および軽鎖は、２つ以上の抗原結合部位を提供する。

【0029】

ＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質の各抗原結合部位は、ドナーの（「親の」）モノクローナル抗体に由来し得、したがって、抗原結合部位ごとに抗原結合に関与する計６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。したがって、２つの異なるエピトープ（すなわち、２つの異なる抗原分子の２つの異なるエピトープまたは同じ抗原分子の２つの異なるエピトープ）を結合させるＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質は、第１の親モノクローナル抗体に由来する抗原結合部位および第２の親モノクローナル抗体の抗原結合部位を含む。

【0030】

ＤＶＤ－Ｉｇ結合分子の設計、発現および特徴付けの記載は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００７／０２４７１５号、米国特許第７，６１２，１８１号、およびＷｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２５巻：１２９０－１２９７頁（２００７年）において提供されている。このようなＤＶＤ－Ｉｇ分子の好ましい例は、構造式ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－Ｃ－（Ｘ２）ｎ（式中、ＶＤ１は、第１の重鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の重鎖可変ドメインであり、Ｃは、重鎖定常ドメインであり、Ｘ１は、ＣＨ１ではないという条件でリンカーであり、Ｘ２は、Ｆｃ領域であり、ｎは０または１であるが、好ましくは１である。）を含む重鎖を含み；構造式ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－Ｃ－（Ｘ２）ｎ（式中、ＶＤ１は、第１の軽鎖可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の軽鎖可変ドメインであり、Ｃは、軽鎖定常ドメインであり、Ｘ１は、ＣＨ１ではないという条件でリンカーであり、Ｘ２は、Ｆｃ領域を含まず、ｎは、０または１であるが、好ましくは１である。）を含む軽鎖を含む。このようなＤＶＤ－Ｉｇは、２つのこのような重鎖および２つのこのような軽鎖を含み得、各鎖は、可変領域間に定常領域を挟むことなく、タンデムに連結された可変ドメインを含み、ここで、重鎖および軽鎖は、結合して、タンデムな機能的抗原結合部位を形成し、１対の重鎖および軽鎖は、別の１対の重鎖および軽鎖と結合して、４つの機能的抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。別の例において、ＤＶＤ－Ｉｇ分子は、重鎖および軽鎖を含み得、重鎖および軽鎖のそれぞれは、可変ドメイン間に定常領域を挟むことなく、タンデムに連結された３の可変ドメイン（ＶＤ１、ＶＤ２、ＶＤ３）を含み、ここで、１対の重鎖および軽鎖は、結合して、３つの抗原結合部位を形成し得、１対の重鎖および軽鎖は、別の１対の重鎖および軽鎖と結合して、６つの抗原結合部位を有する四量体結合タンパク質を形成し得る。

【0031】

一実施形態において、本発明によるＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質は、この親モノクローナル抗体が結合する同じ標的分子を結合させるだけでなく、１つ以上のこの親モノクローナル抗体の１つ以上の望ましい特性も有する。例えば、このような追加的特性は、１つ以上の親モノクローナル抗体の抗体パラメーターである。１つ以上のこの親モノクローナル抗体からのＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質に寄与し得る抗体パラメーターは、限定されないが、抗原特異性、抗原親和性、有効性、生物学的機能、エピトープ認識、タンパク質安定性、タンパク質可溶性、生産効率、免疫原性、薬物動態、生物学的利用能、組織交差反応性およびオルソロガスな抗原の結合を含む。

【0032】

ＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質は、ＲＧＭａの少なくとも１つのエピトープを結合させる。ＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質の非制限的な例としては、ＲＧＭａの１つ以上のエピトープを結合させるＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質、ヒトＲＧＭａのエピトープおよび別の種（例えば、マウス）のＲＧＭａペプチドのエピトープを結合させるＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質ならびにヒトＲＧＭａのエピトープおよび別の標的分子（ＶＥＧＦＲ２またはＶＥＧＦＲ１）のエピトープを結合させるＤＶＤ－Ｉｇ結合タンパク質が挙げられる。

【0033】

「エピトープ」または「エピトープ（複数）」または「目的のエピトープ」は、認識され、特異的結合パートナーにおける相補的部位（複数可）に結合し得る任意の分子における部位（複数可）を指す。分子および特異的結合パートナーは、特異的な結合の対の一部である。例えば、エピトープは、ポリペプチド、タンパク質、ハプテン、糖鎖抗原（例えば、限定されないが、糖脂質、糖タンパク質もしくはリボ多糖）または多糖であり得る。この特異的結合パートナーは、限定されないが、抗体であり得る。

【0034】

「フレームワーク」（ＦＲ）または「フレームワーク配列」とは、本明細書において使用するとき、ＣＤＲを除いた可変領域の残りの配列を意味し得る。ＣＤＲ配列の正確な画定は、異なるシステムによって決定することができるため（例えば、上記を参照されたい）、フレームワーク配列の意味は、それに応じて異なる解釈を受ける。６つのＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、－Ｌ２および－Ｌ３ならびに重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、－Ｈ２および－Ｈ３）はまた、軽鎖および重鎖のフレームワーク領域を、各鎖において４つのサブ領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４）に分割し、ＣＤＲ１はＦＲ１とＦＲ２の間に位置し、ＣＤＲ２はＦＲ２とＦＲ３の間に位置しおよびＣＤＲ３はＦＲ３とＦＲ４の間に位置する。ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３またはＦＲ４として具体的なサブ領域を特定するものではないが、他に言及されるように、フレームワーク領域は、単一の、天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わせられたＦＲを表す。本明細書において使用するとき、ＦＲは、４つのサブ領域のうちの１つを表し、ＦＲ（複数）は、フレームワーク領域を構成する４つのサブ領域のうちの２つ以上を表す。

【0035】

ヒト重鎖および軽鎖ＦＲ配列は、当該技術分野において公知の技術を用いて、非ヒト抗体をヒト化するための重鎖および軽鎖「アクセプター」フレームワーク配列（または単に「アクセプター」配列）として使用され得ると、当該技術分野において公知である。一実施形態において、ヒト重鎖および軽鎖アクセプター配列は、Ｖ－ベースのような公衆に利用可能なデータベースにおいてまたは国際ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（登録商標）（ＩＭＧＴ（登録商標））情報システムにおいて列挙されたフレームワーク配列から選択される。

【0036】

「機能的抗原結合部位」とは、本明細書において使用するとき、標的抗原に結合することができる結合タンパク質（例えば、抗体）上の部位を意味し得る。抗原結合部位の抗原結合親和性は、抗原結合部位が由来する親結合タンパク質、例えば親抗体ほど強力でなくてもよいが、抗原に結合する能力が、抗原に結合するタンパク質、例えば抗体について評価するために公知の様々な方法のうちのいずれか１つを用いて測定可能であり得る。さらに、多価タンパク質、例えば多価抗体の各抗原結合部位の抗原結合親和性は、本明細書において定量的に同じである必要はない。

【0037】

「ヒト抗体」は、本明細書において使用するとき、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含み得る。本明細書に記載されているヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的な突然変異によって導入された突然変異、またはインビボで体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書において使用するとき、マウスのような別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図していない。

【0038】

「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えば、マウス）からの重鎖および軽鎖の可変領域配列を含むが、ＶＨおよび／またはＶＬ配列のうちの少なくとも一部が、より「ヒトのような」、すなわち、ヒト生殖細胞系列可変配列により類似するように改変されている抗体を記載するために本明細書において使用される。「ヒト化抗体」は、抗体またはこの変異体、誘導体、類似体もしくは断片であり、免疫特異的に目的の抗原に結合し、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域ならびに非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。本明細書において使用するとき、ＣＤＲとの関連において用語「実質的に」とは、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的に全てを含み、ここで、全てまたは実質的に全てのＣＤＲ領域は、非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のＣＤＲ領域に対応し、全てまたは実質的に全てのフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である。一実施形態において、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部も含む。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖に加えて、重鎖の少なくとも可変ドメインも含有する。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４領域を含み得る。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖だけを含有する。一部の実施形態において、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖だけを含有する。特定の実施形態において、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメインおよび／またはヒト化重鎖だけを含有する。

【0039】

ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＥを含む任意のクラスの免疫グロブリンならびに限定されないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプから選択され得る。ヒト化抗体は、１つを超えるクラスまたはアイソタイプからの配列を含み得、特定の定常ドメインは、当該技術分野において周知の技術を用いて、望ましいエフェクター機能を最適化するために選択され得る。

【0040】

ヒト化抗体のフレームワーク領域およびＣＤＲは、親配列に正確に対応する必要はなく、例えば、その部位におけるＣＤＲまたはフレームワーク残基が、ドナー抗体またはコンセンサスフレームワークのいずれかに対応しないように、ドナー抗体ＣＤＲまたはコンセンサスフレームワークが、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換、挿入および／または欠失によって突然変異させられ得る。しかしながら、好ましい実施形態において、このような突然変異は広範囲なものではない。通常、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％のヒト化抗体残基は、親ＦＲおよびＣＤＲ配列のヒト化抗体残基に対応する。本明細書において使用するとき、用語「コンセンサスフレームワーク」とは、免疫グロブリンコンセンサス配列におけるフレームワーク領域を指す。本明細書において使用するとき、用語「免疫グロブリンコンセンサス配列」とは、関連する免疫グロブリン配列のファミリー（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９８７）を参照されたい）において最も頻繁に現れるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成された配列を指す。したがって、「免疫グロブリンコンセンサス配列」は、「コンセンサスフレームワーク領域（複数可）」および／または「コンセンサスＣＤＲ（複数可）」を含み得る。免疫グロブリンのファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーにおいてこの位置に最も頻繁に現れるアミノ酸によって占有される。２つのアミノ酸が同等の頻度で現れる場合、いずれかがコンセンサス配列に含まれ得る。

【0041】

「連結配列」または「連結ペプチド配列」とは、目的の１つ以上のポリペプチド配列（例えば、全長、断片など）に接続された天然または人工のポリペプチド配列を指す。用語「接続された」とは、目的のポリペプチド配列への連結配列の接続を指す。このようなポリペプチド配列は、好ましくは、１つ以上のペプチド結合によって接続される。連結配列は、約４から約５０アミノ酸の長さを有し得る。好ましくは、連結配列の長さは、約６から約３０アミノ酸である。天然の連結配列は、アミノ酸の置換、付加または欠失によって改変され、人工の連結配列を作ることができる。例示的な連結配列としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：（ｉ）アミノ酸配列ＨＨＨＨＨＨ（配列番号１５）を有する６×Ｈｉｓタグ（配列番号１５）のようなヒスチジン（Ｈｉｓ）タグは、目的のポリペプチドおよび抗体の単離および精製を容易にするために連結配列として有用である；（ｉｉ）Ｈｉｓタグのようなエンテロキナーゼ切断部位は、目的のタンパク質および抗体の単離および精製に使用される。多くの場合、エンテロキナーゼ切断部位は、目的のタンパク質および抗体の単離および精製において、Ｈｉｓタグとともに使用される。種々のエンテロキナーゼ切断部位が、当該技術分野において公知である。エンテロキナーゼ切断部位の例としては、限定されないが、アミノ酸配列ＤＤＤＤＫ（配列番号１６）およびこの誘導体（例えば、ＡＤＤＤＤＫ（配列番号１７）など）が挙げられる；（ｉｉｉ）一本鎖可変領域断片の軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を連結または接続するために、種々の配列を使用することができる。他の連結配列の例は、Ｂｉｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２巻：４２３－４２６頁（１９８８年）；Ｈｕｓｔｏｎら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ ８５巻：５８７９－５８８３頁（１９８８年）；およびＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、Ｎａｔｕｒｅ ３４８巻：５５２－５５４頁（１９９０年）に見出すことができる。また、薬物の結合または固体支持体への結合のようなさらなる機能のために、連結配列が改変され得る。本開示との関連では、モノクローナル抗体は、例えば、Ｈｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位またはこの両方のような連結配列を含有し得る。

【0042】

「複数可変投薬レジメン」とは、治療の過程を通して様々な時点で異なる用量の抗ＲＧＭａ抗体またはこの抗原結合性断片の投与を含む治療スケジュールまたはレジメンを指す。例えば、複数可変投薬レジメンは、最初に投与される負荷用量およびこの後に投与される１つ以上の治療用量を含み得る。一実施形態において、負荷用量は、その後の治療用量（複数可）よりも高い用量である。

【0043】

「負荷用量」とは、本明細書において使用するとき、対象における再発型の多発性硬化症を治療するために最初に使用される抗ＲＧＭａ抗体またはこの抗原結合性断片の第１の用量（複数可）を指す。負荷用量は、その後の治療用量と比較して大きくてもよい。負荷用量は、単回用量であってもよく、あるいは一組の用量であってもよい。例えば、３６００ｍｇ用量は、１回の３６００ｍｇ用量として、それぞれ１８００ｍｇの２回用量として、またはそれぞれ９００ｍｇの４回用量として投与することができる。一実施形態において、負荷用量の後には、より少ない用量、例えば治療用量（複数可）の投与が続く。

【0044】

「治療用量」とは、本明細書において使用するとき、負荷用量の後に対象に投与される抗ＲＧＭａ抗体またはこの抗原結合性断片のその後の用量を指す。治療用量は、所望の治療効果を維持または継続するために対象に投与される。治療用量は、単回用量であってもよく、あるいは一組の用量であってもよい。一実施形態において、治療用量（複数可）は、負荷用量（複数可）よりも小さく、各治療用量は、連続して投与される場合、互いに等しくてもよい。

【0045】

用語「コロンビア自殺重症度評価尺度」または「Ｃ－ＳＳＲＳ」とは、本明細書において交換可能に使用するとき、治療研究を通じて自殺有害事象を追跡するために開発された体系的に管理された手段を指す。この手段は、自殺行動と自殺念慮を評価し、試みの致死性だけでなく自殺の全ての事象を追跡および評価するように設計されている。評価される追加の特徴は、頻度、持続時間、制御性、念慮の理由および抑止力を含む。Ｃ－ＳＳＲＳは、実施に要する時間が５分未満のため、負担の軽い手段とみなされる。

【0046】

用語「拡張障害状態尺度（ＥＤＳＳ）」または「ＥＤＳＳ」とは、本明細書において交換可能に使用するとき、ヒト評価を必要とする順序付けられた（序数）評価尺度を使用する標準化された評価尺度を指す。ＥＤＳＳは、８つの機能システム（ＦＳ）：錐体、小脳、脳幹、感覚、腸および膀胱、視覚、脳ならびにその他における障害を定量化する。ＥＤＳＳにより、神経科医はこれらのそれぞれの機能システムスコア（ＦＳＳ）を割り当てることができる。

【0047】

用語「多発性硬化症機能性複合（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ）」または「ＭＦＳＣ」とは、本明細書において交換可能に使用するとき、ヒト機能を試験するための標準化された手順を用いる性能尺度を指し、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ；Ｔｉｍｅｄ ２５ Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ）；９ホールペグ試験（９ＨＰＴ；９ Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ）；および定速聴覚的連続加算試験（ＰＡＳＡＴ；Ｐａｃｅｄ Ａｕｄｉｔｏｒｙ Ｓｅｒｉａｌ Ａｒｉｔｈｍｅｔｉｃ ）からなる。特定のＭＳＦＣ制限、すなわち、要約スコアの抽象的であり無次元な性質、多数の臨床家がｚスコアに慣れていないという事実のため、ならびに参照集団が成分の絶対値および加重に影響を与えるため、ＭＳＦＣスコアは、臨床的に容易に解釈されないまたは研究を通して比較されない。代替的な分析手法は、悪化を、成分試験のいずれかにおいて予め指定された量だけスコアが上昇することとして定義するために使用され、確実に決定することができ、臨床的関連性（例えば、２０％）を有し、２つの連続した時点で同じ成分において悪化を実証することができる。

【0048】

用語「多発性硬化症の影響スケール、身体」、「ＭＳＩＳ－２９ ＰＨＹＳ」または「ＭＳＩＳ－２９」とは、本明細書において交換可能に使用するとき、ＭＳの身体的および心理的影響を評価するために使用される疾患特異的な患者による報告の評価項目を指す。ＭＳＩＳ－２９は、２０項目の身体的影響サブスケール（ＭＳＩＳ－２９ ＰＨＹＳ）および９項目の心理的影響サブスケール（ＭＳＩＳ－２９ ＰＳＹＣＨ）を含む。ＭＳＩＳ－２９ ＰＨＹＳのベースラインからの≧７．５ポイントの悪化は、臨床研究集団において臨床的に意味があることが示されている。患者が報告したＭＳの身体的影響が臨床的に意味のある悪化を伴う患者の比率（ＭＳＩＳ－２９ ＰＨＹＳで≧７．５ポイントの悪化）は、研究の経過とともに連続した時点で評価される。

【0049】

用語「多発性硬化症の生活の質－５４」または「ＭＳＱＯＬ－５４」とは、本明細書において交換可能に使用するとき、一般的な項目およびＭＳ特異的な項目の両方を単一の手段に組み合わせた、多次元健康関連の生活の質尺度を指す。５４項目の手段は、２つの要約スコアおよび２つの追加の単一項目尺度とともに１２個のサブスケールを生成する。サブスケールは、身体機能、役割制限－身体、役割制限－感情、痛み、感情的健康、エネルギー、健康知覚、社会機能、認知機能、健康苦痛、全体的な生活の質および性機能である。要約スコアは、身体的健康複合要約および精神的健康複合要約である。単一項目尺度は、性機能および健康の変化に対する満足度である。

【0050】

「多発性硬化症」（ＭＳ）とは、ミエリンの進行性破壊を特徴とする中枢神経系の慢性疾患を指し、しばしば機能不全疾患を指す。ＭＳの４つの国際的に認められた形態があり、すなわち、原発性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）および再発性二次性進行型多発性硬化症（ＲＳＰＭＳ）である。再発型のＭＳは、再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症を含む。

【0051】

「再発性寛解型多発性硬化症」または「ＲＲＭＳ」は、完全な回復または疾患の進行がないことを特徴とする疾患の再発の間の回復期間に後遺症および残存する欠損を伴う、明確な疾患再発（または憎悪としても知られている）を特徴とする再発型の多発性硬化症である。ＲＲＭＳの定義要素は、神経機能の急激な悪化、その後の様々な程度の回復、発作間の安定した経過というエピソードである（Ｌｕｂｌｉｎ，Ｆ．Ｄ．およびＲｅｉｎｇｏｌｄ，Ｓ．Ｏ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（４６巻）９０７－９１１頁（１９９６年））。再発は、数日間、数週間または数ヶ月間続く可能性があり、回復は遅い、漸進的またはほとんど瞬間的である可能性がある。ＭＳを提示している対象の大多数は、最初にＲＲＭＳと診断される。これは、典型的には、彼らが２０代または３０代にあるときであるが、非常に早くまたは遅く生じる診断が公知である。このサブタイプのＭＳを伴っている男性の２倍が女性である。再発の間、ミエリン、中枢神経系（ＣＮＳ）の白質領域の神経線維（ニューロン）周囲の保護絶縁鞘は、身体自身の免疫系による炎症反応において損傷を受ける可能性がある。これは、ＣＮＳのどの領域が損傷しているかに応じてかなり異なる様々な神経学的症状を引き起こす。再発の直後に、炎症反応が消失し、ＣＮＳの特殊なグリア細胞（稀突起神経膠細胞と呼ばれる）が再ミエリン化を促進し、このプロセスにより軸索周囲のミエリン鞘が修復される。寛解に関与し得るのはこの再ミエリン化である。

【0052】

「原発性進行型多発性硬化症」または「ＰＰＭＳ」は、再発性寛解型疾患経過（ＲＲＭＳ）後に生じる。最初にＲＲＭＳと診断された人々の８５％のうち、ほとんどが最終的にＳＰＭＳに移行する。これは、再発と寛解を経験した期間後、疾患が、いずれの再発の有無にかかわらず（発作または憎悪とも呼ばれる）、より着実に（必ずしもより迅速である必要はないが）進行し始めることを意味する。どの時点においても、ＳＰＭＳは、多発性硬化症を有する全ての対象の約３０％を占める。ＭＳの自然経過は、ＲＲＭＳと診断された対象の５０％が１０年以内に二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）に移行し、９０％が２５年以内に移行することを示す。

【0053】

ＲＲＭＳからＳＰＭＳへの顕著な移行は、再発とは無関係に、神経機能の漸進的な悪化がある場合に起こる。ＳＰＭＳにおいて、人々は炎症によって引き起こされた再発を経験し続ける場合もあるしまたは経験し続けない場合もある；疾患は、ＲＲＭＳに見られる炎症過程から、神経の損傷または喪失を特徴とするより着実に進行する段階に変化する。「再発性二次性進行型多発性硬化症」または「再発性ＳＰＭＳ」は、脳または脊髄ＭＲＩの新規なＴ１ガドリニウム増強病変または新規なもしくは新規拡大Ｔ２病変としてニューロイメージング研究に関して文書化されているように、再発活性および炎症の特徴を依然として示すＳＰＭＳへの移行後の初期段階中の対象を含む。

【0054】

「多価結合タンパク質」は、２つ以上の抗原結合部位（本明細書において「抗原結合ドメイン」とも称される）を含む結合タンパク質を指すために本明細書において使用される。多価結合タンパク質は、好ましくは、３つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子操作され、一般的に天然に存在する抗体ではない。用語「多特異的結合タンパク質」とは、同じ標的分子の２つ以上の異なるエピトープに結合することができる結合タンパク質を含む、２つ以上の関連するまたは無関係の標的に結合することができる結合タンパク質を指す。

【0055】

「組換え抗体」および「組換え抗体（複数）」とは、組換え技術により適切な発現ベクターに１つ以上のモノクローナル抗体の全部または一部をコードする核酸配列をクローニングし、この後、適切な宿主細胞において抗体を発現させることを含む、１つ以上の工程により調製された抗体を指す。これらの用語は、限定されないが、組換え的に生成されたモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体（完全にまたは部分的にヒト化されている）、抗体断片から形成された多重特異性または多価構造、二官能性抗体、ヘテロコンジュゲートＡｂ、ＤＶＤ－Ｉｇおよび本明細書において（ｉ）に記載されている他の抗体を含む。（二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびそれらを作製する方法は、Ｗｕ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２５巻：１２９０－１２９７頁（２００７年）に記載されている。）用語「二官能性抗体」とは、本明細書において使用するとき、１つの抗原部位に特異性を有する第１のアームおよび異なる抗原部位に特異性を有する第２のアームを含む抗体を指し、すなわち、二官能性抗体は二重特異性を有する。

【0056】

「特異的結合」または「特異的に結合する」とは、本明細書において使用するとき、抗体、タンパク質またはペプチドと第２の化学種との相互作用を指し得、ここで、相互作用は、化学種の特定の構造（例えば、抗原性決定基またはエピトープ）の存在に依存する；例えば、抗体は、一般的には、タンパク質というよりはむしろ特定のタンパク質構造を認識し、結合する。抗体がエピトープ「Ａ」に特異的である場合、エピトープＡ（または遊離の標識されていないＡ）を含有する分子の存在は、標識された「Ａ」および抗体を含む反応において、抗体に結合した標識されたＡの量を減少させる。

【0057】

「治療する」、「治療すること」または「治療」は、それぞれ、このような用語が適用される疾患またはこのような疾患の１つ以上の症状を改善し、緩和し、またはこの進行を阻害することを記載するために、本明細書において交換可能に使用される。治療は、急性または慢性のいずれかの方法で行うことができる。この用語はまた、疾患により苦痛になる前にこのような疾患に関連する疾患または症状の重症度を低下させることを指す。苦痛になる前の疾患の重症度のこのような低下は、疾患により苦痛になった投与の時点ではない対象に、本明細書に記載されている抗体または医薬組成物を投与することを指す。「治療」および「治療的に」とは、上記で定義された「治療すること」と同様に、治療する行為を指す。

【0058】

「変異体」は、アミノ酸の挿入、欠失または保存的置換によってアミノ酸配列が異なるが、少なくとも１つの生物学的活性を保持するペプチドまたはポリペプチドを記載するために本明細書において使用される。「生物学的活性」の代表例には、特異的抗体に結合する能力または免疫応答を促進する能力が含まれる。変異体はまた、少なくとも１つの生物学的活性を保持するアミノ酸配列を有する参照タンパク質と実質的に同一であるアミノ酸配列を有するタンパク質を記載するために本明細書において使用される。アミノ酸の保存的置換、すなわち、アミノ酸を類似の特性（例えば、親水性、程度および荷電領域の分布）の異なるアミノ酸で置換することは、典型的には軽微な変化を伴うものとして当該技術分野において認識されている。これらの軽微な変化は、当該技術分野で理解されているように、部分的には、アミノ酸の疎水性指数を考慮することによって同定することができる。Ｋｙｔｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５７巻：１０５－１３２頁（１９８２年）。アミノ酸の疎水性指数は、疎水性および電荷の考慮に基づく。類似の疎水性指数のアミノ酸が置換され、なおもタンパク質機能を保持することができることは当該技術分野において公知である。一態様において、±２の疎水性指数を有するアミノ酸が置換される。また、アミノ酸の親水性は、生物学的機能を保持するタンパク質をもたらす置換を明らかにするために使用され得る。ペプチドとの関連においてアミノ酸の親水性の考慮は、ペプチドの最大の局所平均親水性の計算を可能にし、これは抗原性および免疫原性と十分に相関すると報告されている有用な手段である。参照により本明細書に組み込む米国特許第４，５５４，１０１号。類似した親水性値を有するアミノ酸の置換は、当該技術分野において理解されるように、生物学的活性、例えば免疫原性を保持するペプチドをもたらすことができる。置換は、互いに±２以内の親水性値を有するアミノ酸で行うことができる。アミノ酸の疎水性指数と親水性値はともに、このアミノ酸の特定の側鎖により影響を受ける。この観察と一致して、生物学的機能に適合するアミノ酸置換は、疎水性、親水性、電荷、サイズおよび他の特性によって明らかにされるように、アミノ酸の相対的類似性、特にそれらのアミノ酸の側鎖の相対的類似性に依存すると理解される。「変異体」はまた、アミノ酸配列中の抗ＲＧＭａ抗体の対応する断片とは異なるが、なおも抗原的に反応性である抗ＲＧＭａ抗体の抗原的反応性断片を指すために使用することができ、ＲＧＭａと結合するための抗ＲＧＭａ抗体の対応する断片と競合し得る。「変異体」はまた、例えばタンパク質分解、リン酸化または他の翻訳後修飾などによって差異的にプロセシングされたが、抗原反応性を保持しているポリペプチドまたはこの断片を記載するために使用することができる。

【0059】

本明細書における数値範囲の列挙のために、同じ程度の正確さを有するその間の各介在数字が明示的に考慮される。例えば、６－９の範囲については、６と９に加えて７と８の数値が考慮され、６．０－７．０の範囲については、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０の数値が明示的に考慮される。

【0060】

２．抗ＲＧＭａ抗体
本明細書において、それを必要とする患者に１つ以上の抗ＲＧＭａ抗体を投与することにより、多発性硬化症、特に再発型の多発性硬化症（例えば、再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症）を治療する方法が提供される。本明細書に記載されている方法において使用するための抗ＲＧＭａ抗体は、反発性誘導分子ｃ（「ＲＧＭｃ」）との反応性を最小化または排除しながら、ＲＧＭａに結合する。ＲＧＭａに対して産生された抗体はＲＧＭｃとしばしば交差反応し、高い静脈内用量では肝細胞に鉄分の蓄積をもたらすため、本明細書に記載されているＲＧＭａに対する抗体の特異的結合は治療上の利益をもたらす。さらに、これらの抗体の高い選択性は、治療のために大きな治療用量ウィンドウまたは範囲を与える。

【0061】

ＲＧＭａは、膜結合型および可溶性型で存在する。ＲＧＭａは、神経管の発生において役割を果たし、さらに、ともに初期の形態発生事象に影響を及ぼす、細胞接着、細胞移動、細胞極性および細胞分化において役割を果たす。ＲＧＭａはまた、神経再生を阻害する。ＲＧＭａ（膜結合型と可溶性型の両方）の作用は、ネオゲニンおよび／または骨形成タンパク質（ＢＭＰ）受容体によって媒介され得る。例えば、ＲＧＭａ－ＢＭＰ相互作用は、（例えば、ニューロンＢＭＰ受容体を介して）神経突起成長阻害を増強し、（例えば、グリアＢＭＰ受容体を介して）再ミエリン化を阻害し得る。別の例として、ＲＧＭａ－ネオゲニン相互作用は、軸索成長を阻害し得る。

【0062】

ある特定の実施形態において、本明細書において提供される抗ＲＧＭａ抗体は、ヒトＲＧＭａに結合して中和することができる。ある特定の実施形態において、本明細書において提供される抗ＲＧＭａ抗体は、神経再生特性および神経回復特性の独特の組合せを有し、動物モデルにおける軸索再生、神経保護および再ミエリン化を実証する。ＲＧＭａの多面的な役割の観点から、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗ＲＧＭａ抗体との安全性の範囲を確立することが望ましい。

【0063】

ａ．ＲＧＭａ認識抗体
多発性硬化症、特に再発型の多発性硬化症（例えば、再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症）の患者を治療するために使用できる抗体は、ＲＧＭａ、この断片または変異体に結合する抗体である。抗体は、抗ＲＧＭａ抗体の断片またはこの変異体もしくは誘導体であってもよい。抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であってもよい。抗体は、キメラ抗体、一本鎖抗体、親和性成熟抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体またはＦａｂ断片のような抗体断片またはこれらの混合物であってもよい。抗体断片または誘導体は、Ｆ（ａｂ’）_２、ＦｖまたはｓｃＦｖ断片を含み得る。抗体誘導体は、ペプチド模倣薬によって生成することができる。さらに、一本鎖抗体の生成に関して報告されている技術は、一本鎖抗体を生成するように適合させることができる。

【0064】

ヒト抗体は、ファージディスプレイ技術またはヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するトランスジェニックマウスに由来し得る。ヒト抗体は、ヒトのインビボでの免疫応答の結果として生成され、単離され得る。例えば、Ｆｕｎａｒｏら、ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００８年（８巻）：８５頁を参照されたい。したがって、抗体は動物のレパートリーではなくヒトの生成物であり得る。これはヒト起源であるため、自己抗原に対する反応性のリスクを最小限にすることができる。あるいは、標準的な酵母ディスプレイライブラリーおよびディスプレイ技術は、ヒト抗ＲＧＭａ抗体を選択および単離するために使用することができる。例えば、ナイーブなヒト一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）のライブラリーは、ヒト抗ＲＧＭａ抗体を選択するために使用することができる。トランスジェニック動物は、ヒト抗体を発現させるために使用することができる。

【0065】

ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する、所望の抗原に結合する非ヒト種抗体由来の抗体分子であり得る。

【0066】

抗体は、ＲＧＭａに特異的に結合することができる。ＲＧＭａ特異的ＲＧＭａ抗体は、配列番号２－４および６－８、配列番号１３－１４または配列番号２－４、６－８および１３－１４を含み得る。抗体は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０またはこの断片もしくは変異体に結合することができる。抗体は、ＲＧＭａポリペプチドまたは上記変異体に存在するエピトープを認識し、特異的に結合し得る。エピトープは、配列番号１８（全長ヒトＲＧＭａ）、配列番号１９（配列番号１８のアミノ酸４７－１６８に対応するヒトＲＧＭａ断片）、配列番号２０（ヒトＲＧＭａ断片）またはこの変異体であり、それらの配列は以下に提供される。

【0067】

【化1】

【0068】

【化2】

【0069】

【化3】

【0070】

（１）抗体構造
（ａ）重鎖および軽鎖ＣＤＲ
抗体は、ＲＧＭａ（配列番号１８）、配列番号１９、配列番号２０、この断片またはこの変異体に免疫特異的に結合し、表１に示される可変重鎖および／または可変軽鎖を含み得る。抗体は、ＲＧＭａ、この断片、誘導体または変異体に免疫特異的に結合し、表１にも示される１つ以上の重鎖または軽鎖ＣＤＲ配列を含み得る。抗体の軽鎖は、カッパ鎖またはラムダ鎖であり得る。例えば、表１を参照されたい。表１に示される抗体を作製するための方法は、ＷＯ２０１３／１１２９２２に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込む。

【0071】

【表1】

【0072】

抗体またはこの変異体もしくは誘導体は、配列番号１－８または１３－１４の１つ以上と９５％超、９０％超、８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超または５０％超の同一性である１つ以上のアミノ酸配列を含有し得る。抗体またはこの変異体もしくは誘導体は、配列番号１－８または１３－１４の１つ以上と９５％超、９０％超、８５％超、８０％超、７５％超、７０％超、６５％超、６０％超、５５％超または５０％超の同一性である１つ以上の核酸配列によってコードされ得る。ポリペプチドの同一性および相同性は、例えば、報告書のＷｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．およびＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８０巻、７２６－７３０頁（１９８３年）に記載されているアルゴリズムによって決定することができる。

【0073】

抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ分子クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスであってもよい。例えば、抗体は、以下の定常領域配列を有するＩｇＧ１分子であってもよい。

【0074】

【化4】

【0075】

配列番号９の上記定常領域は、２３４位および２３５位の野生型定常領域配列の二（２）つの突然変異を含有する。特に、これらの突然変異は、２３４位および２３５位のそれぞれにおけるロイシンからアラニンへの変化である（これは「ＬＬＡＡ」突然変異と称される。）。これらの突然変異は、上記で太字および下線で示されている。これらの突然変異の目的は、エフェクター機能を排除することである。

【0076】

あるいは、ＩｇＧ１分子は、１つ以上の突然変異を含有する上記定常領域配列（配列番号９）を有することができる。例えば、配列番号９の定常領域配列は、以下の表２に示されるように、スレオニンがグルタミンで置換されているアミノ酸２５０での突然変異（配列番号１０）、メチオニンがロイシンで置換されているアミノ酸４２８での突然変異（配列番号１１）またはスレオニンがグルタミンで置換されているアミノ酸２５０での突然変異とメチオニンがロイシンで置換されているアミノ酸４２８での突然変異（配列番号１２）を含有してもよい。

【0077】

【表2】

【0078】

あるいは、ＩｇＧ１分子は、以下の表３に示されるように、ＡＥ１２－１（ＶＨ）ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号２）、ＡＥ１２－１（ＶＨ）ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号３）、ＡＥ１２－１（ＶＨ）ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号４）を含む重鎖ならびにＡＥ１２－１（ＶＬ）ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号６）、ＡＥ１２－１（ＶＬ）ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号７）およびＡＥ１２－１－Ｙ（ＶＬ）ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号８）を含む軽鎖、ならびに配列番号１２の定常配列を含有することができる（この抗体はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬと称され、配列番号１３の軽鎖配列および配列番号１４の重鎖配列を有する。）。

【0079】

【表3】

【0080】

３．医薬組成物
抗体は、医薬組成物中の成分であり得る。医薬組成物はまた、医薬として許容される担体を含有し得る。本明細書に記載されている抗体を含む医薬組成物は、多発性硬化症、特に（再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症のような）再発型の多発性硬化症の治療に使用するためのものである。特定の実施形態において、組成物は、本明細書に記載されている１つ以上の抗体を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、多発性硬化症、特に、（再発寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症のような）再発型の多発性硬化症を治療するための、本明細書に記載されている１つ以上の抗体および本明細書に記載されている抗体以外の１つ以上の予防剤または治療剤を含む。さらなる実施形態において、予防剤または治療剤は、多発性硬化症またはこの１つ以上の症状の予防、治療、管理または改善において有用であり、使用されていてまたは現在使用されていることが公知である。これらの実施形態によれば、組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことができる。

【0081】

本明細書に記載されている抗体は、対象への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。典型的には、医薬組成物は、本明細書に記載されている（例えば、ＡＥ－１２－１－Ｙ－ＱＬのような）抗体および医薬として許容される担体を含む。本明細書で使用するとき、「医薬として許容される担体」は、生理学的に適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬として許容される担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つ以上、およびこれらの組合せを含む。多くの場合、等張剤、例えば糖類、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。医薬として許容される担体は、抗体の貯蔵寿命または有効性を高める、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、保存剤または緩衝剤のような補助物質をさらに含み得る。

【0082】

さらなる実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載されている多発性硬化症、特に（再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症のような）再発型の多発性硬化症を治療するための少なくとも１つの追加の治療剤を含む。

【0083】

様々な送達システム、例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、抗体または抗体断片を発現することができる組換え細胞、受容体を介した飲食作用（例えば、ＷｕおよびＷｕ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２頁（１９８７年）を参照されたい）、レトロウイルスベクターまたは他のベクターの一部としての核酸の構築などは公知であり、本明細書に記載されている１つ以上の抗体、または本明細書に記載されている１つ以上の抗体および（再発性寛解型多発性硬化症および再発性二次性進行型多発性硬化症のような）再発型の多発性硬化症のような多発性硬化症もしくはこの１つ以上の症状の予防、管理、治療または改善に有用な予防剤もしくは治療剤の組合せを投与するために使用され得る。予防剤または治療剤を投与する方法は、限定されないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、髄腔内および皮下）、硬膜外投与、腫瘍内投与および粘膜投与（例えば、鼻腔内および経口経路）を含む。さらに、肺投与は、例えば、吸入器またはネブライザー、およびエアロゾル化剤を含む製剤の使用によって、採用され得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号；第５，９８５，３２０号；第５，９８５，３０９号；第５，９３４，２７２号；第５，８７４，０６４号；第５，８５５，９１３号；第５，２９０，５４０号；および第４，８８０，０７８号；ならびにＰＣＴ出願公開番号第ＷＯ９２／１９２４４号；第ＷＯ９７／３２５７２号；第ＷＯ９７／４４０１３号；第ＷＯ９８／３１３４６号；および第ＷＯ９９／６６９０３号を参照されたい。これらの各々は、参照によりそれらの全体を本明細書に組み込む。一実施形態において、本明細書に記載されている抗体、本明細書に記載されている併用療法または組成物は、Ａｌｋｅｒｍｅｓ ＡＩＲ（登録商標）肺疾患薬送達技術（Ａｌｋｅｒｍｅｓ．Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）を使用して投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗体の予防剤または治療剤は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、肺内または皮下に投与される。予防剤または治療剤は、いかなる利便性のある経路により投与されてもよく、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜の内膜（例えば、口腔粘膜、直腸（ｒｅｃｔａｌ）および腸粘膜など）を通した吸収によって投与され得、他の生物学的活性剤とともに投与され得る。投与は、全身性または局所性であり得る。

【0084】

特定の実施形態において、治療を必要とする領域に本明細書に記載されている抗体を局所的に投与することが望ましい場合がある；このことは、例えば、限定する目的ではないが、局所注入によって、注射によって、またはシアラスト膜、ポリマー、繊維性マトリックス（例えば、Ｔｉｓｓｕｅｌ（登録商標））もしくはコラーゲンマトリックスのようなメンブレンおよびマトリックスを含む多孔質もしくは無孔の物質であるインプラントを用いて、成し遂げられ得る。一実施形態において、有効量の本明細書に記載されている１つ以上の抗体は、障害またはこの症状を予防、治療、管理および／または改善するために対象に対して患部へ局所的に投与される。別の実施形態において、有効量の本明細書に記載されている抗体は、障害またはこの１つ以上の症状を予防、治療、管理および／または改善するために対象に、本明細書に記載されている抗体以外の有効量の１つ以上の治療薬（例えば、１つ以上の予防剤または治療剤）と組み合わせて患部に局所的に投与される。

【0085】

別の実施形態において、抗体は、放出制御システムまたは持続放出システムにおいて送達され得る。一実施形態において、ポンプは、放出制御または持続放出を成し遂げるために使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上述；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１４巻：２０頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、１９８０年、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８巻：５０７頁；Ｓａｕｄｅｋら、１９８９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．、３２１巻：５７４頁を参照されたい。）。別の実施形態において、ポリマー材料は、本明細書に記載されている治療薬の放出制御または持続放出を成し遂げるために使用され得る（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４年）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２３巻：６１頁を参照されたい。また、Ｌｅｖｙら、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８巻：１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２５巻：３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９年、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、７１巻：１０５頁を参照されたい。）；米国特許第５，６７９，３７７号；第５，９１６，５９７号；第５，９１２，０１５号；第５，９８９，４６３号；第５，１２８，３２６号；ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／１５１５４号；およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／２０２５３号。持続放出性製剤において使用されるポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド（ＰＬＧＡ）およびポリオルトエステルが挙げられる。特定の実施形態において、持続放出性製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出し得る不純物がなく、保存において安定であり、滅菌されており、生分解性である。さらに別の実施形態において、放出制御システムまたは持続放出システムは、予防標的または治療標的に近接して設置され、したがって、わずかな全身用量だけを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上述、２巻、１１５－１３８頁（１９８４年）を参照されたい。）。

【0086】

放出制御システムは、Ｌａｎｇｅｒによる総説（１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９巻：１５２７－１５３３頁）において説明されている。当業者に公知である任意の技術は、本明細書に記載されている１つ以上の抗体を含む持続放出性製剤を製造するために使用し得る。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９１／０５５４８号、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇら、１９９６年、「Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｈｙ ｏｆ ａ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｇｅｌ」、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３９巻：１７９－１８９頁；Ｓｏｎｇら、１９９５年、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｌｕｎｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｏｎｇ－Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」、ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５０巻：３７２－３９７頁；Ｃｌｅｅｋら、１９９７年、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ａ ｂＦＧＦ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４巻：８５３－８５４頁；Ｌａｍら、１９９７年、「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．、２４巻：７５９－７６０頁を参照されたい。それぞれは、それらの全体を参照によって本明細書に組み込む。）。

【0087】

医薬組成物は、意図された投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例には、限定されないが、非経口、例えば、静脈内、髄腔内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例えば、吸入）、経皮（例えば、局所）、経粘膜および直腸投与が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内または局所投与に適合した医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物はまた、注射部位での痛みを緩和するために、可溶化剤およびリグノカインのような局所麻酔剤を含み得る。

【0088】

本明細書に記載されている方法は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために製剤化された組成物の投与を含み得る。注射用の製剤は、追加された防腐剤とともに、単位用量剤形で（例えば、アンプルでまたは複数回投薬容器で）提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁液、溶液または乳濁剤のような形態をとり得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含み得る。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル（例えば、滅菌された発熱物質不含水）とともに使用前に構成するための粉体形態であり得る。本明細書に記載されている方法は、デポー製剤として製剤化された組成物の投与を追加的に含み得る。このような長期作用する製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下に、髄腔内または筋肉内に）または筋肉注射によって投与され得る。したがって、例えば、組成物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油における乳濁剤として）またはイオン交換レジンを用いて、または難溶解性誘導体として（例えば、難溶解性塩として）製剤化され得る。

【0089】

本明細書に記載されている方法は、中性または塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。医薬として許容される塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するもののような陰イオンとともに形成される塩、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するもののような陽イオンとともに形成される塩が挙げられる。

【0090】

一般的に、組成物の成分は、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔｔｅ）のような密閉された密封容器において凍結乾燥された粉末または水を含まない濃縮物として、単位用量剤形において別々にまたはともに混合して提供される。投与の様式は注入である場合、組成物は、医薬品グレードの滅菌された水または生理食塩水を含有する注入ボトルで分注され得る。投与の様式が注射による場合、成分が投与前に混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のためのアンプルが提供され得る。

【0091】

特に、本明細書に記載されている方法はまた、本明細書に記載されている１つ以上の抗体または医薬組成物が、抗体の量を示すアンプルまたはサシェのような密閉された密封容器においてパッケージされることを考慮する。一実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体または医薬組成物は、乾燥滅菌の凍結乾燥粉末または水が含まれていない濃縮物として、密閉された密封容器において提供され、対象への投与のための適切な濃度に（例えば、水または生理食塩水を用いて）再構成され得る。一実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体または医薬組成物は、少なくとも５ｍｇ、例えば少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇまたは少なくとも１００ｍｇの単位用量において密閉された密封容器において乾燥滅菌の凍結乾燥粉末として提供される。本明細書に記載されている凍結乾燥抗体または医薬組成物は、２℃および８℃の間でこの元の容器に保管される必要があり、本明細書に記載されている抗体または医薬組成物は、再構成された後、１週間以内、例えば５日以内、７２時間以内、４８時間以内、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、５時間以内、３時間以内または１時間以内に投与される必要がある。代替の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体または医薬組成物は、抗体の量および濃度を示す密閉された密封容器において液体剤形で提供される。さらなる実施形態において、投与された組成物の液体剤形は、少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも８ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌで、密閉された密封容器において提供される。液体剤形は、２℃および８℃の間でこの元の容器に保存される必要がある。

【0092】

本明細書に記載されている抗体は、非経口投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。一態様において、抗体は、０．１－５００ｍｇ／ｍｌ抗体を含有する注射溶液として調製される。注射溶液は、フリントまたはアンバーバイアル、アンプルまたはプレフィルドシリンジにおいて液体または凍結乾燥された剤形のいずれかで構成され得る。緩衝剤は、Ｌ－ヒスチジン（１－５０ｍＭ）、最適には５－１０ｍＭ、ｐＨ５．０－７．０（最適にはｐＨ６．０）であり得る。他の適切な緩衝剤としては、限定されないが、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムが挙げられる。塩化ナトリウムは、０－３００ｍＭ（最適には液体剤形用に１５０ｍＭ）の濃度で溶液の張性を調節するために使用され得る。抗凍結剤、主に０－１０％スクロース（最適には０．５－１．０％）は、凍結乾燥された剤形のために含められ得る。他の適切な抗凍結剤としては、トレハロースおよびラクトースが挙げられる。充填剤、主に１－１０％マンニトール（最適には２－４％）は、凍結乾燥された剤形のために含められ得る。安定化剤、主に１－５０ｍＭ Ｌ－メチオニン（最適には５－１０ｍＭ）は、液体および凍結乾燥された剤形の両方において使用され得る。他の適切な充填剤としては、グリシン、アルギニンが挙げられ、０－０．０５％ポリソルベート－８０（最適には０．００５－０．０１％）として含められ得る。追加的な界面活性剤としては、限定されないが、ポリソルベート２０およびＢＲＩＪ界面活性剤が挙げられる。非経口投与用に注射溶液として調製された本明細書に記載されている抗体を含む医薬組成物は、抗体の吸収または分散を増加させるために使用されるもののような、アジュバントとして有用な薬剤をさらに含み得る。特に有用なアジュバントは、Ｈｙｌｅｎｅｘ（登録商標）（組換えヒトヒアルロニダーゼ）のようなヒアルロニダーゼである。注射溶液におけるヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与後の生物学的利用能を向上させる。また、より少ない痛みおよび不快症状、ならびに注射部位反応の最少の発生率で、注射部位体積をより大きくする（すなわち、１ｍｌより大きい）ことが可能である。（参照により本明細書に組み込む国際出願公開第ＷＯ０４／０７８１４０号および米国特許出願公開第２００６／１０４９６８号を参照されたい。）

【0093】

本明細書に記載されている組成物は、様々な形態であり得る。これらとしては、例えば、液体溶液（例えば、注射可能および注入可能な溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸薬、粉末、リポソームおよび坐剤のような液体、半固体および固体の剤形が挙げられる。好ましい形態は、意図された投与の様式および治療的適用に依存する。組成物は、他の抗体とともに、ヒトの受動免疫化のために使用されるものと同様の組成物のような注射可能または注入可能な溶液の形態であり得る。一実施形態において、抗体は、静脈内注入または注射によって投与され得る。別の実施形態において、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。

【0094】

治療組成物は、製造および保存条件下では、典型的には、滅菌され、安定である必要がある。組成物は、高い薬物濃度に適した、溶液、マイクロエマルション、分散剤、リポソームまたは他の規則正しい構造体として製剤化され得る。滅菌注射溶液は、活性化合物（すなわち、結合タンパク質、例えば、本明細書に記載されている抗体）を必要な量において、上に列挙された１つの成分または成分の組合せとともに、適切な溶媒に包含させ、必要に応じて、続いてろ過滅菌を行うことにより調製され得る。一般的に、分散剤は、基本分散媒および上に列挙されたものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を包含させることにより調製される。滅菌注射溶液を調製するために滅菌され凍結乾燥された粉末の場合には、調製方法は、任意の追加的な望ましい成分を以前に滅菌ろ過されたその溶液から加えた、有効成分の粉末を生じさせる真空乾燥および噴霧乾燥を含む。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により維持され得る。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物に、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含めることによってもたらされ得る。

【0095】

本明細書に記載されている抗体は、当該技術分野において公知の様々な方法によって投与され得る。例えば、投与の経路／様式は、皮下注射、静脈注射または注入であり得る。当業者によって理解されるように、投与の経路および／または様式は、望ましい結果に応じて様々である。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化した送達システムを含む放出制御製剤のような、急速な放出に対して化合物を保護する担体を用いて調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製するための多数の方法が、特許されており、または一般的に、当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。

【0096】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、例えば、不活性な希釈剤または吸収可能な可食担体を用いて、経口投与され得る。抗体（および、必要に応じて、他の成分）はまた、硬殻もしくは軟殻のゼラチンカプセルに封入され、錠剤に圧搾されまたは対象の規定食に直接組み込まれ得る。経口治療的投与のために、抗体は、賦形剤とともに組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で使用され得る。非経口投与以外によって本明細書に記載されている抗体を投与するために、この不活性化を防止するための物質を用いて抗体を被覆し、またはこれと抗体を同時投与することが必要であり得る。

【0097】

補充活性化合物はまた組成物に組み込むことができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、本明細書に記載されている障害または疾患の治療に有用な１つ以上の追加の治療剤と同時に製剤化および／または同時に投与される。例えば、本明細書に記載されている抗ＲＧＭａ抗体は、他の標的（例えば、他の可溶性抗原に結合する抗体または細胞表面分子に結合する抗体）に結合する１つ以上の追加の抗体と同時に製剤化および／または同時に投与され得る。さらに、本明細書に記載されている１つ以上の抗体は、２つ以上の上記治療剤と組み合わせて使用され得る。このような併用療法は、投与された治療剤のより低い投薬量を有利に利用し、したがって様々な単独療法に関連した可能性のある毒性または合併症を回避することができる。

【0098】

ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗体は、当該技術分野において公知の半減期延長ビヒクルに結合される。このようなビヒクルとしては、限定されないが、Ｆｃドメイン、ポリエチレングリコールおよびデキストランが挙げられる。このようなビヒクルは、例えば、米国特許出願第０９／４２８，０８２号および公開されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ９９／２５０４４号に記載されている。これらは、任意の目的のために参照により本明細書に組み込む。

【0099】

本明細書に記載されている抗体は、単独で、または１つ以上の追加の薬剤、例えば治療剤（例えば、小分子または生物学的製剤）と組み合わせて使用することができ、上記追加の薬剤は、意図された目的で当業者により選択される。例えば、追加の治療剤は、免疫抑制剤または多発性硬化症に関連する１つ以上の症状を治療する薬剤であり得る。追加の薬剤は、アルファまたはベータインターフェロンであり得る。アボネックス、ベタセロン、エクスタビア（Ｅｘｔａｖｉａ）およびレビフ（Ｒｅｂｉｆ）のようなアルファまたはベータインターフェロンは、多発性硬化症の症状が経時的に悪化する速度を遅くする可能性がある。追加の薬剤は、メチルプレドニゾロン（ソル－メドロール）またはプレドニゾン（デルタゾン）のようなコルチコステロイドであり得る。追加の薬剤は、ミエリンに対する免疫系の攻撃を遮断し得るグラチラマー（コパキソン）であり得る。追加の薬剤は、リンパ節における免疫細胞を捕捉し得るフィンゴリモド（ギレンヤ）であり得る。追加の薬剤は、血流から脳および脊髄への潜在的に有害な免疫細胞の移動を妨害し得るナタリズマブ（チサブリ）であり得る。追加の薬剤は、免疫抑制剤であるミトキサントロン（ノバントロン）であり得る。追加の薬剤は、テフルニミド（アウバジオ）であり得る。追加の薬剤は、ＢＧ－１２（テクフィデラ）であり得る。追加の薬剤は、アレムツズマブ（レムトラダ）であり得る。追加の薬剤は、インターロイキン－２受容体遮断抗体であるダクリズマブ（ジンブリタ）であり得る。追加の薬剤は、抗ＣＤ２０抗体であるオクレリズマブ（オクレブス）であり得る。追加の薬剤は、アマンタジン（シンメトレル）であり得る。追加の薬剤は、アミトリプチリン（エラヴィル）であり得る。追加の薬剤は、ノルトリプチリン、モダフィニル（プロビジル）であり得る。追加の薬剤は、ダルファムピリジン（アムピラ）であり得る。

【0100】

追加の治療剤は、脳のヒト認知能力（すなわち、思考、学習および記憶）の障害を改善する薬物である「認知促進薬」であり得る。認知促進薬は、神経化学物質（例えば、神経伝達物質、酵素およびホルモン）の利用可能性を変更することにより、酸素供給を改善することにより、神経成長を刺激することによりまたは神経損傷を阻害することにより作用する。認知促進薬の例は、アセチルコリンの活性を増加させる化合物を含み、限定されないが、アセチルコリン受容体アゴニスト（例えば、ニコチン性α－７受容体アゴニストまたはアロステリック調節因子、α４β２ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリック調節因子）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニスト、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（例えば、キサリプロデン）、５－ＨＴ４受容体アゴニスト、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）タンパク質もしくはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体活性化因子、Ｌ型もしくはＮ型カルシウムチャネル遮断薬もしくは調節因子、カリウムチャネル遮断薬、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）活性化因子、ＨＩＦプロリル４－ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗炎症薬、アミロイドＡβペプチドもしくはアミロイドプラークの阻害剤、タウ過剰リン酸化の阻害剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤（例えば、タダラフィル、シルデナフィル）、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤またはこれらの医薬として許容される塩が挙げられる。このような認知促進薬の具体例は、限定されないが、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（イクセロン（登録商標））、ガランタミン（レミニル（登録商標））のようなコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン（ナメンダ（登録商標））のようなＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸アンタゴニストを含む。少なくとも１つの認知促進薬は、本明細書に記載されている抗体と同時に、または本明細書に記載されている抗体と連続して（任意の順序で）投与され得、これは、本明細書に記載されている抗体によって治療される疾患または状態を治療するのに有用であるものとして、現在認識されているまたは将来的に認識される薬剤を含む。さらに、本明細書に記載されている組合せは、上記の治療に使用される場合、相加的または相乗的な効果を有し得ると考えられる。追加の薬剤はまた、治療用組成物に有益な特性を付与する薬剤、例えば組成物の粘度に影響を与える薬剤であり得る。

【0101】

組合せは、それらの意図された目的に有用な組合せであることがさらに理解されるべきである。上記の薬剤は、説明のためのものであり、限定することを意図したものではない。組合せは、抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の薬剤を含むことができる。組合せはまた、形成された組成物が意図された機能を果たすことができるような組合せであれば、１つを超える追加の薬剤、例えば２つまたは３つの追加の薬剤を含むことができる。

【0102】

医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の抗体を含み得る。「治療有効量」とは、望ましい治療結果を達成するために必要とされる用量および期間での有効な量を指す。抗体の治療有効量は、当業者によって決定され得、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において望ましい応答を引き出す抗体の能力のような因子により様々であり得る。治療有効量はまた、抗体の有毒作用または有害作用がもしあれば、これを治療上の有益な効果が上回るものである。ある特定の実施形態において、治療有効量は、ＲＧＭａを中和する量である。ある特定の実施形態において、治療有効量は、神経再生におけるＲＧＭａの阻害効果を低下させる量である。「予防有効量」とは、望ましい予防結果を達成するために必要とされる用量および期間での有効な量を指す。典型的には、予防用量が、疾患の初期段階より前または初期段階に対象において使用されるため、予防有効量は治療有効量よりも少ない。

【0103】

治療目的のために、抗体は、医薬として許容される担体中に治療有効量で患者に投与される。ある特定の実施形態において、「治療有効量」は、生理学的に重要なものである。抗体の存在がレシピエント患者の生理学における検出可能な変化をもたらす場合、抗体は生理学的に重要である。本文脈において、抗体の存在が、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞からのインターフェロン－γ（ＩＮＦ－γ）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１７の分泌を低下させる場合、抗体は生理学的に重要であり得る。薬剤の存在が、例えば末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における増殖応答の低下および／または炎症誘発性サイトカインの発現をもたらす場合、薬剤は生理学的に重要である。ある特定の実施形態において、抗ＲＧＭａ抗体の量が、ＣＳＦ中の遊離ＲＧＭａレベルの低下のような遊離ＲＧＭａレベルの低下をもたらす場合、抗ＲＧＭａ抗体の量は生理学的に重要である。

【0104】

投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答または予防応答）を提供するように調整され得る。例えば、単一のボーラスは投与され得、いくつかの分割用量は経時的に投与され得、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量は比例して減少もしくは増加され得る。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書において使用されるとき、治療される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指す；各単位は、必要とされる医薬としての担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。投薬単位形態の仕様は、（ａ）活性化合物に特有の特性および達成されるべき特定の治療効果または予防効果ならびに（ｂ）個体における治療感受性のために、このような活性化合物を配合する当該技術分野に固有の限界によって決定され、それらに直接依存する。

【0105】

４．再発型の多発性硬化症を治療、予防、調節または軽減する方法
ａ．再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）
多発性硬化症と診断された患者において、対象が再発性寛解型多発性硬化症を有するか否かについて評価を行うことができる。評価は、予防療法、維持療法または調節療法のような適切な治療過程を示し得る。したがって、本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されている１つ以上の（例えば、抗体ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬのような）抗体を、それを必要とする患者に投与することによる、再発性寛解型の多発性硬化症を治療、予防、調節または軽減する方法が提供される。

【0106】

一実施形態において、固定用量の本明細書に記載されている１つ以上の抗体は対象に投与され得る。治療有効量または予防有効量の本明細書に記載されている抗体または抗体部分の例示的であり非限定的な範囲は、約５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約４０００ｍｇ、約１００ｍｇから約３９００ｍｇ、約１００ｍｇから約３８００ｍｇ、約１００ｍｇから約３７００ｍｇ、約１００ｍｇから約３６００ｍｇ、約１００ｍｇから約３５００ｍｇ、約１００ｍｇから約３４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３３００ｍｇ、約１００ｍｇから約３２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３１００ｍｇ、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２９００ｍｇ、約１００ｍｇから約２８００ｍｇ、約１００ｍｇから約２７００ｍｇ、約１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約４０００ｍｇ、約２００ｍｇから約３９００ｍｇ、約２００ｍｇから約３８００ｍｇ、約２００ｍｇから約３７００ｍｇ、約２００ｍｇから約３６００ｍｇ、約２００ｍｇから約３５００ｍｇ、約２００ｍｇから約３４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３３００ｍｇ、約２００ｍｇから約３２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３１００ｍｇ、約２００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２９００ｍｇ、約２００ｍｇから約２８００ｍｇ、約２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４０００ｍｇ、約３００ｍｇから約３９００ｍｇ、約３００ｍｇから約３８００ｍｇ、約３００ｍｇから約３７００ｍｇ、約３００ｍｇから約３６００ｍｇ、約３００ｍｇから約３５００ｍｇ、約３００ｍｇから約３４００ｍｇ、約３００ｍｇから約３３００ｍｇ、約３００ｍｇから約３２００ｍｇ、約３００ｍｇから約３１００ｍｇ、約３００ｍｇから約３０００ｍｇ、約３００ｍｇから約２９００ｍｇ、約３００ｍｇから約２８００ｍｇ、約３００ｍｇから約２７００ｍｇ、約３００ｍｇから約２６００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２
１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0107】

具体的には、対象は５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、２５５０ｍｇ、２５７５ｍｇ、２６００ｍｇ、２６２５ｍｇ、２６５０ｍｇ、２６７５ｍｇ、２７００ｍｇ、２７２５ｍｇ、２７５０ｍｇ、２７７５ｍｇ、２８００ｍｇ、２８２５ｍｇ、２８５０ｍｇ、２８７５ｍｇ、２９００ｍｇ、２９２５ｍｇ、２９５０ｍｇ、２９７５ｍｇ、３０００ｍｇ、３０２５ｍｇ、３０５０ｍｇ、３０７５ｍｇ、３１００ｍｇ、３１２５ｍｇ、３１５０ｍｇ、３１７５ｍｇ、３２００ｍｇ、３２２５ｍｇ、３２５０ｍｇ、３２７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３４００ｍｇ、３４２５ｍｇ、３４５０ｍｇ、３４７５ｍｇ、３５００ｍｇ、３５２５ｍｇ、３５５０ｍｇ、３５７５ｍｇ、３６００ｍｇ、３６２５ｍｇ、３６５０ｍｇ、３６７５ｍｇ、３７００ｍｇ、３７２５ｍｇ、３７５０ｍｇ、３７７５ｍｇ、３８００ｍｇ、３８２５ｍｇ、３８５０ｍｇ、３８７５ｍｇ、３９００ｍｇ、３９２５ｍｇ、３９５０ｍｇ、３９７５ｍｇ、または４０００ｍｇを投与され得る。

【0108】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0109】

一実施形態において、固定用量の本明細書に記載されている１つ以上の抗体は、対象に投与され得る。治療有効量または予防有効量の本明細書に記載されている抗体または抗体部分の例示的であり非限定的な量は、最大約２００ｍｇ／ｋｇ、最大約１９０ｍｇ／ｋｇ、最大約１８０ｍｇ／ｋｇ、最大約１７０ｍｇ／ｋｇ、最大約１６０ｍｇ／ｋｇ、最大約１５０ｍｇ／ｋｇ、最大約１４０ｍｇ／ｋｇ、最大約１３０ｍｇ／ｋｇ、最大約１２０ｍｇ／ｋｇ、最大約１１０ｍｇ／ｋｇ、最大約１００ｍｇ／ｋｇ、最大約９０ｍｇ／ｋｇ、最大約８０ｍｇ／ｋｇ、最大約７０ｍｇ／ｋｇ、最大約６０ｍｇ／ｋｇ、最大約５０ｍｇ／ｋｇ、最大約４０ｍｇ／ｋｇ、最大約３０ｍｇ／ｋｇ、最大約２０ｍｇ／ｋｇ、最大約１０ｍｇ／ｋｇ、最大約５ｍｇ／ｋｇまたは最大約２．５ｍｇ／ｋｇを含む。

【0110】

患者への抗体の投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸腔内、髄腔内、眼内、硝子体内、局所カテーテルによる灌流または直接的な病巣内注射であり得る。注射による治療用タンパク質を投与する場合、投与は、連続注入または単回もしくは複数回のボーラスによるものであり得る。静脈内注射は、急速に分布する抗体中の循環の徹底により有用な投与の様式を提供する。抗体は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与され得る。所望により、抗体および他の成分は、硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入され、錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどに圧搾されてもよい。

【0111】

一実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体が固定用量として患者に静脈内投与される場合、投与され得る抗体または抗体部分の治療有効量または予防有効量は、約５０ｍｇから４０００ｍｇ、約５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約４０００ｍｇ、約１００ｍｇから約３９００ｍｇ、約１００ｍｇから約３８００ｍｇ、約１００ｍｇから約３７００ｍｇ、約１００ｍｇから約３６００ｍｇ、約１００ｍｇから約３５００ｍｇ、約１００ｍｇから約３４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３３００ｍｇ、約１００ｍｇから約３２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３１００ｍｇ、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２９００ｍｇ、約１００ｍｇから約２８００ｍｇ、約１００ｍｇから約２７００ｍｇ、約１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約４０００ｍｇ、約２００ｍｇから約３９００ｍｇ、約２００ｍｇから約３８００ｍｇ、約２００ｍｇから約３７００ｍｇ、約２００ｍｇから約３６００ｍｇ、約２００ｍｇから約３５００ｍｇ、約２００ｍｇから約３４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３３００ｍｇ、約２００ｍｇから約３２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３１００ｍｇ、約２００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２９００ｍｇ、約２００ｍｇから約２８００ｍｇ、約２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４０００ｍｇ、約３００ｍｇから約３９００ｍｇ、約３００ｍｇから約３８００ｍｇ、約３００ｍｇから約３７００ｍｇ、約３００ｍｇから約３６００ｍｇ、約３００ｍｇから約３５００ｍｇ、約３００ｍｇから約３４００ｍｇ、約３００ｍｇから約３３００ｍｇ、約３００ｍｇから約３２００ｍｇ、約３００ｍｇから約３１００ｍｇ、約３００ｍｇから約３０００ｍｇ、約３００ｍｇから約２９００ｍｇ、約３００ｍｇから約２８００ｍｇ、約３００ｍｇから約２７００ｍｇ、約３００ｍｇから約２６００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約
１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0112】

具体的には、患者は５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、２５５０ｍｇ、２５７５ｍｇ、２６００ｍｇ、２６２５ｍｇ、２６５０ｍｇ、２６７５ｍｇ、２７００ｍｇ、２７２５ｍｇ、２７５０ｍｇ、２７７５ｍｇ、２８００ｍｇ、２８２５ｍｇ、２８５０ｍｇ、２８７５ｍｇ、２９００ｍｇ、２９２５ｍｇ、２９５０ｍｇ、２９７５ｍｇ、３０００ｍｇ、３０２５ｍｇ、３０５０ｍｇ、３０７５ｍｇ、３１００ｍｇ、３１２５ｍｇ、３１５０ｍｇ、３１７５ｍｇ、３２００ｍｇ、３２２５ｍｇ、３２５０ｍｇ、３２７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３４００ｍｇ、３４２５ｍｇ、３４５０ｍｇ、３４７５ｍｇ、３５００ｍｇ、３５２５ｍｇ、３５５０ｍｇ、３５７５ｍｇ、３６００ｍｇ、３６２５ｍｇ、３６５０ｍｇ、３６７５ｍｇ、３７００ｍｇ、３７２５ｍｇ、３７５０ｍｇ、３７７５ｍｇ、３８００ｍｇ、３８２５ｍｇ、３８５０ｍｇ、３８７５ｍｇ、３９００ｍｇ、３９２５ｍｇ、３９５０ｍｇ、３９７５ｍｇ、または４０００ｍｇを投与され得る。

【0113】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0114】

別の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体が固定用量として患者に皮下投与される場合、投与され得る抗体または抗体部分の治療有効量または予防有効量は、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約７５ｍｇから約５００ｍｇ、７５ｍｇから約４００ｍｇ、約７５ｍｇから約３００ｍｇ、約７５ｍｇから約２００ｍｇ、約７５ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１２５ｍｇから約５００ｍｇ、１２５ｍｇから約４００ｍｇ、約１２５ｍｇから約３００ｍｇ、約１２５ｍｇから約２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ、約１７５ｍｇから約５００ｍｇ、１７５ｍｇから約４００ｍｇ、約１７５ｍｇから約３００ｍｇ、約１７５ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、２００ｍｇから約４００ｍｇまたは約２００ｍｇから約３００ｍｇである。具体的には、対象は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇを投与され得る。

【0115】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0116】

一実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体の治療レジメンは、対象に投与され得る。例示的であり非限定的なレジメンは、複数可変投薬レジメンである。例えば、複数可変投薬レジメンは、負荷用量、続いて負荷用量より少ない少なくとも１つの治療用量を含み得る。

【0117】

抗ＲＧＭａ抗体は、標的媒介性の体内動態を介した排除を受ける場合がある。ある特定の実施形態において、負荷用量は、標的媒介性の体内動態を克服するのに有効である。

【0118】

ある特定の実施形態において、本方法は、抗ＲＧＭａ抗体の負荷用量、続いてより少量の抗体のその後の用量を提供することによって、抗体の定常状態レベルの早期到達を含む。

【0119】

ある特定の実施形態において、本方法は、抗ＲＧＭａ抗体の負荷用量、続いてより少量の抗体のその後の用量を提供することによって、有効な標的トラフ血清濃度の早期到達を含む。

【0120】

ある特定の実施形態において、本方法は、抗ＲＧＭａ抗体の負荷用量、続いてより少量の抗体のその後の用量を提供することによって、臨床効果の早期達成を含む。

【0121】

例えば、定常状態レベル、有効な標的トラフ血清濃度および／または臨床効果は、４週間以内に、好ましくは３週間以内に、より好ましくは２週間以内に、最も好ましくは１週間以内に、例えば６日以内、５日以内に、４日以内に、３日以内に、２日以内にまたは１日以内に到達される。この後、定常状態レベルは、治療レジメンの残りの期間または疾患症状の抑制が達成されるまで、より少量の維持用量の投与により維持される。

【0122】

一実施形態において、治療用量は、負荷用量よりも少なくとも１０％少ない量、少なくとも２０％少ない量、少なくとも３０％少ない量、少なくとも４０％少ない量、少なくとも５０％少ない量、少なくとも６０％少ない量、少なくとも７０％少ない量、少なくとも８０％少ない量、少なくとも９０％少ない量である。あるいは、治療用量は、負荷用量の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％であり得る。

【0123】

一実施形態において、負荷用量は、約１００ｍｇから約４０００ｍｇ、約１００ｍｇから約３９００ｍｇ、約１００ｍｇから約３８００ｍｇ、約１００ｍｇから約３７００ｍｇ、約１００ｍｇから約３６００ｍｇ、約１００ｍｇから約３５００ｍｇ、約１００ｍｇから約３４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３３００ｍｇ、約１００ｍｇから約３２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３１００ｍｇ、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２９００ｍｇ、約１００ｍｇから約２８００ｍｇ、約１００ｍｇから約２７００ｍｇ、約１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約４０００ｍｇ、約２００ｍｇから約３９００ｍｇ、約２００ｍｇから約３８００ｍｇ、約２００ｍｇから約３７００ｍｇ、約２００ｍｇから約３６００ｍｇ、約２００ｍｇから約３５００ｍｇ、約２００ｍｇから約３４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３３００ｍｇ、約２００ｍｇから約３２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３１００ｍｇ、約２００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２９００ｍｇ、約２００ｍｇから約２８００ｍｇ、約２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0124】

具体的には、対象は１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、２５５０ｍｇ、２５７５ｍｇ、２６００ｍｇ、２６２５ｍｇ、２６５０ｍｇ、２６７５ｍｇ、２７００ｍｇ、２７２５ｍｇ、２７５０ｍｇ、２７７５ｍｇ、２８００ｍｇ、２８２５ｍｇ、２８５０ｍｇ、２８７５ｍｇ、２９００ｍｇ、２９２５ｍｇ、２９５０ｍｇ、２９７５ｍｇ、３０００ｍｇ、３０２５ｍｇ、３０５０ｍｇ、３０７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３２００ｍｇ、３２２５ｍｇ、３２５０ｍｇ、３２７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３４００ｍｇ、３４２５ｍｇ、３４５０ｍｇ、３４７５ｍｇ、３５００ｍｇ、３５２５ｍｇ、３５５０ｍｇ、３５７５ｍｇ、３６００ｍｇ、３６２５ｍｇ、３６５０ｍｇ、３６７５ｍｇ、３７００ｍｇ、３７２５ｍｇ、３７５０ｍｇ、３７７５ｍｇ、３８００ｍｇ、３８２５ｍｇ、３８５０ｍｇ、３８７５ｍｇ、３９００ｍｇ、３９２５ｍｇ、３９５０ｍｇ、３９７５ｍｇ、または４０００ｍｇの負荷用量を投与され得る。

【0125】

ある特定の実施形態において、負荷用量は１回以上の用量を含み、これは１日以上にわたって投与され得る。ある特定の実施形態において、負荷用量は２回以上の用量を含み、各用量は別々の日に投与される。したがって、負荷用量は、１回、２回またはそれ以上の用量として投与され得、各用量は、負荷用量段階中に投与される。負荷用量段階は、約１４日、約１３日、約１２日、約１１日、約１０日、約９日、約８日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日または約１日を含み得る。例えば、負荷用量は、連続２日間に２回用量として投与され得る。ある特定の実施形態において、負荷用量は、約１８００ｍｇの第１の用量および約１８００ｍｇの第２の用量を含み、任意選択的に負荷用量段階中に１日以上あけて投与される。特定の他の実施形態において、負荷用量は、約１００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約１２００ｍｇの単回用量のような単回用量を含む。

【0126】

ある特定の実施形態において、１回を超える負荷用量が投与される。例えば、第１の負荷用量は、第１の時点で（１日以上にわたって）投与され得、その後の負荷用量は、その後の時点で（１日以上にわたって）投与され得る。ある特定の実施形態において、第１の時点とその後の時点の間の間隔は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間または少なくとも１２週間である。特定の実施形態において、第１の時点とその後の時点の間の間隔は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間または約１２週間である。

【0127】

一実施形態において、治療用量は、約５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0128】

具体的には、対象は５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、または２５００ｍｇの治療用量を投与され得る。

【0129】

一実施形態において、負荷用量は、治療用量の２倍である。例えば、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は５０ｍｇであり得る。別の例として、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は１５０ｍｇであり得る。さらに別の例として、負荷用量は、１２００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は６００ｍｇであり得る。さらに別の例として、負荷用量は、３６００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は１８００ｍｇであり得る。

【0130】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の治療用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0131】

特定の例示的な実施形態において、本方法は、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇの抗体を２８日ごとに１回投与することを含む。

【0132】

特定の例示的な実施形態において、本方法は、毎月約３００ｍｇから約１２００ｍｇの抗体を投与することを含む。例えば、本方法は毎月約４５０ｍｇの抗体を投与することを含み得る。

【0133】

特定の例示的な実施形態において、本方法は、抗体またはこの抗原結合性断片の負荷用量を投与し、続いて、抗体またはこの抗原結性断片の少なくとも１つの治療用量を投与することを含む。

【0134】

一部のこのような実施形態において、負荷用量は、この全体が１日に与えられる。他のこのような実施形態において、負荷用量は、複数日にわたって分割される（例えば、２日にわたって分割される。）。例えば、負荷用量は、２日以上にわたって２回以上の用量として投与され得る。

【0135】

一部のこのような実施形態において、治療用量は、負荷用量の投与の少なくとも１週間後に投与される。例えば、治療用量は、負荷用量の投与の１週間後、負荷用量の投与の２週間後、負荷用量の投与の３週間後、負荷用量の投与の４週間後、負荷用量の投与の５週間後、負荷用量の投与の６週間後、負荷用量の投与の７週間後、負荷用量の投与の８週間後、負荷用量の投与の９週間後、負荷用量の投与の１０週間後、負荷用量の投与の１１週間後または負荷用量の投与の１２週間後に投与され得る。

【0136】

一部のこのような実施形態において、本方法は、１つ以上の治療用量を投与することを含む。例えば、本方法は、負荷用量を投与し、続いて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０回のその後の治療用量を投与することを含み得る。特定の実施形態において、本方法は、負荷用量を投与し、続いて３回の治療用量により合計４回投与することを含み得る。負荷用量と第１の治療用量の間の間隔は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間または少なくとも１２週間であり得る。特に、負荷用量と第１の治療用量の間の間隔は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間または約１２週間であり得る。１つ以上の治療用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0137】

抗体は、単独で投与されてもよくまたはリポソームにコンジュゲートされてもよく、医薬として有用な組成物を調製するための公知の方法に従って製剤化され得、これにより、抗体は、医薬として許容される担体と混合して組み合わせられる。「医薬として許容される担体」はレシピエント患者によって容認され得る。滅菌リン酸緩衝生理食塩水は、医薬として許容される担体の一例である。他の適切な担体は、当業者に周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第１９版（１９９５年）を参照されたい。

【0138】

さらなる治療方法は、治療的適用における抗体の作用の持続時間を制御するために使用されてもよい。放出制御調製物は、ポリマーを使用して抗体を複合体化または吸着することによって調製することができる。例えば、生体適合性ポリマーには、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）のマトリックスおよびステアリン酸二量体とセバシン酸のポリ酸無水物コポリマーのマトリックスを含む。Ｓｈｅｒｗｏｏｄら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻：１４４６頁（１９９２年）。このようなマトリックスからの抗体の放出速度は、タンパク質の分子量、マトリックス内の抗体の量および分散した粒子のサイズに依存する。Ｓａｌｔｚｍａｎら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、５５巻：１６３頁（１９８９年）；Ｓｈｅｒｗｏｏｄら、上述。他の固体剤形は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第１９版（１９９５年）に記載されている。

【0139】

ｂ．二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）
多発性硬化症と診断された患者において、対象が二次性進行型多発性硬化症を有するか否かについて評価を行うことができる。評価は、予防療法、維持療法または調節療法のような適切な治療過程を示し得る。したがって、本明細書において、治療有効量の本明細書に記載されている１つ以上の（例えば、抗体ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬのような）抗体を、それを必要とする患者に投与することによる、二次進行型多発性硬化症を治療、予防、調節または軽減する方法が提供される。

【0140】

一実施形態において、固定用量の本明細書に記載されている１つ以上の抗体は、対象に投与され得る。治療有効量または予防有効量の本明細書に記載されている抗体または抗体部分の例示的であり非限定的な範囲は、約５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約４０００ｍｇ、約１００ｍｇから約３９００ｍｇ、約１００ｍｇから約３８００ｍｇ、約１００ｍｇから約３７００ｍｇ、約１００ｍｇから約３６００ｍｇ、約１００ｍｇから約３５００ｍｇ、約１００ｍｇから約３４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３３００ｍｇ、約１００ｍｇから約３２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３１００ｍｇ、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２９００ｍｇ、約１００ｍｇから約２８００ｍｇ、約１００ｍｇから約２７００ｍｇ、約１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約４０００ｍｇ、約２００ｍｇから約３９００ｍｇ、約２００ｍｇから約３８００ｍｇ、約２００ｍｇから約３７００ｍｇ、約２００ｍｇから約３６００ｍｇ、約２００ｍｇから約３５００ｍｇ、約２００ｍｇから約３４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３３００ｍｇ、約２００ｍｇから約３２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３１００ｍｇ、約２００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２９００ｍｇ、約２００ｍｇから約２８００ｍｇ、約２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４０００ｍｇ、約３００ｍｇから約３９００ｍｇ、約３００ｍｇから約３８００ｍｇ、約３００ｍｇから約３７００ｍｇ、約３００ｍｇから約３６００ｍｇ、約３００ｍｇから約３５００ｍｇ、約３００ｍｇから約３４００ｍｇ、約３００ｍｇから約３３００ｍｇ、約３００ｍｇから約３２００ｍｇ、約３００ｍｇから約３１００ｍｇ、約３００ｍｇから約３０００ｍｇ、約３００ｍｇから約２９００ｍｇ、約３００ｍｇから約２８００ｍｇ、約３００ｍｇから約２７００ｍｇ、約３００ｍｇから約２６００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約
２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0141】

具体的には、対象は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、２５５０ｍｇ、２５７５ｍｇ、２６００ｍｇ、２６２５ｍｇ、２６５０ｍｇ、２６７５ｍｇ、２７００ｍｇ、２７２５ｍｇ、２７５０ｍｇ、２７７５ｍｇ、２８００ｍｇ、２８２５ｍｇ、２８５０ｍｇ、２８７５ｍｇ、２９００ｍｇ、２９２５ｍｇ、２９５０ｍｇ、２９７５ｍｇ、３０００ｍｇ、３０２５ｍｇ、３０５０ｍｇ、３０７５ｍｇ、３１００ｍｇ、３１２５ｍｇ、３１５０ｍｇ、３１７５ｍｇ、３２００ｍｇ、３２２５ｍｇ、３２５０ｍｇ、３２７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３４００ｍｇ、３４２５ｍｇ、３４５０ｍｇ、３４７５ｍｇ、３５００ｍｇ、３５２５ｍｇ、３５５０ｍｇ、３５７５ｍｇ、３６００ｍｇ、３６２５ｍｇ、３６５０ｍｇ、３６７５ｍｇ、３７００ｍｇ、３７２５ｍｇ、３７５０ｍｇ、３７７５ｍｇ、３８００ｍｇ、３８２５ｍｇ、３８５０ｍｇ、３８７５ｍｇ、３９００ｍｇ、３９２５ｍｇ、３９５０ｍｇ、３９７５ｍｇ、または４０００ｍｇを投与され得る。

【0142】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0143】

一実施形態において、固定用量の本明細書に記載されている１つ以上の抗体は、対象に投与され得る。治療有効量または予防有効量の本明細書に記載されている抗体または抗体部分の例示的であり非限定的な量は、最大約２００ｍｇ／ｋｇ、最大約１９０ｍｇ／ｋｇ、最大約１８０ｍｇ／ｋｇ、最大約１７０ｍｇ／ｋｇ、最大約１６０ｍｇ／ｋｇ、最大約１５０ｍｇ／ｋｇ、最大約１４０ｍｇ／ｋｇ、最大約１３０ｍｇ／ｋｇ、最大約１２０ｍｇ／ｋｇ、最大約１１０ｍｇ／ｋｇ、最大約１００ｍｇ／ｋｇ、最大約９０ｍｇ／ｋｇ、最大約８０ｍｇ／ｋｇ、最大約７０ｍｇ／ｋｇ、最大約６０ｍｇ／ｋｇ、最大約５０ｍｇ／ｋｇ、最大約４０ｍｇ／ｋｇ、最大約３０ｍｇ／ｋｇ、最大約２０ｍｇ／ｋｇ、最大約１０ｍｇ／ｋｇ、最大約５ｍｇ／ｋｇまたは最大約２．５ｍｇ／ｋｇを含む。

【0144】

患者への抗体の投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、胸腔内、髄腔内、眼内、硝子体内、局所カテーテルによる灌流または直接的な病巣内注射であり得る。注射による治療用タンパク質を投与する場合、投与は、連続注入または単回もしくは複数回のボーラスによるものであり得る。静脈内注射は、急速に分布する抗体中の循環の徹底により有用な投与の様式を提供する。抗体は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与され得る。所望により、抗体および他の成分は、硬殻または軟殻ゼラチンカプセルに封入され、錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどに圧搾されてもよい。

【0145】

一実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体が固定用量として患者に静脈内投与される場合、投与され得る抗体または抗体部分の治療有効量または予防有効量は、約５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約４０００ｍｇ、約１００ｍｇから約３９００ｍｇ、約１００ｍｇから約３８００ｍｇ、約１００ｍｇから約３７００ｍｇ、約１００ｍｇから約３６００ｍｇ、約１００ｍｇから約３５００ｍｇ、約１００ｍｇから約３４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３３００ｍｇ、約１００ｍｇから約３２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３１００ｍｇ、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２９００ｍｇ、約１００ｍｇから約２８００ｍｇ、約１００ｍｇから約２７００ｍｇ、約１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約４０００ｍｇ、約２００ｍｇから約３９００ｍｇ、約２００ｍｇから約３８００ｍｇ、約２００ｍｇから約３７００ｍｇ、約２００ｍｇから約３６００ｍｇ、約２００ｍｇから約３５００ｍｇ、約２００ｍｇから約３４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３３００ｍｇ、約２００ｍｇから約３２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３１００ｍｇ、約２００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２９００ｍｇ、約２００ｍｇから約２８００ｍｇ、約２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４０００ｍｇ、約３００ｍｇから約３９００ｍｇ、約３００ｍｇから約３８００ｍｇ、約３００ｍｇから約３７００ｍｇ、約３００ｍｇから約３６００ｍｇ、約３００ｍｇから約３５００ｍｇ、約３００ｍｇから約３４００ｍｇ、約３００ｍｇから約３３００ｍｇ、約３００ｍｇから約３２００ｍｇ、約３００ｍｇから約３１００ｍｇ、約３００ｍｇから約３０００ｍｇ、約３００ｍｇから約２９００ｍｇ、約３００ｍｇから約２８００ｍｇ、約３００ｍｇから約２７００ｍｇ、約３００ｍｇから約２６００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから
約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0146】

具体的には、患者は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、２５５０ｍｇ、２５７５ｍｇ、２６００ｍｇ、２６２５ｍｇ、２６５０ｍｇ、２６７５ｍｇ、２７００ｍｇ、２７２５ｍｇ、２７５０ｍｇ、２７７５ｍｇ、２８００ｍｇ、２８２５ｍｇ、２８５０ｍｇ、２８７５ｍｇ、２９００ｍｇ、２９２５ｍｇ、２９５０ｍｇ、２９７５ｍｇ、３０００ｍｇ、３０２５ｍｇ、３０５０ｍｇ、３０７５ｍｇ、３１００ｍｇ、３１２５ｍｇ、３１５０ｍｇ、３１７５ｍｇ、３２００ｍｇ、３２２５ｍｇ、３２５０ｍｇ、３２７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３４００ｍｇ、３４２５ｍｇ、３４５０ｍｇ、３４７５ｍｇ、３５００ｍｇ、３５２５ｍｇ、３５５０ｍｇ、３５７５ｍｇ、３６００ｍｇ、３６２５ｍｇ、３６５０ｍｇ、３６７５ｍｇ、３７００ｍｇ、３７２５ｍｇ、３７５０ｍｇ、３７７５ｍｇ、３８００ｍｇ、３８２５ｍｇ、３８５０ｍｇ、３８７５ｍｇ、３９００ｍｇ、３９２５ｍｇ、３９５０ｍｇ、３９７５ｍｇ、または４０００ｍｇを投与され得る。

【0147】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0148】

別の実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体が固定用量として患者に皮下投与される場合、投与され得る抗体または抗体部分の治療有効量または予防有効量は、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１００ｍｇ、約７５ｍｇから約５００ｍｇ、７５ｍｇから約４００ｍｇ、約７５ｍｇから約３００ｍｇ、約７５ｍｇから約２００ｍｇ、約７５ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約１２５ｍｇから約５００ｍｇ、１２５ｍｇから約４００ｍｇ、約１２５ｍｇから約３００ｍｇ、約１２５ｍｇから約２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ、約１７５ｍｇから約５００ｍｇ、１７５ｍｇから約４００ｍｇ、約１７５ｍｇから約３００ｍｇ、約１７５ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、２００ｍｇから約４００ｍｇまたは約２００ｍｇから約３００ｍｇである。具体的には、対象は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇを投与され得る。

【0149】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0150】

一実施形態において、本明細書に記載されている１つ以上の抗体の治療レジメンは、対象に投与され得る。例示的であり非限定的なレジメンは、複数可変投薬レジメンである。例えば、複数可変投薬レジメンは、負荷用量、続いて負荷用量より少ない少なくとも１つの治療用量を含み得る。

【0151】

抗ＲＧＭａ抗体は、標的媒介性の体内動態を介した排除を受ける場合がある。ある特定の実施形態において、負荷用量は、標的媒介性の体内動態を克服するのに有効である。

【0152】

ある特定の実施形態において、本方法は、抗ＲＧＭａ抗体の負荷用量、続いてより少量の抗体のその後の用量を提供することによって、抗体の定常状態レベルの早期到達を含む。

【0153】

ある特定の実施形態において、本方法は、抗ＲＧＭａ抗体の負荷用量、続いてより少量の抗体のその後の用量を提供することによって、有効な標的トラフ血清濃度の早期到達を含む。

【0154】

ある特定の実施形態において、本方法は、抗ＲＧＭａ抗体の負荷用量、続いてより少量の抗体のその後の用量を提供することによって、臨床効果の早期達成を含む。

【0155】

例えば、定常状態レベル、有効な標的トラフ血清濃度および／または臨床効果は、４週間以内に、好ましくは３週間以内に、より好ましくは２週間以内に、最も好ましくは１週間以内に、例えば６日以内、５日以内に、４日以内に、３日以内に、２日以内にまたは１日以内に到達される。この後、定常状態レベルは、治療レジメンの残りの期間または疾患症状の抑制が達成されるまで、より少量の維持用量の投与により維持される。

【0156】

一実施形態において、治療用量は、負荷用量よりも少なくとも１０％少ない量、少なくとも２０％少ない量、少なくとも３０％少ない量、少なくとも４０％少ない量、少なくとも５０％少ない量、少なくとも６０％少ない量、少なくとも７０％少ない量、少なくとも８０％少ない量、少なくとも９０％少ない量である。あるいは、治療用量は、負荷用量の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％であり得る。

【0157】

一実施形態において、負荷用量は、約１００ｍｇから約４０００ｍｇ、約１００ｍｇから約３９００ｍｇ、約１００ｍｇから約３８００ｍｇ、約１００ｍｇから約３７００ｍｇ、約１００ｍｇから約３６００ｍｇ、約１００ｍｇから約３５００ｍｇ、約１００ｍｇから約３４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３３００ｍｇ、約１００ｍｇから約３２００ｍｇ、約１００ｍｇから約３１００ｍｇ、約１００ｍｇから約３０００ｍｇ、約１００ｍｇから約２９００ｍｇ、約１００ｍｇから約２８００ｍｇ、約１００ｍｇから約２７００ｍｇ、約１００ｍｇから約２６００ｍｇ、約１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約４０００ｍｇ、約２００ｍｇから約３９００ｍｇ、約２００ｍｇから約３８００ｍｇ、約２００ｍｇから約３７００ｍｇ、約２００ｍｇから約３６００ｍｇ、約２００ｍｇから約３４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３３００ｍｇ、約２００ｍｇから約３２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３１００ｍｇ、約２００ｍｇから約３０００ｍｇ、約２００ｍｇから約２９００ｍｇ、約２００ｍｇから約２８００ｍｇ、約２００ｍｇから約２７００ｍｇ、約２００ｍｇから約２６００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0158】

具体的には、対象は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、２５００ｍｇ、２５２５ｍｇ、２５５０ｍｇ、２５７５ｍｇ、２６００ｍｇ、２６２５ｍｇ、２６５０ｍｇ、２６７５ｍｇ、２７００ｍｇ、２７２５ｍｇ、２７５０ｍｇ、２７７５ｍｇ、２８００ｍｇ、２８２５ｍｇ、２８５０ｍｇ、２８７５ｍｇ、２９００ｍｇ、２９２５ｍｇ、２９５０ｍｇ、２９７５ｍｇ、３０００ｍｇ、３０２５ｍｇ、３０５０ｍｇ、３０７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３２００ｍｇ、３２２５ｍｇ、３２５０ｍｇ、３２７５ｍｇ、３３００ｍｇ、３３２５ｍｇ、３３５０ｍｇ、３３７５ｍｇ、３４００ｍｇ、３４２５ｍｇ、３４５０ｍｇ、３４７５ｍｇ、３５００ｍｇ、３５２５ｍｇ、３５５０ｍｇ、３５７５ｍｇ、３６００ｍｇ、３６２５ｍｇ、３６５０ｍｇ、３６７５ｍｇ、３７００ｍｇ、３７２５ｍｇ、３７５０ｍｇ、３７７５ｍｇ、３８００ｍｇ、３８２５ｍｇ、３８５０ｍｇ、３８７５ｍｇ、３９００ｍｇ、３９２５ｍｇ、３９５０ｍｇ、３９７５ｍｇ、または４０００ｍｇの負荷用量を投与され得る。

【0159】

ある特定の実施形態において、負荷用量は１回以上の用量を含み、これは１日以上にわたって投与され得る。ある特定の実施形態において、負荷用量は２回以上の用量を含み、各用量は別々の日に投与される。したがって、負荷用量は、１回、２回またはそれ以上の用量として投与され得、各用量は、負荷用量段階中に投与される。負荷用量段階は、約１４日、約１３日、約１２日、約１１日、約１０日、約９日、約８日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日または約１日を含み得る。例えば、負荷用量は、連続２日間に２回用量として投与され得る。ある特定の実施形態において、負荷用量は、約１８００ｍｇの第１の用量および約１８００ｍｇの第２の用量を含み、任意選択的に負荷用量段階中に１日以上あけて投与される。特定の他の実施形態において、負荷用量は、約１００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約１２００ｍｇの単回用量のような単回用量を含む。

【0160】

ある特定の実施形態において、１回を超える負荷用量が投与される。例えば、第１の負荷用量は、第１の時点で（１日以上にわたって）投与され得、その後の負荷用量は、その後の時点で（１日以上にわたって）投与され得る。ある特定の実施形態において、第１の時点とその後の時点の間の間隔は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間または少なくとも１２週間である。特定の実施形態において、第１の時点とその後の時点の間の間隔は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間または約１２週間である。

【0161】

一実施形態において、治療用量は、約５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約９００ｍｇ、約５０ｍｇから約８００ｍｇ、約５０ｍｇから約７００ｍｇ、約５０ｍｇから約６００ｍｇ、約５０ｍｇから約５００ｍｇ、約５０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３００ｍｇ、１００ｍｇから約２５００ｍｇ、約１００ｍｇから約２４００ｍｇ、約１００ｍｇから約２３００ｍｇ、約１００ｍｇから約２２００ｍｇ、約１００ｍｇから約２１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１９００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１７００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１３００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１１００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約９００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約７００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇから約９００ｍｇ、約１５０ｍｇから約８００ｍｇ、約１５０ｍｇから約７００ｍｇ、約１５０ｍｇから約６００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２５００ｍｇ、約２００ｍｇから約２４００ｍｇ、約２００ｍｇから約２３００ｍｇ、約２００ｍｇから約２２００ｍｇ、約２００ｍｇから約２１００ｍｇ、約２００ｍｇから約２０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１９００ｍｇ、約２００ｍｇから約１８００ｍｇ、約２００ｍｇから約１７００ｍｇ、約２００ｍｇから約１６００ｍｇ、約２００ｍｇから約１５００ｍｇ、約２００ｍｇから約１４００ｍｇ、約２００ｍｇから約１３００ｍｇ、約２００ｍｇから約１２００ｍｇ、約２００ｍｇから約１１００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約９００ｍｇ、約２００ｍｇから約８００ｍｇ、約２００ｍｇから約７００ｍｇ、約２００ｍｇから約６００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約４００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇから約９００ｍｇ、約２５０ｍｇから約８００ｍｇ、約２５０ｍｇから約７００ｍｇ、約２５０ｍｇから約６００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ、約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２５００ｍｇ、約３００ｍｇから約２４００ｍｇ、約３００ｍｇから約２３００ｍｇ、約３００ｍｇから約２２００ｍｇ、約３００ｍｇから約２１００ｍｇ、約３００ｍｇから約２０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１９００ｍｇ、約３００ｍｇから約１８００ｍｇ、約３００ｍｇから約１７００ｍｇ、約３００ｍｇから約１６００ｍｇ、約３００ｍｇから約１５００ｍｇ、約３００ｍｇから約１４００ｍｇ、約３００ｍｇから約１３００ｍｇ、約３００ｍｇから約１２００ｍｇ、約３００ｍｇから約１１００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約９００ｍｇ、約３００ｍｇから約８００ｍｇ、約３００ｍｇから約７００ｍｇ、約３００ｍｇから約６００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約３５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇから約９００ｍｇ、約３５０ｍｇから約８００ｍｇ、約３５０ｍｇから約７００ｍｇ、約３５０ｍｇから約６００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約４０００ｍｇ、約４００ｍｇから約３９００ｍｇ、約４００ｍｇから約３８００ｍｇ、約４００ｍｇから約３７００ｍｇ、約４００ｍｇから約３６００ｍｇ、約４００ｍｇから約３５００ｍｇ、約４００ｍｇから約３４００ｍｇ、約４００ｍｇから約３３００ｍｇ、約４００ｍｇから約３２００ｍｇ、約４００ｍｇから約３１００ｍｇ、約４００ｍｇから約３０００ｍｇ、約４００ｍｇから約２９００ｍｇ、約４００ｍｇから約２８００ｍｇ、約４００ｍｇから約２７００ｍｇ、約４００ｍｇから約２６００ｍｇ、約４００ｍｇから約２５００ｍｇ、約４００ｍｇから約２４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２３００ｍｇ、約４００ｍｇから約２２００ｍｇ、約４００ｍｇから約２１００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１９００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１７００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１５００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１３００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、約４００ｍｇから約１１００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約９００ｍｇ、約４００ｍｇから約８００ｍｇ、約４００ｍｇから約７００ｍｇ、約４００ｍｇから約６００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約４０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約２０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１６００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１４００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１３００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１１００ｍｇ、約４５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇから約９００ｍｇ、約４５０ｍｇから約８００ｍｇ、約４５０ｍｇから約７００ｍｇ、約４５０ｍｇから約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇから約５００ｍｇである。

【0162】

具体的には、対象は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇ、１５２５ｍｇ、１５５０ｍｇ、１５７５ｍｇ、１６００ｍｇ、１６２５ｍｇ、１６５０ｍｇ、１６７５ｍｇ、１７００ｍｇ、１７２５ｍｇ、１７５０ｍｇ、１７７５ｍｇ、１８００ｍｇ、１８２５ｍｇ、１８５０ｍｇ、１８７５ｍｇ、１９００ｍｇ、１９２５ｍｇ、１９５０ｍｇ、１９７５ｍｇ、２０００ｍｇ、２０２５ｍｇ、２０５０ｍｇ、２０７５ｍｇ、２１００ｍｇ、２１２５ｍｇ、２１５０ｍｇ、２１７５ｍｇ、２２００ｍｇ、２２２５ｍｇ、２２５０ｍｇ、２２７５ｍｇ、２３００ｍｇ、２３２５ｍｇ、２３５０ｍｇ、２３７５ｍｇ、２４００ｍｇ、２４２５ｍｇ、２４５０ｍｇ、２４７５ｍｇ、または２５００ｍｇの治療用量を投与され得る。

【0163】

一実施形態において、負荷用量は、治療用量の２倍である。例えば、負荷用量は、１００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は５０ｍｇであり得る。別の例として、負荷用量は、３００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は１５０ｍｇであり得る。さらに別の例として、負荷用量は、１２００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は６００ｍｇであり得る。さらに別の例として、負荷用量は、３６００ｍｇの抗体またはこの抗原結合性断片であり得、その後の治療用量は１８００ｍｇであり得る。

【0164】

本明細書に記載されている抗体または抗体部分の治療用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0165】

特定の例示的な実施形態において、本方法は、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇの抗体を２８日ごとに１回投与することを含む。

【0166】

特定の例示的な実施形態において、本方法は、毎月約３００ｍｇから約１２００ｍｇの抗体を投与することを含む。例えば、本方法は毎月約４５０ｍｇの抗体を投与することを含み得る。

【0167】

特定の例示的な実施形態において、本方法は、抗体またはこの抗原結合性断片の負荷用量を投与し、続いて、抗体またはこの抗原結性断片の少なくとも１つの治療用量を投与することを含む。

【0168】

一部のこのような実施形態において、負荷用量は、この全体が１日に与えられる。他のこのような実施形態において、負荷用量は、複数日にわたって分割される（例えば、２日にわたって分割される。）。例えば、負荷用量は、２日以上にわたって２回以上の用量として投与され得る。

【0169】

一部のこのような実施形態において、治療用量は、負荷用量の投与の少なくとも１週間後に投与される。例えば、治療用量は、負荷用量の投与の１週間後、負荷用量の投与の２週間後、負荷用量の投与の３週間後、負荷用量の投与の４週間後、負荷用量の投与の５週間後、負荷用量の投与の６週間後、負荷用量の投与の７週間後、負荷用量の投与の８週間後、負荷用量の投与の９週間後、負荷用量の投与の１０週間後、負荷用量の投与の１１週間後または負荷用量の投与の１２週間後に投与され得る。

【0170】

一部のこのような実施形態において、本方法は、１つ以上の治療用量を投与することを含む。例えば、本方法は、負荷用量を投与し、続いて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０回のその後の治療用量を投与することを含み得る。特定の実施形態において、本方法は、負荷用量を投与し、続いて３回の治療用量により合計４回投与することを含み得る。負荷用量と第１の治療用量の間の間隔は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間または少なくとも１２週間であり得る。特に、負荷用量と第１の治療用量の間の間隔は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間または約１２週間であり得る。１つ以上の治療用量は、個体の必要により、組成物を投与する者または組成物の投与を指揮する者の専門的な判断により、週に１回、１週間おきに１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１カ月に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、２カ月に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回または１２週間に１回投与され得、本明細書に記載されている用量範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではない。

【0171】

抗体は、単独で投与されてもよくまたはリポソームにコンジュゲートされてもよく、医薬として有用な組成物を調製するための公知の方法に従って製剤化され得、これにより、抗体は、医薬として許容される担体と混合して組み合わせられる。「医薬として許容される担体」はレシピエント患者によって容認され得る。滅菌リン酸緩衝生理食塩水は、医薬として許容される担体の一例である。他の適切な担体は、当業者に周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第１９版（１９９５年）を参照されたい。

【0172】

さらなる治療方法は、治療的適用における抗体の作用の持続時間を制御するために使用されてもよい。放出制御調製物は、ポリマーを使用して抗体を複合体化または吸着することによって調製することができる。例えば、生体適合性ポリマーには、ポリ（エチレン－ｃｏ－酢酸ビニル）のマトリックスおよびステアリン酸二量体とセバシン酸のポリ酸無水物コポリマーのマトリックスを含む。Ｓｈｅｒｗｏｏｄら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０巻：１４４６頁（１９９２年）。このようなマトリックスからの抗体の放出速度は、タンパク質の分子量、マトリックス内の抗体の量および分散した粒子のサイズに依存する。Ｓａｌｔｚｍａｎら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、５５巻：１６３頁（１９８９年）；Ｓｈｅｒｗｏｏｄら、上述。他の固体剤形は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ、第１９版（１９９５年）に記載されている。

【実施例0173】

本発明は、以下の非限定的な例によって例示される複数の態様を有する。

【0174】

［実施例１］
健常者におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価する単回投与研究
研究の設計：これは単回投与、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設研究である。最大５６人の通常健康な男性および女性対象がこの研究に登録される。研究の目的は、健常者、すなわち通常健康な成人男性および女性対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回静脈内投与および皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態および免疫原性を評価することであった。

【0175】

方法論：各群８人の対象からなる、７つの投与群がある。８人の対象の各群では、６人の対象が無作為に割り当てられ、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投与を受け、２人の対象がプラセボを受ける。群１から６における投与は、静脈内注入（ＩＶ）によって投与される。群７における投与は、皮下注射（ＳＣ）によって投与される。投与される用量は表４に示される。

【0176】

【表4】

【0177】

各群において、用量は１日目の午前中に投与される。１つの群における投与は、次の群の投与まで少なくとも５週間間隔をあけられる。低用量で得られた安全性、忍容性、および薬物動態のデータが検討および評価された後にのみ、高用量が投与される。群１から７において、１日目に、１人の対象には実薬、１人の対象にはプラセボが投与され、後日、追加で６人の対象のうち、５人に実薬、１人にプラセボを分けて投与する。各群において、１日あたり最大２人の対象が投与される。補充の遅延がないと想定して、投与は連日行われる。群２の投与が完了した５週間後すぐに群７における投与を開始することができる。

【0178】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定のため、一連の血液試料は以下のように静脈穿刺により採取される：投与前（０時間）、投与後２、４、６、１０、１４、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間、ならびに１４、２８、４２、５６、７０、８４、１１２、および１４０日目。抗薬物抗体の決定のための血液試料は、１日目の投与前（０時間）、ならびに投与後８、１４、２８、４２、５６、および８４日目に採取される。

【0179】

対象は、２つの磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン：ベースラインのスキャンは投与前およびベースラインの腰椎穿刺前に実施される。

【0180】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定のためおよびバイオマーカー分析のため、２回の腰椎穿刺が実施され、ＣＳＦが採取される。１回目の腰椎穿刺（ベースライン）は投与前に実施され、２回目の腰椎穿刺は７日目に、ベースラインの腰椎穿刺とほぼ同時に実施される。

【0181】

選択／除外のための診断および主要基準：
主要選択基準：以下の基準を満たす場合、対象は研究参加に適格である：
１．男性または女性、スクリーニング時の年齢は、その年齢も含めて１８歳から５５歳の間である。

【0182】

２．女性の場合、対象は：
・妊娠の可能性がないことが以下により確かである；
・対象が閉経後である（少なくとも１年間月経がなく、該当する年齢である）。
・対象が外科的に不妊であり、両側卵巣摘出および／または子宮摘出と確認され、またはスクリーニングの少なくとも３カ月前から卵管閉塞（結紮および閉塞法、例えばＥｓｓｕｒｅ（登録商標）など）を有している。

【0183】

３．女性は、尿検体のスクリーニング時およびチェックインした日に得られた血清試料への投与前に妊娠試験の結果が陰性でなければならない。

【0184】

４．男性の場合、対象は外科的に不妊（精管切除）である、または最初の研究薬投与から研究薬の最終投与後１４０日まで、以下の避妊方法の少なくとも１つを実行することに同意しなければならない：
・対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制；自然家族計画は許容されない；
・パートナーはＩＵＤを使用する；
・パートナーはホルモン避妊薬の経口、注射、または埋め込み方法を使用する；
・対象および／またはパートナーは二重バリア法（男性コンドームおよび閉塞キャップ［ペッサリーまたは子宮頚部キャップ］または避妊用スポンジ［全て殺精子ゼリーまたはクリームと併用］）を使用する。

【0185】

５．肥満度指数（ＢＭＩ）は、その値を含めて１８．０から２９．９である。ＢＭＩはメートルで測定された身長ｍの２乗でｋｇで示された体重を割って計算される。

【0186】

６．病歴、身体検査、バイタルサイン、実験プロファイル、神経学的検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて通常健康な状態。

【0187】

主要除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は研究参加に適格ではない：
１．定期的に任意の市販薬および／または処方箋医薬品、ビタミンおよび／またはハーブサプリメントを必要とする。
２．ＡｂｂＶｉｅ研究指定医師からの事前承認が得られていない限り、研究薬投与前１４日間以内またはそれぞれの医薬品の１０半減期以内、どちらか長い方での任意の医薬品（処方箋または市販）、ビタミンおよび／またはハーブサプリメントの使用。
３．研究薬投与前３０日以内に注射により任意のデポー薬を受ける。
４．分かっている場合、１０半減期に等しい期間内または研究薬投与前６週間以内、どちらか長い方で臨床試験用医薬品を受ける。
５．薬物の乱用、アルコールまたはコチニンの尿スクリーニングが陽性。
６．研究薬投与前７２時間以内にアルコール消費。
７．悪性腫瘍歴；ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または３以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
８．研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
９．研究薬投与前２年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
１０．重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
１１．発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または６カ月以内の発作歴。
１２．スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の自殺念慮部分の質問４または５に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前１カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
１３．Ａ型肝炎ウイルス免疫グロブリンＭ（ＨＡＶ－ＩｇＭ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）もしくはＣ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ Ａｂ）またはＨＩＶ抗体（ＨＩＶ Ａｂ）の試験結果が陽性。陰性のＨＩＶ状態はスクリーニング時に確認され、結果は研究施設に秘密裏に管理される。
１４．スクリーニング前６週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
１５．スクリーニング前２１日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
１６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の免疫不全状態歴。
１７．限定はされないが、はしか／おたふく風邪／風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチンを投与４週間前から受ける。
１８．投与前８週間以内に入院または抗生物質の静脈注射（ＩＶ）を必要とする感染（ウイルス、真菌、細菌）。
１９．無作為化の２週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
２０．治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患、および／または他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
２１．スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである：
・ヘモグロビン≦１０．０ｇ／ｄＬ
・血小板＜１５０×１０^９／Ｌ
・リンパ球≦１．０×１０^９／Ｌ
・好中球≦１．５×１０^９／Ｌ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）＞１×基準値上限（ＵＬＮ）
・血清クレアチニン≧１×ＵＬＮ
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度＞１×ＵＬＮ
２２．腰椎穿刺の禁忌（例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、針穿刺部位の感染した皮膚）または腰椎穿刺の１４日以内に、非ステロイド系の抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、クロピドグレル、ワルファリン、ヘパリン（またはヘパリン類似物質）、フォンダパリヌクス（または関連化合物）、またはトロンビン阻害剤（ダビガトラン）および第Ｘａ因子阻害剤（リバーロキサバンおよびアピキサバン）を含む血液希釈化合物の使用。
２３．ＭＲＩが禁忌の対象（すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置）は、ガドリニウムにアレルギー性であり、または閉所恐怖症である。
２４．ベースラインの脳のＭＲＩスキャンが、頭蓋内腫瘤の存在、または対象が腰椎穿刺を受けることを妨げる他の証拠を示す。
２５．４５０ｍＬ以上の血液量の輸血または喪失（血漿交換を含む）または研究薬投与前８週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
２６．妊娠または授乳中の女性。

【0188】

薬物動態変数：以下のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント法を使用して決定される。観察された最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（ピーク時間、Ｔ_ｍａｘ）、終末期消失速度定数（β）、終末期消失半減期（Ｔ_１／２）、時間０から最終測定可能な濃度の時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_ｔ）、時間０から無限時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ∞）、およびクリアランス（ＩＶ投与のＣＬおよびＳＣ投与のＣＬ／Ｆ）が決定される。さらに、ＳＣ投与後の絶対バイオアベイラビリティー（Ｆ_ａｂｓ）が推定される。抗薬物抗体価は、免疫原性の評価のために決定される。データの解釈に有用な場合、追加のパラメーターが算出され得る。

【0189】

遺伝薬理学変数：「ＰＧ－ＤＮＡ血液」と標識されたＤＮＡ試料は、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ、または他の研究の処置への対象の応答に寄与する遺伝因子について、薬物動態、薬力学、忍容性、および安全性に関して分析され得る。そのような遺伝因子は、薬物代謝酵素、薬物輸送タンパク質の遺伝子、標的経路内の遺伝子、または薬物応答に関連すると考えられる他の遺伝子を含み得る。現在までに特徴付けが不十分なまたは未知のいくつかの遺伝子は、分析時に重要であると理解され得る。試料は、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬまたはこのクラスの薬物への応答に含まれる遺伝因子の多面的研究評価の一部として分析され得る。試料は、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ（またはこのクラスの薬物）に関連する診断試験の開発にも使用され得る。遺伝薬理学的分析の結果は研究の要約と共に報告されない。

【0190】

「ＰＧＤＭ－ＤＮＡ血液」と標識されたＤＮＡ試料は、薬物代謝酵素または薬物輸送タンパク質の遺伝子、標的経路内の遺伝子、または任意の医薬品への薬物応答に関連すると考えられる他の遺伝子を特徴付けるために分析される。遺伝薬理学変数に関する試料の分析は、非優良実験所基準（ＧＬＰ）実験所によって実施され得る。

【0191】

安全性：安全性評価は以下を含む：有害事象モニタリング、バイタルサイン、身体検査、神経学的検査、心電図、実験的試験、コロンビア自殺重症度評価尺度、および脳のＭＲＩ。ＭＲＩは、ベースラインと投与の２８日後に実施される。以下のＭＲＩシーケンスが実施される：Ｔ１強調；Ｔ２強調ＦＬＡＩＲ；ガドリニウムによるＴ１；Ｔ２強調；拡散強調；およびグラディエントエコー（ＧＲＥ）。

【0192】

有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）によってコードされる。処置－緊急有害事象を報告する対象の数および割合は、ＭｅｄＤＲＡ優先用語および経路および投与レベルによる分類での器官別大分類（ＳＯＣ）によって作表される。作表は、有害事象（ＭｅｄＤＲＡ用語）を報告する対象の数が、さらに程度（軽度、中程度、または重度）および研究薬と関係する可能性があるかどうかによって分類されても提供される。死、他の深刻な有害事象、および他の重大な有害事象は別に同定される。先に定義した基準に従って、臨床的に重大な可能性のあるバイタルサインおよび定量的ＥＣＧ変数の実験的試験値ならびに測定値が同定される。

【0193】

［実施例２］
健常者におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価する単回投与研究

【0194】

研究の設計：これは単回投与、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単一施設研究であった。４７人の通常健康な男性および女性対象がこの研究に登録された。研究の目的は、健常者、すなわち通常健康な成人男性および女性対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回静脈内投与および皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態および免疫原性を評価することであった。

【0195】

方法論：各群７または８人の対象からなる、６つの投与群があった。群１から５のそれぞれは８人の対象を含んだ；６人の対象が無作為に割り当てられ、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投与を受け、２人の対象がプラセボを受けた。群１から５における投与は、静脈内注入（ＩＶ）によって投与された。群７は７人の対象を含んだ；５人の対象が無作為に割り当てられ、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投与を受け、２人の対象がプラセボを受けた。群７における投与は、皮下注射（ＳＣ）によって投与された。投与される用量は表５に示される。

【0196】

【表5】

【0197】

各群において、用量は１日目の午前中に投与された。１つの群における投与は、次の群における投与まで少なくとも５週間間隔をあけられた。低用量で得られた安全性、忍容性、および薬物動態のデータが検討および評価された後にのみ、高用量が投与された。１日目に、１人の実薬対象、１人のプラセボ対象が投与され、後日、６人のさらなる対象が５人は実薬、１人はプラセボに分けて投与された。各群において、１日あたり最大２人の対象が投与された。投与は連日行われた。群２の投与が完了した５週間後すぐに群７の投与を開始した。

【0198】

群１－３、および７では、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定のため一連の血液試料は以下のように静脈穿刺により採取された：投与前（０時間）、投与後２、４、６、１０、１４、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間、ならびに１４、２８、４２、５６、７０、８４、１１２、および１４０日目。群４では、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定のため一連の血液試料は以下のように静脈穿刺により採取された：投与前（０時間）、投与後２、４、６、１０、１４、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間、ならびに１４、２８、４２、５６、７０、８４、１１２、１４０、および＞１９６日目。群５では、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定のため一連の血液試料は以下のように静脈穿刺により採取された：投与前（０時間）、投与後２、４、６、１０、１４、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間、ならびに１４、２８、４２、５６、７０、８４、１１２、１４０、１６８、および１９６日目。抗薬物抗体の決定のための血液試料は、１日目の投与前（０時間）、ならびに投与後８、１４、２８、４２、５６、および８４日目に採取された。

【0199】

対象は、２つの磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンを有した：ベースラインのスキャンは投与前およびベースラインの腰椎穿刺前に実施された。

【0200】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度；総ｓＲＧＭａレベル（図７参照）、遊離ｓＲＧＭａレベル（図６参照）、および結合ｓＲＧＭａレベル（図５参照）の決定のためおよびバイオマーカー分析のため、２回の腰椎穿刺が実施され、ＣＳＦが採取された。１回目の腰椎穿刺（ベースライン）は投与前に実施され（ベースラインの腰椎穿刺）、２回目の腰椎穿刺は７日目に、ベースラインの腰椎穿刺とほぼ同時に実施された。

【0201】

選択／除外のための診断および主要基準：
主要選択基準：以下の基準を満たす場合、対象は研究参加に適格であった：
１．男性または女性、スクリーニング時の年齢は、その年齢を含めて１８歳から５５歳の間である。

【0202】

２．女性の場合、対象は：
・妊娠の可能性がないことが以下により確かである；
・対象が閉経後（少なくとも１年間月経がなく、該当する年齢である）である。
・対象が外科的に不妊であり、両側卵巣摘出および／または子宮摘出と確認され、またはスクリーニングの少なくとも３カ月前から卵管閉塞（Ｅｓｓｕｒｅ（登録商標）のような結紮および閉塞法を含む）を有している。

【0203】

３．女性は、尿検体のスクリーニング時およびチェックインした日に得られた血清試料への投与前に妊娠試験の結果が陰性でなければならない。

【0204】

４．男性の場合、対象は外科的に不妊（精管切除）である、または最初の研究薬投与から研究薬の最終投与後１４０日まで、以下の避妊方法の少なくとも１つを実行することに同意しなければならない：
・対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制；自然家族計画は許容されない；
・パートナーはＩＵＤを使用する；
・パートナーはホルモン避妊薬の経口、注射、または埋め込み方法を使用する；
・対象および／またはパートナーは二重バリア法（男性コンドームおよび閉塞キャップ［ペッサリーまたは子宮頚部キャップ］または避妊用スポンジ［全て殺精子ゼリーまたはクリームと併用］）を使用する。

【0205】

５．肥満度指数（ＢＭＩ）は、その値を含めて１８．０から２９．９である。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で割って計算される。

【0206】

６．病歴、身体検査、バイタルサイン、実験プロファイル、神経学的検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて通常健康な状態。

【0207】

主要除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は研究参加に適格ではなかった：
１．定期的に任意の市販薬および／または処方箋医薬品、ビタミンおよび／またはハーブサプリメントを必要とする。
２．ＡｂｂＶｉｅ研究指定医師からの事前承認が得られていない限り、研究薬投与前１４日間以内またはそれぞれの医薬品の１０半減期以内、どちらか長い方での任意の医薬品（処方箋または市販）、ビタミンおよび／またはハーブサプリメントの使用。
３．研究薬投与前３０日以内に注射により任意のデポー薬を受ける。
４．分かっている場合、１０半減期に等しい期間内または研究薬投与前６週間以内、どちらか長い方で臨床試験用医薬品を受ける。
５．薬物の乱用、アルコールまたはコチニンの尿スクリーニングが陽性。
６．研究薬投与前７２時間以内にアルコール消費。
７．悪性腫瘍歴；ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または３以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
８．研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
９．研究薬投与前２年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
１０．重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
１１．発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または６カ月以内の発作歴。
１２．スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の自殺念慮部分の質問４または５に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前１カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
１３．Ａ型肝炎ウイルス免疫グロブリンＭ（ＨＡＶ－ＩｇＭ）、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）もしくはＣ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶ Ａｂ）またはＨＩＶ抗体（ＨＩＶ Ａｂ）の試験結果が陽性。陰性のＨＩＶ状態はスクリーニング時に確認され、結果は研究の場に秘密裏に管理される。
１４．スクリーニング前６週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
１５．スクリーニング前２１日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
１６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の免疫不全状態歴。
１７．限定はされないが、はしか／おたふく風邪／風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチンを投与４週間前から受ける。
１８．投与前８週間以内に入院または抗生物質の静脈注射（ＩＶ）を必要とする感染（ウイルス、真菌、細菌）。
１９．無作為化の２週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
２０．治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患、および／または他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
２１．スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである：
・ヘモグロビン≦１０．０ｇ／ｄＬ
・血小板＜１５０×１０^９／Ｌ
・リンパ球≦１．０×１０^９／Ｌ
・好中球≦１．５×１０^９／Ｌ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）＞１×基準値上限（ＵＬＮ）
・血清クレアチニン≧１×ＵＬＮ
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度＞１×ＵＬＮ
２２．腰椎穿刺の禁忌（例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、針穿刺部位の感染した皮膚）または腰椎穿刺の１４日以内に、非ステロイド系の抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、クロピドグレル、ワルファリン、ヘパリン（またはヘパリン類似物質）、フォンダパリヌクス（または関連化合物）、またはトロンビン阻害剤（ダビガトラン）および第Ｘａ因子阻害剤（リバーロキサバンおよびアピキサバン）を含む血液希釈化合物の使用。
２３．ＭＲＩが禁忌の対象（すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置）は、ガドリニウムにアレルギー性であり、または閉所恐怖症である。
２４．ベースラインの脳のＭＲＩスキャンが、頭蓋内腫瘤の存在、または対象が腰椎穿刺を受けることを妨げる他の証拠を示す。
２５．４５０ｍＬ以上の血液量の輸血または喪失（血漿交換を含む）または研究薬投与前８週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
２６．妊娠または授乳中の女性。

【0208】

薬物動態変数：以下のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの薬物動態パラメーターは、ノンコンパートメント法を使用して決定される。観察された最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（ピーク時間、Ｔ_ｍａｘ）、終末期消失速度定数（β）、終末期消失半減期（Ｔ_１／２）、時間０から最終測定可能な濃度の時間までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_ｔ）、時間０から無限時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ∞）、％で表す変動係数（％ＣＶ）およびクリアランス（ＩＶ投与のＣＬおよびＳＣ投与のＣＬ／Ｆ）が決定された。さらに、ＳＣ投与後の絶対バイオアベイラビリティー（Ｆ_ａｂｓ）が推定された。抗薬物抗体価は、免疫原性の評価のために決定された。データの解釈に有用な場合、追加のパラメーターが算出され得る。

【0209】

予備的結果：ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの予備的平均（％ＣＶ）薬物動態パラメーターが表６に示される。

【0210】

【表6】

【0211】

ａ．ＩＶ投与；ｂ．ＳＣ投与；ｃ．調和平均（偽性ＣＶ）；ｄ．Ｎ＝５に基づく推定。

【0212】

Ｃ_ｍａｘ値は用量に比例して増加したが、ＡＵＣ値は最大１６００ｍｇまで比例して用量よりも多く増加し、非線形ＰＫを示す。調和平均半減期は１９から５０日の範囲であり、５０から１６００ｍｇの用量範囲にわたり、より高い値は１０００ｍｇおよび１６００ｍｇ用量である。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ曝露の変動性は、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣに基づいて低い（１５－２２％ＣＶ）。

【0213】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの予備平均（＋ＳＤ）濃度－時間プロファイルは、図１に示される。

【0214】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ １５０ｍｇの予備平均（＋ＳＤ）濃度－時間プロファイルは図２に示される。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ １５０ｍｇの単回ＳＣ投与後の相対的バイオアベイラビリティーは、１５０ｍｇのＩＶとＳＣ投与群両方の曝露に基づいておよそ６５％である。

【0215】

予備平均（±ＳＤ）用量で正規化したＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_∞対ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ用量が図３に示される。

【0216】

ＣＳＦおよび血清試料は、７日目のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬレベルについてアッセイされた。アッセイの検出限界は１６．３ｎｇ／ｍＬである。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投与後のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ曝露が表７に示される。血清およびＣＳＦ中の７日目のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度は図４に示される。投与後７日目のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの全ＣＳＦ曝露は、血清曝露のおよそ０．２％であった。

【0217】

【表7】

【0218】

血清濃度に対するＣＳＦの変動性は、群３－５では低く（ＣＶ＜３５％）、群２は変動性を非常に大きくする外れ値を有する。ＣＳＦ中のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度は用量によって増加し続ける（増加は用量比例より少ない）が、血清に対するＣＳＦの比は用量の増加により増加する。

【0219】

ベースラインおよび７日目に、ＣＳＦ試料は、結合、遊離、および総ＲＧＭａについてアッセイされた。ＣＳＦ試料からの結合ＲＧＭａは、図５に示される。ＣＳＦ試料からの遊離ＲＧＭａは、図６に示される。ＣＳＦ試料からの総ＲＧＭａは、図７に示される。

【0220】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬは、５０から１６００ｍｇの用量範囲で、投与７日後に健常ボランティアからのＣＳＦ中の遊離ＲＧＭａ濃度において統計的に有意な用量依存的な減少をもたらす。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬは、５０から１６００ｍｇの用量範囲で、投与７日後に健常ボランティアからのＣＳＦ中の抗体結合ＲＧＭａ濃度において統計的に有意な用量依存的な増加をもたらす。総ＲＧＭａの全体の濃度における効果の兆候はなかった。これらの結果は、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬによってＣＳＦ中の遊離ＲＧＭａの濃度を減少することを示す。

【0221】

安全性：安全性評価は以下を含む：包括的な血液化学ならびに全血球数および差異、ＣＳＦパラメーター、および脳のＭＲＩを含む、有害事象（ＡＥ）モニタリング、バイタルサインの逐次評価、身体検査、神経学的検査、コロンビア自殺重症度評価尺度を使用する心理評価、心電図、実験的試験。ＭＲＩは、ベースラインおよび投与後２８日目に実施される。

【0222】

プラセボで処置した１２人の対象のうち４人（３３％）およびＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬで処置した３５人の対象のうち２５人（７１％）は、各用量漸増群によるＡＥの頻度に傾向が見られない少なくとも１つのＡＥを有していた。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ処置対象に関して最も頻繁に報告されたＡＥは、頭痛、処置痛、処置頭痛、および吐き気であった。有害事象の要約は表８に示される。

【0223】

【表8】

【0224】

治験責任医師によって評価されたほとんどの処置関連ＡＥは、重症度が低く（軽度から中程度）、処置せずに自然に回復した。主要な用量関連の生化学的および血液学的変化はなかった。処置関連ＡＥによる中断はなかった。

【0225】

ＳＡＥを起こした２人の対象は死に、２人ともＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬとは関係がないと判断された。両ケースにおいて、剖検および毒物学報告は、死はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬと関係がない他の原因によると結論付けた。各ＳＡＥは、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの全体的なリスク／ベネフィットプロファイルに影響を及ぼさないと考えられた。

【0226】

結論。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬは、健常者において１６００ｍｇまで忍容性であった。最も頻繁に報告されたＡＥは、腰椎穿刺に伴った。ＰＫの結果は、用量比例的によりも多く増加した血清曝露および他のモノクローナル抗体と類似の血清に対するＣＳＦの比を示した。現在推定されるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの半減期から、月に１回の投与で有効な曝露を達成すると予想される。安全性プロファイルおよび血清／ＣＳＦ ＰＫデータは、再発型の多発性硬化症の治療剤としてのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの使用を支持する。

【0227】

［実施例３］
再発型の多発性硬化症の対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの投与研究
この研究の第１の目的は、酢酸グラチラマー（ＧＡ）処置で管理されている再発型の多発性硬化症（ＲＦＭＳ）の対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価することである。第２の目的は、多発性硬化症（ＭＳ）疾患活動性の臨床および神経画像パラメーターへのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を評価することである。

【0228】

研究集団：ＧＡ処置で管理されているＲＦＭＳの成人男性および女性対象。

【0229】

方法論：これは、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、漸増複数回投与研究である。およそ４８－５６人の対象が、この研究に参加する。４つの処置群がある。群１および２はそれぞれ８人の対象からなり、現在ＧＡを受けている。８人の対象の各群において、６人の対象が無作為に割り当てられ、現投与量のＧＡと同時投与される４用量のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受け、２人の対象が現投与量のＧＡと同時投与される相当するプラセボを受ける。群３ａは、最少で８人の対象から最大で１６人の対象を含み、６から最大で１２人の対象が無作為に割り当てられ、現投与量のＧＡと同時投与される４用量のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受け、２から最大で４人の対象が現投与量のＧＡと同時投与される相当するプラセボを受ける。群３ｂは、無作為に割り当てられ、現投与量のＧＡと同時投与される４用量のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受けるおよそ１２人の対象、および現投与量のＧＡと同時投与される相当するプラセボを受ける１２人の対象からなる。

【0230】

群１から３ａの対象には、研究のベースラインならびに５７日目、１１２日目、および１７５日目に従来型のＭＲＩを実施し、疾患活動性および安全性をモニターする。群１から３ａの対象において実施した従来型のＭＲＩは、Ｔ１強調（ガドリニウムコントラストありおよびなし）、Ｔ２強調、Ｔ２強調水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）、プロトン密度（ＰＤ）強調、Ｔ２^＊／磁化率強調、および拡散強調画像を含む。群３ｂに登録された総数は、１１２日目までに完了する各処置群において１２人の対象を提供するために増加され得る。

【0231】

群３ｂの対象には、群１－３ａについて記載したように、研究のベースラインならびに５７日目、１１２日目、および１７５日目に従来型のＭＲＩを実施し、疾患活動性および安全性をモニターする。さらに、群３ｂの対象には、研究のベースラインおよび１１２日目に非従来型のＭＲＩシーケンスも実施し、脳白質の病態生理へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を評価する。群３ｂの各処置群の最大１２人の対象が、利用可能なＭＲＩデータと共に１１２日目の訪問を完了するように十分な数の対象が登録される。非従来型のＭＲＩは、磁化移動および拡散テンソル画像を含む。

【0232】

非従来型のＭＲＩ分析。非従来型の脳のＭＲＩは、このＭＡＤ研究に組み込まれ、ＲＦＭＳの患者における再ミエリン化および軸索再生へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの潜在的な効果を探求する。

【0233】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ １２００ｍｇ（ｎ＝１２）またはプラセボ（ｎ＝１２）を受ける群３ｂにおいて処置されたＧＡ管理されている患者は、再ミエリン化および軸索再生（従来型のＭＲＩに加えて）に感受性の定量的ＭＲＩ評価項目による評価を受ける。患者は、スタンドード大学およびカリフォルニア大学（ＵＣＳＦ）、サンフランシスコ治験サイト由来である。ベースラインおよび投与後１１２日目の定量的ＭＲＩは、ＵＣＳＦの１つの治験サイトにおいて３Ｔ ＭＲＩで実施された。主要評価項目は、ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における磁化移動比（ＭＴＲ）および放射拡散（ＲＤ）である。

【0234】

プラセボと比較してＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ処置された対象における既存の病変内のＭＴＲの増加およびＲＤの減少は、軸索およびミエリンの病態生理においてＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬに関連する改善の証拠として解釈される。群あたり１２人のＲＦＭＳ患者は、α＝０．０５（片側）での８０％パワーによるプラセボ対照並行群間研究のベースライン調整分析においてＴ２病変ＭＴＲにおける５％の増加の検出を可能にする。

【0235】

主要ＭＲＩエンドポイント：
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１２日目の磁化移動比（ＭＴＲ）
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１２日目の放射拡散（ＲＤ）（軸方拡散率（ＡＤ））も実行される。

【0236】

各評価項目について、各ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬレジメンのベースラインに合わせたプラセボからの平均の差は、ＡＮＣＯＶＡフレームワークに基づいて表される。第一次統計的推測は、有意水準０．０５での効果の推定において実施される。

【0237】

検出力分析のための仮定は、試験群間でのＭＴＲの変化を追跡するベースラインの片側比較（ＡＮＣＯＶＡ）のため、ＲＲＭＳ患者由来のＴ２病変におけるＭＴＲに基づいた（Ａｌｔｍａｎｎ ＤＲら、２０１３年）。Ｔ２病変におけるベースライン平均は３０．３である。母標準偏差は、ベースライン測定と投与後測定の両方について同じである。Ｔ２病変における標準偏差は１．９１である。ベースラインと投与後測定の間の相関係数は０．７０である（Ａｌｔｍａｎｎ ＤＲら、２０１３年からのデータ）。

【0238】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの全ての用量は、午前中に静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。対象は、ＧＡの現投与レジメン、すなわち１日１回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ、または１週間に３回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）４０ｍｇ、または１日１回皮下に投与されるジェネリックのＧＡ ２０ｍｇを続ける。対象は、無作為化される前に少なくとも２週間、コパキソン（登録商標）を受けている必要があり、研究の間中同じレジメンを維持しなければならない。各群について、対象は合計４回の投与を受け、各投与は４週間間隔をあける。低用量で得られた安全性、忍容性、および薬物動態のデータが治験医師との協議において治験依頼者によって検討および評価された後にのみ、高用量が投与される。

【0239】

投与される用量は表９に示される。

【0240】

【表9】

【0241】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの決定のための一連の血清試料は、投与の開始後１７５日目までに採取される。抗薬物抗体の決定のための一連の血清試料は、投与の開始後１１２日目までに採取される。

【0242】

２回の腰椎穿刺が実施され、以下のためにＣＳＦを採取する：細胞数および差異、グルコース、総タンパク質、アルブミン、免疫グロブリンからなる日常的実験的試験；ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定；総、遊離、および結合ｓＲＧＭａレベル；レポーター遺伝子アッセイを使用する膜結合ＢＭＰ受容体との相互作用のためのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの利用可能性；ならびにバイオマーカー分析。１回目の腰椎穿刺は、１回目の投与（ベースライン）前だが、ベースラインの脳のＭＲＩ後に実施される；２回目の腰椎穿刺は４回目の投与後２７日目に実施される。

【0243】

スクリーニング訪問の成功裏の完了後、適格な対象はベースラインの脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を受ける。ベースラインのＭＲＩは、スクリーニング訪問後および監禁開始（－１０日目）の少なくとも７日前いつでも行うことができる。最新のＭＲＩ（スクリーニング前６週間以内）が、スクリーニング時に対象の病歴から入手できない場合、ベースラインのＭＲＩが対象の適正を決定するために使用される。脳のＭＲＩが明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに適合するもの以外の他の異常の証拠を示す対象は除外される。全ての対象は、ベースライン、５７日目、１１２日目、および１７５日目にＭＲＩを受ける。

【0244】

安全性および忍容性は研究を通して評価される。これは有害事象収集、実験的試験、神経学的検査、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の測定、およびＭＲＩスキャンを含む。必要であれば、予定外の再発評価訪問が、臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７２時間以内に発生する。これらの訪問は、神経学的検査、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）、バイタルサイン、血液化学および血液学、ならびに尿検査からなる。ＭＳ再発の疑いを経験した対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により３から５日間処置され得る。

【0245】

多発性硬化症疾患活動性は、計画的な一連の外来訪問の間、および必要な場合の予定外の訪問時にモニターされる。捕捉および記録される臨床事象は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）および多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）ならびにＭＳＦＣの個々のドメイン、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）、９ホールペグ検査（９ＨＰＴ）、および定速聴覚的連続加算検査（ＰＡＳＡＴ）において測定された再発および障害の進行を含む。さらに患者は、手段、多発性硬化症評価尺度（ＭＳＩＳ－２９）および多発性硬化症の生活の質－５４（ＭＳＱＯＬ－５４）を使用して得られる評価項目を記録した。

【0246】

年間再発率（ＡＲＲ）および無再発の患者の割合に関する公式な比較による統計解析は行われず、結果は、処置群および訪問による記述統計として要約される。障害の進行は、定期的な訪問時のプロトコール定義された評価スケジュールに従って得られたＥＤＳＳスコアからのみ確かめられ得る。対象が、１２週間続くベースラインＥＤＳＳ≧１．０からＥＤＳＳの少なくとも１．０ポイント増加を経験する場合、治療を行う看護師は治療を行う神経学者に知らせなければならない。対象は、身体障害の悪化を経験していることを知らされなければならない。

【0247】

選択／除外のための診断および主要基準：
主要選択基準：この研究に適格であるためには、候補者は、無作為化前または下に列挙した個々の基準において特定された時点で、以下の適格性基準を満たさなければならない：
１．男性または女性、年齢は、その年齢を含めて１８歳から６０歳の間である。

【0248】

２．対象は現在、ＭＳの処置のため、無作為化される前に少なくとも２週間、１日１回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ、または１週間に３回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）４０ｍｇ、または１日１回皮下に投与されるジェネリックの酢酸グラチラマー２０ｍｇを受けている。

【0249】

３．女性の場合、対象は：
・妊娠の可能性がない［外科的に不妊（卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術）、少なくとも２年間閉経後（ホルモン補充療法が許容される）］、または
・妊娠の可能性がある場合、対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない；自然家族計画は許容されない；研究の少なくとも６カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つまたは処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法（銅またはホルモンの子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、経口ホルモン避妊、または二重バリア保護法）の利用に同意しなければならない。

【0250】

４．女性は研究薬投与前に妊娠試験の結果が陰性でなければならない。

【0251】

５．男性の場合、対象は、
・男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または
・性欲が弱いことに同意する、または研究薬の最終投与後９０日まで、バリア式避妊法の使用、または対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制に同意していなければならない；自然家族計画は許容されない。

【0252】

６．再発型のＭＳ（ＲＦＭＳ）として公知の再発性寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）または二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の診断。

【0253】

７．ＲＲＭＳの対象は、改訂されたＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準に従って確定診断を受けていなければならず、ＲＦＭＳの対象は、以下によって証明されるように進行中の疾患活動性の証拠がなければならない。

【0254】

・ＭＳと一致する病変を示す頭部ＭＲＩを伴う、無作為化前１２カ月以内に少なくとも１回の再発（スクリーニング前６カ月以内に実施されたスキャンが対象の病歴から入手可能な場合、現在のスキャンを得る必要がなく、対象の病歴からスキャンが入手できない場合、ベースラインのスキャンが使用され得る。）。再発は、少なくとも２４時間続く熱または感染を伴わない新規のまたは再発型の神経学的症状として定義され、検査する神経学者による検査時に新しい他覚的な神経学的所見を伴う。対象は、事象を確かめる神経学者の検査の検査時に他覚的兆候を有していなければならない。再発からの時間は、再発開始時間から測定されるべきである、または
・無作為化前６カ月以内に実施されたＭＲＩにおいて脳のＧｄ増強病変の証拠を示す（スキャンが対象の病歴から入手可能ではない場合、ベースラインのスキャンが使用され得る。）。

【0255】

８．スクリーニング訪問時に、治験責任医師の判断において神経学的に安定であり、スクリーニング訪問の３０日前に最近の再発を経験または回復しない。

【0256】

９．ベースラインＥＤＳＳが、その値を含めて１．０から６．０の間でなければならない。

【0257】

１０．肥満度指数（ＢＭＩ）は、その値を含めて１８．０から３２．０である。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で割って計算される。

【0258】

１１．放射線科医によって解釈される、対象がＣＳＦ採取のための腰椎穿刺／脊椎穿刺を受けることを妨げる明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに適合するもの以外の他の異常の証拠を示さない脳のＭＲＩスキャンを有する。監禁の少なくとも７日前に、放射線科医によって解釈されるベースラインのＭＲＩスキャンが使用され得る。

【0259】

１２．ＭＳを除いて、病歴、身体検査、バイタルサイン、実験プロファイル、神経学的検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて通常健康な状態。

【0260】

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は研究参加に適格ではない：
病歴：
１．一次性進行型ＭＳの診断。
２．治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患（ＭＳ以外）、および／またはＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬまたはＧＡの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な検査結果歴。
３．無作為化前３０日以内に生じたＭＳ再発および／または対象が無作為化前の以前の再発から安定されていない。
４．ＭＲＩが禁忌の対象（すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置）は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である（腎臓機能障害、ｅＧＦＲ異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む）、医療により管理できない、または画像検査法のために１時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
５．研究薬投与前３０日以内に注射により任意のデポー薬を受ける。
６．分かっている場合、１０半減期に等しい期間内または研究薬投与前６週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
７．スクリーニング時または－３日目に検出されたように、薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
８．悪性腫瘍歴；ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または３以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
９．研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
１０．研究薬投与前２年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
１１．重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
１２．発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または６カ月以内の発作歴。
１３．スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の自殺念慮部分の質問４または５に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前１カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
１４．Ｃ型肝炎ウイルスまたはＢ型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
１５．スクリーニング前６週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
１６．スクリーニング前２１日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の免疫不全状態歴。
１８．無作為化前の４週間未満に、限定はされないが、はしか／おたふく風邪／風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
１９．無作為化前８週間以内に入院または抗生物質の静脈注射（ＩＶ）を必要とする感染（ウイルス、真菌、細菌）。
２０．無作為化の２週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
２１．脳のＭＲＩスキャンにおける所見が、ＭＳ以外の臨床的に重大な脳の異常を示す。
２２．スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである：
・ヘモグロビン≦１０．０ｇ／ｄＬ
・血小板≦１００×１０^９／Ｌ
・リンパ球≦１．０×１０^９／Ｌ
・好中球≦１．５×１０^９／Ｌ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、またはガンマグルタミル－トランスフェラーゼ≧基準値上限（ＵＬＮ）の２倍
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度＞ＵＬＮ
・血清クレアチニン≧ＵＬＮ
２３．腰椎穿刺の禁忌（例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、または凝固低下医薬品、針穿刺部位の感染した皮膚）。
２４．５５０ｍＬ以上の血液量の輸血または喪失（血漿交換を含む）または研究薬投与前８週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。

【0261】

治療歴
２５．以下のいずれかによる事前処置：
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・Ｔ細胞またはＴ細胞受容体ワクチン接種
２６．無作為化前１年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
２７．無作為化前６カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置：
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）
・血漿交換法または細胞吸着除去法
２８．無作為化前３０日以内に以下の投薬のいずれかによる処置：
・ＩＶコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・ベータインターフェロン
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
２９．最終９０日以内に処置の開始または市販のファムプリジン－ＳＲの用量調整。患者が無作為化前にファムプリジン－ＳＲの安定用量をすでに受けている場合、ならびに研究中この用量およびレジメンを維持する計画である場合は許容される。

【0262】

薬物動態：薬物動態パラメーターの以下の値は、ノンコンパートメント法を使用して推定される。観察された最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（ピーク時間、Ｔ_ｍａｘ）、時間０から最終測定可能な濃度の時間までの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_ｔ）は１回目と４回目の投与後に推定される。投与前の観察された血清濃度（Ｃ_{ｔｈｒｏｕｇｈ}）、終末期消失速度定数（β）、終末期消失半減期（ｔ_１／２）、および明らかなクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、４回目の投与後に推定される。抗薬物抗体は免疫原性の評価のために決定される。データの解釈に有用な場合、追加のパラメーターが算出され得る。

【0263】

ＣＳＦバイオマーカー：促進性炎症および抗炎症、神経再生／神経保護、神経変性、および／または再ミエリン化のマーカーを表すバイオマーカーのパネルが評価される。

【0264】

薬力学：脳のＭＲＩ診査の結果（群３ｂ）
研究は、脳における軸索およびミエリンの病態生理、および疾患活動性における変化に感受性のＭＲＩの評価項目を、診査のエンドポイントとして含む。以下の評価項目が評価される：
主要ＭＲＩエンドポイント：
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１２日目の磁化移動比（ＭＴＲ）
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１２日目の放射拡散（ＲＤ）
・５７日目から１１２日目にわたる、新しいガドリニウム増強Ｔ１病変の総数
・１１２日目の、新しいまたは新たに拡大するＴ２高強度病変の総数
・１１２日目の、新しいまたは新たに拡大するＴ２高強度病変の総病変体積
二次ＭＲＩエンドポイント：
ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１２日目の異方性度（ＦＡ）および軸方拡散率（ＡＤ）
ベースラインおよび１１２日目に、ベースラインのＭＲＩで確定された正常に見える灰白質（ＮＡＧＭ）におけるＭＴＲ
ベースラインおよび１１２日目に、ベースラインのＭＲＩで確定された正常に見える白質（ＮＡＷＭ）におけるＭＴＲおよびＦＡ

【0265】

安全性：安全変数は以下を含む：有害事象モニタリング、バイタルサイン、身体検査、神経学的検査、心電図、実験的試験評価、ならびにＣ－ＳＳＲＳおよびＭＲＩスキャン。必要であれば、予定外の再発評価訪問が臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７２時間以内に発生する。これらの訪問は、神経学的検査、ＥＤＳＳ、バイタルサイン、血液化学および血液学、尿検査、ならびに必要であればＭＲＩからなる。ＭＳ再発の疑いを経験する対象、または５７日目の安全性ＭＲＩにおいて重要なエリアに少なくとも２つの新しいＴ１ガドリニウム増強病変、もしくは１つの新しいＴ１ガドリニウム増強病変を有することが見出される対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により３から５日間処置され得る。

【0266】

有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）によってコードされる。個々の群それぞれに関して、処置－緊急有害事象を報告する対象の数および割合は、ＭｅｄＤＲＡ優先用語および器官別大分類によって作表される。作表は、有害事象（ＭｅｄＤＲＡ用語）を報告する対象の数が、さらに程度（軽度、中程度、または重度）および研究薬と関係する可能性があるかどうかによって分類されても提供される。死、他の深刻な有害事象、および他の重大な有害事象は別に同定される。先に定義した基準に従って、臨床的に重大な可能性のある臨床検査値およびバイタルサインの測定値が同定される。

【0267】

［実施例４］
再発型の多発性硬化症の対象における、中枢神経系炎症へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を評価するための［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８ポジトロン放射断層撮影研究
研究の設計：再発型の多発性硬化症の対象の中枢神経系における、輸送タンパク質発現（ＴＳＰＯ）へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を調べる非盲検ポジトロン放射断層撮影である。安定している疾患を伴う再発型の多発性硬化症のおよそ２４人の対象が、この研究に登録される。この研究の目的は、再発型の多発性硬化症（ＲＦＭＳ）の対象の脳における、輸送タンパク質（ＴＳＰＯ）への［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８放射性リガンド結合へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投与の効果を調べること、ならびにこの対象集団におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回投与の安全性および忍容性を評価することである。

【0268】

ＰＥＴ画像法の背景および原理：１８キロダルトンの輸送タンパク質（ＴＳＰＯ）はミトコンドリアタンパク質であり、まず様々なベンゾジアゼピン薬を結合するその能力について記載され、したがって末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）としても以前から公知である。ＴＳＰＯ発現は、身体およびＣＮＳの至る所に存在し、ミクログリア、マクロファージ、および末梢に動員された（単球由来マクロファージ）ミエロイド細胞において比較的高い。ＭＳ脳においてＣＮＳ炎症の焦点領域は、正常で健康な脳組織と比較してＴＳＰＯの増加した発現を伴う活性化ミクログリアおよびマクロファージ免疫細胞の密度が増加していることが明らかである。ＭＳ脳のこれらの焦点病変におけるＴＳＰＯ密度の大きさは、ミクログリアおよびマクロファージ免疫細胞の密度、およびＭＳ疾患の重症度と密接に関連していることが実証されている。このため、［^１１Ｃ］－ＰＫ１１１９５、［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８、［１８Ｆ］－ＰＢＲ１１１のようなＴＳＰＯ標的化ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）放射性リガンドが適用され、ＭＳのようなミクログリア活性化またはマクロファージの動員を含む疾患過程が研究され、ＣＮＳ疾患の患者の脳における自然免疫系への新規の治療剤の効果が調べられた。

【0269】

［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８は、ＴＳＰＯに対して選択的および結合親和性の高いＰＥＴ放射性リガンドである。［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８の線量測定および全身分布測定はヒト対象において完了しており、ヒトでの使用に許容される有効放射線照射量６．６μＳｖ／ＭＢｑを実証した。［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８は最適なＰＥＴ放射線リガンドの特徴を有し、健常ボランティアおよび多発性硬化症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の患者においてＴＳＰＯレベルの変化を定量するために成功裏に使用されており、したがって臨床研究におけるこの放射線リガンドの使用を支持している。脳における結合を検出するために比較的低用量が必要であり、個々の対象において実施される良好な画像品質の複数の脳ＰＥＴスキャンが可能である。健常ボランティアにおけるテスト－再テスト研究により、脳のほとんどの領域で０．９よりも大きな平衡体積分布（Ｖ_Ｔ）の級内相関を実証した。

【0270】

選択的な高親和性ＴＳＰＯ放射線リガンド［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８を用いるこの非盲検ＰＥＴ研究は、再発型の多発性硬化症の対象の中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＴＳＰＯ発現レベルへのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を決定するために設計される。この研究からの所見により、ＣＮＳにおいてＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬが免疫調節効果を有するかどうか実証することができ、ＭＳ患者における単剤治療として、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの安全性および忍容性についての情報を提供する。

【0271】

方法論：これは、選択的な高親和性輸送タンパク質（ＴＳＰＯ）放射線リガンド［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８を使用する非盲検ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）研究であり、再発型の多発性硬化症（ＲＦＭＳ）の対象の中枢神経系におけるＴＳＰＯ発現へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を調べる。安定している疾患を伴うＲＦＭＳのおよそ２４人の対象が、少なくとも１８人の対象が全ての研究訪問を完了し、全ての時点（パートＩにおいて４回およびパートＩＩにおいて１４回）の評価可能な画像データを有することを確実にする選択基準に従って研究に登録される。研究のパートＩに参加する対象は、研究のパートＩＩへの参加に適格ではない。研究は、以下に示すように２つのパートに分けられる。

【0272】

パートＩ（テスト－再テスト評価）：パートＩでは、１５＋／－５日間の間隔にわたって測定する［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８ ＰＥＴの主要項目の対象内でのテスト－再テスト変動性を調べた。対象は、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを投与されなかった。ＲＦＭＳの４人の対象が全ての研究訪問を完了し、パートＩの全ての時点での評価可能な画像データを有した。評価可能な対象は、各時点で治験依頼者によって決定されたように、利用可能な質のＭＲＩ、ＰＥＴ画像、および動脈データによる、ベースラインの磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および２回の計画的なＰＥＴ画像セッションを完了する対象として定義される。対象は、以下のように４回の訪問コースにわたり、動脈の試料採取による脳のダイナミックＰＥＴスキャンを２回および脳のＭＲＩスキャンを１回完了した。

【0273】

・訪問１：スクリーニング
・訪問２：ベースラインのＭＲＩスキャン
・訪問３：ベースラインのＰＥＴスキャン
・訪問４：追跡のＰＥＴスキャン

【0274】

パートＩＩ（ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ処置群）：パートＩＩはパートＩの完了後に開始し、ＲＦＭＳの対象の中枢神経系におけるＴＳＰＯ発現へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの単回静脈内投与の効果を調べる。得られた情報に基づき、１６００ｍｇのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ用量がこの研究のために選択された。今回の研究の用量は、実施例１から得られた安全性および薬物動態の情報に基づいて２４００ｍｇまで下げられまたは上げられ得る。用量は、今回の研究における全ての前述の対象から得られた安全性および薬力学の結果にも基づき調整され得る。少なくとも１４人のＲＦＭＳの対象が全ての研究訪問を完了し、パートＩＩの全ての時点での評価可能な画像データを有する。対象は、以下のように６回の訪問コースにわたり、動脈の試料採取による脳のダイナミックＰＥＴスキャンを２回および脳のＭＲＩスキャンを２回完了する。

【0275】

・訪問１：スクリーニング
・訪問２：ベースラインのＭＲＩ
・訪問３：ベースラインのＰＥＴスキャン
・訪問４：ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ投与
・訪問５：追跡のＰＥＴスキャン
・訪問６：ＭＲＩを含む追跡の臨床および安全性評価

【0276】

スクリーニング：パートＩとパートＩＩ両方において、対象の適格性は、訪問３前３０日以内に発生する訪問１において評価される。訪問２は、スクリーニング（訪問１）後いつでもおよびＰＥＴスキャン（訪問３）の少なくとも７日前に行うことができる。

【0277】

以下の手順は研究への対象の適格性を決定するために実施される：病歴、身体検査（身長、体重、およびＢＭＩを含む）、神経学的検査、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）、臨床実験評価（標準血液学、臨床化学、および尿検査）、肝炎のスクリーニング、ＨＩＶ、薬物乱用およびアルコールスクリーニングのための尿検査、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン（血圧、心拍数）、併用医薬品の検討、妊娠試験、アレン試験およびＴＳＰＯの遺伝的多型を決定するための採血。

【0278】

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）。スクリーニング（訪問１）の成功裏の完了後、全ての適格な対象はベースラインの脳のＭＲＩを受ける（訪問２）。訪問２は、スクリーニング（訪問１）後いつでもおよびＰＥＴスキャン（訪問３）の少なくとも７日前に行うことができる。全ての計画的なＭＲＩは、Ｉｍａｎｏｖａ画像センターにおいて３テスラシステムで実施される。脳のＭＲＩが明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに対応するもの以外の他の異常の証拠を示す対象は除外される。ベースラインのＭＲＩは、個々のＰＥＴ画像に関して脱髄性病変および解剖学的な関心領域（ＲＯＩ）を描写するためにさらに使用される。ＭＲＩ画像のため、静脈内カテーテル（ガドリニウム造影剤注入のため）が全ての対象に標準的な臨床診療に従って挿入される。以下の画像シーケンスタイプが、訪問２（パートＩ）において全ての適格な対象に実施される；訪問２および訪問６（パートＩＩ）：
・Ｔ１強調
・拡散強調画像
・Ｔ２強調ＦＬＡＩＲ
・ＰＤ強調
・Ｔ２強調
・ガドリニウムによるＴ１強調
さらなる画像シーケンスが含まれ得る。全画像セッションは、持続時間およそ６０分であり、９０分は超えないと予想される。詳細なスキャンパラメーター、シーケンス、結像面、および取得が実施される必要があるオーダーは研究画像マニュアルに提供される。

【0279】

動脈内カテーテル設置およびモニタリング：Ｉｍａｎｏｖａ画像センターにおいて、計画的なＰＥＴスキャンの前に、採血のための橈骨動脈カテーテルが全ての対象に挿入される。手順は、麻酔専門医または適切に訓練を受けた医師によって実施され、研究の間中正看護師によってモニターされるべきである。橈骨動脈カニューレ挿入のリスクは、経験を積んだ医師によって手順が実施されることによって最小限にされる。局所麻酔を使用することによって痛みは最小限にされる。カテーテル除去後最低１０分間、局所圧力または圧迫包帯を適用することにより出血が防がれる。動脈カニューレ挿入後、対象は、彼らの手および指の血液供給を調べた後、再びカテーテル除去される。また、対象は、アスピリン、非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）または抗凝固剤の使用を避けるように求められる。対象は、手順後に、痛み、蒼白、しびれ、刺痛、寒気、または手首もしくは手の任意の他の異常な症状、発熱、悪寒または血管穿刺部位からのドレナージに遭遇した場合に電話する２４時間救急医の電話番号を提供される。対象は、気を付ける問題およびそのような問題が生じたときに従うべき手順に関して口頭で指導される。感染は、血管内へのライン挿入前に皮膚の十分な洗浄によって避けられるべきである。

【0280】

カニューレ挿入部位は、手順を実施する麻酔専門医または医師の判断に基づいて、その後のＰＥＴスキャン訪問の間に２つの手首に交互にしてよい。患者において同じ部位の再カニューレ挿入は、手順の間隔が少なくとも１週間あけられた場合に実施され得る。

【0281】

ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）。パートＩでは、対象はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを投与されず、テストおよび再テストスキャンのため、２時点（訪問３および訪問４）でのＰＥＴ画像セッションを受けた。訪問４は訪問３後、１５＋／－５日であった。

【0282】

パートＩＩでは、対象はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを投与され、２時点でＰＥＴ画像セッションを受ける：１回はベースライン（訪問３）、もう１回のスキャン（訪問５）はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ投与（訪問４）後１５＋／－５日。パートＩＩの訪問４と５の間隔は、実施例１の単回の上昇する用量から得られた薬物動態の情報および今回の研究において以前にスキャンした対象から得られた薬力学の結果に基づいて治験依頼者によって調整され得る。

【0283】

ＰＥＴ画像について、静脈内カテーテル（放射線リガンド注入のため）および橈骨動脈カテーテル（放射線リガンド測定のため）は、全ての対象における標準的な臨床診療に従って挿入される。

【0284】

低用量コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャンは、ポジトロン放射シグナルの減衰を補正するために得られる。ＣＴスキャンの完了後、対象は、４００ＭＢｑ以下の［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８のＩＶボーラス注射（およそ２０秒の期間にわたり注入される）を受ける。投与される［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８の正確な量は、投与直前に決定されるが、１０μｇを超えない。ダイナミック脳ＰＥＴデータの取得は、放射線リガンドの投与と同時に始まり、およそ９０分間続く。

【0285】

［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８の薬物動態アッセイの一連の血液試料は、動脈入力関数による推定、放射線代謝物分析および血漿遊離画分による推定のため、動脈カテーテルから収集される。

【0286】

［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８投薬および投与：パートＩおよびパートＩＩの対象は、それぞれＰＥＴ放射線リガンド［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８の２回投与を受け、１回は各ＰＥＴスキャンの直前である。炭素１１の比較的短い半減期（およそ２０分）により、［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８は、投与直前にＩｍａｎｏｖａ画像センター現地で調整される。

【0287】

各対象は、彼らの各ＰＥＴスキャンにおいて最大放射線量４００ＭＢｑの［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８に曝露される。さらに、１回の頭の低用量ＣＴスキャンが各ＰＥＴ訪問時に得られ、減衰補正が推定される。各対象のためのこの研究からの有効用量は、組み合わされる２回の［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８投与から最大５．２８ｍＳｖと組み合わされる低用量ＣＴスキャンからの０．７２ｍＳｖにより、全部で６ｍＳｖをもたらす。機器故障または使用できないデータの稀な事象において、対象は最大３回のＰＥＴ／ＣＴ画像セッションを行うことができ、この研究からの最大有効用量は、組み合わされる３回の［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８投与から最大７．９２ｍＳｖと組み合わされる３回の低用量ＣＴスキャンからの１．０８ｍＳｖにより、全部で９ｍＳｖをもたらす。したがって、この研究は、国際放射線防護委員会（ＩＣＲＰ）のカテゴリーＩＩｂに入る：この研究からの用量を含む、ここ３年における自然のバックグラウンド放射線に加えて１０ｍＳｖより少ない。

【0288】

画像解析およびＰＥＴ薬物動態モデリング：ＰＥＴ画像は、散乱補正および減弱補正により再構築され、フレーム対フレームの位置合わせにより体動が自動補正される。ＰＥＴ画像は、個々の構造的ＭＲＩ画像と共位置合わせされる。解剖学的な関心領域（ＲＯＩ）は、ＭＲＩデータに基づいて描写され、個々のダイナミックＰＥＴデータに適用され、局所的な時間放射能曲線を作成する。各ＲＯＩに関して、体積分布（Ｖ_ｔ）の推定は、親動脈血漿入力関数により適切な薬物動態モデルを使用して得られる。一次解析のため、最適な薬物動態モデリング手法（２つの組織コンパートメントモデルまたはグラフィックモデル）はパートＩから決定され、パートＩＩに適用される。２つの組織コンパートメントモデルは、一次解析に好まれる。しかしながら、適合度が悪い場合またはモデルが特定できない場合には、グラフィックモデル手法が推し進められる。全ての時点での全対象からのデータは、単一解析手法に供される。先に特定された感受性解析のように、適切な代替えの薬物動態モデリング手法（特に、２つの組織コンパートメントモデル対グラフィックモデル）が、パートＩおよびパートＩＩのデータに適用される。各ＲＯＩの体積分布比（ＤＶＲ）は、血液中の変動を説明するために偽参照領域の選択に基づいても推定される。

【0289】

パートＩおよびパートＩＩ両方のＰＥＴ画像が、全ての対象間で適切な参照領域を同定するために調べられる。参照領域は以下の基準に基づいて選択される：
・全ての対象間で一致している
・灰白質または正常に見える白質内で確定される
・２つのＰＥＴスキャン間で安定なＶ_Ｔ値
・２つのＰＥＴスキャン間の平均の差が統計的に有意でない、および
・全ての対象間で２つのＰＥＴスキャン間の平均絶対変動が＜２０％
であり、絶対変動が

【0290】

【数1】

によって定義される。

【0291】

パートＩＩにおいて全ての対象は、臨床および安全性評価のため、ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの投与後７０＋／－５日目に研究施設を訪問する。以下の手順が行われる：身体検査、神経学的検査、Ｃ－ＳＳＲＳ（パートＩＩのみ）、臨床実験評価（標準血液学、臨床化学、および尿検査）、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン（血圧、心拍数）、ＭＲＩ、および妊娠試験。

【0292】

安全性：安全性は研究を通して評価される。必要であれば、予定外の再発評価訪問が、可能な場合臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７２時間以内に発生する。これは、有害事象収集、実験的試験、身体検査、神経学的検査、バイタルサインおよびＥＣＧの測定を含む。

【0293】

選択／除外のための診断および主要基準：
主要選択基準：以下の基準を満たす場合、対象は研究参加に適格である：
１．男性または女性、スクリーニング時の年齢は、その年齢を含めて１８歳から６０歳の間である。

【0294】

２．女性の場合：
・妊娠の可能性がない（外科的に不妊［卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術］、少なくとも２年間閉経後［ホルモン補充療法が許容される］、または
・妊娠の可能性がある：
・スクリーニング時、各［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８投与前、および研究薬の投与２４時間以内に妊娠試験で陰性を示す；および
・対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない；（自然家族計画は許容されない；または研究の少なくとも６カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つ；または処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法（銅またはホルモンの子宮内避妊器具［ＩＵＤ］）の利用に同意する。

【0295】

３．男性の場合、男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または性欲が弱いことに同意する、または研究薬の投与後９０日まで、バリア式避妊法の使用に同意する。

【0296】

４．再発型のＭＳ（ＲＦＭＳ）として公知の再発性寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）または再発性二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の診断。ＲＲＭＳの患者は、改訂されたＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準に従って確定診断を受けていなければならず、ＲＦＭＳ患者は、以下によって証明されるように進行中の疾患活動性の証拠がなければならない：
・ＭＳと一致する病変を示す頭部ＭＲＩを伴う、無作為化前１２カ月以内に少なくとも１回の再発を経験している（スクリーニング前６カ月以内に実施された事前のＭＲＩスキャンが対象の病歴から入手可能な場合、現在のスキャンを得る必要がない。）。選択のため、再発は、診療記録において神経学者によって確認された神経学的兆候および／または症状として定義され、治験責任医師または処置する神経学者によって決定される少なくとも２４時間のものである。再発からの時間は、再発開始時間から測定されるべきである、または
・スクリーニング前６カ月以内に実施されたＭＲＩにおいて脳のガドリニウム（Ｇｄ）増強病変の証拠を示す。

【0297】

５．スクリーニング訪問時に、治験責任医師の判断において神経学的に安定であり、スクリーニング訪問の３０日前に最近の再発を経験または回復しない。

【0298】

６．Ｋｕｒｔｚｋｅ総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）のスコアが、スクリーニング訪問時に、その値を含めて１．０から６．０である。

【0299】

７．スクリーニング時にｒｓ６９７１多型遺伝子型決定によって決定されるように、ＴＳＰＯの高または混合親和性結合剤。

【0300】

８．スクリーニング時に、肥満度指数（ＢＭＩ）は、その値を含めて１８．０から３５．０である。

【0301】

９．ＭＳを除いて、対象は、病歴、身体検査、バイタルサイン、実験プロファイル、および１２誘導心電図の結果に基づいて通常健康である。

【0302】

主要除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は研究参加に適格ではない：
１．一次性進行型または無再発性二次性進行型ＭＳの診断。
２．研究薬投与前３０日以内に注射により任意のデポー薬（避妊薬を除く）を受ける。
３．分かっている場合、１０半減期に等しい期間内または研究薬投与前６週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
４．薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
５．１日あたり１０本より多くのたばこを服用、またはニコチンパッチの使用。
６．悪性腫瘍歴；ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または３以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
７．研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
８．研究薬投与前２年以内に、薬物またはアルコール乱用歴。
９．重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
１０．発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、またはスクリーニング前６カ月以内の発作歴。
１１．スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の自殺念慮部分の質問４または５に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前１カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
１２．Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
１３．スクリーニング前６週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
１４．スクリーニング前２１日以内に水痘帯状疱疹ウイルスに曝露。
１５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の免疫不全状態歴。
１６．訪問２の４週間前から、限定はされないが、はしか／おたふく風邪／風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
１７．訪問２前８週間以内に入院または抗生物質の静脈注射（ＩＶ）を必要とする感染（ウイルス、真菌、細菌）。
１８．訪問２の１４日前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
１９．治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患（ＭＳ以外）、および／またはＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
２０．スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである：
・ヘモグロビン≦１０．０ｇ／ｄＬ
・血小板≦１００×１０^９／Ｌ
・リンパ球≦１．０×１０^９／Ｌ
・好中球≦１．５×１０^９／Ｌ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、またはガンマグルタミル－トランスフェラーゼ≧基準値上限（ＵＬＮ）の２倍
・血清クレアチニン≧ＵＬＮ
・ＡＰＴＴ≧ＵＬＮ
・ＩＮＲ≧ＵＬＮ
・ｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２
２１．５５０ｍＬ以上の血液量の輸血または喪失（血漿交換を含む）または研究薬投与前８週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
２２．スクリーニング前３０日以内に生じたＭＳ再発および／または対象がスクリーニング前の以前の再発から安定されていない。
２３．ＭＲＩまたはＰＥＴ手順を受けることができないまたは望まない対象。
２４．対象が、スクリーニング時のアレン試験異常または凝固異常プロファイルによって決定された動脈ライン挿入の禁忌を有する。
２５．ＭＲＩが禁忌の対象（すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置）は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である（腎臓機能障害、ｅＧＦＲ異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む）、医療により管理できない、または画像検査法のために１時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
２６．この研究への参加により、年間の放射線曝露の国際放射線防護委員会（ＩＣＲＰ）／放射性薬調査委員会（ＲＤＲＣ）限度を上回る、研究目的のための、この１年以内の事前放射線曝露歴がある対象。このガイドラインは１年当たり受けられる１０ｍＳｖの有効線量である。
２７．脳のＭＲＩスキャンにおける所見が、ＭＳ以外の任意の臨床的に重大な脳の異常を示す。
２８．対象が脳血管疾患または脈管炎の過去の病歴を有する。
２９．スクリーニング時のＴＳＰＯ遺伝子型解析（ＴＳＰＯ遺伝子のエクソン４におけるｒｓ６９７１ ＳＮＰのＡｌａ１４７Ｔｈｒ多型）による低親和性結合型のＴＳＰＯとホモ接合性。
３０．ＰＥＴ画像セッション前５半減期での高用量ジアゼパムの使用。
３１．以下のいずれかによる事前処置：
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・Ｔ細胞またはＴ細胞受容体ワクチン接種
３２．訪問２前１年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
３３．訪問２前６カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置：
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）
・血漿交換法または細胞吸着除去法
３４．訪問２前３０日以内に以下の投薬のいずれかによる処置：
・ＩＶコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・酢酸グラチラマー
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
・ベータインターフェロン
３５．スクリーニング前少なくとも９０日以内に処置の開始および市販のファムプリジン－ＳＲの用量調整（９０日以上、市販のファムプリジン－ＳＲを安定投与されている対象は除外されない。４－アミノピリジンの調合されたまたは他の製剤の使用は除外される）。
３６．研究中に妊娠すると考えられる女性対象。
３７．現在妊娠中または授乳中の女性対象。

【0303】

安全性および忍容性：有害事象モニタリング、バイタルサイン（血圧、心拍数、ＥＣＧ）、臨床実験評価、神経学的評価、Ｃ－ＳＳＲＳ（パートＩＩのみ）、および脳のＭＲＩ。

【0304】

薬物動態（パートＩＩのみ）：ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬおよび抗薬物抗体の血清濃度が採取した試料から決定される。

【0305】

［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８ ＰＥＴ薬物動態モデリングのための血液試料。各計画的なＰＥＴ画像セッションの前に、動脈血採血のための橈骨動脈カテーテルが全ての対象に挿入される。連続的な採血系が、各スキャンの最初の１５分間、秒ごとに全血の活性を測定するために使用される。およそ７５ｍＬの全血が連続的な採血の間の各スキャンのために採血される。さらに、全部でおよそ６０ｍＬの不連続な血液試料が、スキャンの開始後、パートＩおよびパートＩＩにおいて以下の時点で全血および血漿活性の測定を容易にするために採血される：５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、および９０分。５、１０、１５、２０、３０、５０、７０、および９０分の時点で回収された試料はＨＰＬＣを使用して解析され、動脈血漿における親放射能の画分が決定される。さらに、血漿における親［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８の遊離画分（タンパク質に結合しない）の推定のため２つの試料（各試料につき最大７ｍＬ）が［^１１Ｃ］－ＰＢＲ２８注射の前に採血される。

【0306】

薬力学：平衡体積分布（Ｖ_Ｔ）は、以下で同定した組織領域において決定される。Ｖ_Ｔは、関心組織領域における放射線リガンド濃度と血漿中で観察される放射線リガンド濃度の比として定義される。各組織領域の相当する体積分布比（ＤＶＲ）も決定され得る。ＤＶＲは、組織関心領域におけるＶ_Ｔと適切に選択された参照組織におけるＶ_Ｔの比として定義される。パートＩおよびパートＩＩ両方のＰＥＴ画像が、全ての対象にわたり適切である参照領域を同定する試みにおいて調べられる。適切な参照領域が同定されると、ＤＶＲの値が報告される。

【0307】

１次変数：
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変および周辺関心病変領域におけるＶ_Ｔ
２次変数：
・皮質および皮質下灰白質関心領域におけるＶ_Ｔ
・ベースラインのＭＲＩで確定された正常に見える白質関心領域におけるＶ_Ｔ
・ベースラインのＭＲＩで確定されたＧｄ増強病変および周辺病変関心領域におけるＶ_Ｔ
・適切な偽参照領域が同定される場合、Ｖ_Ｔ変数のＤＶＲが報告される。

【0308】

安全性：安全変数は以下を含む：有害事象モニタリング、バイタルサイン、身体検査、神経学的検査、心電図、実験的試験評価、ならびにコロンビア自殺重症度評価尺度（パートＩＩのみ）およびＭＲＩスキャン。研究中いつでもＭＳ再発が起きた場合、予定外の再発評価訪問が臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７２時間以内に発生する。これらの訪問は、神経学的検査、ＥＤＳＳ、バイタルサイン、血液化学および血液学、尿検査、ならびに必要であればＭＲＩからなる。ＭＳ再発の疑いを経験する対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により３から５日間処置され得る。確かなＭＳ再発を経験する対象または上述のように新しいＴ１ガドリニウム増強病変を有する対象は、継続される研究参加に再同意する必要がある。パートＩＩにおける訪問５の後、研究中にＭＳ再発の疑いを経験する対象、または重要なエリアに少なくとも２つの新しいＴ１ガドリニウム増強病変、もしくは１つの新しいＴ１ガドリニウム増強病変を有することが見出される対象は、研究期間中に非盲検の代替えの、認可されたＭＳ療法を開始され得る。

【0309】

ＴＳＰＯ遺伝的多型のための血液試料：１つの５ｍＬの全血試料が、ＴＳＰＯ遺伝子のエクソン４におけるｒｓ６９７１ ＳＮＰの多型に関する遺伝子型分析のためのスクリーニング時に採取される。

【0310】

パートＩからの一次結果。病変および周辺病変の体積分布（Ｖ_Ｔ）の対象内変動係数は１５％と推定された。

【0311】

［実施例５］
再発型の多発性硬化症の対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの投与研究
この研究の第１の目的は、酢酸グラチラマー（ＧＡ）処置で管理されている再発型の多発性硬化症（ＲＦＭＳ）の対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価することである。第２の目的は、多発性硬化症（ＭＳ）疾患活動性の臨床および神経画像パラメーターへのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を評価することである。

【0312】

研究集団：ＧＡ処置で管理されているＲＦＭＳの成人男性および女性対象。

【0313】

方法論：これは、２パート、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、漸増複数回投与研究である。最大５６人の対象が、この研究に参加する。パート１は、最大４つの処置群（群１－４）からなり、パート２は、１つの処置群（群５）からなる。群１－４はそれぞれ８人の対象からなり、現在ＧＡを受けている。８人の対象の各群において、６人の対象が無作為に割り当てられ、現投与量のＧＡと同時投与される４用量のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受け、２人の対象が現投与量のＧＡと同時投与される相当するプラセボを受ける。群５は、無作為に割り当てられ、現投与量のＧＡと同時投与される４用量のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受けるおよそ１２人の対象、および現投与量のＧＡと同時投与される相当するプラセボを受ける１２人の対象からなる。

【0314】

群１から５の対象には、研究のベースラインならびに５７日目、１１３日目、および１７６日目に従来型のＭＲＩを実施し、疾患活動性および安全性をモニターした。群１から４の対象において実施した従来型のＭＲＩは、Ｔ１強調（ガドリニウムコントラストありおよびなし）、Ｔ２強調、Ｔ２強調水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）、プロトン密度（ＰＤ）強調、Ｔ２^＊／磁化率強調、および拡散強調画像を含む。群５に登録された総数は、１１３日目までに完了する各処置群において１２人の対象を提供するために増加され得る。

【0315】

群５の対象には、群１－４について記載したように、研究のベースラインならびに５７日目、１１３日目、および１７６日目に従来型のＭＲＩを実施し、疾患活動性および安全性をモニターする。さらに、群５の対象には、研究のベースラインおよび１１３日目に非従来型のＭＲＩシーケンスも実施し、脳白質の病態生理へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を評価する。群５の各処置群の最大１２人の対象が、使用可能なＭＲＩデータと共に１１３日目の訪問を完了するように十分な数の対象が登録される。非従来型のＭＲＩは、磁化移動および拡散テンソル画像を含む。

【0316】

非従来型のＭＲＩ分析。非従来型の脳のＭＲＩは、このＭＡＤ研究に組み込まれ、ＲＦＭＳの患者における再ミエリン化および軸索再生へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの潜在的な効果を探求する。

【0317】

３６００ｍｇの負荷用量のＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ（２日に分ける）およびその後３回１２００ｍｇの治療用量（ｎ＝１２）またはプラセボ（ｎ＝１２）を受ける群５において処置されたＧＡ管理されている患者は、再ミエリン化および軸索再生（従来型のＭＲＩに加えて）に感受性の定量的ＭＲＩ評価項目による評価を受ける。単一の治験依頼者が決定した画像センターにおいて、この研究のために選択された３Ｔ ＭＲＩスキャナーでパート２の全ての対象に非従来型のＭＲＩが実施される。

【0318】

主要評価項目は、ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における磁化移動比（ＭＴＲ）、異方性度（ＦＡ）、および放射拡散（ＲＤ）である。軸索密度、ミエリン含量、およびＭＴＲ間の強い相関が、死後ＭＳ組織および動物モデルにおいて観察されており、ＭＳ患者において軸索およびミエリンの病態生理を評価するためのこの尺度の使用を支持している。

【0319】

プラセボと比較してＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ処置した対象における既存の病変内のＭＴＲの増加、ＦＡの増加、および／またはＲＤの減少は、軸索およびミエリンの病態生理においてＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬに関連する改善の証拠として解釈される。群あたり１２人のＲＦＭＳ患者は、α＝０．０５（片側）での８２％パワーによるプラセボ対照並行群間研究のベースライン調整分析においてＴ２病変ＭＴＲにおける５％の増加の検出を可能にする。

【0320】

群５の主要ＭＲＩエンドポイントは、以下を含む：
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１３日目の磁化移動比（ＭＴＲ）；
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１３日目の異方性度（ＦＡ）；および
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１３日目の放射拡散（ＲＤ）。

【0321】

各評価項目について、各ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬレジメンのベースラインに合わせたプラセボからの平均の差は、ＡＮＣＯＶＡフレームワークに基づいて表される。第一次統計的推測は、有意水準０．０５での効果の推定において実施される。

【0322】

検出力分析のための仮定は、試験群間でのＭＴＲの変化を追跡するベースラインの片側比較（ＡＮＣＯＶＡ）のため、ＲＲＭＳ患者由来のＴ２病変におけるＭＴＲに基づいた（Ａｌｔｍａｎｎ ＤＲら、２０１３年）。ベースラインと１１３日目両方の母標準偏差は１．９１であり、１１３日目とベースラインにおける測定の間の相関係数は０．７０であると想定された。

【0323】

群１－５について、指定された治療用量の２倍の負荷用量が最初の投与で投与される。その後の用量は４週間間隔をあけて投与される。群１－３については、負荷用量は１日目に投与される（例えば、５０ｍｇ治療用量に１００ｍｇ；１５０ｍｇ治療用量に３００ｍｇ；６００ｍｇ治療用量に１２００ｍｇ）。１８００ｍｇの治療用量を受ける群４および群５について、負荷用量は１日目および２日目に均等に分けた用量で投与される。

【0324】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの全ての用量は、午前中に静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。対象は、ＧＡの現投与レジメン（すなわち１日１回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ、または１週間に３回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）４０ｍｇ、または１日１回皮下に投与されるジェネリックのＧＡ ２０ｍｇ）を続ける。対象は、無作為化される前に少なくとも２週間、コパキソン（登録商標）を受けている必要があり、研究の間中同じレジメンを維持しなければならない。負荷用量を含む合計で４用量が投与される（負荷用量は２日間に分けられ、１回の用量として見なされる。）。低用量で得られた安全性、忍容性、および薬物動態のデータが治験医師との協議において治験依頼者によって検討および評価された後にのみ、高用量が投与される。

【0325】

投与される用量は表１０に示される。

【0326】

【表10】

【0327】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬおよびバイオマーカーの濃度の決定のための一連の血清試料は、投与の開始後１１３日目までに全ての群において採取される。抗薬物抗体の決定のための一連の血清試料は、投与の開始後１７６日目までに全ての群において採取される。

【0328】

パート１の対象は２回の腰椎穿刺が実施され、以下のためにＣＳＦを採取する：細胞数および差異、グルコース、総タンパク質、アルブミン、免疫グロブリンからなる日常的実験的試験；ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定；総、遊離、および結合ｓＲＧＭａレベル；レポーター遺伝子アッセイを使用する膜結合ＢＭＰ受容体との相互作用のためのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの利用可能性；ならびにバイオマーカー分析。１回目の腰椎穿刺は、１回目の投与（ベースライン）前だが、ベースラインの脳のＭＲＩ後に実施される；２回目の腰椎穿刺は４回目の投与後２８日目に実施される。

【0329】

スクリーニング訪問の成功裏の完了後、適格な対象はベースラインの脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を受ける。パート１の対象については、スクリーニングＭＲＩをスクリーニング訪問後および監禁開始（－１０日目）前にいつでも行うことができる。パート２の対象については、スクリーニングＭＲＩをスクリーニング訪問後および－１日目より前にいつでも行うことができる。脳のＭＲＩが明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに適合するもの以外の他の異常の証拠を示す対象は除外される。全ての対象は、ベースライン、５７日目、１１３日目、および１７６日目にＭＲＩを受ける。

【0330】

安全性および忍容性は研究を通して評価される。これは有害事象収集、実験的試験、神経学的検査、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の測定、およびＭＲＩスキャンを含む。必要であれば、予定外の再発評価訪問が、臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７２時間以内に発生する。これらの訪問は、機能状態尺度（ＦＳＳ）および総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の評価を伴う神経学的検査、バイタルサイン、血液化学および血液学、ならびに尿検査からなる。ＭＳ再発の疑いを経験する対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により１から５日間連続で処置され得る。

【0331】

多発性硬化症疾患活動性は、計画的な一連の外来訪問の間、および必要な場合の予定外の訪問時にモニターされる。捕捉および記録される臨床事象は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）および多発性硬化症機能評価（ＭＳＦＣ）ならびにＭＳＦＣの個々のドメイン、時限２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）、９ホールペグ検査（９ＨＰＴ）、および定速聴覚的連続加算検査（ＰＡＳＡＴ）において測定された再発および障害の進行を含む。さらに患者は、手段、多発性硬化症評価尺度（ＭＳＩＳ－２９）および多発性硬化症の生活の質－５４（ＭＳＱＯＬ－５４）を使用して得られる評価項目を記録した。

【0332】

障害の進行は、定期的な訪問時のプロトコール定義された評価スケジュールに従って得られたＥＤＳＳスコアからのみ確かめられ得る。対象が、１２週間続くベースラインＥＤＳＳ≧１．０からＥＤＳＳの少なくとも１．０ポイント増加を経験する場合、治療を行う看護師は治療を行う神経学者に知らせなければならない。対象は、身体障害の悪化を経験していることを知らされなければならない。

【0333】

選択／除外のための診断および主要基準：
主要選択基準：この研究に適格であるためには、候補者は、無作為化前または下に列挙した個々の基準において特定された時点で、以下の適格性基準を満たさなければならない：
１．男性または女性、年齢は、その年齢を含めて１８歳から６０歳の間である。

【0334】

２．対象は現在、ＭＳの処置のため、１日１回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ、または１週間に３回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）４０ｍｇ、または１日１回皮下に投与されるジェネリックの酢酸グラチラマー２０ｍｇを受けており、少なくとも３カ月間コパキソン（登録商標）またはＧＡ管理処置を受けた。対象をコパキソン（登録商標）またはＧＡの１つの製剤から別の製剤に移行するために、対象は、無作為化される前に少なくとも２週間新しい製剤を受けていなければならない。

【0335】

３．女性の場合、対象は：
・妊娠の可能性がない［外科的に不妊（卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術）、少なくとも２年間閉経後（ホルモン補充療法が許容される）］、または
・妊娠の可能性がある場合、対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない；自然家族計画は許容されない；研究の少なくとも６カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つまたは処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法（銅またはホルモンの子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、経口ホルモン避妊、または二重バリア保護法）の利用に同意しなければならない。

【0336】

４．妊娠の可能性がある女性は、研究薬投与前および研究参加の全期間中に、妊娠試験の結果が陰性でなければならない。

【0337】

５．男性の場合、対象は、
・男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または
・性欲が弱いことに同意する、または研究薬の最終投与後９０日まで、バリア式避妊法の使用、または対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制に同意していなければならない；自然家族計画は許容されない。

【0338】

６．再発型のＭＳ（ＲＦＭＳ）として公知の再発性寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）または二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の診断。

【0339】

７．対象は、改訂されたＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準に従ってＲＦＭＳの確定診断を受けていなければならず、ＭＳと一致する病変を示す頭部ＭＲＩを有していなければならない。ＲＦＭＳに加えて、パート１の対象は、以下によって証明されるように進行中の疾患活動性の証拠がなければならない：
・無作為化前１２カ月以内に少なくとも１回の再発を経験している。選択のため、再発は、熱または感染を伴わず、少なくとも２４時間続き、治験責任医師によって判定される、診療記録において確認された新しいまたは再発の神経学的症状として定義される。再発からの時間は、再発開始時間から測定されるべきである、または
・無作為化前６カ月以内に実施されたＭＲＩにおいて脳のガドリニウム（Ｇｄ）増強（Ｇｄ＋）病変の証拠を示す（Ｔ１ Ｇｄ＋病変活動性の存在を示す事前のＭＲＩスキャンが、スクリーニング前６カ月にわたり対象の病歴から入手できない場合、ベースラインの脳のＭＲＩスキャンが使用され得る。）。

【0340】

８．スクリーニング訪問時に、治験責任医師の判断において神経学的に安定であり、スクリーニング訪問の３０日前に最近の再発を経験または回復しない。

【0341】

９．ベースラインＥＤＳＳが、その値を含めて１．０から６．０の間でなければならない。

【0342】

１０．肥満度指数（ＢＭＩ）は、その値を含めて１８．０から３２．０である。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で割って計算される。

【0343】

１１．放射線科医によって解釈される、対象がＣＳＦ採取のための腰椎穿刺／脊椎穿刺を受けることを妨げる明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに適合するもの以外の他の異常の証拠を示さないスクリーニング時の脳のＭＲＩスキャンを有する。

【0344】

１２．ＭＳを除いて、病歴、身体検査、バイタルサイン、実験プロファイル、神経学的検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて通常健康な状態。

【0345】

任意のスクリーニングまたは研究特異的手順の開始前に、医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ；Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）／施設内治験審査委員会（ＩＲＢ；Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ）によって認可された、各インフォームドコンセントに、自由意思によりサインおよび日付を入れなければならない。

【0346】

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は研究参加に適格ではない：
病歴：
１．一次性進行型ＭＳの診断。
２．治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患（ＭＳ以外）、および／またはＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬまたはＧＡの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
３．無作為化前３０日以内に生じたＭＳ再発および／または対象が無作為化前の以前の再発から安定されていない。
４．ＭＲＩが禁忌の対象（すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置）は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である（腎臓機能障害、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む）、医療により管理できない、または画像検査法のために１時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
５．研究薬投与前３０日以内に注射により任意のデポー薬（避妊薬を除く）を受ける。
６．分かっている場合、１０半減期に等しい期間内または研究薬投与前６週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
７．スクリーニング時または－２日目に検出されたように、薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
８．悪性腫瘍歴；ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または３以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
９．研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
１０．対象が、研究薬投与前２年以内に、快楽を得るための薬物使用、薬物乱用、誤用、または処方箋医薬品もしくは市販薬の非医学的な使用に関与した歴がある、または最終追跡訪問まで研究に参加する間に快楽を得るための薬物を使用する計画がある。
１１．重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
１２．発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または６カ月以内の発作歴。
１３．スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の自殺念慮部分の質問４または５に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前１カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
１４．Ｃ型肝炎ウイルスまたはＢ型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
１５．スクリーニング前６週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
１６．スクリーニング前２１日以内に活性水痘帯状疱疹ウイルス感染の個人に曝露。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の免疫不全状態歴。
１８．無作為化前の４週間未満に、限定はされないが、はしか／おたふく風邪／風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
１９．無作為化前８週間以内に入院または抗生物質の静脈注射（ＩＶ）を必要とする感染（ウイルス、真菌、細菌）。
２０．無作為化の２週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
２１．脳のＭＲＩスキャンにおける所見が、ＭＳ以外の臨床的に重大な脳の異常を示す。
２２．スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである：
・ヘモグロビン≦１０．０ｇ／ｄＬ
・血小板≦１００×１０^９／Ｌ
・リンパ球≦１．０×１０^９／Ｌ
・好中球≦１．５×１０^９／Ｌ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、またはガンマグルタミル－トランスフェラーゼ≧基準値上限（ＵＬＮ）の２倍
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度＞ＵＬＮ
・血清クレアチニン≧ＵＬＮ
２３．パート１のみに無作為化される可能性をスクリーニングされる対象について、腰椎穿刺の禁忌（例えば腰の脊椎側弯症、凝固障害、または凝固低下医薬品、針穿刺部位の感染した皮膚）。
２４．５５０ｍＬ以上の血液量の輸血または喪失（血漿交換を含む）または研究薬投与前８週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
２５．以下のいずれかによる事前処置：
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・Ｔ細胞またはＴ細胞受容体ワクチン接種
２６．無作為化前１年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
２７．無作為化前６カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置：
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）
・血漿交換法または細胞吸着除去法
２８．無作為化前３０日以内に以下の投薬のいずれかによる処置：
・ＩＶコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・ベータインターフェロン
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
２９．最終９０日以内に処置の開始または市販のファムプリジン－持続放出（ＳＲ）の用量調整。患者が無作為化前にファムプリジン－ＳＲの安定用量をすでに受けている場合、ならびに研究中この用量およびレジメンを維持する計画である場合は許容される。
３０．研究参加中に妊娠するもしくは妊娠すると考えられる、または授乳中である女性。
３１．現在別の臨床研究に登録されているまたはこの研究に以前に登録されている。
３２．任意の理由のため、対象はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受けるのに不適格な候補であると治験責任医師が判断。

【0347】

薬物動態：薬物動態パラメーターの以下の値は、ノンコンパートメント法を使用して推定される。観察された最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（ピーク時間、Ｔ_ｍａｘ）、および濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は１回目と４回目の投与後に推定される。投与前の観察された血清濃度（Ｃ_{ｔｈｒｏｕｇｈ}）は、２９日目、５７日目、８５日目、および１１３日目に測定される。終末期消失速度定数（β）、終末期消失半減期（ｔ_１／２）、および明らかなクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、４回目の投与後に推定される。抗薬物抗体（ＡＤＡ）価は免疫原性の評価のために決定される。データの解釈に有用な場合、追加のパラメーターが算出され得る。

【0348】

ＣＳＦバイオマーカー：ＣＳＦバイオマーカーについての分析はパート１においてのみ行われる。促進性炎症および抗炎症、神経再生／神経保護、神経変性、および／または再ミエリン化のマーカーを表すバイオマーカーのパネルが評価される。

【0349】

薬力学：脳のＭＲＩ診査の結果（パート２）
研究は、脳における軸索およびミエリンの病態生理、および疾患活動性における変化に感受性のＭＲＩの評価項目を、診査のエンドポイントとして含む。

【0350】

ベースラインならびに５７日目、１１３日目、および１７６日目に、全ての対象に従来型のＭＲＩ評価が実施される。この研究の目的のために選択されたＭＲＩスキャナーがある画像センターにおいて、パート２には、ベースラインおよび１１３日目に非従来型のＭＲＩ評価が実施される。

【0351】

以下の評価項目が評価される：
主要ＭＲＩエンドポイント：
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１３日目の磁化移動比（ＭＴＲ）（パート２のみ）
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１３日目の異方性度（ＦＡ）（パート２のみ）
・ベースラインＴ２／ＦＬＡＩＲ ＭＲＩで確定された病変における、ベースラインおよび１１３日目の放射拡散（ＲＤ）（パート２のみ）
・１１３日目の、新しいＧｄ^＋Ｔ１病変の数（全ての対象）

【0352】

二次ＭＲＩエンドポイント：
・ベースラインおよび１１３日目に、ベースラインのＭＲＩで確定された正常に見える灰白質（ＮＡＧＭ）におけるＭＴＲおよびＦＡ（パート２のみ）
ベースラインおよび１１３日目に、ベースラインのＭＲＩで確定された正常に見える白質（ＮＡＷＭ）におけるＭＴＲおよびＦＡ（パート２のみ）
・ベースラインおよび１１３日目における、脊髄の灰白色領域、全脊髄領域（パート２のみ）
・５７日目および１１３日目にわたる、新しいＧｄ^＋Ｔ１病変の数（全ての対象）
・１１３日目の、新しいまたは新たに拡大するＴ２高強度病変の数（全ての対象）
・１１３日目の、新しいまたは新たに拡大するＴ２高強度病変の病変体積（全ての対象）

【0353】

安全性：安全変数は以下を含む：有害事象モニタリング、バイタルサイン、身体検査、神経学的検査、心電図、実験的試験評価、ならびにＣ－ＳＳＲＳおよびＭＲＩスキャン。必要であれば、可能な場合、予定外の再発評価訪問が臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７日以内に発生する。これらの訪問は、機能状態尺度（ＦＳＳ）および総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の評価を伴う神経学的検査、バイタルサイン、血液化学および血液学、ならびに尿検査からなる。ＭＳ再発の疑いを経験する対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により１から５日間連続で処置され得る。

【0354】

有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）によってコードされる。有害事象データは、研究のパート１およびパート２について別にまとめられる。処置－緊急有害事象を報告する対象の数および割合は、用量レベルによる分類とＭｅｄＤＲＡ優先用語および器官別大分類によって作表される。作表は、有害事象（ＭｅｄＤＲＡ用語）を報告する対象の数が、さらに程度（軽度、中程度、または重度）および研究薬と関係する可能性があるかどうかによって分類されても提供される。死、他の深刻な有害事象、および他の重大な有害事象は別に同定される。先に定義した基準に従って、臨床的に重大な可能性のある実験的試験値およびバイタルサインの測定値が同定される。

【0355】

［実施例６］
再発型の多発性硬化症の対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの投与研究
この研究の第１の目的は、酢酸グラチラマー（ＧＡ）処置で管理されている再発型の多発性硬化症（ＲＦＭＳ）の対象におけるＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの安全性、忍容性、薬物動態、および免疫原性を評価することである。第２の目的は、多発性硬化症（ＭＳ）疾患活動性の臨床および神経画像パラメーター、ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血液バイオマーカーのレベルの変化へのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの効果を評価することである。

【0356】

研究集団：ＧＡ処置で管理されているＲＦＭＳの成人男性および女性対象。

【0357】

方法論：これは、多施設共同第１相、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、漸増複数回投与研究である。およそ２１から２８人までの対象が、この研究に参加する。

【0358】

研究は３つの群からなる（群１－３）。各群には、７人の対象が含まれる。ＧＡレジメン管理に加えて、７人の対象の各群において、５人の対象がＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬによる処置に無作為に割り当てられ、２人の対象が相当するプラセボによる処置に無作為に割り当てられる。任意選択の群４（毎月ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ ５０ｍｇまたはプラセボ）は、群１－３からのデータの検討後に加えられ得る。

【0359】

群１および２について、指定された治療用量の２倍の負荷用量が最初の投与で投与される；その後の治療用量は４週間間隔をあけて投与される。群１および２については、負荷用量は１日目に投与される（例えば、群１において１５０ｍｇ治療用量に３００ｍｇ）。群３について、負荷用量は１日目および２日目に２回に均等に分けた量（全部で３６００ｍｇ）で投与される。研究薬レジメンは、全部で４回の投与からなり、最初の投与と見なされる負荷用量から４週間間隔をあける。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬまたは相当するプラセボの全ての投与は、２時間の間隔にわたり一定の速さでＩＶ注入によって投与される。

【0360】

安全性、薬物動態、およびバイオマーカーデータの検討は、群１－３の全ての対象が投与された後に計画される。ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ ５０ｍｇまたはプラセボ（負荷用量１００ｍｇ）からなる任意選択の群４は、登録され、投与され得る。

【0361】

対象には、研究のベースラインならびに５７日目、１１３日目、および１７６日目に従来型のＭＲＩを実施し、疾患活動性および安全性を評価する。ＭＲＩは、Ｔ１強調（ガドリニウムコントラストありおよびなし）、Ｔ２強調、Ｔ２強調水抑制反転回復法（ＦＬＡＩＲ）、プロトン密度（ＰＤ）強調、Ｔ２^＊／磁化率強調、および拡散強調画像の全てまたはサブセットを含む。

【0362】

指定された治療用量の２倍の負荷用量が最初の投与で投与される；その後の用量は４週間間隔をあけて投与される。群１および２については、負荷用量は１日目に投与される（例えば、１５０ｍｇ治療用量に３００ｍｇ；６００ｍｇ治療用量に１２００ｍｇ）。１８００ｍｇの治療用量を受ける群３について、３６００ｍｇの負荷用量は１日目および２日目に均等に分けた用量で投与される。

【0363】

投与は群１から開始し、群２および３に続く。群１および２の対象は、投与群間で中断することなく連続して登録する。群３における投与は群２の全ての対象が少なくとも２回投与を受けた後に、得られたータの検討に基づいて開始する。１００ｍｇの負荷用量（群４）による毎月５０ｍｇの任意選択の投与群は、群１－３の得られたデータの検討後に登録され得る。

【0364】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの全ての用量は、午前中に静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。対象は、ＧＡの現投与レジメン（すなわち１日１回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ、または１週間に３回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）４０ｍｇ、または１日１回皮下に投与されるジェネリックのＧＡ ２０ｍｇ）を続ける。対象をコパキソン（登録商標）またはＧＡの１つの製剤から別の製剤に移行するために、対象は、無作為化される前に少なくとも２週間新しい製剤を受けていなければならず、研究の間中同じ投与レジメンを維持しなければならない。

【0365】

投与される用量は表１１に示される。

【0366】

【表11】

【0367】

ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ、抗薬物抗体、およびバイオマーカーの濃度の決定のための一連の血液試料は、投与の開始後１７６日目までに全ての群において採取される。

【0368】

対象は３回の腰椎穿刺が実施され、以下のためにＣＳＦを採取する：細胞数および差異、グルコース、ＩｇＧインデックス、オリゴクローナルバンド、およびミエリン塩基性タンパク質からなる日常的実験的試験；ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬ濃度の決定；総、遊離、および結合可溶性ＲＧＭａ（ｓＲＧＭａ）レベル；レポーター遺伝子アッセイを使用する膜結合ＢＭＰ受容体との相互作用のためのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの利用可能性；ならびにバイオマーカー分析。

【0369】

１回目の腰椎穿刺は、１回目の投与（ベースライン）前だが、ベースラインの脳のＭＲＩ後に実施される；２回目の腰椎穿刺は最初の投与後およそ２８日目に実施され、最後の腰椎穿刺は４回目の投与後およそ２８日目に実施される。

【0370】

スクリーニング訪問の成功裏の完了後、適格な対象はベースラインの脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を受ける。スクリーニングＭＲＩは、スクリーニング訪問後および監禁開始（－１０日目）前いつでも行うことができる。脳のＭＲＩが明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに適合するもの以外の他の異常の証拠を示す対象は除外される。全ての対象は、スクリーニング時（ベースラインのＭＲＩ）、５７日目、１１３日目、および１７６日目にＭＲＩを受ける。

【0371】

安全性および忍容性は研究を通して評価される。これは有害事象収集、実験的試験、神経学的検査、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の測定、およびＭＲＩスキャンを含む。必要であれば、予定外の再発評価訪問が、臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７日以内に発生する。これらの訪問は、機能状態尺度（ＦＳＳ）および総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の評価を伴う神経学的検査、バイタルサイン、血液化学および血液学、ならびに尿検査からなる。ＭＳ再発の疑いを経験する対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により１から５日間連続で処置され得る。

【0372】

多発性硬化症疾患活動性は、計画的な一連の外来訪問の間、および必要な場合の予定外の訪問時にモニターされる。捕捉および記録される臨床事象は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）において測定された再発および障害の進行を含む。さらに患者は、手段、多発性硬化症評価尺度（ＭＳＩＳ－２９）および多発性硬化症の生活の質－５４（ＭＳＱＯＬ－５４）を使用して得られる評価項目を記録した。

【0373】

障害の進行は、定期的な訪問時のプロトコール定義された評価スケジュールに従って得られたＥＤＳＳスコアからのみ確かめられ得る。対象が、１２週間続くベースラインＥＤＳＳ≧１．０からＥＤＳＳの少なくとも１．０ポイント増加を経験する場合、研究コーディネーターは治療を行う神経学者に知らせなければならない。対象は、身体障害の悪化を経験していることを知らされなければならない。

【0374】

選択／除外のための診断および主要基準：
主要選択基準：この研究に適格であるためには、候補者は、無作為化前または下に列挙した個々の基準において特定された時点で、以下の適格性基準を満たさなければならない：
１．男性または女性、年齢は、その年齢を含めて１８歳から６０歳の間である。

【0375】

２．対象は現在、ＭＳの処置のため、１日１回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ、または１週間に３回皮下に投与されるコパキソン（登録商標）４０ｍｇ、または１日１回皮下に投与されるジェネリックの酢酸グラチラマー２０ｍｇを受けており、少なくとも３カ月間コパキソン（登録商標）またはＧＡ管理処置を受けた。対象をコパキソン（登録商標）またはＧＡの１つの製剤から別の製剤に移行するために、対象は、無作為化される前に少なくとも２週間新しい製剤を受けていなければならない。

【0376】

３．女性の場合、対象は：
・妊娠の可能性がない［外科的に不妊（卵巣摘出、完全子宮摘出、卵管結紮術）、少なくとも２年間閉経後（ホルモン補充療法が許容される）］、または
・妊娠の可能性がある場合、対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制を実施しなければならない；自然家族計画は許容されない；研究の少なくとも６カ月前に精管切除される男性夫婦の性交相手を持つまたは処置および追跡期間全体の間、有効な避妊法（銅またはホルモンの子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、経口ホルモン避妊、または二重バリア保護法）の利用に同意しなければならない。

【0377】

４．妊娠の可能性がある女性は、研究薬投与前および研究参加の全期間中に、妊娠試験の結果が陰性でなければならない。

【0378】

５．男性の場合、対象は、
・男性避妊外科手術、例えば精管切除を受けている診断書を有していなければならない、または
・性欲が弱いことに同意する、または研究薬の最終投与後９０日まで、バリア式避妊法の使用、または対象の好ましいライフスタイルとして性交の完全節制に同意していなければならない；自然家族計画は許容されない。

【0379】

６．再発型のＭＳ（ＲＦＭＳ）として公知の再発性寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）または二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）の診断。

【0380】

７．対象は、改訂されたＭｃＤｏｎａｌｄ診断基準に従ってＲＦＭＳの確定診断を受けていなければならず、ＭＳと一致する病変を示す頭部ＭＲＩを有していなければならない。

【0381】

８．スクリーニング訪問時に、治験責任医師の判断において神経学的に安定であり、スクリーニング訪問の３０日前に最近の再発を経験または回復しない。

【0382】

９．ベースラインＥＤＳＳが、その値を含めて１．０から６．０の間でなければならない。

【0383】

１０．肥満度指数（ＢＭＩ）は、その値を含めて１８．０から３２．０である。ＢＭＩは体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で割って計算される。

【0384】

１１．放射線科医によって解釈される、対象がＣＳＦ採取のための腰椎穿刺／脊椎穿刺を受けることを妨げる明白な血管の病変、腫瘤、腫瘤効果、またはＭＳに適合するもの以外の他の異常の証拠を示さないスクリーニング時の脳のＭＲＩスキャンを有する。

【0385】

１２．ＭＳを除いて、病歴、身体検査、バイタルサイン、実験プロファイル、神経学的検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて通常健康な状態。

【0386】

１３．任意のスクリーニングまたは研究特異的手順の開始前に、医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）／施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）によって認可された、各インフォームドコンセントに、自由意思によりサインおよび日付を入れなければならない。

【0387】

除外基準：以下の基準のいずれかを満たす場合、対象は研究参加に適格ではない：
病歴：
１．一次性進行型ＭＳの診断。
２．治験責任医師の考えでは、任意の重症心疾患、内分泌疾患、血液疾患、肝疾患、免疫疾患、代謝疾患、泌尿器疾患、肺疾患、胃腸疾患、皮膚病、精神疾患、腎疾患、神経疾患（ＭＳ以外）、および／またはＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬまたはＧＡの投与を不可能にする他の主な疾患を示す異常な実験結果歴。
３．無作為化前３０日以内に生じたＭＳ再発および／または対象が無作為化前の以前の再発から安定されていない。
４．ＭＲＩが禁忌の対象（すなわち、動脈瘤クリップ、金属片、人工内耳、脊髄刺激装置またはペースメーカーのような体内電動装置）は、ガドリニウムが禁忌であるまたはガドリニウムにアレルギー性である（腎臓機能障害、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）異常、腎性全身性線維症であると以前に診断されている、およびアレルギーを含む）、医療により管理できない、または画像検査法のために１時間以上横たわることができない閉所恐怖症である。
５．研究薬投与前３０日以内に注射により任意のデポー薬（避妊薬を除く）を受ける。
６．分かっている場合、１０半減期に等しい期間内または研究薬投与前６週間以内に、臨床試験用医薬品を受ける。
７．スクリーニング時または－２日目に検出されたように、薬物の乱用、アルコールのスクリーニングが陽性。
８．悪性腫瘍歴；ただし、基底細胞癌の切除もしくは処置歴または３以下の扁平上皮細胞癌がある対象は、この研究への参加に適格である。
９．研究薬またはそれらの賦形剤に過敏性であることが分かっている。
１０．対象が、研究薬投与前２年以内に、快楽を得るための薬物使用、薬物乱用、誤用、または処方箋医薬品もしくは市販薬の非医学的な使用に関与した歴がある、または最終追跡訪問まで研究に参加する間に快楽を得るための薬物を使用する計画がある。
１１．重症アレルギーまたはアナフィラキシー反応歴。
１２．発作性疾患もしくは原因不明の失神歴、または６カ月以内の発作歴。
１３．スクリーニング時に完了するコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）の自殺念慮部分の質問４または５に「はい」と回答すること、または任意の自殺行動歴によって証明されるように、研究薬投与前１カ月以内に、自殺念慮歴または臨床的に重症なうつ病エピソード。
１４．Ｃ型肝炎ウイルスまたはＢ型肝炎ウイルス歴が分かっている、またはスクリーニング試験結果が陽性。
１５．スクリーニング前６週間以内に水痘もしくは帯状疱疹ウイルス感染、または任意の重症ウイルス感染。
１６．スクリーニング前２１日以内に活性水痘帯状疱疹ウイルス感染の個人に曝露。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または他の免疫不全状態歴。
１８．無作為化前の４週間未満に、限定はされないが、はしか／おたふく風邪／風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、および鼻インフルエンザワクチンを含む、任意の型の生ウイルスワクチン。
１９．無作為化前８週間以内に入院または抗生物質の静脈注射（ＩＶ）を必要とする感染（ウイルス、真菌、細菌）。
２０．無作為化の２週間前からまたは研究の終わりまでに計画された待機手術の実施。
２１．脳のＭＲＩスキャンにおける所見が、ＭＳ以外の臨床的に重大な脳の異常を示す。
２２．スクリーニング時に以下の異常な血液試験のいずれかである：
・ヘモグロビン≦１０．０ｇ／ｄＬ
・血小板≦１００×１０^９／Ｌ
・リンパ球≦１．０×１０^９／Ｌ
・好中球≦１．５×１０^９／Ｌ
・アラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、またはガンマグルタミル－トランスフェラーゼ≧基準値上限（ＵＬＮ）の２倍
・血清鉄、フェリチン、トランスフェリン飽和度＞ＵＬＮ
・血清クレアチニン≧ＵＬＮ
２３．腰椎穿刺の禁忌（例えば、腰の脊椎側弯症、凝固障害、または凝固低下医薬品、針穿刺部位の感染した皮膚）。
２４．５５０ｍＬ以上の血液量の輸血または喪失（血漿交換を含む）または研究薬投与前８週間以内に任意の血液製剤の輸注を受ける。
２５．以下のいずれかによる事前処置：
・全身リンパ節照射法
・クラドリビンまたはミトキサントロン
・Ｔ細胞またはＴ細胞受容体ワクチン接種
２６．無作為化前１年以内にシクロフォスファミドまたはアレムツズマブによる事前処置。
２７．無作為化前６カ月以内に以下の投薬または手順のいずれかによる事前処置：
・ナタリズマブ
・リツキシマブ
・ダクリズマブ
・シクロスポリン
・アザチオプリン
・メトトレキサート
・ミコフェノール酸モフェチル
・静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）
・血漿交換法または細胞吸着除去法
２８．無作為化前３０日以内に以下の投薬のいずれかによる処置：
・ＩＶコルチコステロイド処置
・経口コルチコステロイド処置
・ベータインターフェロン
・フィンゴリモド
・フマル酸ジメチル
・テリフルノミド
２９．最終９０日以内に処置の開始または市販のファムプリジン－持続放出（ＳＲ）の用量調整。患者が無作為化前にファムプリジン－ＳＲの安定用量をすでに受けている場合、ならびに研究中この用量およびレジメンを維持する計画である場合は許容される。
３０．研究参加中に妊娠するもしくは妊娠すると考えられる、または授乳中である女性。
３１．現在別の臨床研究に登録されているまたはこの研究に以前に登録されている。
３２．任意の理由のため、対象はＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬを受けるのに不適格な候補であると治験責任医師が判断。

【0388】

薬物動態：薬物動態パラメーターの以下の値は、ノンコンパートメント法を使用して推定される。観察された最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘ到達時間（ピーク時間、Ｔ_ｍａｘ）、および濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は最初と最後の投与間隔で推定される。投与間隔の最後に観察された最後の血清濃度（Ｃ_{ｔｈｒｏｕｇｈ}）は、２９日目、５７日目、８５日目、および１１３日目に測定される。終末期消失速度定数（β）、終末期消失半減期（ｔ_１／２）、および明らかなクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、最後の投与後に推定される。抗薬物抗体（ＡＤＡ）価は免疫原性の評価のために決定される。データの解釈に有用な場合、追加のパラメーターが算出され得る。

【0389】

薬力学：
標的結合：
ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬに結合する可溶性反発性ガイダンス分子Ａ（ｓＲＧＭＡ）のＣＳＦ濃度は、標的結合の尺度として決定される。

【0390】

脳のＭＲＩ結果
・１１３日目の、新しいＧｄ＋Ｔ１病変の数
・５７日目から１１３日目にわたる、新しいＧｄ＋Ｔ１病変の数
・１１３日目の、新しいまたは新たに拡大するＴ２高強度病変の数
・１１３日目の、新しいまたは新たに拡大するＴ２高強度病変の病変体積
ＣＳＦおよび血液探索的バイオマーカー：
・ＣＳＦ ＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの薬力学活性は、膜結合ＲＧＭａの阻害の程度を測定するエクスビボレポーター遺伝子アッセイを使用して評価され得る。さらに、膜結合ＲＧＭａへのＡＥ１２－１－Ｙ－ＱＬの結合およびＣＤプロファイリングは、血液およびＣＳＦの単球集団において評価され得る。プロファイルされたＣＤリガンドは、限定はされないが、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６３、ＣＤ２０６、ＣＤ６８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４０およびＣＤ２７９を含む。最後に、ベースラインおよび要約統計量の変更は、免疫修飾、炎症、および再ミエリン化を反映する探索ＣＳＦおよび血液バイオマーカーのために実施され得る。現在のバイオマーカーは、限定はされないが、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、神経フィラメント軽鎖および重鎖（ＮｆＬ、ＮｆＨ）、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、オステオポンチン、ＭＣＰ－１、ｓＣＤ２７、ＭＭＰ９、Ｂリンパ球走化性因子（ＣＸＣＬ１３）、インターフェロンガンマ、ＴＮＦアルファ、およびＩＬ１２（ｐ７０）を含み得る。

【0391】

安全性：安全変数は以下を含む：有害事象モニタリング、バイタルサイン、身体検査、神経学的検査、心電図、実験的試験評価、ならびにＣ－ＳＳＲＳおよびＭＲＩスキャン。必要であれば、可能な場合、予定外の再発評価訪問が臨床的再発の発症を示し得る任意の新しい神経学的症状の発症から７日以内に発生する。これらの訪問は、機能状態尺度（ＦＳＳ）および総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）の評価を伴う神経学的検査、バイタルサイン、血液化学および血液学、ならびに尿検査からなる。ＭＳ再発の疑いを経験する対象は、ＩＶメチルプレドニゾロン１０００ｍｇ／日により１から５日間連続で処置され得る。

【0392】

有害事象は、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）によってコードされる。処置－緊急有害事象を報告する対象の数および割合は、用量レベルによる分類とＭｅｄＤＲＡ優先用語および器官別大分類によって作表される。作表は、有害事象（ＭｅｄＤＲＡ用語）を報告する対象の数が、さらに程度（軽度、中程度、または重度）および研究薬と関係する可能性があるかどうかによって分類されても提供される。死、他の深刻な有害事象、および他の重大な有害事象は別に同定される。先に定義した基準に従って、臨床的に重大な可能性のある臨床検査値およびバイタルサインの測定値が同定される。

【0393】

［実施例７］
項１．治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法であって、反発性誘導分子Ａ（ＲＧＭａ）に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変重鎖；ならびに
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変軽鎖
を含む、方法。

【0394】

項２．抗体またはこの抗原結合性断片が、約５０ｍｇから約４０００ｍｇの量で、または約５０ｍｇから約２５００ｍｇの量で対象に投与される、項１に記載の方法。

【0395】

項３．抗体またはこの抗原結合性断片が、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１６００ｍｇ、１８００ｍｇ、２４００ｍｇまたは３６００ｍｇの量で投与される、項１または２に記載の方法。

【0396】

項４．抗体またはこの抗原結合性断片が、約５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇの量で投与される、項１または２に記載の方法。

【0397】

項５．抗体またはこの抗原結合性断片が静脈内（ＩＶ）投与される、項３に記載の方法。

【0398】

項６．抗体またはこの抗原結合性断片が皮下に投与される、項４に記載の方法。

【0399】

項７．可変重鎖が配列番号１３のアミノ酸配列を含み、可変軽鎖が配列番号１４のアミノ酸配列を含む、項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【0400】

項８．抗体が、ヒト抗体、免疫グロブリン分子、ジスルフィド結合Ｆｖ、モノクローナル抗体、親和性成熟抗体、ｓｃＦｖ、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多重特異性抗体、Ｆａｂ、二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＤＶＤ、Ｆａｂ’、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、Ｆ（ａｂ’）_２およびＦｖからなる群から選択される、項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【0401】

項９．抗体がヒト抗体である、項８に記載の方法。

【0402】

項１０．抗体がモノクローナル抗体である、項８に記載の方法。

【0403】

項１１．抗体が親和性成熟抗体である、項８に記載の方法。

【0404】

項１２．抗体がキメラ抗体である、項８に記載の方法。

【0405】

項１３．抗体がヒト化抗体である、項８に記載の方法。

【0406】

項１４．抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２またはＦｖである、項８に記載の方法。

【0407】

項１５．抗体が二重特異性（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＤＶＤまたは二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体である、項８に記載の方法。

【0408】

項１６．配列番号１２の定常配列をさらに含む、項７に記載の方法。

【0409】

項１７．追加の治療剤を投与することをさらに含む、項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【0410】

項１８．追加の治療剤が、免疫抑制剤または多発性硬化症に伴う１つ以上の症状を治療する薬剤である、項１７に記載の方法。

【0411】

項１９．追加の治療剤が、ベータインターフェロン、グラチラマー（コパキソン）、フィンゴリモド（ギレンヤ）、ナタリズマブ（チサブリ）、ミトキサントロン（ノバントロン）、または認知促進薬を含む、項１８に記載の方法。

【0412】

項２０．認知促進薬が、アセチルコリン受容体アゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）アゴニスト、セロトニン５－ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、５－ＨＴ４受容体アゴニスト、５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト、セロトニン１Ａ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）タンパク質もしくはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体活性化因子、Ｌ型もしくはＮ型カルシウムチャネル遮断薬もしくは調節因子、カリウムチャネル遮断薬、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）活性化因子、ＨＩＦプロリル４－ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗炎症剤、アミロイドＡβペプチドもしくはアミロイドプラークの阻害剤、タウ過剰リン酸化の阻害剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、これらの医薬として許容される塩、またはこれらの組合せを含む、項１９に記載の方法。

【0413】

項２１．認知促進薬が、ドネペジル（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標））、リバスチグミン（イクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商標））、ガランタミン（レミニル（Ｒｅｍｉｎｙｌ）（登録商標））、メマンチン（ナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標））またはこれらの組合せを含む、項２０に記載の方法。

【0414】

項２２．再発型の多発性硬化症が、再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または再発性二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【0415】

項２３．抗体またはこの抗原結合性断片が、複数可変投薬レジメンに従って投与される、項１から２２のいずれか一項に記載の方法。

【0416】

項２４．複数可変投薬レジメンが、負荷用量および負荷用量よりも低い治療用量を含む、項２３に記載の方法。

【0417】

項２５．負荷用量が、１００ｍｇ、３００ｍｇ、１２００ｍｇおよび３６００ｍｇからなる群から選択される、項２４に記載の方法。

【0418】

項２６．治療用量が、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、６００ｍｇおよび１８００ｍｇからなる群から選択される、項２４に記載の方法。

【0419】

前述の詳細な説明および添付の実施例は単に例示であり、本発明の範囲を制限するものではなく、添付の請求項およびそれらの等価物によってのみ定義されることが理解される。

【0420】

開示された実施形態への様々な変更および修正は、当業者に明らかである。そのような変更および修飾は、制限されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤、または本発明の使用方法に関連する物を含み、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得る。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2023-04-06

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

治療を必要とする対象における再発型の多発性硬化症を治療するための方法であって、反発性誘導分子（Ｒｅｐｕｌｓｉｖｅ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）Ａ（ＲＧＭａ）に特異的に結合する治療有効量の抗体またはこの抗原結合性断片を投与することを含み、抗体または抗原結合性断片は、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含む相補性決定領域（ＣＤＲ）－１、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変重鎖；ならびに
（ｂ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－３を含む可変軽鎖
を含む、方法。