特開 2023-87106 テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール抗エストロゲン薬物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023087106

(43)【公開日】2023-06-22

(54)【発明の名称】テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール抗エストロゲン薬物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20230615BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230615BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230615BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20230615BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230615BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 103A

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K45/00 101

A61K31/437

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023076673

(22)【出願日】2023-05-08

(62)【分割の表示】P 2020169604の分割

【原出願日】2016-09-29

(31)【優先権主張番号】62/235,900

(32)【優先日】2015-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】514152004

【氏名又は名称】オレマ ファーマシューティカルズ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド シー． マイルス

(72)【発明者】

【氏名】ピーター ジェイ． クシュナー

(72)【発明者】

【氏名】サイラス エル． ハーモン

(57)【要約】

【課題】 抗エストロゲン薬物を提供すること
【解決手段】
本発明の開示は、エストロゲンにより媒介される障害もしくはより完全に本明細書に記載されている他の障害をモジュレーションするための、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール化合物もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体、Ｎ－オキシドおよび／もしくは置換誘導体を、または、必要に応じて医薬組成物中の、それを提供する。それらのテトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール化合物は、ナノモル濃度でエストロゲン受容体に対して有意な阻害作用を有し、最小量の残留エストロゲン作用を有する。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

図面に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

開示の分野
本発明は医薬の分野にあり、特に新規のテトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール化合物、ならびにその塩（薬学的に許容される塩を含む）、プロドラッグおよび誘導体、ならびにエストロゲン受容体モジュレーターとしての使用および抗エストロゲン薬物から恩恵を受けることになる医学的状態に対する使用を含めたこれらの医学的使用、ならびにその組成物である。

【背景技術】

【0002】

背景
エストロゲン受容体モジュレーターは、エストロゲン受容体に作用する特定のクラスの化合物である。これらの化合物は、純粋なアゴニスト（模倣エストロゲン）、純粋なアンタゴニスト、または混合したアゴニスト－アンタゴニスト（時には選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる）であることができる。例えば、エストラジオールは純粋なアゴニストであり、フルベストラントは完全なアンタゴニストであり、そしてタモキシフェンおよびラロキシフェンはＳＥＲＭである。

【0003】

大部分の乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）を発現し、これらの成長は、その受容体、主にＥＲアルファにおけるエストロゲンの作用により推進される。この種のがんは、エストロゲン受容体アンタゴニストで処置するが、エストロゲン受容体アンタゴニストは、受容体への結合に対してエストロゲンと競合するが、受容体を活性化せず、エストロゲン駆動性成長を阻止する。部分的抗エストロゲン、例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェンなどは、子宮成長のエストロゲン様刺激、また場合によっては、腫瘍成長を刺激する、乳がん進行中のエストロゲン様作用を含めた一部のエストロゲン様作用を保持する。対照的に、完全な抗エストロゲンであるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用がなく、タモキシフェン耐性腫瘍において有効である。最近の研究はまた、フルベストラントが転移性乳がんの処置においてアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールより実質的に優れていることを示唆している（Robertsonら、J Clin Oncol、（２００
９年）２７巻（２７号）：４５３０～５頁）。

【0004】

エストラジオールは天然由来の女性エストロゲンホルモンである。ラロキシフェンは、１９８１年にＥｌｉ Ｌｉｌｌｙにより（米国特許第４，４１８，０６８号；第５，４７８，８４７号；第５，３９３，７６３号；および第５，４５７，１１７号）乳がんの予防および骨粗鬆症の処置のために開示された。フルベストラントは、１９８３年にＩｍｐｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＩＣＩ）により開示された（米国特許第４，６５９，５１６号、２００７年に失効し、特許期間が延長された；米国特許第６，７７４，１２２号および第７，４５６，１６０号）。タモキシフェンもまた、‘５１６特許においてＩＣＩにより開示された。タモキシフェンは、乳房組織内のエストロゲン作用の強いアンタゴニズムに基づき、乳がん処置用に開発された（Jordan, J.、Cell. Biochem.、５１巻（１９９５年））。

【化1】

【0005】

抗エストロゲン性の程度は、多くの場合、雌の未成熟な（好ましくは卵巣切除した）げっ歯類を、エストロゲンの非存在下（アゴニストモード）および存在下（アンタゴニストモード）の両方で、試験用量の化合物に曝露することによってアッセイする。タモキシフェンおよび他の部分的抗エストロゲンは、アゴニストモードで子宮重量増加を刺激し、アンタゴニストモードで、エストロゲン駆動性の子宮重量増加を部分的にのみ遮断する。フルベストラントおよび他の完全抗エストロゲンは、アゴニストモードでは子宮の重量増加を刺激せず、アンタゴニストモードではエストロゲン駆動性重量増加を完全に遮断する。培養中のヒト子宮がん細胞成長におけるエストロゲン調節性アルカリホスファターゼ発現の誘導は、部分的抗エストロゲン性と完全抗エストロゲン性とを区別するために使用することができ、げっ歯類の重量増加アッセイとも十分相関する。米国特許第９，０１８，２４４号を参照されたい。

【0006】

タモキシフェンおよびフルベストラントは両方とも、エストロゲンによって誘発される培養ヒト乳がんの細胞増殖を阻害する。しかし、フルベストラントは、増殖因子、特にインスリン／インスリン様増殖因子ファミリーの増殖因子で誘発された場合、増殖をより完全に阻害する。したがって、増殖因子駆動性の乳がん細胞増殖の阻害および子宮重量に対する作用からは、完全抗エストロゲンと、部分的抗エストロゲンとを区別することができる２つのアッセイが得られる。

【0007】

エストロゲン受容体を分解することによって作用する化合物は、時には「ＳＥＲＤ」（選択的エストロゲン受容体機能ディグレーダー（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｅｇｒａｄｅｒｓ））と呼ばれる。タモキシフェン結合はエストロゲン受容体を安定化する一方で、フルベストラントおよび化学的に関連する抗エストロゲン、例えば、ＩＣＩ－１６４３８４およびＲＵ－５８６６８などは、エストロゲン受容体の分解を引き起こす。受容体の分解を誘導する能力は、タモキシフェンとフルベストラントの挙動を区別する因子であり、乳がんを処置する薬物において望ましいこともある。

【0008】

フルベストラントは１７－ベータエストラジオール核を組み込んでいる。エストラジオール核は経口吸収を遮断し、長い柔軟性のある脂肪族側鎖は薬物の溶解度を低下させる。
これらの態様は一緒になって、フルベストラントの経口バイオアベイラビリティーを低下させるので、薬物は注射を介して投与しなければならない。各臀部に１本ずつ行う、２本の５ｍｌ筋肉内デポー注射は、健康専門家が毎月投与しなければならない。さらに、これらの２本の注射が、最適な作用に対して十分な薬物曝露を提供するかどうか不明確である。薬物は閉経前の女性には作用しないようである。

【0009】

一部の化合物、例えば、ＧＷ－５６３８（Wuら、Mol Cell.、１８巻、４１３頁（２００５年））などは、受容体を分解するが、完全な抗エストロゲンよりもむしろ部分的エストロゲンである。したがって、エストロゲン受容体を分解する能力は、完全な抗エストロゲン性を保証しない。

【0010】

１９９０年、高親和性ベンゾピラン抗エストロゲンのファミリーがＫａｐｉｌおよび共同研究者により発見された。（Sharmaら（１９９０年）J Med Chem、３３巻（１２号）：３２２２～９頁；Sharmaら、（１９９０年）J Med Chem、３３巻（１２号）：３２１６～２２頁）。この研究は薬物候補アコルビフェンの発見をもたらした。

【0011】

２０１１年６月、Ａｒａｇｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３９６６９（２０１１年１２月１５日にＷＯ２０１１／１５６５１８として公開された）を出願し、これは、「Estrogen Receptor Modulators and Uses Thereof」という表題の米国仮特許出願第６１／３５３，５３１号に対する優先権を主張したものであった。Ａｒａｇｏｎは、タモキシフェン耐性乳がんの処置のため、追加のベンゾピラン誘導体および少なくとも７１種のアコルビフェン類似体を開示した。Ａｒａｇｏｎに譲渡された特許出願はまた、米国特許第８，４５５，５３４号および第８，２９９，１１２号も含む。Ａｒａｇｏｎは、２０１３年、その前立腺抗アンドロゲン薬物ラインについて、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎに買収され、Ａｒａｇｏｎは、Ｓｅｒａｇｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の名称で、その抗エストロゲン性薬物開発を継続した。Ｓｅｒａｇｏｎは、局所的に進行したまたは転移性エストロゲン受容体陽性乳がんを有する閉経後の女性に対する臨床治験において、ＳＥＲＤ ＡＲＮ－８１０を現在進めている。この分野内のＳｅｒａｇｏｎによる特許出願は、米国特許第９，０７８，８７１号；第８，８５３，４２３号；および第８，７０３，８１０号；ならびにGovekらに
より出願されたＵＳ２０１５／０００５２８６およびＷＯ２０１４／２０５１３６、ならびにKahramanらにより出願されたＷＯ２０１４／２０５１３８を含む。Ｓｅｒａｇｏｎは２０１４年にＧｅｎｅｎｔｅｃｈにより買収された。

【0012】

Kushnerらは、２０１２年１２月１７日に出願され、Ｏｌｅｍａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓに譲渡されたＷＯ２０１３／０９０９２１およびＵＳ２０１３／０１７８４４５において、ＯＰ－１０３８（３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－２－（４－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）－２Ｈ－クロメン－７－オール）およびＯＰ－１０７４（（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－２－（４－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル］エトキシ｝フェニル）－２Ｈ－クロメン－７－オール）、ならびに医薬組成物および使用の方法について記載している。Olemaによる抗エストロゲン性化合物の分野内の追加の特
許出願はＷＯ２０１４／２０３１２９およびＷＯ２０１４／２０３１３２を含む。
Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを有する患者において、新規の、経口の選択的エストロゲン受容体下方制御因子（ＳＥＲＤ）であるＡＺＤ９４９６を現在開発中である。ＷＯ２０１４／１９１７２６を参照されたい。ＡＺＤ９４９６の構造が以下に例示されている：

【化2】

追加のインドール、ベンゾピラン、および２Ｈ－クロメン化合物は、ＷＯ２０１２／０８４７１１；ＷＯ２００２／０１３８０２；ＷＯ２００２／００４４１８；ＷＯ２００２／００３９９２；ＷＯ２００２／００３９９１；ＷＯ２００２／００３９９０；ＷＯ２００２／００３９８９；ＷＯ２００２／００３９８８；ＷＯ２００２／００３９８６；ＷＯ２００２／００３９７７；ＷＯ２００２／００３９７６；ＷＯ２００２／００３９７５；ＷＯ２００６／０７８８３４；ＵＳ６８２１９８９；ＵＳ２００２／０１２８２７６；ＵＳ６７７７４２４；ＵＳ２００２／００１６３４０；ＵＳ６３２６３９２；ＵＳ６７５６４０１；ＵＳ２００２／００１３３２７；ＵＳ６５１２００２；ＵＳ６６３２８３４；ＵＳ２００１／００５６０９９；ＵＳ６５８３１７０；ＵＳ６４７９５３５；ＷＯ１９９９／０２４０２７；ＵＳ６００５１０２；ＥＰ０８０２１８４；ＵＳ５９９８４０２；ＵＳ５７８０４９７およびＵＳ５８８０１３７において開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】米国特許第４，４１８，０６８号明細書

【特許文献2】米国特許第５，４７８，８４７号明細書

【特許文献3】米国特許第５，３９３，７６３号明細書

【特許文献4】米国特許第５，４５７，１１７号明細書

【特許文献5】米国特許第４，６５９，５１６号明細書

【特許文献6】米国特許第６，７７４，１２２号明細書

【特許文献7】米国特許第７，４５６，１６０号明細書

【特許文献8】米国特許第９，０１８，２４４号明細書

【特許文献9】国際公開第２０１１／１５６５１８号

【特許文献10】米国特許第８，４５５，５３４号明細書

【特許文献11】米国特許第８，２９９，１１２号明細書

【特許文献12】米国特許第９，０７８，８７１号明細書

【特許文献13】米国特許第８，８５３，４２３号明細書

【特許文献14】米国特許第８，７０３，８１０号明細書

【特許文献15】米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号明細書

【特許文献16】国際公開第２０１４／２０５１３６号

【特許文献17】国際公開第２０１４／２０５１３８号

【特許文献18】国際公開第２０１３／０９０９２１号

【特許文献19】米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号明細書

【特許文献20】国際公開第２０１４／２０３１２９号

【特許文献21】国際公開第２０１４／２０３１３２号

【特許文献22】国際公開第２０１４／１９１７２６号

【特許文献23】国際公開第２０１２／０８４７１１号

【特許文献24】国際公開第２００２／０１３８０２号

【特許文献25】国際公開第２００２／００４４１８号

【特許文献26】国際公開第２００２／００３９９２号

【特許文献27】国際公開第２００２／００３９９１号

【特許文献28】国際公開第２００２／００３９９０号

【特許文献29】国際公開第２００２／００３９８９号

【特許文献30】国際公開第２００２／００３９８８号

【特許文献31】国際公開第２００２／００３９８６号

【特許文献32】国際公開第２００２／００３９７７号

【特許文献33】国際公開第２００２／００３９７６号

【特許文献34】国際公開第２００２／００３９７５号

【特許文献35】国際公開第２００６／０７８８３４号

【特許文献36】米国特許第６８２１９８９号明細書

【特許文献37】米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号明細書

【特許文献38】米国特許第６７７７４２４号明細書

【特許文献39】米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号明細書

【特許文献40】米国特許第６３２６３９２号明細書

【特許文献41】米国特許第６７５６４０１号明細書

【特許文献42】米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号明細書

【特許文献43】米国特許第６５１２００２号明細書

【特許文献44】米国特許第６６３２８３４号明細書

【特許文献45】米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号明細書

【特許文献46】米国特許第６５８３１７０号明細書

【特許文献47】米国特許第６４７９５３５号明細書

【特許文献48】国際公開第１９９９／０２４０２７号

【特許文献49】米国特許第６００５１０２号明細書

【特許文献50】欧州特許第０８０２１８４号明細書

【特許文献51】米国特許第５９９８４０２号明細書

【特許文献52】米国特許第５７８０４９７号明細書

【特許文献53】米国特許第５８８０１３７号明細書

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Robertsonら、J Clin Oncol、（２００９年）２７巻（２７号）：４５３０～５頁

【非特許文献2】Jordan, J.、Cell. Biochem.、５１巻（１９９５年）

【非特許文献3】Wuら、Mol Cell.、１８巻、４１３頁（２００５年）

【非特許文献4】Sharmaら（１９９０年）J Med Chem、３３巻（１２号）：３２２２～９頁

【非特許文献5】Sharmaら、（１９９０年）J Med Chem、３３巻（１２号）：３２１６～２２頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

本発明の目的は、エストロゲン受容体により媒介されるまたは影響を受ける医学的障害の処置に対して有利な特性を有する新規な抗エストロゲン性化合物ならびに医薬組成物およびその使用を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0016】

発明の要旨
本発明は、通常ヒトである宿主において、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける医学的障害の処置に対して有利な特性を有する式Ｉの特定のテトラ
ヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール化合物を提供する。それらのテトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール化合物は、ナノモル濃度でエストロゲン受容体に対して有意な阻害作用を有し、最小量の残留エストロゲン作用を有する。

【0017】

本発明は特に、２つの特定の化合物、化合物Ｂ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）および化合物Ｃ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）を提供し、驚くことにこれらの構造は、有用なエストロゲン受容体アンタゴニストとして当技術分野で記載されている以前の化合物と異なり、実際のところ、当技術分野の教示で望ましくないと断定的に示された特定の構造的特徴を含有する。具体的には、ＡＺＤ９４９６とは異なり、上記に記載されている化合物ＢおよびＣは、以下に例示されるように、ジフルオロフェニル架橋を持たない。

【化3】

【0018】

本発明の開示は、これらの化合物ＢおよびＣならびにこれに関係する様々な方法および組成物について記載している。さらに、本発明の開示は、構造的に同様の薬剤と比較した場合でも、これらの化合物のある特定の驚くべきおよび予期せぬ特質について記録している。化合物ＢおよびＣは両方とも、本発明により提供される式Ｉ：

【化4】

（式中、
Ｘは－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり、
Ｙは、

【化5】

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、
Ｃ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）またはＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）であり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物に包含される。
化合物ＢおよびＣは、本明細書で記録されているように、式Ｉの範囲内の構造を有する他の化合物に関しても、特に顕著な構造的態様を有し、予期せぬおよび望ましい機能的特質によりさらに特徴付けられる。

【0019】

化合物ＢおよびＣの構造から容易に明らかなように、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれはＨである。化合物ＢおよびＣの特定の有意性を記載することに加えて、本発明の開示は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれがＨである式Ｉの化合物を具体的およびより一般的に提供する。

【0020】

本明細書に例示されている式Ｉ内の特定の化合物は化合物Ａ、すなわち（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（３－フルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、化合物Ｂ、すなわち（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、化合物Ｃ、すなわち（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、および化合物Ｄ、すなわち（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールである。

【0021】

化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、および化合物Ｄの構造は以下に例示される。

【化6】

【0022】

これらの化合物のそれぞれにおいて、

【化7】

の部分は、フェニルまたはフルオロ置換フェニル架橋を介してテトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール核に結合している。注目すべきことに、これらの化合物のうちの１つのみ、化合物Ｄは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの開示が重大であると教示している種類のジフルオロ置換を含む。化合物Ｄは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０９７０７２においてGoodacreらにより報告され、別様に本明細書で「Ｇｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２」として参照されている。したがって、少なくとも化合物Ａ～Ｃのそれぞれは、エストロゲン受容体アンタゴニストに不可欠なものとして本技術により教示された部分を明示的に持たない構造を有する。

【0023】

本発明の開示は、化合物Ａ～Ｄのそれぞれはある特定の有利な抗エストロゲン活性を有することを記録している。例えば、ＡＺＤ９４９６は、乳房細胞においてＩＣ_５０＝１．３ｎＭを有するＥ２誘導性転写、および乳房細胞においてＩＣ_５０＝０．２ｎＭを有するＥ２刺激性増殖の強力な阻害剤である一方、ＡＺＤ９４９６は、化合物Ａ～Ｄと比較して、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）のアゴニストとアンタゴニストの両方として約１０倍大きなエストロゲン様活性を有する。化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃおよび化合物Ｄの有利な活性は表１に例示されている。

【表1】

【0024】

化合物ＢおよびＣは、ヒト転移性乳がんを１次処置するための他のホルモン療法よりも優れていることが示されている筋肉内注射抗エストロゲンである、フルベストラントと同等の活性を示す。化合物ＢおよびＣは、エストロゲン駆動性遺伝子発現およびヒト乳がん細胞増殖の遮断においてフルベストラントと同様の潜在能力を有する。したがって、化合物ＢおよびＣの効力はＡＺＤ９４９６よりも優れている。図２Ａを参照されたい。

【0025】

本発明の開示は、化合物Ｂに対する様々な追加の興味深く望ましい活性を例証している。例えば、化合物Ｂは、乳房細胞において、ＩＣ_５０＝４．３５ｎＭでＥ２誘導性転写を阻害した。化合物Ｂはまた、乳房細胞において、ＩＣ_５０＝４．５３ｎＭでＥ２刺激性増殖を阻害することも実証した。ＥＣＣ－１細胞を化合物Ｂと共にインキュベートした場合、５００ｐＭ １７β－エストラジオールがＥＣＣ－１細胞に対して有する作用に対してＡＰ活性を正規化していたとして、細胞が有したことになるＡＰ活性のわずか２．１８％しか細胞は有していなかった。ＥＣＣ－１細胞を、化合物Ｂと５００ｐＭ １７β－エストラジオールとで共に処置した場合、ＥＣＣ－１細胞は、１７β－エストラジオールがもたらしたであろう活性のわずか１．９６％しか示さなかった。

【0026】

本発明で提供される化合物は、所望する場合、抗エストロゲン性薬剤で処置可能なもの
を含めて、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害を処置するために、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体、Ｎ－オキシド、またはＸ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７および／もしくはＲ^８が置換されている誘導体として、必要に応じて薬学的に許容される組成物で調製することができる。

【0027】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ａ）を有する化合物：

【化8】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0028】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｂ）を有する化合物：

【化9】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0029】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｃ）を有する化合物：

【化10】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0030】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｄ）を有する化合物：

【化11】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0031】

本発明により提供される化合物は、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置を必要とするヒトまたは他の宿主において、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害を処置するために、それ自体で、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはＮ－オキシドとして、必要に応じて薬学的に許容される組成物で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物はプロドラッグとして提供される。

【0032】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、少なくとも１つの同位体置換、特に、例えば、水素に対する重水素による少なくとも１つの置換を有する。一実施形態では、重水素は、代謝中の結合破壊の位置に結合することもできるし（α－重水素速度論的同位体効果）または結合破壊部位に隣接して、またはその付近に結合することもできる（β－重水素速度論的同位体効果）。

【0033】

本明細書に記載の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグなど、またはその組成物を用いて処置することができる障害の例として、これらに限定されないが、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはこれらの両方の発現に陽性である局所的、進行性または転移性乳がんが挙げられる。化合物は、再発の危険性を低減するため、または残留する腫瘍を処置するために、手術前または手術後に投与することができる。本明細書に記載の化合物は、化学療法、放射線または手術の後またはこれらの代わりの補助的治療としてとして有用である。本明細書に記載の化合物はまた、エストロゲンでモジュレートされる腫瘍に対してハイリスクを有する女性における乳がんの予防に対して、または他のがんおよびエストロゲン受容組織の異常成長疾患、例えば、卵巣がん、子宮内膜がん、および膣がんを含めた、女性生殖管がんなど、ならびに子宮内膜症などの処置に対して有用である。

【0034】

一部の実施形態では、乳がんなどのがんは、治療後に再発または進行した閉経後の女性におけるがんである。他の実施形態では、閉経後の女性に生じる乳がんなどのがんは、内分泌性治療の存在下で進行している。さらに他の実施形態では、閉経後の女性のがんも含めたがんは、アロマターゼ阻害剤、例えば、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾール、４－ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６－アンドロスタトリエン－３，
１７－ジオン、または４－アンドロステン－３，６，１７－トリオンなどを用いた治療の存在下で以前に進行したものである。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンである。

【0035】

一部の実施形態では、本発明の化合物は、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんを処置するために使用される。

【0036】

本明細書中で提供されている化合物は、それ自体で、または、標的療法剤、例えば、標的療法、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムスまたはラパマイシン）、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１）（Ｐｆｉｚｅｒ）、アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）（ＬＹ２８３５２１９）（Ｌｉｌｌｙ）またはＬＥＥ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ハーセプチン、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、もしくはＣＴＬＡ－４の抗体もしくはこれらに対する阻害剤、またはＥＧＦＲ、ＰＧＦＲもしくはＩＧＦＲの阻害剤もしくはこれらに対する抗体を含めた、１種または複数種の他の抗がん剤と組み合わせて、例えば、進行性乳がんに対して以前のホルモン療法を受けたことのない患者において、エストロゲンでモジュレートされる腫瘍の最初の処置として使用することができる。組み合わせた投与は、例えば、別個の、逐次的な、同時の、または交互の投与を含めて、当業者に明らかな任意の技術により進行することができる。

【0037】

本発明により提供される化合物は、再発を予防するために手術後のアジュバント療法としても有用である。このようなアジュバントの使用は、多くの場合、数年間、例えば、手術、および／または関連する化学療法および放射線療法の終了後５年、または１０年まで投与される。

【0038】

本発明により提供される化合物は、ハイリスクの女性において乳がんの予防に有用であり、無期限を含めた、任意の所望の期間の間摂取することができる。例えば、乳がんの家族歴を有する、またはＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の変異または患者を乳がんに罹りやすくする他の遺伝子を保持すると判定されたことのある患者（通常女性である患者）は、乳房切除術または他の治療介入の代わりにこのような予防的処置を使用することを選ぶこともできる。本明細書に記載の化合物はまた、外科切除前に大きな腫瘍を縮小させるネオアジュバントとして有用であり、乳房保存手術も可能にし、再発の危険性も減少させる。

【0039】

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）はまた、特に骨粗鬆症を処置または予防するための、閉経後の女性に対するホルモン療法に対して有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、骨減少症、骨粗鬆症、または関連する骨障害を処置するために、必要に応じて、エストロゲン、ＳＥＲＭ、または部分的抗エストロゲンと組み合わせて使用され、これによって、抗エストロゲンが、全エストロゲンまたは部分的エストロゲンの子宮および他の組織に対する有害作用が予防される。

【0040】

他の目的および利点は、次の詳細な説明を考慮することにより当業者には明らかとなる。開示された本発明のすべての変化形および修正形は、本発明の範囲内であると考えられる。

【0041】

本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはＮ－オキシド（これらのそれぞれおよびそのすべての亜属および種は個々に企図され、具体的に記載されている）；
（ｂ）エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置または予防を必要とするヒトまたは他の宿主における、エストロゲン受容体によりモジュレー
トされるまたは影響を受ける障害、および本明細書でさらに記載されている他の障害の処置または予防における使用のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはＮ－オキシド；
（ｃ）エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置または予防を必要とするヒトまたは他の宿主におけるエストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害、および本明細書でさらに記載されている他の障害の処置または予防における使用のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、および薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体またはＮ－オキシドの使用；
（ｄ）本明細書に記載の式Ｉの化合物が製造において使用されることを特徴とする、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害の処置または予防を必要とするヒトまたは他の宿主における、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害、および本明細書でさらに記載されている他の障害を処置するまたは予防するための治療的使用を目的とする、医薬の製造のためのプロセス；
（ｅ）宿主を処置する有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体もしくはＮ－オキシドを、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬製剤（複数可）；
（ｆ）他の化学的実体から実質的に単離したものを含む、実質的に純粋な形態の本明細書に記載の式Ｉの化合物（例えば、少なくとも９０または９５％）；
（ｇ）式Ｉの化合物およびその塩、組成物、剤形の製造のためのプロセス；ならびに
（ｈ）本明細書に記載の有効量の式Ｉの化合物を含有する治療用生成物の調製のためのプロセス。

【図面の簡単な説明】

【0042】

【図1A】図１Ａは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、５ｍｇ／ｋｇの用量での、化合物ＢおよびＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０７に対する遊離薬物濃度のプロットである。ｘ軸は、時間単位での時間を表し、ｙ軸はｐｇ／ｍｌで濃度を表す。

【0043】

【図1B】図１Ｂは、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、５ｍｇ／ｋｇの用量での、化合物ＣおよびＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２に対する遊離薬物濃度のプロットである。ｘ軸は時間単位での時間を表し、ｙ軸はｐｇ／ｍｌで濃度を表す。

【0044】

【図2】図２は、提供された化合物の濃度と比較した、対数的に測定したエストロゲン受容体α（ＥＲ－α）の発現量％のプロットである。

【0045】

【図3】図３は、提供された化合物の濃度と比較した、対数的に測定したルシフェラーゼ活性量％のプロットである。

【0046】

【図4】図４は、提供された化合物の濃度と比較した、対数的に測定した細胞増殖量％のプロットである。

【0047】

【図5A】図５Ａは、異種移植したマウスの４９日後の腫瘍サイズの変化％を測定したプロットである。

【0048】

【図5B】図５Ｂは、異種移植したマウスの４９日後の腫瘍サイズの変化％を測定したウォーターフォールプロットである。

【0049】

【図6A】図６Ａは、エストロゲンの非存在下、示されている化合物の濃度と比較した、アゴニストとして図中に示されている化合物に対する、対数的に測定したエストロゲン応答％のプロットである。

【0050】

【図6B】図６Ｂは、エストロゲンの存在下、示されている化合物の濃度と比較した、アンタゴニストとして図中に示されている化合物に対する、対数的に測定したエストロゲン応答％のプロットである。

【0051】

【図6C】図６Ｃは、図６Ａ～６Ｂで試験した化合物の描写を提供する。

【0052】

【図7】図７は、ＭＣＦ－７細胞内でエストロゲン受容体を分解する特定の化合物の能力を測定している、エストロゲン分解アッセイの結果である。

【発明を実施するための形態】

【0053】

発明の詳細な説明
乳がんなどの障害に対する処置を開発するための努力は、競合的結合を介して、または受容体の分解を介して受容体を最終的に不活化するエストロゲン受容体との相互作用に焦点が絞られている。受容体結合に対してエストロゲンと競合し、受容体活性を阻害する化合物は「抗エストロゲン」として公知である。

【0054】

ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによる抗エストロゲンの最近の開発は、最近治験段階に入った化合物ＡＺＤ９４９６に焦点が絞られている。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１４／１９１７２６を参照されたい。

【化12】

【0055】

ＡＺＤ９４９６は、その時点で開発中であった他の抗エストロゲンとは異なりジフルオロフェニル架橋を含む。しかし、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、このジフルオロフェニル架橋が全体的作用強度を増加させるのに必要であることを実証した（例えば、単離した受容体への結合の増加、エストロゲン受容体の分解の増強、プロゲステロン受容体遺伝子のエストロゲン誘発性発現のより有効な阻害、および／またはヒト乳がん細胞の増殖阻害の増加のうちの１つまたは複数により評価されるように）。ジフルオロフェニル架橋を有する化合物の作用強度は、ジフルオロフェニル架橋を持たない類似の化合物より５倍から１０倍高いことが判明した。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１４／１９１７２６、表Ａ（２９頁）を参照されたい。具体的には、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、化合物ＡＺＤ９４９６（実施例１）が、ジフルオロフェニル（difluorphenyl）架橋を持たない以下に示されている実施
例２の値よりも良いＥＲ結合のＩＣ_５０およびＥＲ下方制御ＩＣ_５０値を有することを記録した。

【化13】

【0056】

さらに、De Saviらにより発表された研究は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ化合物におけるジフルオロフェニル（difulorophenyl）架橋の重要性を裏付けている。De Saviら、「Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4- ((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist」、J. of Med. Chem.、５８巻（２０号）：８１２８～８１４０頁（２０１５年）（本明細書で以下「De Savi」と称す）を参照されたい。そこで、著者らは、化合物３０ｂ（ＡＺＤ９４９６に対応する）を、化合物２９ｂ（ＷＯ２０１４／１９１７２６の実施例２に対応する）を含めたいくつかの化合物と比較して、ＥＲ結合、ＥＲ下方制御、ＰＲアゴニズム、ＰＲアンタゴニズム、およびＭＣＦ７抗増殖を評価した。上記De Savi、８１３０頁、表１を参照されたい。そこで、De Saviは、以下に提供されている表１からの抜粋において示されている通り、これらのアッセイにおいて、フェニル架橋上のフルオロ置換の存在が作用強度のために必要であることを例示するデータを報告した：

【表A】

【0057】

したがって、これら２つの化合物（ＡＺＤ９４９６およびＷＯ２０１４／１９１７２６の実施例２）は、ジフルオロ置換を除いて構造的に互いに同一であり、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより提供された教示は、ジフルオロ置換が全体的な作用強度および／または活性に必要であることを明確に示している。

【0058】

これらの知見を考慮して、抗エストロゲンのその後の開発は、同じまたは同様のジフルオロフェニルリンカーを化合物に組み込む傾向にあった。例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにより出願され、構造的に同様の化合物を対象とする特許出願が、２０１６年６月２３日に公開された。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０９７０７２を参照されたい。その中に記載
されている属は広範であるが、報告された化合物のほとんどすべてが同じジフルオロフェニル部分、例えば、化合物１０２および１０７（それぞれ以下「Ｇｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２」および「Ｇｏｏｄａｃｒｅ化合物１０７」とも称す）を含む。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０９７０７２、３３頁の以下の表１および２を参照されたい。Ｇｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２は上記「化合物Ｄ」とも称す。

【化14】

【0059】

本発明の開示は、化合物ＢおよびＣのある特定の有利な抗エストロゲン活性をさらに開示している。フルベストラント、ＡＺＤ９４９６、およびＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２および１０７と比較した、化合物Ｂおよび化合物Ｃの有利な活性が表２および表３に例示されている。

【表2-1】

【0060】

表２から分かるように、化合物ＢおよびＣは、ＡＺＤ９４９６およびＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２と比べて、改善されたＡＰアンタゴニスト活性（すなわち、より完全な抗エストロゲン）を示す。注目するのは、その構造が活性に必要不可欠であるとＡｓｔｒａＺ
ｅｎｅｃａにより教示されたジフルオロ置換を含むＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２は、最悪のＡＰアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示していることである。

【0061】

さらにより重要なことには、ジフルオロフェニル架橋を持たない化合物ＢおよびＣが、ジフルオロフェニル架橋を含有する構造的に同様の化合物であるＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２および１０７よりも、マウスおよびヒト血漿中で高い遊離画分を示す。これらの化合物のそれぞれが、強制経口投与によりマウスに送達された場合、および遊離画分を考慮に入れた場合、化合物Ｂおよび化合物Ｃは、等しい用量の化合物１０７および１０２よりも実質的に高い経口薬物曝露を有する（図１Ａ～１Ｂ）。化合物Ｂおよび化合物Ｃは、Ｇｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２および１０７と比較した場合、単離したエストロゲン受容体アルファへの結合（表３）、エストロゲン受容体アルファの分解（図２）、ならびにエストロゲン駆動性乳がん細胞遺伝子発現（図３）および増殖（図４）の遮断において同様の作用強度を有する。全体では、化合物ＢおよびＣにおいて同等または優れた作用強度が観察されたことは、同一用量当たり優れた遊離薬物曝露が観察されたことと合わせると、化合物ＢおよびＣが、エストロゲン受容体駆動性の病理学的状態、例えば、エストロゲン駆動性乳がんなどの遮断において、１経口投与単位当たりのＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２および１０７より有効である可能性が高いことを示している。

【0062】

したがって、本発明は、式Ｉの特定のテトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール化合物（立体異性体の混合物、また純粋なエナンチオマーの形態）が、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける医学的障害の処置に対して有利な特性を有するという発見に基づくものである。

【0063】

本発明は特に、２つの特定の化合物、化合物Ｂ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）および化合物Ｃ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）を提供し、これらの構造は驚くことに、当技術分野で有用なエストロゲン受容体アンタゴニストとして記載された以前の化合物とは異なり、実際、当技術分野の教示で望ましくないと断定的に示された特定の構造的特徴を含有する。具体的には、化合物ＢおよびＣは、上記に記載されているＡＺＤ９４９６、およびＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２および１０７とは異なり、以下に例示されているように、ジフルオロフェニル架橋を持たない。

【化15】

【表3】

【0064】

本発明の開示は、これらの化合物ＢおよびＣならびにこれらに関係する様々な方法および組成物について記載している。さらに、本発明の開示は、構造的に同様の薬剤と比較した場合でさえ、これらの化合物のある特定の驚くべきおよび予期せぬ特質を記録している。

【0065】

具体的には、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１４／１９１７２６）およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０９７０７２）により提示された特許出願中に存在するジフルオロ置換フェニル架橋を持たない化合物は、表１ならび
に図５Ａ～５Ｂで上記に例示されているように、エストロゲン駆動性遺伝子誘導およびエストロゲン駆動性ヒト乳がん増殖の遮断において強力であることが判明した。

【0066】

他者が指摘したように、特にエストロゲン受容体アンタゴニストの分野において、個々のＳＥＲＭにおいてアンタゴニスト活性を増強することが判明した部分は、構造的にはっきりと異なる化合物の核の間で必ずしも交換可能ではない。例えば、Blizzardらにより記述されているように、これらのプラットフォームにおいて作用強度を増加することが判明した特定の側鎖の使用は、他のエストロゲン受容体アンタゴニストの作用強度に対していかなる作用も有さないことが判明した。Blizzardら、「Estrogen receptor ligands. Part 14: Application of novel antagonist side chains to existing platforms」、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、１５巻：５１２４～５１２８頁（２００５年）を参照されたい。

【0067】

本発明の開示は、本発明の化合物が完全な抗エストロゲンとして作用する（例えば、これらが、子宮細胞を含めたすべての細胞型において、標的遺伝子の発現および細胞応答を調節するエストロゲンの能力を完全に遮断するという意味で）ことをさらに実証している。当業者は、抗エストロゲン活性の程度を実証するまたは評価するよう本分野において利用されているアッセイを理解している。例えば、十分に確立されたげっ歯類子宮の重量増加アッセイ（例えば、Wakelingら、１９９１年、A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential、Cancer Research、５１巻、３８６７～３８７３頁を参照されたい）は、抗エストロゲン活性の程度を評価するために共通して使用されている。また、培養物中で成長させたヒト子宮細胞におけるアルカリホスファターゼ遺伝子活性の誘導は、げっ歯類子宮の重量増加アッセイと十分に相関し、部分的抗エストロゲンと、完全抗エストロゲンとを区別するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイとして使用することができる。米国特許第９，０１８，２４４号を参照されたい。また、完全な抗エストロゲン活性は通常、薬物製品中の活性医薬成分として利用されることが、化合物において望まれると考えられることを当業者は理解している。例えば、抗エストロゲン治療後、疾患が進行した閉経後の女性における、ホルモン受容体陽性、転移性乳がんの処置のための、商標名ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）で現在市販されているフルベストラントは、少なくとも部分的には、げっ歯類子宮重量増加アッセイにおけるその性能に基づく内因性エストロゲン様特性を有さない、純粋な抗エストロゲンとして歓迎されている。（例えば、Wakelingら、１９９１年、A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential、Cancer Research、５１巻、３８６７～３８７３頁を参照されたい）。

【0068】

しかし、対照的に、抗エストロゲン性質または活性を有することが報告された多くの他の化合物は、上記で論じられたような、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより記載されたもの、および確立された乳がん薬物タモキシフェンの活性代謝物であるエンドキシフェンも含めて、標準的アッセイにおいて不完全な抗エストロゲン活性しか示さない。

【0069】

さらに、化合物ＢおよびＣは、これらは、転移性ヒト乳がんの１次処置のための他のホルモン療法より優れていることが示されているフルベストラントと活性および機能において同等であるため、乳がんなどのヒトエストロゲン受容体駆動性病態を処置することにおいて重大な潜在的有用性を示す。ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０９７０７２、１９頁、６～９行を参照されたい（タモキシフェンでの治療にもかかわらず乳がんが進行した女性において乳がんを処置するためにフルベストラントが使用されていることを言及している）。フルベストラントは、内因性エストロゲン様特性を有さない、選択的エストロゲン受容体機能ディグレーダー（ＳＥＲＤ）および純粋な抗エストロゲンである。化合物ＢおよびＣは、同様にＳＥＲＤであり（図１Ａ～１Ｂ）、純粋なアンタゴニストである（図６Ａ～６Ｂ）。化合物ＢおよびＣは、さらに、エストロゲン駆動性遺伝子発現およびヒト乳がん細胞の増殖の遮断において、フルベストラントと同様の作用強度を有する（図３および
４）。化合物ＢおよびＣは、低用量である１０ｍｇ／ｋｇ（図５Ａおよび５Ｂ）で、ヒト乳がん異種移植片を縮小させるのに目立って強力である。したがって化合物ＢおよびＣは、乳がんの再発または発現を処置するまたは予防するための抗エストロゲンとしての有用性を実証している。

【0070】

本明細書で記録されているように、提供された化合物は、関連するアッセイにおいて完全な抗エストロゲン活性を示しているが、これは、乳がん、特に転移性乳がんの処置におけるこれらの有用性を強調している。図６Ａ～６Ｂは、本発明の例示的化合物である化合物Ｂと、フルベストラント（fluvestrant）、エンドキシフェン、ＡＺＤ９４９６、およ
びＡＲＮ－８１０（すべての化合物は図６Ｃに図で描かれている）とを比較して、この区別の１つの例示を提供している。

【0071】

所望する場合、化合物は、抗エストロゲン性で処置可能なものを含めて、エストロゲン受容体によりモジュレートされるまたは影響を受ける障害を処置するための、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体、Ｎ－オキシドおよび／または置換されている誘導体として、必要に応じて薬学的に許容される組成物で提供することができる。

【0072】

本発明は、特に、２つの特定の化合物、化合物Ｂ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）および化合物Ｃ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）を提供し、これらの構造は、驚くことに、当技術分野で有用なエストロゲン受容体アンタゴニストとして記載されている以前の化合物とは異なり、実際に、当技術分野の教示で望ましくないと断定的に示された特定の構造的特徴を含有する。

【0073】

具体的には、化合物ＢおよびＣは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａとＧｅｎｅｎｔｅｃｈの両方により提示された最も活性のある化合物中に存在するジフルオロフェニル架橋を持たない。さらに、上述のように、化合物ＢおよびＣは、ジフルオロフェニル架橋を含む化合物と比較した場合、弱い活性により、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが望ましくないと示した特定の非置換フェニル架橋を組み込んでいる。

【0074】

しかし、化合物ＢおよびＣは、転移性ヒト乳がんを１次処置するための他のホルモン療法よりも優れていることが示され、筋肉内注射された抗エストロゲンである、フルベストラントと同等の活性を示すことが判明した。化合物ＢおよびＣは、エストロゲン駆動性遺伝子発現およびヒト乳がん細胞の増殖の遮断において、ＡＺＤ９４９６とは異なり、フルベストラントと同様の作用強度を有する。図２および４を参照されたい。

【化16】

【0075】

本発明の開示は、化合物Ｂに対する様々な追加的な興味深いおよび望ましい活性を例証している。例えば、化合物Ｂは、ＩＣ_５０＝４．３５ｎＭで、乳房細胞においてＥ２誘導性転写を阻害した。化合物Ｂはまた、ＩＣ_５０＝４．５３ｎＭで、乳房細胞においてＥ２刺激性増殖の阻害も実証した。ＥＣＣ－１細胞を化合物Ｂと共にインキュベートした場合、５００ｐＭ １７β－エストラジオールがＥＣＣ－１細胞に対して有する作用に対してＡＰ活性を正規化していたとして、細胞が有したことになるＡＰ活性のわずか２．１８％しか細胞は有していなかった。ＥＣＣ－１細胞を、化合物Ｂと５００ｐＭ １７β－エストラジオールとで共に処置した場合、ＥＣＣ－１細胞は、１７β－エストラジオールがもたらしたであろう活性のわずか１．９６％しか示さなかった。

【0076】

上述のように、化合物ＢおよびＣは、式Ｉ：

【化17】

（式中、
Ｘは－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり、
Ｙは、

【化18】

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）またはＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）であり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される）
またはその薬学的に許容される塩または組成物の範囲内にある。

【0077】

本発明の開示は式Ｉの範囲内の様々な有用な亜属を定義する。例えば、一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４はそれぞれ水素である。上述のように、化合物ＢおよびＣに対して、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４はそれぞれ水素である。

【0078】

一部の実施形態では、Ｒ^１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0079】

一部の実施形態では、Ｒ^１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^３はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^１はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。一
部の実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。

【0080】

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化19】

である。

【0081】

式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉの一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0082】

一部の実施形態では、式Ｉ（ａ）を有する化合物：

【化20】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0083】

式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素から選択される。

【0084】

他の実施形態では、Ｒ^１は水素である。他の実施形態では、Ｒ^２は水素である。他の実施形態では、Ｒ^３は水素である。他の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0085】

他の実施形態では、Ｒ^１はハロである。他の実施形態では、Ｒ^２はハロである。他の実施形態では、Ｒ^３はハロである。他の実施形態では、Ｒ^４はハロである。他の実施形態では、Ｒ^１はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。他の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの１つのみがハロ（例えば、フルオロ）である。

【0086】

式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化21】

である。

【0087】

式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ａ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0088】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｂ）を有する化合物：

【化22】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0089】

式Ｉ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素から選択される。

【0090】

一部の実施形態では、Ｒ^１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0091】

一部の実施形態では、Ｒ^１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^３はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^１はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの１つのみがハロ（例えば、フルオロ）である。

【0092】

式Ｉ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化23】

である。

【0093】

式Ｉ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｂ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0094】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｃ）を有する化合物：

【化24】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0095】

式Ｉ（ｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素から選択される。

【0096】

一部の実施形態では、Ｒ^１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0097】

一部の実施形態では、Ｒ^１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はハロである。他の実施形態では、Ｒ^３はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^１はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの１つのみがハロである（例えば、フルオロ）。

【0098】

式Ｉ（ｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化25】

である。

【0099】

式Ｉ（ｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｃ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0100】

ある特定の実施形態では、式Ｉ（ｄ）を有する化合物：

【化26】

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0101】

式Ｉ（ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはフルオロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素から選択される。

【0102】

一部の実施形態では、Ｒ^１は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0103】

一部の実施形態では、Ｒ^１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^３はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^１はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの１つのみがハロ（例えば、フルオロ）である。

【0104】

式Ｉ（ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化27】

である。

【0105】

式Ｉ（ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｄ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0106】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｅ）～Ｉ（ｌ）の化合物：

【表2-2】

【表2-3】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のそれぞれが、上で定義され、本明細書で記載されている通りである）を提供する。

【0107】

式Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｋ）およびＩ（ｌ）の一部の実施形態では、ハロはフルオロである。

【0108】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｊ）の化合物：

【化28】

（式中、
Ｒ^４はハロであり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0109】

式Ｉ（ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。

【0110】

式Ｉ（ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化29】

である。

【0111】

式Ｉ（ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0112】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｊ）－１の化合物：

【化30】

（式中、
Ｒ^４はハロであり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0113】

式Ｉ（ｊ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。

【0114】

式Ｉ（ｊ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化31】

である。

【0115】

式Ｉ（ｊ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｊ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0116】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｊ）－２の化合物：

【化32】

（式中、
Ｒ^４はハロおよびＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0117】

式Ｉ（ｊ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。

【0118】

式Ｉ（ｊ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化33】

である。

【0119】

式Ｉ（ｊ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｊ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0120】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｊ）－３の化合物：

【化34】

（式中、
Ｒ^４はハロであり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0121】

式Ｉ（ｊ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。

【0122】

式Ｉ（ｊ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化35】

である。

【0123】

式Ｉ（ｊ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｊ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0124】

一部の実施形態では、式Ｉ（ｊ）－４を有する化合物：

【化36】

（式中、
Ｒ^４はハロであり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0125】

式Ｉ（ｊ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^４はフルオロである。

【0126】

式Ｉ（ｊ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｊ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化37】

である。

【0127】

式Ｉ（ｊ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｊ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0128】

一部の実施形態では、式Ｉ（ｌ）を有する化合物：

【化38】

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0129】

式Ｉ（ｌ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化39】

である。

【0130】

式Ｉ（ｌ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｌ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0131】

一部の実施形態では、式Ｉ（ｌ）－１を有する化合物：

【化40】

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0132】

式Ｉ（ｌ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化41】

である。

【0133】

式Ｉ（ｌ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｌ）－１の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0134】

一部の実施形態では、式Ｉ（ｌ）－２を有する化合物：

【化42】

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0135】

式Ｉ（ｌ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化43】

である。

【0136】

式Ｉ（ｌ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｌ）－２の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0137】

一部の実施形態では、式Ｉ（ｌ）－３を有する化合物：

【化44】

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0138】

式Ｉ（ｌ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化45】

である。

【0139】

式Ｉ（ｌ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｌ）－３の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0140】

一部の実施形態では、式Ｉ（ｌ）－４を有する化合物：

【化46】

（式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上で定義された通りである）
または薬学的に許容されるその塩が開示される。

【0141】

式Ｉ（ｌ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｌ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化47】

である。

【0142】

式Ｉ（ｌ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｌ）－４の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0143】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｍ）の化合物：

【化48】

（式中、
Ｒ^６、Ｒ^７、およびＹは上で定義された通りである）を提供する。

【0144】

式Ｉ（ｍ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｍ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｍ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化49】

である。

【0145】

式Ｉ（ｍ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｍ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0146】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｎ）の化合物

【化50】

（式中、
Ｒ^６、Ｒ^７、およびＹは上で定義された通りである）を提供する。

【0147】

式Ｉ（ｎ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。式Ｉ（ｎ）の一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。式Ｉ（ｎ）の一部の実施形態では、Ｒ^６は、

【化51】

である。

【0148】

式Ｉ（ｎ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。式Ｉ（ｎ）の一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

【0149】

本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では（例えば、式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、Ｉ（ｆ）、Ｉ（ｇ）、Ｉ（ｈ）、Ｉ（ｉ）、Ｉ（ｊ）、Ｉ（ｊ）－１、Ｉ（ｊ）－２、Ｉ（ｊ）－３、Ｉ（ｊ）－４、Ｉ（ｋ）、Ｉ（ｌ）、Ｉ（ｌ）－１、Ｉ（ｌ）－２、Ｉ（ｌ）－３、Ｉ（ｌ）－４、Ｉ（ｍ）、およびＩ（ｎ））、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_５アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_２アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、または
ヘキシルから選択される。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はエチルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はプロピルである。

【0150】

本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５は－ＣＨ_２Ｆである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５は－ＣＨＦ_２である。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^５は－ＣＦ_３である。

【0151】

本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）から選択される。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_５アルキルまたはハロアルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４アルキルまたはハロアルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_３アルキルまたはハロアルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_２アルキルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルから選択される。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はメチルまたはハロメチルである。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^６はエチルまたはハロエチルである。

【0152】

本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される（Ｒ^５またはＲ^６に対して上に記載されているような任意の下位実施形態の中に存在することもできる）。本明細書に記載の式のいずれかの一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は水素である。

【0153】

さらに、本発明の開示は、化合物Ｂ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）を報告している：

【化52】

【0154】

さらに、本発明の開示は、化合物Ｃ（（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール）を報告している：

【化53】

用語

【0155】

前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は単に例示的および説明的であるだけで、本発明を限定するものではない。実施形態のいずれか１つまたは複数の他の特徴およびメリットは、以下の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかとなろう。

【0156】

他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本発明の明細書を優先することになる。本発明の実施形態の実施または試験において本明細書に記載されたものと同様または同等の方法および物質を使用することができるが、適切な方法および材料は以下に記載されている。加えて、材料、方法、および例は単に例示的であるだけで、限定することを意図しない。

【0157】

量、濃度、または他の値またはパラメーターが、上側の好ましい値および／または下側の好ましい値の範囲、好ましい範囲またはリストとして与えられた場合、これは、範囲が別々に開示されているかどうかに関わらず、任意の上側の範囲限界または好ましい値と、任意の下側の範囲限界または好ましい値との任意のペアから形成されるすべての範囲を具体的に開示するものとして理解されるものとする。数値的な値の範囲が本明細書で列挙された場合、特に述べられていない限り、範囲はそのエンドポイント、ならびに範囲内のすべての整数および分数を含むことを意図する。

【0158】

本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」「を含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「有する（ｈａｓ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」またはその任意の他の変化形は非独占的包含を網羅することを意図する。例えば、要素のリストを含むプロセス、方法、物品、または装置は、これらの要素のみに限定されるだけでなく、明示的に列挙されていない、またはこのようなプロセス、方法、物品、または装置に特有である他の要素を含んでもよい。さらに、特に逆の記載がない限り、「または」は、「独占的なまたは」ではなく、「包括的なまたは」を指す。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれか１つにより満たされる：Ａは真であり（または存在する）かつＢは偽りである（または存在しない）、Ａは偽りであり（または存在しない）かつＢは真である（または存在する）、ＡとＢの両方とも真である（または存在する）。

【0159】

本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体の形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であることができ、またはラセミ混合物および１つまたは複数の立体異性体を豊富に含む混合物を含めた、立体異性体の混合物の形態であることができる。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含めた、当業者に公知の方法により混合物から単離することができ、または好ましい異性体は不斉合成により調製することができる。例えば、Jacquesら、E
nantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１年）；Wilenら、Tetrahedron、３３巻：２７２５頁（１９７７年）；Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill、NY、１９６２年）；およびWilen、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions、２６８頁（E. L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、１９７２年）を参照されたい。特に述べられていない限り、本発明は、本明細書に記載の化合物を、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として包含する。

【0160】

値の範囲が列挙されている場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することを意図する。例えば「Ｃ_１～６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～５、Ｃ_２～４、Ｃ_２～３、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_３～４、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５、およびＣ_５～６アルキルを包含することを意図する。

【0161】

冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、１つまたは１つより多くの（すなわち少なくとも１つの）、冠詞の文法上の目的語を指すために本明細書で使用することができる。例として「類似体」は１つの類似体または１つより多くの類似体を意味する。

【0162】

「アルキル」とは、一実施形態では１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基（「Ｃ_１～６アルキル」）の基を指す。一部の実施形態では、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～６アルキル」）。Ｃ_１～６アルキル基の例として、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ_５）、第三級アミル（Ｃ_５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基の各事例は、独立に、必要に応じて置換されている、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）または１つもしくは複数の置換基、例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、または１つの置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は非置換のＣ_１～６アルキル（例えば、－ＣＨ_３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は置換Ｃ_１～６アルキルである。

【0163】

「アルケニル」は、直鎖または分枝の炭化水素基の基を指し、一実施形態では２～６個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さない基を指す（「Ｃ_２～６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素二重結合は、内部にあることもできるし（例えば、２－ブテニルなどにおいて）または末端にあることもできる（例えば、１－ブテニルなどにおいて）。Ｃ_２～４アルケニル基の例として、エテニル（Ｃ_２）、１－プロペニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２～６アルケニル基の例として、上述のＣ_２～４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。特に明記しない限り
、アルケニル基の各事例は、独立に必要に応じて置換されている、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１つもしくは複数の置換基、例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、または１つの置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、アルケニル基は非置換Ｃ_２～６アルケニルである。ある特定の実施形態では、アルケニル基は置換Ｃ_２～６アルケニルである。

【0164】

「カルボシクリル」、「シクロアルキル」または「炭素環式」は、非芳香族環系の中に３～８個の環炭素原子（「Ｃ_３～８カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環式の炭化水素基の基を指す。例示的Ｃ_３～６カルボシクリル基として、制限なしで、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられる。例示的Ｃ_３～８カルボシクリル基として、制限なしで、上述のＣ_３～６カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）、などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合した、架橋した、もしくはスピロの環系、例えば、二環式系などを含有し（「二環式カルボシクリル」）、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各事例は、独立に、必要に応じて置換されている、すなわち、非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は非置換Ｃ_３～８カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は置換Ｃ_３～８カルボシクリルである。

【0165】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。

【0166】

「ハロアルキル」は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基の水素原子の１つまたは複数が独立に、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置き換えられている、本明細書で定義されたような置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基である。一部の実施形態では、アルキル部分は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_２ハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１ハロアルキル」）。一部の実施形態では、水素原子のすべてはフルオロで置き換えられている。ハロアルキル基の例として、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

【0167】

「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用した場合化合物または基の中の１個または複数の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１～３個、通常１個のヘテロ原子を有する、上記に記載されているヒドロカルビル基、例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキルなどのいずれかに適用し得る。

【0168】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式」は、各ヘテロ原子が独立に、窒素、酸素、および硫黄から選択される、環炭素原子および１～２個の環ヘテロ原子を有する３～６員の非芳香族環系の基を指す（「３～６員のヘテロシクリル」）。１個また
は複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す場合、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合した、架橋したもしくはスピロの環系のいずれかであることができ、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環系は、１つの環または両方の環に１個もしくは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義されたようなヘテロシクリル環が、１つまたは複数のカルボシクリル基と縮合している環系（ここで、結合点はカルボシクリルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にある）も含む。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各事例は、独立に、非置換であるか（「非置換のヘテロシクリル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は非置換の３～６員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されている３～６員のヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されている４員のヘテロシクリルである。一実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されているアゼチジンである。

【0169】

本明細書で定義されたようなアルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリル基は、必要に応じて置換されている（例えば、「置換されている」または「非置換の」アルキル、「置換されている」または「非置換の」アルケニル、「置換されている」または「非置換の」カルボシクリル、「置換されている」または「非置換の」ヘテロアルキル）。一般的に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が先行しているか、いないかに関わらず、許容できる置換基、例えば、置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などにより自然に変換されない化合物を結果として生じる置換基により、基の上に存在する少なくとも１個の水素（例えば、炭素原子または窒素原子）が置き換えられることを意味する。他に指摘されていない限り、「置換されている」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が置換されている場合、置換基は、各位置において同じまたは異なる。用語「置換されている」は、有機化合物のすべての許容できる置換基、すなわち、安定した化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかによる置換を含むことを想定している。本発明は、安定した化合物に到達するために、任意のおよびすべてのこのような組合せを想定している。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定した部分の形成をもたらす、本明細書に記載の任意の適切な置換基を有することができる。例示的炭素および窒素原子置換基として、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_６アシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルエステル、（モノ－およびジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル－、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_４ハロアルコキシが挙げられる。

【0170】

「薬剤」または「抗がん剤」は、本明細書で使用される場合、化学療法剤、標的療法剤、およびホルモン療法剤を指す。抗がん剤の適切な例は、例えば、化学療法剤のゲムシタビン（gemcitibine）、標的療法剤のパルボシクリブ（palbocilib）およびエベロリムス
、ならびに乳がんに対するホルモン療法剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、ならびに非ステロイド系アロマターゼ阻害剤などである。
化合物の純度および立体配置

【0171】

本明細書で使用される場合、用語「エナンチオマーとして純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、少なくとも９５重量％の単一エナンチオマーを含む化合物を表す。代替の実施形態では、特定された場合、この用語は、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９８．５重量％、少なくとも９９重量％、少
なくとも９９．２重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％のエナンチオマーを指すことができる。重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。

【0172】

本明細書で使用される場合および他に指摘されていない限り、用語「エナンチオマーとして純粋な（１Ｒ，３Ｒ）化合物」は、少なくとも９５重量％の（１Ｒ，３Ｒ）化合物および最大でも約５重量％の（１Ｓ，３Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓ）、および（１Ｓ，３Ｓ）化合物を指す。代替の実施形態では、特定された場合、この用語は、少なくとも約９９重量％の（１Ｒ，３Ｒ）化合物および最大でも約１重量％の（１Ｓ，３Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓ）、および（１Ｓ，３Ｓ）化合物または少なくとも約９９．９重量％の（１Ｒ，３Ｒ）化合物または最大でも約０．１重量％の（１Ｓ，３Ｒ）、（１Ｒ，３Ｓ）、および（１Ｓ，３Ｓ）化合物を指すことができる。ある特定の実施形態では、重量は化合物の総重量に基づく。

【0173】

本明細書で使用される場合、用語「ジアステレオマーとして純粋な」または「純粋なジアステレオマー」は、特定のジアステレオマーにおいてこの化合物が約９５重量％またはそれよりも多くを構成することを表す。代替の実施形態では、この用語は、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のジアステレオマーを指すことができる。重量は、化合物のすべての立体異性体の総重量に基づく。

【0174】

一実施形態では、化合物は一般的に任意の純度の状態で提供される。別の実施形態では、式の化合物は実質的に純粋である。用語「実質的に純粋な」の使用は、式Ｉの化合物は少なくとも約８０重量％の純度であることを意味する。別の実施形態では、式Ｉの化合物は少なくとも約８５重量％の純度であり、別の実施形態では、これは少なくとも約９０重量％の純度がある。さらなる別の実施形態では、用語「実質的に純粋な」は、式Ｉの化合物が少なくとも約９５重量％の純度であることを意味する。別の実施形態では、これは少なくとも約９７重量％の純度であり、別の実施形態では、これは少なくとも約９８重量％の純度であり、さらなる別の実施形態では、これは少なくとも約９９重量％の純度である。他に指摘されていない限り、用語「実質的に純粋な」は、少なくとも約９０重量％を意味する。式Ｉの化合物は、化学構造がある特定の立体配置を表さない限り、制限なしで、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含めた、その立体異性体を含む。その場合、対応するエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ混合物は代替の実施形態で使用することができる。

【0175】

特に、式Ｉの化合物のテトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール核の１および３位において炭素原子はフェニル基に結合しており、Ｒ^７およびＲ^８基はそれぞれキラル炭素であり、したがって、化合物はこれらの位置でＲまたはＳ立体配置のいずれかで存在し得ることが指摘されている。本発明の開示は、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール、またはその混合物の１および３位において可能な立体異性体のすべてを、ラセミ混合物を含めて、任意の比率で含む。一実施形態では、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールの１および３位において炭素原子はフェニル基に結合し、Ｒ^７およびＲ^８基はそれぞれ（１Ｒ，３Ｒ）立体配置を有する。別の実施形態では、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールの１および３位において炭素原子はフェニル基に結合し、Ｒ^７およびＲ^８基はそれぞれ（１Ｓ，３Ｓ）立体配置を有する。別の実施形態では、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールの１および３位において炭素原子はフェニル基に結合し、Ｒ^７およびＲ^８基はそれぞれ（１Ｒ，３Ｓ）立体配置を有する。別の実施形態では、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］イン
ドールの１および３位において炭素原子はフェニル基に結合し、Ｒ^７およびＲ^８基はそれぞれ（１Ｓ，３Ｒ）立体配置を有する。

【0176】

本発明の開示の化合物は、ジアステレオマーとしてまたはエナンチオマーとして純粋な式Ｉの化合物を含む。本明細書に提供されているこれらのジアステレオマーとしてまたはエナンチオマーとして純粋な式Ｉの化合物は、当業者に公知の技術に従い調製することができる。例えば、これらは、適切な光学的に純粋な前駆体からキラルまたは不斉合成により調製することができ、あるいはラセミ体またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物から任意の従来の技術、例えば、キラルカラムを使用したクロマトグラフィー分離、ＴＬＣにより、またはジアステレオ異性体の調製、その分離および所望のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの再生成により得ることもできる。例えば、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、J. Jacques、A. Collet、およびS.H. Wilen
（Wiley-Interscience、New York、１９８１年）；S.H. Wilen、A. Collet、およびJ.
Jacques、Tetrahedron、２７２５頁（１９７７年）；E.L. Eliel、Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、１９６２年）；ならびにS.H. Wilen Tables
of Resolving Agents and Optical Resolutions ２６８頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、１９７２年、Stereochemistry of Organic Compounds、Ernest L. Eliel、Samuel H. Wilen、およびLewis N. Manda（
１９９４年、John Wiley & Sons, Inc.）ならびにStereoselective Synthesis A Practical Approach、Mihaly Nogradi（１９９５年、VCH Publishers, Inc.、NY、NY)を参照されたい。

【0177】

ある特定の実施形態では、ジアステレオマーとして純粋な式Ｉの化合物は、ラセミ体の反応により、またはジアステレオマーと適切な光学活性な酸もしくは塩基との混合により得ることができる。適切な酸または塩基として、その内容が、これらの全体において、参照により本明細書に組み込まれている、Bighleyら、１９９５年、Salt Forms of Drugs and Adsorption、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、１３巻、Swarbrick & Boylan編、Marcel Dekker、New York；ten HoeveおよびH. Wynberg、１９８５年、Journal of Organic Chemistry、５０巻：４５０８～４５１４頁；DaleおよびMosher、１９７３年、J. Am. Chem. Soc.、９５巻：５１２頁；およびCRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formationに記載されているも
のなどが挙げられる。

【0178】

エナンチオマーとしてまたはジアステレオマーとして純粋な化合物はまた、利用した特定の酸分割剤および使用した特定のアミンエナンチオマーまたはジアステレオマーの溶解度特性に応じて、結晶化ジアステレオマーからまたは母液から回収することもできる。こうして回収した特定の化合物の識別情報および光学純度は、旋光分析または当技術分野で公知の他の分析方法により決定することができる。次いで、ジアステレオ異性体は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により分離することができ、所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、適当な塩基または酸を用いた処理により再生成することができる。他のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、ラセミ体またはジアステレオマーの混合から同様の方式で得ることもできるし、または第１の分離の液から、後処理することにより得ることもできる。

【0179】

ある特定の実施形態では、エナンチオマーとしてまたはジアステレオマーとして純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィーにより、ラセミ化合物またはジアステレオマーの混合物から分離することができる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離における使用のための様々なキラルカラムおよび溶離液が利用可能であり、分離に対する適切な条件は、当業者に公知の方法により経験的に決定することができる。本明細書に提供されている、エナンチオマーの分離における使用に利用可能な例示的キラルカラムとして、これ
らに限定されないが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ－３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられる。
同位体置換

【0180】

本発明は、式Ｉの化合物および同位体の天然存在度よりも高い量で（すなわち、濃縮された）原子の所望の同位体置換を有する化合物の使用を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる、すなわち、同数のプロトンを有するが、中性子の数が異なる原子である。一般的な例としておよび制限なしで、水素の同位体、例えば、重水素（^２Ｈ）およびトリチウム（^３Ｈ）は、記載されている構造のどこかに使用することができる。これの代わりにまたはこれに加えて、炭素の同位体、例えば、^１３Ｃおよび^１４Ｃを使用することができる。好ましい同位体置換は、薬物の性能を改善するための、分子上の１つまたは複数の位置での水素に対する重水素である。重水素は、代謝中の結合破壊の位置に結合する（α－重水素速度論的同位体効果）ことができ、または、結合破壊の部位に隣接してもしくは付近に結合する（β－重水素速度論的同位体効果）ことができる。

【0181】

重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要用量の減少などから生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。代謝性破壊の部位で水素を重水素で置換すると、その結合での代謝速度を減少させる、または代謝をなくすことができる。水素原子が存在できる化合物の任意の位置で、水素原子は、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）およびトリチウム（^３Ｈ）を含めた、任意の水素同位体であることができる。したがって、本明細書での化合物に対する言及は、状況が明確に他を指示しない限り、すべての潜在的な同位体形態を包含する。

【0182】

用語「同位体標識した」類似体とは、「重水素化された類似体」、^「１３Ｃ標識した類似体」、または「重水素化された／^１３Ｃ標識した類似体」である類似体を指す。用語「重水素化された類似体」とは、Ｈ同位体、すなわち、水素／プロチウム（^１Ｈ）がＨ同位体、すなわち、重水素（^２Ｈ）で置き換えられている本明細書に記載の化合物を意味する。重水素置換は、部分的または完全であることができる。部分的な重水素置換とは、少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されていることを意味する。ある特定の実施形態では、同位体は、任意の目的の位置において、ある同位体が９０、９５または９９％またはそれよりも多く濃縮されている。一部の実施形態では、所望の位置に９０、９５または９９％濃縮されているのは重水素である。ある特定の実施形態では、式Ｉの１つまたは複数の位置において水素の代わりに重水素が提供される。
式Ｉの化合物

【0183】

一実施形態では、化合物は、

【化54】

または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。

【0184】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、プロドラッグ、例えば、リン酸二水素メチルとして
提供される。ＵＳ２０１２／０２３８７５５を参照されたい。

【0185】

一部の実施形態では、本発明は、化合物：

【化55】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0186】

一部の実施形態では、本発明は、化合物：

【化56】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0187】

一部の実施形態では、本発明は、化合物：

【化57】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0188】

本発明の化合物は、これらが、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１４／１９１７２６）およびＧｅｎｅｔｅｃｈ（ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０９７０７２）により報告されたほとんどすべての化合物において見出されるジフルオロフェニル架橋を持たないという点において、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａおよびＧｅｎｅｎｔｅｃｈにより報告された化合物よりも優れた驚くべき利点を提供し、しかもエストロゲン受容体の阻害剤として、上記で論じた通りおよび以下の実施例においてさらに例示されている通り、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａまたはＧｅｎｅｎｔｅｃｈのいずれかにより報告された化合物よりも改善された生物学的活性を提供する。
医薬組成物

【0189】

「剤形」とは、活性剤の投与の単位を意味する。剤形の非限定的例として、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁剤、液剤、静脈内流体、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入用形態、経皮的形態などが挙げられる。

【0190】

「医薬組成物」とは、少なくとも１種の活性剤、例えば、本明細書で開示されている活性化合物のうち１つの化合物または塩など、および少なくとも１種の他の物質、例えば、担体などを含む組成物である。医薬組成物は、１つより多くの活性剤を必要に応じて含有する。「医薬的組合せ」または「併用治療」とは、少なくとも２種の活性剤、一実施形態
では、３種または４種またはそれよりも多い活性剤の投与を指し、この活性剤は、必要に応じて本明細書に記載の障害を処置するために活性剤を一緒に使用するという指示と共に、単一剤形中で組み合わせられていてもよいし、または別個の剤形で一緒に提供されてもよい。

【0191】

本発明の化合物は、本明細書に記載の状態のいずれかに対して、患者、通常ヒトへの経口送達に適切な医薬組成物および剤形中、有効量で投与することができる。代わりに、化合物は、局所的、経皮的（パッチを含む）、静脈内、動脈内、経膣、直腸、口腔内頬側、舌下、非経口、大動脈内、皮下または他の所望の送達経路（例えば、分解性ポリマーを使用した、またはナノ粒子もしくはマイクロ粒子、リポソーム、層状錠剤または送達を遅延させる他の構造的枠組みを用いた任意の方法の制御送達を含む）、に適切な担体で送達することもできる。

【0192】

一態様では、本発明の活性化合物は、エストロゲン受容体を介してモジュレートされる障害を予防するために使用することができ、これは、このような予防を必要とする患者に、予防的有効量の化合物または医薬組成物を投与することを含む。

【0193】

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は、低い毒性を有し、無機酸または有機酸の付加塩および塩基付加塩であってよい。具体的に、このような塩として以下が挙げられる：（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）を用いて形成される酸付加塩、；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－二スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸）を用いて形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）で置き換えられるか；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン）と配位する場合に形成された塩。塩は、単なる例示であるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどをさらに含み、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。電子的中性を維持する、対イオンまたはアニオン性対イオンを第４級アミン中で使用することができる。例示的な対イオンとして、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－）、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＯＨ^－、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＳＯ_４ ^－、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネートなど）、およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タータレート、グリコレートなど）が挙げられる。

【0194】

「薬学的に許容される担体」とは、本発明の化合物が投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤または他の担体を指す。

【0195】

「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全であり、十分に無毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物／組合せを調製するのに有用である賦形剤を意味する。「薬学的に許容される賦形剤」は、本出願で使用した場合、１種の賦形剤と、１種より多くのこのような賦形剤の両方を含む。

【0196】

「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｖｏで宿主に投与された場合、親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、用語「親薬物」とは、宿主、通常ヒトにおいて、本明細書に記載の障害のいずれかを処置すること、または本明細書に記載の任意の生理学的もしくは病理学的障害に関連する潜在的な原因もしくは症状を制御もしくは改善することに対して有用である現在記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性を増強することまたは親薬物の薬学的もしくは薬物動態特性を改善することを含めた、任意の所望の作用を達成するために使用することができる。ｉｎ ｖｉｖｏでの親薬物の生成のための条件をモジュレートすることにおける選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、これらのすべては本明細書に含まれているとみなされる。プロドラッグ戦略の非限定的例として、除去可能な基または基の除去可能な部分の共有結合が挙げられる。

【0197】

「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応により溶媒または水と会合した化合物の形態（また「水和物」とも呼ばれる）を指す。この物理的会合は水素結合を含むことができる。従来の溶媒として、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶性または液体形態で調製してもよいし、溶媒和または水和していてもよい。適切な溶媒和物として、水和物などの薬学的に許容される溶媒和物が挙げられ、さらに化学量論的溶媒和物と、非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。ある特定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレートおよびメタノレートが挙げられる。

【0198】

投与が想定されている「宿主」または「被験体」は、抗エストロゲン性治療またはエストロゲン受容体活性をモジュレートする治療に応答する、通常、ヒト（すなわち、任意の年齢群の女性または男性、例えば、小児被験体（例えば、乳児、子供、青年））または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））である任意の宿主を含む。代替の実施形態では、宿主は非ヒト動物、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザルなど）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／またはイヌなどである。

【0199】

一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散液、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏剤、またはローション剤である。

【0200】

組成物中の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩などの有効量は通常、処置される状態、選択された投与経路、投与される化合物または塩、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮して医師により決定されることになる。

【0201】

経口投薬に対して、所望の目標を達成する任意の用量が適当である。１つの例では、適切な１日投与量は、約０．１～４，０００ｍｇの間、より典型的には、５ｍｇ～１グラムの間、より典型的には１０ｍｇ～５００ｍｇの間であり、１日１回、１日２回または１日３回、連続的（毎日）または断続的に（例えば、週に３～５日）経口的に投与される。例えば、本明細書に記載の任意の障害を処置するために使用する場合、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、回転異
性体または互変異性体の用量は、１日当たり少なくとも約０．１、０．５、１、５、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、１０００、１２００、１５００または２０００ｍｇの投与量で提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、回転異性体または互変異性体の用量は、１日当たり少なくとも約１０、５０、１００、２００、２５０、１，０００または約２，０００ｍｇまでの投与量で提供される。代わりに、非限定投与量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の本明細書に提供されている式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体であり、典型的な用量として約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇが提供される。

【0202】

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩などを、薬学的に許容される担体中に含む、薬学的に許容される組成物の様々な非限定例が本明細書の以下に記載されている。製剤は、重量比としてまたは重量としてのいずれかで活性成分を含む。特にそれとは反対の指示がない限り、重量および重量比は、製剤がその塩形態を含有したとしても、式Ｉの化合物の分子量に基づくことを理解されたい。

【0203】

経口投与のための組成物は、塊状液体溶液または懸濁物、または塊状粉末の形態を取ることができる。通常、組成物は、正確な投薬を促進するために単位剤形で提示される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を、適切な薬学的賦形剤を伴ってもたらすように計算された既定量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の活性物質を含有する。典型的な単位剤形として、液体組成物の充填済みの、予め測定したアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、微量成分として（非限定例として、約０．１～約５０重量％、または好ましくは約１～約４０重量％）存在してもよく、残りは、所望の投薬形態を形成するために有益な様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。

【0204】

経口投与に適切な液体形態は、適切な水性もしくは非水性のビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤および分配剤、着色剤、香味料などと共に含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含むことができる：結合剤、例えば、微結晶性のセルロース、トラガカントガムもしくはゼラチンなど、賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトースなど、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプンなど、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど、流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など、甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンなど、または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料など。

【0205】

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩から構成される注射用組成物は、本発明の開示の範囲内であると想定される。これらの注射溶液は、当技術分野内で公知の注射用担体、例えば、注射用の滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水担体などを使用する。

【0206】

式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩から構成される注射用量レベルの注射溶液は、すべて約１～約１２０時間および特に２４～９６時間に対して、任意の所望の用量、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間で提供される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩で構成される、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える予め充填したボーラスも十分な定常状態レベルを達成するために投与することができる。４０～８０ｋｇのヒト患者に対する最大全用量は、約２～５ｇ／日を超えないことが予想される。

【0207】

経皮的用量は、注射用量を使用して達成される血中レベルと同様またはこれより低い血中レベルを提供するように一般的に選択される。経皮的組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として、例えば、約０．０１～約２０重量％、別の実施形態では、約０．１～約２０重量％、さらなる別の実施形態では、約０．１～約１０重量％、およびさらに異なる実施形態では、約０．５～約１５重量％の範囲の量で通常製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は通常、適切な送達ポリマー組成物、またはパラフィン系もしくは水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わせることになる。代わりに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤中で製剤化されてもよい。このような経皮製剤は、当技術分野で周知であり、活性成分または製剤の皮膚への浸透安定性を増強する追加成分を一般的に含む。すべてのこのような公知の経皮製剤および成分は、本明細書に提供されている範囲内に含まれる。

【0208】

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、経皮デバイスで投与することができる。経皮的投与は、リザーバーまたは多孔質膜タイプ、または固形マトリックス型のいずれかのパッチを使用して達成できる。

【0209】

経口的に投与可能な、注射用または局所的に投与可能な組成物に対する上に記載された構成成分は単に代表的なものである。他の物質ならびに加工技術などは、参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、１７版、１９８５
年、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaの第８部に記載されている。

【0210】

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、持続放出形態で、または持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出物質の記載は、Remington's
Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。

【0211】

ある特定の実施形態では、製剤は水を含む。別の実施形態では、製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。ある特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル－β－シクロデキストリンを含む。より特定の実施形態では、製剤はヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（水中１０～５０％）を含む。より特定の実施形態では、製剤はＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を含む。

【0212】

以下の製剤の例は、単に例示的目的のみの本開示に従い調製され得る非限定的な、代表的医薬組成物を例示している。本発明は具体的には、以下の医薬組成物に限定されないものとする。本明細書の製剤の例は式Ｉの化合物を参照しているが、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体、Ｎ－オキシドならびに／または置換されている誘導体塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、回転異性体、Ｎ－オキシドおよび／もしくは置換されている誘導体をこれらの代わりに使用することができることを理解されたい。したがって、例えば、式Ｉの化合物がその塩として製剤中に存在する場合、重量比は、その塩に起因する重量を考慮に入れることなく、製剤中に存在する式Ｉの化合物の重量に基づくものとする。
製剤１－錠剤

【0213】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠機内で、２４０～２７０ｍｇ錠剤（１錠当たり８０～９０ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。
製剤２－カプセル剤

【0214】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：１の重量比でデンプン希釈剤と混和することができる。混合物を２５０ｍｇカプセル剤に充填する（１カプセル剤当たり１２５ｍｇの式Ｉの化合物）。
製剤３－液剤

【0215】

式Ｉの化合物（１２５ｍｇ）をスクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和することができ、生成した混合物をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、総量５ｍＬを生成することができる。
製剤４－錠剤

【0216】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠機内で、４５０～９００ｍｇ錠剤（１５０～３００ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。他の実施形態では、経口錠剤中に１０～５００ｍｇの間の式Ｉの化合物が存在する。
製剤５－注射剤

【0217】

式Ｉの化合物は、約５、または１０、または１５、または２０、または３０または５０ｍｇ／ｍＬの濃度まで、緩衝した滅菌食塩水注射用水性媒体中に溶解または懸濁させることができる。
製剤６－錠剤

【0218】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠機内で９０～１５０ｍｇの錠剤（１錠当たり３０～５０ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。
製剤７－錠剤

【0219】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠機内で３０～９０ｍｇの錠剤（１錠当たり１０～３０ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。
製剤８－錠剤

【0220】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠機内で０．３～３０ｍｇの錠剤（１錠当たり０．１～１０ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。
製剤９－錠剤

【0221】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠機内で１５０～２４０ｍｇの錠剤（１錠当たり５０～８０ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。
製剤１０－錠剤

【0222】

式Ｉの化合物は、乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混和することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物は、打錠
機内で錠剤（１錠当たり５～１０００ｍｇの式Ｉの化合物）へと形成される。
薬物治療における使用の方法

【0223】

本明細書に記載の式Ｉの化合物または本明細書に記載のその塩もしくは誘導体またはその薬学的に許容される組成物は、エストロゲン受容体によりモジュレートされる、媒介されるもしくは影響を受ける、またはそうでなければ本明細書に記載されているような任意の障害を処置するのに有用な抗エストロゲン活性を有する。障害の非限定例は、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン陰性または陽性乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、子宮内膜症、肺がん、骨がん、結腸直腸の子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がんおよびがんに伴うエストロゲン受容体－α機能障害である。これらは、エストロゲン受容体を発現する肺および気管支のがんの処置に使用することができる。

【0224】

本明細書で記載の化合物はまた、別の活性剤と共に補助的治療または併用治療として使用することもできる。例えば、治療有効量の化合物は、特にエストロゲン受容体陽性乳がんに対する、ただし一部の実施形態では、エストロゲン受容体陰性乳がんに対する別の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。

【0225】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書でより完全に記載されているような、がんの処置のための別の抗がん剤と組み合わせてまたは交互に使用される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、閉経後障害の処置のためにエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせてまたは交互に使用される。

【0226】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体または両方の発現に対して陽性である局所的な、進行性または転移性の乳がん（受容体陽性進行性乳がん）を処置するために使用される。代替の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんを処置するために使用される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、それ自身で、または１つもしくは複数の他の抗がん剤、またはそうでなければ当業者に公知のものと組み合わせて、進行性乳がんに対して過去のホルモン療法を受けたことのない患者において、進行性乳がんの初期処置として使用することができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、それ自身で、または別の抗がん剤、例えば、ｍＴＯＲ阻害剤などの標的療法、例えば、エベロリムスなど、またはＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、またはリボシクリブなどと組み合わせて、過去の抗ホルモン療法が失敗した後の処置のための２次治療に対して有用でもある。

【0227】

式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩はまた、化学療法、放射線もしくは手術の後、またはこれらの代わりの補助的治療として有用でもある。このようなアジュバントの使用は、多くの場合、化学療法または他の治療法が終わった後、数年間、おそらく５年までまたはそれよりも長い間使用されるが、最適には、追加の数年間継続し得る。

【0228】

式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩はまた、ハイリスクの女性において乳がんの予防に有用であり、無期限を含めた、任意の所望の期間の間摂取することができる。例えば、乳がんの家族歴を有する、またはＢＲＡＣＡ１もしくはＢＲＡＣＡ２遺伝子の変異または患者を乳がんに罹りやすくする他の遺伝子を保持すると判定されたことのある患者（通常女性である患者）は、乳房切除術または他の治療介入の代わりにこのような予防的処置を使用することを選ぶことができる。本明細書に記載の式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩はまた、外科切除前に大きな腫瘍を縮小させるネオアジュバントとして有用であり、乳房保存手術も可能にし、再発の危険性も減少させる。

【0229】

選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、およびバゼドキシフェンは、閉経後の女性において、骨粗鬆症および他の障害、例えば、ホットフラッシュなどを予防するためのホルモン補充療法としての用途、すなわち、例えば、骨に対するこれらの部分的エストロゲン様作用に依存する使用をさらに有する。本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて使用されて、治療法の望ましくないエストロゲン活性を遮断し得る。完全な抗エストロゲンは、子宮および乳腺に対するエストロゲンまたはエストロゲン受容体モジュレーターの有害作用を予防し、さらに、骨および血管運動神経性症状に対するエストロゲンの有益な作用をもたらす量で投薬される。

【0230】

式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩は、がん、特に乳がんの処置のために、ハーセプチン、タイケルブ、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、パルボシクリブ（もともとＰＤ－０３３２９９１として公知）、アベマシクリブ、リボシクリブ、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓのエベロリムスおよび他のラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシンおよびテムシロリムス、ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍのＭＬＮ０１２８ ＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＥＦＧＲ－ファミリー阻害剤、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブおよび同様の化合物、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えば、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＧＤＣ－０９４１、およびＩＰＩ－１４５など、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、エンチノスタット（etinostat）、およびベリノスタットと組み合わせてまたは
伴って投与することができる。

【0231】

一部の実施形態では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、もしくはＢＭＳ９３６５５９などのＰＤ－１阻害剤、および／またはアテゾリズマブ、アベルマブ、もしくはデュルバルマブなどのＰＤ－Ｌ１阻害剤を含めた、標的化された抗がん免疫療法剤と組み合わせて投与することができる。

【0232】

処置態様の別の方法では、エストロゲン受容体により影響を受ける状態に罹りやすいもしくは罹患している哺乳動物を処置する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする被験体に投与することによる方法が本明細書に提供されている。

【0233】

乳がんの発症および進行におけるＥＲ－αの中心的役割を考慮すると、本明細書で開示されている化合物は、単独で、または、これらに限定されないが、ＩＧＦｌＲ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ－Ｂ２および３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰまたはヒストンデアセチラーゼを標的化するものを含めた、乳がんにおける他の重大な経路をモジュレートすることができる他の薬剤と組み合わせて、乳がんの処置に有用である。

【0234】

乳がんの発症および進行におけるＥＲ－αの中心的役割を考慮すると、本明細書で開示されている化合物は、単独で、または、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、およびタキサンを含めた、乳がんを処置するために使用される他の薬剤と組み合わせて、乳がんの処置に有用である。乳がんを処置するために使用される例示的薬剤として、これらに限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビ
ノレルビン、カペシタビン、イクサベピロン、ならびに本明細書に記載のその他の薬剤が挙げられる。

【0235】

一般的に、ＥＲ関連疾患または状態として、がん（骨がん、乳がん、肺がん、直腸結腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がんおよび子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥（アルコール中毒、片頭痛）、循環器欠陥（大動脈の動脈瘤、心筋梗塞への感受性、大動脈弁硬化、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧）、血液系欠陥（深部静脈血栓症）、免疫および炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変症）、感染症への感受性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝性欠陥（骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、骨関節炎、骨減少症、骨粗鬆症）、神経系欠陥（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい）、精神的欠陥（拒食症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）および生殖欠陥（初潮の年齢、子宮内膜症、不妊）に伴うＥＲ－α機能障害が挙げられる。

【0236】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物において、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性疾患または状態の処置に使用される。

【0237】

一部の実施形態では、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性疾患または状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）欠陥、循環器欠陥、血液系欠陥、免疫疾患および炎症疾患、感染症への感受性、代謝性欠陥、神経系欠陥、精神的欠陥ならびに生殖欠陥から選択される。

【0238】

一部の実施形態では、エストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性疾患または状態は、骨がん、乳がん、肺がん、直腸結腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、アルコール中毒、片頭痛、大動脈の動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変症、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、骨関節炎、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい、拒食症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初潮の年齢、子宮内膜症、および不妊から選択される。

【0239】

一部の実施形態では、がんは、抗ホルモンの処置に耐性があるエストロゲン感受性がんまたはエストロゲン受容体依存性がんである。一部の実施形態では、抗ホルモンの処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド系アロマターゼ阻害剤、および非ステロイド系アロマターゼ阻害剤耐性から選択される少なくとも１つの薬剤を用いた処置を含む。

【0240】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行する閉経後の女性において、ホルモン受容体陽性転移性の乳がんを処置するために使用される。

【0241】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を用いた処置の方法は、放射線療法を哺乳動物へ投与することを含む処置レジメンを含む。

【0242】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を用いた処置の方法は、手術前または手術後に化合物を投与することを含む。

【0243】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を用いた処置の方法は、少なくとも１種の追加の抗がん剤を哺乳動物に投与することを含む。

【0244】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物においてがんを処置するために使用され、この哺乳動物は化学療法を受けたことがない。

【0245】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、哺乳動物においてがんを処置するために使用され、この哺乳動物は少なくとも１種の抗がん剤を用いてがんが処置されている。

【0246】

一実施形態では、がんはホルモン不応性がんである。

【0247】

したがって、一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：

【化58】

（式中、
Ｘは－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり、
Ｙは、

【化59】

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）またはＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）であり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される）
または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0248】

一部の実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｘは－ＣＨ_２－である。

【0249】

一部の実施形態では、Ｙは

【化60】

である。一部の実施形態では、Ｙは

【化61】

である。

【0250】

一部の実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは

【化62】

である。一部の実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは

【化63】

である。

【0251】

一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣＨ_２Ｆである。

【0252】

一部の実施形態では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である。

【0253】

一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は水素である。

【0254】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ａ）の化合物：

【化64】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0255】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素またはフルオロである。

【0256】

一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は
、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はプロピルである。

【0257】

一部の実施形態では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である。

【0258】

一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は水素である。

【0259】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｂ）の化合物：

【化65】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0260】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素またはフルオロである。

【0261】

一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はプロピルである。

【0262】

一部の実施形態では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である。

【0263】

一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は水素である。

【0264】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｃ）の化合物：

【化66】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0265】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素またはフルオロである。

【0266】

一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣＨ_２Ｆである。

【0267】

一部の実施形態では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である。

【0268】

一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は水素である。

【0269】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（ｄ）の化合物：

【化67】

または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0270】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は水素またはフルオロである。

【0271】

一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである
。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、－ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣＨ_２Ｆである。

【0272】

一部の実施形態では、Ｒ^６は水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６は－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である。

【0273】

一部の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は水素である。

【0274】

一部の実施形態では、本発明は、化学構造：

【化68】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0275】

一部の実施形態では、本発明は、化学構造：

【化69】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0276】

一部の実施形態では、本発明は、化学構造：

【化70】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0277】

一部の実施形態では、本発明は、化学構造：

【化71】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0278】

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。一部の実施形態では、担体は経口送達に適切である。

【0279】

一部の実施形態では、本発明は、患者において、エストロゲン受容体により媒介される障害を処置するための方法であって、必要に応じて薬学的に許容される担体中の、治療有効量の本明細書に記載の任意の式を、患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、障害は乳がんである。

【0280】

一部の実施形態では、障害は、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、肺がん、骨がん、子宮がんおよび子宮内膜症からなる群から選択される。

【0281】

一部の実施形態では、方法は、本発明の化合物を、がんの処置のために、別の抗がん剤と組み合わせてまたは交互に投与することをさらに含む。

【0282】

一部の実施形態では、方法は、閉経後障害の処置のために、化合物を、エストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせてまたは交互に投与することをさらに含む。一部の実施形態では、患者はヒトである。

【0283】

本明細書で使用される場合、用語「組合せ」は、２種またはそれよりも多い治療剤の同時または逐次的投与を意味する。一部の実施形態では、本明細書に記載の任意の式の化合物は、追加の治療剤、例えば、エストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストの投与前、投与中または投与後に投与することができる。

【0284】

一部の実施形態では、本発明は、医学的処置における使用のために、本明細書に記載の任意の式の化合物を提供する。

【0285】

一部の実施形態では、本発明は、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、肺がん、骨がん、子宮がんおよび子宮内膜症からなる群から選択される障害の処置における使用のための、本明細書に記載の任意の式の化合物を提供する。一部のこのような実施形態では、障害は乳がんである。

【0286】

一部の実施形態では、本発明は、閉経後障害の処置のために、エストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するための本明細書に記載の任意の式の化合物を提供する。

【0287】

一部の実施形態では、本発明は、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、肺がん、骨がん、子宮がんおよび子宮内膜症からなる群から選択される障害を処置するための医薬の製造に
おける使用のための、本明細書に記載の任意の式の化合物を提供する。一部のこのような実施形態では、障害は乳がんである。

【0288】

一部の実施形態では、本発明は、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、肺がん、骨がん、子宮がんおよび子宮内膜症からなる群から選択される障害を処置するための医薬の製造における使用のための本明細書に記載の任意の式の化合物を提供し、この医薬は、閉経後障害の処置のために、エストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するために製剤化される。
化合物の調製

【0289】

本明細書に提供されている化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。例えば、以下の合成スキームを参照されたい。典型的なまたは好ましいプロセスの条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に述べられていない限り、他のプロセスの条件もまた使用できることが認識される。最適な反応条件は使用する特定の反応物質または溶媒により異なり得るが、このような条件は、規定通りの最適化手順により当業者により決定することができる。

【0290】

さらに、当業者には明らかなように、ある特定の官能基が所望しない反応を受けることを防ぐために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基ならびに保護および脱保護に対する適切な条件の選択は当技術分野で周知である。例えば、多くの保護基、およびこれらの導入および除去は、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第２版、Wiley、New York、１９９１年、およびその中で引用されている参考文献に記載されている。

【0291】

本明細書に提供されている化合物は、公知の標準的手順により単離および精製することができる。このような手順として、（これらに限定されないが）再結晶、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣが挙げられる。以下のスキームは、本明細書で列挙された代表的な式Ｉの化合物の調製について詳細に提示している。本明細書に提供されている化合物は、公知のまたは市販の出発材料および試薬から有機合成の当業者により調製し得る。

【0292】

代表的な化合物の調製のための以下の非限定的なスキームおよび実施例は、式Ｉの化合物を調製するために使用する方法を例示したものである。本発明の化合物を調製するための一般的なプロセスは本発明のさらなる実施形態として提供され、以下のスキームに例示されている。スキームでは、特に反対の指示がない限り、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、本明細書において上で定義された通りである。

【0293】

以下の実施例では以下の略語を使用し得る：ａｑ．（水性）；ＡＣＮ（アセトニトリル）；ＣＳＡ（カンファースルホン酸）；ｄ（日（複数可））；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡ（ジエチルアミン）；ＤＨＰ（ジヒドロピラン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＡ（酢酸エチル）；ｅｅ（鏡像体過剰率）；ｅｑｕｉｖ．（当量）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ｈ（時間（複数可））；Ｈｅｘ（ヘキサン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分（複数可））；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ／Ｃ（パラジウム担持炭素）；ＰＰｈ_３Ｏ（トリフェニルホスフィンオキシド）；Ｐｔ／Ｃ（白金担持炭素）；ｒｂ（丸底）；Ｒｆ（保持係数）；ｒｔまたはＲＴ（室
温）；ＳＭ（出発材料）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸またはトシル酸）；およびＵＶ（紫外線）。

【0294】

本明細書に提供されている範囲内の追加の実施形態は、本明細書の他の箇所でおよび本明細書で以下の実施例において、非限定的な形式で記載されている。これらの実施例は例証目的のみのものであり、どのような形でもこれを限定すると解釈されるものではないことを理解されたい。

【実施例0295】

以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明の開示の例示である。

【化72】

【0296】

スキームＡに例示されているように、式Ｉの化合物の合成のための重要な中間体は、容易に入手できる官能化アゼチジンＡ－１およびＡ－４から合成することができる。

【0297】

化合物Ａ－２は、アミンアルキル化条件下、ＬＣＨ_２Ｒ^５（式中、Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）など、または他の脱離基、例えば、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＮｓ、ＯＭｓ、トリフレート、ノナフレート、トレシレートなどである）などの部分を含有する適切に官能化されたアルキル化剤を使用して、Ａ－１またはそのＯ保護された類似体の直接的アルキル化により調製することができる。化合物Ａ－２はまた、水素およびＰｔ、Ｐｄなどの水素添加触媒の存在下、またはＡｃＯＨなどの弱酸およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３などの還元剤の存在下、ＨＣ（Ｏ）Ｒ^５とのＡ－１の還元的アミノ化により調製することもできる。代わりに、Ａ－２は、アミド形成条件下、ＸＣ（Ｏ）Ｒ^５（式中、Ｘは脱離基である）をＡ－４と反応させて、アミドケトン、Ａ－５を形成し、これに続いて、ＬＡＨなどの当技術分野で公知の還元剤を使用して、生成したアミドケトンＡ－５を還元させることによって調製する。当技術分野で公知の条件下での、アリール求核置換（フルオロ置換Ａ－３については）による、またはＵｌｌｍａｎカップリング条件（ヨード置換Ａ－３については）を経由する、官能化ベンズアルデヒドＡ－３上でのハロゲン化物の、Ａ－２による求核性芳香族置換により、重要な中間体Ａ－７（式中、ＸはＯである）が生じる。同様に、対応する中間体Ａ－７（式中、ＸはＳである）は、求核置換反応条件下、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸を使用して対応するクロリド、ブロミドもしくはヨージドをそれぞれ形成することによって、またはアゼチジ
ンＡ－１を、ＳＯＣｌ_２、ＰＣｌ_５、ＰＣｌ_３、ＰＯＣｌ_３などの無機酸ハロゲン化物と反応させて対応するクロリドを形成することによって、アゼチジンＡ－１からハロゲン化物を調製することによって調製することができる。その生成物を、硫化水素ナトリウムまたはチオ酢酸ナトリウムなどの硫化物と反応させて、対応するチオールまたはチオエステルを形成する。このチオールまたはチオエステルを、アミンアルキル化条件下、ＬＣＨ_２Ｒ^５（式中、Ｌはハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）などの脱離基であるか、またはＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＮｓ、ＯＭｓ、トリフレート、ノナフレート、トレシレートなどの別の脱離基である）などの部分を含有する適切に官能化されたアルキル化剤と反応させ、生成した生成物をＡ－３と反応させて、Ａ－７の化合物（式中、ＸはＳである）を形成する。

【0298】

ＸがＣＨ_２である化合物を形成するために、アミドケトンＡ－５は、ウィッティヒ形成条件下、ウィッティヒ反応において、Ａ－６のホスホニウム塩を経由してエステルＡ－６にカップリングすることによって、アルケンＡ－６．１を形成することができる。

【化73】

【0299】

生成したアルケンの還元、これに続く当技術分野で公知の還元条件下でのアミドおよびエステル官能基の還元は、ベンジル型アルコールＡ－６．２を提供する。

【化74】

【0300】

当技術分野で公知の酸化剤、例えば、亜クロム酸銅；ＤＭＳＯ；コリンズ試薬；コリー試薬；二クロム酸ピリジニウム；水中の二クロム酸ナトリウムなどを使用して、またはモファット酸化条件下でＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび無水リン酸を使用して、またはスワーン酸化条件下で無水リン酸および塩化オキサリルを使用して、ベンジルアルコールの酸化により、アルデヒドＡ－７（式中、ＸはＣＨ_２である）が得られる。

【化75】

【0301】

スキームＢに例示されているように、式Ｉの化合物の合成のための重要な中間体は、容易に入手できる官能化フェノールＢ－１から合成することができる。ステップ１では、化合物Ｂ－２は、フェノールアルキル化条件下で、ＬＧ_１ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（式中、ＬＧ_１はハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）などの脱離基であるか、またはＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＮｓ、ＯＭｓ、トリフレート、ノナフレート、トレシレートなどの他の脱離基である）などの部分を含有する適切に官能化されたアルキル化剤を使用することによって、Ｂ－１の直接的アルキル化により調製することができる。一実施形態では、フェノールアルキル化条件は、塩基および有機溶媒を、必要に応じて高温で使用することを含む。一実施形態では、塩基は炭酸セシウムである。一実施形態では、有機溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。ステップ２では、Ｂ－２アルコール基は、当業者に公知の条件を使用することによって、脱離基ＬＧ_２に変換することができる。脱離基ＬＧ_２は、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）であっても、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＮｓ、ＯＭｓ、トリフレート、ノナフレート、トレシレートなどの他の脱離基であってもよい。一実施形態では、Ｂ－２を、約０℃の低温で、塩化メタンスルホニル；トリエチルアミンなどの塩基；ジクロロメタンなどの有機溶媒で処理する。ステップ３では、当業者に公知の条件に従い、高温で、アミンＢ－４を、Ｂ－３、塩基および有機溶媒で処理して、アミンＢ－５を生成する。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。一実施形態では、有機溶媒はアセトニトリルである。一実施形態では、アミンＢ－４は塩の形態である。一実施形態では、Ｂ－４は塩酸塩である。ステップ４では、当業者に公知の条件に従い、化合物Ｂ－５をホルミル化する。一実施形態では、低温で、Ｂ－５を塩基およびテトラメチルエチレンジアミンで処理し、これに続いて室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理して、Ｂ－６を生成する。一実施形態では、塩基はｎ－ブチルリチウムである。一実施形態では、低温は約－７８℃である。ＷＯ２００５／０８０３８０を参照されたい。

【化76】

【0302】

スキームＣに例示されているように、式Ｉの化合物の合成のための重要な中間体は、容易に入手できるケトンＣ－１から合成することができる。ステップ１では、Ｃ－１を、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミンなどのアミン；ジクロロメタンなどの有機溶媒、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で、必要に応じて低温で処理することによって、アミンＣ－２を生成する。ステップ２では、当業者に公知の方法に従いアミンＣ－２を脱保護する。ステップ２では、Ｃ－２を、水で湿らせた炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２などの触媒、メタノールなどの有機溶媒および約５０ｐｓｉの水素気体で処理することによって、インドールＣ－３を生成する。

【0303】

スキームＣでもまた例示されているように、式Ｉの化合物の合成のための重要な中間体は、容易に入手できるアルコールＣ－４から合成することができる。ステップ３では、Ｃ－４アルコール基を、当業者に公知の条件を使用することによって、脱離基ＬＧ_３に変換することができる。脱離基ＬＧ_３は、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）であっても、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＮｓ、ＯＭｓ、トリフレート、ノナフレート、トレシレートなどの他の脱離基であってもよい。一実施形態では、Ｃ－４を、約０℃の低温にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、２，６－ルチジンなどの塩基、ジクロロメタンなどの有機溶媒で処理する。ステップ４では、当業者に公知の方法に従い、アミンＣ－３をＣ５、塩基、および有機溶媒で処理する。一実施形態では、Ｃ－３を、約９０℃の高温にて、Ｃ－５、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、ならびにジクロロメタンおよび１，４－ジオキサンなどの有機溶媒で処理することによって、Ｃ－６を生成する。

【化77】

【0304】

スキームＤに例示されているように、式Ｉの化合物は、当業者に公知のピクテ－スペン
グラー反応条件を使用して、アミンＣ－６およびＤ－１などのアルデヒドから合成することができる。例えば、アミンＣ－６を、窒素雰囲気下、暗所で約８０℃の高温にて、トルエンなどの無水溶媒中、アルデヒドＤ－１、氷酢酸などの酸、モレキュラーシーブで、処理することによって、式Ｉの化合物を生成する。
セクション１：アルデヒドの調製
実施例１
２，６－ジフルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）－ベンズアルデヒドの調製

【化78】

ステップ１．２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エタノールの調製

【化79】

【0305】

３，５－ジフルオロフェノール（５．０７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモエタノール（４．１４ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および炭酸セシウム（１９．０５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を９０℃に１２時間加熱した。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）は反応がほぼ完了したことを示した。反応物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、生成物を生成した（４．８６ｇ、７１．６％）。

【0306】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6.46 - 6.40 (m, 3H), 4.05 (t, J = 4.2
Hz, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
ステップ２．２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチルメタンスルホネートの調製

【化80】

【0307】

塩化メシル（０．７７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エタノール（１．６６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ．）溶液に０℃で１０分間にわたり加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は反応が完了したことを示した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を反応物に加え、０℃で３０分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物は精製することなく直ぐに使用した。

【0308】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6.50 - 6.43 (m, 3H), 4.56 (t, J = 4.8
Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H).
ステップ３．１－（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）－３－（フルオロメチル）アゼチジンの調製

【化81】

【0309】

２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチルメタンスルホネート（２．２０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、２．２当量）、３－（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（１．１１ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_３ＣＮ中懸濁液を、終夜激しく撹拌しながら、８２℃で加熱した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は新規スポットおよびメシレートと同じＲｆを有するスポットを示した。ＬＣＭＳは所望の質量が存在することを示した。固体を濾別し、濾液を濃縮することによって半固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラム（２５ｇカートリッジ、５０～１００％ＥＡ／Ｈｅｘ）にロードして、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（１．６５ｇ、７７．１％）。

【0310】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 6.45 - 6.37 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 47.7, 5.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 3.14 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 3H).
ステップ４．２，６－ジフルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化82】

【0311】

１－（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）－３－（フルオロメチル）アゼチジン（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却し、この混合物に、テトラメチル－エチレンジアミン（３．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、８．２当量）およびｎ－ブチルリチウム（１．７０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、－７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物をＲＴで６０分間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量の存在を示し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は出発材料と同じＲｆを有するかすかなスポットが存在することを示した。反応を０℃で水によりクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、淡黄色の残留物に濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラム（２５ｇカートリッジ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にロードして、薄黄色の高粘度の油状物として表題化合物を得た。この手順に関する一般的参考文献はＷＯ２００５／０８０３８０、４４頁；（ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００００２４、４４頁）である。

【0312】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 10.19 (s, 1H), 6.48 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 47.7, 5.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.80
(m, 3H).
実施例２
４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化83】

ステップ１．２－（４－ホルミルフェノキシ）エチルメタンスルホネートの調製

【化84】

【0313】

塩化メシル（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（１．０１ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分間撹拌後、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は反応が完了したことを示した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を反応物に加え、０℃で３０分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物は、精製することなく直ぐに使用した。

【0314】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 9.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.34 (t,
J = 4.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H).
ステップ２．４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化85】

【0315】

２－（４－ホルミルフェノキシ）エチルメタンスルホネート（１．４６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２．４当量）、３－（フルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（０．７３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ_３ＣＮ中懸濁液を、終夜激しく撹拌しながら、８２℃で加熱した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、主要な新規スポットおよび生成物より極性の低いかすかな新規スポットを示した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって黄色の残留物を得、これをＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラム（２５ｇカートリッジ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にロードして、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（０．４５ｇ、３２．４％）。早期画分から出発メシレート（０．３５ｇ）を回収した。

【0316】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃), δ 9.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 47.4, 5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J =
7.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 3H).
実施例３
４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化86】

ステップ１：１－プロピオニルアゼチジン－３－オンの調製

【化87】

【0317】

化合物３－アゼチジノン塩酸塩（１０．０００ｇ、９３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８．９ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ、２．４当量）を、丸底フラスコ（５００ｍＬ）に加えて、淡黄色の懸濁液を得た。懸濁液を１時間超音波処理し、次いで、－１０℃（ドライアイス／ＭｅＯＨ）に１０分間冷却した。この冷却した懸濁液に塩化プロピオニル（９．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、橙色の溶液を得た。反応物を槽から除去し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、半固体を得た。半固体をＥＡ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、懸濁液を濾過した。固体をＥＡ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＫＭｎＯ_７染色／加熱）は、３つのスポット（Ｒｆ：０．２、０．５、０．７）が存在することを示した。ＴＬＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ、ＫＭｎＯ_７染色／加熱する）は、２つのスポット（Ｒｆ：１、０．３）が存在することを示した。濾液を濃縮し、シリカゲル（２５ｇ）上に吸着させ、ＤＣＭ（５分間）次いで０～１０％ＭｅＯＨを１５分間にわたって用いてシリカゲル（１００ｇカートリッジ）を通すクロマトグラフ分析を行った。生成物が、ＤＣＭ中カラムから早期に分離し、１０％までのＭｅＯＨを有するカラムから継続して溶離した。両方の溶媒系中でのＴＬＣを実施することによって、任意のプロピオニルクロリドが早期画分中に存在するかどうか判定した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮することによって、黄色の液体として表題化合物を得た（１１．６１０ｇ、９８．２％）。

【0318】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.29 (q, J
= 7.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ２．１－プロピルアゼチジン－３－オールの調製

【化88】

【0319】

水素化リチウムアルミニウム（１０．３９７ｇ、２７３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴内で冷却した。この反応混合物に、１－プロピオニルアゼチジン－３－オン（１１．６１０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、圧力平衡滴下漏斗を介して３０分間にわたり滴下添加した。滴下漏斗を除去した。次いで、フラスコに冷却器を装着し、反応物を、油浴内で、７５℃で１６時間加熱還流させた。反応物を氷浴内で２０分間冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（グラウバー塩、２５ｇ）を２０分間にわたり少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の床（２ｃｍ）を通して濾過し、固体をＥＡ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。透明な溶液を薄黄色の液体（９．５８０ｇ、９１．１％）に濃縮した。ＮＭＲはＴＨＦおよびＥＡの存在を示した。この物質を、さ
らに精製せずに、以下の実施例の化合物の調製に使用した。

【0320】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 4.39 (五重線, J = 6 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34
(六重線, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
ステップ３．４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化89】

【0321】

４－フルオロベンズアルデヒド（１５．００ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ、０．９当量）、１－プロピルアゼチジン－３－オール（１５．００ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（８８．４０ｇ、２７１．３ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８４ｍＬ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ内で、Ｔｅｆｌｏｎ^ＴＭ（登録商標）撹拌棒を用いて一緒に混合した。フラスコを密閉し、加熱ブロック内で、９５℃で６時間加熱した。反応物をＬＣＭＳで分析すると、アルデヒドが消費されたことを示した。焼結ガラス漏斗を通して懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を橙色の懸濁液に濃縮した。懸濁液を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）と混合し、有機層を水（３×２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、橙色の液体（２１．７４ｇ、７６．１％）に濃縮した。この物質をさらに精製せずに使用した。

【0322】

¹HNMR (300 MHz, CDCl₃), δ 9.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.86 (五重線, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85
- 3.80 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例４
３－フルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化90】

【0323】

３－フルオロ－４－ヨードベンズアルデヒド（０．８００ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ブチロニトリル（１ｍＬ）中９５．０％１－プロピルアゼチジン－３－オール（１．２６１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、３．３当量）、１，１０－フェナントロリン（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸セシウム（２．２９４ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液を４８ｍＬガラス耐圧瓶に加えた。混合物を脱気し、アルゴン（３回）で覆い、次いでヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（０．６１６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を脱気し、アルゴンでさらに３回覆った。反応混合物を１２０℃で
４０時間加熱した。ＴＬＣ（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）は、出発材料が依然として存在することを示した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アルデヒドよりも極性の低い新規スポットが存在することを示した。反応物を室温に冷却し、ＥＡで希釈し、混合物を超音波処理した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して混合物を濾過した。生成した暗褐色の残留物をシリカゲルカラム（１２ｇ、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製することによって、不純な生成物を含有する暗色の油状物を得た。この物質をアセトニトリルに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（１０～９０％アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ、２０分間）上でさらに精製することによって、明褐色油状物として表題化合物を得た（０．０７３ｇ、９．６％）。

【0324】

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 9.85 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 6.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１]^＋、２３８．５。
セクション２：式Ｉの化合物の調製
実施例５
（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）プロパン－２－アミンの調製

【化91】

【0325】

Ｎ_２下、２５℃で、インドール－３－アセトン（２５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエチルアミン（２３．０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、１．３当量）のジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を０～５℃に冷却し、この氷冷溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｇ、４７２ｍｍｏｌ、３．３当量）を、粉末滴下漏斗を介して３０分間にわたり加えた。橙色の溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応物を室温で１９時間撹拌した。この時点で、ＥＳＩ＋はインドール出発材料が存在しないことを示した。ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１００ｍＬ）を、激しく撹拌しながら、１０℃で１５分間にわたり５ｍＬずつに分けて加えた。溶液を１５分間撹拌し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液（２００ｍＬ）を１５分間にわたり加えた。固体Ｋ_２ＣＯ_３（９ｇ）を３ｇずつに分けて加え、加え終えた時点で水性層はｐＨ１２であり、気泡の形成は停止した。層を濾過し、分離した。赤色の有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を合わせ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た（４９ｇ）。ＴＬＣ（９０：１０ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）は、４つのスポット（Ｒｆ＝０．６３、０．５０、０．１６、０．２６）を示し、これらのうち２つは、分離したジアステレオマーの主要生成物であった（Ｒｆ＝０．１６および０．２６）。粗製物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカートリッジ、０～１００％ＥＡ：Ｈｅｘ）を通して精製した。Ｒ，Ｒジアステレオマーを含有する画分をプールし、同じフラッシュクロマトグラフィー条件を用いて２回目の精製を行うことによって、２４ｇの生成物を得た（約８２％ｅｅ）。過去の成功した分離は４０：１のシリカゲル：粗製物の比により達成され、その結果、混合物は３つの部分に分けられ、３×３３０ｇシリカゲルカートリッジ（０～４０％ＥＡ／Ｈｅｘ、２０分間、均一濃度の４０％ＥＡ／Ｈｅｘ、４０分間）上で分離した。所望の生成物を含有するすべての画分は、＞９９％のジアステレオマー純度であった。純粋な画分を濃縮し、プールして、橙色の半固体として、（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（
（Ｒ）－１－フェニルエチル）－プロパン－２－アミンを得た（１１．９１ｇ、２９．６％）。

【0326】

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) R,R ジアステレオマー: δ 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97
(m, 2H) 4.00 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43-6.97 (m, 10H), 7.96 (br s, 1H). R,S ジアステレオマー: δ 1.11 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 5.4 Hz, 3H) 2.80 (m, 3H), 3.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93-7.40 (m, 10H), 8.13 (br s, 1H)；芳香族領域は、純度の欠如によりＲ，Ｒジアス
テレオマーと区別するのが困難であった。

【0327】

ＬＣＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．０。
実施例６
（２Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンの調製

【化92】

【0328】

化合物（Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）プロパン－２－アミン（１１．９１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、２ＬのＰａｒｒビンに加え、溶液をＮ_２で１０分間スパージした。水で湿らせた炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（１０．７１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ、１．８当量）を加え、ビンを５０ｐｓｉの水素で加圧し、Ｐａｒｒ装置内で２２時間振盪し、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して懸濁液を濾過し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。粗原料をＤＣＭ中に溶解させ、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮することによって、淡褐色固体として（２Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミンを得、これは、さらなる精製を必要としなかった（６．６８ｇ、８９．６％）。

【0329】

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.66 (dd, J
= 8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 5.4, 14.1 Hz, 1H), 3.27 (六重線, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H).

【0330】

ＬＣＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋１７４．９。
実施例７
２－フルオロ－２－メチルプロパノールの調製

【化93】

【0331】

メチル２－フルオロ－２－メチルプロピオネート（５．０１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、氷浴内で冷却した、無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２．５０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、１．６当量）の撹拌懸濁液に、１５分間にわたり滴下添加した。２時間後、２．０ｍＬの水、２．０ｍＬの１５％ｗ／ｖＮａＯＨ、および５．０ｍＬの水を逐次的に滴下添加した。１５分後、白色の懸濁液をＤＣＭ
で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通す重力濾過をし、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮（２００ｍｂａｒ、２５℃）して、無色の油状物として、２－フルオロ－２－メチルプロパノールを得た（２．０９ｇ、５６．１％）。

【0332】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.34 (d, J = 21.3 Hz, 6H), 1.95 (br t,
1H), 3.56 (dd, J = 6.6, 20.7 Hz, 2H).
実施例８
２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートの調製

【化94】

【0333】

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－フルオロ－２－メチルプロパノール（２．０９０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６ルチジン（３．４０ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の０℃溶液に３０分間にわたり滴下添加した。２時間後、赤色の溶液は明褐色に変わった。ＴＬＣ（２０：８０ ＥＡ：Ｈｅｘ、ＫＭｎＯ_４染色）は、出発材料が存在しないことを示した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でそれぞれ抽出し戻した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（１５０ｍｂａｒ、２５℃）、赤色の油状物として２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートを得た（４．３９ｇ、８６．３％）。

【0334】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (d, J = 20.4 Hz, 6H), 4.41 (d, J
= 18.6 Hz, 2H). ¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -147.1, -74.5.
実施例９
（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミンの調製

【化95】

【0335】

化合物２－フルオロ－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（９．５８７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）（ＤＣＭ溶液、１６％ＤＣＭ（重量％で）、１１．４３８４ｇ）を、（２Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－アミン（６．６８０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水１，４－ジオキサン（６０．０００ｍｌ、７０１．４ｍｍｏｌ、１８．３当量）、および新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン（８．５００ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に加えた。暗褐色の溶液を９０℃で３時間加熱した。３時間後、ＬＣＭＳは、少量のインドールアミン出発材料が依然として存在することを示した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、トリフレート（Ｒｆ＝０．５４）が消費されたことを示した。未使用のトリフレートＳＭ（２８６－３０）のＮＭＲは、トリフレートが終夜分解しなかったことを示したので、別の０．１当量（０．９８８３ｇ、１３％ＤＣＭ重量％、０．８５６３ｇトリフレートＳＭ）を加え、反応物を９０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、１つのスポット（Ｒｆ＝０．２４）（５０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いたＴＬＣ、１筋のスポットＲｆ＜＝０．１２、Ｒｆ＝０で別のスポット）を示
した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、溶液をＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（２４０ｇカートリッジ、０～１００％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって、粗製物（褐色の油状物、１４．８ｇ）を精製した。所望の生成物は長くテーリングしたピークとして溶離した。純粋な画分を濃縮して、暗黄色の油状物として、（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミンを得た（４．２１１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）。

【0336】

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34 (dd, J = 3.0, 21.9 Hz, 6H), 2.68-2.95 (m, 4H), 3.02 (六重線, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.11 (m, 2H), 7.36 (d, J =
6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H). ¹⁹F NMR
(282 MHz, CDCl₃) δ -144.2.ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．０。
実施例１０
テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールシリーズの調製のための一般的手順

【0337】

４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（０．０８７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、無水トルエン（１．５０ｍＬ）および氷酢酸（０．１００ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、６．２当量）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン－２－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン（０．０７０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。モレキュラーシーブを加え、溶液を、Ｎ_２下、暗所で、８０℃で８時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、濾過し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、シリンジフィルターを通して濾過してから、分取ＬＣ（４０～９０％ＡＣＮ：Ｈ_２Ｏで１８分間、これに続いて均一濃度の９０％ＡＣＮで７分間）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、乾燥させて、白色の粉末として、（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを得た（３２ｍｇ、２４．３％）。
収率：

【表4】

分析データ：
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（３－フルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.27-1.52 (m, 8H), 2.45-2.73 (m, 6H), 3.08 (t, J =
6.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.66 (五重
線, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 6.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H). ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．３。
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－１－（４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.50 (m, 8H), 2.45-2.77 (m, 6H), 3.01 (t, J =
7.2 Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.60 (五重線, J = 5.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 5H),
7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H). ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２。
（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J
= 10.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.38 (dd, J = 14.7,
25.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 3.9, 15.3 Hz, 1H), 2.80-2.917 (m, 4H), 3.07-3.16 (m, 3H), 3.48 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.90
(t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 5.7, 41.7 Hz, 2H), 5.19 (s,
1H), 6.39 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50
(m, 2H). ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．８。
（１Ｒ，３Ｒ）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－１－（４－（２－（３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J
= 21.0 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 2.51-2.89 (m, 7H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 5.7, 47.4 Hz, 2H), 4.99
(s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08-7.28 (m, 5H), 7.54 (d, J
= 6.9 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H). ｍ／ｚ：ＥＳ＋［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．９。
実施例１１
３－（４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェノキシ）－１－プロピルアゼチジンの調製

【化96】

【0338】

１－プロピルアゼチジン－３－オール（１．４７９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－３，５－ジフルオロフェノール（３．２２０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４．０４２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３
．０３４ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発フェノールは強いＵＶ吸光度と共に依然として存在することを示した。混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカラム（４０ｇ、０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にロードした。画分７～１３を収集し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。１ＨＮＭＲは、トリフェニルホスフィンオキシドと共に生成物を示した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を油状物に濃縮した。この油状物を氷水槽内で冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、加え終えた時点で白色の固体が形成された。混合物を超音波処理し、撹拌した。白色の固体を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。生成した固体を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびＥＡに加え、室温で３０分間撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、淡黄色の油状物として、表題化合物を得た。

【0339】

1HNMR (300 MHz, CDCl3), δ 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (dt, J = 7.4, 3.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, J =
7.5 Hz, 3H).
実施例１２
２，６－ジフルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒドの調製

【化97】

【0340】

３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－１－プロピルアゼチジン（０．６８９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。テトラメチルエチレンジアミン（３．４５１ｍｌ、２３．１ｍｍｏｌ、７．６当量）およびｎ－ブチルリチウム（２．０００ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をシリンジで逐次的に加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．０００ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この混合物は、６０分かかって室温まで温まりながら撹拌された。ＬＣＭＳは、所望の質量を示し、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷浴内で冷却し、反応物を水でクエンチした。生成した混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。明黄色の残留物（半分）をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルプレート（２０×２０×２ｍｍ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にロードして、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（０．２２ｇ、２８．４％）。残りの半分をメタノールに溶解させ、分取ＨＰＬＣ上で精製することによって、明黄色の油状物として表題化合物を得た（１６１ｍｇ）。

【0341】

1HNMR (300 MHz, CDCl3), δ 10.19 (s, 1H), 6.36 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 3.79 (dt, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 3.11 (dt,
J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例１３
（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２
，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールの調製

【化98】

【0342】

上に描かれた、テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドールを調製するための２，６－ジフルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒドの一般的なカップリングプロセスについては、上記実施例１０を参照されたい。（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－プロピルアゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－２－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－３－メチル－２，３，４，９－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドール（０．０３０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）は白色の固体であった。

【0343】

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 11.7 Hz,
3H), 1.39 (六重線, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 15.3 Hz, 25.2
Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 3.9 Hz, 15 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7 Hz, 19.5 Hz, 1H), 3.06 (m, 3H), 3.67 (
六重線, J = 6.3 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 6.0 Hz, 6.3 Hz, 2H), 4.70
(五重線, J = 5.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.27 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.517 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H).

【表5】

ｉｎ ｖｉｔｒｏの感受性エストロゲンアッセイを使用した、本発明の化合物の活性の実証
実施例１２

【0344】

代表的な化合物を、Hodges-Gallagher, L.、Valentine, C.V.、El Bader, S.およ
びKushner, P.J.（２００７年）「Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells and Blocks
Anti-estrogen-Driven Uterine Cell Proliferation」Breast Cancer Res Treat, Nov；１０５巻（３号）：２９７～３０９頁に記載されているアッセイ方法に従い、それらのエストロゲンの阻害活性について試験した。具体的には、ＭＣＦ－７細胞は、エストロゲン応答性レポーター遺伝子、ＥＲＥ－ｔｋ１０９－Ｌｕｃで一時的にトランスフェクトされた。トランスフェクトされた細胞を、ホルモン除去培地中で１００ｐＭ １７β－エストラジオール（Ｅ２）の存在下、抗エストロゲンで２２時間処理した。ルシフェラーゼ活性は、Ｅ２の活性のみに対して正規化し、最小二乗フィット方法を使用してＩＣ_５０を計算した。

【0345】

乳房細胞（ｎＭ）内のＥ２誘導性転写の阻害に対する代表的な結果が表形式で以下に示されている：

【表6】

実施例１３

【0346】

Ｃｙｑｕａｎｔ、蛍光ＤＮＡ結合染料（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＭＣＦ－７乳がん細胞の増殖を測定した。ホルモン除去培地内で１００ｐＭ Ｅ２の存在下、三連で、ＭＣＦ－７細胞を抗エストロゲンで５～７日間処理した。蛍光活性は、Ｅ２の活性のみに対して正規化し、最小二乗フィット方法を使用してＩＣ_５０を計算した。

【0347】

乳房細胞内でのＥ２刺激性増殖の阻害についての代表的な結果（ｎＭ）が表形式で以下に示されている。

【表7】

実施例１４

【0348】

アルカリホスファターゼ（ＡＰ）アッセイを実施するための方法。ＥＣＣ－１細胞をトリプシン処理し、ホルモン除去培地内に再度懸濁させ、１つのウェル当たり１５０００個の細胞という密度で、９６ウェルプレートに少なくとも４時間プレーティングした。細胞を抗エストロゲンで３日間処理し、続いてプレートを－８０℃で凍結させた。解凍したプレートを、ＡＰの色素生産性基質、ｐ－ニトロフェニルホスフェート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と共に、４０℃で４０分間インキュベートし、吸光度を４０５ｎｍで読み取った。ＡＰ活性はＥ２の活性のみに対して正規化した。このアッセイは、いくつかの抗エストロゲンで処理後、卵巣切除ラットの子宮の湿重量を比較するｉｎ ｖｉｖｏ調査と相関することが示された。子宮の細胞内のＡＰ活性の誘導についての代表的な結果（％Ｅ２）が表形式で以下に示されている。

【表8】

実施例１５

【0349】

実施例１３においてＡＰ活性をアッセイしたが、細胞は５００ｐＭ Ｅ２で同時処理した。１００ｎＭ抗エストロゲンで観察された子宮細胞内のＡＰ活性の阻害についての代表的な結果（％Ｅ２）が表形式で以下に示されている。

【表9】

実施例１６
ＥＲ分解の検出

【0350】

ＭＣＦ－７細胞を１００ｎＭ抗エストロゲンで、無血清培地内で２４時間処理し、タンパク質抽出物を、ＥＲαおよびβ－アクチンに対するＤ１２抗体を用いて免疫ブロットした（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。ブロットより下の数は、β－アクチンに対する正規化後のパーセントビヒクルに対する各処理のＥＲαバンドの光学密度を表す。

【0351】

化合物Ｂは、ＭＣＦ－７細胞内のエストロゲン受容体を分解する。図７を参照されたい。

【0352】

９６ウェルプレート内で２４時間上記の通り細胞を処理することによって、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ ｗｅｓｔｅｒｎｓを実施し、比色分析Ｉｎ－Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、製造者の指示書に従い、ＥＲαに対するＭＡ５－１４５０１抗体で免疫染色した。最小二乗適合方法を使用して、ＩＣ_５０を計算した。エラーバーは、３連のウェルからのＳ．Ｅ．Ｍを表す。

【0353】

化合物Ｂは、ＭＣＦ－７細胞においてエストロゲン受容体を分解する。図２を参照されたい。
実施例１７
異種移植片調査

【0354】

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏにおいて、施設用実験動物委員会（Institutional Animal Care and Use Committee（IACUC））ガイドラインに従い、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
Ｃｏｒｅ（臨床前治療コア）により異種移植片調査を行った。クローン１８細胞（ＭＣＦ７／Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）の細胞を培養物中で成長させ、無胸腺の卵巣切除ｎｕ／ｎｕマウスに移植した。腫瘍成長を刺激するために、０．３６ｍｇのエストラジオール９０日間放出ペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｒａｔｏｇａ、ＦＬ）を細胞と共に移植した。腫瘍が１５０～２５０立方ミリメートルに到達したときに、上記ペレットを０．１８ｍｇのエストラジオール９０日間放出ペレットに交換し、１つの処置群当たりマウス６匹の群に分けた。それらの群の１つには、ビヒクルだけを与え（０．５％ＣＭＣ＋８％ＤＭＳＯ）、化合物Ｂおよび化合物Ｃについてはそれぞれ、２つの群を１０または１００ｍｇ／ｋｇの化合物で処置した。化合物は、最初の２１日間の週末／祝日の１日１回を除いて、強制経口投与で１日２回投与し、第２１日後は１日１回投与した。腫瘍および体重を１週当たり２回測定した。

【0355】

化合物Ｂは、１０ｍｇ／ｋｇ程度の低い用量でＭＣＦ－７（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）腫瘍を縮小させる。図５Ａ～Ｂを参照されたい。
実施例１８
薬物動態

【0356】

ＢＡＬＢ／ｃ雌性マウスにおいて薬物動態を研究した。各アームに対して、３匹のＢＡＬＢ／ｃ雌性マウスに５ｍｇ／ｋｇの化合物を０．５％ＣＭＣ製剤で強制経口投与により与えた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、各時点におけるマウス血漿およびこれらの代謝物中の化合物の濃度を分析した。濃度は、マウス血漿中の薬物の遊離画分に対して調整した（以下の方法）。０～２４時間に対して台形公式を使用して曲線下面積を計算した。

【0357】

血漿中の薬物の遊離画分を検出するための方法：高速平衡透析デバイス（Ｔｈｅｒｍｏ
Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、ヒトおよびマウス血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ＩＶＴ）への結合について化合物をスクリーニングし、続いて化合物をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで検出した。遊離薬物パーセントは、バッファーチャンバー内の化合物の濃度を、組織画分チャンバー内の化合物濃度で割ったもの×１００に等しい。

【0358】

化合物Ｂは、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて高い経口バイオアベイラビリティーおよび半減期を有する。化合物Ｂはまた、他の化合物と比較してより良い２４時間薬物曝露も示す。図１Ａ～Ｂを参照されたい。
実施例１９
ＥＲ－α結合

【0359】

化合物は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙスクリーニングサービス（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、時間分解蛍光エネルギー移動を介して、蛍光標識されたトレイサーＥＲαリガンドを置き換えるこれらの能力についてスクリーニングした。

【0360】

具体的には、化合物ＢおよびＣは、フルベストラント、Ｇｏｏｄａｃｒｅ化合物１０２、およびＧｏｏｄａｃｒｅ化合物１０７と同等の活性を示す。化合物ＢおよびＣは、エストロゲン駆動性遺伝子発現およびヒト乳がんの増殖の遮断において、フルベストラントと同様の作用強度を有する。図２を参照されたい。

【0361】

本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：

【化99】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｘは－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり、
Ｙは、

【化100】

であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはハロから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）またはＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、
Ｒ^６は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_０～Ｃ_４（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）であり、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｘが－Ｏ－である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが－ＣＨ_２－である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｙが、

【化101】

である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｙが、

【化102】

である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが、

【化103】

である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが、

【化104】

である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^５がプロピルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^５が、－ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３からなる群から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^５がＣＨ_２Ｆである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^６が水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^６がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^６が－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^７がメチルであり、Ｒ^８が水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
式Ｉ（ａ）の化合物：

【化105】

または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素またはフルオロである、項目２１に記載の化合物。（項目２４）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^５がプロピルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^６が水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^６がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^６が－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^７がメチルであり、Ｒ^８が水素である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
式Ｉ（ｂ）の化合物：

【化106】

または薬学的に許容されるその塩。
（項目３３）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素またはフルオロである、項目３３に記載の化合物。（項目３６）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６アルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ^５が、メチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^５がプロピルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^６が水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^６がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ^６が－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、項目３２に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ^７がメチルであり、Ｒ^８が水素である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
式Ｉ（ｃ）の化合物：

【化107】

または薬学的に許容されるその塩。
（項目４５）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素またはフルオロである、項目４５に記載の化合物。（項目４８）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ^５が、－ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３からなる群から選択される、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ^５がＣＨ_２Ｆである、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ^６が水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目４４に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ^６がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ^６が－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ^７がメチルであり、Ｒ^８が水素である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
式Ｉ（ｄ）の化合物：

【化108】

または薬学的に許容されるその塩。
（項目５８）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、それぞれ独立に、水素またはハロから選択される、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素である、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素またはフルオロである、項目５８に記載の化合物。（項目６１）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目５７に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ^５が、－ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３からなる群から選択される、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ^５がＣＨ_２Ｆである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ^６が水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目５７に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ^６がＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルである、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ^６が－ＣＨ_２ＣＦ（ＣＨ_３）_２である、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択される、項目５７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ^７がメチルであり、Ｒ^８が水素である、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
化学構造：

【化109】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７１）
化学構造：

【化110】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７２）
化学構造：

【化111】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７３）
化学構造：

【化112】

を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７４）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目７５）
前記担体が経口送達に適切である、項目７４に記載の組成物。
（項目７６）
患者において、エストロゲン受容体により媒介される障害を処置するための方法であって、必要に応じて薬学的に許容される担体中の、治療有効量の項目１から７５に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目７７）
前記障害が乳がんである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、肺がん、骨がん、子宮がんおよび子宮内膜症からなる群から選択される、項目７６に記載の方法。
（項目７９）
前記化合物を、がんの処置のための別の抗がん剤と組み合わせてまたは交互に投与することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
前記化合物を、閉経後の障害の処置のためのエストロゲンまたは部分的エストロゲン受容体アンタゴニストと組み合わせてまたは交互に投与することをさらに含む、項目７６に記載の方法。
（項目８１）
前記患者がヒトである、項目７６に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】