▶ ユニバーシティ オブ セントラル フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッドの特許一覧
特開2023-78140ＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１による癌治療法に関連する方法および組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023078140
(43)【公開日】2023-06-06
(54)【発明の名称】ＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１による癌治療法に関連する方法および組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230530BHJP
A61K 35/12 20150101ALI20230530BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20230530BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20230530BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230530BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230530BHJP
A61K 35/02 20150101ALI20230530BHJP
C12N 5/0783 20100101ALN20230530BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D
A61K35/12
A61K35/17
A61K38/20
A61K39/395 E
A61K39/395 T
A61K39/395 U
A61P43/00 121
A61P35/00
A61K35/02
C12N5/0783
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023025895
(22)【出願日】2023-02-22
(62)【分割の表示】P 2019518292の分割
【原出願日】2017-10-05
(31)【優先権主張番号】62/404,520
(32)【優先日】2016-10-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】510170730
【氏名又は名称】ユニバーシティ オブ セントラル フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100186897
【弁理士】
【氏名又は名称】平川 さやか
(72)【発明者】
【氏名】コピク，アリシャ ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】イガラシ，ロバート ワイ．
(72)【発明者】
【氏名】オイヤー，ジェレミア ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】アルトメア，デボラ エー．
(57)【要約】 （修正有）
【課題】対象の癌を治療する方法を提供する。
【解決手段】対象に、末梢血、臍帯血又は幹細胞に由来するものであり得るＮＫ細胞、及び抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む方法であり、前記ＮＫ細胞はナイーブＮＫ細胞集団を、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム又はＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることにより活性化または拡大し、又前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する前に、前記ＮＫ細胞をＩＬ－１２、ＩＬ－１５及びＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させることをさらに含む、癌を治療する方法である。
【選択図】図１
【解決手段】対象に、末梢血、臍帯血又は幹細胞に由来するものであり得るＮＫ細胞、及び抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む方法であり、前記ＮＫ細胞はナイーブＮＫ細胞集団を、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム又はＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることにより活性化または拡大し、又前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する前に、前記ＮＫ細胞をＩＬ－１２、ＩＬ－１５及びＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させることをさらに含む、癌を治療する方法である。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象の癌を治療する方法であって、前記対象にＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与す
ることを含む、方法。
ることを含む、方法。
【請求項2】
前記ＮＫ細胞がＸＭ ＮＫ細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダ
ー細胞と接触させることにより前記ＮＫ細胞を活性化または拡大する、請求項１に記載の
方法。
ー細胞と接触させることにより前記ＮＫ細胞を活性化または拡大する、請求項１に記載の
方法。
【請求項4】
ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の活性化また
は拡大をｅｘ ｖｉｖｏで実施する、請求項３に記載の方法。
は拡大をｅｘ ｖｉｖｏで実施する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する１～２１日前にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソー
ムまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の拡大の活性化を実施する、請求項４に記載の方法
。
ムまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の拡大の活性化を実施する、請求項４に記載の方法
。
【請求項6】
前記ＮＫ細胞が、末梢血、臍帯血または幹細胞に由来するものであり得る、請求項１に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項7】
前記ＮＫ細胞が、ＮＫ９２などのＮＫ細胞様細胞系に由来するものである、請求項１に
記載の方法。
記載の方法。
【請求項8】
前記抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～１４日前に前記ＮＫ細胞を投与する、請求項１に記
載の癌を治療する方法。
載の癌を治療する方法。
【請求項9】
前記ＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を同時に投与する、請求項１に記載の癌を治療する
方法。
方法。
【請求項10】
前記ＮＫ細胞が、自家ＮＫ細胞、ハプロタイプ一致ＮＫ細胞または同種ＮＫ細胞である
、請求項１に記載の癌を治療する方法。
、請求項１に記載の癌を治療する方法。
【請求項11】
前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する前に、前記ＮＫ細胞をＩＬ－１２、ＩＬ－１５およ
びＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させることをさらに含む、請求項１に
記載の癌を治療する方法。
びＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させることをさらに含む、請求項１に
記載の癌を治療する方法。
【請求項12】
前記対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを
投与することをさらに含む、請求項１に記載の癌を治療する方法。
投与することをさらに含む、請求項１に記載の癌を治療する方法。
【請求項13】
前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を前記ＮＫ細胞と同時に投与する、請求
項１２に記載の癌を治療する方法。
項１２に記載の癌を治療する方法。
【請求項14】
前記ＮＫ細胞を投与する前に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する
、請求項１２に記載の癌を治療する方法。
、請求項１２に記載の癌を治療する方法。
【請求項15】
前記ＮＫ細胞を投与した後に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する
、請求項１２に記載の癌を治療する方法。
、請求項１２に記載の癌を治療する方法。
【請求項16】
前記対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与することをさらに含む、請
求項１に記載の癌を治療する方法。
求項１に記載の癌を治療する方法。
【請求項17】
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを前記ＮＫ細胞と同時に投与する、請求
項１６に記載の癌を治療する方法。
項１６に記載の癌を治療する方法。
【請求項18】
前記ＮＫ細胞を投与した後、前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを少なくと
も１週間に１回、２回、３回投与する、請求項１６に記載の癌を治療する方法。
も１週間に１回、２回、３回投与する、請求項１６に記載の癌を治療する方法。
【請求項19】
対象の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームお
よび抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法。
よび抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法。
【請求項20】
前記抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～１４日前に前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソ
ソームを投与する、請求項１９に記載の癌を治療する方法。
ソームを投与する、請求項１９に記載の癌を治療する方法。
【請求項21】
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび前記抗ＰＤＬ１抗体を同時に投与
する、請求項１９に記載の癌を治療する方法。
する、請求項１９に記載の癌を治療する方法。
【請求項22】
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与するこ
とをさらに含む、請求項１９に記載の癌を治療する方法。
とをさらに含む、請求項１９に記載の癌を治療する方法。
【請求項23】
前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキ
ソソームと同時に投与する、請求項２２に記載の癌を治療する方法。
ソソームと同時に投与する、請求項２２に記載の癌を治療する方法。
【請求項24】
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与する前に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－
１５およびＩＬ－１８を投与する、請求項２２に記載の癌を治療する方法。
１５およびＩＬ－１８を投与する、請求項２２に記載の癌を治療する方法。
【請求項25】
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与した後に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－
１５およびＩＬ－１８を投与する、請求項２２に記載の癌を治療する方法。
１５およびＩＬ－１８を投与する、請求項２２に記載の癌を治療する方法。
【請求項26】
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームの初回投与後、前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ
２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回投与する、請求項１９に記載の
癌を治療する方法。
２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回投与する、請求項１９に記載の
癌を治療する方法。
【請求項27】
ＰＭ２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１ ＮＫ細胞と、抗ＰＤＬ１抗体とを含む、抗癌療法
。
。
【請求項28】
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームをさらに含む、請求項２７に記載の抗癌療法
。
。
【請求項29】
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む
、請求項２７に記載の抗癌療法。
、請求項２７に記載の抗癌療法。
【請求項30】
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームと、抗ＰＤＬ１抗体とを含む、抗癌療法。
【請求項31】
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む
、請求項３０に記載の抗癌療法。
、請求項３０に記載の抗癌療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０１６年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６２／４０４，５２０号
の利益を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる
。
の利益を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる
。
【背景技術】
【0002】
現在、大部分の腫瘍では腫瘍部位に動員されるＣＤ８ Ｔ細胞が分泌するＩＦＮγに応
答してＰＤ－Ｌ１の発現が誘導されることが十分に確立されている。腫瘍にＰＤ－Ｌ１発
現が誘導されると、調節Ｔ細胞の増殖、免疫抑制環境を作り出すインドールアミン－２，
３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）のアップレギュレーションなどの事象のカスケードが惹
起される。ＰＤ－Ｌ１はまた、ＰＤ－１受容体との相互作用により細胞傷害性Ｔ細胞の機
能を直接阻止し、そのアナジーおよびアポトーシスを引き起こす。次いで、これらの変化
が腫瘍の進行および転移を促進する。
答してＰＤ－Ｌ１の発現が誘導されることが十分に確立されている。腫瘍にＰＤ－Ｌ１発
現が誘導されると、調節Ｔ細胞の増殖、免疫抑制環境を作り出すインドールアミン－２，
３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）のアップレギュレーションなどの事象のカスケードが惹
起される。ＰＤ－Ｌ１はまた、ＰＤ－１受容体との相互作用により細胞傷害性Ｔ細胞の機
能を直接阻止し、そのアナジーおよびアポトーシスを引き起こす。次いで、これらの変化
が腫瘍の進行および転移を促進する。
【0003】
抗体を用いてＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を妨げる癌治療法はこれまで、最も刺激的
な開発の１つとして、様々な悪性腫瘍さらには極めて進行した疾患を有する患者に長期間
持続する寛解をもたらしてきた。ＰＤ－Ｌ１の誘導およびそれに続く免疫抑制カスケード
によって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌では、新たな抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＰＤ－１
療法により、機能が停止した免疫系を解放することが可能になった。しかし、リンパ球が
浸潤したＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有する患者にのみ応答が認められ、腫瘍タイプ全体では患
者の１０～２０％に限られる。このため、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断療法が効果を示すの
は、免疫系による強力な初期応答時にＰＤ－Ｌ１が誘導される場合に限られる。必要とさ
れるのは、ＰＤ－Ｌ１免疫抑制カスケード、特に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１が誘導され
た癌を回避することができる新たな癌治療法である。
な開発の１つとして、様々な悪性腫瘍さらには極めて進行した疾患を有する患者に長期間
持続する寛解をもたらしてきた。ＰＤ－Ｌ１の誘導およびそれに続く免疫抑制カスケード
によって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌では、新たな抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＰＤ－１
療法により、機能が停止した免疫系を解放することが可能になった。しかし、リンパ球が
浸潤したＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍を有する患者にのみ応答が認められ、腫瘍タイプ全体では患
者の１０～２０％に限られる。このため、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１遮断療法が効果を示すの
は、免疫系による強力な初期応答時にＰＤ－Ｌ１が誘導される場合に限られる。必要とさ
れるのは、ＰＤ－Ｌ１免疫抑制カスケード、特に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１が誘導され
た癌を回避することができる新たな癌治療法である。
【発明の概要】
【0004】
対象の癌を治療する方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、拡大記憶（ＸＭ）ＮＫ細
胞および／または養子ＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法
が開示される。
胞および／または養子ＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法
が開示される。
【0005】
一態様では、ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ
２１フィーダー細胞と接触させることにより拡大記憶ＮＫ細胞を活性化または拡大する。
２１フィーダー細胞と接触させることにより拡大記憶ＮＫ細胞を活性化または拡大する。
【0006】
一態様では、ＮＫ細胞は、ＣＭＶ血清陽性ドナーの末梢血、臍帯血、胎盤血に由来する
もの、またはその他の供給源、例えば人工多能性幹細胞、胚性幹細胞もしくはＮＫ９２な
どの不死化ＮＫ細胞様細胞系などに由来するものであり得る。
もの、またはその他の供給源、例えば人工多能性幹細胞、胚性幹細胞もしくはＮＫ９２な
どの不死化ＮＫ細胞様細胞系などに由来するものであり得る。
【0007】
また、対象に拡大記憶ＮＫ細胞を投与する前にＮＫ細胞をＩＬ－１２、ＩＬ－１５およ
びＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させ、次いで、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２
１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞により拡大すること、ならびに／あるいは
対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与す
ることをさらに含む、任意の上記態様の方法も開示される。
びＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させ、次いで、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２
１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞により拡大すること、ならびに／あるいは
対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与す
ることをさらに含む、任意の上記態様の方法も開示される。
【0008】
また、対象に拡大記憶ＮＫ細胞を投与する前にＮＫ細胞（拡大記憶（ＸＭ）ＮＫ細胞な
ど）をＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触さ
せること、ならびに／あるいは対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの
１つまたは複数のものを投与することをさらに含む、任意の上記態様の方法も開示される
。
ど）をＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触さ
せること、ならびに／あるいは対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの
１つまたは複数のものを投与することをさらに含む、任意の上記態様の方法も開示される
。
【0009】
また、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与することをさらに含む、
任意の上記態様の方法も開示される。
任意の上記態様の方法も開示される。
【0010】
一態様では、対象の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エ
キソソームと抗ＰＤＬ１抗体とを投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
キソソームと抗ＰＤＬ１抗体とを投与することを含む、方法が本明細書に開示される。
【0011】
また、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与
することをさらに含む、任意の上記態様の方法も開示される。
することをさらに含む、任意の上記態様の方法も開示される。
【0012】
一態様では、ＰＭ２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１拡大記憶ＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗
体を含む、抗癌療法が本明細書に開示される。
体を含む、抗癌療法が本明細書に開示される。
【0013】
また、ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームならびに／あるいはＩＬ－１２、ＩＬ
－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む、任意の上記態様の
抗癌療法も開示される。
－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む、任意の上記態様の
抗癌療法も開示される。
【0014】
一態様では、ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび抗ＰＤＬ１抗体を含む、
抗癌療法が本明細書に開示される。
抗癌療法が本明細書に開示される。
【0015】
また、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさら
に含む、任意の上記態様の抗癌療法も開示される。
に含む、任意の上記態様の抗癌療法も開示される。
【0016】
一態様では、対象の癌を治療する方法であって、対象のＮＫ細胞を内因性に拡大または
活性化した後、抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象のＮＫ細胞が、対象にＰＭ２
１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与することによって拡大または活性化される、方
法が本明細書に開示される。
活性化した後、抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象のＮＫ細胞が、対象にＰＭ２
１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与することによって拡大または活性化される、方
法が本明細書に開示される。
【0017】
また、対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のもの
を投与することをさらに含む、任意の上記態様の癌治療の方法も開示される。
を投与することをさらに含む、任意の上記態様の癌治療の方法も開示される。
【0018】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付図面は、いくつかの実施形態を図示し
、説明とともに本開示の組成物および方法を図示するものである。
、説明とともに本開示の組成物および方法を図示するものである。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】ＰＭ２１粒子で拡大したＮＫ細胞がＩＬ－２で活性化したＮＫ細胞よりも高いレベルでＩＦＮγを産生することを示す図である。ＮＫ細胞をＰＭ２１粒子で１２日間拡大するか、または予め１００ＵのＩＬ－２で一晩活性化し、次いで、未刺激ＮＫ細胞（左）またはＫ５６２細胞単独に曝露した細胞（中央）もしくはサイトカイン（ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８）とともにＫ５６２細胞に曝露した細胞（右）のＩＦＮγ産生を解析した。未刺激ＮＫ細胞および刺激ＮＫ細胞を透過処理し、抗ＩＦＮγ Ａｂで染色し、フローサイトメトリーにより解析した。
【図2】図２Ａおよび図２ＢはＰＭ２１ ＮＫ細胞がＳＫＯＶ－３細胞に対して細胞傷害性を示し、刺激時にＩＦＮγおよびＴＮＦαを分泌することを示す図である。図２Ａは、ＮＫ細胞をＰＭ２１粒子で１４日間拡大するか、またはＩＬ２（１００Ｕ、Ｏ／Ｎ）で活性化し、次いで、比を漸増させながらＳＫＯＶ－３細胞に加えたことを示している。細胞を３０分間インキュベートし、アネキシンＶ－ｖ４５０染色を用いてＧＦＰ＋ＳＫＯＶ－３細胞の生存能を求め、ＳＫＯＶ－３のみの細胞を入れた基準ウェルに基づき細胞傷害性を求めた。図２Ｂは、拡大ＰＭ２１－ＮＫ細胞を４時間、刺激せずにおくか、ＳＫＯＶ－３細胞単独に曝露するか、またはサイトカインＩＬ１２／１８の存在下でＳＫＯＶ－３細胞に曝露したことを示している。細胞の表面マーカーを染色し、透過処理し、ＩＦＮγおよびＴＮＦαを染色した後、フローサイトメトリーにより解析した。
【図3】図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃは養子移植したＰＭ２１ ＮＫ細胞がｉｎ ｖｉｖｏでＳＫＯＶ－３細胞にＰＤ－Ｌ１を誘導しＴｒｅｇ拡大を促進することを示す図である。ＮＳＧマウスの腹腔内にＳＫＯＶ－３細胞１×１０６個を移植した。第８日および第１３日に、マウスを１０×１０６個のＰＭ２１ ＮＫ細胞または溶媒対照で処置した後、ＩＬ２を注射した（２５０００Ｕ、３回／週）。１回目のＮＫ細胞注射後第１２日に、マウスを屠殺し、腫瘍および腹膜洗浄液を解析用に収集した。図３Ａは、腫瘍を灌流して単細胞懸濁液を採取し、抗ＰＤ－Ｌ１で染色したことを示している。図３Ｂは、腹膜洗浄液中の細胞についてＮＫ細胞およびＴ細胞でのＰＤ－１発現の存在ならびに調節Ｔ細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５ＢｒｉｇｈｔＦｏｘＰ＋）（図３Ｃ）の存在を解析した。
【図4】ＩＦＮγ分泌ＮＫ細胞によるＰＤ－Ｌ１発現の誘導および抗ＰＤＬ１ ｍＡｂとの併用治療の略図である。ＰＤ－Ｌ１陰性（または低ＰＤ－Ｌ１）の腫瘍を養子移植ＮＫ細胞に曝露する。ＮＫ細胞が高レベルのＩＦＮ－γ分泌によって腫瘍に応答し、次いで、それが腫瘍細胞に高レベルのＰＤ－Ｌ１を誘導する（免疫抑制を引き起こす防御機序）。このように、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とＣＤ１６＋ＮＫ細胞などの抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が可能な細胞の養子移植の併用によりＰＤ－Ｌ１を極めて効率的に標的化することができる。腫瘍でのＰＤ－Ｌ１誘導は、この分子に対して標的化したＡＤＣＣまたはＣＡＲ－Ｔ細胞によりＮＫ細胞で腫瘍を治療する、癌治療の汎用プラットフォームのための汎用性の標的化可能なリガンドももたらす。
【発明を実施するための形態】
【0020】
本発明の化合物、組成物、物品、装置および／または方法を開示し説明する前に、それ
らが、特に明記されない限り特定の合成方法にも特定の組換えバイオテクノロジー法にも
、また特に明記されない限り特定の試薬にも限定されるものではなく、したがって、当然
のことながら様々なものであり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用
される用語が、単に特定の実施形態を説明することを目的とするものであって、限定する
ことを意図するものではないことも理解されるべきである。
らが、特に明記されない限り特定の合成方法にも特定の組換えバイオテクノロジー法にも
、また特に明記されない限り特定の試薬にも限定されるものではなく、したがって、当然
のことながら様々なものであり得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用
される用語が、単に特定の実施形態を説明することを目的とするものであって、限定する
ことを意図するものではないことも理解されるべきである。
【0021】
Ａ．定義
本明細書および添付の請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は
、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、複数形の指示対象を包含する。したがって
、例えば「ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅｒ」（医薬担体）と言う場
合、それには２つ以上のこのような担体の混合物などが包含される。
本明細書および添付の請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は
、文脈上明らかに別の意味を表す場合を除き、複数形の指示対象を包含する。したがって
、例えば「ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅｒ」（医薬担体）と言う場
合、それには２つ以上のこのような担体の混合物などが包含される。
【0022】
本明細書では、「約」の付いたある特定の数値から、および／または「約」の付いた別
の特定の数値までの形で範囲を示すことがある。このような範囲を示す場合、別の実施形
態には、ある特定の数値から、および／または他の特定の数値までが包含される。これと
同様に、数値を概数で示す場合、先行詞「約」を使用することにより、特定の数値が別の
実施形態を形成することが理解されよう。さらに、各範囲の終点は、他の終点と関係があ
る場合および他の終点と無関係な場合ともに意味があることが理解されよう。また、本明
細書に開示される数値は多数あり、それぞれの数値についても、その数値自体に加えて「
約」の付いたその特定の数値として開示されることも理解される。例えば、数値「１０」
が開示される場合、「約１０」も開示される。また、ある数値が開示される場合、当業者
により適切に理解されるように、「以下」の付いたその数値、「以上の付いたその数値」
および数値の間で可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、数値「１０」が開
示される場合、「１０以下」および「１０以上」も開示される。また、本願全体を通して
データが多数の異なる形式で記載され、このデータは、そのデータポイントの任意の組合
せの終点および始点ならびに範囲を表すことも理解される。例えば、ある特定のデータポ
イント「１０」と、ある特定のデータポイント「１５」が開示される場合、１０と１５の
間の数値のほかにも１０および１５より大きい数値、それ以上の数値、それ未満の数値、
それ以下の数値およびそれと等しい数値が開示されるものと見なされることが理解される
。また、２つの特定の単位の間にある各単位もそれぞれ開示されることも理解される。例
えば、１０と１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
の特定の数値までの形で範囲を示すことがある。このような範囲を示す場合、別の実施形
態には、ある特定の数値から、および／または他の特定の数値までが包含される。これと
同様に、数値を概数で示す場合、先行詞「約」を使用することにより、特定の数値が別の
実施形態を形成することが理解されよう。さらに、各範囲の終点は、他の終点と関係があ
る場合および他の終点と無関係な場合ともに意味があることが理解されよう。また、本明
細書に開示される数値は多数あり、それぞれの数値についても、その数値自体に加えて「
約」の付いたその特定の数値として開示されることも理解される。例えば、数値「１０」
が開示される場合、「約１０」も開示される。また、ある数値が開示される場合、当業者
により適切に理解されるように、「以下」の付いたその数値、「以上の付いたその数値」
および数値の間で可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、数値「１０」が開
示される場合、「１０以下」および「１０以上」も開示される。また、本願全体を通して
データが多数の異なる形式で記載され、このデータは、そのデータポイントの任意の組合
せの終点および始点ならびに範囲を表すことも理解される。例えば、ある特定のデータポ
イント「１０」と、ある特定のデータポイント「１５」が開示される場合、１０と１５の
間の数値のほかにも１０および１５より大きい数値、それ以上の数値、それ未満の数値、
それ以下の数値およびそれと等しい数値が開示されるものと見なされることが理解される
。また、２つの特定の単位の間にある各単位もそれぞれ開示されることも理解される。例
えば、１０と１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
【0023】
本明細書およびそれに続く請求項では多数の用語に言及し、それらは以下の意味を有す
るものと定める。
るものと定める。
【0024】
「任意選択の」または「任意選択で」は、それに続いて記載される事象または状況が生
じても生じなくてもよく、記載には前記事象または状況が生じる場合およびそれが生じな
い場合が含まれることを意味する。
じても生じなくてもよく、記載には前記事象または状況が生じる場合およびそれが生じな
い場合が含まれることを意味する。
【0025】
本願を通して様々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、本願と関連する最新
技術をさらに十全に記載するため、その全体が参照により本願に組み込まれる。また、開
示される参考文献は、参照に利用する文に記載される形でそれらに含まれている資料とし
て個別に、かつ具体的に参照により本明細書に組み込まれる。
技術をさらに十全に記載するため、その全体が参照により本願に組み込まれる。また、開
示される参考文献は、参照に利用する文に記載される形でそれらに含まれている資料とし
て個別に、かつ具体的に参照により本明細書に組み込まれる。
【0026】
Ｂ．癌の治療法
既に説明した通り、大部分の腫瘍では腫瘍部位に動員されるＣＤ８ Ｔ細胞が分泌する
ＩＦＮγに応答してＰＤ－Ｌ１の発現が誘導される。このように腫瘍にＰＤ－Ｌ１発現が
誘導されると、諸事象のカスケードが惹起され、それが最終的には免疫抑制環境を作り出
すとともに、ＰＤ－１受容体との相互作用により細胞傷害性Ｔ細胞の機能を直接阻止し、
細胞傷害性Ｔ細胞のアナジーおよびアポトーシスを引き起こす。次いで、これらの変化が
腫瘍の進行および転移を促進する。ＰＤ－Ｌ１の誘導およびそれに続く免疫抑制カスケー
ドによって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌では、新たな抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＰＤ－
１療法により、機能が停止した免疫系を解放することが可能になった。しかし、上述の通
り、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１療法は、既にＰＤＬ１が誘導された癌に限定されている。
既に説明した通り、大部分の腫瘍では腫瘍部位に動員されるＣＤ８ Ｔ細胞が分泌する
ＩＦＮγに応答してＰＤ－Ｌ１の発現が誘導される。このように腫瘍にＰＤ－Ｌ１発現が
誘導されると、諸事象のカスケードが惹起され、それが最終的には免疫抑制環境を作り出
すとともに、ＰＤ－１受容体との相互作用により細胞傷害性Ｔ細胞の機能を直接阻止し、
細胞傷害性Ｔ細胞のアナジーおよびアポトーシスを引き起こす。次いで、これらの変化が
腫瘍の進行および転移を促進する。ＰＤ－Ｌ１の誘導およびそれに続く免疫抑制カスケー
ドによって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌では、新たな抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＰＤ－
１療法により、機能が停止した免疫系を解放することが可能になった。しかし、上述の通
り、抗ＰＤＬ１／ＰＤ１療法は、既にＰＤＬ１が誘導された癌に限定されている。
【0027】
本開示は、癌に意図的に免疫抑制性ＰＤＬ１を誘導した後、抗ＰＤＬ１療法を用いるこ
とにより、癌を治療し抗ＰＤＬ１療法を改善しようとするものである。具体的には、癌組
織に意図的にＰＤＬ１発現を誘導し、次いでＰＤＬ１を発現する細胞を抗ＰＤＬ１抗体で
除去する反直観的な治療が本明細書に開示される。この意図的な誘導は、特に限定されな
いが、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フィーダー細胞および拡大記憶（
ＸＭ）ＮＫ細胞を含めたＮＫ細胞の使用により実施する。したがって、一態様では、対象
の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フ
ィーダー細胞および／または養子ＮＫ細胞ならびに抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む
、方法が本明細書に開示される。養子ＮＫ細胞は、様々な供給源のもの（例えば、ＣＭＶ
血清陽性ドナーの末梢血、臍帯血、胎盤血に由来する、または人工多能性幹細胞、胚性幹
細胞などの他の供給源に由来するＮＫ細胞、もしくはＮＫ９２などの不死化ＮＫ細胞様細
胞系）であり、特に限定されないが、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フ
ィーダー細胞を含めた様々な活性化方法または拡大方法により処理したものであり得る。
例えば、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フィーダー細胞により活性化お
よび／または拡大した養子ＮＫ細胞はＸＭ ＮＫ細胞であり得る。一態様では、養子ＮＫ
細胞は、非拡大ＩＬ２活性化細胞またはＧＳＫ３阻害剤で活性化したＮＫ細胞であり得る
。
とにより、癌を治療し抗ＰＤＬ１療法を改善しようとするものである。具体的には、癌組
織に意図的にＰＤＬ１発現を誘導し、次いでＰＤＬ１を発現する細胞を抗ＰＤＬ１抗体で
除去する反直観的な治療が本明細書に開示される。この意図的な誘導は、特に限定されな
いが、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フィーダー細胞および拡大記憶（
ＸＭ）ＮＫ細胞を含めたＮＫ細胞の使用により実施する。したがって、一態様では、対象
の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フ
ィーダー細胞および／または養子ＮＫ細胞ならびに抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む
、方法が本明細書に開示される。養子ＮＫ細胞は、様々な供給源のもの（例えば、ＣＭＶ
血清陽性ドナーの末梢血、臍帯血、胎盤血に由来する、または人工多能性幹細胞、胚性幹
細胞などの他の供給源に由来するＮＫ細胞、もしくはＮＫ９２などの不死化ＮＫ細胞様細
胞系）であり、特に限定されないが、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フ
ィーダー細胞を含めた様々な活性化方法または拡大方法により処理したものであり得る。
例えば、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム、ＦＣ２１フィーダー細胞により活性化お
よび／または拡大した養子ＮＫ細胞はＸＭ ＮＫ細胞であり得る。一態様では、養子ＮＫ
細胞は、非拡大ＩＬ２活性化細胞またはＧＳＫ３阻害剤で活性化したＮＫ細胞であり得る
。
【0028】
ヒトＮＫ細胞は、ＣＤ５６またはＣＤ１６の発現およびＴ細胞受容体（ＣＤ３）の不在
によって定められる末梢血リンパ球の亜集団である。ＮＫ細胞は主要組織適合複合体（Ｍ
ＨＣ）クラスＩ分子を欠く標的細胞を感知し死滅させる。ＮＫ細胞活性化受容体としては
、特に天然の細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４およびＮＫｐ４６）ならびにレ
クチン様受容体であるＮＫＧ２ＤおよびＤＮＡＭ－１が挙げられる。そのリガンドは、ス
トレスを受けた細胞、形質転換細胞または感染細胞に発現するが、正常な細胞には発現し
ないため、正常な細胞はＮＫ細胞の殺作用に対して耐性を示す。ＮＫ細胞の活性化は、キ
ラーイムノグロビン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）（Ｉｇ）様受容体（ＫＩＲ）、ＮＫＧ
２Ａ／ＣＤ９４および白血球Ｉｇ様受容体１（ＬＩＲ－１）などの抑制性受容体を介して
負に調節される。標的溶解を防ぐには抑制性受容体が１つ結合すれば十分であると思われ
る。したがって、ＮＫ細胞は、多数のストレス誘導性リガンドを多数発現し、ＭＨＣクラ
スＩリガンドをほとんど発現しない細胞を効率的に標的化する。
によって定められる末梢血リンパ球の亜集団である。ＮＫ細胞は主要組織適合複合体（Ｍ
ＨＣ）クラスＩ分子を欠く標的細胞を感知し死滅させる。ＮＫ細胞活性化受容体としては
、特に天然の細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４およびＮＫｐ４６）ならびにレ
クチン様受容体であるＮＫＧ２ＤおよびＤＮＡＭ－１が挙げられる。そのリガンドは、ス
トレスを受けた細胞、形質転換細胞または感染細胞に発現するが、正常な細胞には発現し
ないため、正常な細胞はＮＫ細胞の殺作用に対して耐性を示す。ＮＫ細胞の活性化は、キ
ラーイムノグロビン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎ）（Ｉｇ）様受容体（ＫＩＲ）、ＮＫＧ
２Ａ／ＣＤ９４および白血球Ｉｇ様受容体１（ＬＩＲ－１）などの抑制性受容体を介して
負に調節される。標的溶解を防ぐには抑制性受容体が１つ結合すれば十分であると思われ
る。したがって、ＮＫ細胞は、多数のストレス誘導性リガンドを多数発現し、ＭＨＣクラ
スＩリガンドをほとんど発現しない細胞を効率的に標的化する。
【0029】
ＮＫ細胞は、様々な異なる方法により腫瘍細胞、ストレスを受けた細胞およびウイルス
感染細胞を効率的に破壊する。１つ目は、標的細胞に直接結合し、その膜を通過し、次い
で数種類のアポトーシスタンパク質を切断し活性化するタンパク質を注入し、それにより
標的細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を開始させることによるものである
。ＮＫ細胞の表面には、標的細胞上にありアポトーシス性のプログラムされた細胞死の内
部シグナルを作動させる受容体、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リ
ガンド（ＴＲＡＩＬ）に対する受容体などに結合して活性化させることができるタンパク
質リガンドも含まれている。
感染細胞を効率的に破壊する。１つ目は、標的細胞に直接結合し、その膜を通過し、次い
で数種類のアポトーシスタンパク質を切断し活性化するタンパク質を注入し、それにより
標的細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を開始させることによるものである
。ＮＫ細胞の表面には、標的細胞上にありアポトーシス性のプログラムされた細胞死の内
部シグナルを作動させる受容体、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リ
ガンド（ＴＲＡＩＬ）に対する受容体などに結合して活性化させることができるタンパク
質リガンドも含まれている。
【0030】
ＮＫ細胞はまた、悪性細胞またはウイルスに易感染性の細胞により活性化されるとＩＦ
Ｎ－γを分泌する。ＩＦＮ－γは、マクロファージの重要な活性化因子であるとともに、
クラスＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子発現の誘導因子である。しかし、既に記載
した通り、ＩＦＮ－γには、腫瘍細胞に免疫抑制特性を有するＰＤＬ１の発現を誘導する
という負の作用もある。それでも、ＮＫ細胞を用いて腫瘍を標的化し、毒性を示す可能性
のある全身のＩＦＮ－γではなく腫瘍環境中のＩＦＮ－γを発現させることにより、癌細
胞にＰＤＬ１を誘導させ、次いで、抗ＰＤＬ１抗体を用いて腫瘍を除去し、ＰＤＬ１の免
疫抑制作用を阻止することができる。ＮＫ細胞を用いれば、単独での抗ＰＤＬ１抗体療法
をめぐる制約が効率的に克服される。
Ｎ－γを分泌する。ＩＦＮ－γは、マクロファージの重要な活性化因子であるとともに、
クラスＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子発現の誘導因子である。しかし、既に記載
した通り、ＩＦＮ－γには、腫瘍細胞に免疫抑制特性を有するＰＤＬ１の発現を誘導する
という負の作用もある。それでも、ＮＫ細胞を用いて腫瘍を標的化し、毒性を示す可能性
のある全身のＩＦＮ－γではなく腫瘍環境中のＩＦＮ－γを発現させることにより、癌細
胞にＰＤＬ１を誘導させ、次いで、抗ＰＤＬ１抗体を用いて腫瘍を除去し、ＰＤＬ１の免
疫抑制作用を阻止することができる。ＮＫ細胞を用いれば、単独での抗ＰＤＬ１抗体療法
をめぐる制約が効率的に克服される。
【0031】
それでも、ＮＫ細胞免疫療法の効果は、患者に投与する、または注入後のｉｎ ｖｉｖ
ｏ拡大により到達するＮＫ細胞の量に左右される。現在用いることができる技術には、患
者に治療効果をもたらすのに必要なＮＫ細胞の拡大レベルが達成できないことによる限界
がある。臨床での活性化および拡大のプロトコルがないことが、ＮＫ細胞ベースの免疫療
法の進歩の大きな障害となっている。現在用いられているｅｘ ｖｉｖｏの活性化および
拡大のプロトコルは、高用量サイトカインと白血病由来のフィーダー／刺激細胞系に発現
する活性化リガンドとの組合せを用いるものであり、大部分の施設で臨床現場に導入する
のに重大なマイナス面をもたらし、直接ｉｎ ｖｉｖｏで拡大するのにも活性化するのに
も適さない。
ｏ拡大により到達するＮＫ細胞の量に左右される。現在用いることができる技術には、患
者に治療効果をもたらすのに必要なＮＫ細胞の拡大レベルが達成できないことによる限界
がある。臨床での活性化および拡大のプロトコルがないことが、ＮＫ細胞ベースの免疫療
法の進歩の大きな障害となっている。現在用いられているｅｘ ｖｉｖｏの活性化および
拡大のプロトコルは、高用量サイトカインと白血病由来のフィーダー／刺激細胞系に発現
する活性化リガンドとの組合せを用いるものであり、大部分の施設で臨床現場に導入する
のに重大なマイナス面をもたらし、直接ｉｎ ｖｉｖｏで拡大するのにも活性化するのに
も適さない。
【0032】
癌の治療法が有効であるためには、有効治療量に達する程度のＮＫ細胞の活性化および
／または拡大が得られるのが望ましい。ＮＫ細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養では、サイト
カイン（ＩＬ－１５またはＩＬ－２１など）および刺激細胞の表面に発現する受容体を活
性化するリガンド（４－１ＢＢＬなど）で刺激すると、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の混合
物内で指数関数的かつ優先的に増殖する。サイトカインＩＬ－１５およびＩＬ－２１は、
正常な樹状細胞のように膜結合性インターロイキンが交差提示されることにより、可溶型
の上記サイトカインよりも強力にＮＫ細胞の拡大を誘導する。さらに、このような刺激条
件下では、ＮＫ細胞の生存には低濃度の可溶型ＩＬ－２しか必要とせず、このため、ＰＢ
ＭＣ混合物内で観察可能な程度にＴ細胞を増殖させずにＮＫ細胞を選択的に拡大すること
が可能になる。可溶型のＩＬ－１５およびＩＬ－２１サイトカインまたは高用量のＩＬ－
２は、ＮＫ細胞の増殖よりもＴ細胞の増殖を強力に刺激する。
／または拡大が得られるのが望ましい。ＮＫ細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養では、サイト
カイン（ＩＬ－１５またはＩＬ－２１など）および刺激細胞の表面に発現する受容体を活
性化するリガンド（４－１ＢＢＬなど）で刺激すると、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の混合
物内で指数関数的かつ優先的に増殖する。サイトカインＩＬ－１５およびＩＬ－２１は、
正常な樹状細胞のように膜結合性インターロイキンが交差提示されることにより、可溶型
の上記サイトカインよりも強力にＮＫ細胞の拡大を誘導する。さらに、このような刺激条
件下では、ＮＫ細胞の生存には低濃度の可溶型ＩＬ－２しか必要とせず、このため、ＰＢ
ＭＣ混合物内で観察可能な程度にＴ細胞を増殖させずにＮＫ細胞を選択的に拡大すること
が可能になる。可溶型のＩＬ－１５およびＩＬ－２１サイトカインまたは高用量のＩＬ－
２は、ＮＫ細胞の増殖よりもＴ細胞の増殖を強力に刺激する。
【0033】
これとは対照的に、例えばＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィー
ダー細胞の表面にある膜結合性ＩＬ－２１で刺激すると、定期的に培養物に新鮮な刺激細
胞を補充する限り、無数の世代にわたってＮＫ細胞の連続的増殖が刺激され、ＮＫ細胞の
連続的拡大が可能になることがわかっている。この方法は効率的なｉｎ ｖｉｔｒｏでの
ＮＫ細胞拡大を可能にするものであるが、生存フィーダー細胞が必要になるため、この方
法論を大きなＧＭＰ施設および能力のない臨床現場に導入することは困難である。また、
患者に注入されるＮＫ細胞は、フィーダーによる持続的な刺激がないため分裂が止まる可
能性がある。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養したＮＫ細胞を患者に再注入して、それが
目的通りに機能することが可能であるかどうかに関する情報はまだない。ＮＫ細胞と接触
し、これを活性化させ、かつ／または拡大する１つまたは複数の活性化剤、刺激ペプチド
、サイトカインおよび／または接着分子を含む細胞膜（ＰＭ）粒子、エキソソーム（ＥＸ
）またはフィーダー細胞（ＦＣ）を用いることにより、これらの障害が克服される。ＮＫ
細胞を活性化する薬剤および刺激ペプチドの例としては、特に限定されないが、４１ＢＢ
Ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＬ－１８、ＭＩＣＡ、ＬＦＡ－１、２Ｂ４、
ＢＣＭ／ＳＬＡＭＦ２、ＣＣＲ７および／またはその他のホーミング受容体が挙げられる
。サイトカインの例としては、特に限定されないが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１
およびＩＬ－１８が挙げられる。接着分子の例としては、特に限定されないが、ＬＦＡ－
１、ＭＩＣＡ、ＢＣＭ／ＳＬＡＭＦ２が挙げられる。例えば、膜結合性ＩＬ－２１を発現
するフィーダー細胞から調製した細胞膜粒子フィーダー細胞（ＦＣ）もしくは（ＰＭ粒子
）またはエキソソーム（ＥＸ）（それぞれ、ＦＣ２１細胞、ＰＭ２１粒子およびＥＸ２１
エキソソーム）。膜結合性ＩＬ－２１を発現するＦＣ２１細胞、ＰＭ２１粒子およびＥＸ
２１エキソソームは、特に限定されないが、４１ＢＢＬ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－
１８、ＭＩＣＡ、ＬＦＡ－１、２Ｂ４、ＢＣＭ／ＳＬＡＭＦ２、ＣＣＲ７を含めた追加の
１つまたは複数の活性化剤、刺激ペプチド、サイトカインおよび／または接着分子をさら
に含み得る（例えば、４１ＢＢＬおよび膜結合性インターロイキン２１を発現するＰＭ２
１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ細胞）。したがって、一態様では、癌を治療す
る方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＩＬ－２１により刺激した
ＮＫ細胞および／またはＮＫ細胞由来の粒子もしくはエキソソームなど）および抗ＰＤＬ
１抗体を投与することを含み、ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソ
ームまたはＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることによりＮＫ細胞（例えば、ＸＭ Ｎ
Ｋ細胞、ＮＫ９２細胞またはＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞など）を活性化お
よび／または拡大することを含む、方法が本明細書に開示される。
ダー細胞の表面にある膜結合性ＩＬ－２１で刺激すると、定期的に培養物に新鮮な刺激細
胞を補充する限り、無数の世代にわたってＮＫ細胞の連続的増殖が刺激され、ＮＫ細胞の
連続的拡大が可能になることがわかっている。この方法は効率的なｉｎ ｖｉｔｒｏでの
ＮＫ細胞拡大を可能にするものであるが、生存フィーダー細胞が必要になるため、この方
法論を大きなＧＭＰ施設および能力のない臨床現場に導入することは困難である。また、
患者に注入されるＮＫ細胞は、フィーダーによる持続的な刺激がないため分裂が止まる可
能性がある。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養したＮＫ細胞を患者に再注入して、それが
目的通りに機能することが可能であるかどうかに関する情報はまだない。ＮＫ細胞と接触
し、これを活性化させ、かつ／または拡大する１つまたは複数の活性化剤、刺激ペプチド
、サイトカインおよび／または接着分子を含む細胞膜（ＰＭ）粒子、エキソソーム（ＥＸ
）またはフィーダー細胞（ＦＣ）を用いることにより、これらの障害が克服される。ＮＫ
細胞を活性化する薬剤および刺激ペプチドの例としては、特に限定されないが、４１ＢＢ
Ｌ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ＩＬ－１８、ＭＩＣＡ、ＬＦＡ－１、２Ｂ４、
ＢＣＭ／ＳＬＡＭＦ２、ＣＣＲ７および／またはその他のホーミング受容体が挙げられる
。サイトカインの例としては、特に限定されないが、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１
およびＩＬ－１８が挙げられる。接着分子の例としては、特に限定されないが、ＬＦＡ－
１、ＭＩＣＡ、ＢＣＭ／ＳＬＡＭＦ２が挙げられる。例えば、膜結合性ＩＬ－２１を発現
するフィーダー細胞から調製した細胞膜粒子フィーダー細胞（ＦＣ）もしくは（ＰＭ粒子
）またはエキソソーム（ＥＸ）（それぞれ、ＦＣ２１細胞、ＰＭ２１粒子およびＥＸ２１
エキソソーム）。膜結合性ＩＬ－２１を発現するＦＣ２１細胞、ＰＭ２１粒子およびＥＸ
２１エキソソームは、特に限定されないが、４１ＢＢＬ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－
１８、ＭＩＣＡ、ＬＦＡ－１、２Ｂ４、ＢＣＭ／ＳＬＡＭＦ２、ＣＣＲ７を含めた追加の
１つまたは複数の活性化剤、刺激ペプチド、サイトカインおよび／または接着分子をさら
に含み得る（例えば、４１ＢＢＬおよび膜結合性インターロイキン２１を発現するＰＭ２
１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ細胞）。したがって、一態様では、癌を治療す
る方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＩＬ－２１により刺激した
ＮＫ細胞および／またはＮＫ細胞由来の粒子もしくはエキソソームなど）および抗ＰＤＬ
１抗体を投与することを含み、ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソ
ームまたはＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることによりＮＫ細胞（例えば、ＸＭ Ｎ
Ｋ細胞、ＮＫ９２細胞またはＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞など）を活性化お
よび／または拡大することを含む、方法が本明細書に開示される。
【0034】
ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームおよび／またはＦＣ２１フィーダー細胞は、外来
性のＮＫ細胞集団（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１に
より刺激した任意のＮＫ細胞など）を活性化および／または拡大するのに本開示の治療法
に使用し得るのみならず、内在性のＮＫ細胞集団（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細
胞または膜結合性ＩＬ－２１表面発現ＮＫ細胞により刺激した任意のＮＫ細胞など）を活
性化および／または拡大するのに使用し得ることが理解されるとともに、本明細書で企図
される。さらに、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームおよび／またはＰＣ２１フィーダ
ー細胞は、活性化および／または拡大したＮＫ細胞と同様の機能的特性を有し得る。した
がって、一態様では、本明細書に開示されるのは、対象にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソ
ソームおよび抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、癌治療に関するものである。
性のＮＫ細胞集団（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１に
より刺激した任意のＮＫ細胞など）を活性化および／または拡大するのに本開示の治療法
に使用し得るのみならず、内在性のＮＫ細胞集団（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細
胞または膜結合性ＩＬ－２１表面発現ＮＫ細胞により刺激した任意のＮＫ細胞など）を活
性化および／または拡大するのに使用し得ることが理解されるとともに、本明細書で企図
される。さらに、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームおよび／またはＰＣ２１フィーダ
ー細胞は、活性化および／または拡大したＮＫ細胞と同様の機能的特性を有し得る。した
がって、一態様では、本明細書に開示されるのは、対象にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソ
ソームおよび抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、癌治療に関するものである。
【0035】
一態様では、本開示の方法に使用する細胞膜粒子またはエキソソームをＮＫ細胞刺激フ
ィーダー細胞から精製し得る。特許請求される方法に使用するＮＫ細胞刺激フィーダー細
胞ならびに本明細書に開示される細胞膜粒子（例えば、ＰＭ２１粒子）およびエキソソー
ム（例えば、ＦＣ２１エキソソーム）の作製に使用するＮＫ細胞刺激フィーダー細胞は、
放射線照射した自家末梢血単核球（ＰＢＭＣ）もしくは同種ＰＢＭＣまたは放射線照射し
ていない自家細胞もしくはＰＢＭＣ、ＲＰＭＩ８８６６細胞、ＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９
２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細
胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞、Ｋ５６２細胞、膜結合性ＩＬ－１
５と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１をトラン
スフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、Ｎ
ＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷ
Ｔ細胞および／またはＫ５６２細胞など）、膜結合性ＩＬ－２１をトランスフェクトした
ＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－１５と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２
細胞、ＮＫ－９２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、Ｋ
ＩＬ Ｃ．２細胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５
６２細胞など）、膜結合性ＩＬ－２１と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ細胞（例
えば、膜結合性ＩＬ－２１と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－
９２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２
細胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５６２細胞など
）またはＥＢＶ－ＬＣＬであり得る。いくつかの態様では、ＮＫ細胞フィーダー細胞は、
膜結合性ＩＬ－２１と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９２Ｍ
Ｉ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細胞、
ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５６２細胞あるいは膜
結合性ＩＬ－１５と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９２ＭＩ
細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細胞、Ｎ
Ｋ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５６２細胞であり得る。
ィーダー細胞から精製し得る。特許請求される方法に使用するＮＫ細胞刺激フィーダー細
胞ならびに本明細書に開示される細胞膜粒子（例えば、ＰＭ２１粒子）およびエキソソー
ム（例えば、ＦＣ２１エキソソーム）の作製に使用するＮＫ細胞刺激フィーダー細胞は、
放射線照射した自家末梢血単核球（ＰＢＭＣ）もしくは同種ＰＢＭＣまたは放射線照射し
ていない自家細胞もしくはＰＢＭＣ、ＲＰＭＩ８８６６細胞、ＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９
２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細
胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞、Ｋ５６２細胞、膜結合性ＩＬ－１
５と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１をトラン
スフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、Ｎ
ＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷ
Ｔ細胞および／またはＫ５６２細胞など）、膜結合性ＩＬ－２１をトランスフェクトした
ＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－１５と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２
細胞、ＮＫ－９２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、Ｋ
ＩＬ Ｃ．２細胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５
６２細胞など）、膜結合性ＩＬ－２１と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ細胞（例
えば、膜結合性ＩＬ－２１と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－
９２ＭＩ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２
細胞、ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５６２細胞など
）またはＥＢＶ－ＬＣＬであり得る。いくつかの態様では、ＮＫ細胞フィーダー細胞は、
膜結合性ＩＬ－２１と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９２Ｍ
Ｉ細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細胞、
ＮＫ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５６２細胞あるいは膜
結合性ＩＬ－１５と４１ＢＢＬをトランスフェクトしたＮＫ－９２細胞、ＮＫ－９２ＭＩ
細胞、ＮＫ－ＹＴＳ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＬ細胞、ＫＩＬ細胞、ＫＩＬ Ｃ．２細胞、Ｎ
Ｋ３．３細胞、ＮＫ－ＹＳ細胞、ＨＦＷＴ細胞および／またはＫ５６２細胞であり得る。
【0036】
ＮＫ細胞の活性化および／または拡大は、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９
２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源
もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）の投与前にｅｘ ｖｉｖｏで、
あるいはＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１に
より刺激した任意のＮＫ細胞）の投与と同時に、または投与後にｉｎ ｖｉｔｒｏで実施
し得ることが理解されるとともに、本明細書で企図される。例えば、ＮＫ細胞（例えば、
ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞
など）を投与する前に、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合
性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞など）をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソー
ムまたはＦＣ細胞と、ＸＭ ＮＫ細胞の投与前の１～２８日間、より好ましくは１～２１
日間接触させることによりｅｘ ｖｉｖｏで拡大および／または活性化し得る。例えば、
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激
した任意のＮＫ細胞など）の投与前に、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細
胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞など）をＰＭ２１粒子、ＥＸ
２１エキソソームまたはＦＣ細胞と少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間
、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日
間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日
間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間または２８日間接触させ得る。
２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源
もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）の投与前にｅｘ ｖｉｖｏで、
あるいはＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１に
より刺激した任意のＮＫ細胞）の投与と同時に、または投与後にｉｎ ｖｉｔｒｏで実施
し得ることが理解されるとともに、本明細書で企図される。例えば、ＮＫ細胞（例えば、
ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞
など）を投与する前に、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合
性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞など）をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソー
ムまたはＦＣ細胞と、ＸＭ ＮＫ細胞の投与前の１～２８日間、より好ましくは１～２１
日間接触させることによりｅｘ ｖｉｖｏで拡大および／または活性化し得る。例えば、
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激
した任意のＮＫ細胞など）の投与前に、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細
胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞など）をＰＭ２１粒子、ＥＸ
２１エキソソームまたはＦＣ細胞と少なくとも１日間、２日間、３日間、４日間、５日間
、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日
間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日
間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間または２８日間接触させ得る。
【0037】
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺
激した任意のＮＫ細胞など）を活性化および／または拡大することの有益性は、対象にＮ
Ｋ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激し
た任意のＮＫ細胞など）を投与することによって阻止されることがない。対象にＰＭ２１
粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを直接投与することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激
した任意のＮＫ細胞など）の継続的なさらなる拡大および／または活性化が起こり得る。
したがって、一態様では、対象の癌を治療する方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、
ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞
など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象にＰＭ２１粒子および／または
ＥＸ２１エキソソームを直接投与することをさらに含む、方法が本明細書に開示される。
ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームの投与は、対象へのＮＫ細胞（例えば
、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ
細胞または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）の投与
と同時に、および／または投与後に実施し得る。例えば、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ
細胞または任意のＩＬ－２１表面発現ＮＫ細胞など）の投与後、ＰＭ２１粒子および／ま
たはＥＸ２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回ま
たは７回投与し得る。
激した任意のＮＫ細胞など）を活性化および／または拡大することの有益性は、対象にＮ
Ｋ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激し
た任意のＮＫ細胞など）を投与することによって阻止されることがない。対象にＰＭ２１
粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを直接投与することにより、ｉｎ ｖｉｖｏで
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激
した任意のＮＫ細胞など）の継続的なさらなる拡大および／または活性化が起こり得る。
したがって、一態様では、対象の癌を治療する方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、
ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞または膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞
など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象にＰＭ２１粒子および／または
ＥＸ２１エキソソームを直接投与することをさらに含む、方法が本明細書に開示される。
ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームの投与は、対象へのＮＫ細胞（例えば
、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ
細胞または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）の投与
と同時に、および／または投与後に実施し得る。例えば、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ
細胞または任意のＩＬ－２１表面発現ＮＫ細胞など）の投与後、ＰＭ２１粒子および／ま
たはＥＸ２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回ま
たは７回投与し得る。
【0038】
さらに、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２
１により刺激した任意のＮＫ細胞または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタ
イプのＮＫ細胞など）をＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つ
または複数のものに曝露することにより、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞または任意
のＩＬ－２１表面発現ＮＫ細胞など）にさらなる利益性がもたらされ得ることが認識され
る。この曝露は、対象にＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結
合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞または様々な供給源もしくは活性化法から
得た任意のタイプのＮＫ細胞など）を投与する前に、対象へのＮＫ細胞の投与と同時に、
および／または投与後に実施し得る。一態様では、ＮＫ細胞のｅｘ ｖｉｖｏ培養時に、
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２１により刺
激した任意のＮＫ細胞または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ
細胞など）にＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数
のものを投与し得る。対象へのＮＫ細胞の投与前に、投与と同時に、さらには投与後継続
的にＩＬ－１５、ＩＬ－１２およびＩＬ－１８を対象に直接投与することにより、ＩＬ－
１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のさらなる有益性を得ることもできる。一態様では、
対象の癌を治療する方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、膜結合性
ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得
た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象にＩ
Ｌ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与す
ることをさらに含み、対象へのＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、膜結合性ＩＬ－２１
により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタ
イプのＮＫ細胞など）の投与前に、投与と同時に、および／または投与後にＩＬ－１２、
ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与する、方法が
本明細書に開示される。
１により刺激した任意のＮＫ細胞または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタ
イプのＮＫ細胞など）をＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つ
または複数のものに曝露することにより、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞または任意
のＩＬ－２１表面発現ＮＫ細胞など）にさらなる利益性がもたらされ得ることが認識され
る。この曝露は、対象にＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結
合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞または様々な供給源もしくは活性化法から
得た任意のタイプのＮＫ細胞など）を投与する前に、対象へのＮＫ細胞の投与と同時に、
および／または投与後に実施し得る。一態様では、ＮＫ細胞のｅｘ ｖｉｖｏ培養時に、
ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、ＮＫ９２細胞もしくは膜結合性ＩＬ－２１により刺
激した任意のＮＫ細胞または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ
細胞など）にＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数
のものを投与し得る。対象へのＮＫ細胞の投与前に、投与と同時に、さらには投与後継続
的にＩＬ－１５、ＩＬ－１２およびＩＬ－１８を対象に直接投与することにより、ＩＬ－
１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のさらなる有益性を得ることもできる。一態様では、
対象の癌を治療する方法であって、対象にＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、膜結合性
ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得
た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象にＩ
Ｌ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与す
ることをさらに含み、対象へのＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、膜結合性ＩＬ－２１
により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタ
イプのＮＫ細胞など）の投与前に、投与と同時に、および／または投与後にＩＬ－１２、
ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与する、方法が
本明細書に開示される。
【0039】
既に記載した通り、ＰＤＬ１はあらゆる癌に必ず存在するというわけではなく、抗ＰＤ
Ｌ１療法が効果的であるためにはＰＤＬ１が存在する必要がある。したがって、抗ＰＤＬ
１抗体を癌治療に効果的なものにするにはＰＤＬ１を誘導する必要があり、これは、本発
明の方法で、腫瘍の感知に応答して大量のＩＦＮ－γを発現し、それにより腫瘍にＰＤＬ
１発現を誘導する記憶様ＮＫ細胞、ＰＭ２１、ＦＣ２１ ＮＫ細胞または様々な供給源も
しくは活性化法により得た任意のタイプのＮＫ細胞を投与することにより達成される。一
態様では、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意
のＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など
）を抗ＰＤＬ１抗体と同時に投与し得る。ただし、抗体の半減期が短いことがあるため、
腫瘍に応答してＩＦＮγを分泌し得るＮＫ細胞を抗ＰＤＬ１抗体の投与前にも投与し得る
ことが企図される。例えば、抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～２１日前、より好ましくは１
～１４日前にＮＫ細胞を投与し得ることが本明細書で企図される。例えば、癌を治療する
方法であって、対象にＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、抗ＰＤＬ１
抗体を投与する１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９
日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７
日前、１８日前、１９日前、２０日前または２１日前にＮＫ細胞を投与する、方法が本明
細書に開示される。
Ｌ１療法が効果的であるためにはＰＤＬ１が存在する必要がある。したがって、抗ＰＤＬ
１抗体を癌治療に効果的なものにするにはＰＤＬ１を誘導する必要があり、これは、本発
明の方法で、腫瘍の感知に応答して大量のＩＦＮ－γを発現し、それにより腫瘍にＰＤＬ
１発現を誘導する記憶様ＮＫ細胞、ＰＭ２１、ＦＣ２１ ＮＫ細胞または様々な供給源も
しくは活性化法により得た任意のタイプのＮＫ細胞を投与することにより達成される。一
態様では、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ ＮＫ細胞、膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意
のＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など
）を抗ＰＤＬ１抗体と同時に投与し得る。ただし、抗体の半減期が短いことがあるため、
腫瘍に応答してＩＦＮγを分泌し得るＮＫ細胞を抗ＰＤＬ１抗体の投与前にも投与し得る
ことが企図される。例えば、抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～２１日前、より好ましくは１
～１４日前にＮＫ細胞を投与し得ることが本明細書で企図される。例えば、癌を治療する
方法であって、対象にＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、抗ＰＤＬ１
抗体を投与する１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、８日前、９
日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１６日前、１７
日前、１８日前、１９日前、２０日前または２１日前にＮＫ細胞を投与する、方法が本明
細書に開示される。
【0040】
ＮＫ細胞の供給源は、移植したＮＫ細胞が拒絶されれば治療過程が妨害されることから
、治療法の効果に極めて重要なものであり得る。したがって、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ
ＮＫ細胞、膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源もし
くは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）は、ＮＫ細胞の自家ドナー、ハプロ
タイプ一致ドナーまたは同種ドナー供給源から得たものであることが本明細書で企図され
る。ＮＫ細胞は、臍帯血、胎盤血に由来するもの、様々なタイプの幹細胞に由来するもの
、またはＮＫ９２などのＮＫ細胞様細胞系に由来するものであってもよい。
、治療法の効果に極めて重要なものであり得る。したがって、ＮＫ細胞（例えば、ＸＭ
ＮＫ細胞、膜結合性ＩＬ－２１により刺激した任意のＮＫ細胞、または様々な供給源もし
くは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）は、ＮＫ細胞の自家ドナー、ハプロ
タイプ一致ドナーまたは同種ドナー供給源から得たものであることが本明細書で企図され
る。ＮＫ細胞は、臍帯血、胎盤血に由来するもの、様々なタイプの幹細胞に由来するもの
、またはＮＫ９２などのＮＫ細胞様細胞系に由来するものであってもよい。
【0041】
いくつかの態様では、対象にＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを直接
投与して内在性のＮＫ細胞を活性化および／または拡大することにより、移植したＮＫ細
胞の拒絶の可能性を完全に回避することもできる。したがって、一態様では、対象の癌を
治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび抗ＰＤＬ
１抗体を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。投与は、対象内で所望の量
のＸＭ ＮＫ細胞を得るのに必要な頻度で実施し得る。例えば、ＰＭ２１粒子および／ま
たはＥＸ２１エキソソームの初回投与を実施した後、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２
１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回投
与し得る。
投与して内在性のＮＫ細胞を活性化および／または拡大することにより、移植したＮＫ細
胞の拒絶の可能性を完全に回避することもできる。したがって、一態様では、対象の癌を
治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび抗ＰＤＬ
１抗体を投与することを含む、方法が本明細書に開示される。投与は、対象内で所望の量
のＸＭ ＮＫ細胞を得るのに必要な頻度で実施し得る。例えば、ＰＭ２１粒子および／ま
たはＥＸ２１エキソソームの初回投与を実施した後、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２
１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回投
与し得る。
【0042】
上記の通り、ＰＤＬ１はあらゆる癌に必ず存在するというわけではなく、抗ＰＤＬ１抗
体療法が効果的ものであるためにはＰＤＬ１が存在する必要があり、ＰＤＬ１を誘導する
必要がある。したがって、ＰＭ２１粒子およびＥＸ２１エキソソームの投与によりｉｎ
ｖｉｖｏで内在性のＮＫ細胞を拡大および／または活性化してＸＭ ＮＫ細胞に形質転換
させ、ＰＤＬ１発現を誘導する腫瘍へのＩＦＮ－γ分泌を増大させて、抗ＰＤＬ１抗体の
効果的な使用を可能にし得る。一態様では、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソ
ソームを抗ＰＤＬ１抗体と同時に投与し得る。ただし、抗体の半減期が短いことがあるた
め、抗ＰＤＬ１抗体を投与する前にＸＭ ＮＫ細胞を拡大および／または活性化するのが
有利であり得ることが企図される。例えば、抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～２１日前、よ
り好ましくは１～１４日前にＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを投与し
得ることが本明細書で企図される。例えば、癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１
粒子および／またはＥＸ２１エキソソームならびに抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み
、抗ＰＤＬ１抗体を投与する１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前
、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１
６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前、２１日前、２２日前、２３日前、２
４日前、２５日前、２６日前、２７日前、２８日前、２９日前、３０日前、３１日前、３
２日前、３３日前、３４日前、３５日前、３６日前、３７日前、３８日前、３９日前、４
０日前、４１日前、４２日前、４３日前、４４日前、４５日前、４６日前、４７日前、４
８日前、４９日前、５０日前、５１日前、５２日前、５３日前、５４日前、５５日前、５
６日前、５７日前、５８日前、５９日前または６０日前にＰＭ２１粒子および／またはＥ
Ｘ２１エキソソームを投与する、方法が本明細書に開示される。
体療法が効果的ものであるためにはＰＤＬ１が存在する必要があり、ＰＤＬ１を誘導する
必要がある。したがって、ＰＭ２１粒子およびＥＸ２１エキソソームの投与によりｉｎ
ｖｉｖｏで内在性のＮＫ細胞を拡大および／または活性化してＸＭ ＮＫ細胞に形質転換
させ、ＰＤＬ１発現を誘導する腫瘍へのＩＦＮ－γ分泌を増大させて、抗ＰＤＬ１抗体の
効果的な使用を可能にし得る。一態様では、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソ
ソームを抗ＰＤＬ１抗体と同時に投与し得る。ただし、抗体の半減期が短いことがあるた
め、抗ＰＤＬ１抗体を投与する前にＸＭ ＮＫ細胞を拡大および／または活性化するのが
有利であり得ることが企図される。例えば、抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～２１日前、よ
り好ましくは１～１４日前にＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを投与し
得ることが本明細書で企図される。例えば、癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１
粒子および／またはＥＸ２１エキソソームならびに抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み
、抗ＰＤＬ１抗体を投与する１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前
、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前、１４日前、１５日前、１
６日前、１７日前、１８日前、１９日前、２０日前、２１日前、２２日前、２３日前、２
４日前、２５日前、２６日前、２７日前、２８日前、２９日前、３０日前、３１日前、３
２日前、３３日前、３４日前、３５日前、３６日前、３７日前、３８日前、３９日前、４
０日前、４１日前、４２日前、４３日前、４４日前、４５日前、４６日前、４７日前、４
８日前、４９日前、５０日前、５１日前、５２日前、５３日前、５４日前、５５日前、５
６日前、５７日前、５８日前、５９日前または６０日前にＰＭ２１粒子および／またはＥ
Ｘ２１エキソソームを投与する、方法が本明細書に開示される。
【0043】
上記の通り、追加でＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８に曝露することにより、
ＸＭ ＮＫ細胞に対するさらなる有益性を得ることができる。この有益性は、対象へのＰ
Ｍ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームの投与の前に、投与と同時に、さらには
投与後継続的にＩＬ－１５、ＩＬ－１２およびＩＬ－１８を対象に直接投与することによ
っても得られる。一態様では、対象の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子お
よび／またはＥＸ２１エキソソームならびに抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象
にＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投
与することをさらに含み、対象へのＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームの
投与の前に、投与と同時に、および／または投与後にＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／ま
たはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与する、方法が本明細書に開示される
。ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞によって拡大およ
び／または活性化するＸＭ ＮＫ細胞をさらにサイトカインに曝露する場合、得られたＸ
Ｍ ＮＫ細胞をそれぞれＣａＰＭ２１ ＮＫ細胞（サイトカインとＰＭ２１粒子で刺激し
たＸＭ ＮＫ細胞）、ＣＥＸ２１ ＮＫ細胞（サイトカインとＥＸ２１エキソソームで刺
激したＸＭ ＮＫ細胞）およびＣＦＣ２１ ＮＫ細胞（サイトカインとＦＣ２１フィーダ
ー細胞で刺激したＸＭ ＮＫ細胞）と呼ぶことができる。
ＸＭ ＮＫ細胞に対するさらなる有益性を得ることができる。この有益性は、対象へのＰ
Ｍ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームの投与の前に、投与と同時に、さらには
投与後継続的にＩＬ－１５、ＩＬ－１２およびＩＬ－１８を対象に直接投与することによ
っても得られる。一態様では、対象の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子お
よび／またはＥＸ２１エキソソームならびに抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、対象
にＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／またはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投
与することをさらに含み、対象へのＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームの
投与の前に、投与と同時に、および／または投与後にＩＬ－１２、ＩＬ－１５および／ま
たはＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与する、方法が本明細書に開示される
。ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞によって拡大およ
び／または活性化するＸＭ ＮＫ細胞をさらにサイトカインに曝露する場合、得られたＸ
Ｍ ＮＫ細胞をそれぞれＣａＰＭ２１ ＮＫ細胞（サイトカインとＰＭ２１粒子で刺激し
たＸＭ ＮＫ細胞）、ＣＥＸ２１ ＮＫ細胞（サイトカインとＥＸ２１エキソソームで刺
激したＸＭ ＮＫ細胞）およびＣＦＣ２１ ＮＫ細胞（サイトカインとＦＣ２１フィーダ
ー細胞で刺激したＸＭ ＮＫ細胞）と呼ぶことができる。
【0044】
本開示の組成物および方法を用いて、制御不能な細胞増殖が起こる任意の疾患、例えば
癌などを治療することができる。本開示の組成物を用いて治療することができる癌の代表
的であるが限定的ではないリストは以下の通りである：リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細
胞リンパ腫、菌状息肉症、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、頭頸
部癌、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌などの肺癌、神経芽
腫／膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、メラノーマ、口腔、咽頭、喉
頭および肺の扁平上皮癌、結腸癌、子宮頸癌、子宮頸癌腫、乳癌、ならびに上皮癌、腎臓
癌、尿生殖器癌、肺癌、食道癌腫、頭頸部癌腫、大腸癌、造血系癌；精巣癌；結腸直腸癌
、前立腺癌または膵臓癌。
癌などを治療することができる。本開示の組成物を用いて治療することができる癌の代表
的であるが限定的ではないリストは以下の通りである：リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細
胞リンパ腫、菌状息肉症、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、頭頸
部癌、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌などの肺癌、神経芽
腫／膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、メラノーマ、口腔、咽頭、喉
頭および肺の扁平上皮癌、結腸癌、子宮頸癌、子宮頸癌腫、乳癌、ならびに上皮癌、腎臓
癌、尿生殖器癌、肺癌、食道癌腫、頭頸部癌腫、大腸癌、造血系癌；精巣癌；結腸直腸癌
、前立腺癌または膵臓癌。
【0045】
本明細書に開示される化合物および方法は、前癌病態、例えば子宮頸部および肛門の異
形成、その他の異形成、重度の異形成、過形成、非定型的過形成ならびに新生物などの治
療にも使用し得る。
形成、その他の異形成、重度の異形成、過形成、非定型的過形成ならびに新生物などの治
療にも使用し得る。
【0046】
癌以外で本開示の方法によって治療することができる疾患および病態がほかにも多数存
在することが理解され、本明細書で企図される。したがって、対象の外来性病原体による
疾患を治療する方法であって、対象にＸＭ ＮＫ細胞またはその他のタイプのＮＫ細胞（
例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激したＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性
化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み
、疾患が、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫の感染によるものである、方法も本明細書
に開示される。
在することが理解され、本明細書で企図される。したがって、対象の外来性病原体による
疾患を治療する方法であって、対象にＸＭ ＮＫ細胞またはその他のタイプのＮＫ細胞（
例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激したＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性
化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み
、疾患が、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫の感染によるものである、方法も本明細書
に開示される。
【0047】
したがって、一態様では、対象のウイルス感染症を治療する方法であって、対象にＸＭ
ＮＫ細胞またはその他のタイプのＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激し
たＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など
）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、ウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型
、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サ
イトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス
、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝
炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエ
ンザウイルスＢ、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス、呼吸器
多核体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、ムンプスウ
イルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、レオウイルス、黄熱病
ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウ
イルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレー渓谷熱ウイルス、ウエス
トナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウ
イルスＣ、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型
、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型お
よびヒト免疫不全ウイルス２型からなるウイルス群より選択される、方法が本明細書に開
示される。
ＮＫ細胞またはその他のタイプのＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激し
たＮＫ細胞、または様々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など
）および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、ウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型
、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サ
イトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス
、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝
炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスＡ、インフルエ
ンザウイルスＢ、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス、呼吸器
多核体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、ムンプスウ
イルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、レオウイルス、黄熱病
ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウ
イルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレー渓谷熱ウイルス、ウエス
トナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウ
イルスＣ、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型
、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型お
よびヒト免疫不全ウイルス２型からなるウイルス群より選択される、方法が本明細書に開
示される。
【0048】
また、対象の細菌感染症を治療する方法であって、対象にＸＭ ＮＫ細胞またはその他
のタイプのＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、細菌が、結核菌（Ｍ．
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖ
ｉｓ）株ＢＣＧ、ＢＣＧ亜株、鳥型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌ
ｕｌａｒ、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓ
ａｓｉｉ）、Ｍ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒ
ａｎｓ）、鳥型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）亜種パラチュバキュローシス、ノカルジア・ア
ステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）、その他のノカルジア（Ｎｏ
ｃａｒｄｉａ）菌種、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍ
ｏｐｈｉｌａ）、その他のレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌種、サルモネラ・チフ
ィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、その他のサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ
）菌種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）菌種、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ
）、ヘモリチカ菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・
ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、その他のパスツレラ（Ｐ
ａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）菌種、アクチノバチルス・プルロニューモニア（Ａｃｔｉｎｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉ
ａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、リステリア・イバノビイ（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｉｖ
ａｎｏｖｉｉ）、ウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）、その他のブルセラ
（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）菌種、コウドリア・ルミナンチウム（Ｃｏｗｄｒｉａ ｒｕｍｉｎ
ａｎｔｉｕｍ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、
オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、コクシエラ菌（Ｃｏｘ
ｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、その他のリケッチア菌種、エーリキア（Ｅｈｒｌｉｃ
ｈｉａ）菌種、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコ
ッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性
連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ア
ガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、炭疽菌（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ビ
ブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙ
ｌｏｂａｃｔｅｒ）菌種、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｍｅ
ｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリア・ゴノレー（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈ
ｅａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、その他のシュード
モナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、そ
の他のヘモフィルス（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）菌種、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｔｅｔａｎｉ）、その他のクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌種、エルシ
ニア・エンテロリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｌｉｔｉｃａ）およびその他の
エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）菌種からなる細菌群より選択される、方法も開示される
。
のタイプのＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、細菌が、結核菌（Ｍ．
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖ
ｉｓ）株ＢＣＧ、ＢＣＧ亜株、鳥型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌ
ｕｌａｒ、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓ
ａｓｉｉ）、Ｍ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒ
ａｎｓ）、鳥型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）亜種パラチュバキュローシス、ノカルジア・ア
ステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）、その他のノカルジア（Ｎｏ
ｃａｒｄｉａ）菌種、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍ
ｏｐｈｉｌａ）、その他のレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌種、サルモネラ・チフ
ィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、その他のサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ
）菌種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）菌種、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ
）、ヘモリチカ菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・
ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、その他のパスツレラ（Ｐ
ａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）菌種、アクチノバチルス・プルロニューモニア（Ａｃｔｉｎｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉ
ａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、リステリア・イバノビイ（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｉｖ
ａｎｏｖｉｉ）、ウシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）、その他のブルセラ
（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）菌種、コウドリア・ルミナンチウム（Ｃｏｗｄｒｉａ ｒｕｍｉｎ
ａｎｔｉｕｍ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、
オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、コクシエラ菌（Ｃｏｘ
ｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、その他のリケッチア菌種、エーリキア（Ｅｈｒｌｉｃ
ｈｉａ）菌種、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮
ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコ
ッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性
連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ア
ガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、炭疽菌（Ｂａｃ
ｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ビ
ブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙ
ｌｏｂａｃｔｅｒ）菌種、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｍｅ
ｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリア・ゴノレー（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈ
ｅａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、その他のシュード
モナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、そ
の他のヘモフィルス（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）菌種、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｔｅｔａｎｉ）、その他のクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌種、エルシ
ニア・エンテロリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｌｉｔｉｃａ）およびその他の
エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）菌種からなる細菌群より選択される、方法も開示される
。
【0049】
また、対象の真菌感染症を治療する方法であって、対象にＸＭ ＮＫ細胞またはその他
のタイプのＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激したＮＫ細胞、または様々
な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体
を投与することを含み、真菌が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃ
ａｎｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆ
ｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｍａ ｃａｐｓｕｌ
ａｔｕｍ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔ
ｕｓ）、コクシジオデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラ
コクシジオデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉ
ｅｎｓｉｓ）、ブラストミセス・デルマチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍｉｔ
ｉｄｉｓ）、ニューモシスチス・カルニィ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｎｉｉ）
、ペニシリウム・マルネッフィ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｉ）およびア
ルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）からなる
真菌群から選択される、方法も開示される。
のタイプのＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激したＮＫ細胞、または様々
な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗体
を投与することを含み、真菌が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃ
ａｎｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆ
ｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｍａ ｃａｐｓｕｌ
ａｔｕｍ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔ
ｕｓ）、コクシジオデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、パラ
コクシジオデス・ブラジリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉ
ｅｎｓｉｓ）、ブラストミセス・デルマチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍｉｔ
ｉｄｉｓ）、ニューモシスチス・カルニィ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｎｉｉ）
、ペニシリウム・マルネッフィ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｉ）およびア
ルテルナリア・アルテルナータ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｔｅｒｎａｔａ）からなる
真菌群から選択される、方法も開示される。
【0050】
また、対象の寄生虫感染症を治療する方法であって、対象にＸＭ ＮＫ細胞またはその
他のタイプのＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激したＮＫ細胞、または様
々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗
体を投与することを含み、寄生虫が、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ
ｇｏｎｄｉｉ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、その他のプラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ）種、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、ト
リパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、森林型熱帯リーシュ
マニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）、その他のリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍ
ａｎｉａ）種、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、その他
のシストソーマ（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）種および赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ
ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）からなる寄生生物群から選択される、方法も開示される。
他のタイプのＮＫ細胞（例えば、膜結合性ＩＬ－２１により刺激したＮＫ細胞、または様
々な供給源もしくは活性化法から得た任意のタイプのＮＫ細胞など）および抗ＰＤＬ１抗
体を投与することを含み、寄生虫が、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ
ｇｏｎｄｉｉ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、その他のプラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ）種、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、ト
リパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、森林型熱帯リーシュ
マニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）、その他のリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍ
ａｎｉａ）種、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）、その他
のシストソーマ（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）種および赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ
ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）からなる寄生生物群から選択される、方法も開示される。
【0051】
Ｃ．組成物
本開示の組成物を調製するのに使用する成分および本明細書に開示される方法で使用す
る組成物自体が開示される。これらのおよびその他の材料が本明細書に開示され、これら
の材料の組合せ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されるとき、これらの化合
物の様々な組合せおよび順列が個別に、および総体として明確に開示されずにそれぞれ具
体的に言及されない場合があるが、それぞれが本明細書で具体的に企図され記載されるこ
とが理解される。例えば、特定の抗ＰＤＬ１抗体、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム
またはＦＣ２１フィーダー細胞を開示して記述し、抗ＰＤＬ１抗体、ＰＭ２１粒子、ＥＸ
２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞を含めた多数の分子に対して施し得る多
数の修正を記述する場合、そうでないことが具体的に記載されない限り、抗ＰＤＬ１抗体
、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞および可能な修正
のあらゆる組合せおよび順列が具体的に企図される。したがって、Ａ、ＢおよびＣという
分子のクラスのほかにも、Ｄ、ＥおよびＦという分子のクラスならびに分子Ａ～Ｄの組合
せの例が開示される場合、それぞれが記載されていなくてもそれぞれが個別に、および総
体として企図され、Ａ～Ｅ、Ａ～Ｆ、Ｂ～Ｄ、Ｂ～Ｅ、Ｂ～Ｆ、Ｃ～Ｄ、Ｃ～ＥおよびＣ
～Ｆという組合せが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意の部
分集合または組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ～Ｅ、Ｂ～ＦおよびＣ～Ｅと
いうサブグループが開示されるとみなされ得る。この考えは、特に限定されないが、本開
示の組成物の作製法および使用法の段階を含めた本願のあらゆる態様に適用される。した
がって、実施し得る様々な追加の段階が存在する場合、これらの追加の各段階を本開示の
方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せとともに実施し得ることが理解され
る。
本開示の組成物を調製するのに使用する成分および本明細書に開示される方法で使用す
る組成物自体が開示される。これらのおよびその他の材料が本明細書に開示され、これら
の材料の組合せ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されるとき、これらの化合
物の様々な組合せおよび順列が個別に、および総体として明確に開示されずにそれぞれ具
体的に言及されない場合があるが、それぞれが本明細書で具体的に企図され記載されるこ
とが理解される。例えば、特定の抗ＰＤＬ１抗体、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソーム
またはＦＣ２１フィーダー細胞を開示して記述し、抗ＰＤＬ１抗体、ＰＭ２１粒子、ＥＸ
２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞を含めた多数の分子に対して施し得る多
数の修正を記述する場合、そうでないことが具体的に記載されない限り、抗ＰＤＬ１抗体
、ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞および可能な修正
のあらゆる組合せおよび順列が具体的に企図される。したがって、Ａ、ＢおよびＣという
分子のクラスのほかにも、Ｄ、ＥおよびＦという分子のクラスならびに分子Ａ～Ｄの組合
せの例が開示される場合、それぞれが記載されていなくてもそれぞれが個別に、および総
体として企図され、Ａ～Ｅ、Ａ～Ｆ、Ｂ～Ｄ、Ｂ～Ｅ、Ｂ～Ｆ、Ｃ～Ｄ、Ｃ～ＥおよびＣ
～Ｆという組合せが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意の部
分集合または組合せも開示される。したがって、例えば、Ａ～Ｅ、Ｂ～ＦおよびＣ～Ｅと
いうサブグループが開示されるとみなされ得る。この考えは、特に限定されないが、本開
示の組成物の作製法および使用法の段階を含めた本願のあらゆる態様に適用される。した
がって、実施し得る様々な追加の段階が存在する場合、これらの追加の各段階を本開示の
方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せとともに実施し得ることが理解され
る。
【0052】
本開示の癌治療法は、抗ＰＤＬ１抗体をＰＭ２１、ＥＸ２１もしくはＦＣ２１ ＸＭ
ＮＫ細胞および／またはＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームと組み合わせ
て使用するものである。したがって、一態様では、ＰＭ２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１
ＸＭ ＮＫ細胞と抗ＰＤＬ１抗体とを含む抗癌療法が本明細書に開示される。本開示の抗
癌療法は、ＸＭ ＮＫ細胞に加えて、またはこれに代えて、ＰＭ２１粒子および／または
ＥＸ２１エキソソームを含むことが理解され、本明細書で企図される。したがって、ＰＭ
２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１ ＸＭ ＮＫ細胞と抗ＰＤＬ１抗体とを含み、ＰＭ２１粒
子および／またはＥＸ２１エキソソームをさらに含む、抗癌療法が１つの態様である。一
態様では、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームと抗ＰＤＬ１抗体とを含む
抗癌療法も開示される。さらに、上に開示されるいずれかの抗癌療法は、ＩＬ－１２、Ｉ
Ｌ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを含み得る。
ＮＫ細胞および／またはＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームと組み合わせ
て使用するものである。したがって、一態様では、ＰＭ２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１
ＸＭ ＮＫ細胞と抗ＰＤＬ１抗体とを含む抗癌療法が本明細書に開示される。本開示の抗
癌療法は、ＸＭ ＮＫ細胞に加えて、またはこれに代えて、ＰＭ２１粒子および／または
ＥＸ２１エキソソームを含むことが理解され、本明細書で企図される。したがって、ＰＭ
２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１ ＸＭ ＮＫ細胞と抗ＰＤＬ１抗体とを含み、ＰＭ２１粒
子および／またはＥＸ２１エキソソームをさらに含む、抗癌療法が１つの態様である。一
態様では、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームと抗ＰＤＬ１抗体とを含む
抗癌療法も開示される。さらに、上に開示されるいずれかの抗癌療法は、ＩＬ－１２、Ｉ
Ｌ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを含み得る。
【0053】
本開示の治療法は、１つまたは複数の抗ＰＤＬ１抗体；１つまたは複数のＰＭ２１粒子
、ＥＸ２１エキソソームおよび／またはＦＣ２１フィーダー細胞；ならびに／あるいはＩ
Ｌ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを含む、キットの
形で提供され得ることが理解され、本明細書で企図される。いくつかの態様では、治療法
を含むキットは、ＮＫ細胞またはＸＭ ＮＫ細胞も含み得る。
、ＥＸ２１エキソソームおよび／またはＦＣ２１フィーダー細胞；ならびに／あるいはＩ
Ｌ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを含む、キットの
形で提供され得ることが理解され、本明細書で企図される。いくつかの態様では、治療法
を含むキットは、ＮＫ細胞またはＸＭ ＮＫ細胞も含み得る。
【0054】
１．抗体
本明細書に開示される抗癌療法および癌を治療する方法は、抗ＰＤＬ１抗体の使用を含
む。本開示の方法および治療法は、特に、治療効果を有することが既に示されている、特
に限定されないがＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社のアテゾリズマブを含めた、任意の既知の抗ＰＤ
Ｌ１抗体を含み、かつ／またはこれを用いるものであり得ることが理解され、本明細書で
企図される。
本明細書に開示される抗癌療法および癌を治療する方法は、抗ＰＤＬ１抗体の使用を含
む。本開示の方法および治療法は、特に、治療効果を有することが既に示されている、特
に限定されないがＧｅｎｅｎｔｅｃｈ社のアテゾリズマブを含めた、任意の既知の抗ＰＤ
Ｌ１抗体を含み、かつ／またはこれを用いるものであり得ることが理解され、本明細書で
企図される。
【0055】
（１）抗体全般
「抗体」という用語は、本明細書では広義に使用され、ポリクローナル抗体およびモノ
クローナル抗体をともに包含する。インタクトの免疫グロブリン分子に加え、それらの免
疫グロブリン分子のフラグメントまたはポリマーおよびヒト型またはヒト化型の免疫グロ
ブリン分子またはそのフラグメントも、ＰＤＬ１がＰＤ１と相互作用するのを阻害するよ
うＰＤＬ１と相互作用することが可能であるものとして選択される限り、「抗体」という
用語に包含される。抗体は、既知の臨床試験法に従ってそのｉｎ ｖｉｖｏの治療活性お
よび／または予防活性を試験した後、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを
用いて、またはこれに類似した方法により、その所望の活性を試験することができる。ヒ
ト免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの５つの主要なク
ラスがあり、このうちのいくつかはさらに、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、Ｉｇ
Ｇ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３およびＩｇＧ－４；ＩｇＡ－１およびＩｇＡ－２に分け
ることができる。当業者には、マウスについてもこれと同等のクラスが認識されよう。免
疫グロブリンの様々なクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ
、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。
「抗体」という用語は、本明細書では広義に使用され、ポリクローナル抗体およびモノ
クローナル抗体をともに包含する。インタクトの免疫グロブリン分子に加え、それらの免
疫グロブリン分子のフラグメントまたはポリマーおよびヒト型またはヒト化型の免疫グロ
ブリン分子またはそのフラグメントも、ＰＤＬ１がＰＤ１と相互作用するのを阻害するよ
うＰＤＬ１と相互作用することが可能であるものとして選択される限り、「抗体」という
用語に包含される。抗体は、既知の臨床試験法に従ってそのｉｎ ｖｉｖｏの治療活性お
よび／または予防活性を試験した後、本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを
用いて、またはこれに類似した方法により、その所望の活性を試験することができる。ヒ
ト免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭの５つの主要なク
ラスがあり、このうちのいくつかはさらに、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、Ｉｇ
Ｇ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３およびＩｇＧ－４；ＩｇＡ－１およびＩｇＡ－２に分け
ることができる。当業者には、マウスについてもこれと同等のクラスが認識されよう。免
疫グロブリンの様々なクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ
、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。
【0056】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体集団
から得られる抗体を指す、すなわち、その集団内の個々の抗体は、その抗体分子の小さい
亜集団に起こり得る天然の変異を除いて同一のものである。本明細書のモノクローナル抗
体には特に、所望の拮抗活性を示す限り「キメラ」抗体が包含され、「キメラ」抗体は、
重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスも
しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であり、鎖（１つまたは
複数）の残りの部分が、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラス
に属する抗体およびこのような抗体のフラグメントの対応する配列と同一または相同であ
る。
から得られる抗体を指す、すなわち、その集団内の個々の抗体は、その抗体分子の小さい
亜集団に起こり得る天然の変異を除いて同一のものである。本明細書のモノクローナル抗
体には特に、所望の拮抗活性を示す限り「キメラ」抗体が包含され、「キメラ」抗体は、
重鎖および／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスも
しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であり、鎖（１つまたは
複数）の残りの部分が、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラス
に属する抗体およびこのような抗体のフラグメントの対応する配列と同一または相同であ
る。
【0057】
本開示のモノクローナル抗体は、モノクローナル抗体が得られる任意の手順を用いて作
製することができる。例えば、ハイブリドーマ法、例えばＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔ
ｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）に記載されている方法などを用いて
、開示のモノクローナル抗体を調製することができる。ハイブリドーマ法では通常、マウ
スまたはその他の適切な宿主動物を免疫剤で免疫感作させて、その免疫剤と特異的に結合
する抗体を産生する、または産生することが可能なリンパ球を生じさせる。あるいは、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏでリンパ球を免疫感作させてもよい。
製することができる。例えば、ハイブリドーマ法、例えばＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔ
ｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）に記載されている方法などを用いて
、開示のモノクローナル抗体を調製することができる。ハイブリドーマ法では通常、マウ
スまたはその他の適切な宿主動物を免疫剤で免疫感作させて、その免疫剤と特異的に結合
する抗体を産生する、または産生することが可能なリンパ球を生じさせる。あるいは、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏでリンパ球を免疫感作させてもよい。
【0058】
組換えＤＮＡ法によりモノクローナル抗体を作製してもよい。従来の手順を用いて（例
えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することが可能な
オリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）、本開示のモノクローナル抗体をコー
ドするＤＮＡを容易に単離し配列を決定することができる。ファージディスプレイ技術、
例えば、Ｂｕｒｔｏｎらに対する米国特許第５，８０４，４４０号およびＢａｒｂａｓら
に対する米国特許第６，０９６，４４１号に記載されている技術を用いて、抗体または活
性な抗体フラグメントのライブラリーを作製しスクリーニングすることもできる。
えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することが可能な
オリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）、本開示のモノクローナル抗体をコー
ドするＤＮＡを容易に単離し配列を決定することができる。ファージディスプレイ技術、
例えば、Ｂｕｒｔｏｎらに対する米国特許第５，８０４，４４０号およびＢａｒｂａｓら
に対する米国特許第６，０９６，４４１号に記載されている技術を用いて、抗体または活
性な抗体フラグメントのライブラリーを作製しスクリーニングすることもできる。
【0059】
一価抗体の調製にはｉｎ ｖｉｔｒｏの方法も適している。当該技術分野で公知の常用
技術を用いて、抗体のフラグメント、特にＦａｂフラグメントを作製するための抗体の消
化を実施することができる。例えば、パパインを用いて消化を実施することができる。１
９９４年１２月２２日に公開された国際公開第９４／２９３４８号および米国特許第４，
３４２，５６６号にパパイン消化の例が記載されている。抗体をパパインで消化すると通
常、それぞれが単一の抗原結合部位を有しＦａｂフラグメントと呼ばれる同一の抗原結合
フラグメントが２つと、残りのＦｃフラグメントが生じる。ペプシンで処理すると、２つ
の抗原結合部位を有し、依然として抗原の架橋が可能なフラグメントが生じる。
技術を用いて、抗体のフラグメント、特にＦａｂフラグメントを作製するための抗体の消
化を実施することができる。例えば、パパインを用いて消化を実施することができる。１
９９４年１２月２２日に公開された国際公開第９４／２９３４８号および米国特許第４，
３４２，５６６号にパパイン消化の例が記載されている。抗体をパパインで消化すると通
常、それぞれが単一の抗原結合部位を有しＦａｂフラグメントと呼ばれる同一の抗原結合
フラグメントが２つと、残りのＦｃフラグメントが生じる。ペプシンで処理すると、２つ
の抗原結合部位を有し、依然として抗原の架橋が可能なフラグメントが生じる。
【0060】
本明細書で使用される「抗体またはそのフラグメント」という用語は、二重または多重
の抗原特異性またはエピトープ特異性を有するキメラ抗体およびハイブリッド抗体ならび
にハイブリッドフラグメントを含めたフラグメント、例えばＦ（ａｂ’）２，Ｆａｂ’，
Ｆａｂ，Ｆｖ，ｓＦｖなどを包含する。したがって、特異的抗原との結合能を保持してい
る抗体フラグメントが提供される。例えば、ＰＤＬ１結合活性を維持している抗体フラグ
メントが「抗体またはそのフラグメント」という用語の意味の範囲内に含まれる。このよ
うな抗体およびフラグメントは、当該技術分野で公知の技術により作製することが可能で
あり、実施例ならびに抗体を作製し抗体の特異性および活性をスクリーニングする一般的
方法（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８８）を参照されたい）に記載されている方法に従って、特異
性および活性をスクリーニングすることが可能である。
の抗原特異性またはエピトープ特異性を有するキメラ抗体およびハイブリッド抗体ならび
にハイブリッドフラグメントを含めたフラグメント、例えばＦ（ａｂ’）２，Ｆａｂ’，
Ｆａｂ，Ｆｖ，ｓＦｖなどを包含する。したがって、特異的抗原との結合能を保持してい
る抗体フラグメントが提供される。例えば、ＰＤＬ１結合活性を維持している抗体フラグ
メントが「抗体またはそのフラグメント」という用語の意味の範囲内に含まれる。このよ
うな抗体およびフラグメントは、当該技術分野で公知の技術により作製することが可能で
あり、実施例ならびに抗体を作製し抗体の特異性および活性をスクリーニングする一般的
方法（ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８８）を参照されたい）に記載されている方法に従って、特異
性および活性をスクリーニングすることが可能である。
【0061】
「抗体またはそのフラグメント」の意味には、抗体フラグメントと抗原結合タンパク質
（一本鎖抗体）のコンジュゲートも含まれる。
（一本鎖抗体）のコンジュゲートも含まれる。
【0062】
フラグメントは、他の配列に結合しているかどうかを問わず、非改変抗体または抗体フ
ラグメントと比較して抗体または抗体フラグメントの活性が大幅に変化することも損なわ
れることもない限り、特定の領域または特定のアミノ酸残基に挿入、欠失、置換またはそ
の他の選択した改変を含んでもよい。これらの改変は、いくつかの追加の特性、例えばジ
スルフィド結合が可能なアミノ酸を除去／付加する、その生体内での寿命を長くする、そ
の分泌特性を変化させるなどの特性をもたらすものであり得る。いずれの場合も、抗体ま
たは抗体フラグメントは、そのコグネイト抗原と特異的に結合するなどの生物活性特性を
有するものでなければならない。抗体または抗体フラグメントの機能的な、または活性の
ある領域は、タンパク質の特定の領域に変異を誘発した後、発現させ、その発現したポリ
ペプチドを試験することにより特定され得る。このような方法は、当業者に容易に明らか
にあるものであり、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸の部位特異的変異誘発
が含まれ得る。（Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
３：３４８－３５４，１９９２）。
ラグメントと比較して抗体または抗体フラグメントの活性が大幅に変化することも損なわ
れることもない限り、特定の領域または特定のアミノ酸残基に挿入、欠失、置換またはそ
の他の選択した改変を含んでもよい。これらの改変は、いくつかの追加の特性、例えばジ
スルフィド結合が可能なアミノ酸を除去／付加する、その生体内での寿命を長くする、そ
の分泌特性を変化させるなどの特性をもたらすものであり得る。いずれの場合も、抗体ま
たは抗体フラグメントは、そのコグネイト抗原と特異的に結合するなどの生物活性特性を
有するものでなければならない。抗体または抗体フラグメントの機能的な、または活性の
ある領域は、タンパク質の特定の領域に変異を誘発した後、発現させ、その発現したポリ
ペプチドを試験することにより特定され得る。このような方法は、当業者に容易に明らか
にあるものであり、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸の部位特異的変異誘発
が含まれ得る。（Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．
３：３４８－３５４，１９９２）。
【0063】
本明細書で使用される「抗体（１つまたは複数）」という用語は、ヒト抗体および／ま
たはヒト化抗体も指し得る。非ヒト抗体（例えば、マウス、ラットまたはウサギに由来す
る抗体）の多くが天然の状態でヒトに対して免疫原性を示し、このため、ヒトに投与する
と、望ましくない免疫応答を引き起こすことがある。したがって、諸方法にヒトまたはヒ
ト化抗体を使用することが、ヒトに投与する抗体が望ましくない免疫応答を引き起こす可
能性を減少させるのに役立つ。
たはヒト化抗体も指し得る。非ヒト抗体（例えば、マウス、ラットまたはウサギに由来す
る抗体）の多くが天然の状態でヒトに対して免疫原性を示し、このため、ヒトに投与する
と、望ましくない免疫応答を引き起こすことがある。したがって、諸方法にヒトまたはヒ
ト化抗体を使用することが、ヒトに投与する抗体が望ましくない免疫応答を引き起こす可
能性を減少させるのに役立つ。
【0064】
（２）ヒト抗体
本開示のヒト抗体は、任意の技術を用いることにより調製することができる。本開示の
ヒト抗体は、トランスジェニック動物から得ることもできる。例えば、免疫感作に応答し
てヒト抗体の完全なレパートリーを産生することが可能なトランスジェニック変異マウス
が記載されている（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１ ２５５（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｎａ
ｔｕｒｅ，３６２：２５５ ２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎら，Ｙｅａｒ
ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７：３３（１９９３）を参照されたい）。具体的には、これ
らのキメラ生殖系列変異マウスの抗体重鎖連結領域（Ｊ（Ｈ））にあるホモ接合性欠失に
よって内因性の抗体産生が完全に阻害され、このような生殖系列変異マウスへのヒト生殖
系列抗体遺伝子アレイの導入に成功することによって、抗原曝露時にヒト抗体が産生され
る。本明細書に記載されるＥｎｖ－ＣＤ４－共受容体複合体を用いて、所望の活性を有す
る抗体を選択する。
本開示のヒト抗体は、任意の技術を用いることにより調製することができる。本開示の
ヒト抗体は、トランスジェニック動物から得ることもできる。例えば、免疫感作に応答し
てヒト抗体の完全なレパートリーを産生することが可能なトランスジェニック変異マウス
が記載されている（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１ ２５５（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，Ｎａ
ｔｕｒｅ，３６２：２５５ ２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎら，Ｙｅａｒ
ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７：３３（１９９３）を参照されたい）。具体的には、これ
らのキメラ生殖系列変異マウスの抗体重鎖連結領域（Ｊ（Ｈ））にあるホモ接合性欠失に
よって内因性の抗体産生が完全に阻害され、このような生殖系列変異マウスへのヒト生殖
系列抗体遺伝子アレイの導入に成功することによって、抗原曝露時にヒト抗体が産生され
る。本明細書に記載されるＥｎｖ－ＣＤ４－共受容体複合体を用いて、所望の活性を有す
る抗体を選択する。
【0065】
（３）ヒト化抗体
抗体ヒト化技術では一般に、組換えＤＮＡ技術を用いて、抗体分子の１つまたは複数の
ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を操作する。その結果、ヒト化型の非ヒト抗体（ま
たはそのフラグメント）は、ヒト（レシピエント）抗体のフレームワーク内に組み込まれ
た非ヒト（ドナー）抗体由来の抗原結合部位の一部分を含む、キメラ抗体またはキメラ抗
体鎖（またはそのｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などのフラグメント
、もしくは抗体のその他の抗原結合部分）となる。
抗体ヒト化技術では一般に、組換えＤＮＡ技術を用いて、抗体分子の１つまたは複数の
ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を操作する。その結果、ヒト化型の非ヒト抗体（ま
たはそのフラグメント）は、ヒト（レシピエント）抗体のフレームワーク内に組み込まれ
た非ヒト（ドナー）抗体由来の抗原結合部位の一部分を含む、キメラ抗体またはキメラ抗
体鎖（またはそのｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などのフラグメント
、もしくは抗体のその他の抗原結合部分）となる。
【0066】
ヒト化抗体を作製するには、レシピエント（ヒト）抗体分子の１つまたは複数の相補性
決定領域（ＣＤＲ）の残基を所望の抗原結合特性（例えば、標的抗原に対する特定レベル
の特異性および親和性）を有することがわかっているドナー（非ヒト）抗体分子の１つま
たは複数のＣＤＲの残基に置き換える。場合によっては、ヒト抗体のＦｖフレームワーク
（ＦＲ）残基を対応する非ヒト残基に置き換える。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも
移入するＣＤＲ配列およびフレームワーク配列にもみられない残基も含み得る。ヒト化抗
体は一般に、非ヒトである供給源から導入した１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。
実際、ヒト化抗体とは通常、一部のＣＤＲ残基および可能性としては一部のＦＲ残基がげ
っ歯類抗体の類似した部位の残基で置換されたヒト抗体のことである。ヒト化抗体には一
般に、抗体定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト抗体のＦｃの少なくとも一部分が含まれている
（Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６），Ｒｅｉｃｈｍａ
ｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕ
ｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６（１９９２））。
決定領域（ＣＤＲ）の残基を所望の抗原結合特性（例えば、標的抗原に対する特定レベル
の特異性および親和性）を有することがわかっているドナー（非ヒト）抗体分子の１つま
たは複数のＣＤＲの残基に置き換える。場合によっては、ヒト抗体のＦｖフレームワーク
（ＦＲ）残基を対応する非ヒト残基に置き換える。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも
移入するＣＤＲ配列およびフレームワーク配列にもみられない残基も含み得る。ヒト化抗
体は一般に、非ヒトである供給源から導入した１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。
実際、ヒト化抗体とは通常、一部のＣＤＲ残基および可能性としては一部のＦＲ残基がげ
っ歯類抗体の類似した部位の残基で置換されたヒト抗体のことである。ヒト化抗体には一
般に、抗体定常領域（Ｆｃ）、通常はヒト抗体のＦｃの少なくとも一部分が含まれている
（Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６），Ｒｅｉｃｈｍａ
ｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕ
ｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６（１９９２））。
【0067】
非ヒト抗体をヒト化する方法は当該技術分野で周知である。例えば、Ｗｉｎｔｅｒらの
方法（Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６），Ｒｉｅｃｈ
ｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８），Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））に従い、げっ歯類ＣＤ
Ｒ（１つまたは複数）またはＣＤＲ配列によってヒト抗体の対応する配列を置換すること
によりヒト化抗体を作製することができる。ヒト化抗体を作製するのに用い得る方法につ
いては、米国特許第４，８１６，５６７号（Ｃａｂｉｌｌｙら）、米国特許第５，５６５
，３３２号（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら）、米国特許第５，７２１，３６７号（Ｋａｙら）
、米国特許第５，８３７，２４３号（Ｄｅｏら）、米国特許第５、９３９，５９８号（Ｋ
ｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら）、米国特許第６，１３０，３６４号（Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ
ら）および米国特許第６，１８０，３７７号（Ｍｏｒｇａｎら）にも記載されている。
方法（Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６），Ｒｉｅｃｈ
ｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８），Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））に従い、げっ歯類ＣＤ
Ｒ（１つまたは複数）またはＣＤＲ配列によってヒト抗体の対応する配列を置換すること
によりヒト化抗体を作製することができる。ヒト化抗体を作製するのに用い得る方法につ
いては、米国特許第４，８１６，５６７号（Ｃａｂｉｌｌｙら）、米国特許第５，５６５
，３３２号（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら）、米国特許第５，７２１，３６７号（Ｋａｙら）
、米国特許第５，８３７，２４３号（Ｄｅｏら）、米国特許第５、９３９，５９８号（Ｋ
ｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら）、米国特許第６，１３０，３６４号（Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ
ら）および米国特許第６，１８０，３７７号（Ｍｏｒｇａｎら）にも記載されている。
【0068】
（４）抗体の投与
抗体の投与は、本明細書に開示される通りに実施することができる。抗体送達を送達す
る核酸法も存在する。広範囲に中和する抗ＰＤＬ１抗体および抗体フラグメントを、その
抗体または抗体フラグメントをコードする核酸調製物（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）と
して患者または対象に投与して、患者または対象自身の細胞にその核酸を取り込ませ、コ
ードされる抗体または抗体フラグメントを産生および分泌させることもできる。核酸の送
達は、例えば本明細書に開示されるような任意の手段によるものであり得る。
抗体の投与は、本明細書に開示される通りに実施することができる。抗体送達を送達す
る核酸法も存在する。広範囲に中和する抗ＰＤＬ１抗体および抗体フラグメントを、その
抗体または抗体フラグメントをコードする核酸調製物（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）と
して患者または対象に投与して、患者または対象自身の細胞にその核酸を取り込ませ、コ
ードされる抗体または抗体フラグメントを産生および分泌させることもできる。核酸の送
達は、例えば本明細書に開示されるような任意の手段によるものであり得る。
【0069】
２．医薬担体／医薬製品の送達
上記の通り、組成物を薬学的に許容される担体でｉｎ ｖｉｖｏで投与することもでき
る。「薬学的に許容される」は、生物学的に、またはその他の面で望ましくないものでは
ない材料を意味する、すなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、それが
含まれる医薬組成物のいずれの他の成分と有害な方法で相互作用することもなく、材料を
核酸またはベクターとともに対象に投与し得ることを意味する。当然のことながら、担体
は、当業者には周知のように、対象内での有効成分の分解を最小限に抑え有害な副作用を
最小限に抑えるよう選択する。
上記の通り、組成物を薬学的に許容される担体でｉｎ ｖｉｖｏで投与することもでき
る。「薬学的に許容される」は、生物学的に、またはその他の面で望ましくないものでは
ない材料を意味する、すなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、それが
含まれる医薬組成物のいずれの他の成分と有害な方法で相互作用することもなく、材料を
核酸またはベクターとともに対象に投与し得ることを意味する。当然のことながら、担体
は、当業者には周知のように、対象内での有効成分の分解を最小限に抑え有害な副作用を
最小限に抑えるよう選択する。
【0070】
組成物は、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内に）、筋肉内注射により、腹腔内注
射により、経皮的に、体外に、局所的に、または局所鼻腔内投与もしくは吸入による投与
を含めた同様の方法により投与し得る。本明細書で使用される「局所鼻腔内投与」は、一
方または両方の鼻孔から鼻内および鼻道内への組成物の送達を意味し、スプレー機序もし
くは液滴機序による、または核酸もしくはベクターのエアロゾル化による送達を含み得る
。吸入による組成物の投与は、スプレー機序または液滴機序による送達により鼻または口
から実施するものであり得る。送達は、挿管により呼吸器系（例えば、肺）の任意の領域
に直接実施するものであってもよい。必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢
、体重および全般的状態、治療するアレルギー障害の重症度、使用する具体的な核酸また
はベクター、その投与様式などに応じて、対象により異なるものとなる。したがって、あ
らゆる組成物の正確な量を明記することは不可能である。しかし、当業者が本明細書の教
示を考慮に入れて常用的な実験のみを用いることによって適切な量を決定することができ
る。
射により、経皮的に、体外に、局所的に、または局所鼻腔内投与もしくは吸入による投与
を含めた同様の方法により投与し得る。本明細書で使用される「局所鼻腔内投与」は、一
方または両方の鼻孔から鼻内および鼻道内への組成物の送達を意味し、スプレー機序もし
くは液滴機序による、または核酸もしくはベクターのエアロゾル化による送達を含み得る
。吸入による組成物の投与は、スプレー機序または液滴機序による送達により鼻または口
から実施するものであり得る。送達は、挿管により呼吸器系（例えば、肺）の任意の領域
に直接実施するものであってもよい。必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢
、体重および全般的状態、治療するアレルギー障害の重症度、使用する具体的な核酸また
はベクター、その投与様式などに応じて、対象により異なるものとなる。したがって、あ
らゆる組成物の正確な量を明記することは不可能である。しかし、当業者が本明細書の教
示を考慮に入れて常用的な実験のみを用いることによって適切な量を決定することができ
る。
【0071】
組成物の非経口投与を用いる場合、それは一般に、注射を特徴とするものである。注射
剤は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体の懸濁液に溶解させるのに適した固体形
態として、またはエマルションとして従来の形態で調製することができる。ごく最近に修
正された非経口投与法は、一定の用量が維持されるよう徐放または持続放出システムの使
用を含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６１０，７９５号
を参照されたい。
剤は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体の懸濁液に溶解させるのに適した固体形
態として、またはエマルションとして従来の形態で調製することができる。ごく最近に修
正された非経口投与法は、一定の用量が維持されるよう徐放または持続放出システムの使
用を含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，６１０，７９５号
を参照されたい。
【0072】
材料は、（例えば、微粒子、リポソームまたは細胞に組み込んだ）溶液、懸濁液の形で
あり得る。これらは、抗体、受容体または受容体リガンドにより特定の細胞型に対して標
的化され得る。以下の参考文献は、この技術を用いて特定のタンパク質を腫瘍組織に標的
化する例である（Ｓｅｎｔｅｒら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２：４４７
－４５１，（１９９１）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｋ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０
：２７５－２８１，（１９８９）；Ｂａｇｓｈａｗｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５８
：７００－７０３，（１９８８）；Ｓｅｎｔｅｒら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅ
ｍ．，４：３－９，（１９９３）；Ｂａｔｔｅｌｌｉら，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３５：４２１－４２５，（１９９２）；Ｐｉｅｔｅｒｓｚお
よびＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２９：５７－８０，（
１９９２）；およびＲｏｆｆｌｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２：２
０６２－２０６５，（１９９１））。「ステルス」およびその他の抗体コンジュゲートリ
ポソーム（脂質を介する結腸癌への薬物標的化を含む）などの媒体、細胞特異的リガンド
によるＤＮＡの受容体介在型標的化、リンパ球の誘導による腫瘍標的化ならびに高特異的
治療用レトロウイルスによるｉｎ ｖｉｖｏでのマウス神経膠腫細胞の標的化。以下の参
考文献は、この技術を用いて特定のタンパク質を腫瘍組織に標的化する例である（Ｈｕｇ
ｈｅｓら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：６２１４－６２２０，（１９８９）
；ならびにＬｉｔｚｉｎｇｅｒおよびＨｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１０４：１７９－１８７，（１９９２））。受容体は一般
に、恒常的なエンドサイトーシスまたはリガンドによって誘導されるエンドサイトーシス
の経路に関与する。これらの受容体は、クラスリン被覆ピットでクラスターを形成し、ク
ラスリン被覆小胞を介して細胞内に入り、酸性エンドソームの中を通って選別された後、
細胞表面に再循環するか、細胞内に貯蔵されるか、リソソーム内で分解される。内部移行
経路は、様々な機能、例えば栄養素の取込み、活性化タンパク質、高分子のクリアランス
、日和見的に侵入するウイルスおよび毒素の除去、リガンドの解離および分解ならびに受
容体レベルの調節などの機能を果たす。多くの受容体は、細胞型、受容体濃度、リガンド
のタイプ、リガンドの結合価数およびリガンド濃度に応じて２つ以上の細胞内経路をたど
る。受容体介在性エンドサイトーシスの分子機序および細胞機序については概説されてい
る（ＢｒｏｗｎおよびＧｒｅｅｎｅ，ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０
：６，３９９－４０９（１９９１））。
あり得る。これらは、抗体、受容体または受容体リガンドにより特定の細胞型に対して標
的化され得る。以下の参考文献は、この技術を用いて特定のタンパク質を腫瘍組織に標的
化する例である（Ｓｅｎｔｅｒら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２：４４７
－４５１，（１９９１）；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｋ．Ｄ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６０
：２７５－２８１，（１９８９）；Ｂａｇｓｈａｗｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５８
：７００－７０３，（１９８８）；Ｓｅｎｔｅｒら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅ
ｍ．，４：３－９，（１９９３）；Ｂａｔｔｅｌｌｉら，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３５：４２１－４２５，（１９９２）；Ｐｉｅｔｅｒｓｚお
よびＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２９：５７－８０，（
１９９２）；およびＲｏｆｆｌｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４２：２
０６２－２０６５，（１９９１））。「ステルス」およびその他の抗体コンジュゲートリ
ポソーム（脂質を介する結腸癌への薬物標的化を含む）などの媒体、細胞特異的リガンド
によるＤＮＡの受容体介在型標的化、リンパ球の誘導による腫瘍標的化ならびに高特異的
治療用レトロウイルスによるｉｎ ｖｉｖｏでのマウス神経膠腫細胞の標的化。以下の参
考文献は、この技術を用いて特定のタンパク質を腫瘍組織に標的化する例である（Ｈｕｇ
ｈｅｓら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９：６２１４－６２２０，（１９８９）
；ならびにＬｉｔｚｉｎｇｅｒおよびＨｕａｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１０４：１７９－１８７，（１９９２））。受容体は一般
に、恒常的なエンドサイトーシスまたはリガンドによって誘導されるエンドサイトーシス
の経路に関与する。これらの受容体は、クラスリン被覆ピットでクラスターを形成し、ク
ラスリン被覆小胞を介して細胞内に入り、酸性エンドソームの中を通って選別された後、
細胞表面に再循環するか、細胞内に貯蔵されるか、リソソーム内で分解される。内部移行
経路は、様々な機能、例えば栄養素の取込み、活性化タンパク質、高分子のクリアランス
、日和見的に侵入するウイルスおよび毒素の除去、リガンドの解離および分解ならびに受
容体レベルの調節などの機能を果たす。多くの受容体は、細胞型、受容体濃度、リガンド
のタイプ、リガンドの結合価数およびリガンド濃度に応じて２つ以上の細胞内経路をたど
る。受容体介在性エンドサイトーシスの分子機序および細胞機序については概説されてい
る（ＢｒｏｗｎおよびＧｒｅｅｎｅ，ＤＮＡ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０
：６，３９９－４０９（１９９１））。
【0073】
ａ）薬学的に許容される担体
抗体を含めた組成物を薬学的に許容される担体と組み合わせて治療に使用することがで
きる。
抗体を含めた組成物を薬学的に許容される担体と組み合わせて治療に使用することがで
きる。
【0074】
適切な担体およびその製剤化については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版），Ａ．Ｒ．Ｇｅｎ
ｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ
１９９５に記載されている。製剤化には通常、製剤を等張にするため適切な量の薬学的に
許容される塩を使用する。薬学的に許容される担体の例としては、特に限定されないが、
生理食塩水、リンガー溶液およびブドウ糖溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、好ましくは
約５～約８、より好ましくは約７～約７．５である。さらなる担体としては、抗体を含ん
だ固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性製剤が挙げられ、このようなマ
トリックスは、成形品、例えばフィルム、リポソームまたは微粒子の形態である。当業者
には、例えば投与する組成物の投与経路および濃度に応じて、特定の担体の方が好ましい
こともあることが明らかであろう。
ｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版），Ａ．Ｒ．Ｇｅｎ
ｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ
１９９５に記載されている。製剤化には通常、製剤を等張にするため適切な量の薬学的に
許容される塩を使用する。薬学的に許容される担体の例としては、特に限定されないが、
生理食塩水、リンガー溶液およびブドウ糖溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、好ましくは
約５～約８、より好ましくは約７～約７．５である。さらなる担体としては、抗体を含ん
だ固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性製剤が挙げられ、このようなマ
トリックスは、成形品、例えばフィルム、リポソームまたは微粒子の形態である。当業者
には、例えば投与する組成物の投与経路および濃度に応じて、特定の担体の方が好ましい
こともあることが明らかであろう。
【0075】
医薬担体は当業者に公知である。これらは、滅菌水、生理食塩水および生理的ｐＨの緩
衝溶液などの溶液を含めたヒトに薬物を投与するための標準的な担体とするのが最も通常
である。組成物は筋肉内または皮下に投与することができる。その他の化合物については
、当業者が用いる標準的手順に従って投与する。
衝溶液などの溶液を含めたヒトに薬物を投与するための標準的な担体とするのが最も通常
である。組成物は筋肉内または皮下に投与することができる。その他の化合物については
、当業者が用いる標準的手順に従って投与する。
【0076】
医薬組成物は、選択した分子に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、界面
活性剤などを含み得る。医薬組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１つまたは複数
の有効成分も含み得る。
活性剤などを含み得る。医薬組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などの１つまたは複数
の有効成分も含み得る。
【0077】
医薬組成物は、局所治療または全身治療のどちらを選択するのかに応じて、また治療す
る領域に応じて、多数の方法で投与し得る。投与は、局所的なもの（眼科的、経膣的、直
腸内、鼻腔内を含む）、経口的なもの、吸入によるもの、または非経口的なもの、例えば
、静脈内点滴、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射によるものであり得る。本開示の抗
体は、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、腔内に、または経皮的に投与することが
できる。
る領域に応じて、多数の方法で投与し得る。投与は、局所的なもの（眼科的、経膣的、直
腸内、鼻腔内を含む）、経口的なもの、吸入によるもの、または非経口的なもの、例えば
、静脈内点滴、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射によるものであり得る。本開示の抗
体は、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、腔内に、または経皮的に投与することが
できる。
【0078】
非経口投与用の製剤は、無菌の水性液剤または非水性液剤、懸濁剤およびエマルション
剤を含む。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリ
ーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水性担体
としては、生理食塩水および緩衝媒体を含めた水、アルコール／水溶液、エマルションま
たは懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、ブドウ糖リンゲル
液、ブドウ糖／塩化ナトリウム液、乳酸リンゲル液または不揮発性油が挙げられる。静脈
内媒体としては、体液／栄養補充液、電解質補充液（ブドウ糖リンゲル液をベースとする
ものなど）などが挙げられる。保存剤およびその他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤
、キレート剤および不活性ガスなどが存在していてもよい。
剤を含む。非水性溶媒の例には、プロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリ
ーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルがある。水性担体
としては、生理食塩水および緩衝媒体を含めた水、アルコール／水溶液、エマルションま
たは懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、ブドウ糖リンゲル
液、ブドウ糖／塩化ナトリウム液、乳酸リンゲル液または不揮発性油が挙げられる。静脈
内媒体としては、体液／栄養補充液、電解質補充液（ブドウ糖リンゲル液をベースとする
ものなど）などが挙げられる。保存剤およびその他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤
、キレート剤および不活性ガスなどが存在していてもよい。
【0079】
局所投与用の製剤は、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプ
レー剤、液剤および散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基
剤、増粘剤などが必要であるか望ましい場合もある。
レー剤、液剤および散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基
剤、増粘剤などが必要であるか望ましい場合もある。
【0080】
経口投与用の組成物は、散剤もしくは顆粒剤、水もしくは非水性媒体を用いた懸濁剤も
しくは液剤、カプセル剤、サシェ剤または錠剤を含む。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤
、分散補助剤または結合剤が望ましい場合もある。
しくは液剤、カプセル剤、サシェ剤または錠剤を含む。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤
、分散補助剤または結合剤が望ましい場合もある。
【0081】
一部の組成物は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、
硫酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸など
との反応によって、あるいは無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、
水酸化カリウムなど、ならびに有機塩基、例えばモノアルキルアミン、ジアルキルアミン
、トリアルキルアミン、アリールアミンおよび置換エタノールアミンなどとの反応によっ
て形成された薬学的に許容される酸付加塩あるいは塩基付加塩として投与することも可能
である。
硫酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸など
との反応によって、あるいは無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、
水酸化カリウムなど、ならびに有機塩基、例えばモノアルキルアミン、ジアルキルアミン
、トリアルキルアミン、アリールアミンおよび置換エタノールアミンなどとの反応によっ
て形成された薬学的に許容される酸付加塩あるいは塩基付加塩として投与することも可能
である。
【0082】
ｂ）治療的使用
組成物を投与するのに効果的な用量およびスケジュールは実験によって決定し得るもの
であり、このような決定は当該分野の技術の範囲内にある。組成物を投与するための用量
範囲は、障害の症状がもたらされる所望の効果を得るのに十分な量のものである。用量は
、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などの有害な副作用を引き起こす程度の
量にするべきではない。用量は一般に、患者の年齢、状態、性別および疾患の程度、投与
経路、またはレジメンに他の薬物が含まれているかどうかによって異なり、当業者によっ
て決定され得るものである。用量は、何らかの禁忌症がある場合、個々の医師が調節する
ことができる。用量は変化し得るものであり、１日１用量または複数用量を１日または数
日間投与することができる。所与のクラスの医薬品に適した用量に関する指針を文献にみ
ることができる。例えば、抗体に適した用量を選択する際の指針については、抗体の治療
的使用に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅら編，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒ
ｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７；
Ｓｍｉｔｈら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒら編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９
７７）ｐｐ．３６５－３８９にみることができる。単独で使用する抗体の典型的な１日量
は、上に挙げた要因に応じて１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重から最大１００ｍｇ／ｋｇ体
重またはそれ以上までの範囲になるものと思われる。
組成物を投与するのに効果的な用量およびスケジュールは実験によって決定し得るもの
であり、このような決定は当該分野の技術の範囲内にある。組成物を投与するための用量
範囲は、障害の症状がもたらされる所望の効果を得るのに十分な量のものである。用量は
、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などの有害な副作用を引き起こす程度の
量にするべきではない。用量は一般に、患者の年齢、状態、性別および疾患の程度、投与
経路、またはレジメンに他の薬物が含まれているかどうかによって異なり、当業者によっ
て決定され得るものである。用量は、何らかの禁忌症がある場合、個々の医師が調節する
ことができる。用量は変化し得るものであり、１日１用量または複数用量を１日または数
日間投与することができる。所与のクラスの医薬品に適した用量に関する指針を文献にみ
ることができる。例えば、抗体に適した用量を選択する際の指針については、抗体の治療
的使用に関する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｉｅｓ，Ｆｅｒｒｏｎｅら編，Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒ
ｋ Ｒｉｄｇｅ，Ｎ．Ｊ．，（１９８５）ｃｈ．２２ ａｎｄ ｐｐ．３０３－３５７；
Ｓｍｉｔｈら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａｂｅｒら編，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９
７７）ｐｐ．３６５－３８９にみることができる。単独で使用する抗体の典型的な１日量
は、上に挙げた要因に応じて１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重から最大１００ｍｇ／ｋｇ体
重またはそれ以上までの範囲になるものと思われる。
【0083】
癌を治療、抑制または予防するために抗体などの開示の組成物を投与した後、当業者に
周知の様々な方法で治療用抗体の有効性を評価することができる。例えば、当業者には、
本明細書に開示される抗体などの組成物が腫瘍サイズまたは転移率を抑えるのを観察する
ことにより、その組成物が対象の癌の治療または抑制に有効であることがわかるであろう
。
周知の様々な方法で治療用抗体の有効性を評価することができる。例えば、当業者には、
本明細書に開示される抗体などの組成物が腫瘍サイズまたは転移率を抑えるのを観察する
ことにより、その組成物が対象の癌の治療または抑制に有効であることがわかるであろう
。
【0084】
３．併用治療
癌を治療する方法であって、対象に本開示の組成物の１つを、治療する疾患または障害
に対する既知の治療法と併用して投与することを含む、方法が開示される。例えば、癌を
治療する方法であって、抗ＰＤＬ１抗体および／またはＰＭ２１粒子および／またはＥＸ
２１エキソソームを含む有効量の組成物を、特に限定されないが、化学療法、免疫療法、
放射線療法または疼痛療法などの既知の癌治療法と併用して投与することを含む、方法が
開示される。
癌を治療する方法であって、対象に本開示の組成物の１つを、治療する疾患または障害
に対する既知の治療法と併用して投与することを含む、方法が開示される。例えば、癌を
治療する方法であって、抗ＰＤＬ１抗体および／またはＰＭ２１粒子および／またはＥＸ
２１エキソソームを含む有効量の組成物を、特に限定されないが、化学療法、免疫療法、
放射線療法または疼痛療法などの既知の癌治療法と併用して投与することを含む、方法が
開示される。
【0085】
免疫療法には２種類の異なるタイプがあり、このうち、受動免疫療法は、免疫系の構成
要素を用いて、必ずしも患者に免疫応答を惹起することなく、癌細胞に対し標的化した細
胞傷害活性を誘導するものであり、能動免疫療法は、能動的に内因性の免疫応答を誘発す
るものである。受動的戦略は、Ｂ細胞が特異的抗原に応答して産生するモノクローナル抗
体（ｍＡｂ）の使用を含む。１９７０年代にハイブリドーマ技術が開発され、腫瘍特異的
抗原が特定されたことにより、腫瘍細胞を特異的に標的とし、免疫系によって破壊するこ
とが可能なｍＡｂの医薬開発が可能になった。これまで、ｍＡｂが免疫療法に関する最も
大きな成功話であり、２０１２年に最もよく売れた抗癌剤の上位３種類がｍＡｂであった
。これに含まれるものとして、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍の表
面に高度に発現するＣＤ２０タンパク質に結合するリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｇｅ
ｎｅｎｔｅｃｈ社）がある。リツキシマブは、ＮＨＬおよび慢性リンパ球性白血病（ＣＬ
Ｌ）の化学療法との併用治療にＦＤＡによる承認を受けている。もう１つの重要なｍＡｂ
にトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）があり、ＨＥＲ２の発
現を標的とすることによりＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）陽性乳癌の治療に革命
をもたらした。
要素を用いて、必ずしも患者に免疫応答を惹起することなく、癌細胞に対し標的化した細
胞傷害活性を誘導するものであり、能動免疫療法は、能動的に内因性の免疫応答を誘発す
るものである。受動的戦略は、Ｂ細胞が特異的抗原に応答して産生するモノクローナル抗
体（ｍＡｂ）の使用を含む。１９７０年代にハイブリドーマ技術が開発され、腫瘍特異的
抗原が特定されたことにより、腫瘍細胞を特異的に標的とし、免疫系によって破壊するこ
とが可能なｍＡｂの医薬開発が可能になった。これまで、ｍＡｂが免疫療法に関する最も
大きな成功話であり、２０１２年に最もよく売れた抗癌剤の上位３種類がｍＡｂであった
。これに含まれるものとして、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍の表
面に高度に発現するＣＤ２０タンパク質に結合するリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｇｅ
ｎｅｎｔｅｃｈ社）がある。リツキシマブは、ＮＨＬおよび慢性リンパ球性白血病（ＣＬ
Ｌ）の化学療法との併用治療にＦＤＡによる承認を受けている。もう１つの重要なｍＡｂ
にトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）があり、ＨＥＲ２の発
現を標的とすることによりＨＥＲ２（ヒト上皮増殖因子受容体２）陽性乳癌の治療に革命
をもたらした。
【0086】
最適な「キラー」ＣＤ８ Ｔ細胞応答を生じさせるにはＴ細胞受容体の活性化と共刺激
も必要であり、これは、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）および４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）を含め
た腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメンバーのライゲーションによってもたらされ得る。
活性化（アゴニスト）抗ＯＸ４０ ｍＡｂで処理することによりＴ細胞の分化および細胞
溶解機能が増強され、様々な腫瘍に対する抗腫瘍免疫が増強されることから、ＯＸ４０に
特に関心が集まっている。
も必要であり、これは、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）および４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）を含め
た腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメンバーのライゲーションによってもたらされ得る。
活性化（アゴニスト）抗ＯＸ４０ ｍＡｂで処理することによりＴ細胞の分化および細胞
溶解機能が増強され、様々な腫瘍に対する抗腫瘍免疫が増強されることから、ＯＸ４０に
特に関心が集まっている。
【0087】
いくつかの実施形態では、本開示のワクチンをキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、Ｔ細胞受
容体（ＴＣＲ）および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）などの養子細胞療法（ＡＣＴ）と併用
する。
容体（ＴＣＲ）および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）などの養子細胞療法（ＡＣＴ）と併用
する。
【0088】
「腫瘍浸潤リンパ球」または「ＴＩＬ」という用語は、血流を離れて腫瘍内に移動した
白血球を指す。腫瘍浸潤リンパ球を含めたＴ細胞などのリンパ球の拡大は、多数ある当該
技術分野で公知のいずれかの方法により実施することができる。例えば、フィーダーリン
パ球およびインターロイキン２（ＩＬ－２）、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１または
その組合せの存在下での非特異的Ｔ細胞受容体刺激を用いてＴ細胞を急速に拡大すること
ができる。非特異的Ｔ細胞受容体刺激は、例えば、マウスモノクローナル抗ＣＤ３抗体（
ニュージャージー州ラリタンのＯｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌ（登録商標）社またはドイツ、
ベルギッシュ・グラートバッハのＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社から入手可能）であ
るＯＫＴ３を約３０ｎｇ／ｍｌ含み得る。あるいは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をｉｎ
ｖｉｔｒｏで、約２００～４００Ｉｌｌ／ｍｌなどのＴ細胞増殖因子、例えば３００ｌＵ
／ｍｌのＩＬ－２またはＩＬ－１５（ＩＬ－２が好ましい）の存在下、１つまたは複数の
抗原（抗原のエピトープ（１つまたは複数）などの抗原性部分または任意選択でベクター
から発現させ得る癌の細胞、例えばヒト白血球抗原Ａ２（ＨＬＡ－Ａ２）結合ペプチドな
ど、例えば約０．３μΜのＭＡＲＴ－１：２６－３５（２７Ｌ）もしくはｇｐ１００：２
０９－２１７（２１０Ｍ）などを含む）で刺激することにより、Ｔ細胞を急速に拡大する
ことができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏで誘導したＴ細胞を、ＨＬＡ－Ａ２発現抗原提示細胞に
パルスした同じ癌抗原（１つまたは複数）で再び刺激することにより急速に拡大する。あ
るいは、例えば放射線照射した自家リンパ球または放射線照射したＨＬＡ－Ａ２＋同種リ
ンパ球およびＩＬ－２でＴ細胞を再び刺激することができる。拡大したＴＩＬの特異的腫
瘍反応性は、当該技術分野で公知の任意の方法により、例えば、腫瘍細胞と共培養した後
、サイトカイン放出（例えば、インターフェロンガンマ）を測定することにより試験する
ことができる。一実施形態では、自家ＡＣＴ法は、細胞を急速に拡大する前に培養ＴＩＬ
のＣＤ８＋細胞を富化させることを含む。ＴＩＬをＩＬ－２で培養した後、例えばＣＤ８
マイクロビーズ分離を用いて（例えばＣｌｉｎｉＭＡＣＳ＜ｐｌｕｓ＞ＣＤ８マイクロビ
ーズシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて）、Ｔ細胞のＣＤ４＋細胞
を枯渇させＣＤ８＋細胞を富化させる。いくつかの実施形態では、自家Ｔ細胞の増殖およ
び活性化を促進するＴ細胞増殖因子を哺乳動物に自家Ｔ細胞とともに、または自家Ｔ細胞
の後に投与する。Ｔ細胞増殖因子は、自家Ｔ細胞の増殖および活性化を促進する任意の適
切な増殖因子であり得る。
白血球を指す。腫瘍浸潤リンパ球を含めたＴ細胞などのリンパ球の拡大は、多数ある当該
技術分野で公知のいずれかの方法により実施することができる。例えば、フィーダーリン
パ球およびインターロイキン２（ＩＬ－２）、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１または
その組合せの存在下での非特異的Ｔ細胞受容体刺激を用いてＴ細胞を急速に拡大すること
ができる。非特異的Ｔ細胞受容体刺激は、例えば、マウスモノクローナル抗ＣＤ３抗体（
ニュージャージー州ラリタンのＯｒｔｈｏ－ＭｃＮｅｉｌ（登録商標）社またはドイツ、
ベルギッシュ・グラートバッハのＭｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社から入手可能）であ
るＯＫＴ３を約３０ｎｇ／ｍｌ含み得る。あるいは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をｉｎ
ｖｉｔｒｏで、約２００～４００Ｉｌｌ／ｍｌなどのＴ細胞増殖因子、例えば３００ｌＵ
／ｍｌのＩＬ－２またはＩＬ－１５（ＩＬ－２が好ましい）の存在下、１つまたは複数の
抗原（抗原のエピトープ（１つまたは複数）などの抗原性部分または任意選択でベクター
から発現させ得る癌の細胞、例えばヒト白血球抗原Ａ２（ＨＬＡ－Ａ２）結合ペプチドな
ど、例えば約０．３μΜのＭＡＲＴ－１：２６－３５（２７Ｌ）もしくはｇｐ１００：２
０９－２１７（２１０Ｍ）などを含む）で刺激することにより、Ｔ細胞を急速に拡大する
ことができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏで誘導したＴ細胞を、ＨＬＡ－Ａ２発現抗原提示細胞に
パルスした同じ癌抗原（１つまたは複数）で再び刺激することにより急速に拡大する。あ
るいは、例えば放射線照射した自家リンパ球または放射線照射したＨＬＡ－Ａ２＋同種リ
ンパ球およびＩＬ－２でＴ細胞を再び刺激することができる。拡大したＴＩＬの特異的腫
瘍反応性は、当該技術分野で公知の任意の方法により、例えば、腫瘍細胞と共培養した後
、サイトカイン放出（例えば、インターフェロンガンマ）を測定することにより試験する
ことができる。一実施形態では、自家ＡＣＴ法は、細胞を急速に拡大する前に培養ＴＩＬ
のＣＤ８＋細胞を富化させることを含む。ＴＩＬをＩＬ－２で培養した後、例えばＣＤ８
マイクロビーズ分離を用いて（例えばＣｌｉｎｉＭＡＣＳ＜ｐｌｕｓ＞ＣＤ８マイクロビ
ーズシステム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社）を用いて）、Ｔ細胞のＣＤ４＋細胞
を枯渇させＣＤ８＋細胞を富化させる。いくつかの実施形態では、自家Ｔ細胞の増殖およ
び活性化を促進するＴ細胞増殖因子を哺乳動物に自家Ｔ細胞とともに、または自家Ｔ細胞
の後に投与する。Ｔ細胞増殖因子は、自家Ｔ細胞の増殖および活性化を促進する任意の適
切な増殖因子であり得る。
【0089】
適切なＴ細胞増殖因子の例としては、インターロイキン（ＩＬ）－２、ＩＬ－７、ＩＬ
－１５、ＩＬ－１２およびＩＬ－２１が挙げられ、これらは単独で、またはＩＬ－２とＩ
Ｌ－７、ＩＬ－２とＩＬ－１５、ＩＬ－７とＩＬ－１５、ＩＬ－２とＩＬ－７とＩＬ－１
５、ＩＬ－１２とＩＬ－７、ＩＬ－１２とＩＬ－１５もしくはＩＬ－１２とＩＬ２のよう
に様々に組み合わせて使用することができる。
－１５、ＩＬ－１２およびＩＬ－２１が挙げられ、これらは単独で、またはＩＬ－２とＩ
Ｌ－７、ＩＬ－２とＩＬ－１５、ＩＬ－７とＩＬ－１５、ＩＬ－２とＩＬ－７とＩＬ－１
５、ＩＬ－１２とＩＬ－７、ＩＬ－１２とＩＬ－１５もしくはＩＬ－１２とＩＬ２のよう
に様々に組み合わせて使用することができる。
【0090】
抗癌剤にも本発明の方法および組成物との併用に用いることができるものが多数ある。
以下に挙げるのは、放射線照射とともに用いることができる抗癌（抗腫瘍）剤の非網羅的
リストである：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；ＡｃｒＱｎｉｎｅ；ア
ドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン
；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラ
ギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；
ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；メシル酸ビスナフィドジ；ビゼレシン；
硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマ
イシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩
酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シ
スプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン
；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラ
チン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビ
シン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン
酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロミチン（Ｅｆｌ
ｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピ
ジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エス
トラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステルＩ１３
１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；
フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシ
タビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金
Ａｕ１９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イ
プロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリ
ド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロ
ン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メ
レンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；
メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；
ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩
酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチ
ン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチ
ン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロ
キサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマ
イシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイ
シン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフムゴール（Ｓａｆｍｇｏｌ）；塩
酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマ
イシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリ
ン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；
タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テ
モポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニ
ン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；
酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレ
キサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレ
オチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫
酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビ
ノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノス
タチン；塩酸ゾルビシン。
以下に挙げるのは、放射線照射とともに用いることができる抗癌（抗腫瘍）剤の非網羅的
リストである：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；ＡｃｒＱｎｉｎｅ；ア
ドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン
；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラ
ギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；
ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；メシル酸ビスナフィドジ；ビゼレシン；
硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマ
イシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩
酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シ
スプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン
；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラ
チン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビ
シン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン
酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロミチン（Ｅｆｌ
ｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピ
ジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エス
トラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステルＩ１３
１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；
フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシ
タビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金
Ａｕ１９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イ
プロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリ
ド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロ
ン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メ
レンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；
メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；
ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩
酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチ
ン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチ
ン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロ
キサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマ
イシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイ
シン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフムゴール（Ｓａｆｍｇｏｌ）；塩
酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマ
イシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリ
ン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；
タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テ
モポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニ
ン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；
酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレ
キサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレ
オチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫
酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビ
ノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノス
タチン；塩酸ゾルビシン。
【0091】
いくつかの態様では、癌治療剤、抗ＰＤＬ１抗体、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２
１エキソソームを同じ組成物に製剤化し得る。いくつかの態様では、癌治療剤、抗ＰＤＬ
１抗体、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを異なる組成物に製剤化し得
る。
１エキソソームを同じ組成物に製剤化し得る。いくつかの態様では、癌治療剤、抗ＰＤＬ
１抗体、ＰＭ２１粒子および／またはＥＸ２１エキソソームを異なる組成物に製剤化し得
る。
【0092】
結合を変化させ得る化合物の設計および作製に関して上に記載したが、基質結合または
酵素活性を変化させる化合物に関して天然の産物または合成化学物質を含めた既知の化合
物およびタンパク質を含めた生物学的に活性な物質のライブラリーをスクリーニングする
ことも可能である。
酵素活性を変化させる化合物に関して天然の産物または合成化学物質を含めた既知の化合
物およびタンパク質を含めた生物学的に活性な物質のライブラリーをスクリーニングする
ことも可能である。
【0093】
Ｄ．実施例
以下の実施例は、本願で特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方
法を作製および評価する方法を当業者に完全に開示および説明するために記載されるもの
であり、単に例示することを意図するものであって、本開示を限定することを意図するも
のではない。数値（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確保するようにしたが、
多少の誤差および偏差を考慮に入れるべきである。特に明示されない限り、部分は重量部
であり、温度は℃で表されるものであるか、周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大
気圧である。
以下の実施例は、本願で特許請求される化合物、組成物、物品、装置および／または方
法を作製および評価する方法を当業者に完全に開示および説明するために記載されるもの
であり、単に例示することを意図するものであって、本開示を限定することを意図するも
のではない。数値（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確保するようにしたが、
多少の誤差および偏差を考慮に入れるべきである。特に明示されない限り、部分は重量部
であり、温度は℃で表されるものであるか、周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大
気圧である。
【0094】
新規な抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＰＤ－１療法は、ＰＤ－Ｌ１の誘導およびそれに続く免疫抑制
カスケードによって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌において機能が停止した免疫
系を開放することができる。細胞傷害性の高いＮＫ細胞、例えばＰＭ２１粒子で拡大した
ＮＫ細胞（ＰＭ２１－ＮＫ）などを用いて養子細胞療法を実施すると、腫瘍がその細胞表
面にＰＤ－Ｌ１を発現する同様の応答が観察される。このＰＭ２１－ＮＫ細胞は、腫瘍標
的および腫瘍床に通常存在するサイトカイン（ＩＬ－１２、ＩＬ－１８）に応答して、拡
大していないＮＫ細胞またはＩＬ－２で活性化したＮＫ細胞よりはるかに大量にＩＦＮ－
γを分泌する（図１）。ＮＫ細胞は、悪性細胞のみを標的とし健常細胞は標的としないと
いう点で選択性も示す。このため、養子移植したＰＭ２１－ＮＫ細胞は、ＩＦＮ－γの全
身投与を実施しなくても腫瘍細胞に特異的にＩＦＮγを送達してＰＤ－Ｌ１を誘導し、健
常な正常細胞が温存される。図２に示されるように、ＰＭ２１粒子で拡大したＮＫ細胞は
ＳＫＯＶ－３細胞に対して細胞傷害性を示した。この細胞傷害性は少なくとも部分的には
、サイトカインであるＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－αが発現した結果であり、ＳＫＯＶ－３
細胞に曝露し、さらにＩＬ－１２および／またはＩＬ－１８の投与による追加の刺激を加
えると、これらのサイトカインの産生が増大した。ＰＤ－Ｌ１発現の誘導はＩＦＮγに曝
露した様々な腫瘍細胞系に観察された。ヒト化ＮＳＧ－卵巣癌担持マウスを用いた前臨床
試験から、養子移植したＰＭ２１ ＮＫ細胞および大量のＩＦＮ－γを分泌するＰＭ２１
－ＮＫ細胞とともに拡大したＮＫ細胞がヒト卵巣腫瘍にＰＤ－Ｌ１を誘導することを示す
証拠が得られる（図３Ａ）。ＰＭ２１－ＮＫ細胞またはＦＣ－ＮＫ細胞が腫瘍に対する特
異的ＰＤ－Ｌ１誘導因子であることをさらに示すため、養子移植したＮＫ細胞は純度が高
く（ＮＫ細胞９９．９９％）、実質的にＴ細胞は含まれていないことを明らかにした。腹
膜にみられた細胞のうち、Ｔ細胞にはＰＤ－１が発現したが、ＮＫ細胞にはＰＤ－１が発
現しなかった（図３Ｂ）。また、養子移植後にマウスから採取した血液中のｈＣＤ４５＋
ヒトリンパ球のうち９９％超がＮＫ細胞であった。腫瘍がＰＭ２１－ＮＫ細胞またはＦＣ
２１－ＮＫ細胞に攻撃されている際にＰＤ－Ｌ１を発現していることを裏付けるため、腹
水が蓄積したマウスにはさらに大量の調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）がみられることを明らかに
した（図３Ｃ）。ＴｒｅｇはＰＤ－Ｌ１によって誘導されることが知られており、ＮＫ細
胞のＩＦＮγにより刺激された腫瘍でのＰＤ－Ｌ１発現に応答して急速に増殖する。腫瘍
でのＰＭ２１－ＮＫ細胞によるこの免疫抑制性のＰＤ－Ｌ１誘導は腫瘍に免疫系を回避さ
せるものであるが、この機序は、多種多様な腫瘍タイプを標識し得る汎用性の標的化可能
な抗原の発現を誘導するのに有利に利用することが可能である（図４）。ＰＭ２１－ＮＫ
細胞とともにヒト化ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて治療すれば、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂとＣＤ１６
（ＩｇＧ受容体ＦｃγＲＩＩＩ）との結合によって惹起する抗体依存性細胞媒介性細胞傷
害（ＡＤＣＣ）により、ＮＫ細胞から極めて強力な標的化抗腫瘍応答を引き出すことがで
きる（図４）。
カスケードによって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌において機能が停止した免疫
系を開放することができる。細胞傷害性の高いＮＫ細胞、例えばＰＭ２１粒子で拡大した
ＮＫ細胞（ＰＭ２１－ＮＫ）などを用いて養子細胞療法を実施すると、腫瘍がその細胞表
面にＰＤ－Ｌ１を発現する同様の応答が観察される。このＰＭ２１－ＮＫ細胞は、腫瘍標
的および腫瘍床に通常存在するサイトカイン（ＩＬ－１２、ＩＬ－１８）に応答して、拡
大していないＮＫ細胞またはＩＬ－２で活性化したＮＫ細胞よりはるかに大量にＩＦＮ－
γを分泌する（図１）。ＮＫ細胞は、悪性細胞のみを標的とし健常細胞は標的としないと
いう点で選択性も示す。このため、養子移植したＰＭ２１－ＮＫ細胞は、ＩＦＮ－γの全
身投与を実施しなくても腫瘍細胞に特異的にＩＦＮγを送達してＰＤ－Ｌ１を誘導し、健
常な正常細胞が温存される。図２に示されるように、ＰＭ２１粒子で拡大したＮＫ細胞は
ＳＫＯＶ－３細胞に対して細胞傷害性を示した。この細胞傷害性は少なくとも部分的には
、サイトカインであるＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－αが発現した結果であり、ＳＫＯＶ－３
細胞に曝露し、さらにＩＬ－１２および／またはＩＬ－１８の投与による追加の刺激を加
えると、これらのサイトカインの産生が増大した。ＰＤ－Ｌ１発現の誘導はＩＦＮγに曝
露した様々な腫瘍細胞系に観察された。ヒト化ＮＳＧ－卵巣癌担持マウスを用いた前臨床
試験から、養子移植したＰＭ２１ ＮＫ細胞および大量のＩＦＮ－γを分泌するＰＭ２１
－ＮＫ細胞とともに拡大したＮＫ細胞がヒト卵巣腫瘍にＰＤ－Ｌ１を誘導することを示す
証拠が得られる（図３Ａ）。ＰＭ２１－ＮＫ細胞またはＦＣ－ＮＫ細胞が腫瘍に対する特
異的ＰＤ－Ｌ１誘導因子であることをさらに示すため、養子移植したＮＫ細胞は純度が高
く（ＮＫ細胞９９．９９％）、実質的にＴ細胞は含まれていないことを明らかにした。腹
膜にみられた細胞のうち、Ｔ細胞にはＰＤ－１が発現したが、ＮＫ細胞にはＰＤ－１が発
現しなかった（図３Ｂ）。また、養子移植後にマウスから採取した血液中のｈＣＤ４５＋
ヒトリンパ球のうち９９％超がＮＫ細胞であった。腫瘍がＰＭ２１－ＮＫ細胞またはＦＣ
２１－ＮＫ細胞に攻撃されている際にＰＤ－Ｌ１を発現していることを裏付けるため、腹
水が蓄積したマウスにはさらに大量の調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）がみられることを明らかに
した（図３Ｃ）。ＴｒｅｇはＰＤ－Ｌ１によって誘導されることが知られており、ＮＫ細
胞のＩＦＮγにより刺激された腫瘍でのＰＤ－Ｌ１発現に応答して急速に増殖する。腫瘍
でのＰＭ２１－ＮＫ細胞によるこの免疫抑制性のＰＤ－Ｌ１誘導は腫瘍に免疫系を回避さ
せるものであるが、この機序は、多種多様な腫瘍タイプを標識し得る汎用性の標的化可能
な抗原の発現を誘導するのに有利に利用することが可能である（図４）。ＰＭ２１－ＮＫ
細胞とともにヒト化ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて治療すれば、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂとＣＤ１６
（ＩｇＧ受容体ＦｃγＲＩＩＩ）との結合によって惹起する抗体依存性細胞媒介性細胞傷
害（ＡＤＣＣ）により、ＮＫ細胞から極めて強力な標的化抗腫瘍応答を引き出すことがで
きる（図４）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【手続補正書】
【提出日】2023-03-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0005】
一態様では、ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることにより拡大(expanded)記憶ＮＫ細胞を活性化または拡大する(are activated or expanded)。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0094】
新規な抗ＰＤ－Ｌ１／抗ＰＤ－１療法は、ＰＤ－Ｌ１の誘導およびそれに続く免疫抑制カスケードによって腫瘍に対する初期免疫応答が停止した癌において機能が停止した免疫系を開放することができる。細胞傷害性の高いＮＫ細胞、例えばＰＭ２１粒子で拡大したＮＫ細胞（ＰＭ２１－ＮＫ）などを用いて養子細胞療法を実施すると、腫瘍がその細胞表面にＰＤ－Ｌ１を発現する同様の応答が観察される。このＰＭ２１－ＮＫ細胞は、腫瘍標的および腫瘍床に通常存在するサイトカイン（ＩＬ－１２、ＩＬ－１８）に応答して、拡大していないＮＫ細胞またはＩＬ－２で活性化したＮＫ細胞よりはるかに大量にＩＦＮ－γを分泌する（図１）。ＮＫ細胞は、悪性細胞のみを標的とし健常細胞は標的としないという点で選択性も示す。このため、養子移植したＰＭ２１－ＮＫ細胞は、ＩＦＮ－γの全身投与を実施しなくても腫瘍細胞に特異的にＩＦＮγを送達してＰＤ－Ｌ１を誘導し、健常な正常細胞が温存される。図２に示されるように、ＰＭ２１粒子で拡大したＮＫ細胞はＳＫＯＶ－３細胞に対して細胞傷害性を示した。この細胞傷害性は少なくとも部分的には、サイトカインであるＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－αが発現した結果であり、ＳＫＯＶ－３細胞に曝露し、さらにＩＬ－１２および／またはＩＬ－１８の投与による追加の刺激を加えると、これらのサイトカインの産生が増大した。ＰＤ－Ｌ１発現の誘導はＩＦＮγに曝露した様々な腫瘍細胞系に観察された。ヒト化ＮＳＧ－卵巣癌担持マウスを用いた前臨床試験から、養子移植したＰＭ２１ ＮＫ細胞および大量のＩＦＮ－γを分泌するＰＭ２１－ＮＫ細胞とともに拡大したＮＫ細胞がヒト卵巣腫瘍にＰＤ－Ｌ１を誘導することを示す証拠が得られる（図３Ａ）。ＰＭ２１－ＮＫ細胞またはＦＣ－ＮＫ細胞が腫瘍に対する特異的ＰＤ－Ｌ１誘導因子であることをさらに示すため、養子移植したＮＫ細胞は純度が高く（ＮＫ細胞９９．９９％）、実質的にＴ細胞は含まれていないことを明らかにした。腹膜にみられた細胞のうち、Ｔ細胞にはＰＤ－１が発現したが、ＮＫ細胞にはＰＤ－１が発現しなかった（図３Ｂ）。また、養子移植後にマウスから採取した血液中のｈＣＤ４５＋ヒトリンパ球のうち９９％超がＮＫ細胞であった。腫瘍がＰＭ２１－ＮＫ細胞またはＦＣ２１－ＮＫ細胞に攻撃されている際にＰＤ－Ｌ１を発現していることを裏付けるため、腹水が蓄積したマウスにはさらに大量の調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）がみられることを明らかにした（図３Ｃ）。ＴｒｅｇはＰＤ－Ｌ１によって誘導されることが知られており、ＮＫ細胞のＩＦＮγにより刺激された腫瘍でのＰＤ－Ｌ１発現に応答して急速に増殖する。腫瘍でのＰＭ２１－ＮＫ細胞によるこの免疫抑制性のＰＤ－Ｌ１誘導は腫瘍に免疫系を回避させるものであるが、この機序は、多種多様な腫瘍タイプを標識し得る汎用性の標的化可能な抗原の発現を誘導するのに有利に利用することが可能である（図４）。ＰＭ２１－ＮＫ細胞とともにヒト化ＰＤ－Ｌ１抗体を用いて治療すれば、抗ＰＤ－Ｌ１ ＡｂとＣＤ１６（ＩｇＧ受容体ＦｃγＲＩＩＩ）との結合によって惹起する抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）により、ＮＫ細胞から極めて強力な標的化抗腫瘍応答を引き出すことができる（図４）。
本発明は以下の態様を含みうる。
[１]
対象の癌を治療する方法であって、前記対象にＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法。
[２]
前記ＮＫ細胞がＸＭ ＮＫ細胞である、上記[１]に記載の方法。
[３]
ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることにより前記ＮＫ細胞を活性化または拡大する、上記[１]に記載の方法。
[４]
ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の活性化または拡大をｅｘ ｖｉｖｏで実施する、上記[３]に記載の方法。
[５]
前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する１～２１日前にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の拡大の活性化を実施する、上記[４]に記載の方法。
[６]
前記ＮＫ細胞が、末梢血、臍帯血または幹細胞に由来するものであり得る、上記[１]に記載の方法。
[７]
前記ＮＫ細胞が、ＮＫ９２などのＮＫ細胞様細胞系に由来するものである、上記[１]に記載の方法。
[８]
前記抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～１４日前に前記ＮＫ細胞を投与する、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[９]
前記ＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を同時に投与する、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１０]
前記ＮＫ細胞が、自家ＮＫ細胞、ハプロタイプ一致ＮＫ細胞または同種ＮＫ細胞である、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１１]
前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する前に、前記ＮＫ細胞をＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させることをさらに含む、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１２]
前記対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与することをさらに含む、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１３]
前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を前記ＮＫ細胞と同時に投与する、上記[１２]に記載の癌を治療する方法。
[１４]
前記ＮＫ細胞を投与する前に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[１２]に記載の癌を治療する方法。
[１５]
前記ＮＫ細胞を投与した後に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[１２]に記載の癌を治療する方法。
[１６]
前記対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与することをさらに含む、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１７]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを前記ＮＫ細胞と同時に投与する、上記[１６]に記載の癌を治療する方法。
[１８]
前記ＮＫ細胞を投与した後、前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回投与する、上記[１６]に記載の癌を治療する方法。
[１９]
対象の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法。
[２０]
前記抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～１４日前に前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与する、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２１]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび前記抗ＰＤＬ１抗体を同時に投与する、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２２]
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与することをさらに含む、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２３]
前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームと同時に投与する、上記[２２]に記載の癌を治療する方法。
[２４]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与する前に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[２２]に記載の癌を治療する方法。
[２５]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与した後に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[２２]に記載の癌を治療する方法。
[２６]
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームの初回投与後、前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回投与する、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２７]
ＰＭ２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１ ＮＫ細胞と、抗ＰＤＬ１抗体とを含む、抗癌療法。
[２８]
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームをさらに含む、上記[２７]に記載の抗癌療法。
[２９]
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む、上記[２７]に記載の抗癌療法。
[３０]
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームと、抗ＰＤＬ１抗体とを含む、抗癌療法。
[３１]
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む、上記[３０]に記載の抗癌療法。
本発明は以下の態様を含みうる。
[１]
対象の癌を治療する方法であって、前記対象にＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法。
[２]
前記ＮＫ細胞がＸＭ ＮＫ細胞である、上記[１]に記載の方法。
[３]
ナイーブＮＫ細胞集団をＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１フィーダー細胞と接触させることにより前記ＮＫ細胞を活性化または拡大する、上記[１]に記載の方法。
[４]
ＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の活性化または拡大をｅｘ ｖｉｖｏで実施する、上記[３]に記載の方法。
[５]
前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する１～２１日前にＰＭ２１粒子、ＥＸ２１エキソソームまたはＦＣ２１細胞によるＮＫ細胞の拡大の活性化を実施する、上記[４]に記載の方法。
[６]
前記ＮＫ細胞が、末梢血、臍帯血または幹細胞に由来するものであり得る、上記[１]に記載の方法。
[７]
前記ＮＫ細胞が、ＮＫ９２などのＮＫ細胞様細胞系に由来するものである、上記[１]に記載の方法。
[８]
前記抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～１４日前に前記ＮＫ細胞を投与する、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[９]
前記ＮＫ細胞および抗ＰＤＬ１抗体を同時に投与する、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１０]
前記ＮＫ細胞が、自家ＮＫ細胞、ハプロタイプ一致ＮＫ細胞または同種ＮＫ細胞である、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１１]
前記対象に前記ＮＫ細胞を投与する前に、前記ＮＫ細胞をＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものと接触させることをさらに含む、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１２]
前記対象にＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与することをさらに含む、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１３]
前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を前記ＮＫ細胞と同時に投与する、上記[１２]に記載の癌を治療する方法。
[１４]
前記ＮＫ細胞を投与する前に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[１２]に記載の癌を治療する方法。
[１５]
前記ＮＫ細胞を投与した後に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[１２]に記載の癌を治療する方法。
[１６]
前記対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与することをさらに含む、上記[１]に記載の癌を治療する方法。
[１７]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを前記ＮＫ細胞と同時に投与する、上記[１６]に記載の癌を治療する方法。
[１８]
前記ＮＫ細胞を投与した後、前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回投与する、上記[１６]に記載の癌を治療する方法。
[１９]
対象の癌を治療する方法であって、対象にＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、方法。
[２０]
前記抗ＰＤＬ１抗体を投与する１～１４日前に前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与する、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２１]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームおよび前記抗ＰＤＬ１抗体を同時に投与する、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２２]
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものを投与することをさらに含む、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２３]
前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームと同時に投与する、上記[２２]に記載の癌を治療する方法。
[２４]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与する前に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[２２]に記載の癌を治療する方法。
[２５]
前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを投与した後に前記ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８を投与する、上記[２２]に記載の癌を治療する方法。
[２６]
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームの初回投与後、前記ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームを少なくとも１週間に１回、２回、３回投与する、上記[１９]に記載の癌を治療する方法。
[２７]
ＰＭ２１、ＥＸ２１またはＦＣ２１ ＮＫ細胞と、抗ＰＤＬ１抗体とを含む、抗癌療法。
[２８]
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームをさらに含む、上記[２７]に記載の抗癌療法。
[２９]
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む、上記[２７]に記載の抗癌療法。
[３０]
ＰＭ２１粒子またはＥＸ２１エキソソームと、抗ＰＤＬ１抗体とを含む、抗癌療法。
[３１]
ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－１８のうちの１つまたは複数のものをさらに含む、上記[３０]に記載の抗癌療法。
【外国語明細書】