特開 2023-82094 腎代替療法の管理におけるインスリン様増殖因子結合タンパク質７および組織メタロプロテアーゼ阻害物質２の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023082094

(43)【公開日】2023-06-13

(54)【発明の名称】腎代替療法の管理におけるインスリン様増殖因子結合タンパク質７および組織メタロプロテアーゼ阻害物質２の使用

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20230606BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 D

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023052930

(22)【出願日】2023-03-29

(62)【分割の表示】P 2020511871の分割

【原出願日】2018-05-07

(31)【優先権主張番号】62/502,728

(32)【優先日】2017-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】511053023

【氏名又は名称】アスチュート メディカル，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】マクファーソン，ポール

(72)【発明者】

【氏名】カンプフ，ジェームズ，パトリック

(57)【要約】      （修正有）

【課題】腎代替療法を管理するための方法および組成物を提供する。
【解決手段】ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の尿中濃度および／またはＴＩＭＰ－２（組織メタロプテロテアーゼ阻害物質２）の尿中濃度から決定されるリスクスコアを、患者から入手して決定し、患者の処置を管理するために使用する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

本出願の明細書に記載される発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、全ての表、図面、および特許請求の範囲を含む全体が本明細書中参照によって組み込まれている、２０１７年５月７日に出願の米国特許仮出願第６２／５０２，７２８号の利益を請求する。

【背景技術】

【0002】

以下の本発明の背景の論述は、単に、読み手の本発明の理解を支援するために提供されており、本発明に対する従来技術を記載または構成することを認めるものではない。

【0003】

腎臓は、身体からの水および溶質の排泄に関与している。この機能として、酸－塩基の均衡の維持、電解質の濃度の制御、血液量の制御、および血圧の制御が挙げられる。よって、損傷および／または疾患を介した腎機能の喪失は、かなりの疾病率および死亡率をもたらす。腎損傷の詳細な論述は、全体が本明細書中参照により組み込まれているＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １７ｔｈ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ １７４１－１８３０に提供されている。腎臓の疾患および／または損傷は、急性または慢性であり得る。急性および慢性の腎疾患は、以下のように記載されている（全体が本明細書中参照により組み込まれているＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００８， ４７ｔｈ Ｅｄ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ７８５－８１５出典）：「急性腎不全は、数時間～数日間にわたる腎機能の悪化であり、血中の窒素性廃棄物（尿素窒素など）およびクレアチニンの滞留をもたらす。これら物質の滞留は、高窒素血症と呼ばれる。慢性腎不全（慢性腎疾患）は、数か月～数年にわたる腎機能の異常な喪失からもたらされる。」

【0004】

急性腎不全（ＡＲＦ、急性腎障害またはＡＫＩとしても知られている）は、急激な（通常約４８時間～１週間以内に検出される）糸球体濾過の低下である。この濾過能の喪失は、通常腎臓により排泄される窒素性廃棄産物（尿素およびクレアチニン）および非窒素性廃棄産物の滞留、尿量の低減、またはその両方をもたらす。ＡＲＦの約５％は入院を併発し、４～１５％は心肺バイパス手術を併発し、最大３０％が集中治療室への入院を併発することが報告されている。ＡＲＦは、因果関係において、腎前性、腎実質性、または腎後性に分類され得る。さらに腎実質性疾患は、糸球体、尿細管、間質、および血管の異常にさらに分割され得る。ＡＲＦの主な原因を、以下の表に記載する。これは、全体が本明細書中参照により組み込まれているＭｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｃｈａｐｔｅｒ ２２２から出典されている。

【0005】

【表1】

【0006】

ＡＫＩを定義および検出するために一般に記録される基準は、急激な（通常約２～７日以内または入院期間内の）血清クレアチニンの上昇である。ＡＫＩを定義および検出するための血清クレアチニンの上昇の使用は良好に確立されているが、血清クレアチニンの上昇の大きさおよびＡＫＩを定義するためにこれを測定する時間は、刊行物によってかなりばらつきがある。従来では、血清クレアチニンの比較的大きな増加、たとえば１００％、２００％、２ｍｇ／ｄＬを超える値に対する少なくとも１００％の増加、および他の定義が、ＡＫＩを定義するために使用されていた。しかしながら、近年では、ＡＫＩを定義するために、比較的小さな血清クレアチニンの上昇を使用する傾向がある。血清クレアチニンの上昇、ＡＫＩ、および関連する健康のリスクの間の関係は、その中に列挙されている参照文献を含み全体が参照により本明細書中に組み込まれている、Ｐｒａｕｇｈｔ ａｎｄ Ｓｈｌｉｐａｋ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １４：２６５－２７０， ２００５ ａｎｄ Ｃｈｅｒｔｏｗ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １６： ３３６５－３３７０， ２００５に概説されている。これら刊行物に記載されるように、現在、ＡＫＩ（急性の腎機能悪化：ａｃｕｔｅ ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）ならびに死亡および他の有害な予後のリスクの増大は、血清クレアチニンの非常に小さな増加に関連することが知られている。これらの増加は、相対的な値（パーセント）または名目上の値として決定され得る。損傷前の値と比較して２０％程度の小さな血清クレアチニンの相対的な増加は、ＡＫＩ（ａｃｕｔｅｌｙ ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）および健康リスクの増加を表すことが報告されているが、ＡＫＩおよび健康リスクの増加を定義するための、より一般的に報告される値は、少なくとも２５％の相対的な増加である。０．３ｍｇ／ｄＬ、０．２ｍｇ／ｄＬ、またはさらには０．１ｍｇ／ｄＬ程度の小さな名目上の増加は、ＷＲＦ（腎機能の悪化：ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）および死亡のリスクの増加を表すことが報告されている。たとえば２日間、３日間、７日間、または患者が入院するかもしくは集中治療室に入ると定義される様々な期間の範囲にある、様々な、血清クレアチニンがこれら閾値まで上昇するまでの期間が、ＡＫＩを定義するために使用されている。これら研究は、ＷＲＦまたはＡＫＩでは特定の閾値である血清クレアチニンの上昇（またはこの上昇に関する期間）が存在しないことを表しており、むしろ、血清での度合の増加に伴いリスクが持続的に増加することを表している。

【0007】

臨床試験および臨床診療においてＡＫＩを定義するために血清クレアチニンを使用するための一元管理した分類システムに関するコンセンサスに至るための試みにおいて、全体が参照により本明細書中に組み込まれているＢｅｌｌｏｍｏらのＣｒｉｔ Ｃａｒｅ． ８（４）：Ｒ２０４－１２， ２００４は、ＡＫＩ患者を層別化するために以下の分類を提案している：
「リスク」：ベースラインと比較して１．５倍増加した血清クレアチニン、または６時間にわたる尿産生＜０．５ｍｌ／ｋｇ体重／ｈｒ；
「損傷」：ベースラインと比較して２．０倍増加した血清クレアチニン、または１２時間にわたる尿産生＜０．５ｍｌ／ｋｇ／ｈｒ；
「不全」：ベースラインと比較して３．０倍増加した血清クレアチニン、または２４時間にわたるクレアチニン＞３５５μｍｏｌ／ｌ（４４超の上昇を伴う）もしくは０．３ｍｌ／ｋｇ／ｈｒ未満の尿量、または少なくとも１２時間にわたる無尿；
これに２つの臨床転帰が含まれる：
「喪失」：４週間超の腎代替療法の必要性が続くこと。
「ＥＲＳＤ」：末期の腎疾患－３ケ月超の透析が必要。

【0008】

これら基準は、ＲＩＦＬＥ基準と呼ばれており、腎臓の状態を分類するための有用な臨床ツールを提供する。それぞれの全体が本明細書中参照により組み込まれているＫｅｌｌｕｍ， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ３６： Ｓ１４１－４５， ２００８およびＲｉｃｃｉ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ７３， ５３８－５４６， ２００８に論述されるように、ＲＩＦＬＥ基準は、多くの研究で検証されているＡＫＩの統一された定義を提供する。

【0009】

さらに最近では、その全体が本明細書中参照により組み込まれているＭｅｈｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ １１：Ｒ３１（ｄｏｉ：１０．１１８６．ｃｃ５７１３）， ２００７は、以下の、ＲＩＦＬＥから改変した、ＡＫＩ患者を層別化するための同様の分類を提案している：
「ステージＩ」：０．３ｍｇ／ｄＬ以上（≧２６．４μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニンの増加、またはベースラインと比較して１５０％（１．５倍）以上の増加、または６時間超にわたる１時間あたり０．５ｍＬ／ｋｇ未満の尿量；
「ステージＩＩ」：ベースラインと比較して２００％超（２倍超）の血清クレアチニンの増加、または１２時間超にわたる１時間あたり０．５ｍＬ／ｋｇ未満の尿量；
「ステージＩＩＩ」：ベースラインと比較して３００％超（３倍超）の血清クレアチニンの増加、または少なくとも４４μｍｏｌ／Ｌの急性的な増加を併発する血清クレアチニン≧３５４μｍｏｌ／Ｌ、または２４時間にわたる１時間あたり０．３ｍＬ／ｋｇ未満の尿量、または１２時間にわたる無尿。

【0010】

同様に、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ （ＫＤＩＧＯ） Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ． ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ， Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒ．， Ｓｕｐｐｌ． ２０１２； ２： １－１３８は、ＲＩＦＬＥおよびＡＫＩＮの両方を表しており、以下のＡＫＩステージのガイドラインを提供する：

【表2】

【0011】

ＣＩＮ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｐａｎｅｌ（その全体が本明細書中参照により組み込まれているＭｃＣｏｌｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ， Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ． ２００６；７（４）：１７７－１９７）は、造影剤誘発性腎障害（Ｃｏｎｔｒａｓｔ ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）（ＡＫＩの一種である）を定義するために２５％の血清クレアチニンの上昇を使用する。様々なグループが、ＡＫＩを検出するために、血清クレアチニンを使用するためのわずかに異なる基準を提案しているが、０．３ｍｇ／ｄＬまたは２５％などの血清クレアチニンの小さな変化が、ＡＫＩ（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を検出するために十分であること、血清クレアチニンの変化の大きさが、ＡＫＩの重症度および死亡率のリスクの指標であることは、一致している。

【0012】

対照的に、慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、不可逆的なネフロンの喪失を特徴とする異なる臨床的な実体である。進行性の腎機能の低下が数か月または数年にわたり観察され、この症状は、慢性的な損傷がはるかに進行するまでは、症状がある場合であってもわずかしかない。従来より、ＣＫＤは、糸球体硬化症および尿細管間質性線維症の同時発症を特徴とする。ポドサイトの損傷および喪失は、多くの糸球体の病理機序が糸球体硬化症をもたらすように収束する、鍵となる機序として同定されている。メサンギウム細胞は、糸球体における主要なマトリックス形成細胞であり、また糸球体硬化プロセスにとって極めて重要であり、活性化（α平滑筋アクチン陽性）間質性の線維芽細胞または筋線維芽細胞は、尿細管間質性線維症の発症に重要である。慢性腎不全では、尿細管が損傷して水分が失われる。ＡＫＩでみられる尿量減少（ｏｌｉｇｕｉａ）とは対照的に、ＣＫＤは、通常、多尿（尿量の増加）をもたらす。

【0013】

Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌは、急性腎不全と慢性腎疾患との間を、これら症状は異なる治療を用いる異なる病態であるため、区別する必要があることを論述している（特に、１８４６ページの右側のカラム、セクション「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ」の最初の文章である“ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｔｅｐ ｉｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｗｈｅｔｈｅｒ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｓ ａｃｕｔｅ， ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｒ ｓｕｐｅｒ－ｉｍｐｏｓｅｄ ｏｎ ｃｈｒｏｎｉｃ，および１８４７ページの表２２２－４の“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅを参照）。近年、見込みのある、多施設での研究において、ＡＫＩに関する２つの新規のバイオマーカーが、重篤な成年患者の発見コホートにおいて同定され、その後、臨床アッセイを使用して検証され、不均一な、重篤な患者の独立した検証コホートにおいて、既存のＡＫＩのマーカーと比較された。尿中のインスリン様増殖因子結合タンパク質７（ＩＧＦＢＰ７）および組織メタロプロテアーゼ阻害物質２（ＴＩＭＰ－２）は、ＡＫＩに関するリスクを検出するための既存の方法と直接比較する際に改善した性能特性を有するだけでなく、臨床データにわたりさらなる有意な情報をも提供する、強力なマーカーである。ＩＧＦＢＰ７およびＴＩＭＰ－２は、それぞれ、非常に早期の細胞損傷の間のＧ_１細胞周期の停止の現象に関与していることが注目すべき点であり、腎臓の尿細管細胞は、実験的な敗血症または虚血由来の損傷後に短期間のＧ１細胞周期の停止に入ることが示されている。たとえばＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． ５８：４５９－４６４， ２００９；Ｗｉｔｚｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３：２１７５－２１８８， １９９４を参照されたい。

【発明の概要】

【0014】

本発明の目的は、患者に腎代替療法の使用を誘導するための方法および組成物を提供することである。

【0015】

第１の態様では、本発明は、腎代替療法の必要のある患者を管理するための方法であって、
（ｉ）ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の尿中濃度、（ｉｉ）組織メタロプロテアーゼ阻害物質２（ＴＩＭＰ－２）（tissue inhibitor of metalloproteinase 2）の尿中濃度、または（ｉｉｉ）ＩＧＦＢＰ７の尿中濃度およびＴＩＭＰ－２の尿中濃度の複合であるリスクスコアを、前記対象から得た尿サンプル中のＩＧＦＢＰ７の濃度および／またはＴＩＭＰ－２の濃度を測定することにより計算して、前記リスクスコアを提供するステップと、
前記リスクスコアを、リスクスコアの閾値と比較して、前記リスクスコアが前記リスクスコアの閾値を超える場合、前記対象を、腎臓のストレスを有すると決定する、ステップと、
前記比較のステップが、前記対象が腎臓のストレスを有することを表す場合に、前記対象を、間欠的血液透析での処置と比較して少ない腎臓のストレスをもたらす腎代替療法の方法で前記対象を処置するステップと
を含む、方法に関する。

【0016】

特定の実施形態では、間欠的血液透析での処置と比較して少ない腎臓のストレスをもたらす腎代替療法の方法は、持続的腎代替療法または長期間の間欠的腎代替療法（ＰＩＲＲＴ）である。ＰＩＲＲＴは、本明細書中使用される場合、ＳＬＥＤＤ（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｌｏｗ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ （ｄａｉｌｙ） ｄｉａｌｙｓｉｓ）、ＳＬＥＤＤ－ｆ（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｌｏｗ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ （ｄａｉｌｙ） ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、ＥＤＤ（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｄａｉｌｙ ｄｉａｌｙｓｉｓ）、ＳＣＤ（ｓｌｏｗ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｄｉａｌｙｓｉｓ）、ｇｏ ｓｌｏｗ ｄｉａｌｙｓｉｓ、およびＡＶＶＨ（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓ ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を含む。

【0017】

特定の実施形態では、リスクスコアは、関数計算におけるＩＧＦＢＰ７およびＴＩＭＰ－２の各濃度を含む数学関数の使用により、計算される。例として、リスクスコアは、ＩＧＦＢＰ７の濃度およびＴＩＭＰ－２の濃度の乗算により、計算され得る。好ましい実施形態では、リスクスコアは、（［ＴＩＭＰ－２］×［ＩＧＦＢＰ７］）／１０００（式中、ＩＧＦＢＰ７の濃度およびＴＩＭＰ－２の濃度は、それぞれｎｇ／ｍＬで測定される）である。

【0018】

特定の例示的な実施形態では、リスクスコアは、（［ＴＩＭＰ－２］×［ＩＧＦＢＰ７］）／１０００（式中、ＩＧＦＢＰ７の濃度およびＴＩＭＰ－２の濃度は、それぞれｎｇ／ｍＬで測定され、閾値は、約２．０である）。他の例示的な実施形態では、リスクスコアは、ｎｇ／ｍＬで測定された［ＴＩＭＰ－２］であり、この閾値は約１２．０である。さらなる他の例示的な実施形態では、リスクスコアは、ｎｇ／ｍＬで測定された［ＩＧＦＢＰ７］であり、この閾値は、約１５０．０である。

【0019】

２つの集団を区別するための特定の試験の性能は、ＲＯＣ解析を使用して確立することができる。たとえば、腎臓の状態の１つ以上の将来的な変化を罹患しやすい「第１の」下位集団と、罹患しにくい「第２の」下位集団とから確立されたＲＯＣ曲線を使用して、ＲＯＣ曲線を計算することができ、この曲線下面積は、この試験の質の測定値を提供する。好ましくは、本明細書中記載される試験は、０．５超、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、および最も好ましくは少なくとも０．９５のＲＯＣ曲線面積を提供する。

【0020】

特定の態様では、測定したＩＧＦＢＰ７および／またはＴＩＭＰ－２の濃度は、連続変数として処理され得る。たとえば、いずれかの特定の濃度を、対応する、対象の腎機能の将来的な低減の確率、損傷の発症、分類などに変換することができる。さらなる別の代替的な態様では、「第１の」下位集団（腎臓の状態の１つ以上の将来的な変化、損傷の発症、分類などにかかりやすい）およびこれら素因を有さない「第２の」下位集団などの「ビン」に、対象の集団を分ける際の、許容可能なレベルの特異度および感度を提供できる閾値が、提供される。閾値は、以下の試験の正確性の尺度のうちの１つ以上により、第１の集団および第２の集団に分けるために選択される：
１超、好ましくは少なくとも約２以上または約０．５以下、より好ましくは少なくとも約３以上または約０．３３以下、さらにより好ましくは少なくとも約４以上または約０．２５以下、さらにより好ましくは少なくとも約５以上または約０．２以下、および最も好ましくは少なくとも約１０以上または約０．１以下のオッズ比；
対応する、０．２超、好ましくは約０．３超、より好ましくは約０．４超、さらにより好ましくは少なくとも約０．５、さらにより好ましくは約０．６、さらにより好ましくは約０．７超、さらにより好ましくは約０．８超、より好ましくは約０．９超、および最も好ましくは約０．９５の感度を伴う、０．５超、好ましくは少なくとも約０．６、より好ましくは少なくとも約０．７、さらにより好ましくは少なくとも約０．８、さらにより好ましくは少なくとも約０．９、最も好ましくは少なくとも約０．９５の特異度；
対応する、０．２超、好ましくは約０．３超、より好ましくは約０．４超、さらにより好ましくは少なくとも約０．５、さらにより好ましくは約０．６、さらにより好ましくは約０．７超、さらにより好ましくは約０．８超、より好ましくは約０．９超、および最も好ましくは約０．９５超の特異度を伴う、０．５超、好ましくは少なくとも約０．６、より好ましくは少なくとも約０．７、さらにより好ましくは少なくとも約０．８、さらにより好ましくは少なくとも約０．９、および最も好ましくは少なくとも約０．９５の感度；
少なくとも約７５％の特異度と組み合わせた少なくとも約７５％の感度；
１超、少なくとも約２、より好ましくは少なくとも約３、さらにより好ましくは少なくとも約５、および最も好ましくは少なくとも約１０の陽性尤度比（「感度／（１－特異度）として計算」）；または
１未満、約０．５以下、より好ましくは約０．３以下、および最も好ましくは約０．１以下の陰性尤度比（（１－感度）／特異度として計算）。
上記尺度のいずれかの文脈における用語「約」は、所定の測定値の±５％を表す。

【0021】

また、対象の腎臓状態を評価するために、複数の閾値が使用され得る。たとえば、腎臓状態の１つ以上の将来的な変化、損傷の発症、分類などにかかりやすい「第１の」下位集団、およびこれらにかかりにくい「第２の下位集団」を、単一のグループに組み合わせることができる。次に、このグループは、３つ以上の均等な部分（細分化の数に応じた、三分位値、四分位値、五分位値など）に細分される。どの細分に対象が入るかに基づき、オッズ比が、対象に割り当てられる。三分位値を検討する場合、最低または最高の三分位値が、他の細分の比較のための基準として使用され得る。この基準の細分は、１のオッズ比が割り当てられる。第２の三分位値は、第１の三分位値と比較したオッズ比を割り当てられる。すなわち、第２の三分位値にある対象は、第１の三分位値の対象と比較して、腎臓状態の１つ以上の将来的な変化を３倍罹患しやすいとされ得る。また第３の三分位値は、第１の三分位値と比較したオッズ比である。

【0022】

特定の実施形態では、ＩＧＦＢＰ７の尿中濃度および／またはＴＩＭＰ－２の尿中濃度は、対象から得られた尿サンプルをイムノアッセイ器具に導入することにより測定され；このイムノアッセイ器具は、固相と、固相の第１の位置に固定したＩＧＦＢＰ７抗体および前記固相の第２の位置に固定したＴＩＭＰ－２抗体のうちの１つまたは両方とを含み；前記器具は、前記第１の位置および前記第２の位置のうちの１つまたは両方と前記尿サンプルを接触させる。この器具は、第１の位置に固定したＩＧＦＢＰ７抗体に結合するＩＧＦＢＰ７の量を測定し、これから尿サンプル中のＩＧＦＢＰ７の濃度を決定し；かつ／または前記器具は、第２の位置に固定したＴＩＭＰ－２抗体に結合するＴＩＭＰ－２の量を測定し、これから尿サンプル中のＴＩＭＰ－２の濃度を決定する。

【0023】

特定の実施形態では、上記器具は、任意選択で、尿サンプル中のＩＧＦＢＰ７の濃度およびＴＩＭＰ－２の濃度をリスクスコアに数学的に組み合わせ；任意選択で、上記器具は、上記リスクスコアをヒトが読み取り可能な形態で記録する。

【0024】

サンドイッチイムノアッセイが好ましい。これら実施形態では、患者から得られた尿サンプルは、検出可能な標識とコンジュゲートした第２のＩＧＦＢＰ７抗体および検出可能な標識とコンジュゲートした第２のＴＩＭＰ－２抗体とさらに接触され得る；ここで第１のサンドイッチ複合体が、ＩＧＦＢＰ７抗体、尿サンプルに存在するＩＧＦＢＰ７、および第２のＩＧＦＢＰ７の間で形成され；第２のサンドイッチ複合体が、ＴＩＭＰ－２抗体、尿サンプルに存在するＴＩＭＰ－２、および第２のＴＩＭＰ－２抗体の間で形成され；ＩＧＦＢＰ７抗体に結合するＩＧＦＢＰ７の量は、第１の位置で結合した検出可能な標識を検出する器具により決定され；ＴＩＭＰ－２抗体に結合するＴＩＭＰ－２の量は、第２の位置で結合した検出可能な標識を検出する器具により決定される。

【0025】

用語「約」は、本文書全体で使用される場合、所定の値の±１０％を表す。

【0026】

計算したリスクスコアに基づき患者を管理することは、間欠的血液透析での処置と比較して腎臓のストレスを低減する腎代替療法の方法で対象を処置するステップを含む。様々な実施形態では、患者は、集中治療室の患者であり；患者は、急性腎不全を有しており、；患者は敗血症を有しており；かつ／または患者は、外科手術から回復中である。

【0027】

腎代替療法の使用は、当該分野で理解されており、本明細書中参照により組み込まれている以下の刊行物のうちの１つ以上に記載されるように、行われ得る：
Ｔｏｌｗａｎｉ ＡＪ， Ｗｈｅｅｌｅｒ ＴＳ， Ｗｉｌｌｅ ＫＭ． Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｌｏｗ－ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉａｌｙｓｉｓ． Ｃｏｎｔｒｉｂ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００７； １５６：３２０．
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【0028】

健康状態、特に腎臓の充足性のさらなる臨床兆候を、本明細書中記載される方法において、ＩＧＦＢＰ７および／またはＴＩＭＰ－２の測定値と組み合わせてもよい。このような臨床兆候は、次のうちの１つ以上を含み得る：患者のベースラインの尿量の値、患者の血清クレアチニンのベースラインの変化、人口統計の情報（たとえば体重、性別、年齢、人種）、病歴（たとえば家族歴、外科手術の種類、既存の疾患、たとえば、動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿症、腎不全、または敗血症、曝露する毒素の種類、たとえばＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤、またはストレプトゾトシンなど）、他の臨床変数（たとえば血圧、体温、呼吸速度）、リスクスコア（ＡＰＡＣＨＥスコア、ＰＲＥＤＩＣＴスコア、ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩのＴＩＭＩリスクスコア、フラミンガムリスクスコア、Ｔｈａｋａｒら（Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． １６： １６２－６８， ２００５）、Ｍｅｈｒａｎら（Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ４４： １３９３－９９， ２００４）、Ｗｉｊｅｙｓｕｎｄｅｒａら（ＪＡＭＡ ２９７： １８０１－９， ２００７）、ＧｏｌｄｓｔｅｉｎおよびＣｈａｗｌａ（Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ５： ９４３－４９， ２０１０）、またはＣｈａｗｌａら（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ． ６８： ２２７４－８０， ２００５）のリスクスコア）、糸球体濾過率、推定糸球体濾過率、尿産生率、血清中または血漿中のクレアチニンの濃度、尿中クレアチニン濃度、ナトリウムの部分排泄率、尿中ナトリウムの濃度、血清中または血漿中クレアチニン対する尿中クレアチニンの比、尿比重、尿浸透圧、血漿中尿素窒素に対する尿中尿素窒素の比、血漿中のクレアチニンに対するＢＵＮの比、尿中ナトリウム／（尿中クレアチニン／血漿中クレアチニン）として計算される腎不全指数、血清中または血漿中好中球ゼラチナーゼ（ＮＧＡＬ）の濃度、尿中のＮＧＡＬの濃度、血清中または血漿中のシスタチンＣの濃度、血清中または血漿中の心筋トロポニンの濃度、血清中または血漿中のＢＮＰの濃度、血清中または血漿中のＮＴｐｒｏＢＮＰの濃度、および血清中または血漿中のｐｒｏＢＮＰの濃度。ＩＧＦＢＰ７および／またはＴＩＭＰ－２のアッセイ結果と組み合わせられ得る他の腎機能の測定は、本明細書中の以下、ならびにそれぞれの全体が参照により本明細書中に組み込まれているＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １７ｔｈ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ １７４１－１８３０、およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００８， ４７ｔｈ Ｅｄ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ７８５－８１５に記載されている。

【0029】

本明細書中記載される方法は、患者に関する腎代替療法の開始時に使用することができ、かつ／または進行中の腎代替プロトコルのためのモニタリングツールとして使用することができる。よって特定の態様では、患者は、リスクスコアを提供するための尿サンプルを対象から得る時点で、腎代替療法を受けている。

【0030】

進行中の腎代替療法をモニタリングするためにリスクスコアを使用する特定の態様では、リスクスコアは、閾値と比較されてもよく、このリスクスコアが上記閾値を超える場合、進行中の腎代替療法により対象から除去される体液量の速度または量が低減し得るか、かつ／または前記進行中の腎代替療法による溶質のクリアランス速度が低減し得る。多くの場合、このクリアランス速度は、単位時間あたりの体外循環路による排出産物および毒素が除去された血液の量を同定する、「用量（ｄｏｓｅ）」の観点から記載されている。これは実際に、代表的な溶質の除去の速度として測定される。尿素は、用量を定量化するために最も一般的に使用される溶質である。Ｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｒｅｎａｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ： ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ ２０１６， ２０： ３１８（本明細書中参照により組み込まれる）。

【0031】

例として、モニタリングは、間欠的血液透析から持続的腎代替療法または長期間の間欠的腎代替療法への変換を含み得る。あるいはこれは、たとえば可変性の透析液ナトリウムのプロファイル（１６０～１４０ｍｅｑ／Ｌ）、可変性の限外濾過率、長期間の処置期間または様々な頻度と組み合わせた３７℃未満への透析温度の設定を使用することにより、進行中の腎代替療法に関連する血圧低下作用を低減する腎代替プロトコルのパラメータを変えることまたは用量を低減させることを含み得、安全な処置を可能にし得る。

【発明を実施するための形態】

【0032】

発明の詳細な説明
本文書の目的のため、以下の定義を適用する：

【0033】

本明細書中使用される場合、「腎機能に対する損傷」は、急激な（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、およびさらにより好ましくは４８時間以内の）腎機能の測定における測定可能な低下である。このような損傷は、たとえば糸球体濾過率または推定ＧＦＲの減少、尿量の低下、血清クレアチニンの増加、血清中シスタチンＣの増加、腎代替療法に関する必要条件などにより、同定され得る。「腎機能の改善」は、急激な（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、およびさらにより好ましくは４８時間以内の）、腎機能の測定における測定可能な増加である。ＧＦＲを測定および／または推定するための好ましい方法は、本明細書中以下に記載する。

【0034】

本明細書中使用される場合、「腎機能の低下」は、急激な（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、およびさらにより好ましくは４８時間以内の）０．１ｍｇ／ｄＬ以上（≧８．８μｍｏｌ／Ｌ）の血清クレアチニンの絶対的な増加、２０％以上（ベースラインと比較して１．２倍）の血清クレアチニンの増加率、または尿量の低下（１時間あたり０．５ｍｌ／ｋｇ未満の記録乏尿）により同定される腎機能の低下である。

【0035】

本明細書中使用される場合、「急性腎不全」または「ＡＲＦ」は、急激な（１４日以内、好ましくは７日以内、より好ましくは７２時間以内、およびさらにより好ましくは４８時間以内の）、０．３ｍｇ／ｄｌ以上（≧２６．４μｍｏｌ／ｌ）の血清クレアチニンの絶対的な増加、５０％以上（ベースラインと比較して１．５倍）の血清クレアチニンの増加率、または尿量の低下（少なくとも６時間にわたる１時間あたり０．５ｍｌ／ｋｇ未満の記録乏尿）により同定される腎機能の低下である。この用語は、「急性腎損傷」または「ＡＫＩ」と同義である。

【0036】

本明細書中使用される場合、慢性腎疾患または「ＣＫＤ」は、健康に影響する、３ケ月間超存在する腎臓の構造または機能の異常として定義される。米国の成年のおよそ１１％がＣＫＤを有すると報告されており、このうちの多くが高齢者である。この病態は、通常、進行期までは無症候性である。

【0037】

用語「対象」は、本明細書中使用される場合、ヒトまたは非ヒトの生物を表す。よって本明細書中記載される方法および組成物は、ヒトおよび獣医学上の疾患の両方に適用可能である。さらに、対象は好ましくは生きている生物であるが、本明細書中記載される本発明は、同様に死後の解析にも使用され得る。好ましい対象はヒトであり、最も好ましくは、本明細書中使用される場合に、ある疾患または病態に関する医療を受けている生きたヒトを表す「患者」である。これは、病態の兆候に関して調査されている、規定した疾病を有さないヒトを含む。

【0038】

好ましくは、サンプルにおいて解析物が測定される。このようなサンプルは、対象から得られてもよく、または、対象に提供されるように意図された生体物質から得られてもよい。たとえばサンプルは、おそらくは対象への移植に関して評価された腎臓から得られてもよく、既存の損傷に関して腎臓を評価するために使用される解析物の測定から得られてもよい。好ましいサンプルは、体液サンプルである。

【0039】

用語「体液サンプル」は、本明細書中使用される場合、患者または移植ドナーなどの目的の対象の診断、予後診断、分類、または評価のために得られる体液のサンプルを表す。特定の実施形態では、このようなサンプルは、進行中の病態の予後またはある病態に及ぼす治療レジメンの作用を決定するために、入手され得る。好ましい体液サンプルとして、限定するものではないが、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰、および胸水が挙げられる。さらに当業者は、特定の体液サンプルが、たとえば全血の血清または血漿成分への分離といった分画または精製の手法の後に、より容易に解析されることを認識している。体液サンプルは、手法を開始してから７２時間以内、好ましくは４８時間以内、２４時間以内、１８時間以内、１２時間以内、または６時間以内に得られる場合に、当該手法の「直前に」得られている。

【0040】

用語「診断」は、本明細書中使用される場合、所定の疾患または病態を患者が罹患しているかどうかの確率（「可能性」）を当業者が推定および／または決定できる方法を表す。本発明の場合、「診断」は、サンプルを入手しアッセイを行った対象に関する急性腎損傷またはＡＲＦの診断（すなわち発症または発症なし）に至るために、任意選択で他の臨床特徴と共にまとめた、本発明の腎損傷マーカーに関するアッセイ、最も好ましくはイムノアッセイの結果を使用することを含む。このような診断が「決定される」ことは、この診断が１００％正確であることを暗示する意味ではない。多くのバイオマーカーが、複数の病態を表す。当業者は、情報の空洞（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｖａｃｕｕｍ）をもたらすバイオマーカーを使用せず、むしろ、試験結果は、診断に至るために他の臨床兆候と組み合わせて使用される。よって、所定の診断の閾値の１つの側面で測定したバイオマーカーの値は、所定の診断の閾値の他の側面で測定した値と比較して、対象における疾患の発症の高い可能性を表す。

【0041】

同様に、予後のリスクは、所定の経過または予後が起こり得る確率（「可能性」）を示す。よって、予後指標のレベルまたはレベルの変化は、罹患率の確率の増加（たとえば腎機能の悪化、将来的なＡＲＦ、または死亡）に関連しており、患者において有害転帰である「可能性の増加を表す」ことを意味する。

【0042】

ＩＧＦＢＰ７およびＴＩＭＰ－２のアッセイ

【0043】

全般的に、イムノアッセイは、バイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの抗体と、目的のバイオマーカーを含むまたは含む疑いのあるサンプルを接触させることを含む特異的な結合アッセイである。次に、サンプル中の抗体に対するポリペプチドの結合により形成される複合体の存在または量を表すシグナルが作製される。次に、このシグナルを、サンプル中のバイオマーカーの存在または量と関連させる。バイオマーカーの検出および解析に関する多くの方法および装置が、当業者によく知られている。たとえば、各文献の、全ての表、図面、および特許請求の範囲を含む全体が、本明細書中参照により組み込まれている、米国特許第６，１４３，５７６号；同６，１１３，８５５号；同６，０１９，９４４号；同５，９８５，５７９号；同５，９４７，１２４号；同５，９３９，２７２号；同５，９２２，６１５号；同５，８８５，５２７号；同５，８５１，７７６号；同５，８２４，７９９号；同５，６７９，５２６号；同５，５２５，５２４号；および同５，４８０，７９２号、ならびにＴｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｄａｖｉｄ Ｗｉｌｄ， ｅｄ． Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４を参照されたい。

【0044】

当該分野で知られているアッセイ装置および方法は、目的のバイオマーカーの存在または量に関連するシグナルを作製するための、様々なサンドイッチアッセイ、競合アッセイ、または非競合アッセイの様式で標識した分子を利用することができる。または適切なアッセイ様式として、クロマトグラフィー、質量分析、およびタンパク質の「ブロッティング」方法が挙げられる。さらに、バイオセンサーおよび光学的イムノアッセイなどの特定の方法および装置が、標識した分子を必要とすることなく解析物の存在または量を決定するために使用され得る。たとえば、各文献の、全ての表、図面、および特許請求の範囲を含む全体が、本明細書中参照により組み込まれている、米国特許第５，６３１，１７１号；および同５，９５５，３７７号を参照されたい。また当業者は、限定するものではないが、Ｂｅｃｋｍａｎ ＡＣＣＥＳＳ（登録商標）、Ａｂｂｏｔｔ ＡＸＳＹＭ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ ＥＬＥＣＳＹＳ（登録商標）、Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ ＳＴＲＡＴＵＳ（登録商標）システムを含むロボット器具が、イムノアッセイを行うことができるイムノアッセイ解析器の中にあることを認識している。しかしながら、たとえば酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射性イムノアッセイ（ＲＩＡ）、ラテラルフローアッセイ（ｌａｔｅｒａｌ ｆｌｏｗ ａｓｓａｙ）、競合結合アッセイなどといった、任意の適切なイムノアッセイが、利用されてもよい。

【0045】

抗体または他のポリペプチドが、アッセイに使用するための様々な固体の担体の表面に固定され得る。特定の結合部材を固定するために使用され得る固相は、固相結合アッセイの固相として開発および／または使用されたものを含む。適切な固相の例として、メンブレンフィルター、セルロースベースの紙、ビーズ（ポリマー粒子、ラテックス粒子、および常磁性粒子を含む）、ガラス、シリコン・ウエハ、マイクロ粒子、ナノ粒子、ＴｅｎｔａＧｅｌｓ、ＡｇｒｏＧｅｌｓ、ＰＥＧＡゲル、ＳＰＯＣＣゲル、およびマルチウェルのプレートが挙げられる。アッセイの条片は、固体の担体上のアレイに、抗体または複数の抗体をコーティングすることにより、調製され得る。次に、この条片は、試験サンプルに浸された後、洗浄および検出ステップを介して迅速に処理されることにより、色のついたスポットなどの測定可能なシグナルをもたらし得る。抗体または他のポリペプチドは、アッセイ装置の表面に直接コンジュゲートするか、または間接的な結合によりアッセイ装置の特異的な領域に結合し得る。後者の場合の例では、抗体または他のポリペプチドは、粒子または他の固体の担体に固定されてもよく、この固体の担体は、装置の表面に固定されてもよい。

【0046】

このようなアッセイは、検出のための方法を必要とし、結果の定量化に関して最も一般的な方法の１つは、試験した生体系の構成要素の１つについて親和性を有するタンパク質または核酸に検出可能な標識をコンジュゲートすることである。検出可能な標識は、それ自体が検出可能な分子（たとえば蛍光性部分、電気化学的標識、金属キレートなど）、および検出可能な反応産物の産生（たとえば西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼなどの酵素）またはそれ自体が検出可能であり得る特異的な結合分子（たとえばビオチン、ジゴキシゲニン、マルトース、オリゴヒスチジン、２，４－ジニトロベンゼン（ｄｉｎｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）、ヒ酸フェニル（ｐｈｅｎｙｌａｒｓｅｎａｔｅ）、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡなど）により間接的に検出され得る分子を含み得る。

【0047】

固相および検出可能な標識のコンジュゲートの調製は、多くの場合、化学的な架橋剤の使用を含む。架橋の試薬は、少なくとも２つの反応基を含み、一般に、ホモ官能性（ｈｏｍｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）架橋剤（同一の反応基を含む）およびヘテロ官能性（ｈｅｔｅｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）架橋剤（非同一な反応基を含む）に分けられる。アミン、スルフヒドリルを介して結合するか、または非特異的に反応するホモ二官能性架橋剤は、多くの市販のソースから入手可能である。マレイミド、アルキルおよびアリールのハロゲン化物、α－ハロアシル、ならびにピリジルジスルフィドは、チオール反応基である。マレイミド、アルキルおよびアリールのハロゲン化物、ならびにα－ハロアシルは、スルフヒドリルと反応してチオールエーテル結合を形成し、ピリジルジスルフィドは、スルフヒドリルと反応して混合したジスルフィドを生成する。ピリジルスルフィド生成物は、切断可能である。またイミドエステルは、タンパク質－タンパク質の架橋に非常に有用である。それぞれがコンジュゲートの成功のために異なる特性を組み合わせた、様々なヘテロ二官能性架橋剤が市販されている。

【0048】

特定の態様では、本発明は、ＩＧＦＢＰ７および／またはＴＩＭＰ－２の解析のためのキットを提供する。本キットは、アッセイされる各バイオマーカーに結合する少なくとも１つの抗体を含む少なくとも１つの試験サンプルの解析のための試薬を含む。また本キットは、本明細書中記載される診断的および／または予後診断的な相関のうちの１つ以上を行うための装置および説明書を含むことができる。好ましいキットは、解析物に関して、サンドイッチアッセイを行うための抗体対、または競合アッセイを行うための標識した種を含むであろう。好ましくは、抗体対は、固相にコンジュゲートした第１の抗体および検出可能な標識にコンジュゲートした第２の抗体を含み、第１の抗体および第２の抗体はそれぞれ、腎臓損傷マーカーに結合する。最も好ましくは、各抗体は、モノクローナル抗体である。本キットを使用するためおよびこの相関を行うための説明書は、その製造、輸送、販売、または使用の間のいずれかの時点で、キットに添付されるか、またはキットに付属する任意の書面または記録物質を表す、ラベリングの形態であり得る。たとえば用語ラベリングは、広告ビラおよびパンフレット、パッケージ材料、説明書、音声またはビデオカセット、コンピュータディスク、およびキット上に直接刷られた文書を含む。

【0049】

抗体

【0050】

用語「抗体」は、本明細書中使用される場合、抗原またはエピトープに特異的に結合できる、１つまたは複数の免疫グロブリン遺伝子またはそのフラグメントに由来するか、これによりその後モデル化されたものか、またはそれらにより実質的にコードされている、ペプチドまたはポリペプチドを表す。たとえば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗ．Ｅ． Ｐａｕｌ， ｅｄ．， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｙ． （１９９３）；Ｗｉｌｓｏｎ （１９９４； Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １７５：２６７－２７３；Ｙａｒｍｕｓｈ （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５：８５－９７を参照されたい。用語抗体は、抗原結合部分、すなわち、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド結合により結合した２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の１つのアームであるＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；および（ｖｉ）単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗原に結合する能力を保持する「抗原結合部位」（たとえばフラグメント、配列、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含む。一本鎖抗体もまた、参照により、用語「抗体」に含まれる。

【0051】

本明細書中記載されるイムノアッセイに使用される抗体は、好ましくは、本発明の腎臓損傷マーカーに特異的に結合する。用語「特異的に結合する」は、上述のように、抗体は、抗体が結合するエピトープを提示するいずれかのポリペプチドに結合するため、意図する標的に抗体が排他的に結合することを表すようには意図されていない。むしろ、意図した標的に対する抗体の親和性が、適切なエピトープを提示しない非標的の分子に対する親和性と比較する際に約５倍高い場合に、抗体は「特異的に結合する」。好ましくは、標的分子に対する抗体の親和性は、非標的に対する分子の親和性よりも、少なくとも約５倍、好ましくは１０倍、より好ましくは２５倍、さらにより好ましくは５０倍、および最も好ましくは１００倍以上高い。好ましい実施形態では、好ましい抗体は、少なくとも約１０^７Ｍ^－１、好ましくは約１０^８Ｍ^－１～約１０^９Ｍ^－１、約１０^９Ｍ^－１～約１０^１０Ｍ^－１、または約１０^１０Ｍ^－１～約１０^１２Ｍ^－１の親和性で結合する。

【0052】

親和性は、Ｋ_ｄ＝ｋ_ｏｆｆ／ｋ_ｏｎとして計算される（ｋ_ｏｆｆは解離速度定数であり、ｋ_ｏｎは、結合速度定数であり、Ｋ_ｄは平衡定数である）。親和性は、様々な濃度（ｃ）で標識したリガンドの結合した割合（ｒ）を測定することにより、平衡時で決定することができる。このデータは、Ｓｃａｔｃｈａｒｄの式：ｒ／ｃ＝Ｋ（ｎ－ｒ）：（式中ｒ＝平衡時の結合したリガンドのモル濃度／受容体のモル濃度；ｃ＝平衡時に遊離するリガンドの濃度；Ｋ＝平衡結合定数；およびｎ＝受容体分子あたりのリガンド結合部位の数）を使用してグラフ化される。グラフ解析により、ｒ／ｃが、Ｘ軸上のｒに対してＹ軸にプロットされることにより、Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロットを作成する。Ｓｃａｔｃｈａｒｄ解析による抗体親和性の測定は、当該分野でよく知られている。たとえばｖａｎ Ｅｒｐ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ １２： ４２５－４３， １９９１； Ｎｅｌｓｏｎ ａｎｄ Ｇｒｉｓｗｏｌｄ， Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ２７： ６５－８， １９８８を参照されたい。

【0053】

用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合できる抗原決定基を表す。通常エピトープは、アミノ酸または糖の側鎖などの分子の化学的に活性な表面の基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）からなり、通常、３次元の構造上の特徴および特定の電荷の特徴を有している。立体構造的および非立体構造的なエピトープは、前者への結合が変性溶媒の存在下で失われるが後者では失われない点で、区別される。

【0054】

多くの刊行物が、選択した解析物への結合に関するポリペプチドのライブラリーを産生およびスクリーニングするためのファージディスプレイ技術の使用を論述している。たとえば、Ｃｗｉｒｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７， ６３７８－８２， １９９０； Ｄｅｖｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９， ４０４－６， １９９０， Ｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９， ３８６－８８， １９９０；およびＬａｄｎｅｒらの米国特許第５，５７１，６９８号を参照されたい。ファージディスプレイ方法の基本的な概念は、スクリーニングされたポリペプチドをコードするＤＮＡと、上記ポリペプチドとの間の物理的な関連の確立である。この物理的な関連は、ポリペプチドをコードするファージゲノムを包有するキャプシドの一部として上記ポリペプチドを提示する、ファージ粒子により提供される。ポリペプチドとその遺伝子物質との間の物理的な関連の確立は、異なるポリペプチドを有する非常に多くのファージの同時の質量のスクリーニングを可能にする。ある標的に対し親和性のあるポリペプチドを提示するファージは、当該標的に結合し、これらファージは、当該標的に対する親和性スクリーニングにより濃度が高まる。これらファージから提示されたポリペプチドのアイデンティティ（identity）は、これらの各ゲノムから決定することができる。これら方法を使用して所望の標的に対する結合親和性を有すると同定されたポリペプチドは、次に、従来の手段によりバルクで合成され得る。たとえば、全ての表、図面、および特許請求の範囲を含む全体が本明細書中参照により組み込まれている、米国特許第６，０５７，０９８号を参照されたい。

【0055】

次に、これら方法により作製された抗体は、第１に、精製した目的のポリペプチドとの親和性および特異度に関するスクリーニングにより、および必要な場合は、結合から排除されることが望ましいポリペプチドと抗体の親和性および特異度と結果を比較することにより、選択され得る。スクリーニングの手法は、マイクロタイタープレートの別々のウェルにおける精製したポリペプチドの固定を含み得る。次に、見込みのある抗体または抗体のグループを含む溶液を、各マイクロタイターのウェルに入れ、約３０分～２時間インキュベートする。次に、マイクロタイターのウェルを洗浄し、標識した二次抗体（たとえば、産生された抗体がマウスの抗体である場合には、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウス抗体）を、ウェルに添加し、約３０分間インキュベートした後に、洗浄する。基質をウェルに添加すると、固定したポリペプチドに抗体が存在することを表す、着色反応が起こる。

【0056】

よって同定された抗体は、その後、選択したアッセイ設計において、親和性および特異度に関してさらに解析され得る。標的タンパク質に関するイムノアッセイを開発する際に、精製したタンパク質は、選択した抗体を使用して、イムノアッセイの感度および特異度を判断する標準物質として作用する。様々な抗体の結合親和性は異なり得、（たとえばサンドイッチアッセイにおける）特定の抗体対は互いに立体的に相互干渉し得るなどの理由のため、抗体のアッセイの特性は、抗体の絶対的な親和性および特異度よりも重要な測定値であり得る。

【0057】

本出願は、抗体ベースの結合アッセイを詳細に説明しているが、アッセイにおける結合種として抗体に代わるものは、当該分野でよく知られている。これらとして、特定の標的に関する受容体、アプタマーなどが挙げられる。アプタマーは、特定の標的分子に結合するオリゴ核酸またはペプチドである。アプタマーは、通常、大きなランダム配列のプールから選択されることにより作製されるが、天然のアプタマーも存在する。改変したヌクレオチドを含む高親和性アプタマーは、リガンドに関する改善した特徴、たとえばｉｎ ｖｉｖｏにおける安定性の改善または送達特徴の改善を提供する。このような改変の例は、リボースおよび／またはリン酸塩および／または塩基の位置での化学的な置換を含み、アミノ酸側鎖の官能性を含み得る。

【0058】

アッセイの相関

【0059】

用語「相関している」は、バイオマーカーの使用に言及して本明細書中使用される場合、患者におけるバイオマーカーの存在または量を、所定の病態を罹患しているかまたは所定の病態のリスクがあると知られている人物；または所定の病態を有していないことが知られている人物のバイオマーカーの存在または量と比較することを表す。多くの場合、これは、バイオマーカーの濃度の形式のアッセイ結果を、ある疾患の発症の有無、またはいくつかの将来的な予後の可能性を表すように選択された所定の閾値と比較する形態を取る。

【0060】

診断の閾値を選択することは、特に、疾患の確率の検討、異なる試験の閾値での真および偽の診断の分布、および診断に基づく処置の結果（または処置の失敗）の推定値を含む。たとえば、非常に有効でありリスクレベルが低い特定の療法を行うこと検討する場合、臨床者はかなりの診断の不確実性を許容できるため、ほとんどの試験が必要ではない。他方で、処置選択肢の有効性が低くリスクが高い状況では、多くの場合臨床者は、高い度合の診断の確実性を必要とする。よって、費用便益分析は、診断の閾値の選択に関与している。

【0061】

適切な閾値は、様々な方法で決定され得る。たとえば、心筋トロポニンを使用した急性心筋梗塞の診断で推奨される診断閾値の１つは、正常な集団で見られる濃度の９７．５パーセンタイルである。別の方法は、同じ患者由来の一連のサンプルを観察することであり得、ここでは以前の「ベースライン」の結果が、バイオマーカーレベルの経時的な変化をモニタリングするために使用される。

【0062】

また集団試験が、決定閾値を選択するために使用され得る。レーダーの画像の解析のため第２次世界大戦中に開発されたシグナル検出理論の分野から生じた受信者動作特性（「ＲＯＣ」）、およびＲＯＣ解析は、多くの場合、「疾患状態にある」下位集団を「疾患状態にない」下位集団と最良に区別できる閾値を選択するために使用される。この場合の偽陽性は、人物の試験が陽性であるが、実際には当該疾患を有していない場合に起こる。他方で、偽陰性は、人物が、実際は疾患を有する際に、健常であることを示唆する陰性と試験される場合に起こる。ＲＯＣ曲線を描くために、真陽性率（ＴＲＰ）および偽陽性率（ＦＰＲ）が、決定閾値が持続的に変動する場合に決定される。ＴＰＲは、感度と同等であり、ＦＰＲは１－特異度に相当するため、ＲＯＣのグラフは、場合により、感度対（１－特異度）のプロットと呼ばれる。完璧な試験は、１．０のＲＯＣ曲線下面積を有し；無作為化試験は、０．５の面積を有するであろう。閾値は、特異度および感度の許容可能な値を提供するように選択される。

【0063】

この文脈で、「疾患状態にある」は、１つの特徴（疾患もしくは病態の存在またはいくつかの転帰の発生）を有する集団を表すことを意味し、「疾患状態にない」は、この特徴を欠いている集団を表すことを意味する。単一の決定閾値が、当該方法の最も単純な適用であるが、複数の決定閾値が使用されてもよい。たとえば、第１の閾値を下回ると、疾患の不存在が比較的高い信頼性で割り当てられてもよく、第２の閾値を超えると、疾患の存在が比較的高い信頼性で割り当てられてもよい。この２つの閾値の間は、不定とみなされ得る。これは、実際は単なる例示であることを意味している。

【0064】

閾値の比較に加えて、患者の分類（疾患の発症の有無、転帰の可能性など）にアッセイ結果を相関させるための他の方法として、決定木、規則の設定、ベイズ法、およびニューラルネットワーク法が挙げられる。これら方法は、対象が複数の分類からの１つの分類に属する度合を表す確率の値をもたらし得る。

【0065】

試験の正確性の測定は、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． ２９： １０４３－５１， ２００３に記載されるように得られてもよく、所定のバイオマーカーの有効性を決定するために使用されてもよい。これら測定として、感度および特異度、予測値、尤度比、診断のオッズ比、ならびにＲＯＣ曲線面積が挙げられる。ＲＯＣプロットの曲線下面積（「ＡＵＣ」）は、分類者が無作為に選択した負の症例よりも高い無作為に選択した正の症例をランクづける確率に相当する。ＲＯＣ曲線下面積は、グループが持続的なデータである場合に考慮される２つのグループで得られるスコア間の中央値の差異に関して試験するマン・ホイットニーのＵ検定、またはウィルコクソンの順位検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ｔｅｓｔ ｏｆ ｒａｎｋｓ）に相当すると考えることが可能である。

【0066】

上述のように、適切な試験が、これら様々な尺度に関する以下の結果のうちの１つ以上を呈し得る：対応する、０．２超、好ましくは０．３超、より好ましくは０．４超、さらにより好ましくは少なくとも０．５、さらにより好ましくは０．６、さらにより好ましくは０．７超、さらにより好ましくは０．８超、より好ましくは０．９超、および最も好ましくは０．９５超の感度を伴う、０．５超、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは少なくとも０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５の特異度；対応する、０．２超、好ましくは０．３超、より好ましくは０．４超、さらにより好ましくは少なくとも０．５、さらにより好ましくは０．６、さらにより好ましくは０．７超、さらにより好ましくは０．８超、より好ましくは０．９超、および最も好ましくは０．９５超の特異度を伴う、０．５超、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは少なくとも０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５の感度；少なくとも７５％の特異度と組み合わせた、少なくとも７５％の感度；０．５超、好ましくは少なくとも０．６、より好ましくは０．７、さらにより好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、最も好ましくは少なくとも０．９５のＲＯＣ曲線面積；１とは異なる、好ましくは少なくとも約２以上または約０、５以下、より好ましくは少なくとも約３以上または約０．３３以下、さらにより好ましくは少なくとも約４以上または約０．２５以下、さらにより好ましくは少なくとも約５以上または約０．２以下、最も好ましくは少なくとも約１０以上または約０．１以下のオッズ比；１超、少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、さらにより好ましくは少なくとも５、および最も好ましくは少なくとも１０の陽性尤度比（感度／（１－特異度）；ならびに１未満、０．５以下、より好ましくは０．３以下、および最も好ましくは０．１以下の陰性尤度比（（１－感度）／特異度）として計算）。

【0067】

本発明の腎臓損傷マーカーアッセイの結果と組み合わせられ得る臨床兆候として、人口統計の情報（たとえば体重、性別、年齢、人種）、病歴（たとえば家族歴、外科手術の種類、既存の疾患、たとえば、動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、真性糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、タンパク尿症、腎不全、または敗血症、曝露する毒素の種類、たとえばＮＳＡＩＤ、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤、またはストレプトゾトシンなど）、臨床変数（たとえば血圧、体温、呼吸速度）、リスクスコア（ＡＰＡＣＨＥスコア、ＰＲＥＤＩＣＴスコア、ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩのＴＩＭＩリスクスコア 、フラミンガムリスクスコア）、尿中総タンパク質の測定、糸球体濾過率、推定糸球体濾過率、尿産生率、血清中または血漿中のクレアチニンの濃度、腎乳頭抗原１（ＲＰＡ１）の測定；腎乳頭抗原２（ＲＰＡ２）の測定、尿中クレアチニン濃度、ナトリウムの部分排泄率、尿中ナトリウムの濃度、血清中または血漿中クレアチニン対する尿中クレアチニンの比、尿比重、尿浸透圧、血漿中尿素窒素に対する尿中尿素窒素の比、血漿中のクレアチニンに対するＢＵＮの比、および／または尿中ナトリウム／（尿中クレアチニン／血漿中クレアチニン）として計算される腎不全指数が挙げられる。本発明の方法で組み合わせられ得る腎機能の他の測定は、本明細書中の以下、ならびにそれぞれが参照により本明細書中に組み込まれているＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １７ｔｈ Ｅｄ．， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ １７４１－１８３０、およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２００８， ４７ｔｈ Ｅｄ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐａｇｅｓ ７８５－８１５に記載されている。

【0068】

この方法でアッセイ結果／臨床兆候を組み合わせることは、多変量ロジスティック回帰、対数線形モデル化、ニューラルネットワーク解析、ｎ－ｏｆ－ｍ解析、決定木解析などの使用を含み得る。この列挙は、限定を意味するものではない。

【0069】

急性腎不全の診断

【0070】

上述のように、用語「急性腎（または腎臓）損傷」および「急性腎（または腎臓）不全」は、本明細書中使用される場合、ベースラインの値と比較した血清クレアチニンの変化の観点から、部分的に定義されている。大部分のＡＲＦの定義は、血清クレアチニンおよび多くの場合尿量の使用を含む、一般的な要素を有する。患者は、この比較に使用するための腎機能のベースラインの利用可能な測定を伴うことなく、腎機能不全を呈し得る。このような事象では、患者が最初に正常なＧＦＲを有していたと想定することにより、ベースラインの血清クレアチニンの値が推定され得る。糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、単位時間あたりの腎（腎臓）糸球体毛細管からボーマン嚢へと濾過された体液の体積を表す。糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、血液中一定したレベルを有しており、自由に濾過されるが腎臓により再吸収も分泌もされないいずれかの化学物質を測定することにより、計算することができる。通常、ＧＦＲは、ｍｌ／分の単位で表される：

【数1】

【0071】

ＧＦＲを体表面積に対して正規化することにより、１．７３ｍ^２あたり約７５～１００ｍｌ／分のＧＦＲを想定することができる。このように測定された比率は、計算可能な血液の体積からもたらされる、尿中の物質の量である。

【0072】

糸球体濾過率（ＧＦＲまたはｅＧＦＲ）を計算または推定するために使用されるいくつかの異なる技術が存在する。しかしながら臨床診療では、クレアチニンのクリアランスが、ＧＦＲを測定するために使用されている。クレアチニンは、身体により天然に産生される（クレアチニンは、筋肉で見いだされるクレアチンの代謝物である）。これは、糸球体により自由に濾過されるだけでなく、腎尿細管によって非常に少量が能動的に分泌されることにより、クレアチニンのクリアランスは、１０～２０％、実際のＧＦＲを超えて推定される。クレアチニンのクリアランスを測定する簡便さを考慮すると、この誤差の限界は許容可能である。

【0073】

クレアチニンのクリアランス（ＣＣｒ）は、クレアチニンの尿中濃度（Ｕ_Ｃｒ）、尿の流速（Ｖ）、およびクレアチニンの血漿中濃度（Ｐ_Ｃｒ）に関する値が知られている場合に、計算することができる。尿中濃度および尿の流速の積は、クレアチニンの排泄率をもたらすため、クレアチニンのクリアランスは、その血漿中濃度により除算した排泄率（Ｕ_Ｃｒ×Ｖ）とも言われている。これは、一般に

【数2】

として、数学的に表される。
一般に、２４時間の採尿が、膀胱が空となった朝から朝以降に膀胱が満たされるまで行われ、その後、比較血液試験が行われる。

【数3】

異なる大きさの人々の間での結果の比較を可能にするために、多くの場合、ＣＣｒは、体表面積（ＢＳＡ）で補正され、ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２としての平均の大きさのヒトと比較して表される。大部分の成年は、１．７（１．６～１．９）に近いＢＳＡを有するが、過度に肥満または痩身の患者は、自身の実際のＢＳＡで補正されたＣＣｒを有する：

【数4】

【0074】

クレアチニンのクリアランスの測定の正確性（さらには回収が完全である場合の正確性）は、糸球体濾過率（ＧＦＲ）が低下する際に、クレアチニンの分泌が増大し、よって血清クレアチニンの上昇が少なくなるため、限定される。よって、クレアチニンの排泄は、濾過したロードよりもはるかに高く、ＧＦＲの潜在的に大きな過大推定（２倍程度の差）が生じる。しかしながら、臨床目的では、腎機能が、安定しているか、または悪化しているかまたは良くなっているかどうかを決定することが重要である。このことは、多くの場合、血清クレアチニン単独をモニタリングすることにより、決定される。クレアチニンのクリアランスのように、血清クレアチニンは、ＡＲＦの非定常状態のＧＦＲを正確に反映するものではない。しかしながら、ベースラインと比較して血清クレアチニンが変化する度合は、ＧＦＲの変化を反映している。血清クレアチニンは、容易かつ簡便に測定され、腎機能に特異的である。

【0075】

ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ単位の尿量で尿量を決定する目的のために、時間単位の採尿および測定が適切である。たとえば累積２４時間の尿量のみが利用可能であり、患者の体重が提供されない場合における、ＲＩＦＬＥの尿量の基準を少し修正したものが、記載されている。たとえば、Ｂａｇｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｌ． Ｄｉａｌ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ． ２３： １２０３－１２１０， ２００８は、患者の平均体重を７０ｋｇと想定し、患者は、以下に基づくＲＩＦＬＥ分類に割り当てられる：＜３５ｍＬ／ｈ（リスク）、＜２１ｍＬ／ｈ（障害）、または＜４ｍＬ／ｈ（不全）。

【0076】

処置レジメンの選択

【0077】

診断が得られた後、臨床者は、腎代替療法の開始、腎臓に損傷を与えることが知られている化合物の送達の撤回、腎臓移植、腎臓に損傷を与えることが知られている手法の延期もしくは回避、利尿薬投与の修正、目標指向型輸液療法（ｇｏａｌ ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）の開始などの、診断に適合する処置レジメンを容易に選択することができる。当業者は、本明細書中記載される診断方法に関連して論述される多くの疾患にとって適切な処置を認識している。たとえばＭｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ， １７ｔｈ Ｅｄ． Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ， ＮＪ， １９９９を参照されたい。さらに、本明細書中記載される方法および組成物は、予後の情報を提供するため、本発明のマーカーは、処置の過程をモニタリングするために使用され得る。たとえば、予後状態の向上または悪化は、特定の処置が有効であるかないかを表し得る。

【0078】

腎前性ＡＫＩおよび腎実質性（ｉｎｓｔｒｉｎｓｉｃ）ＡＫＩの間を区別することは、治療介入を導く重要な臨床アセスメントである。腎前性である患者は、腎臓の血流を向上させるために、血行動態を目的とする療法を必要とする。これら療法は、多くの場合、変力物質、静脈内輸液、および／または昇圧剤を含む。これら介入のそれぞれは、潜在的に副作用（たとえば不整脈、体液量過剰、血管収縮作用）を有しており、腎機能を改善するようには定められていない場合、これら療法を実施することは賢明ではない。よって、腎前性ＡＫＩおよび腎実質性ＡＫＩの間を区別することは、処方すべき療法の決定を支援する。腎前性ＡＫＩが存在しない場合、療法は、ＡＫＩを軽減することおよび対症療法を提供することを目的とする。

【0079】

腎前性急性腎不全は、腎臓の前房（ｃａｍｅｒａ）への血流の突然の低減（腎灌流の低下）が、腎機能の喪失を引き起こす場合に起こる。原因として、血液量の減少、低血圧、腎臓からの血液のシャント、心不全、および腎臓へ供給する血管の局所的な変化が挙げられる。腎前性急性腎不全では、腎臓自体に悪い箇所は存在しない。治療は、腎前性急性腎不全の原因の訂正に焦点を当てている。

【0080】

体液過剰を伴わない腎前性ＡＫＩでは、通常、静脈内輸液の投与が、腎機能を改善するための第１のステップである。これは、正常な循環血液量を回復させるため、血管内血液量の喪失の結果として腎前性ＡＫＩを発症する患者に、特に使用される。体液量の状態は、本明細書中記載されるように、輸液の過剰または過少な交換を回避するために、モニタリングされ得る。アルブミンなどのコロイド粒子を有する輸液が、生理食塩水の注入よりも好ましいとされ得る。順流が妨げられる腎前性の状態では、通常、心拍出量の増強を目的とする医薬が使用される。

【0081】

過剰な利尿の結果としてＡＫＩが発症しているうっ血性心不全を有する患者では、利尿薬の保留および慎重な輸液交換が、腎機能を回復させるために十分であり得る。ノルエピネフリンおよびドブタミンなどの変力物質が、心拍出量、よって腎灌流を改善するために提供されてもよい。

【0082】

入院している体液過剰な患者は、通常、体液の限定、ＩＶ利尿薬、変力物質（たとえばミルリノンまたはドブタミン）および併用療法で処置される。ループ利尿薬のフロセミドは、ＨＦにおける体液過剰の処置に最も頻繁に処方される利尿薬である。１日１回、２０～４０ｍｇの初回経口用量が、労作時に呼吸困難を有し、および緊急入院の兆候を有さない体液過剰の兆候を有する患者に投与されるべきである。重篤な過負荷および肺性浮腫は、入院および静脈内フロセミドの指標である。軽度のＨＦを有する一部の患者は、チアジド利尿薬で有効に処置され得る。チアジド利尿薬でも持続して体液過剰を有する患者は、経口用のループ利尿薬に切り替えるべきである。重篤な腎損傷を有する患者では、利尿薬は、有意な利尿をもたらさない場合がある。また、ａｑｕａｐｈｅｒｅｓｉｓとも呼ばれる限外濾過が、このような症例の体液過剰を処置するために使用され得る。

【0083】

腎前性ＡＫＩとは対照的に、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）の処置の主な目的は、腎臓に対するさらなる損傷を防止することである。虚血性ＡＴＮは、（たとえば腎動脈狭窄により）腎臓が長期間十分に灌流しない場合、またはショックにより、引き起こされ得る。敗血症は、ＡＴＮ患者の３０％から７０％を死亡させる；よって静脈ライン、膀胱カテーテル、および人工呼吸器の回避が推奨される。敗血症患者は血管拡張するため、投与された大量の輸液は、これら患者の肺の間質に集積する。細胞外の体液量は迅速に評価されるべきであり、いずれの欠陥の充足もが迅速に開始されるべきである。血行動態の状態は、昇圧剤および／または変力物質を提供し、全ての根底にある敗血症を処置する、適切な輸液療法により改変されるべきである。全ての可能性のある腎毒性の医薬は、停止されるべきである。さらに、腎臓により排除される全ての薬の用量が、調節されるべきである。

【0084】

腎代替療法は、腎臓の正常な血液濾過機能に置き換わる療法を表す。以下を含む様々な種類のＲＲＴが使用される：
持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）
持続的血液透析（ＣＨＤ）
持続的動静脈血液透析（ＣＡＶＨＤ）
持続的静静脈血液透析（ＣＶＶＨＤ）
持続的血液濾過（ＣＨＦ）
持続的動静脈血液濾過（ＣＡＶＨまたはＣＡＶＨＦ）
持続的静静脈血液濾過（ＣＶＶＨまたはＣＶＶＨＦ）
持続血液濾過透析（ＣＨＤＦ）
持続的動静脈血液濾過透析（ＣＡＶＨＤＦ）
持続的静静脈血液濾過透析（ＣＶＶＨＤＦ）
間欠的腎代替療法（ＩＲＲＴ）
間欠的血液透析（ＩＨＤ）
間欠的静静脈血液透析（ＩＶＶＨＤ）
間欠的血液濾過（ＩＨＦ）
間欠的静静脈血液濾過（ＩＶＶＨまたはＩＶＶＨＦ）
間欠的血液濾過透析（ＩＨＤＦ）。

【0085】

急性の透析依存性腎不全は、集中治療室（ＩＣＵ）において共通する問題であり、重篤な患者の事例で有意な改善があるにも関わらず、この合併症からの死亡率は、以前として５０％を超えている。この腎不全の発症は、患者集団における死亡率の独立した予測因子である。

【0086】

ＲＲＴの開始の精確なタイミングは、通常、臨床的な判断の問題である。従来の透析に関する指標は、以下を含む：
利尿薬抵抗性肺性浮腫
高カリウム血症（医学療法に対して難治性）
代謝性アシドーシス（医学療法に対して難治性）
尿毒性合併症（心膜炎、脳症、出血）
透析可能な中毒症（たとえばリチウム、毒性アルコール、およびサリチル酸塩）。

【0087】

これら指標の多くは、通常、慢性腎不全の設定に使用されるが、これら合併症の結果は、重篤な患者でより重篤である可能性があり；よって、これら徴候を発症する前に透析を開始する傾向が増加している。治療開始の遅延は、多くの場合、透析自体が腎機能の回復を遅延させ得る懸念に基づいている。

【0088】

ＩＧＦＢＰ７およびＴＩＭＰ－２は、ＡＫＩのリスクのアセスメントに関して記載されている。Ｋｅｌｌｕｍ ａｎｄ Ｃｈａｗｌａ， Ｎｅｏｈｒｏｌ． Ｄｉａｌ．． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ３１（１）：１６－２２， ２０１６。本発明は、これらバイオマーカーが、さらなる腎臓の損傷をもたらすさらなるストレスを最小限にするために腎代替療法を行うことを管理する目的のために、腎機能が「ストレス下にある」かどうかを評価するためにも使用できることを例証している。

【0089】

ＣＲＲＴは、ＩＣＵにおいて、１日あたり２４時間適用されることが意図された任意の腎代替療法である。用語ＣＲＲＴは、溶質輸送の機序、膜の種類、透析物溶液の有無、および血管のアクセスの種類により有意に異なり得る、様々な血液浄化技術を表す。ＣＲＲＴは、間欠的療法と比較してゆっくりとした、単位時間あたりの溶質クリアランスを提供するが、２４時間超の場合、ＩＨＤでのクリアランスを超える可能性がある。ＣＲＲＴの選択は、間欠的透析と比較して、より良好な血行動態の忍容性、より効率的な溶質のクリアランス、より良好な血管内容積の制御、ならびにより良好な中程度および大きな分子量の物質のクリアランスを提供すると考えられている。Ｐａｎｎｕ ａｎｄ Ｇｉｂｎｅｙ， Ｔｈｅｒ． Ｃｌｉｎ． Ｒｉｓｋ． Ｍａｎａｇ． １： １４１－５０， ２００５（全体が本明細書中参照により組み込まれている）。

【0090】

低血圧は、間欠的血液透析に関連する最も一般的な合併症の１つであり、全処置の約２０％～３０％で起こる。原因の一部として、過剰または迅速な容積の除去、血漿浸透圧の変化、および自律神経障害などの透析に特異的なものがある。低血圧はさらなる臓器の虚血および損傷をもたらし得るため、血行動態的に不安定であり得る重篤な患者では、この合併症を最小限にすることが望ましい。本発明のリスクスコアは、たとえば間欠的血液透析と少ない腎ストレスをもたらす腎代替療法の方法との間でシフトが必要かどうかを決定するために、使用され得る。これに関して、リスクスコアが適用可能な閾値を超えて上昇する場合、除去される体液の速度または量が低減し得る。さらに、小さな溶質（たとえば尿素）のクリアランス速度は、ＣＲＲＴで単位時間あたりゆっくりとしたものになる（間欠的血液透析での１６０ｍＬ／分に対して１７ｍＬ／分）。

【0091】

当業者は、本発明が、言及される事象を行い、言及される目的および利点、ならびにその中にある固有のものを入手するために良好に適していることを容易に理解している。本明細書中提供される実施例は、好ましい実施形態の代表例であり、本発明の範囲を限定することは意図していない。

【0092】

実施例１．高いバイオマーカーを伴う患者での長期間のＲＲＴ

【0093】

急性腎障害（ＡＫＩ）を有し腎代替療法（ＲＲＴ）を受けているＩＣＵ患者を、この解析に含めた。尿サンプルを、ＲＲＴ中およびＲＲＴ開始後４８時間以内に、各患者から回収した。尿サンプルにおけるＴＩＭＰ２、ＩＧＦＢＰ７、およびＴＩＭＰ２×ＩＧＢＦＰ７（２つのバイオマーカーの濃度の乗算）を、Ａｓｔｕｔｅ１４０（登録商標）計測器でＮｅｐｈｒｏＣｈｅｃｋ（登録商標）Ｔｅｓｔキットを用いたイムノアッセイにより測定した。患者を、バイオマーカーの濃度によって、特定の閾値以下または閾値超のいずれかである、２つのグループに分けた。ＲＲＴの日数、入院期間、ＩＣＵ期間の範囲および中央値を、各患者のグループで決定した。閾値を超えるバイオマーカー濃度を有する患者は、閾値以下のバイオマーカー濃度を有する患者よりもＲＲＴの日数が多く、入院期間およびＩＣＵ期間が長かった。

【0094】

【表3】

【0095】

【表4】

【0096】

【表5】

【0097】

実施例２．ＲＲＴの様式を選択するためのバイオマーカーの使用

【0098】

６５歳の男性が、重篤な市中感染性肺炎と救急診療部に提示された後に集中治療室（ＩＣＵ）に入れられた。呼吸不全の悪化および適切な酸素供給を維持できないことから、この患者に挿管を行い、人工呼吸器を設置した。またこの患者が、低血圧を有し、数リットルの、緊急輸液療法用の静脈内（ＩＶ）晶質性静脈内輸液を投与されたことに留意されたい。この患者は、応答しておらず、結果として、全身の血圧を維持するために、昇圧剤療法が開始された。またこの患者は、微生物に関してサンプル摂取されており、幅広い抗菌療法下に置かれている。

【0099】

患者の尿量は、強引な緊急輸液療法を受けているにも関わらず、ＩＣＵに入ってから一定して０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを下回っており、血清クレアチニンは、集中治療室に入った時点の１．３ｍｇ／ｄＬから５．１ｍｇ／ｄＬまで上昇していることから、ＡＫＩステージＩＩＩであることが示唆される。患者は、高いＦｉＯ２およびＰＥＥＰを含む有意な陽圧換気補助を必要としている。注目すべきことに、患者の肺コンプライアンスは減少しており、患者の中心静脈圧は一定して高く、患者は、浮腫が増大しており、これら全ては有意な総体液過剰を示唆している。患者は、自身の心臓の機能および特性を評価するために経胸壁心エコー（ＴＴＥ）で評価され、また、ＩＣＵに入った直後に、患者は、静脈内評価のためおよび中心静脈圧（ＣＶＰ）の評価のために配置された中心静脈ライン（ＣＶＬ）を有しており、ＣＶＰは、一貫して上昇し続けている。

【0100】

患者の臨床状態に基づき、この患者は、ＲＲＴの候補者となる。［ＴＩＭＰ２］×［ＩＧＦＢＰ７］の測定のため、尿サンプルを回収する。［ＴＩＭＰ２］×［ＩＧＦＢＰ７］が２超である場合、高レベルの腎臓のストレスを表す。高い［ＴＩＭＰ２］×［ＩＧＦＢＰ７］のレベル（高い腎臓ストレス）は、患者の腎臓が、血行動態の不安定性および／または患者の病態に関連する他の全身の生理的な乱れに対して低い忍容性を有することを表す。さらに、高い［ＴＩＭＰ２］×［ＩＧＦＢＰ７］のレベルは、長期間のＲＲＴのリスクを表す。よって、臨床チームは、（間欠的腎代替療法よりもむしろ）体液の均衡のシフトおよび代謝の変動の変化を忍容することが不十分である状況において推奨される持続的腎代替療法を選択する。

【0101】

当業者が本発明を作製および使用するために十分詳細に本発明を記載および例示してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することのない、様々な代替策、修正、および改善は、明らかである。本明細書中提供される実施例は、好ましい実施形態の代表例であり、本発明の範囲を限定することは意図されていない。この中の修正および他の使用は、当業者により行われるであろう。これら修正は、本発明の趣旨の中に含まれており、特許請求の範囲によって定義されている。

【0102】

本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく本明細書中開示される本発明に、様々な代用および修正がなされ得ることは、当業者に対して容易に明らかとなるであろう。

【0103】

本明細書中言及される全ての特許および刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを表している。全ての特許および刊行物は、個別の刊行物が、それぞれ具体的かつ個別に参照により組み込まれるように表されている場合と同じ程度で、本明細書中において参照により組み込まれている。

【0104】

本明細書中例示的に記載される本発明は、いずれかの要素または限定の非存在下で、適切に実施されてもよく、これは本明細書中具体的に開示されていない。よって、たとえば本明細書中記載される各例において、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、この中のうちの他の２つの用語と置き換えられ得る。使用されている用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、当該用語の使用および表現において、示され記載された特性またはその一部のいずれの均等物をも排除する意図は存在しないが、様々な修正が本発明の請求範囲内で可能であることが認識されている。よって、本発明は好ましい実施形態および任意選択な特性によって具体的に開示されてきたが、本明細書中開示される概念の修正およびバリエーションは、当業者によって調節され得、このような修正およびバリエーションは、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内にあるとみなされる。

【0105】

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記されている。

【0106】

以下は、本願発明の例示である。

【0107】

項目１
腎代替療法を必要とする対象または腎代替療法を受けている対象を評価するための方法であって、
前記対象から得られた尿サンプルにおいて測定された、（ｉ）ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の尿中濃度とＴＩＭＰ－２（組織メタロプロテアーゼ阻害物質２）の尿中濃度の複合、（ｉｉ）ＴＩＭＰ－２の尿中濃度、または（ｉｉｉ）ＩＧＦＢＰ７の尿中濃度、に基づいてリスクスコアを計算するステップと、
前記リスクスコアが閾値を超えていることを決定するステップであって、前記対象が腎臓のストレスを有すると特定される、ステップと、
を含む、方法。

【0108】

項目２
前記対象が、間欠的血液透析での処置と比較して少ない腎臓のストレスをもたらす腎代替療法の方法の候補者として特定される、項目１に記載の方法。

【0109】

項目３
前記対象が、間欠的血液透析での処置から除外される、項目１に記載の方法。

【0110】

項目４
前記間欠的血液透析での処置と比較して少ない腎臓のストレスをもたらす腎代替療法の方法が、持続的腎代替療法（ＣＲＲＴ）または長期間の間欠的腎代替療法（ＰＩＲＲＴ）である、項目２に記載の方法。

【0111】

項目５
前記リスクスコアが、ＩＧＦＢＰ７の濃度とＴＩＭＰ－２の濃度の乗算により計算される、項目１～４のいずれか１項に記載の方法。

【0112】

項目６
前記リスクスコアが、式：（［ＴＩＭＰ－２］×［ＩＧＦＢＰ７］）／１０００に基づいて計算され、ここでＩＧＦＢＰ７の濃度およびＴＩＭＰ－２の濃度は、それぞれｎｇ／ｍＬで測定される、項目５に記載の方法。

【0113】

項目７
前記閾値が、約２．０である、項目６に記載の方法。

【0114】

項目８
前記ＩＧＦＢＰ７の尿中濃度および／または前記ＴＩＭＰ－２の尿中濃度は、前記対象から得られた尿サンプルをイムノアッセイ器具に導入することにより測定され、前記イムノアッセイ器具は、固相と、前記固相の第１の位置に固定されたＩＧＦＢＰ７抗体および前記固相の第２の位置に固定されたＴＩＭＰ－２抗体のうちの１つまたは両方と、を含み、前記器具は、前記第１の位置および前記第２の位置のうちの１つまたは両方と前記尿サンプルを接触させ、
前記器具は、前記第１の位置に固定されたＩＧＦＢＰ７抗体に結合するＩＧＦＢＰ７の量を測定し、これから前記尿サンプル中のＩＧＦＢＰ７の濃度を決定し、かつ／または前記器具は、前記第２の位置に固定されたＴＩＭＰ－２抗体に結合するＴＩＭＰ－２の量を測定し、これから前記尿サンプル中のＴＩＭＰ－２の濃度を決定し、
前記器具は、前記リスクスコアをヒトが読み取り可能な形態で記録する、
項目１～７のいずれか１項に記載の方法。

【0115】

項目９
前記器具は、前記尿サンプル中のＩＧＦＢＰ７の濃度およびＴＩＭＰ－２の濃度を数学的に組み合わせて前記リスクスコアを生成する、項目８に記載の方法。

【0116】

項目１０
前記対象から得られた尿サンプルが、さらに、第１の検出可能な標識とコンジュゲートされた第２のＩＧＦＢＰ７抗体および第２の検出可能な標識とコンジュゲートされた第２のＴＩＭＰ－２抗体と接触させられ；第１のサンドイッチ複合体が、前記ＩＧＦＢＰ７抗体、前記尿サンプルに存在するＩＧＦＢＰ７、および前記第２のＩＧＦＢＰ７抗体の間で形成され；第２のサンドイッチ複合体が、前記ＴＩＭＰ－２抗体、前記尿サンプルに存在するＴＩＭＰ－２、および前記第２のＴＩＭＰ－２抗体の間で形成され；前記尿サンプルにおけるＩＧＦＢＰ７の量が、前記第１の位置で結合した前記第１の検出可能な標識を検出する器具により決定され；前記尿サンプルにおけるＴＩＭＰ－２の量が、前記第２の位置で結合した前記第２の検出可能な標識を検出する器具により決定される、
項目８または９に記載の方法。

【0117】

項目１１
前記対象が、集中治療室の患者である、項目１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【0118】

項目１２
前記対象が、急性腎障害を有する、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【0119】

項目１３
前記対象が、敗血症を有する、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【0120】

項目１４
前記対象が、外科手術から回復中である、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【0121】

項目１５
前記尿サンプルが前記対象から得られる時点において前記対象が腎代替療法を受けている、項目１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【0122】

項目１６
前記リスクスコアが、進行中の腎代替療法をモニタリングするために使用され、前記対象は、前記進行中の腎代替療法により前記対象から除去される体液量の速度または量、および／または前記進行中の腎代替療法による溶質のクリアランス速度、を減少させる候補として特定される、項目１５に記載の方法。

【0123】

項目１７
前記リスクスコアが、進行中の腎代替療法をモニタリングするために使用され、前記対象は、前記進行中の腎代替療法に関連する血液低下作用または用量を低減するように前記進行中の腎代替療法のプロトコルを調節する候補として特定される、項目１５に記載の方法。