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特開2023-91072エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む組成物ならびにその組成物を作製する方法および使用する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023091072
(43)【公開日】2023-06-29
(54)【発明の名称】エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む組成物ならびにその組成物を作製する方法および使用する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/137 20060101AFI20230622BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230622BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230622BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230622BHJP
A61P 9/02 20060101ALI20230622BHJP
【ＦＩ】
A61K31/137
A61K9/08
A61K47/02
A61P43/00 111
A61P9/02
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023079995
(22)【出願日】2023-05-15
(62)【分割の表示】P 2021568373の分割
【原出願日】2020-05-16
(31)【優先権主張番号】62/849,125
(32)【優先日】2019-05-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】521497383
【氏名又は名称】ネクサス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】シャヒード アハメド
(57)【要約】
【課題】エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む組成物ならびにその組成物を作製する方法および使用する方法の提供。
【解決手段】本開示は、臨床状況においてすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩を含む組成物、ならびにその組成物を作製する方法および使用する方法を提供する。本開示は、本明細書で開示されるものと一致し、被験体への投与の前に再構成も希釈も必要としない予混合（例えば、すぐに使用できる）製剤にエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含む医薬組成物が、長期保存後に安定かつ活性なままであるという本発明者らの発見に部分的に基づく。
【選択図】なし
【解決手段】本開示は、臨床状況においてすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩を含む組成物、ならびにその組成物を作製する方法および使用する方法を提供する。本開示は、本明細書で開示されるものと一致し、被験体への投与の前に再構成も希釈も必要としない予混合（例えば、すぐに使用できる）製剤にエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含む医薬組成物が、長期保存後に安定かつ活性なままであるという本発明者らの発見に部分的に基づく。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権の主張
本願は、２０１９年５月１６日出願の米国仮特許出願第６２／８４９，１２５号の優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれ、根拠とされる。
本願は、２０１９年５月１６日出願の米国仮特許出願第６２／８４９，１２５号の優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれ、根拠とされる。
【背景技術】
【0002】
エフェドリン硫酸塩（（１Ｒ，２Ｓ）－（－）－２－メチルアミン－１－フェニルプロパン－１－オールサルフェート）は、アルファおよびベータアドレナリンアゴニストであり、麻酔の状況で生じる臨床的に重要な低血圧症の処置についてＦＤＡで承認されているノルエピネフリン放出剤である。しかし、すべてのＦＤＡ承認製剤は、患者への投与前に１０倍希釈されなければならない。希釈ステップを要することは、不便であり、必要な治療介入の投与を遅延させ、臨床状況に重大で危険な潜在的エラーの供給源が持ち込まれてしまう。また、投与直前の希釈は、そうでなければ滅菌されている組成物に、重大な汚染リスクが持ち込まれてしまうことになる。例えば、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｓａｆｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓによる近年の研究では、大体１０の薬物生成物のうち１つが、患者への投薬前に誤って調製されていることが明らかになった。２００９年の調査は、病院の３０％により、過去５年間に配合エラーを伴う患者事象が報告されたことを報告した。
【0003】
保管上安定な（ｓｈｅｌｆ－ｓｔａｂｌｅ）すぐに使用できる製剤は、一般に、賦形剤、例えば防腐剤および／またはキレート剤を含む。このような薬剤の使用は、安定性の観点から有利である一方、アレルギー反応、患者の感受性、および他の医薬品との望ましくない交差反応性のリスクに起因して、予め希釈された組成物の広範な使用を妨げている。これらのリスクは、ある特定の状況、例えば迅速な動作が必要とされ、しばしば患者の完全な記録がない緊急治療室において重大である。
【0004】
典型的に、エフェドリン硫酸塩組成物は、配合実験室によってまたは医療専門家によって現場においてに関わらず、滅菌配合技術を使用して調製される。滅菌配合は、一般に安全と考えられているが、それでも、生物学的物質による頻繁な（およそ１／１，０００）汚染を生じている。例えば、Ｓａｎｄｏｚ、ＵＳ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ、Ｐｈａｒｍａｋｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｌｌｅｒｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａｎｔｒｅｌｌ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＳＣＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｎｎｅｒ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＰｈｅｒＭＥＤｉｕｍは、２０１２以来、滅菌保証の欠如により、数百万用量に相当する、数え切れないほどの配合エフェドリン硫酸塩を回収してきた。したがって、エフェドリン硫酸塩組成物を投与する現在の方法は、患者にとって深刻な感染リスクを伴う。
【0005】
エフェドリン硫酸塩組成物は、光、ｐＨ変化、および湿度に感受性であることが公知である。ＦＤＡ承認製剤は、有効期間が短く、典型的に約２４カ月である。エフェドリン硫酸塩のすぐに使用できる（例えば、予め希釈された）調製物は、６０日を超えて安定であるかどうか分かっておらず、他のエフェドリン塩のすぐに使用できる製剤は、１２カ月を超えて安定であるかどうか分かっていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
これらの臨床的に関連する欠点を考慮すると、エフェドリン硫酸塩の改善された製剤が、依然として必要である。
【0007】
本開示は、エフェドリン硫酸塩を含む製剤を提供する。
【0008】
一部の実施形態では、本開示は、水中にエフェドリン硫酸塩を含む組成物を提供し、ここでエフェドリン硫酸塩は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0009】
他の実施形態では、本開示は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および水を含む、予め希釈された滅菌医薬品を提供する。
【0010】
他の実施形態では、本開示は、バイアルおよびバイアルに入れられた溶液を含む、パッケージされた薬学的製品を提供し、ここで溶液は、約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および水を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
【0011】
他の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体にエフェドリン硫酸塩を投与する方法であって、エフェドリン硫酸塩を含む組成物を、滅菌予混合薬学的製品からシリンジに引くステップと、シリンジを使用して組成物を被験体に注射するステップとを含み、エフェドリン硫酸塩が、組成物に約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、方法を提供する。
【0012】
他の実施形態では、本開示は、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、すぐに使用できる医薬組成物を作製する方法であって、エフェドリンまたはエフェドリン塩、塩化ナトリウムおよび水を合わせて、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、および約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含む溶液を提供するステップと、その後、溶液を滅菌して、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、すぐに使用できる医薬組成物を提供するステップとを含む、方法を提供する。
【0013】
これらおよび他の実施形態は、本明細書で以下にさらに詳細に記載される。
【0014】
本明細書で提供される詳細な説明および例は、単に例示目的で本開示の様々な実施形態を示す。当業者は、以下の議論から、本明細書で例示される構造および方法の代替実施形態が、本明細書に記載される実施形態の原理から逸脱することなく用いられ得ることを、容易に認識されよう。
【発明を実施するための形態】
【0015】
詳細な説明
本開示は、臨床状況ですぐに使用できる、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む組成物（例えば、すぐに使用できる予混合医薬組成物）を提供する。
本開示は、臨床状況ですぐに使用できる、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む組成物（例えば、すぐに使用できる予混合医薬組成物）を提供する。
【0016】
本開示は、本明細書で開示されるものと一致し、被験体への投与の前に再構成も希釈も必要としない予混合（例えば、すぐに使用できる）製剤にエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含む医薬組成物が、長期保存後に安定かつ活性なままであるという本発明者らの発見に部分的に基づく。
【0017】
エフェドリンおよびエフェドリン塩
本開示の組成物は、エフェドリンまたは生物学的に活性なその塩を含む。エフェドリンは、実験式Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ、分子量１６５．２ｇ／ｍｏｌ、および以下に示される通りその臨床的に重要な１Ｒ，２Ｓエナンチオマーの構造式
を有する。
本開示の組成物は、エフェドリンまたは生物学的に活性なその塩を含む。エフェドリンは、実験式Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ、分子量１６５．２ｇ／ｍｏｌ、および以下に示される通りその臨床的に重要な１Ｒ，２Ｓエナンチオマーの構造式
【化1】
【0018】
エフェドリン硫酸塩は、実験式Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ、分子量４２８．５ｇ／ｍｏｌ、および以下に示される通りその臨床的に重要な１Ｒ，２Ｓエナンチオマーの構造式
を有する。
【化2】
【0019】
エフェドリン塩酸塩は、実験式Ｃ１０Ｈ１６ＮＯＣｌ、分子量２０１．７ｇ／ｍｏｌ、および以下に示される通りその臨床的に重要な１Ｒ，２Ｓエナンチオマーの構造式
を有する。
【化3】
【0020】
エフェドリンおよびその塩は、少なくとも２つの化学反応性中心、すなわちＣ－２における第二級アミンおよびＣ－１における第二級アルコールを特徴とする。加えて、エフェドリン組成物は、光によって接触される場合を含めた、透明容器における保存中に分解することが公知である。
【0021】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリンを含む。一部の実施形態では、エフェドリンは、エナンチオピュアな（－）－エフェドリンまたは実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリンである。
【0022】
一部の実施形態では、エナンチオピュアな（－）－エフェドリンまたは実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリンを含む組成物を約２０℃で少なくとも１２カ月間保存した後、組成物は、約３０ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリン、例えば約３０ｗｔ％以下、約２９ｗｔ％以下、約２８ｗｔ％以下、約２７ｗｔ％以下、約２６ｗｔ％以下、約２５ｗｔ％以下、約２４ｗｔ％以下、約２３ｗｔ％以下、約２２ｗｔ％以下、約２１ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１９ｗｔ％以下、約１８ｗｔ％以下、約１７ｗｔ％以下、約１６ｗｔ％以下、約１５ｗｔ％以下、約１４ｗｔ％以下、約１３ｗｔ％以下、約１２ｗｔ％以下、約１１ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、約７ｗｔ％以下、約６ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約４ｗｔ％以下、約３ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンを含む。
【0023】
一部の実施形態では、エナンチオピュアな（－）－エフェドリンまたは実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリンを含む組成物を約２０℃で少なくとも２４カ月間保存した後、組成物は、約３０ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリン、例えば約３０ｗｔ％以下、約２９ｗｔ％以下、約２８ｗｔ％以下、約２７ｗｔ％以下、約２６ｗｔ％以下、約２５ｗｔ％以下、約２４ｗｔ％以下、約２３ｗｔ％以下、約２２ｗｔ％以下、約２１ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１９ｗｔ％以下、約１８ｗｔ％以下、約１７ｗｔ％以下、約１６ｗｔ％以下、約１５ｗｔ％以下、約１４ｗｔ％以下、約１３ｗｔ％以下、約１２ｗｔ％以下、約１１ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、約７ｗｔ％以下、約６ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約４ｗｔ％以下、約３ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンを含む。
【0024】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、エナンチオピュアな（－）－エフェドリン硫酸塩または実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリン硫酸塩である。
【0025】
一部の実施形態では、エナンチオピュアな（－）－エフェドリン硫酸塩または実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリン硫酸塩を含む組成物を約２０℃で少なくとも１２カ月間保存した後、組成物は、約３０ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩、例えば約３０ｗｔ％以下、約２９ｗｔ％以下、約２８ｗｔ％以下、約２７ｗｔ％以下、約２６ｗｔ％以下、約２５ｗｔ％以下、約２４ｗｔ％以下、約２３ｗｔ％以下、約２２ｗｔ％以下、約２１ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１９ｗｔ％以下、約１８ｗｔ％以下、約１７ｗｔ％以下、約１６ｗｔ％以下、約１５ｗｔ％以下、約１４ｗｔ％以下、約１３ｗｔ％以下、約１２ｗｔ％以下、約１１ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、約７ｗｔ％以下、約６ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約４ｗｔ％以下、約３ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩を含む。
【0026】
一部の実施形態では、エナンチオピュアな（－）－エフェドリン硫酸塩または実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリン硫酸塩を含む組成物を約２０℃で少なくとも２４カ月間保存した後、組成物は、約３０ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩、例えば約３０ｗｔ％以下、約２９ｗｔ％以下、約２８ｗｔ％以下、約２７ｗｔ％以下、約２６ｗｔ％以下、約２５ｗｔ％以下、約２４ｗｔ％以下、約２３ｗｔ％以下、約２２ｗｔ％以下、約２１ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１９ｗｔ％以下、約１８ｗｔ％以下、約１７ｗｔ％以下、約１６ｗｔ％以下、約１５ｗｔ％以下、約１４ｗｔ％以下、約１３ｗｔ％以下、約１２ｗｔ％以下、約１１ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、約７ｗｔ％以下、約６ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約４ｗｔ％以下、約３ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩を含む。
【0027】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン塩酸塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリン塩酸塩は、エナンチオピュアな（－）－エフェドリン塩酸塩または実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリン塩酸塩である。
【0028】
一部の実施形態では、エナンチオピュアな（－）－エフェドリン塩酸塩または実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリン塩酸塩を含む組成物を約２０℃で少なくとも１２カ月間保存した後、組成物は、約３０ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩、例えば約３０ｗｔ％以下、約２９ｗｔ％以下、約２８ｗｔ％以下、約２７ｗｔ％以下、約２６ｗｔ％以下、約２５ｗｔ％以下、約２４ｗｔ％以下、約２３ｗｔ％以下、約２２ｗｔ％以下、約２１ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１９ｗｔ％以下、約１８ｗｔ％以下、約１７ｗｔ％以下、約１６ｗｔ％以下、約１５ｗｔ％以下、約１４ｗｔ％以下、約１３ｗｔ％以下、約１２ｗｔ％以下、約１１ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、約７ｗｔ％以下、約６ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約４ｗｔ％以下、約３ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩を含む。
【0029】
一部の実施形態では、エナンチオピュアな（－）－エフェドリン塩酸塩または実質的にエナンチオピュアな（－）－エフェドリン塩酸塩を含む組成物を約２０℃で少なくとも２４カ月間保存した後、組成物は、約３０ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩、例えば約３０ｗｔ％以下、約２９ｗｔ％以下、約２８ｗｔ％以下、約２７ｗｔ％以下、約２６ｗｔ％以下、約２５ｗｔ％以下、約２４ｗｔ％以下、約２３ｗｔ％以下、約２２ｗｔ％以下、約２１ｗｔ％以下、約２０ｗｔ％以下、約１９ｗｔ％以下、約１８ｗｔ％以下、約１７ｗｔ％以下、約１６ｗｔ％以下、約１５ｗｔ％以下、約１４ｗｔ％以下、約１３ｗｔ％以下、約１２ｗｔ％以下、約１１ｗｔ％以下、約１０ｗｔ％以下、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、約７ｗｔ％以下、約６ｗｔ％以下、約５ｗｔ％以下、約４ｗｔ％以下、約３ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下の（＋）－エフェドリンまたはその塩を含む。
【0030】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約７０％の（－）－エフェドリンを含む。
【0031】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約８０％の（－）－エフェドリンを含む。
【0032】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９０％の（－）－エフェドリンを含む。
【0033】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９５％の（－）－エフェドリンを含む。
【0034】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約７０％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0035】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約８０％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0036】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９０％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0037】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９５％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0038】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約７０％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0039】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約８０％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0040】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９０％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0041】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２０℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９５％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0042】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約７０％の（－）－エフェドリンを含む。
【0043】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約８０％の（－）－エフェドリンを含む。
【0044】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９０％の（－）－エフェドリンを含む。
【0045】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９５％の（－）－エフェドリンを含む。
【0046】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約７０％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0047】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約８０％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0048】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９０％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0049】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９５％の（－）－エフェドリン硫酸塩を含む。
【0050】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約７０％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0051】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約８０％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0052】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９０％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0053】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約４０℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月、例えば少なくとも約１２カ月、少なくとも約１４カ月、少なくとも約１６カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２０カ月、少なくとも約２２カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約２６カ月、少なくとも約２８カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３２カ月、少なくとも約３４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも約３８カ月、少なくとも約４０カ月、少なくとも約４２カ月、少なくとも約４４カ月、少なくとも約４６カ月、少なくとも約４８カ月間保存された後、初期量の少なくとも約９５％の（－）－エフェドリン塩酸塩を含む。
【0054】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２５℃＋／－２℃で少なくとも約１２カ月間保存された後、約２μｇ／ｍＬ以下のジクロロ安息香酸、例えば約２μｇ／ｍＬ以下、約１．９μｇ／ｍＬ以下、約１．８μｇ／ｍＬ以下、約１．７μｇ／ｍＬ以下、約１．６μｇ／ｍＬ以下、約１．５μｇ／ｍＬ以下、約１．４μｇ／ｍＬ以下、約１．３μｇ／ｍＬ以下、約１．２μｇ／ｍＬ以下、約１．１μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．９μｇ／ｍＬ以下、約０．８μｇ／ｍＬ以下、約０．７μｇ／ｍＬ以下、約０．６μｇ／ｍＬ以下、約０．５μｇ／ｍＬ以下、約０．４μｇ／ｍＬ以下、約０．３μｇ／ｍＬ以下、約０．２μｇ／ｍＬ以下、または約０．１μｇ／ｍＬ以下のジクロロ安息香酸を含む。
【0055】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、約２５℃＋／－２℃で少なくとも約２４カ月間保存された後、約２μｇ／ｍＬ以下のジクロロ安息香酸、例えば約２μｇ／ｍＬ以下、約１．９μｇ／ｍＬ以下、約１．８μｇ／ｍＬ以下、約１．７μｇ／ｍＬ以下、約１．６μｇ／ｍＬ以下、約１．５μｇ／ｍＬ以下、約１．４μｇ／ｍＬ以下、約１．３μｇ／ｍＬ以下、約１．２μｇ／ｍＬ以下、約１．１μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．９μｇ／ｍＬ以下、約０．８μｇ／ｍＬ以下、約０．７μｇ／ｍＬ以下、約０．６μｇ／ｍＬ以下、約０．５μｇ／ｍＬ以下、約０．４μｇ／ｍＬ以下、約０．３μｇ／ｍＬ以下、約０．２μｇ／ｍＬ以下、または約０．１μｇ／ｍＬ以下のジクロロ安息香酸を含む。
【0056】
すぐに使用できるエフェドリン製剤
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリンまたはエフェドリン塩、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、および水を含む。
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリンまたはエフェドリン塩、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔ）、および水を含む。
【0057】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、防腐剤を含まない。防腐剤の非限定的な例として、（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール）、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）、フェノール（例えば、フェノール、クロロクレゾール、ｏ－フェニルフェノール）、水銀化合物（例えば、チオメルサール、ニトロメルゾール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀）、および第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム）が挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、ベンジルアルコールを含まない。
【0058】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、キレート剤を含まない。キレート剤の非限定的な例として、ＥＤＴＡ、エデト酸カルシウム二ナトリウム、およびエデト酸二ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、組成物は、ＥＤＴＡを含まない。
【0059】
一部の実施形態では、組成物は、防腐剤もキレート剤も含まない。一部の実施形態では、組成物は、ベンジルアルコールもＥＤＴＡも含まない。
【0060】
一部の実施形態では、エフェドリンまたはエフェドリン塩は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリン遊離塩基に等価な量で存在する。例えばそれに限定されるものではないが、エフェドリンまたはエフェドリン塩がエフェドリン遊離塩基からなる実施形態では、エフェドリン遊離塩基は、約３．８ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。エフェドリンまたはエフェドリン塩がエフェドリン硫酸塩からなる実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。エフェドリンまたはエフェドリン塩がエフェドリン塩酸塩からなる実施形態では、エフェドリン塩酸塩は、約４．６ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。
【0061】
一部の実施形態では、等張剤は、塩化ナトリウムである。他の実施形態では、等張剤は、デキストロースである。等張剤が塩化ナトリウムである実施形態では、塩化ナトリウムは、等張にする量（isotonicamount）、例えば約９ｍｇ／ｍＬで存在し得る。等張剤が
デキストロースである実施形態では、塩化ナトリウムは、等張にする量、例えば約５％で存在し得る。
デキストロースである実施形態では、塩化ナトリウムは、等張にする量、例えば約５％で存在し得る。
【0062】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン（例えば、（－）－エフェドリン）、塩化ナトリウムおよび水（例えば、注射用の水）を含む。一部の実施形態では、エフェドリンは、約３．８ｍｇ／ｍＬの量で存在し、塩化ナトリウムは、約９ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【0063】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン硫酸塩（例えば、（－）－エフェドリン硫酸塩）、塩化ナトリウムおよび水（例えば、注射用の水）を含む。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約５ｍｇ／ｍＬの量で存在し、塩化ナトリウムは、約９ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【0064】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン塩酸塩（例えば、（－）－エフェドリン塩酸塩）、塩化ナトリウムおよび水（例えば、注射用の水）を含む。一部の実施形態では、エフェドリン塩酸塩は、約４．６ｍｇ／ｍＬの量で存在し、塩化ナトリウムは、約９ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【0065】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン（例えば、（－）－エフェドリン）、デキストロースおよび水（例えば、注射用の水）を含む。一部の実施形態では、エフェドリンは、約３．８ｍｇ／ｍＬの量で存在し、デキストロースは、約５％の量で存在する。
【0066】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン硫酸塩（例えば、（－）－エフェドリン硫酸塩）、デキストロースおよび水（例えば、注射用の水）を含む。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約５ｍｇ／ｍＬの量で存在し、デキストロースは、約５％の量で存在する。
【0067】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、エフェドリン塩酸塩（例えば、（－）－エフェドリン塩酸塩）、デキストロースおよび水（例えば、注射用の水）を含む。一部の実施形態では、エフェドリン塩酸塩は、約４．６ｍｇ／ｍＬの量で存在し、デキストロースは、約５％の量で存在する。
【0068】
本明細書に開示される任意の実施形態では、組成物は、被験体に有効用量のエフェドリンを提供するのに十分な総体積を有することができる。一部の実施形態では、総体積は、約５ｍＬ～約２５ｍＬ、例えば約５ｍＬ、約１０ｍＬ、約１５ｍＬ、約２０ｍＬ、または約２５ｍＬである。一部の実施形態では、総体積は、約１０ｍＬである。
【0069】
本明細書に開示される任意の実施形態では、組成物は、容器、例えば使い捨て容器に入れることができる。一部の実施形態では、使い捨て容器は、バイアル、例えばガラスバイアルである。他の実施形態では、使い捨て容器は、シリンジ、例えばポリプロピレンシリンジである。
【0070】
一部の実施形態では、本開示は、エフェドリン（例えば、（－）－エフェドリン）約３８ｍｇ、塩化ナトリウム約９０ｍｇ、および水（例えば、注射用の水）を含む約１０ｍＬの組成物を含む使い捨て容器を提供する。一部の実施形態では、使い捨て容器は、ガラスバイアルである。一部の実施形態では、使い捨て容器は、シリンジである。
【0071】
一部の実施形態では、本開示は、エフェドリン硫酸塩（例えば、（－）－エフェドリン硫酸塩）約５０ｍｇ、塩化ナトリウム約９０ｍｇ、および水（例えば、注射用の水）を含む約１０ｍＬの組成物を含む使い捨て容器を提供する。一部の実施形態では、使い捨て容器は、ガラスバイアルである。一部の実施形態では、使い捨て容器は、シリンジである。
【0072】
一部の実施形態では、本開示は、エフェドリン塩酸塩（例えば、（－）－エフェドリン塩酸塩）約４６ｍｇ、塩化ナトリウム約９０ｍｇ、および水（例えば、注射用の水）を含む約１０ｍＬの組成物を含む使い捨て容器を提供する。一部の実施形態では、使い捨て容器は、ガラスバイアルである。一部の実施形態では、使い捨て容器は、シリンジである。
【0073】
一部の実施形態では、本開示は、防腐剤、例えばベンジルアルコールを含まない、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含む保管上安定な組成物を提供する。一部の実施形態では、保管上安定な組成物は、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）、等張剤（例えば、塩化ナトリウム）および水を含むが、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）を含まない。一部の実施形態では、保管上安定な組成物は、エフェドリン硫酸塩（例えば、（－）－エフェドリン硫酸塩）、塩化ナトリウムおよび水を含むが、ベンジルアルコールを含まない。
【0074】
一部の実施形態では、本開示は、キレート剤、例えばＥＤＴＡを含まない、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含む保管上安定な組成物を提供する。一部の実施形態では、保管上安定な組成物は、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）、等張剤（例えば、塩化ナトリウム）および水を含むが、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含まない。一部の実施形態では、保管上安定な組成物は、エフェドリン硫酸塩（例えば、（－）－エフェドリン硫酸塩）、塩化ナトリウムおよび水を含むが、ＥＤＴＡを含まない。
【0075】
一部の実施形態では、本開示は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）もキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）も含まない、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含む保管上安定な組成物を提供する。一部の実施形態では、保管上安定な組成物は、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）、等張剤（例えば、塩化ナトリウム）および水を含むが、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール）もキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）も含まない。一部の実施形態では、保管上安定な組成物は、エフェドリン硫酸塩（例えば、（－）－エフェドリン硫酸塩）、塩化ナトリウムおよび水を含むが、ベンジルアルコールもＥＤＴＡも含まない。
【0076】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、４．５～７．０のｐＨ値を有する。一部の実施形態では、組成物は、５．５～６．５のｐＨ値を有する。一部の実施形態では、組成物は、約５．６～６．２のｐＨ値を有する。一部の実施形態では、組成物は、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、または約７．０のｐＨ値を有する。
【0077】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、１ｍＬ当たり１０コロニー形成単位（「ＣＦＵ」）以下、例えば１０ＣＦＵ／ｍＬ以下、９ＣＦＵ／ｍＬ以下、８ＣＦＵ／ｍＬ以下、７ＣＦＵ／ｍＬ以下、６ＣＦＵ／ｍＬ以下、５ＣＦＵ／ｍＬ以下、４ＣＦＵ／ｍＬ以下、３ＣＦＵ／ｍＬ以下、２ＣＦＵ／ｍＬ以下、１ＣＦＵ／ｍＬ以下、０．５ＣＦＵ／ｍＬ以下、０．４ＣＦＵ／ｍＬ以下、０．３ＣＦＵ／ｍＬ以下、０．２ＣＦＵ／ｍＬ以下、または０．１ＣＦＵ／ｍＬ以下を含む。
【0078】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、１．７Ｅｕ／ｍｇ以下、１．６Ｅｕ／ｍｇ以下、１．５Ｅｕ／ｍｇ以下、１．４Ｅｕ／ｍｇ以下、１．３Ｅｕ／ｍｇ以下、１．２Ｅｕ／ｍｇ以下、１．１Ｅｕ／ｍｇ以下、１．０Ｅｕ／ｍｇ以下、０．９Ｅｕ／ｍｇ以下、０．８Ｅｕ／ｍｇ以下、０．７Ｅｕ／ｍｇ以下、０．６Ｅｕ／ｍｇ以下、０．５Ｅｕ／ｍｇ以下、０．４Ｅｕ／ｍｇ以下、０．３Ｅｕ／ｍｇ以下、０．２Ｅｕ／ｍｇ以下、または０．１Ｅｕ／ｍｇ以下の量の菌体内毒素を含む。
【0079】
一部の実施形態では、本開示は、水中にエフェドリン硫酸塩を含む組成物を提供し、ここでエフェドリン硫酸塩は、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約２ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約３ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の実施形態では、組成物は、塩化ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、塩化ナトリウムは、約９ｍｇ／ｍＬの量で存在する。一部の実施形態では、組成物は、２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合、安定である。一部の実施形態では、組成物は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、組成物は、防腐剤、例えばベンジルアルコールを含まない。一部の実施形態では、組成物は、キレート剤、例えばＥＤＴＡを含まない。一部の実施形態では、組成物は、エフェドリン硫酸塩、塩化ナトリウムおよび水から本質的になる。一部の実施形態では、組成物は、エフェドリン硫酸塩、塩化ナトリウムおよび水からなる。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。
【0080】
一部の実施形態では、本開示は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および水を含む、予め希釈された滅菌医薬品を提供する。一部の実施形態では、医薬品は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、医薬品は、ベンジルアルコールを含まない。一部の実施形態では、医薬品の総体積は、約１０ｍＬである。一部の実施形態では、医薬品は、バイアルに入れられる。一部の実施形態では、約２０℃で保存された後、医薬品は、少なくとも３ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたはモル当量のエフェドリン塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリンまたはエフェドリン塩は、エフェドリン硫酸塩である。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。
【0081】
一部の実施形態では、本開示は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩（例えば、約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩）、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および水を含む、すぐに使用できる単位用量形態を提供する。一部の実施形態では、すぐに使用できる単位用量形態は、バイアルに入れられる。一部の実施形態では、すぐに使用できる単位用量形態は、総体積が約１０ｍＬである。一部の実施形態では、すぐに使用できる単位用量形態は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、すぐに使用できる単位用量形態は、ベンジルアルコールを含まない。一部の実施形態では、約２０℃で保存された後、すぐに使用できる単位用量形態は、少なくとも３ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩（例えば、少なくとも４ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩）を含む。
【0082】
一部の実施形態では、本開示は、バイアルおよびバイアルに入れられた溶液を含む、パッケージされた薬学的製品を提供し、ここで溶液は、約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および水を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。一部の実施形態では、溶液は、総体積が約１０ｍＬである。一部の実施形態では、溶液は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、バイアルは、ガラスを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。一部の実施形態では、バイアルは、ポリプロピレンを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。一部の実施形態では、溶液は、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合、安定である。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、溶液は、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、溶液は、少なくとも４ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、溶液は、少なくとも４．５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。
【0083】
すぐに使用できるエフェドリン組成物を使用する方法
本開示は、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含むすぐに使用できる組成物を使用する方法を提供する。一般に、本明細書で開示される方法では、臨床医は、すぐに使用できる組成物を被験体に投与する前に、すぐに使用できる組成物を希釈する必要がない。一部の実施形態では、被験体への微生物汚染のリスクは、本開示と一致するすぐに使用できるエフェドリン組成物を投与される場合、パッケージされた濃縮エフェドリン医薬組成物の希釈を必要とするエフェドリン組成物を投与される被験体（例えば、同状況の被験体）への微生物汚染のリスクと比較して低く、例えば実質的に低い。
本開示は、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含むすぐに使用できる組成物を使用する方法を提供する。一般に、本明細書で開示される方法では、臨床医は、すぐに使用できる組成物を被験体に投与する前に、すぐに使用できる組成物を希釈する必要がない。一部の実施形態では、被験体への微生物汚染のリスクは、本開示と一致するすぐに使用できるエフェドリン組成物を投与される場合、パッケージされた濃縮エフェドリン医薬組成物の希釈を必要とするエフェドリン組成物を投与される被験体（例えば、同状況の被験体）への微生物汚染のリスクと比較して低く、例えば実質的に低い。
【0084】
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体へのエフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）の投与と関連する微生物感染のリスクを低減する方法を提供する。
【0085】
一部の実施形態では、本開示と一致するエフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）を含むすぐに使用できる組成物を投与された被験体への微生物汚染のリスクは、５ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈された（例えば、臨床医によって希釈された）エフェドリン硫酸塩を投与された第２の被験体への微生物汚染のリスクよりも低く、または実質的に低い。このような一部の実施形態では、第２の被験体は、５０ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含むパッケージされた滅菌薬学的製品からの濃縮エフェドリン硫酸塩組成物を、希釈剤、例えば生理食塩水と混合して（例えばそれで希釈して）、希釈されたエフェドリン硫酸塩組成物を形成することによって調製されたエフェドリン硫酸塩を受ける。
【0086】
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体にエフェドリン硫酸塩を投与する方法であって、エフェドリン硫酸塩を含む組成物を、滅菌予混合薬学的製品からシリンジに引くステップと、シリンジを使用して組成物を被験体に注射するステップとを含み、エフェドリン硫酸塩が、組成物に約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、方法を提供する。一部の実施形態では、組成物は、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、水をさらに含む。一部の実施形態では、組成物は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、方法は、シリンジを使用して組成物を被験体に注射するステップの前に、滅菌予混合薬学的製品を希釈することを含まない。一部の実施形態では、滅菌予混合薬学的製品のバイアルに入れられた組成物は、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。
【0087】
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体の低血圧症を処置する方法であって、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む有効量のパッケージされた組成物を、シリンジに引くステップと、それを必要とする被験体に有効量のパッケージされた組成物を注射するステップとを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンに等価な量のエフェドリンまたはエフェドリン塩を含む。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、水をさらに含む。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、方法は、それを必要とする被験体に有効量のパッケージされた組成物を注射するステップの前に、パッケージされた組成物を希釈することを含まない。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、パッケージされた組成物は、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリンまたはエフェドリン塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。一部の実施形態では、方法は、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む有効量のパッケージされた組成物をシリンジに引くステップの前に、被験体の低血圧読み取り値を決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、低血圧症は、臨床的に重要な低血圧症である。一部の実施形態では、臨床的に重要な低血圧症は、麻酔の状況において臨床的に重要な低血圧症である。一部の実施形態では、方法は、有効量のパッケージされた組成物を被験体に注射する前に、被験体と関連する低血圧状態（例えば、臨床的に重要な低血圧状態）を検出するステップをさらに含む。
【0088】
一部の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体の血圧を上昇させる方法であって、被験体と関連する低血圧読み取り値を決定するステップと、約５．０ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を、シリンジに引くステップと、それを必要とする被験体に約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を注射するステップとを含み、被験体と関連する血圧読み取り値が、それを必要とする被験体にパッケージされた組成物を注射するステップの後に上昇し、該方法が、それを必要とする被験体にパッケージされた組成物を注射するステップの前に、パッケージされた組成物を希釈することを含まない、方法を提供する。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、水をさらに含む。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、方法は、パッケージされた組成物を被験体に注射するステップの後に、被験体と関連する第２の血圧読み取り値を決定するステップをさらに含み、ここで第２の血圧読み取り値は、低血圧性である。一部の実施形態では、方法は、被験体と関連する第２の低血圧性の血圧読み取り値を決定するステップの後に、約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を被験体に注射するステップをさらに含む。一部の実施形態では、パッケージされた組成物は、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、パッケージされた組成物は、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、パッケージされた組成物は、少なくとも約４．５ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリン硫酸塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。
【0089】
すぐに使用できるエフェドリン組成物を作製する方法
本開示はさらに、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含むすぐに使用できる組成物を作製する方法を提供する。
本開示はさらに、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含むすぐに使用できる組成物を作製する方法を提供する。
【0090】
一般的に、エフェドリンまたはエフェドリン塩（例えば、エフェドリン硫酸塩）は、注射用の水中、塩化ナトリウムまたはデキストロースと合わされ、混合されて、無色透明な溶液を形成する。一部の実施形態では、溶液のｐＨは、酸（例えば、氷酢酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を使用して４．５～７．０に調整される。必要に応じてｐＨ調整された溶液中のエフェドリンまたはエフェドリン塩の最終濃度は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリン遊離塩基に等価である。したがって、エフェドリンまたはエフェドリン塩がエフェドリン硫酸塩である実施形態では、必要に応じてｐＨ調整された溶液中のエフェドリン硫酸塩の最終濃度は、約５．０ｍｇ／ｍＬである。エフェドリンまたはエフェドリン塩がエフェドリン塩酸塩である実施形態では、必要に応じてｐＨ調整された溶液中のエフェドリン塩酸塩の最終濃度は、約４．６ｍｇ／ｍＬである。必要に応じてｐＨ調整された溶液中の塩化ナトリウムまたはデキストロースの濃度は、ヒト血清と等張にされるべきである（例えば、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムまたは約５％のデキストロース）。
【0091】
エフェドリンまたはエフェドリン塩溶液は、臨床医による使用前に滅菌されなければならない。一部の実施形態では、エフェドリンまたはエフェドリン塩溶液は、バイアル（例えば、ガラスまたはプラスチック使い捨てバイアル）に入れられ、次に当技術分野で公知の任意の適切な方法によって滅菌される。
【0092】
一部の実施形態では、本開示は、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含むすぐに使用できる医薬組成物を作製する方法であって、エフェドリンまたはエフェドリン塩、塩化ナトリウムおよび水を合わせて、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、および約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含む溶液を提供するステップと、その後、溶液を滅菌して、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含むすぐに使用できる医薬組成物を提供するステップとを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、滅菌ステップの前に、１つまたは複数のバイアルに溶液を入れるステップをさらに含む。一部の実施形態では、溶液は、デキストロースを含まない。一部の実施形態では、医薬組成物は、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である。一部の実施形態では、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、医薬組成物は、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩の少なくとも８０％である量のエフェドリンまたはエフェドリン塩を含む。一部の実施形態では、エフェドリンまたはエフェドリン塩は、エフェドリン硫酸塩である。一部の実施形態では、エフェドリン塩は、（－）－エフェドリン硫酸塩である。一部の実施形態では、等モル量のエフェドリン塩は、約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩である。一部の実施形態では、エフェドリンまたはエフェドリン塩は、エフェドリン塩酸塩である。一部の実施形態では、エフェドリン塩酸塩は、（－）－エフェドリン塩酸塩である。一部の実施形態では、等モル量のエフェドリン塩は、約４．６ｍｇ／ｍＬのエフェドリン塩酸塩である。
【実施例0093】
実施形態の態様は、いかなる形でも限定的なものとして解釈されるべきではない以下の実施例に照らして、さらに理解され得る。
【0094】
（実施例１ すぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物）
【0095】
２００Ｌのステンレス鋼容器中、エフェドリン硫酸塩ＵＳＰ／ＥＰ粉末（ロット番号１８１３０５９７、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ、Ｍｉｎｄｅｎ Ｇｅｒｍａｎｙ）、塩化ナトリウムＵＳＰ／ＥＰ（ロット番号１８８０４６９７、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）、および注射用の水を、以下の表１に示される量で合わせることによって、エフェドリン硫酸塩のすぐに使用できる注射可能な組成物を、５０Ｌスケールで調製した。
【0096】
【表1】
【0097】
混合した溶液の２つの２０ｍＬバイアルを、この段階でサンプリングすると、エフェドリン硫酸塩が所望の５０ｍｇ／ｍＬの量の１００．２％～１０２．２％で溶液中に存在していたことが示された。またこの段階で、混合された溶液２００ｍＬのバイオバーデン試験により、許容されるレベルの生物学的成分（０～０．１ＣＦＵ／ｍＬ）が明らかになった。
【0098】
混合した後、Ｏｐｔｉｃａｐ ＸＬ４カプセルデュラポア膜（ロット番号１８１３１５９７、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を通して溶液を濾過し、その後、洗浄し発熱物質を除去した（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎｉｚｅｄ）１０ｃｃの透明ガラスＩ型バイアル（ロット番号１８５００７９７、Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ／Ｂｏｒｍｉｏｌｉ、Ｄｕｅｓｓｅｌｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に充填した。バイアルを、クロロブチルｆｌｕｏｒｏｔｉｃでコーティングされたストッパー（ロット番号１８８０３２９７、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）、およびフリップオフキャップ（ｆｌｉｐ－ｏｆｆ ｃａｐ）（ロット番号１８７００８９７、Ｃａｐｓｕｌｉｔ Ｓ．ｐ．Ａ．、Ｒｏｎｃｅｌｌｏ、Ｉｔａｌｙ）でキャップした。
【0099】
バイアル内の溶液のｐＨレベルは、５．６～６．２の範囲であり、十分に４．５～７．０の許容範囲内であった。エフェドリン硫酸塩は、バイアル内の溶液中に、所望の５０ｍｇ／ｍＬ濃度の１００．８％～１０２．５％の範囲の量で存在していた。バイアル内の溶液のバイオバーデン試験により、０ＣＦＵ／ｍＬであることが明らかになった。
【0100】
キャップ付きバイアルを圧着し、Ａ６０１Ａオートクレーブ内で鋼製カセットに入れて１２２．１℃で１５分間、過剰殺傷手法によって滅菌した。
【0101】
最終的に滅菌されたバイアルの目視検査により、異物がなく、生成物体積が低く、または外見上の欠損がないことが明らかになった。滅菌されたバイアルは、ＵＳＰ方法＜７１＞に一致する滅菌試験に合格し、ＵＳＰ方法＜８７＞による菌体内毒素試験に合格した（≦１．７Ｅｕ／ｍｇ）。
【0102】
充填後にプールした２０個のストッパーでのバイオバーデン試験では、０～０．５ＣＦＵ／ｍＬの範囲が示された。この方法によって調製されたエフェドリン硫酸塩のすぐに使用できる１０ｍＬバイアルの３つのロットの分析を、以下の表２に示す。
【表2】
【0103】
（実施例２ すぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物のリアルタイム安定性）
実施例１に開示される方法にすべて一致する標準生成装置、プロセス、人員および手順を使用して、生成施設内で、エフェドリン硫酸塩注射液、５ｍｇ／ｍＬの１０ｍＬバッチを、１０ｍＬのＩ型フリントガラスバイアル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ／Ｂｏｒｍｉｏｌｉ）５１０個のそれぞれに入れて調製し、２０ｍｍのクロロブチルｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたストッパー（Ｗｅｓｔ）で閉鎖し、２０ｍｍのフリップオフアルミニウムクリンプシール（Ｃａｐｓｕｌｔ）で封止した。エフェドリン硫酸塩ＡＰＩは、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ Ｍｉｎｄｅｎ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から調達した。
実施例１に開示される方法にすべて一致する標準生成装置、プロセス、人員および手順を使用して、生成施設内で、エフェドリン硫酸塩注射液、５ｍｇ／ｍＬの１０ｍＬバッチを、１０ｍＬのＩ型フリントガラスバイアル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ／Ｂｏｒｍｉｏｌｉ）５１０個のそれぞれに入れて調製し、２０ｍｍのクロロブチルｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたストッパー（Ｗｅｓｔ）で閉鎖し、２０ｍｍのフリップオフアルミニウムクリンプシール（Ｃａｐｓｕｌｔ）で封止した。エフェドリン硫酸塩ＡＰＩは、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ Ｍｉｎｄｅｎ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から調達した。
【0104】
バイアルを、立ち入りを制限した安全キャビネットまたはセキュリティチャンバ内で、２５＋／－２℃および６０＋／－５％相対湿度（ＲＨ）で２４カ月間保存し、試験のためだけに取り出した。いくつかのバイアルは直立で保存し、他のバイアルは上下逆にして保存した（例えば、液体をバイアル閉鎖部分と接触させた）。試料を特定し、安定性研究ログで記録を管理した。バイアルを、以下の表３に示されるパラメータに従って、表４に示される時点で、表５に示される直立／上下逆のバイアル指定によって試験した。
【表3】
【表4】
【表5】
【0105】
各時点において試験のために抜き出したバイアルの数を、以下の表６にまとめる。
【表6】
【0106】
定量的分析を、時間の関数としての平均値としてプロットする一方、プロファイル変化を精査し、結論を導き出すことができるように、定性的分析を記録してまとめた。
【0107】
リアルタイム安定性研究の結果
１．物理的外観
仕様：
Ａ）１０ｃｃのフリントガラスバイアルシールとストッパーおよびアルミニウムシール
Ｂ）透明
Ｃ）目に見える微粒子なし
Ｄ）無色
１．物理的外観
仕様：
Ａ）１０ｃｃのフリントガラスバイアルシールとストッパーおよびアルミニウムシール
Ｂ）透明
Ｃ）目に見える微粒子なし
Ｄ）無色
【表7】
【0108】
２．質量オスモル濃度
仕様：２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ
仕様：２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ
【表8】
【0109】
３．ｐＨ
仕様：４．５～７．０の間
仕様：４．５～７．０の間
【表9】
【0110】
４．エフェドリン硫酸塩アッセイ（５ｍｇ／ｍＬ）
仕様：表示量の９５．０％～１０５．０％
仕様：表示量の９５．０％～１０５．０％
【表10】
【0111】
５．鏡像異性純度
仕様：（＋）－１Ｓ，２Ｒ－エフェドリン、キラルＨＰＬＣによりＮＭＴ０．５％
仕様：（＋）－１Ｓ，２Ｒ－エフェドリン、キラルＨＰＬＣによりＮＭＴ０．５％
【表11】
【0112】
６．関連物質：任意の未知の個々の不純物
仕様：任意の未知の個々の不純物、ＨＰＬＣにより≦０．２％
仕様：任意の未知の個々の不純物、ＨＰＬＣにより≦０．２％
【表12-1】
【0113】
７．関連物質：全不純物
仕様：
全不純物、ＨＰＬＣにより≦０．７５％
仕様：
全不純物、ＨＰＬＣにより≦０．７５％
【表12-2】
【0114】
８．微粒子物質
仕様：
Ａ）≧１０μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６０００
Ｂ）≧２５μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６００
仕様：
Ａ）≧１０μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６０００
Ｂ）≧２５μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６００
【表13】
【0115】
９．滅菌性
仕様：滅菌
仕様：滅菌
【表14】
【0116】
１０．菌体内毒素
仕様：ＮＭＴ７．０ＥＵ／ｍｇ
仕様：ＮＭＴ７．０ＥＵ／ｍｇ
【表15】
【0117】
１１．元素不純物
仕様：ＵＳＰ＜２３２＞の要件を満たす
仕様：ＵＳＰ＜２３２＞の要件を満たす
【表16】
【0118】
１２．容器／閉鎖完全性試験（ＣＣＩＴ）
仕様：完全（ｉｎｔｅｇｒａｌ）
仕様：完全（ｉｎｔｅｇｒａｌ）
【表17】
【0119】
（実施例３ すぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の加速安定性研究）
実施例１に開示される方法にすべて一致する標準生成装置、プロセス、人員および手順を使用して、生成施設内で、エフェドリン硫酸塩注射液、５ｍｇ／ｍＬの１０ｍＬバッチを、１０ｍＬのＩ型フリントガラスバイアル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ／Ｂｏｒｍｉｏｌｉ）５１０個のそれぞれに入れて調製し、２０ｍｍのクロロブチルｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたストッパー（Ｗｅｓｔ）で閉鎖し、２０ｍｍのフリップオフアルミニウムクリンプシール（Ｃａｐｓｕｌｔ）で封止した。エフェドリン硫酸塩ＡＰＩは、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ Ｍｉｎｄｅｎ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から調達した。
実施例１に開示される方法にすべて一致する標準生成装置、プロセス、人員および手順を使用して、生成施設内で、エフェドリン硫酸塩注射液、５ｍｇ／ｍＬの１０ｍＬバッチを、１０ｍＬのＩ型フリントガラスバイアル（Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ／Ｂｏｒｍｉｏｌｉ）５１０個のそれぞれに入れて調製し、２０ｍｍのクロロブチルｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたストッパー（Ｗｅｓｔ）で閉鎖し、２０ｍｍのフリップオフアルミニウムクリンプシール（Ｃａｐｓｕｌｔ）で封止した。エフェドリン硫酸塩ＡＰＩは、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ Ｍｉｎｄｅｎ ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から調達した。
【0120】
バイアルを、立ち入りを制限した安全な安定性チャンバ内で、４０＋／－２℃および７５＋／－５％相対湿度（ＲＨ）で６カ月間保存し、試験のためだけに取り出した。いくつかのバイアルは直立で保存し、他のバイアルは上下逆にして保存した（例えば、液体をバイアル閉鎖部分と接触させた）。試料を特定し、安定性研究ログで記録を管理した。
バイアルを、以下の表１８に示されるパラメータに従って、表１９に示される時点で、表２０に示される直立／上下逆のバイアル指定によって試験した。
バイアルを、以下の表１８に示されるパラメータに従って、表１９に示される時点で、表２０に示される直立／上下逆のバイアル指定によって試験した。
【表18】
【表19】
【表20】
【0121】
各時点において試験のために抜き出したバイアルの数を、以下の表２１にまとめる。
【表21】
【0122】
定量的分析を、時間の関数としての平均値としてプロットする一方、プロファイル変化を精査し、結論を導き出すことができるように、定性的分析を記録してまとめた。
【0123】
加速安定性研究の結果
１．物理的外観
仕様：
Ａ）１０ｃｃのフリントガラスバイアルシールとストッパーおよびアルミニウムシール
Ｂ）透明
Ｃ）目に見える微粒子なし
Ｄ）無色
１．物理的外観
仕様：
Ａ）１０ｃｃのフリントガラスバイアルシールとストッパーおよびアルミニウムシール
Ｂ）透明
Ｃ）目に見える微粒子なし
Ｄ）無色
【表22】
【0124】
２．質量オスモル濃度
仕様：２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ
仕様：２７０～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ
【表23】
【0125】
３．ｐＨ
仕様：４．５～７．０の間
仕様：４．５～７．０の間
【表24】
【0126】
４．エフェドリン硫酸塩アッセイ（５ｍｇ／ｍＬ）
仕様：表示量の９５．０％～１０５．０％
仕様：表示量の９５．０％～１０５．０％
【表25】
【0127】
５．鏡像異性純度
仕様：（＋）－１Ｓ，２Ｒ－エフェドリン、キラルＨＰＬＣによりＮＭＴ０．５％
仕様：（＋）－１Ｓ，２Ｒ－エフェドリン、キラルＨＰＬＣによりＮＭＴ０．５％
【表26】
【0128】
６．関連物質
仕様：
Ａ）未知の個々の不純物、≦０．２％
Ｂ）全不純物、≦０．７５％
仕様：
Ａ）未知の個々の不純物、≦０．２％
Ｂ）全不純物、≦０．７５％
【表27】
【0129】
７．微粒子物質
仕様：
Ａ）≧１０μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６０００
Ｂ）≧２５μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６００
仕様：
Ａ）≧１０μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６０００
Ｂ）≧２５μｍの粒子について、容器１つ当たりＨＩＡＣによりＮＭＴ６００
【表28】
【0130】
（実施例４ 抽出可能物質および浸出可能物質の研究）
０．９％塩化ナトリウム注射液中エフェドリン硫酸塩、５０ｍｇ／１０ｍＬ（５ｍｇ／ｍＬ）を、Ｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたクロロブチルゴムストッパーを有する１０ｃｃのＩ型ガラスバイアル（２０ｍｍ ４１１０／４０、Ｇｒｅｙ、Ｗｅｓｔ製のＢ２－４０）にパッケージした。この抽出可能物および浸出可能物（ＥおよびＬ）の研究を、ＵＳＰ＜１６６３＞、＜１６６４＞で提供された指針に基づいて設計した。
０．９％塩化ナトリウム注射液中エフェドリン硫酸塩、５０ｍｇ／１０ｍＬ（５ｍｇ／ｍＬ）を、Ｆｌｕｒｏｔｅｃでコーティングされたクロロブチルゴムストッパーを有する１０ｃｃのＩ型ガラスバイアル（２０ｍｍ ４１１０／４０、Ｇｒｅｙ、Ｗｅｓｔ製のＢ２－４０）にパッケージした。この抽出可能物および浸出可能物（ＥおよびＬ）の研究を、ＵＳＰ＜１６６３＞、＜１６６４＞で提供された指針に基づいて設計した。
【0131】
ストッパー全体を、ｐＨ３．４の水、ｐＨ９．４の水およびＩＰＡ／水（５０／５０）の３種の溶媒中、一晩にわたって最短で１２時間、抽出溶媒に浸漬し、還流させて（コーティングされていない表面も同様に曝露する）、本開示と一致するすぐに使用できるエフェドリン組成物よりも高い抽出力を提供した。さらに、浸出可能物の分析を、２５℃±２℃および６０％±５％相対湿度（ＲＨ）で２４カ月、上下逆向きで保存した実施例２のすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物試料の３つの提示バッチ（exhibitbatch）に
ついて、ＱＴＯＦ ＧＣ－ＭＳ、ＱＴＯＦ ＬＣ－ＭＳおよびＨＰＬＣによって実施した。金属不純物を抽出するために、抽出可能物の研究を、２％ＨＮＯ３を使用してストッパーおよびバイアルで実施し、抽出物を、ＩＣＰ－ＭＳ分析を使用してスクリーニングした。さらに、２５℃±２℃および６０％±５％ＲＨで２４カ月、上下逆向きで保存した実施例２のすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物試料の３つの提示バッチを、クラス１および２Ａの元素について分析した。
ついて、ＱＴＯＦ ＧＣ－ＭＳ、ＱＴＯＦ ＬＣ－ＭＳおよびＨＰＬＣによって実施した。金属不純物を抽出するために、抽出可能物の研究を、２％ＨＮＯ３を使用してストッパーおよびバイアルで実施し、抽出物を、ＩＣＰ－ＭＳ分析を使用してスクリーニングした。さらに、２５℃±２℃および６０％±５％ＲＨで２４カ月、上下逆向きで保存した実施例２のすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物試料の３つの提示バッチを、クラス１および２Ａの元素について分析した。
【0132】
結果概要
ストッパーで実施した抽出可能物の研究からの抽出物を、揮発性および半揮発性化合物についてＧＣ－ＭＳによって分析し、不揮発性化合物についてはＬＣ－ＭＳによって分析した。曝露されたすべての抽出可能物試料および薬物生成物の安定性試料と共に、対照試料も調製し、分析した。ＭＳ研究を、独立した研究室によってＬＣ－ＭＳおよびＧＣ－ＭＳを使用して実施して、抽出物またはすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物における抽出可能物および浸出可能物を特定し、相対的に定量した。その後、浸出可能物の研究も、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に基づいて検証された方法（ＥＰＨ－００６）によって実施した。
ストッパーで実施した抽出可能物の研究からの抽出物を、揮発性および半揮発性化合物についてＧＣ－ＭＳによって分析し、不揮発性化合物についてはＬＣ－ＭＳによって分析した。曝露されたすべての抽出可能物試料および薬物生成物の安定性試料と共に、対照試料も調製し、分析した。ＭＳ研究を、独立した研究室によってＬＣ－ＭＳおよびＧＣ－ＭＳを使用して実施して、抽出物またはすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物における抽出可能物および浸出可能物を特定し、相対的に定量した。その後、浸出可能物の研究も、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に基づいて検証された方法（ＥＰＨ－００６）によって実施した。
【0133】
特定された抽出可能物のほとんどは、ストッパーのコーティングされていない表面から生じているように思われた。抽出可能物には、エラストマー成分の生成において一般に使用される、シロキサンオリゴマー、非イオン性界面活性剤（ラウレス－９および関連物）、硫黄化合物、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および脂肪酸（無機充填剤）が含まれていた。ＬＣ－ＭＳ分析で見出された別の抽出可能物は、ビニルポリマーの生成に使用される一般的な可塑剤であるトリエチレングリコールであった。浸出可能物の分析中、ビス（２－エチルヘキシル）イソフタレートと一致する化合物は、すぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物試料中に、ＱＴＯＦ－ＧＣＭＳによって０．１５μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い濃度で検出された。ジクロロ安息香酸（ＤＣＢＡ）と一致する別の化合物も、すぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物試料中、ＱＴＯＦ－ＬＣＭＳ－ＵＶ－ＣＡＤによって１．４μｇ／ｍＬまたはそれよりも低いレベルで検出された。ジクロロ安息香酸も、ＨＰＬＣ分析中、試験方法ＥＰＨ－００６を使用して０．７μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い濃度で検出された。ＭＳ研究およびＨＰＬＣ分析の両方によって検出されたＤＣＢＡも、すぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の１８カ月試料の浸出可能物の分析中に、既に検出されていたことに留意されたい。
【0134】
ＭＳ研究およびＨＰＬＣ分析に基づいて見出されたジクロロ安息香酸（ＤＣＢＡ）の最大量は、上下逆の位置で２４カ月間保存したすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の１つの試料において、約１．４ｐｐｍ（エフェドリン硫酸塩に関して約０．０２％）であった。ＩＣＨ指針の通り（新しい薬物生成物Ｑ３Ｂ Ｒ２中の不純物）、エフェドリン硫酸塩中に存在し得る任意の不純物の識別閾値は、０．２％であり、適格性（qualification）閾値は０．５％である。この上下逆にして保存した試料において見出されたＤＣＢ
Ａの量は、定量限界未満（ＬＯＱ）、すなわち＜０．１ｐｐｍであった。
Ａの量は、定量限界未満（ＬＯＱ）、すなわち＜０．１ｐｐｍであった。
【0135】
元素不純物の評価のために、ストッパーおよびバイアルからの抽出物をＩＣＰ－ＭＳによって分析した。抽出溶液のＩＣＰＭＳ分析から得られた結果は、クラス１、２Ａおよび３が、それぞれ確立されたＰＤＥ未満であることが見出されたことを示している。さらに、２５℃±２℃および６０％±５％ＲＨで２４カ月、上下逆の位置で保存した実施例２のすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の３つの提示バッチを、ＩＣＰ－ＭＳによってクラス１および２Ａ元素について分析した。試験したすべての元素不純物は、それらの確立された１日容認曝露（ＰＤＥ）値よりも著しく低いことが見出された。したがって、この抽出可能物および浸出可能物の研究からのデータに基づくと、本開示に一致するすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物における浸出可能物または金属性不純物と関連する安全性リスクは、低いと思われる。
【0136】
抽出可能物の研究
ストッパーを、以下に言及する３つの抽出溶媒を使用して抽出した。ａ）１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３．４に調整した水、ｂ）１ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ９．４に調整した水、ｃ）ＩＰＡ／水 ５０％／５０％（ｖ／ｖ）。１０個のストッパー（それぞれ約１６．８ｇの重量）の３つの組を、３つの別個の２５０ｍＬの丸底フラスコに移した。ｐＨ３．４の水溶液、ｐＨ９．４の水溶液およびＩＰＡ／水（５０：５０ｖ／ｖ）混合物のそれぞれ１００ｍＬを、前述の３つの別個の丸底フラスコに移した。１０個のストッパーを含有する各溶媒を、一晩（最短１２時間）、還流させて沸騰させた。還流は、ＩＰＡ／水混合物およびｐＨ３．４の溶液についてはそれぞれ１２時間、ｐＨ９．４の溶液については２０時間実施した。各還流溶媒から得られた溶液を、ＱＴＯＦ ＬＣ－ＭＳおよびＧＣ－ＭＳを使用して抽出可能物について分析した。
ストッパーを、以下に言及する３つの抽出溶媒を使用して抽出した。ａ）１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ３．４に調整した水、ｂ）１ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ９．４に調整した水、ｃ）ＩＰＡ／水 ５０％／５０％（ｖ／ｖ）。１０個のストッパー（それぞれ約１６．８ｇの重量）の３つの組を、３つの別個の２５０ｍＬの丸底フラスコに移した。ｐＨ３．４の水溶液、ｐＨ９．４の水溶液およびＩＰＡ／水（５０：５０ｖ／ｖ）混合物のそれぞれ１００ｍＬを、前述の３つの別個の丸底フラスコに移した。１０個のストッパーを含有する各溶媒を、一晩（最短１２時間）、還流させて沸騰させた。還流は、ＩＰＡ／水混合物およびｐＨ３．４の溶液についてはそれぞれ１２時間、ｐＨ９．４の溶液については２０時間実施した。各還流溶媒から得られた溶液を、ＱＴＯＦ ＬＣ－ＭＳおよびＧＣ－ＭＳを使用して抽出可能物について分析した。
【0137】
金属を抽出することを企図した抽出可能物の研究を、ゴムストッパーおよびガラスバイアルで実施した。１０個のストッパーを秤量し（約１７ｇの重量）、１Ｌのプラスチック容器に移した。２％ＨＮＯ３溶液およそ２００ｍＬ（ストッパーを浸漬させるのに適した体積）を、ストッパーを有する容器に移し、６０℃に維持したオーブンに約２４時間入れた。同様に、５個のバイアル（それぞれ約２０ｇの重量）を、１Ｌのプラスチック容器に移した。２％ＨＮＯ３溶液およそ３００ｍＬ（バイアルを浸漬させるのに適した体積）を、バイアルを有する容器に移し、６０℃に維持したオーブンに約２４時間入れた。さらに、金属は、より酸性の溶液中で抽出される傾向があるので、還流された水溶液（ｐＨ３．４、前述の抽出可能物の研究から）も、金属不純物について分析した。１０種の元素（クラス１、２Ａおよび３）を調査した。抽出物を、ＵＳＰ＜２３３＞に基づくＩＣＰ－ＭＳによって、ＩＣＨ Ｑ３Ｄの１日容認曝露（ＰＤＥ）限界値に従って分析した。
【0138】
各還流溶媒からの抽出物を、ＱＴＯＦ ＬＣ－ＭＳおよびＧＣ－ＭＳを使用して抽出可能物について分析した。抽出可能物には、エラストマー成分の生成において一般に使用される、シロキサンオリゴマー、非イオン性界面活性剤（ラウレス－９および関連物）、硫黄化合物、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および脂肪酸（無機充填剤）が含まれていた。ＬＣ－ＭＳ分析で見出された別の抽出可能物は、ビニルポリマーに使用される一般的な可塑剤であるトリエチレングリコールであった。相対的定量化と共に抽出物に検出された抽出可能な化合物は、表２９～３２に提供される。製造者に従って、ビスフェノールＡ（ＢＰＡ）、メラミン、２－メルカプトベンゾチアゾール、ニトロソアミン、フタレートおよびポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）は、意図的にストッパーに添加されない。
【表29】
【表30】
【表31】
【表32-1】
【表32-2】
【0139】
金属不純物を評価するために、２％硝酸ストッパー抽出物およびｐＨ３．４還流抽出物を、ＵＳＰ＜２３３＞ベースのＩＣＰ－ＭＳ分析に従ってスクリーニングし、結果を、それぞれの元素の確立されたＰＤＥと比較する。１０種の元素（クラス１、２Ａおよび３）を選択した。抽出溶液のＩＣＰＭＳ分析から得られた結果は、クラス１、２Ａおよび３元素が、確立されたそれぞれのＰＤＥ未満であることが見出されたことを示している。抽出可能物の研究からのＩＣＰ－ＭＳ結果を、表３３にまとめる。
【表33】
【0140】
浸出可能物の研究
上下逆の位置で２５℃±２℃および６０％±５％ＲＨで２４カ月間保存した実施例２のすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の３つの提示バッチを、ＱＴＯＦ ＧＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳによって浸出可能物の研究に付した。また対照試料を、メスフラスコ中で、エフェドリン硫酸塩ＡＰＩ５ｇおよびＮａＣｌ９ｇを精製水１Ｌに溶解させることによって調製した。得られた溶液のｐＨは約５．６であった。
上下逆の位置で２５℃±２℃および６０％±５％ＲＨで２４カ月間保存した実施例２のすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の３つの提示バッチを、ＱＴＯＦ ＧＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳによって浸出可能物の研究に付した。また対照試料を、メスフラスコ中で、エフェドリン硫酸塩ＡＰＩ５ｇおよびＮａＣｌ９ｇを精製水１Ｌに溶解させることによって調製した。得られた溶液のｐＨは約５．６であった。
【0141】
ＭＳ研究では、ＧＣＭＳ ＱＴＯＦおよびＬＣ－ＭＳ ＱＴＯＦ分析によって浸出可能物の識別および相対的定量化を達成した。分析評価閾値（ＡＥＴ）は、提案された薬物生成物の最大１日用量に基づいて０．１５μｇ／ｍＬと計算され、ＧＣ－ＭＳ分析では０．２μｇ／ｍＬ、ＬＣ－ＭＳ分析では０．１μｇ／ｍＬに設定した。実施例２に記載される３つのロットからの薬物生成物試料を、そのまま、ならびにより低いｐＨおよびより高いｐＨで抽出して、ＧＣ－ＭＳ分析のための抽出物を調製した。薬物生成物試料を、さらに準備することなくＬＣＭＳ分析によって分析した。エフェドリン硫酸塩注射液試料の浸出可能物のデータの概要は、以下の表３４に提供される。ＭＳ研究では様々な構造および発色団の参照標準を用い、抽出可能物および浸出可能物の定量化は、密接にマッチする参照標準の較正曲線に基づいて実施した。
【0142】
また、断片化パターンからの識別の一助にするために、必要に応じてＭＳ／ＭＳ研究を実施した。ストッパー抽出物における抽出可能物の識別および定量化のために、同じ試験方法（ＧＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ）を使用したことに留意されたい。これらの方法によって検出された様々な構造の抽出可能物の広範な一覧は、これらの方法の多用途性を実証している。ＭＳデータから、抽出可能物の研究において用いられた厳しい条件に起因して、数々の抽出可能物が検出されたことが明らかであるが、浸出可能物の分析中に検出された化合物は、ジクロロ安息香酸（１．４μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い）および微量のビス（２－エチルヘキシル）イソフタレート（０．１５μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い）だけであった。浸出可能物の識別および相対的定量化の値からの結果を、以下の表３４にまとめる。
【表34-1】
【表34-2】
【0143】
また、前述の薬物生成物試料を、検証されたＨＰＬＣ方法、ＥＰＨ－００６によって浸出可能物について分析した。ＥＰＨ－００６を、ジクロロ安息香酸、フタル酸ジエチル（ビス（２－エチルヘキシル）イソフタレートと同じ官能性クラス）、ＢＰＡおよびＩｒｇａｎｏｘ関連浸出可能物を使用して、正確度、精度、直線性およびＬＯＱに関して予め検証した。またＨＰＬＣ分析中に、試験方法ＥＰＨ－００６を使用してジクロロ安息香酸を検出し、結果を表３５にまとめる。
【表35】
【0144】
方法のＬＯＱは、０．１ｐｐｍであると決定されたが、これはＡＥＴ、すなわち０．１５ｐｐｍよりも低い。薬物生成物試料におけるＬＯＱレベルを上回って検出された化合物は、２，４－ジクロロ安息香酸またはその考えられる異性体だけであったが、これはＬＣ－ＭＳデータと一致している。ＭＳ研究およびＨＰＬＣ分析の両方によって検出されたジクロロ安息香酸は、１８Ｍ試料の浸出可能物の分析中にも既に検出されていたことに留意されたい。ＤＣＢＡの形成は、薬物生成物製剤における安息香酸と塩化物イオンとの考えられる相互作用に起因し得る。薬物生成物ロット１および２（同じＡＰＩ Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄロット番号１６１５２０１５を使用して製造された）におけるＤＣＢＡの量は、ロット３（異なるＡＰＩ Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄロット番号１６１５２０１７を使用して製造された）のＤＣＢＡの量よりも比較的高い。これらの結果は、先の結果と一致しており、ＤＣＢＡの形成が、本開示と一致するすぐに使用できるエフェドリン硫酸塩組成物の製剤化中の安息香酸と塩化物イオンの相互作用に起因し得るという本発明者らの仮説をさらに裏付ける。
【0145】
元素不純物を評価するために、上下逆の位置で２５℃±２℃および６０％±５％ＲＨで２４Ｍ保存した実施例２のロット１～３の３つの提示バッチを、クラス１および２Ａの元素について分析した。ＩＣＰ－ＭＳデータを、以下の表３６にまとめる。
【表36】
【0146】
結論
抽出可能物および浸出可能物を、ＱＴＯＦ－ＧＣＭＳおよびＱＴＯＦ－ＬＣＭＳ－ＵＶ－ＣＡＤの組合せを使用して識別した。識別された抽出可能物のほとんどは、エラストマー成分または添加剤に由来すると思われる。抽出可能物および浸出可能物の識別および相対的定量化のために同じ試験方法を用い、機器による分析評価閾値（ＡＥＴ）を、ＬＣ－ＭＳ分析については０．１μｇ／ｍＬに設定し、ＧＣ－ＭＳ分析については０．２μｇ／ｍＬに設定した。浸出可能物の分析中、ビス（２－エチルヘキシル）イソフタレートと一致する化合物が、エフェドリン硫酸塩注射液試料中、ＱＴＯＦ－ＧＣＭＳによって０．１５μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い濃度で検出された。ジクロロ安息香酸と一致する化合物は、エフェドリン硫酸塩注射液試料中、ＱＴＯＦ－ＬＣＭＳ－ＵＶ－ＣＡＤによって、１．４３μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い濃度で検出された。ジクロロ安息香酸も、ＨＰＬＣ分析においてＥＰＨ－００６によって見出され、その量は０．７μｇ／ｍＬまたはそれよりも低いことが見出された。ＤＣＢＡの形成は、薬物生成物製剤におけるＡＰＩに存在する安息香酸と塩化物イオンの考えられる相互作用に起因し得る。したがって、この抽出可能物および浸出可能物の研究からのデータに基づくと、本開示と一致するすぐに使用できるエフェドリン組成物における浸出可能物または元素不純物と関連する安全性リスクは、低いと思われる。
抽出可能物および浸出可能物を、ＱＴＯＦ－ＧＣＭＳおよびＱＴＯＦ－ＬＣＭＳ－ＵＶ－ＣＡＤの組合せを使用して識別した。識別された抽出可能物のほとんどは、エラストマー成分または添加剤に由来すると思われる。抽出可能物および浸出可能物の識別および相対的定量化のために同じ試験方法を用い、機器による分析評価閾値（ＡＥＴ）を、ＬＣ－ＭＳ分析については０．１μｇ／ｍＬに設定し、ＧＣ－ＭＳ分析については０．２μｇ／ｍＬに設定した。浸出可能物の分析中、ビス（２－エチルヘキシル）イソフタレートと一致する化合物が、エフェドリン硫酸塩注射液試料中、ＱＴＯＦ－ＧＣＭＳによって０．１５μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い濃度で検出された。ジクロロ安息香酸と一致する化合物は、エフェドリン硫酸塩注射液試料中、ＱＴＯＦ－ＬＣＭＳ－ＵＶ－ＣＡＤによって、１．４３μｇ／ｍＬまたはそれよりも低い濃度で検出された。ジクロロ安息香酸も、ＨＰＬＣ分析においてＥＰＨ－００６によって見出され、その量は０．７μｇ／ｍＬまたはそれよりも低いことが見出された。ＤＣＢＡの形成は、薬物生成物製剤におけるＡＰＩに存在する安息香酸と塩化物イオンの考えられる相互作用に起因し得る。したがって、この抽出可能物および浸出可能物の研究からのデータに基づくと、本開示と一致するすぐに使用できるエフェドリン組成物における浸出可能物または元素不純物と関連する安全性リスクは、低いと思われる。
【0147】
さらなる実施例
さらなる実施例１．エフェドリン硫酸塩が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、水中にエフェドリン硫酸塩を含む組成物。
さらなる実施例１．エフェドリン硫酸塩が、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、水中にエフェドリン硫酸塩を含む組成物。
【0148】
さらなる実施例２．エフェドリン硫酸塩が、約２ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、さらなる実施例１の組成物。
【0149】
さらなる実施例３．エフェドリン硫酸塩が、約３ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、さらなる実施例１の組成物。
【0150】
さらなる実施例４．エフェドリン硫酸塩が、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、さらなる実施例１の組成物。
【0151】
さらなる実施例５．エフェドリン硫酸塩が、約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、さらなる実施例１の組成物。
【0152】
さらなる実施例６．塩化ナトリウムをさらに含む、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0153】
さらなる実施例７．塩化ナトリウムが、約９ｍｇ／ｍＬの量で存在する、さらなる実施例６の組成物。
【0154】
さらなる実施例８．２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0155】
さらなる実施例９．デキストロースを含まない、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0156】
さらなる実施例１０．ベンジルアルコールを含まない、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0157】
さらなる実施例１１．エフェドリン硫酸塩、塩化ナトリウムおよび水から本質的になる、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0158】
さらなる実施例１２．エフェドリン硫酸塩、塩化ナトリウムおよび水からなる、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0159】
さらなる実施例１３．エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、前述のいずれかのさらなる実施例の組成物。
【0160】
さらなる実施例１４．
約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および
水
を含む、予め希釈された滅菌医薬品。
約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および
水
を含む、予め希釈された滅菌医薬品。
【0161】
さらなる実施例１５．デキストロースを含まない、さらなる実施例１４の予め希釈された滅菌医薬品。
【0162】
さらなる実施例１６．ベンジルアルコールを含まない、さらなる実施例１４またはさらなる実施例１５の予め希釈された滅菌医薬品。
【0163】
さらなる実施例１７．医薬品の総体積が約１０ｍＬである、さらなる実施例１４～１６のいずれか１つの予め希釈された滅菌医薬品。
【0164】
さらなる実施例１８．バイアルに入れられる、さらなる実施例１４～１７のいずれか１つの予め希釈された滅菌医薬品。
【0165】
さらなる実施例１９．約２０℃で光の下で保存された後、少なくとも３ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたはモル当量のエフェドリン塩を含む、さらなる実施例１４～１８のいずれか１つの予め希釈された滅菌医薬品。
【0166】
さらなる実施例２０．エフェドリンまたはエフェドリン塩が、エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例１４～１９のいずれか１つの予め希釈された滅菌医薬品。
【0167】
さらなる実施例２１．エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例２０の予め希釈された滅菌医薬品。
【0168】
さらなる実施例２２．
約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩、
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および
水
を含む、すぐに使用できる単位用量形態。
約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩、
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および
水
を含む、すぐに使用できる単位用量形態。
【0169】
さらなる実施例２３．バイアルに入れられる、さらなる実施例２２のすぐに使用できる単位用量形態。
【0170】
さらなる実施例２４．約１０ｍＬの総体積を有する、さらなる実施例２２またはさらなる実施例２３のすぐに使用できる単位用量形態。
【0171】
さらなる実施例２５．デキストロースを含まない、さらなる実施例２２～２４のいずれか１つのすぐに使用できる単位用量形態。
【0172】
さらなる実施例２６．ベンジルアルコールを含まない、さらなる実施例２２～２５のいずれか１つのすぐに使用できる単位用量形態。
【0173】
さらなる実施例２７．約２０℃で光の下で保存された後、少なくとも４ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例２２～２６のいずれか１つのすぐに使用できる単位用量形態。
【0174】
さらなる実施例２８．
バイアル、および
バイアルに入れられた溶液
を含む、パッケージされた薬学的製品であって、
溶液が、
約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩、
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および
水
を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、パッケージされた薬学的製品。
バイアル、および
バイアルに入れられた溶液
を含む、パッケージされた薬学的製品であって、
溶液が、
約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩、
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および
水
を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、パッケージされた薬学的製品。
【0175】
さらなる実施例２９．溶液が、約１０ｍＬの総体積を有する、さらなる実施例２８のパッケージされた薬学的製品。
【0176】
さらなる実施例３０．溶液が、デキストロースを含まない、さらなる実施例２８またはさらなる実施例２９のパッケージされた薬学的製品。
【0177】
さらなる実施例３１．バイアルが、ガラスを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、さらなる実施例２８～３０のいずれか１つのパッケージされた薬学的製品。
【0178】
さらなる実施例３２．バイアルが、ポリプロピレンを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる、さらなる実施例２８～３１のいずれか１つのパッケージされた薬学的製品。
【0179】
さらなる実施例３３．溶液が、約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、さらなる実施例２８～３２のいずれか１つのパッケージされた薬学的製品。
【0180】
さらなる実施例３４．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、溶液が、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例３３のパッケージされた薬学的製品。
【0181】
さらなる実施例３５．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、溶液が、少なくとも４ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例３３のパッケージされた薬学的製品。
【0182】
さらなる実施例３６．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、溶液が、少なくとも４．５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例３３のパッケージされた薬学的製品。
【0183】
さらなる実施例３７．エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例２８～３６のいずれか１つのパッケージされた薬学的製品。
【0184】
さらなる実施例３８．それを必要とする被験体にエフェドリン硫酸塩を投与する方法であって、
エフェドリン硫酸塩を含む組成物を、滅菌予混合薬学的製品からシリンジに引くステップと、
シリンジを使用して組成物を被験体に注射するステップと
を含み、
エフェドリン硫酸塩が、組成物に約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
方法。
エフェドリン硫酸塩を含む組成物を、滅菌予混合薬学的製品からシリンジに引くステップと、
シリンジを使用して組成物を被験体に注射するステップと
を含み、
エフェドリン硫酸塩が、組成物に約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
方法。
【0185】
さらなる実施例３９．組成物が、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む、さらなる実施例３８の方法。
【0186】
さらなる実施例４０．組成物が、水をさらに含む、さらなる実施例３８またはさらなる実施例３９の方法。
【0187】
さらなる実施例４１．組成物が、デキストロースを含まない、さらなる実施例３８～４０のいずれか１つの方法。
【0188】
さらなる実施例４２．シリンジを使用して組成物を被験体に注射するステップの前に、滅菌予混合薬学的製品を希釈することを含まない、さらなる実施例３８～４１のいずれか１つの方法。
【0189】
さらなる実施例４３．滅菌予混合薬学的製品のバイアルに入れられた組成物が、約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、さらなる実施例３８～４２のいずれか１つの方法。
【0190】
さらなる実施例４４．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、組成物が、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例４３の方法。
【0191】
さらなる実施例４５．エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例３８～４４のいずれか１つの方法。
【0192】
さらなる実施例４６．エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、すぐに使用できる医薬組成物を作製する方法であって、
エフェドリンまたはエフェドリン塩、塩化ナトリウムおよび水を合わせて、
約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、および
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
を含む溶液を提供するステップと、
その後、溶液を滅菌して、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、すぐに使用できる医薬組成物を提供するステップと
を含む、方法。
エフェドリンまたはエフェドリン塩、塩化ナトリウムおよび水を合わせて、
約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩、および
約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
を含む溶液を提供するステップと、
その後、溶液を滅菌して、エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、すぐに使用できる医薬組成物を提供するステップと
を含む、方法。
【0193】
さらなる実施例４７．滅菌ステップの前に、１つまたは複数のバイアルに溶液を入れるステップをさらに含む、さらなる実施例４６の方法。
【0194】
さらなる実施例４８．溶液が、デキストロースを含まない、さらなる実施例４６またはさらなる実施例４７の方法。
【0195】
さらなる実施例４９．医薬組成物が、約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、さらなる実施例４６～４８のいずれか１つの方法。
【0196】
さらなる実施例５０．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、医薬組成物が、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンまたは等モル量のエフェドリン塩の少なくとも８０％である量のエフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、さらなる実施例４９の方法。
【0197】
さらなる実施例５１．エフェドリンまたはエフェドリン塩が、エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例４６～５０のいずれか１つの方法。
【0198】
さらなる実施例５２．エフェドリン塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例５１の方法。
【0199】
さらなる実施例５３．等モル量のエフェドリン塩が、約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例５１またはさらなる実施例５２の方法。
【0200】
さらなる実施例５４．エフェドリンまたはエフェドリン塩が、エフェドリン塩酸塩である、さらなる実施例４６～５０のいずれか１つの方法。
【0201】
さらなる実施例５５．エフェドリン塩酸塩が、（－）－エフェドリン塩酸塩である、さらなる実施例５４の方法。
【0202】
さらなる実施例５６．等モル量のエフェドリン塩が、約４．６ｍｇ／ｍＬのエフェドリン塩酸塩である、さらなる実施例５４またはさらなる実施例５５の方法。
【0203】
さらなる実施例５７．それを必要とする被験体の低血圧症を処置する方法であって、
エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む有効量のパッケージされた組成物を、シリンジに引くステップと、
それを必要とする被験体に有効量のパッケージされた組成物を注射するステップと
を含む、方法。
エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む有効量のパッケージされた組成物を、シリンジに引くステップと、
それを必要とする被験体に有効量のパッケージされた組成物を注射するステップと
を含む、方法。
【0204】
さらなる実施例５８．パッケージされた組成物が、約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリンに等価な量のエフェドリンまたはエフェドリン塩を含む、さらなる実施例５７の方法。
【0205】
さらなる実施例５９．パッケージされた組成物が、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む、さらなる実施例５７またはさらなる実施例５８の方法。
【0206】
さらなる実施例６０．パッケージされた組成物が、水をさらに含む、さらなる実施例５７～５９のいずれか１つの方法。
【0207】
さらなる実施例６１．パッケージされた組成物が、デキストロースを含まない、さらなる実施例５７～６０のいずれか１つの方法。
【0208】
さらなる実施例６２．それを必要とする被験体に有効量のパッケージされた組成物を注射するステップの前に、パッケージされた組成物を希釈することを含まない、さらなる実施例５７～６１のいずれか１つの方法。
【0209】
さらなる実施例６３．パッケージされた組成物が、約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、さらなる実施例５７～６２のいずれか１つの方法。
【0210】
さらなる実施例６４．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、パッケージされた組成物が、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例６３の方法。
【0211】
さらなる実施例６５．エフェドリンまたはエフェドリン塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例５７～６４のいずれか１つの方法。
【0212】
さらなる実施例６６．エフェドリンまたはエフェドリン塩を含む有効量のパッケージされた組成物をシリンジに引くステップの前に、被験体の低血圧読み取り値を決定するステップをさらに含む、さらなる実施例５７～６５のいずれか１つの方法。
【0213】
さらなる実施例６７．それを必要とする被験体の血圧を上昇させる方法であって、
被験体と関連する低血圧読み取り値を決定するステップと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を、シリンジに引くステップと、
それを必要とする被験体に約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を注射するステップと
を含み、
被験体と関連する血圧読み取り値が、それを必要とする被験体にパッケージされた組成物を注射するステップの後に上昇し、該方法が、それを必要とする被験体にパッケージされた組成物を注射するステップの前に、パッケージされた組成物を希釈することを含まない、方法。
被験体と関連する低血圧読み取り値を決定するステップと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を、シリンジに引くステップと、
それを必要とする被験体に約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を注射するステップと
を含み、
被験体と関連する血圧読み取り値が、それを必要とする被験体にパッケージされた組成物を注射するステップの後に上昇し、該方法が、それを必要とする被験体にパッケージされた組成物を注射するステップの前に、パッケージされた組成物を希釈することを含まない、方法。
【0214】
さらなる実施例６８．パッケージされた組成物は、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む、さらなる実施例６７の方法。
【0215】
さらなる実施例６９．パッケージされた組成物が、水をさらに含む、さらなる実施例６７またはさらなる実施例６８の方法。
【0216】
さらなる実施例７０．パッケージされた組成物が、デキストロースを含まない、さらなる実施例６７～６９のいずれか１つの方法。
【0217】
さらなる実施例７１．パッケージされた組成物を被験体に注射するステップの後に、被験体と関連する第２の血圧読み取り値を決定するステップをさらに含み、ここで第２の血圧読み取り値が、低血圧性である、さらなる実施例６７～７０のいずれか１つの方法。
【0218】
さらなる実施例７２．被験体と関連する第２の低血圧性の血圧読み取り値を決定するステップの後に、約１ｍＬ～約１０ｍＬのパッケージされた組成物を被験体に注射することをさらに含む、さらなる実施例７１の方法。
【0219】
さらなる実施例７３．パッケージされた組成物が、約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、さらなる実施例６７～７２のいずれか１つの方法。
【0220】
さらなる実施例７４．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、パッケージされた組成物が、少なくとも約４ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例７３の方法。
【0221】
さらなる実施例７５．約２０℃で光の下で少なくとも１２カ月間保存された後、パッケージされた組成物が、少なくとも約４．５ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例７３の方法。
【0222】
さらなる実施例７６．エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例６７～７５のいずれか１つの方法。
【0223】
さらなる実施例７７．エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、すぐに使用できるパッケージされた医薬組成物であって、少なくとも２４カ月間保存される際、エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度の約５％以下の低下を示す、すぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0224】
さらなる実施例７８．塩化ナトリウムをさらに含む、さらなる実施例７７のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0225】
さらなる実施例７９．封止ガラス容器に保存される、さらなる実施例７７または７８のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0226】
さらなる実施例８０．デキストロースを含まない、さらなる実施例７７～７９のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0227】
さらなる実施例８１．ベンジルアルコールを含まない、さらなる実施例７７～８０のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0228】
さらなる実施例８２．エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩、塩化ナトリウムおよび水から本質的になる、さらなる実施例７７～８１のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0229】
さらなる実施例８３．約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む、さらなる実施例７７～８２のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0230】
さらなる実施例８４．約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリン塩基を含む、さらなる実施例７７～８２のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0231】
さらなる実施例８５．エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、さらなる実施例７７～８４のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0232】
さらなる実施例８６．約１０ｍＬの総体積として製剤化される、さらなる実施例７７～８５のいずれか１つのすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【0233】
結論
文脈によって別段特定されない限りまたは必要とされない限り、用語「エフェドリン」は、本明細書で使用される場合、（－）－エフェドリン（すなわち、（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルアミノ－１－フェニルプロパン－１－オールサルフェート）を指す。
文脈によって別段特定されない限りまたは必要とされない限り、用語「エフェドリン」は、本明細書で使用される場合、（－）－エフェドリン（すなわち、（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルアミノ－１－フェニルプロパン－１－オールサルフェート）を指す。
【0234】
本発明の具体的な実施形態の先の説明を、例示および説明の目的で提示してきた。それらは、包括的なものであることも、開示される正確な形態に本発明を限定することも企図されず、明らかに多くの修正形態および変更形態が、先の教示に照らして可能である。実施形態は、本発明の原理およびその実用的な適用を最も良く説明し、それによって当業者が、意図される特定の使用に適しているものとして、本発明および様々な修正を伴う様々な実施形態を最も良く利用できるようにするために選択され、説明されている。本発明の範囲は、本明細書に添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義されることが企図される。
【0235】
先の説明は共に、単に例示的かつ説明的であり、本明細書に記載される方法およびデバイスを制限しないことが理解されるべきである。本願では、単数形の使用は、別段具体的に記載されない限り複数を含む。また、「または」の使用は、別段記載されない限り「および／または」を意味する。同様に、「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、
「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（includes）」および「含む（including）」は、制限することを企図されない。
「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（includes）」および「含む（including）」は、制限することを企図されない。
【0236】
本明細書に引用されるすべての特許文書、特許出願、刊行物、および参考文献は、あたかもそれぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照により具体的に個々に組み込まれることが示されるのと同程度に、参照により明確に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
エフェドリン硫酸塩の投与を必要とする被験体にエフェドリン硫酸塩を投与する方法であって、
エフェドリン硫酸塩を含む組成物を、滅菌予混合薬学的製品からシリンジに引くステップと、
前記シリンジを使用して前記組成物を前記被験体に注射するステップと
を含み、
前記エフェドリン硫酸塩が、前記滅菌予混合薬学的製品に約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
方法。
(項目２)
前記組成物が、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記組成物が、水をさらに含む、項目１または項目２に記載の方法。
(項目４)
前記組成物が、デキストロースを含まない、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。(項目５)
前記シリンジを使用して前記組成物を前記被験体に注射するステップの前に、前記滅菌予混合薬学的製品を希釈することを含まない、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。(項目６)
前記滅菌予混合薬学的製品に入れられた前記組成物が、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、前記組成物が、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記組成物を前記被験体に注射するステップの前に、前記被験体と関連する低血圧性の血圧読み取り値を決定するステップをさらに含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
５ｍｇ／ｍＬの濃度のエフェドリン硫酸塩の投与を必要とする第２の被験体への微生物汚染のリスクよりも、前記被験体への微生物汚染のリスクが低いかまたは実質的に低く、前記第２の被験体が、濃縮エフェドリン硫酸塩組成物を希釈剤で希釈することによって調製されたエフェドリン硫酸塩を受ける、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、すぐに使用できるパッケージされた医薬組成物であって、少なくとも１２カ月間保存される際、前記エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度の約５％以下の低下を示す、すぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１２)
塩化ナトリウムをさらに含む、項目１１に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１３)
封止ガラス容器内に保存されている、項目１１または項目１２に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１４)
デキストロースを含まない、項目１１～１３のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１５)
ベンジルアルコールを含まない、項目１１～１４のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１６)
エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩、塩化ナトリウムおよび水から本質的になる、項目１１～１５のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１７)
約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む、項目１１～１６のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１８)
約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリン塩基を含む、項目１１～１６のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１９)
前記エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、項目１１～１８のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目２０)
約１０ｍＬの総体積として製剤化される、項目１１～１９のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
エフェドリン硫酸塩の投与を必要とする被験体にエフェドリン硫酸塩を投与する方法であって、
エフェドリン硫酸塩を含む組成物を、滅菌予混合薬学的製品からシリンジに引くステップと、
前記シリンジを使用して前記組成物を前記被験体に注射するステップと
を含み、
前記エフェドリン硫酸塩が、前記滅菌予混合薬学的製品に約５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、
方法。
(項目２)
前記組成物が、約９ｍｇ／ｍＬの量の塩化ナトリウムをさらに含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記組成物が、水をさらに含む、項目１または項目２に記載の方法。
(項目４)
前記組成物が、デキストロースを含まない、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。(項目５)
前記シリンジを使用して前記組成物を前記被験体に注射するステップの前に、前記滅菌予混合薬学的製品を希釈することを含まない、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。(項目６)
前記滅菌予混合薬学的製品に入れられた前記組成物が、約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された場合に安定である、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
約２０℃で少なくとも１２カ月間保存された後、前記組成物が、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの量のエフェドリン硫酸塩を含む、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記組成物を前記被験体に注射するステップの前に、前記被験体と関連する低血圧性の血圧読み取り値を決定するステップをさらに含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
５ｍｇ／ｍＬの濃度のエフェドリン硫酸塩の投与を必要とする第２の被験体への微生物汚染のリスクよりも、前記被験体への微生物汚染のリスクが低いかまたは実質的に低く、前記第２の被験体が、濃縮エフェドリン硫酸塩組成物を希釈剤で希釈することによって調製されたエフェドリン硫酸塩を受ける、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、すぐに使用できるパッケージされた医薬組成物であって、少なくとも１２カ月間保存される際、前記エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度の約５％以下の低下を示す、すぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１２)
塩化ナトリウムをさらに含む、項目１１に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１３)
封止ガラス容器内に保存されている、項目１１または項目１２に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１４)
デキストロースを含まない、項目１１～１３のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１５)
ベンジルアルコールを含まない、項目１１～１４のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１６)
エフェドリンまたは薬学的に許容されるその塩、塩化ナトリウムおよび水から本質的になる、項目１１～１５のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１７)
約５ｍｇ／ｍＬのエフェドリン硫酸塩を含む、項目１１～１６のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１８)
約３．８ｍｇ／ｍＬのエフェドリン塩基を含む、項目１１～１６のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目１９)
前記エフェドリン硫酸塩が、（－）－エフェドリン硫酸塩である、項目１１～１８のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
(項目２０)
約１０ｍＬの総体積として製剤化される、項目１１～１９のいずれか一項に記載のすぐに使用できるパッケージされた医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】2023-05-15
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0097】
混合した溶液の２つの２０ｍＬバイアルを、この段階でサンプリングすると、エフェドリン硫酸塩が所望の５ｍｇ／ｍＬの量の１００．２％～１０２．２％で溶液中に存在していたことが示された。またこの段階で、混合された溶液２００ｍＬのバイオバーデン試験により、許容されるレベルの生物学的成分（０～０．１ＣＦＵ／ｍＬ）が明らかになった。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0099】
バイアル内の溶液のｐＨレベルは、５．６～６．２の範囲であり、十分に４．５～７．０の許容範囲内であった。エフェドリン硫酸塩は、バイアル内の溶液中に、所望の５ｍｇ／ｍＬ濃度の１００．８％～１０２．５％の範囲の量で存在していた。バイアル内の溶液のバイオバーデン試験により、０ＣＦＵ／ｍＬであることが明らかになった。
【外国語明細書】