特開 2023-90761 生体インプラントの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023090761

(43)【公開日】2023-06-29

(54)【発明の名称】生体インプラントの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61L 27/32 20060101AFI20230622BHJP

   A61L 27/30 20060101ALI20230622BHJP

   A61L 27/46 20060101ALI20230622BHJP

   A61L 27/54 20060101ALI20230622BHJP

【ＦＩ】

A61L27/32

A61L27/30

A61L27/46

A61L27/54

【審査請求】有

【請求項の数】12

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023068273

(22)【出願日】2023-04-19

(62)【分割の表示】P 2019165593の分割

【原出願日】2019-09-11

(71)【出願人】

【識別番号】000006633

【氏名又は名称】京セラ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110003029

【氏名又は名称】弁理士法人ブナ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】村上 隆幸

(72)【発明者】

【氏名】中村 泰斗

(57)【要約】

【課題】長期にわたって抗菌性を維持できる生体インプラントを提供することである。
【解決手段】一態様に基づく生体インプラントは、基体と、基体の表面に位置し、銀を含むリン酸カルシウム被膜と、を備える。そして、リン酸カルシウム被膜の結晶化度が、９０％を超える。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体インプラント用の基体に、銀を含むリン酸カルシウム材料を溶射し、前記基体の表面に被膜を形成する工程と、
前記被膜に、水を収容した圧力容器内で１００℃を超える温度に加熱する水熱処理を施す工程と、を含む、生体インプラントの製造方法。

【請求項2】

前記水熱処理の処理温度は１３０℃以上及び１５５℃以下である、請求項１に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項3】

前記水熱処理の処理時間は１１時間以上及び２５時間以下である、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項4】

前記水熱処理の液量は５ｍｌ／ｃｍ^２以上及び７ｍｌ／ｃｍ^２以下である、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項5】

前記圧力容器は高圧ボンベである、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項6】

前記水熱処理は前記被膜の表面に複数の針状結晶を形成する工程である、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項7】

前記リン酸カルシウム材料は、ハイドロキシアパタイト、α－第３リン酸カルシウム、β－第３リン酸カルシウム、及び、第４リン酸カルシウムのうち１種又は２種以上である、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項8】

前記銀は酸化銀である、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項9】

前記溶射は、フレーム溶射法、高速フレーム溶射法、プラズマ溶射法、又は、コールドスプレー法により行われる、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項10】

前記溶射はフレーム溶射であり、前記フレーム溶射は、酸素ガス及びアセチレンガスを用いて行われる、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項11】

前記基体は、金属、セラミックス、又は、プラスチックから構成される、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【請求項12】

前記基体は、ステンレス合金、コバルト・クロム合金、チタン、チタン合金、アルミナ、又は、ジルコニアから構成される、請求項１又は２に記載の生体インプラントの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本態様は、生体インプラントに関する。

【背景技術】

【0002】

抗菌性を発現する被膜を備えた生体インプラントが知られている（例えば、特許文献１～３参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特許第５０６９８８８号公報

【特許文献2】特許第６１９２０１４号公報

【特許文献3】特許第６２８９７０８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

従来の被膜では、生体内での分解吸収が早いため、被膜の消失までの期間が数カ月～数年と短い、ということが懸念される。被膜が消失すると、抗菌作用も失われるため、数年を超えるような長期には抗菌性を維持できない、という虞があった。

【課題を解決するための手段】

【0005】

一態様に基づく生体インプラントは、基体と、基体の表面に位置し、銀を含むリン酸カルシウム被膜と、を備える。そして、リン酸カルシウム被膜の結晶化度が、９０％を超える。

【発明の効果】

【0006】

上記態様によれば、長期にわたって抗菌性を維持できる。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】実施形態の生体インプラントを示す概略図である。

【図2】実施例１における試験片の表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

＜生体インプラント＞
以下、実施形態の生体インプラント１について、図面を用いて詳細に説明する。但し、以下で参照する図は、説明の便宜上、実施形態を説明する上で必要な構成のみを簡略化して示したものである。したがって、生体インプラント１は、参照する図に示されていない任意の構成を備え得る。また、図中の構成の寸法は、実際の構成の寸法及び寸法比率などを忠実に表したものではない。

【0009】

図１に示すように、生体インプラント１は、基体２と、基体２の表面に位置し、且つ、銀を含むリン酸カルシウム被膜３（以下、「被膜３」ということがある。）と、を備える。

【0010】

基体２の材質としては、例えば、金属、セラミックス又はプラスチックなどが挙げられる。金属としては、例えば、ステンレス合金、コバルト・クロム合金、チタン、チタン合金、アルミナ又はジルコニアなどが挙げられる。チタン合金としては、例えば、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、モリブデン、ニッケル、パラジウム、タンタル、ニオブ、バナジウム又は白金などの少なくとも１種を添加した合金が挙げられる。チタン合金の具体例としては、Ｔｉ－６Ａｌ－４Ｖ合金などが挙げられる。セラミックスとしては、例えば、アルミナ、ジルコニア又はアルミナ・ジルコニア複合セラミックスなどが挙げられる。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレン、フッ素系樹脂、エポキシ樹脂、ＰＥＥＫ樹脂又はベークライトなどが挙げられる。

【0011】

被膜３は、抗菌作用を持つ銀を含んでいる。被膜３中の銀は、本実施形態では金属銀または銀化合物であり、数ｎｍ以上の不定形状の粒子として、被膜３中に分散分布している。なお、被膜３中の銀は、被膜３を構成するリン酸カルシウム系材料中に銀イオンの状態で含まれてもよい。また、粒子状の銀とイオンの状態の銀が両方含まれてもよい。被膜３における銀の含有量は、例えば、０．０５～１０質量％であってもよい。被膜３の厚みは、例えば、５～３００μｍであってもよい。被膜３は、単層であってもよく、また、複数層であってもよい。

【0012】

被膜３は、リン酸カルシウム系材料で構成される。リン酸カルシウム系材料としては、例えば、ハイドロキシアパタイト（以下、「ＨＡ」ということがある。）、α－第３リン酸カルシウム、β－第３リン酸カルシウム又は第４リン酸カルシウムなどが挙げられる。例示したリン酸カルシウム系材料は、１種又は２種以上を混合して用いてもよい。

【0013】

被膜３は、基体２の表面の一部に位置してもよく、また、基体２の表面の全面に位置してもよい。被膜３を基体２の表面に位置させる方法としては、例えば、溶射法、蒸着法、湿式コーティング法などが挙げられる。溶射法としては、例えば、フレーム溶射法、高速フレーム溶射法、プラズマ溶射法又はコールドスプレー法などが挙げられる。蒸着法としては、例えば、スパッタリング法、イオンプレーテイング法、イオンビーム蒸着法又はイオンミキシング法などの物理蒸着法が挙げられる。湿式コーティング法としては、例えば、ゾルゲル法などが挙げられる。

【0014】

被膜３は、リン酸カルシウム溶射被膜（以下、「溶射被膜」ということがある。）であってもよい。溶射被膜は、溶射法で基体２の表面に位置させた被膜である。溶射被膜の具体例としては、銀ハイドロキシアパタイト溶射被膜などが挙げられる。銀ＨＡ溶射被膜は、銀を含み、且つ、ＨＡからなる溶射被膜である。

【0015】

ここで、被膜３の結晶化度は、９０％を超える。このような結晶化度は、従来の被膜の結晶化度よりも大きい。したがって、結晶化度が９０％を超える被膜３は、生体内での分解吸収（溶解速度）が従来の被膜よりも遅く、これに伴い、銀イオンの溶出量は従来の被膜よりも少ない。そのため、初期の抗菌性能は、同じ濃度の銀を含む場合は、従来の被膜よりも低いが、生体内での溶解速度が相対的に遅いことから、被膜３の消失までの期間は従来の被膜よりも長く、その結果、生体内で銀イオンを溶出できる期間が従来の被膜よりも長い。それゆえ、長期にわたって抗菌性を維持できる。また、数年を超えるような長期にわたっての抗菌性の維持も期待できる。

【0016】

被膜３の結晶化度の上限値は、１００％以下であってもよい。被膜３の結晶化度は、Ｘ線回折装置（以下、「ＸＲＤ」ということがある。）を用いてＩＳＯ１３７７９－３に基づいて測定してもよい。

【0017】

被膜３は、被膜３の表面に位置する複数のリン酸カルシウム粒子４（以下、「粒子４」ということがある。）と、複数の粒子４の表面に位置する複数の針状結晶５と、を有してもよい。そして、複数の針状結晶５が、複数の粒子４のうち互いに隣接する粒子４の界面の間隙Ｓを被覆してもよい。これらの場合には、被膜３が銀を含む状態を維持し易い。それゆえ、長期にわたって抗菌性を維持できる。上記の構成は、例えば、走査型電子顕微鏡（以下、「ＳＥＭ」ということがある。）を用いて評価してもよい。

【0018】

粒子４は、リン酸カルシウム系材料で構成される。また、粒子４は、特定の大きさに限定されない。例えば、粒子４の粒径は、０．５～１００μｍであってもよい。粒径は、ＳＥＭを用いて測定してもよい。

【0019】

図１に示す一例のように、粒子４は、基体２の表面に被膜３を溶射法で位置させたときに形成された扁平状の溶射粒子（溶融粒子）であってもよい。この場合には、被膜３の表面に加えて、被膜３の内部にも粒子４が位置する。被膜３の表面に位置する粒子４をリン酸カルシウム第１粒子４１（以下、「第１粒子４１」ということがある。）とし、第１粒子４１よりも基体２の側に位置する粒子４をリン酸カルシウム第２粒子４２（以下、「第２粒子４２」ということがある。）としてもよい。なお、粒子４は、銀を含んでいなくてもよい。銀は、互いに隣接する第１粒子４１の界面の間隙Ｓに位置してもよい。また、銀は、互いに隣接する第２粒子４２の界面の間隙に位置してもよい。

【0020】

複数の針状結晶５は、粒子４の表面の一部に位置してもよく、また、粒子４の表面の全面に位置してもよい。複数の針状結晶５が粒子４の表面の全面に位置する場合には、被膜３が銀を含む状態を維持し易い。

【0021】

針状結晶５は、リン酸カルシウム系材料で構成されてもよい。また、針状結晶５は、銀を含んでいなくてもよい。針状結晶５は、粒子４から析出したものであってもよい。

【0022】

針状結晶５は、粒子４よりも小さくてもよい。なお、針状結晶５は、特定の大きさに限定されない。例えば、針状結晶５の長軸は、０．１～５０μｍであってもよい。針状結晶５の短軸は、０．００１～１０μｍであってもよい。長軸及び短軸のサイズは、ＳＥＭを用いて測定してもよい。

【0023】

被膜３は、その内部に位置する樹枝状結晶を有してもよい。この場合には、被膜３が緻密化されることから、被膜３の消失までの期間が長い。それゆえ、長期にわたって抗菌性を維持できる。なお、被膜３は、その内部が樹枝状結晶で構成されてもよい。被膜３が粒子４を有する場合には、樹枝状結晶は粒子４の内部に位置してもよい。樹枝状結晶は、デンドライト状結晶と言い換えてもよい。上記の構成は、例えば、ＳＥＭを用いて評価してもよい。

【0024】

生体インプラント１としては、例えば、疾病又は外傷などの治療のために使用される人工骨又は内固定具、失われた関節機能を再建するために使用される人工関節、歯牙を再建するために使用される人工歯根などのインプラントが挙げられる。なお、生体インプラント１は、例示したものに限定されない。

【0025】

＜生体インプラントの製造方法＞
次に、実施形態の生体インプラントの製造方法について、フレーム溶射法を用いて生体インプラント１を製造する場合を例に挙げて説明する。

【0026】

フレーム溶射法では、可燃性ガス及び酸素のガス炎を熱源とする。そして、酸化銀を添加したリン酸カルシウム系材料の粉末を溶射材料とし、この溶射材料を溶融又は溶融に近い状態にして基体２の表面に吹き付けて被膜３（溶射被膜）を形成し、生体インプラント１を得る。

【0027】

溶射温度は、約２７００℃であってもよい。溶射速度は、マッハ０．６であってもよい。フレーム溶射は、例えば、酸素ガス５０ｐｓｉ及びアセチレンガス４３ｐｓｉのガスフレームトーチ中に、１００ｐｓｉのドライエアーで溶射材料を導入し、溶射距離を６０～１００ｍｍとする条件で行ってもよい。

【0028】

形成された被膜３に水熱処理を施してもよい。この場合には、被膜３の結晶化度が９０％を超え易い。また、針状結晶５が粒子４から析出し易い。そして、複数の針状結晶５が、間隙Ｓを被覆し易い。さらに、被膜３の内部に複数の樹枝状結晶が位置し易い。

【0029】

水熱処理は、水を収容した圧力容器内で１００℃を超える温度に加熱する処理である。圧力容器としては、例えば、高圧ボンベなどが挙げられる。水熱処理の条件は、例えば、以下のように設定してもよい。
液量：５～７ｍｌ／ｃｍ^２
温度：１３０～１５５℃
時間：１１～２５時間

【0030】

以下、実施例を挙げて本態様を詳細に説明するが、本態様は以下の実施例に限定されない。

【実施例0031】

［実施例１］
＜試験片の作製＞
まず、５０ｍｍ×５０ｍｍ×２ｍｍのチタン板を準備した。次に、酸化銀を３質量％及びＨＡを９７質量％の割合で含むＨＡ粉末を溶射材料とし、この溶射材料をチタン板の片面にフレーム溶射法で溶射し、厚さ３０μｍの銀ＨＡ溶射被膜を形成した。最後に、銀ＨＡ溶射被膜に水熱処理を施して試験片を得た。

【0032】

フレーム溶射は、酸素ガス５０ｐｓｉ及びアセチレンガス４３ｐｓｉのガスフレームトーチ中に、１００ｐｓｉのドライエアーで溶射材料を導入し、溶射距離を６０～１００ｍｍとする条件で行った。

【0033】

水熱処理は、高圧ボンベ内において以下の条件で行った。
液量：６ｍｌ／ｃｍ^２
温度：１３５℃
時間：２４時間

【0034】

得られた試験片の結晶化度をＩＳＯ１３７７９－３に基づいてＸＲＤを用いて測定した。その結果を以下に示す。
結晶化度：９１％

【0035】

［実施例２］
水熱処理を以下に示す条件で行った以外は、実施例１と同様にして試験片を得た。
液量：６ｍｌ／ｃｍ^２
温度：１５０℃
時間：２４時間

【0036】

得られた試験片の結晶化度を実施例１と同様にして測定した。その結果を以下に示す。
結晶化度：１００％

【0037】

［比較例１］
水熱処理に代えて、真空熱処理を銀ＨＡ溶射被膜に施した以外は、実施例１と同様にして試験片を得た。真空熱処理は、真空炉内において以下の条件で行った。
温度：６５０℃
時間：３時間

【0038】

得られた試験片の結晶化度を実施例１と同様にして測定した。その結果を以下に示す。
結晶化度：７５％

【0039】

＜評価＞
実施例２及び比較例１について、カルシウム溶出量を測定した。また、実施例１及び比較例１について、銀溶出量を測定するとともに、抗菌試験を行った。各測定方法及び結果を以下に示す。

【0040】

（カルシウム溶出量）
３７℃及びｐＨ７．３のトリス緩衝液中に試験片を浸漬した。そして、表１に示す時間毎にトリス緩衝液中のカルシウム濃度（ｍｇ／Ｌ）を、ＩＣＰ質量分析法を用いて測定した。その結果を表１に示す。

【0041】

【表1】

【0042】

表１から明らかなように、実施例２は、１４日経過後のトリス緩衝液中のカルシウム濃度が比較例１よりも低い結果を示した。したがって、実施例２は、比較例１よりも溶解速度が遅く、被膜の消失までの期間が長いことがわかる。

【0043】

（銀溶出量）
３７℃の牛血清中に試験片を浸漬した。そして、表２に示す時間毎に牛血清中の銀濃度（ｍｇ／Ｌ）を、ＩＣＰ質量分析法を用いて測定した。その結果を表２に示す。

【0044】

【表2】

【0045】

表２から明らかなように、実施例１は、７２時間経過後の牛血清中の銀濃度が比較例１よりも低い結果を示した。したがって、実施例１は、比較例１よりも被膜が銀を含む状態を維持し易く、長期にわたって抗菌性を維持できることがわかる。

【0046】

（抗菌試験）
ＪＩＳ Ｚ ２８０１に準拠したフィルム密着法で抗菌活性値（Ｒ値）を測定した。試験条件は、以下のとおりである。
菌種：ＭＲＳＡ／ＵＯＥＨ６
培地：非働化牛血清

【0047】

測定結果は、以下のとおりである。
抗菌活性値
実施例１：０．５
比較例１：３．６

【0048】

実施例１～２及び比較例１について、ＳＥＭによる顕微鏡観察を行った。その結果、実施例１～２及び比較例１では、銀ＨＡ溶射被膜の表面に複数の扁平状のＨＡ溶融粒子が観察された。そして、実施例１～２では、複数のＨＡ溶融粒子の表面の全面に複数のＨＡ針状結晶が観察され、且つ、複数のＨＡ針状結晶が、互いに隣接するＨＡ溶融粒子の界面の間隙を被覆している状態が観察されたが、比較例１ではこのような状態は観察されなかった。

【0049】

また、比較例１では、被膜の内部がＨＡの微細結晶で主に構成されていた。これに対し、実施例１～２では、被膜（ＨＡ溶融粒子）の内部でデンドライト状にＨＡ結晶が成長しており、被膜の内部が樹枝状結晶で構成されていた。

【0050】

実施例１における試験片の表面のＳＥＭ写真を図２に示す。縮尺は、図２の右下に示す目盛りのとおりである。なお、１目盛りは１μｍを示し、１０目盛りで１０μｍを示す。

【符号の説明】

【0051】

１・・・生体インプラント
２・・・基体
３・・・リン酸カルシウム被膜
４・・・リン酸カルシウム粒子
４１・・・リン酸カルシウム第１粒子
４２・・・リン酸カルシウム第２粒子
５・・・針状結晶

【図1】

【図2】