特開 2023-93623 ＮＡＶ１．８阻害剤としての２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023093623

(43)【公開日】2023-07-04

(54)【発明の名称】ＮＡＶ１．８阻害剤としての２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/34 20060101AFI20230627BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20230627BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20230627BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20230627BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20230627BHJP

【ＦＩ】

C07D233/34 CSP

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P25/04

A61P11/14

A61P17/04

C07D401/14

C07D403/12

C07D405/12

C07D401/12

C07D417/12

C07D417/14

C07D413/12

C07D471/04 106A

A61K31/4166

A61K31/444

A61K31/4178

A61K31/454

A61K31/506

A61K31/4439

A61K31/427

A61K31/422

A61K31/501

A61K31/497

A61K31/428

C07D513/04 301

A61K31/437

A61K31/423

【審査請求】有

【請求項の数】13

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023068778

(22)【出願日】2023-04-19

(62)【分割の表示】P 2022577338の分割

【原出願日】2021-06-15

(31)【優先権主張番号】63/040,461

(32)【優先日】2020-06-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】アラサパン，アショーカ

(72)【発明者】

【氏名】ベル，イアン・エム

(72)【発明者】

【氏名】バンガード，クリストファー・ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】バージー，クリストファー・エス

(72)【発明者】

【氏名】コックス，ジェイソン・エム

(72)【発明者】

【氏名】ケリー・サード，マイケル・ジェー

(72)【発明者】

【氏名】レイトン，マーク・イー

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ホン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ジャン

(72)【発明者】

【氏名】パーキンス，ジェームズ・ジェー

(72)【発明者】

【氏名】シャー，アクシャイ・エー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンヘイスト，マイケル・デイヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ジェ

(57)【要約】      （修正有）

【課題】疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害および慢性かゆみ障害の治療、予防または管理に有用である手法を提供する。
【解決手段】構造式（Ｉ）の新規化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。

当該化合物は、Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害剤であり、Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性によって媒介される疾患の治療、予防、管理、改善、制御および抑制に有用であり得る。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式Ｉの化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩（式中、
ＡおよびＢの一方は、以下から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５
個の置換基によって置換されており、
ＡおよびＢの他方は、以下から選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよ
びヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によ
って置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており、
Ｒ^３およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキ
ル環を形成することができ；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または
１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、および
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロ
ゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およ
び－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ_３～６シクロアルキル、
６）Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）。

【請求項2】

Ａが、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
Ａが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換され
ている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａが、以下からなる群から選択され：
１）フェニル、および
２）ピリジン、
各フェニルおよびピリジンが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の
置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩。

【請求項4】

Ａがアリールであり、アリールが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５
個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩。

【請求項5】

Ａがフェニルであり、フェニルが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５
個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩。

【請求項6】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよ
びヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によ
って置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
６）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
７）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
８）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、ならびに
１１）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが
、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている
、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、および
３）Ｃ_３～１２シクロアルキル、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ｂから
選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、
４）ピリミジン、
５）ピラジン、
６）ピリダジン、
７）イミダゾール、
８）ピラゾール、
９）オキサゾール、
１０）ベンゾフラン、
１１）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
１２）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
１３）インダゾール
１４）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
１５）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、
１６）－（ＣＨ_２）_２－フェニル、
１７）－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、
１８）－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、
１９）シクロブタン、
２０）シクロヘキサン、
２１）ビシクロ［１．１．１］ペンタン、
２２）スピロ［３．３］ヘプタン、
２３）アゼチジン、
２４）ピペリジン、
２５）テトラヒドロピラン、
２６）テトラヒドロフラン、
２７）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
２８）－ＣＨ_２－シクロヘキサン、
２９）－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、
３０）－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、および
３１）ビシクロ［４．２．０］オクタトリエン、
Ｂが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換され
ている、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、および
４）シクロブタン、
Ｂが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換され
ている、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^１が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^２が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^３が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^４が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^５が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^６が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^７が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
いる、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれ水素である、請求項１に
記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
５）ＣＮ、
６）ハロゲン、および
７）－Ｃ_２～６アルキニル、
各Ｒ^ａが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およ
びＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている、請求項
１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択される：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン；請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_３、
７）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
８）ＣＮ、
９）ハロゲン、
１０）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１１）－Ｃ_１～６アルキル、および
１２）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
各Ｒ^ｂが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容
される塩。

【請求項16】

各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
（１）－ＣＦ_３、
（２）－ＯＣＦ_３、
（３）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、および
（４）ハロゲン、
各Ｒ^ｂが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容
される塩。

【請求項17】

Ａが、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
Ａが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換され
ており；
Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
６）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
７）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
８）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、ならびに
１１）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが
、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており
；
Ｒ^１が、以下からなる群から選択され：
（１）水素、および
（２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^２が、以下からなる群から選択され：
（１）水素、および
（２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^３が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^４が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^６が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^７が、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルが、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
５）ＣＮ、
６）ハロゲン、および
７）－Ｃ_２～６アルキニル、
各Ｒ^ａが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およ
び－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_３、
７）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
８）ＣＮ、
９）ハロゲン、
１０）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１１）－Ｃ_１～６アルキル、および
１２）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
各Ｒ^ｂが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ａがアリールであり、アリールが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５
個の置換基によって置換されており；
Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、および
３）Ｃ_３～１２シクロアルキル、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、またはＲ^ｂから
選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が水素であり；
各Ｒ^ａが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン；
各Ｒ^ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、および
４）ハロゲン、
各Ｒ^ｂが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３
－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３
－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
３）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メ
チル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフル
オロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフル
オロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１
－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１
－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０）（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イ
ル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トラ
ンス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トラ
ンス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７）（Ｒ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８）（Ｓ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオ
ロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２０）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオ
ロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２１）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノ
ピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２２）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノ
ピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２３）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イ
ル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
２４）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－５－クロロ－６－シクロ－プロピルピリジン－３－
イル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
２５）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｒ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル
｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２６）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｓ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル
｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６
－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６
－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフ
ルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
３２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフ
ルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ
－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ
－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３５）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
３６）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
３７）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジ
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３８）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジ
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３９）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４０）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）
－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
４２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）
－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド；
４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド；
４７）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－
（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
４８）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－
（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
５１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（
トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（
トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５７）（（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２
，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５８）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２，
２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５９）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［
（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
６０）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［
（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
６１）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３
，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
６２）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３
，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－
３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－
３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４
－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４
－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
６７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６
－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６
－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－ク
ロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－ク
ロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
８３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル
）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル
）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フ
ルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
９２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フ
ルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
９３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジ
ン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエト
キシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエト
キシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）－ピリジン
－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド
９８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
９９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
１００）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－
（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１０１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１０２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１０３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０６）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１０８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１０９）（４Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（６－
（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
１１０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２
－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
１１３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２
－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
１１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１１７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１１８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ
）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ
）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ
）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミド；
１２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミド；
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニ
ル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１２５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニ
ル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１２６）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
１２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
１２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－
（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
１３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－
（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
１３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－
（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１３２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－
（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチル
ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミド；
１３８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチル
ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミド；
１３９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－
２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
１４０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－
２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
１４１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３，３－ジメチル
－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
１４２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－フルオロビシ
クロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロビシク
ロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（チアゾロ［５，４
－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
ベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
ベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ
）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ
）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフ
ルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１５８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフ
ルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１５９）（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－メチル－２－（トリフルオロ
－メチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
１６０）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｒ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３
－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６１）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｓ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３
－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－
６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－
２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６７）Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トラ
ンス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７２）（４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（４－クロロフェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－
イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－
イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オ
キサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オ
キサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チ
アゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チ
アゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチ
ルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチ
ルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８３）（４Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－シアノピリジ
ン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４
－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４
－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－
４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－
４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ
－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ
－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシク
ロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシク
ロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；ならびに
１９５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）
フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）
フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２
，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２
，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス
－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；および
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス
－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体
とを含む医薬組成物。

【請求項22】

それを必要とする哺乳動物におけるＮａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害に応答する障害、
状態または疾患の治療に有用な医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物または
その薬学的に許容される塩の使用。

【請求項23】

疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害または慢性かゆみ障害を治療、予防または制御する
ための医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される
塩の使用。

【請求項24】

前記障害が疼痛障害である、請求項２３に記載の使用。

【請求項25】

前記疼痛障害が、急性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛から選択される、請求項２
４に記載の使用。

【請求項26】

治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

それを必要とする患者におけるＮａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害に応答する障害、状態
または疾患を治療または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学
的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。

【請求項28】

前記障害が、疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害または慢性かゆみ障害から選択される
、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記障害が疼痛障害である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記疼痛障害が、急性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛から選択される、請求項２
９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、興奮性細胞内でナトリウムイオンの選
択的流入を媒介し、活動電位の開始および伝播に中心的な役割を果たす（Ｙｕ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７（２００３））。電位開口型ナトリウ
ムチャネルは、それらが活動電位の開始および伝播に中心的役割を果たす中枢神経系およ
び末梢神経系、ならびに活動電位が細胞収縮を引き起こす骨格筋および心筋内に遍在する
（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９ Ａｐｒ
３０；８６８：３８－５０）。ＶＧＳＣ機能またはそれらの発現の変化は、正常な細胞
の興奮性に大いに影響を及ぼし得る（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；
Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０
１６１７８９；およびＳｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。

【0002】

電位開口型ナトリウムチャネルは、イオン伝導性水性細孔を形成する１つのαサブユニ
ットと、チャネル開閉の反応速度および電圧依存性を改変する少なくとも１つのβサブユ
ニットとを特徴とする多量体複合体である。哺乳動物電位開口型ナトリウムチャネルでは
、ＳＮＳ、ＰＮ３またはＮａ_ｖ１．８としても知られるＮａ_ｖ１．８を含む９つの異なる
αサブユニットが同定され、特徴付けられている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕ
ｒｏｎ．２０００ Ｎｏｖ；２８（２）：３６５－８）。

【0003】

ナトリウムチャネルの発現は、組織特異的であり得る。Ｎａ_ｖ１．８電位開口型ナトリ
ウムイオンチャネルは、感覚ニューロン内で主に発現され、末梢（例えば、皮膚、筋肉お
よび関節）から脊髄を介して中枢神経系に情報を伝達する役割を果たす。ナトリウムチャ
ネル活性は、末梢侵害受容器を活性化する侵害刺激（熱的、機械的および化学的）によっ
て引き起こされる活動電位の開始および伝播に必要とされるため、ナトリウムチャネルは
このプロセスに不可欠である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ
Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３）。細胞表面のＶＧＳ
Ｃタンパク質レベルの増加、またはＶＧＳＣチャネルの活性の変化は、片頭痛、虚血後の
神経変性、てんかん、ならびに慢性神経障害状態および炎症性疼痛状態などの疾患状態を
もたらし得る。患者が外部刺激を伴わず自発痛を経験する様々な疼痛症候群では、Ｎａ_Ｖ
１．７、Ｎａ_Ｖ１．８およびＮａ_Ｖ１．９の機能獲得型変異が現れる（Ｂｅｎｎｅｔｔ
ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－
９９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３
３（３５）：１４０８７－９７；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６
Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；およびＳｃｈｒ
ｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １
５；６（３）：４３２－４４）。

【0004】

神経因性疼痛、慢性的なかゆみ、および炎症性疼痛知覚を含む様々な疾病では、Ｎａ_ｖ
１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネルが何らかの役割を果たすと考えられている（
Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１４
Ｍａｒ ７；１１：４５；Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ
；８５（１－２）：４１－５０；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．
２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．
，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３；Ｂｉｒｄ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６
５４－７０；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）
：５４３－５６；およびＺｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１
３）。

【0005】

電位開口型ナトリウムイオンチャネルの大部分は様々なサブタイプ間で保存されている
ため、サブタイプ選択性を示さない治療剤を利用すると、深刻な副作用が引き起こされる
可能性がある。したがって、侵害受容、咳またはかゆみ障害（ｉｔｃｈ ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒ）に対処する際に使用するのに適した治療剤は、それらの作用における特異性、例えば
、心機能の調節に重要であると考えられるＮａ_ｖ１．５ナトリウムイオンチャネルに対す
る作用と、炎症性侵害受容、または機能不全のＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルお
よび／もしくはアップレギュレートされたＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルから生
じるかゆみおよび障害では中心的であると考えられるＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャ
ネルに対する作用との間の識別を必要とする。

【0006】

したがって、Ｎａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチャネル活性の阻害剤は、限定
するものではないが、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性
疼痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、慢性的なかゆみ、およびかゆみ
障害を含む、Ｎａ_ｖ１．８受容体が関与するおよび／またはＮａ_ｖ１．８電位開口型ナト
リウムイオンチャネルの機能不全に特に起因する疾患、障害および状態を治療または予防
するのに有用であり得ると考えられる（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅ
ｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０
５）。

【0007】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネルに対して選択的活性を有する強力なＮａ_ｖ１．
８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤が依然として必要とされている。結果として、本
発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８受容体およびＮａ_ｖ１．８電位開口型ナトリウムイオンチ
ャネルが関与する疾患、障害および状態の治療および予防に有用である。

【0008】

Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルの役割は、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐ
ｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎ
ｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：４４７－４５９；
Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．２０１８ Ｍａｙ
；５２（１０）：６４２－６５０；Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３；およびＦｌａｘ
ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３－２１９６（２０１２）に説明
されている。

【0009】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル関連状態を治療するのに有用な化合物は、ＡＣ
Ｓ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，６５０；ＢＪＰ ２０１５，１７２，
２６５４；ＰＮＡＳ ２００７，１０４，８５２０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，
５１，４０７；ＪＰＥＴ ２００８，３２４，１２０４；およびＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ２０１０，５９，２０１に開示されている。

【0010】

Ｎａ_ｖ１．８化合物は、国際公開第２００９／０４９１８０号、国際公開第２００９／
０４９１８１号、国際公開第２００９／０４９１８３号、国際公開第２０１４／１２０８
０８号、国際公開第２０１４／１２０８１５号、国際公開第２０１４／１２０８２０号、
国際公開第２０１５／０１００６５号および国際公開第２０１５／０８９３６１号、国際
公開第２０１７／２０９３２２号、米国特許第８，５１９，１３７号、米国特許第９，０
５１，２７０号、米国特許第９，１０８，９０３号、米国特許第９，１６３，０４２号、
米国特許第９，７８３，５０１号、国際公開第２０２０／０９２６６７号、国際公開第２
０１９／０１４３５２号、国際公開第２０１８／２１３４２６号、米国特許第８，６２９
，１４９号ならびに国際公開第２０１１／０２６２４０号にも開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２００９／０４９１８０号

【特許文献2】国際公開第２００９／０４９１８１号

【特許文献3】国際公開第２００９／０４９１８３号

【特許文献4】国際公開第２０１４／１２０８０８号

【特許文献5】国際公開第２０１４／１２０８１５号

【特許文献6】国際公開第２０１４／１２０８２０号

【特許文献7】国際公開第２０１５／０１００６５号

【特許文献8】国際公開第２０１５／０８９３６１号

【特許文献9】国際公開第２０１７／２０９３２２号

【特許文献10】米国特許第８，５１９，１３７号

【特許文献11】米国特許第９，０５１，２７０号

【特許文献12】米国特許第９，１０８，９０３号

【特許文献13】米国特許第９，１６３，０４２号

【特許文献14】米国特許第９，７８３，５０１号

【特許文献15】国際公開第２０２０／０９２６６７号

【特許文献16】国際公開第２０１９／０１４３５２号

【特許文献17】国際公開第２０１８／２１３４２６号

【特許文献18】米国特許第８，６２９，１４９号

【特許文献19】国際公開第２０１１／０２６２４０号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７（２００３）

【非特許文献2】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９ Ａｐｒ ３０；８６８：３８－５０

【非特許文献3】Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７

【非特許文献4】Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１

【非特許文献5】Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９

【非特許文献6】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４

【非特許文献7】Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０００ Ｎｏｖ；２８（２）：３６５－８

【非特許文献8】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３

【非特許文献9】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９

【非特許文献10】Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５

【非特許文献11】Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０

【非特許文献12】Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２

【非特許文献13】Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３

【非特許文献14】Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０

【非特許文献15】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６

【非特許文献16】Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１３

【非特許文献17】Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５

【非特許文献18】Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：４４７－４５９

【非特許文献19】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ．２０１８ Ｍａｙ；５２（１０）：６４２－６５０

【非特許文献20】Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３

【非特許文献21】Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３８０：２１６３－２１９６（２０１２）

【非特許文献22】ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，６５０

【非特許文献23】ＢＪＰ ２０１５，１７２，２６５４

【非特許文献24】ＰＮＡＳ ２００７，１０４，８５２０

【非特許文献25】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，４０７

【非特許文献26】ＪＰＥＴ ２００８，３２４，１２０４

【非特許文献27】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，５９，２０１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明は、構造式Ｉの新規化合物：

【化1】

【0014】

およびその薬学的に許容される塩に関する。構造式Ｉの化合物、およびその実施形態は
、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害剤（またはＮａ_ｖ１．８阻害剤）で
あり、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性によって媒介される疾患、障害および
状態、例えば、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化
症、喘息、かゆみ、アトピー、アレルギー性皮膚炎または接触性皮膚炎、腎不全、胆汁う
っ滞、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、
疼痛、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、骨折による急性疼痛、筋骨格損傷、膵炎および腎
疝痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性
神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神経痛、２°または３°熱傷によって引き起こされる
疼痛、視神経炎、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに
複合性局所疼痛症候群の治療および予防に有用であり得る。本発明の一実施形態では、状
態、疾患または障害は、疼痛障害、急性疼痛障害または慢性疼痛障害である。本発明の別
の実施形態では、状態、疾患または障害は急性疼痛障害である。

【0015】

本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する
。

【0016】

本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、それを必要と
する対象におけるＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害に応答し得る障害、
疾患および状態の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制または制御のための方法に関する
。

【0017】

本発明はまた、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害に応答し得る疾患、
障害および状態を治療するのに有用な医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関
する。

【0018】

本発明はまた、疾患、障害および状態を治療するのに有用であり得る別の薬剤の治療有
効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、これらの疾患、障害および状
態の治療または予防に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製するプロセスに関
する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明は、構造式Ｉの新規化合物：

【化2】

【0020】

またはその薬学的に許容される塩に関する（式中、
ＡおよびＢの一方は、以下から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５
個の置換基によって置換されており、
ＡおよびＢの他方は、以下から選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよ
びヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によ
って置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており、
Ｒ^３およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキ
ル環を形成することができ；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または
１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、および
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロ
ゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およ
び－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ_３～６シクロアルキル、
６）Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）。

【0021】

本発明は、以下に要約される多数の実施形態を有する。本発明は、示される化合物を含
み、化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびエピマー、ならびにラセ
ミ混合物を含む、それらのジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物も
含む。

【0022】

本発明の別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールか
ら選択され、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択さ
れる１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロ
アリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ
_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３
～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリー
ル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－
Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－
Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－
Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_{２～１
２}シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個の
ヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合し
た－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１
～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケ
ニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して
選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘ
テロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ
（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニ
ルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリー
ルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル
、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５
個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂか
ら選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のク
ラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換さ
れている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～２個
の置換基によって独立して置換されている。

【0023】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択さ
れ、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～
５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール
、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アル
キル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロア
ルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_{２～
１２}シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、なら
びにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４
～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル
－アリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール
およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基
によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択され
る０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、
ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている。

【0024】

この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基に
よって独立して置換されている。

【0025】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、アリール、およびヘテロアリールから選択さ
れ、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～
５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、アリール、ヘテロアリール
、－Ｃ_１～６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アル
キル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロア
ルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_{２～
１２}シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、およ
びＣ_４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリールから選択され、アル
キル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置
換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この
実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって独
立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～３個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは
、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている
。

【0026】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、フェニル、およびピリジンから選択され、フ
ェニルおよびピリジンは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基
によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリ
ミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラ
ン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５
，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、インドール、チオフェン、フラ
ン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン（ｑｕａｎａ
ｚｏｌｉｎｅ）、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロ
ピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロ
ピリミジン、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－ピリ
ジン、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．
３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ_２－シクロヘキシル、－ＣＨ_２－テトラヒド
ロピラン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンから選択され、アルキル、シク
ロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか
、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態の
クラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換
されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～３
個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａおよび
Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって独立して置換されている。

【0027】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方は、フェニル、およびピリジンから選択され、フ
ェニルおよびピリジンは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基
によって置換されており、ＡおよびＢの他方は、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリ
ミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラ
ン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５
，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－
ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシ
クロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テ
トラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ
_２－シクロヘキシル、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、およびビシクロ［４．２．０］オ
クタトリエンから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリー
ルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換
基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは
、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって独立して置換されている
。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基
によって独立して置換されている。

【0028】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方はアリールであり、アリールは、非置換であるか
、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他
方は、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ_３～１２シクロアルキルから選択され、シ
クロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択
される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａおよび
Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施
形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって独
立して置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～２個の置換基によって独立して置換されている。

【0029】

別の実施形態では、ＡおよびＢの一方はフェニルであり、フェニルは、非置換であるか
、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、ＡおよびＢの他
方は、フェニル、ピリジン、チアゾール、およびシクロブタンから選択され、フェニル、
ピリジン、チアゾールおよびシクロブテンは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択され
る１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ＡおよびＢは
、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって独立して置換されている。この実施形態
の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって独立し
て置換されている。この実施形態の別のクラスでは、ＡおよびＢは、Ｒ^ｂから選択される
０～２個の置換基によって独立して置換されている。

【0030】

本発明の別の実施形態では、Ａは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選
択され、Ａは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置
換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基
によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０
～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａか
ら選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0031】

別の実施形態では、Ａは、フェニル、およびピリジンからなる群から選択され、Ａは、
非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0032】

この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換さ
れている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基
によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ａから選択される０
～２個の置換基によって置換されている。

【0033】

別の実施形態では、Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａか
ら選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ア
リールは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態
の別のクラスでは、アリールは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換され
ている。この実施形態の別のクラスでは、アリールは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置
換基によって置換されている。

【0034】

別の実施形態では、Ａはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ａか
ら選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、フ
ェニルは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態
の別のクラスでは、フェニルは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換され
ている。この実施形態の別のクラスでは、フェニルは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置
換基によって置換されている。

【0035】

別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－
Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２
シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６ア
ルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロ
アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、ＳおよびＮ
（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキル
またはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｏ、Ｓ
およびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロ
アルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリ
ール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ
_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキ
ル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３
個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニル
に縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ａは
、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている
。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換
されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換
基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される
０～２個の置換基によって置換されている。

【0036】

別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－
Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２
シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６ア
ルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロ
アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、Ｃ_４～６シクロ
アルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｃ_４～６シクロアルケニルに縮合し
た－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｃ_４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキ
ル－ヘテロアリール、およびＣ_４～６シクロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－
ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲ^ｂか
ら選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａ
は、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別の
クラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この
実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換さ
れている。

【0037】

別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ
_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２か
ら独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～
６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリールからなる群から独立し
て選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によっ
て置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置
換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択され
る０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ
^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0038】

別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ
_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、およびＣ_４～６シクロアルキルに縮合
した－Ｃ_０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であ
るか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形
態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。

【0039】

この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置
換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置
換基によって置換されている。

【0040】

別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、
ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、トリアゾール、
キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピ
リジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミ
ジン、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、
シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘ
プタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ_２－シクロヘキサン、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラ
ン、－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンから
なる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５
個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、
Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラ
スでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0041】

別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、
ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニ
ル、－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］
ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、
テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ_２－シクロヘキサン
、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４
．２．０］オクタトリエンからなる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、ま
たはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラ
スでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施
形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されて
いる。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によ
って置換されている。

【0042】

別の実施形態では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ_３～１２シクロアル
キルからなる群から独立して選択され、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
は、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置
換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置
換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択され
る０～２個の置換基によって置換されている。

【0043】

別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、
ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１
．１］ペンタン、およびスピロ［３．３］ヘプタンからなる群から独立して選択され、Ａ
は、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置
換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置
換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択され
る０～２個の置換基によって置換されている。

【0044】

別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン、チアゾール、およびシクロブタンから
なる群から独立して選択され、Ａは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５
個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ａは、
Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラ
スでは、Ａは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0045】

本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－
アリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ア
リール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリ
ール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ア
リール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ
_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ
_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_{３～１
２}シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ
およびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロ
アルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール
、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～
６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキ
ル－アリール、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子
を含むＣ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～
６アルキル－ヘテロアリール、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択され
る１～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロア
ルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択さ
れ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールお
よびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基に
よって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個
の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択
される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは
、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0046】

別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、－
Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２
シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６ア
ルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロ
アルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロ－ヘテロアルキル、Ｃ_４～６シク
ロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｃ_４～６シクロアルケニルに縮合
した－Ｃ_０～６アルキル－アリール、Ｃ_４～６シクロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－ヘテロアリール、およびＣ_４～６シクロ－アルケニルに縮合した－Ｃ_０～６アルキ
ル－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキル、シク
ロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換である
か、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態
のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。こ
の実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換
されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換
基によって置換されている。

【0047】

別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ
_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２か
ら独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含むＣ_４～６シクロアルキルに縮合した－
Ｃ_０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または
Ｒ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスで
は、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態
の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている
。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって
置換されている。

【0048】

別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－アリール
、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～１２シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、－Ｃ
_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、およびＣ_４～６シクロアルキルに縮合
した－Ｃ_０～６アルキル－アリールからなる群から独立して選択され、アルキル、シクロ
アルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、
またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のク
ラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実
施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換され
ている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基に
よって置換されている。

【0049】

別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、
ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、インドール、チオフェン、フラン、トリアゾール、
キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピ
リジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミ
ジン、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、
シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘ
プタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ_２－シクロヘキサン、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラ
ン、－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４．２．０］オクタトリエンから
なる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５
個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、
Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラ
スでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0050】

別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、
ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、－（ＣＨ_２）_２－フェニル、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニ
ル、－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１．１］
ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、
テトラヒドロフラン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、－ＣＨ_２－シクロヘキサン
、－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、およびビシクロ［４
．２．０］オクタトリエンからなる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、ま
たはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラ
スでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施
形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されて
いる。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によ
って置換されている。

【0051】

別の実施形態では、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびＣ_３～１２シクロアルキ
ルからなる群から独立して選択され、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは
、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている
。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置換
されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換
基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される
０～２個の置換基によって置換されている。

【0052】

別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、
ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、シクロブタン、シクロヘキサン、ビシクロ［１．１
．１］ペンタン、およびスピロ［３．３］ヘプタンからなる群から独立して選択され、Ｂ
は、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～４個の置換基によって置
換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～３個の置
換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択され
る０～２個の置換基によって置換されている。

【0053】

別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジン、チアゾール、およびシクロブタンから
なる群から独立して選択され、Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５
個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択さ
れる０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、
Ｒ^ｂから選択される０～３個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラ
スでは、Ｂは、Ｒ^ｂから選択される０～２個の置換基によって置換されている。

【0054】

一実施形態では、Ｂは、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｂ
は、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置
換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置
換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択され
る０～２個の置換基によって置換されている。

【0055】

別の実施形態では、Ｂは、フェニル、およびピリジンからなる群から選択され、Ｂは、
非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0056】

この実施形態のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換さ
れている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基
によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、Ｒ^ａから選択される０
～２個の置換基によって置換されている。

【0057】

別の実施形態では、Ｂはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａか
ら選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ア
リールは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態
の別のクラスでは、アリールは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換され
ている。この実施形態の別のクラスでは、アリールは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置
換基によって置換されている。

【0058】

別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ａか
ら選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、フ
ェニルは、Ｒ^ａから選択される０～４個の置換基によって置換されている。この実施形態
の別のクラスでは、フェニルは、Ｒ^ａから選択される０～３個の置換基によって置換され
ている。この実施形態の別のクラスでは、フェニルは、Ｒ^ａから選択される０～２個の置
換基によって置換されている。

【0059】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニ
ル、－Ｃ_３～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロア
ルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、
非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0060】

別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニル、および
－Ｃ_３～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されて
いる。

【0061】

別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され
、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって
置換されている。別の実施形態では、Ｒ^１は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択
される。別の実施形態では、Ｒ^１は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換で
あるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されている。この実施
形態のクラスでは、Ｒ^１は－ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^１は水素である。

【0062】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニ
ル、－Ｃ_３～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロア
ルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、
非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0063】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６アルケニル、および
－Ｃ_３～６アルキニルからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニルおよび
アルキニルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置
換されている。

【0064】

別の実施形態では、Ｒ^２は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され
、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって
置換されている。別の実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択さ
れ、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によっ
て置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、および－（ＣＨ_２）
_２－ＯＨからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ^２は水素である。

【0065】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニ
ル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロア
ルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ_２）
_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓ
ＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ
^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｅＲｊ、および－（Ｃ
Ｈ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊからなる群から選択され、各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから
選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0066】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ
_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、各アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか
、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0067】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_２～４アルケニル、－Ｃ
_２～４アルキニル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよび
シクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基
によって置換されている。

【0068】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、およ
び－Ｃ_２～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキ
ニルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換され
ている。

【0069】

別の実施形態では、Ｒ^３は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され
、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって
置換されている。別の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｃ_１～６アルキルである。別の実施形態
では、Ｒ^３は水素である。

【0070】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニ
ル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｃ_２～１０シクロヘテロア
ルキル、および－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－からなる群から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、
非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0071】

別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ
_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキ
ルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよ
びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換
基によって置換されている。

【0072】

別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ
_２～６アルキニル、－Ｃ_３～１０シクロアルキル、および－Ｃ_２～１０シクロヘテロアル
キルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルは、非置換であるか
、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。別の実施形態で
は、Ｒ^４は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、および－Ｃ_２～６アル
キニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換で
あるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0073】

別の実施形態では、Ｒ^４は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され
、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって
置換されている。別の実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、
非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されている。

【0074】

別の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0075】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から
選択され、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置
換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、Ｃｌ、およびＦから選択される
。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＦである。この実施形態の別のクラスでは
、ハロゲンはＣｌである。

【0076】

別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択され、各－ＣＨ
_３は、非置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。この
実施形態のクラスでは、ハロゲンは、Ｃｌ、およびＦから選択される。この実施形態の別
のクラスでは、ハロゲンはＦである。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＣｌで
ある。

【0077】

別の実施形態では、Ｒ^５は、水素、および－ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0078】

別の実施形態では、Ｒ^５は－Ｃ_１～６アルキルであり、各アルキルは、非置換であるか
、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは
、ハロゲンは、Ｃｌ、およびＦから選択される。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲ
ンはＦである。この実施形態の別のクラスでは、ハロゲンはＣｌである。別の実施形態で
は、Ｒ^５は－ＣＨ_３である。別の実施形態では、Ｒ^５は水素である。

【0079】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロア
ルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、各アルキル、
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロ
ゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、－Ｃ_１～６アル
キル、－Ｃ_３～５シクロアルキル、および－Ｃ_２～５シクロヘテロアルキルからなる群か
ら選択され、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換である
か、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている。この実施形態のクラスで
は、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、また
は１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。

【0080】

別の実施形態では、Ｒ^６は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され
、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
いる。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハ
ロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^６は－Ｃ_１～６アルキルで
あり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換さ
れている。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個
のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^６は水素である。

【0081】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニ
ル、および－Ｃ_２～６アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよ
びアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
いる。別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～４アルケニル、
および－Ｃ_２～４アルキニルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニルおよびア
ルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されている
。この実施形態のクラスでは、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であ
るか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ
^７は、水素、－Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_２～６アルケニルからなる群から選択され
、各アルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基に
よって置換されている。この実施形態のクラスでは、各アルキルおよびアルケニルは、非
置換であるか、または１～３個のハロゲン置換基によって置換されている。

【0082】

別の実施形態では、Ｒ^７は、水素、および－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され
、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
いる。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個のハ
ロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^７は－Ｃ_１～６アルキルで
あり、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換さ
れている。この実施形態のクラスでは、各アルキルは、非置換であるか、または１～３個
のハロゲン置換基によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ^７は水素である。

【0083】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ
Ｆ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、
－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～
６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～
６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～
６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロ
アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シク
ロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロア
リール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ア
ルケニル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロ
アルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ア
リール、－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロ
アルキル、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ_１～６アルキ
ル－アリール、－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｃ_１～６
アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および－ＮＲ^ｋＲ^Ｌからなる群から独立し
て選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アル
キル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別の
クラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、およびＣ_１～６アルキ
ルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラス
では、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される
１～６個の置換基によって置換されている。

【0084】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ
Ｆ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、
－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～
６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～
６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～
６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロ
アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニルシクロヘテロア
ルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、お
よび－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲ
ン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６
個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、Ｆまたは
Ｃｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン
、ＣＦ_３、およびＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されて
いる。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0085】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアル
キル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキ
ル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケ
ニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル
、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、および－
ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置
換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌで
ある。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ
_３、およびＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0086】

この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、お
よびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0087】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアル
キル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキ
ル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、および－ＯＨから
なる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、Ｏ
Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によ
って置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。こ
の実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、およ
びＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施
形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ
_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0088】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアル
キル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および
ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施
形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、
Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、およびＣ_１～６アルキルから選択さ
れる１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは
、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置
換基によって置換されている。

【0089】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ_１～
６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、およびＯＨからなる群から
独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～
６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換さ
れている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである。この実施形態
の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、およびＣ_１～６
アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態の別の
クラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択
される１～６個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ
_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－Ｃ
Ｆ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、お
よびＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン
、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個
の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣ
ｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、
ＣＦ_３、およびＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３
、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0090】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ_１～
６アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、
またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択
される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲン
は、ＦまたはＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、ま
たはハロゲン、ＣＦ_３、およびＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によっ
て置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ
、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている
。

【0091】

別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、ハロゲン、および－Ｃ_１～６
アルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン
、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およびＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個
の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、ハロゲンは、ＦまたはＣ
ｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、
ＣＦ_３、およびＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されてい
る。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ^ａは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３
、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。別の実施形態
では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＮ、および
ハロゲンからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ^ａは、－ＣＦ_３、
－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＮ、Ｆ、およびＣｌからなる群から独立
して選択される。

【0092】

本発明の別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨ
Ｆ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、
－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～
６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～
６アルキル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ
_３～６シクロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～
６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロ
アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シク
ロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロア
リール、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ア
ルケニル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロ
アルキル、－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ア
リール、－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロ
アルキル、－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、－ＯＣ_１～６アルキ
ル－アリール、－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｃ_１～６
アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および－ＮＲ^ｋＲ^Ｌからなる群から独立し
て選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ
Ｈ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択
される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、
非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換
基によって置換されている。

【0093】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアル
キル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキ
ル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケ
ニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル
、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ_２～
６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロ
アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロ
ゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、お
よびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。こ
の実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣ
Ｈ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0094】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアル
キル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキ
ル－アリール、－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シ
クロアルキル、－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、－Ｃ_２～６アルケ
ニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル
、－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、および－
ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－
Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形
態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から
選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂ
は、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の
置換基によって置換されている。

【0095】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアル
キル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および－ＯＨから
なる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、Ｏ
ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６
アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラ
スでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択され
る１～６個の置換基によって置換されている。

【0096】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、
またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６ア
ルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換され
ている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３
、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0097】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキ
ニル、－Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、および－ＯＨから
なる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、Ｏ
ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６
アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラ
スでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択され
る１～６個の置換基によって置換されている。

【0098】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ
）_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_３～６シクロ
アルキル、－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、および－ＯＨからなる群から独立して選択
され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２Ｃ
Ｆ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される
１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換
であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によ
って置換されている。

【0099】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１
～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_２～６アルキニル、－
Ｃ_３～６シクロアルキル、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立し
て選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ
Ｈ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択
される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、
非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換
基によって置換されている。

【0100】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１
～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｃ_３～６シクロアルキル
、および－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、
非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ
_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基
によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、または
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換されてい
る。

【0101】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＮ、Ｆ
、Ｃｌ、－Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、およびシクロプロピルからなる群から独立して
選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ
_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択さ
れる１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非
置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基
によって置換されている。

【0102】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_３－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）
_２Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキル、および－Ｃ_３～６シクロアルキルからなる群
から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３
、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキ
ルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは
、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～
６個の置換基によって置換されている。

【0103】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＯＣＨＦ_２、－
ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－Ｓ（Ｏ
）_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂ
は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２
ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置
換基によって置換されている。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、ま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から選択される１～６個の置換基によって置換され
ている。

【0104】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、およびハロ
ゲンからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－
Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形
態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から
選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0105】

別の実施形態では、各Ｒ^ｂは、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、Ｆ、および
Ｃｌからなる群から独立して選択され、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ
Ｆ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、およびＯ－
Ｃ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている。この実施形
態のクラスでは、Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、およびＣＨ_３から
選択される１～６個の置換基によって置換されている。

【0106】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－
ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個
のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｃ_１～６アル
キル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または
１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｃは、ＯＨ、
およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｃは、ＯＨ、およびＦか
ら選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｃはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^ｃはハロゲ
ンである。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｃはＦである。

【0107】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－
ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個
のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１～６アル
キル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または
１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｄは、ＯＨ、
およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｄは、ＯＨ、およびＦか
ら選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｄはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^ｄはハロゲ
ンである。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｄはＦである。

【0108】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｅは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。

【0109】

別の実施形態では、Ｒ^ｅは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｅはＣ_１～６アルキルであ
る。

【0110】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－
ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個
のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｆは、－Ｃ_１～６アル
キル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または
１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ^ｆは、ＯＨ、
およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｆは、ＯＨ、およびＦか
ら選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｆはＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^ｆはハロゲ
ンである。この実施形態のクラスでは、Ｒ^ｆはＦである。

【0111】

本発明の別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ_１～６アルキル、ＯＨ、ハロゲン、および－
ＯＣ_１～６アルキルから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個
のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ_１～６アル
キル、ＯＨ、およびハロゲンから選択され、アルキルは、非置換であってよいか、または
１～３個のハロゲンによって置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒｇは、ＯＨ、
およびハロゲンから選択される。この実施形態のクラスでは、Ｒｇは、ＯＨ、およびＦか
ら選択される。別の実施形態では、ＲｇはＯＨである。別の実施形態では、Ｒｇはハロゲ
ンである。この実施形態のクラスでは、ＲｇはＦである。

【0112】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｈは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。

【0113】

別の実施形態では、Ｒ^ｈは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｈはＣ_１～６アルキルであ
る。

【0114】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｉは、水素
、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では
、Ｒ^ｉは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^ｉは水
素である。別の実施形態では、Ｒ^ｉはＣ_１～６アルキルである。

【0115】

本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、
Ｃ３～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、アリー
ル、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６
アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、Ｃ_３～６シクロアルキル、および
Ｃ_２～５シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１
～６アルキル、Ｃ３～６アルケニル、Ｃ３～６アルキニル、およびＣ_３～６シクロアルキ
ルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ３～６アル
ケニル、およびＣ３～６アルキニルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、
Ｃ_１～６アルキル、およびＣ３～６アルケニルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊ
は、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、ＲｊはＣ_１～６
アルキルである。別の実施形態では、Ｒｊは水素である。

【0116】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^ｋは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。

【0117】

別の実施形態では、Ｒ^ｋは水素である。別の実施形態では、Ｒ^ｋはＣ_１～６アルキルであ
る。

【0118】

本発明の別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキ
ル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ^Ｌは、水素
、Ｃ_１～６アルキル、およびＣ_３～６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では
、Ｒ^Ｌは、水素、およびＣ_１～６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^Ｌは水
素である。別の実施形態では、Ｒ^ＬはＣ_１～６アルキルである。

【0119】

本発明の一実施形態では、ｍは、０、１または２である。別の実施形態では、ｍは、０
または１である。別の実施形態では、ｍは、０または２である。別の実施形態では、ｍは
０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。

【0120】

本発明の一実施形態では、ｎは、２、３、４、５または６である。別の実施形態では、
ｎは、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｎは、２、３または４である。別
の実施形態では、ｎは、２または３である。別の実施形態では、ｎは、２または４である
。別の実施形態では、ｎは、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｎは３であ
る。別の実施形態では、ｎは４である。別の実施形態では、ｎは５である。別の実施形態
では、ｎは６である。

【0121】

本発明の一実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｐは
、０、１または２である。別の実施形態では、ｐは、０、１または３である。別の実施形
態では、ｐは、１、２または３である。別の実施形態では、ｐは、１または２である。別
の実施形態では、ｐは、１または３である。別の実施形態では、ｐは、０または１である
。別の実施形態では、ｐは、０または２である。別の実施形態では、ｐは、０または３で
ある。別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１である。別の実施形
態では、ｐは２である。別の実施形態では、ｐは３である。

【0122】

本発明の一実施形態では、ｑは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｑは
、１、２または３である。別の実施形態では、ｑは、０、１または２である。別の実施形
態では、ｑは、０、１または３である。別の実施形態では、ｑは、０または１である。別
の実施形態では、ｑは、０または２である。別の実施形態では、ｑは０である。別の実施
形態では、ｑは１である。別の実施形態では、ｑは２である。別の実施形態では、ｑは３
である。

【0123】

本発明の一実施形態では、ｒは、０、１または２である。別の実施形態では、ｒは、１
または２である。別の実施形態では、ｒは、０または１である。別の実施形態では、ｒは
、０または２である。別の実施形態では、ｒは０である。別の実施形態では、ｒは１であ
る。別の実施形態では、ｒは２である。

【0124】

本発明の一実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である。別の実施形
態では、ｓは、０、１、２、３、４または５である。別の実施形態では、ｓは、１、２、
３、４、５または６である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４または５である。

【0125】

別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３または４である。別の実施形態では、ｓは、１
、２、３または４である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２または３である。別の実
施形態では、ｓは、１、２または３である。別の実施形態では、ｓは、０、１または２で
ある。別の実施形態では、ｓは、１または２である。別の実施形態では、ｓは０である。

【0126】

別の実施形態では、ｓは１である。別の実施形態では、ｓは２である。別の実施形態では
、ｓは３である。別の実施形態では、ｓは４である。別の実施形態では、ｓは５である。

【0127】

別の実施形態では、ｓは６である。

【0128】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉａの化合物：

【化3】

【0129】

（式中、Ａはアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0130】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｂの化合物：

【化4】

【0131】

（式中、Ａはヘテロアリールである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0132】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｃの化合物：

【化5】

【0133】

（式中、Ａはフェニルである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0134】

本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｄの化合物：

【化6】

【0135】

（式中、Ａはピリジンである）；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0136】

構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物、ならびにその薬学
的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。

【0137】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
Ａは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換され
ており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_３～８シクロアルキル－アリール、
５）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－アリール、
６）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
７）－Ｃ_３～８シクロアルキル－ヘテロアリール、
８）－Ｃ_２～８シクロヘテロアルキル－ヘテロアリール、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
１１）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１２）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
１６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１７）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、
１８）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－アリール、
１９）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－ヘテロアリール、ならびに
２０）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルケニルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルケニルに縮合した－Ｃ_０～６
アルキル－ヘテロアリール、
アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよ
びヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によ
って置換されており；またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0138】

Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６アルケニル、
４）－Ｃ_３～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^３およびＲ^４、ならびにそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ_３～５シクロアルキ
ル環を形成することができ
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
５）－Ｃ_３～１０シクロアルキル、
６）－Ｃ_２～１０シクロヘテロアルキル、
７）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－、
８）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
９）－（ＣＨ_２）_ｓＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１０）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
１１）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
１２）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｅ）_２、
１３）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲｊ、
１４）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）_ｍＲｊ、
１５）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ^ｅ）_２、
１６）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＳ（Ｏ）ｍＮＲ^ｅＲｊ、および
１７）－（ＣＨ_２）_ｓＮＲ^ｅＲｊ、
各ＣＨ_２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロア
ルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換さ
れており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_３～６シクロアルキル、および
４）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、または
１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、
２）－Ｃ_１～６アルキル、
３）－Ｃ_２～６アルケニル、および
４）－Ｃ_２～６アルキニル、
各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、または１～５個のハロ
ゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およ
びＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｅは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されてい
てもよく；
Ｒ^ｈは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒｊは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ３～６アルケニル、
４）Ｃ３～６アルキニル、
５）Ｃ_３～６シクロアルキル、
６）Ｃ_２～５シクロヘテロアルキル、
７）アリール、および
８）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｎは、２～６から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択され；
ｒは、０～２から独立して選択され；
ｓは、０～６から独立して選択される）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0139】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
１）アリール、および
２）ヘテロアリール、
Ａは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換され
ており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、
３）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－アリール、
５）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－ヘテロアリール、
６）－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
７）－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
８）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～１２シクロアルキル、
９）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～１２シクロヘテロアルキル、
１０）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_３～１２シクロアルキル、ならびに
１１）Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ^ｈ）_２から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む
Ｃ_４～６シクロアルキルまたはＣ_４～６シクロヘテロアルキルに縮合した－Ｃ_０～６アル
キル－アリール、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール
およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基
によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって
置換されており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されて
おり；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
５）ＣＮ、
６）ハロゲン、および
７）－Ｃ_２～６アルキニル、
各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、およ
び－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＣＨ（ＣＦ_３）ＣＨ_３、
７）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
８）ＣＮ、
９）ハロゲン、
１０）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１１）－Ｃ_１～６アルキル、および
１２）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0140】

本発明の別の実施形態は、構造式Ｉの化合物（式中、
Ａはアリールであり、アリールは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５
個の置換基によって置換されており；
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）アリール、
２）ヘテロアリール、および
３）Ｃ_３～１２シクロアルキル、
シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ^ｂから
選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は水素であり；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、および
４）ハロゲン、
各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３
、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～
６個の置換基によって置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0141】

Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の例示的であるが非限
定的な例は、以下の化合物：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３
－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３
－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
３）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メ
チル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフル
オロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフル
オロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１
－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１
－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０）（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イ
ル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トラ
ンス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トラ
ンス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７）（Ｒ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８）（Ｓ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオ
ロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２０）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオ
ロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２１）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノ
ピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２２）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノ
ピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２３）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イ
ル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
２４）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－５－クロロ－６－シクロ－プロピルピリジン－３－
イル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
２５）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｒ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル
｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２６）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｓ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル
｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６
－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６
－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフ
ルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
３２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフ
ルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ
－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ
－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３５）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
３６）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
３７）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジ
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３８）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジ
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３９）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４０）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）
－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
４２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）
－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド；
４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド；
４７）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－
（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
４８）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－
（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
５１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（
トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（
トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５７）（（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２
，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５８）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２，
２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５９）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［
（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
６０）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［
（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
６１）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３
，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
６２）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３
，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－
３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－
３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４
－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４
－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
６７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６
－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６
－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－ク
ロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－ク
ロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラン
ス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
８３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル
）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル
）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（
ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド；
９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フ
ルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
９２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フ
ルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
９３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジ
ン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエト
キシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエト
キシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－
２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド
９８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
９９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
１００）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－
（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１０１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１０２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
１０３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０６）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１０８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１０９）（４Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（６－
（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド；
１１０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－
２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２
－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
１１３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２
－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド；
１１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１１７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１１８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ
）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ
）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ
）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミド；
１２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミド；
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニ
ル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１２５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニ
ル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド；
１２６）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
１２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド；
１２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－
（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
１３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－
（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド；
１３１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－
（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１３２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－
（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－
メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチル
ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミド；
１３８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチル
ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミド；
１３９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－
２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
１４０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－
２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド；
１４１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３，３－ジメチル
－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド；
１４２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－フルオロビシ
クロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－
２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロビシク
ロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（チアゾロ［５，４
－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
ベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ
ベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ
）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ
）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフ
ルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１５８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフ
ルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
１５９）（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－メチル－２－（トリフルオロ
－メチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド；
１６０）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｒ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３
－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６１）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｓ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３
－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－
６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－
２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６７）Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トラ
ンス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シ
ス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７２）（４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（４－クロロフェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－
イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－
イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オ
キサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オ
キサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チ
アゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チ
アゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチ
ルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチ
ルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８３）（４Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－シアノピリジ
ン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４
－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４
－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－
４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－
４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド
；
１８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ
－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ
－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシク
ロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシク
ロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；ならびに
１９５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩である。

【0142】

Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害剤として有用な本発明の化合物の追加の例示的である
が非限定的な例は、以下の化合物：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）
フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）
フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２
，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２
，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス
－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；および
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス
－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩である。

【0143】

上記の特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー
、およびこれらの混合物を含む他の立体異性体もまた、Ｎａ_ｖ１．８媒介疾患の治療に有
用であり得る。

【0144】

化合物を作製するための合成方法は、以下に示される実施例に開示される。合成の詳細
が実施例に提供されていない場合、化合物は、本明細書に提供される合成情報を適用する
ことによって、医薬化学または合成有機化学の当業者によって容易に作製される。立体化
学中心が定義されていない場合、構造は、その中心における立体異性体の混合物を表す。

【0145】

このような化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびこれらの混合物
を含む個々の立体異性体も本発明の化合物である。

【0146】

定義：
「Ａｃ」は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）－であるアセチルである。

【0147】

「アルキル」は、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの
組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えば、ア
ルコキシおよびアルカノイルもまた、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐
鎖またはそれらの組合せであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。

【0148】

「アルケニル」は、特に定義されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含
み、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニル
の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１
－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどが挙げられる。

【0149】

「アルキニル」は、特に定義されない限り、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含
み、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニル
の例には、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチニルなど
が挙げられる。一実施形態では、－Ｃ_２～６アルケニルは、エテニルまたはプロペニルで
ある。別の実施形態では、－Ｃ_２～６アルケニルはエテニルである。別の実施形態では、
－Ｃ_２～６アルケニルはプロペニルである。

【0150】

「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式、スピロ環状の
、または架橋された炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本発明
の一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキ
シルから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブ
チルまたはシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピ
ルまたはシクロブチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルであ
る。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロブチルである。別の実施形態では、シク
ロアルキルはシクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロヘキシ
ルである。別の実施形態では、シクロアルキルはシクロヘプチルである。一実施形態では
、Ｃ_３～１２シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシ
クロ［１．１．１］ペンチル、またはスピロ［３．３］ヘプチルである。別の実施形態で
は、Ｃ_３～１２シクロアルキルは、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．
１］ペンチルまたはスピロ［３．３］ヘプチルである。別の実施形態では、Ｃ_３～１２シ
クロアルキルは－シクロプロピルである。別の実施形態では、Ｃ_３～１２シクロアルキル
はシクロブチルである。別の実施形態では、Ｃ_３～１２シクロアルキルはシクロヘキシル
である。

【0151】

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、指定数の炭素原子を有
する、単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された炭素環を意味する。シクロアル
ケニルの例には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シ
クロヘプテンなどが挙げられる。一実施形態では、シクロアルケニルはシクロブテンであ
る。

【0152】

「シクロヘテロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳ
Ｏ_２を含む）およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む飽和または部
分的に不飽和の非芳香族単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋された環または環系
を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素もしくは環硫黄上
で置換されていてもよい。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、オキセタニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。本発明の一実施形
態では、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、アゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンジ
オニル、オキサゼパニル、１，４－チアゼパニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノ
リニル、テトラ－ヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－イソインドリル、アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタニル、オキサ－アザビシクロ［２．２．１］－イル、アザビシクロ
［３．１．１］ヘプタニル、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［３
．２．１］オクタニル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキサ－アザビシク
ロ－［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、オキサ－アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［２
．６］ノナニル、アザスピロ［３．５］ノナニル、オキサ－アザスピロ［３．５］ノナニ
ル、オキサアザスピロ［４．５］デカニル、ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、
ジヒドロ－チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジニル、ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリ
ジイル、ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロフロ［３，２－ｂ］
ピロリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロリル、およびアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカニルから選択される
。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピロリジン、アゼチジン、ピペリジン、
ピペラジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゼパン、イソインドリン、
ジヒドロイソキノリン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．
１］－ヘプタン、アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、アザスピロ［２．５］オクタン、ジヒド
ロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン、ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、およびヘ
キサヒドロフロ［３，２－ｂ］ピロールから選択される。別の実施形態では、シクロヘテ
ロアルキルは、アゼパン、モルホリンおよびピペリジンから選択される。別の実施形態で
は、シクロヘテロアルキルは、アゼパンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキ
ルはモルホリンである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはピペリジンである。

【0153】

別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジン、テトラヒドロピ
ラン、テトラヒドロフラン、またはアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである。別の実
施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジニル、テトラヒドロピラニ
ルまたはテトラヒドロフラニルであり、別の実施形態では、Ｃ_２～１２シクロヘテロアル
キルはテトラヒドロピラニルである。

【0154】

「シクロヘテロアルケニル」は、指定数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合
および少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式、二環式、スピロ環状の、または架橋さ
れた環または環系を意味する。シクロヘテロアルケニルの例には、ジヒドロピランおよび
ジヒドロフランなどが挙げられる。

【0155】

「アリール」は、６～１４個の炭素原子を含み、該環のうちの少なくとも１つが芳香族
である単環式、二環式または三環式の炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの
例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリールは、フェニル
またはナフタレニルである。別の実施形態では、アリールはナフタレニルである。別の実
施形態では、アリールはフェニルである。

【0156】

「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ_２
を含む）およびＯから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含み、ヘテロ原子含有
環のうちの少なくとも１つが芳香族である、単環式、二環式または三環式の環または環系
を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピ
リミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリ
ル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。本
発明の一実施形態では、ヘテロアリールは、５または６員のヘテロアリール環である。別
の実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびチ
アゾリルから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリ
ジニル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－オン、１Ｈ－
［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピ
リジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンズ
イミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラン、１，２，４－オキサ
ジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル；４
Ｈ－ピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］チアジアジニル１，１－ジオキシジル、２Ｈ－
ピリド［２，３－ｅ］［１，２］チアジニル１，１－ジオキシド、２，３－ジヒドロイソ
チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル１，１－ジオキシド、および３，４－ジヒドロ－２Ｈ
－ピリド［２，３－ｅ］［１，２］チアジン１，１－ジオキシドから選択される。本発明
の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル
から選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジニルである。

【0157】

別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン
、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］
オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インドール、インダゾール、チアゾロ［５，４
－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、チオフェン、フラン、トリアゾール
、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリン、ピラゾロピリジン、ピラゾロ
ピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリ
ミジン、オキサゾロピリミジン、またはチアゾロピリミジンである。別の実施形態では、
ヘテロアリールは、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダ
ゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ
［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン、チオフェン、フラン、トリアゾール、またはインドールである。別の実
施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、チアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダ
ジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］オキサゾ
ール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、また
はピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリ
ミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフラ
ン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｄ］チアゾール、インダゾール、チアゾロ［５
，４－ｂ］ピリジン、またはピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンである。

【0158】

本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
リダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベン
ゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、チアゾロピリジン、チ
オフェン、フラン、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、クアナゾリ
ン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、ピ
ラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、オキサゾロピリミジンおよびチアゾロピリミジ
ンから選択される。

【0159】

本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
リダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベン
ゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾールおよびチアゾロピリジン
から選択される。

【0160】

本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンおよびチアゾールから選択さ
れる。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジンである。本発明の別の実施
形態では、ヘテロアリールはチアゾールである。

【0161】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。一実施形態では、ハロゲン
は、フッ素、塩素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素または塩素
である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素または臭素である。別の実施形態では、ハ
ロゲンは、フッ素または臭素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の
実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。

【0162】

「Ｍｅ」は、メチルを表す。

【0163】

「オキソ」は、＝Ｏを表す。

【0164】

「飽和」は、単結合のみを含むことを意味する。

【0165】

「不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むことを意味する。一実
施形態では、不飽和とは、少なくとも１つの二重結合を含むことを意味する。別の実施形
態では、不飽和とは、少なくとも１つの三重結合を含むことを意味する。

【0166】

任意の構成要素または式Ｉに任意の変数（例えば、Ｒ^１、Ｒ^ａなど）が複数回出現する
場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、
置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合
にのみ許容される。置換基変数中の結合を横切る波線は、結合点を表す。

【0167】

本開示を通して使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初
に記載され、続いて、結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ_１～５
アルキルカルボニルアミノＣ_１～６アルキル置換基は、以下と等しい：

【化7】

【0168】

本発明の化合物を選択する際に、当業者であれば、様々な置換基、すなわち、Ｒ^１、Ｒ
^２などが、化学構造の接続性および安定性の周知の原理に従って選択されるべきであるこ
とを認識するであろう。

【0169】

用語「置換された」は、指定された置換基による複数の置換度を含むと見なされるもの
とする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、
開示または特許請求されている置換基部分のうちの１つ以上によって、単独でまたは複数
で独立して置換されていてもよい。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同
じであっても異なっていてもよいことを意味する。

【0170】

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な医学的判断を使用し、適
用可能なあらゆる政府規制に従って、ヒトまたは動物への投与に安全かつ好適な化合物、
材料、組成物、塩および／または剤形を指すために使用される。

【0171】

式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ体およびラセミ混
合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマー
として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆるそのような異性体型を包含するこ
とを意味する。

【0172】

光学異性体およびジアステレオ異性体の独立した合成、またはそれらのクロマトグラフ
ィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変によって当技術分野で公知のように
達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対配置の不斉中心、ま
たは絶対帰属を行うのに十分な重原子を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶生成物
または結晶中間体のＸ線結晶解析法によって決定され得る。

【0173】

所望であれば、個々のエナンチオマーが単離されるように、化合物のラセミ混合物を分
離してもよい。分離は、当技術分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナ
ンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成し、
続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステ
レオ異性体を分離することによって行うことができる。カップリング反応は、エナンチオ
マー的に純粋な酸または塩基を使用した塩の形成であることが多い。次いで、加えたキラ
ル残基の開裂によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換してもよ
い。化合物のラセミ混合物は、当技術分野で周知のキラル固定相を利用するクロマトグラ
フィー法によって直接分離することもできる。

【0174】

あるいは、光学的に純粋な出発材料、または公知の構成の試薬を使用して、当技術分野
で周知の方法によって、化合物の任意のエナンチオマーを立体選択的合成によって得ても
よい。

【0175】

本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、特に明記しな
い限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

【0176】

互変異性体とは、化合物のある原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を受
ける化合物として定義される。本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の異なる
結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケトン、およびケト－エ
ノール互変異性体として公知のそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体、および
それらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

【0177】

一般式Ｉの化合物では、原子はそれらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子
のうちの１つ以上が、同じ原子番号を有するが、主に自然界に見られる原子質量もしくは
質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮されても
よい。本発明は、構造式Ｉの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことを意味する。

【0178】

例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（^１Ｈ）、重水素（^２Ｈ）およ
びトリチウム（^３Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体で
ある。重水素を濃縮することにより、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増
大、もしくは投与量要件の低減が得られ得るか、または生物学的試料の特性評価のための
標準として有用な化合物が得られ得る。トリチウムは放射性であり、したがって、代謝試
験または動態試験ではトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供し得る。構造式Ｉ
内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、または適切な同位体濃縮
試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書のスキームおよび実施例に記載されてい
るものと同様のプロセスによって、過度の実験を用いることなく調製することができる。

【0179】

さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在してもよく、したがっ
て、本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水また
は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に
包含される。

【0180】

本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい
。ラセミ混合物は、いくつかの従来の方法のいずれかによって個々のエナンチオマーに分
離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導
体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー
塩の分別結晶が含まれる。

【0181】

塩
本明細書で使用される場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩、およ
び遊離化合物もしくはその薬学的に許容される塩の前駆体として、または他の合成操作で
使用される場合、薬学的に許容されない塩も含むことを意味することが理解される。

【0182】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容
される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む薬学的に許容さ
れる非毒性塩基または非毒性酸から調製された塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」
に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応さ
せることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物
の代表的な塩には、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化
物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート
、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリ
ルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓ－ａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネ
ート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩
、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル
酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレ
ート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン
酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン
酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩
基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエ
チオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が含まれる。本発明の化合物が酸性部分を
有する場合、その好適な薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、アルミニ
ウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二
マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナト
リウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容され
る有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、
環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイ
ン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミ
ノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、
Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン
、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。

【0183】

また、本発明の化合物中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場
合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチルもしくは
ピバロイルオキシメチル、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ－アセチル、Ｏ
－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイルおよびＯ－アミノアシルを使用することができる。徐放性
製剤またはプロドラッグ製剤として使用するための溶解性または加水分解特性を改変する
ための当技術分野で公知のエステル基およびアシル基が含まれる。

【0184】

用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物
に、例えば、式Ｉの化合物またはその塩への式Ｉのプロドラッグの変換によって迅速に変
換される化合物を意味する。詳細な説明は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる
Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅ
ｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓ
ｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉ
ｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇ
ａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。本発明は、本発明の新規化合物のプ
ロドラッグを含む。

【0185】

本発明の化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。

【0186】

有用性
本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の選択的阻害剤である
か、またはＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル遮断薬としての選択的活性を有する。

【0187】

一実施形態では、本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイシステムにおける各
チャネルの機能的効力（ＩＣ_５０値）に基づいて、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムチャネルより
もＮａ_ｖ１．８ナトリウムチャネルに対して少なくとも１０倍の選択性を示し、いくつか
の実施形態では、Ｎａ_ｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａ_ｖ１．８ナトリウムチャネ
ルに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。

【0188】

本発明の化合物は、Ｎａ_ｖ１．８チャネル活性の強力な阻害剤である。化合物およびそ
の薬学的に許容される塩は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性および／または
Ｎａ_ｖ１．８受容体の阻害によって媒介される疾患、障害および状態の治療に有効であり
得る。

【0189】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性および／またはＮａ_ｖ１．８受容体によっ
て媒介される疾患、障害または状態には、限定するものではないが、侵害受容、変形性関
節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒症、急性のかゆみ、
慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛
、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経
障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、
ならびに複合性局所疼痛症候群が含まれる。

【0190】

これらの状態または疾患のうちの１つ以上は、治療を必要とする患者に本発明の化合物
またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することによって、治療、管理、予
防、低減、緩和、改善または制御され得る。また、本発明の化合物は、これらの状態、疾
患または障害、すなわち、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性先端紅痛症、
多発性硬化症、喘息、掻痒症、急性のかゆみ、慢性的なかゆみ、片頭痛、虚血後の神経変
性、てんかん、炎症性疼痛、自発痛、急性疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、
帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療
法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、疼痛症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群のうちの１
つ以上を治療、予防、管理、緩和、改善または制御するのに有用であり得る医薬品の製造
に使用され得る。

【0191】

化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することによる以
下の疾患のうちの１つ以上の治療のためであり得る。化合物は、これらの疾患、すなわち
、
１）疼痛状態、
２）掻痒状態、および
３）咳状態のうちの１つ以上を治療するための医薬品を製造するために使用され得る。

【0192】

本発明の一実施形態では、疼痛状態は、急性疼痛または慢性疼痛障害である。本発明の
別の実施形態では、疼痛状態は急性疼痛障害である。

【0193】

本発明の化合物は、侵害受容の治療に有効であり得る。侵害受容または疼痛は生存に不
可欠であり、多くの場合、防御機能を果たす。しかし、外科的処置に関連する疼痛、およ
びその疼痛を軽減するための現在の治療法は、手術後の回復を遅らせ、入院期間を長くす
る可能性がある。外科患者の８０％もが、組織損傷、ならびに末梢神経の損傷、およびそ
の後の炎症に起因する術後疼痛を経験する。神経損傷は、創傷が治癒した後に持続的な神
経因性疼痛をもたらすため、外科患者の約１０～５０％が術後に慢性疼痛を発症すること
が多い。

【0194】

本発明の化合物は、変形性関節症の治療に有効であり得る。変形性関節症は、関節内の
軟骨の炎症、破壊および最終的な喪失によって引き起こされる関節炎の一種である。変形
性関節症に関連する疼痛の標準治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば
、セレコキシブおよびジクロフェナクである（Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８に概説
されている）。ＮＳＡＩＤ療法に応答しない患者は、典型的には、低用量のオピエート、
例えばヒドロコドンによって治療される。上記の療法に抵抗性の患者については、通常、
全関節置換術を選択する。

【0195】

本発明の化合物は、末梢神経障害の治療に有効であり得る。末梢神経障害は、慢性的な
高血糖、および糖尿病によって引き起こされる神経損傷である。末梢神経障害は、足、脚
または手などの遠位肢のしびれ、感覚の喪失、および時には疼痛をもたらす。末梢神経障
害は、糖尿病の最も一般的な合併症である。有痛性糖尿病性神経障害の治療のための標準
治療は、ガバペンチノイド、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリンである。一部の患
者はアミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬に良好に反応するが、他の患者では、デュロ
キセチンなどのＳＲＩ／ＮＲＩ薬物を使用して顕著な緩和が得られる（Ｓｃｈｒｅｉｂｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａｐｒ １５；６（
３）：４３２－４４）。多くの選択肢が利用可能であるが、副作用は一般的であり（例え
ば、眩暈、吐き気）、これにより、それらの潜在的な最大の可能性が制限される。

【0196】

本発明の化合物は、遺伝性先端紅痛症の治療に有効であり得る。遺伝性先端紅痛症（Ｉ
ＥＭ）は、Ｎａ_ｖ１．８を含むいくつかの電位開口型ナトリウムチャネルの変異に関連し
ている慢性疼痛症候群である（Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６
Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９）。患者は、典型的には暖かい温度、および
運動を受けた手および足などの遠位領域に、典型的な「手袋およびストッキング」フレア
パターンを呈する。一部の患者では、冷水浸漬によってフレアに関連する灼熱痛が緩和さ
れる。電位開口型ナトリウムチャネルに影響を及ぼす薬物療法（例えば、リドカインおよ
びメキシレチン）は有望であるが、ＩＥＭを治療するための標準治療は現時点で存在しな
い。

【0197】

本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療に有効であり得る。神経因性疼痛は、体性感覚
神経系に影響を及ぼす損傷または疾患によって引き起こされる疼痛である。ヒト患者、お
よび神経因性疼痛の動物モデルでは、一次求心性感覚ニューロンへの損傷が、神経腫形成
および自発的活動、ならびに通常は無害な刺激に応答した誘発活動をもたらし得ることが
実証されている。（Ｃｏｌｌｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍ
ｅｒｓ．２０１７ Ｆｅｂ １６；３：１７００２；Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐａ
ｉｎ．２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０；Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．
，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２；Ｃ
ａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．
２００１ Ｍａｙ；１２（２）：４４７－５９）。一部の神経損傷はＮａｖ１．８発現の
増加をもたらし、これは病理学的疼痛の根本的な機序であると考えられている。（Ｂｌａ
ｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－
５３；Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５ Ｍａｙ；１
７２（１０）：２６５４－７０）。末梢神経系の損傷は、多くの場合、最初の損傷が解消
した後も長く持続する神経因性疼痛をもたらす。神経因性疼痛の例には、限定するもので
はないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、腰髄神経根障
害、幻肢痛、癌および化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群、お
よび関連する神経痛、ならびにＮａｖ１．８の機能獲得変異に起因して生じる有痛性状態
が挙げられる（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３ Ａｕｇ
２８；３３（３５）：１４０８７－９７；Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．
２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９；Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１；および
Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２０１５ Ａ
ｐｒ １５；６（３）：４３２－４４。

【0198】

通常は無症候性の感覚ニューロンの異所性活動は、神経因性疼痛の発生および維持に寄
与すると考えられており、これは一般に、損傷した神経内のナトリウムチャネル活性の増
加に関連すると考えられている。（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；１（１）：１７－２１；Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．
，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１
，２２（１）：２７－３１）。神経因性疼痛の標準治療は、特定の状態に応じてかなり異
なるが、第一選択療法は、典型的には、プレガバリン、ガバペンチン、三環系抗うつ薬（
例えばアミトリプチリン）、およびＳＲＩ／ＮＲＩ薬物（例えばデュロキセチン）である
。これらの療法に抵抗性の患者には、通常、低用量のオピエート（例えばヒドロコドン）
が処方される。

【0199】

本発明の化合物は、多発性硬化症の治療に有効であり得る。近年の証拠では、多発性硬
化症に果たすＮａｖ１．８の潜在的な役割が指摘されている。多発性硬化症の動物モデル
（ＥＡＥモデル）から採取された組織、および多発性硬化症（ＭＳ）に罹患している患者
の死後の脳内では、小脳内のＮａｖ１．８の発現が同定されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１２ Ｆｅｂ；７１（２）：１８６－９４；Ｂ
ｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００
０ Ｏｃｔ １０；９７（２１）：１１５９８－６０２）。また、２つのＳＣＮ１０Ａ多
型が、ＭＳとの顕著な関連を示した（Ｒｏｏｓｔａｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｙ．２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４１０－７）。Ｎａｖ１．８が小脳内で過剰
発現されると、マウスは失調関連運動障害（ａｔａｘｉｃ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｔｏｒ
ｄｅｆｉｃｉｔ）を発症し、失調関連運動障害は、選択的小分子Ｎａｖ１．８アンタゴ
ニストの経口送達によって改善される（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎ
ｅ．２０１５ Ｍａｒ ６；１０（３））。これらの試験では、Ｎａｖ１．８アンタゴニ
ストが、多発性硬化症に関連する症状を治療するための有用な治療法であり得ることが示
唆されている。

【0200】

本発明の化合物は、喘息の治療に有効であり得る。喘息は、人の気道が過敏になり、狭
窄し、腫れて、呼吸を困難にする気道炎症によって引き起こされる。これらの症状は、典
型的には、アレルギー反応によって引き起こされる（Ｎａｉｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１７ Ｍａｙ－Ｊｕｎ；
５（３）：６４９－６５９）。喘息の前臨床モデルでは、Ｎａｖ１．８含有ニューロンの
欠失、または小分子を介した神経線維の阻害は、気道炎症および免疫細胞浸潤を減少させ
る（Ｔａｌｂｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５ Ｊｕｌ １５；８７（２）
：３４１－５４）。選択的Ｎａｖ１．８アンタゴニストは、免疫細胞浸潤によって引き起
こされる気道過敏症を予防するための有用な治療法であり得る。

【0201】

本発明の化合物は、掻痒症の治療に有効であり得る。世界人口の約４％に発症するかゆ
みとしても一般的に知られている掻痒症は、掻破に対する欲求または反射を誘発する不快
な感覚であり、疼痛と密接に関連していると見なされている（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃ
ｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１５ Ｓｅｐ；７２（１７）：３２０１－２３
）。かゆみの原因に関する理論は、侵害受容器（疼痛感知ニューロン）の微妙な低頻度の
活性化を暗示しているが、一部の求心性神経が、かゆみを誘発するヒスタミンに優先的に
応答することが記載されている（Ｓｃｈｍｅｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．１９９７ Ｏｃｔ １５；１７（２０）：８００３－８）。同時に、ヒスタミン応答性
ニューロンが、疼痛を生じるカプサイシンにも応答することが見出されている（ＭｃＭａ
ｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９２，１
５：４９７－５０１）。一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーのメンバー、および神経
成長因子（ＮＧＦ）はいずれも、かゆみおよび疼痛に何らかの役割を果たすことが知られ
ており、臨床的には、両疾患は、ガバペンチンおよび抗うつ薬などの治療剤によって治療
される。したがって、疼痛およびかゆみの根底にある機構は高度に織り交ぜられ、複雑で
あり、汎選択性またはかゆみ選択性の経路の区別は曖昧なままであることが依然として容
認されている（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００
６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。Ｎａｖ１．８発現ニューロン内に構成的に活性
な形態のセリン／トレオニンキナーゼＢＲＡＦをトランスジェニック的に発現するマウス
を使用して、掻痒症に果たすＮａｖ１．８の役割が試験された。これにより、掻痒受容器
の興奮性が高まり、誘発性および自発性の掻破行動が増大した（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．
，２０１３）。皮膚では、炎症中にケラチノサイト、リンパ球、肥満細胞および好酸球か
ら起痒物質が放出される。これらの分子は、Ｎａｖ１．８を発現する自由神経終末に直接
作用して、かゆみを誘発する（Ｒｉｏｌ－Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．
２０１４ Ｊｕｎ ５；５１０（７５０３）：１５７－６１）。慢性的なかゆみ、および
急性のかゆみは、多くの様々な損傷、疾患および障害から生じる可能性があり、皮膚もし
くは掻痒受容性、神経原性、神経因性または心因性として分類され得る。かゆみは、全身
性障害、皮膚障害、および真皮への物理的損傷または化学的損傷の両方から生じる可能性
がある。病理学的に、乾燥皮膚、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、蕁麻疹、疥癬、腎不全、肝
硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症および甲状腺機能亢進症
などの状態は、神経系の疾患、例えば、腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫、
および強迫性障害に関連する妄想と同様に、かゆみを引き起こす可能性がある。オピオイ
ドおよびクロロキンなどの薬剤も、かゆみを引き起こし得る（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．
，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。

【0202】

火傷後のかゆみもまた、治癒過程を妨げ、永久的な瘢痕をもたらし、生活の質に悪影響を
及ぼすため、極めて深刻な臨床的問題である（Ｖａｎ Ｌｏｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ
Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００８ Ｊａｎ；１５８（１）：９５－１００）。

【0203】

本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、および化合物と薬学的に許容される担
体とを含む医薬組成物を含む。

【0204】

化合物またはその薬学的に許容される塩は、疼痛状態、掻痒状態および咳状態の治療に
有用であり得る。

【0205】

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者の疼
痛状態、掻痒状態および咳状態を治療するための医薬品の製造に使用され得る。

【0206】

疼痛状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬
学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む
。掻痒状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬
学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む
。咳状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくはその薬学
的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。

【0207】

本発明の化合物の他の医学的使用が本明細書に記載される。

【0208】

本明細書で使用される用語「疼痛状態」は、限定するものではないが、急性疼痛、周術
期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性
神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰痛、複合性局所疼痛症候群および関連神
経痛、癌および化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、およびＨＩＶ治療誘発
性神経障害、神経損傷、神経根ひきぬき損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経
障害、紅痛症、発作性激痛症、小径線維ニューロパチー、口腔灼熱症候群、中枢性疼痛症
候群（神経系の何らかのレベルで実質的に何らかの病変によって引き起こされる可能性が
ある）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群（ｐｏｓｔ ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、開胸後症候群（ｐｏｓｔ ｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ ｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ）、断端痛））、骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔ
ｉｖｅ ｍｏｔｉｏｎ ｐａｉｎ）、歯痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛
（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、扁桃炎に関連する疼痛、様々な原因の炎
症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）
、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛症、一次痛覚過敏、
二次痛覚過敏、一次性異痛症、二次性異痛症、または中枢増感によって引き起こされる他
の疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛の急性疼痛、片頭痛、偏頭
痛、頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、なら
びに神経腫痛を含む。

【0209】

本明細書で使用される用語「掻痒状態」または「掻痒障害」は、限定するものではない
が、掻破したいという欲求を引き起こす不快な感覚を伴う状態、例えば、慢性的なかゆみ
を含む。

【0210】

本明細書で使用される用語「咳状態」または「咳障害」は、限定するものではないが、
慢性咳、神経障害性咳、または神経学的状態による咳を含む。

【0211】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介さ
れる疾患、障害または状態の治療とは、該疾患、障害または状態を有する対象への本発明
の化合物の投与を指す。治療の１つの転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活
性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を減少させること
であり得る。治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ
_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態を緩和することであり得る。治
療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体
によって媒介される疾患、障害または状態を改善することであり得る。治療の別の転帰は
、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介さ
れる疾患、障害または状態を抑制することであり得る。治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８
ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害
または状態を管理することであり得る。

【0212】

治療の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受
容体によって媒介される疾患、障害または状態を予防することであり得る。

【0213】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介さ
れる疾患、障害または状態の予防とは、該疾患、障害または状態のリスクがある対象への
本発明の化合物の投与を指す。予防の１つの転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャ
ネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクが
ある対象の該疾患、障害または状態を減少させることであり得る。予防の別の転帰は、Ｎ
ａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される
疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を抑制することであ
り得る。予防の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１
．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害
または状態を改善することであり得る。予防の別の転帰は、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオ
ンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介される疾患、障害または状態のリ
スクがある対象の該疾患、障害または状態を緩和することであり得る。予防の別の転帰は
、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性またはＮａ_ｖ１．８受容体によって媒介さ
れる疾患、障害または状態のリスクがある対象の該疾患、障害または状態を管理すること
であり得る。

【0214】

治療の１つの転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験
する疼痛の量を減少させることであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直
前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を緩和することであり得る。治療の
別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の
量を改善することであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼
痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を抑制することであり得る。治療の別の転帰は、
本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して、対象が経験する疼痛の量を管理する
ことであり得る。治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与直前の対象の疼痛と比較して
、対象が経験する疼痛の量を改善することであり得る。

【0215】

治療の別の転帰は、本発明の化合物の投与後に対象が経験するさらなる疼痛を予防する
ことであり得る。

【0216】

疼痛の予防とは、疼痛のリスクがある対象の疼痛を減少させるための本発明の化合物の
投与を指す。予防には、限定するものではないが、手術または他の予測される有痛性事象
の前の対象への投与が含まれる。予防の１つの転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を
減少させることであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を抑制す
ることであり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を改善することで
あり得る。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を緩和することであり得る
。予防の別の転帰は、疼痛のリスクがある対象の疼痛を管理することであり得る。

【0217】

化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」という用語は、治療を必要
とする個体または哺乳動物に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供
することを意味すると理解されるべきである。

【0218】

本治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、そのような治療または予防を
必要とする哺乳動物に、構造式Ｉの化合物の有効量を投与することによって行われる。本
発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用によって決定される。個
々の化合物の有効量は、症例を担当する医師または獣医によって最終分析で決定されるが
、治療される正確な疾患、疾患の重症度、および患者が罹患する他の疾患または状態、患
者が同時に必要とし得る他の薬物および治療の選択された投与経路、ならびに医師の判断
における他の要因などの要因に依存する。

【0219】

これらの疾患または障害に対する本化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾患
モデルを対象に実証され得る。

【0220】

投与および用量範囲
本発明の化合物の有効用量を哺乳動物、特にヒトに提供するために、任意の好適な投与
経路を使用してもよい。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘
膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用してもよい。剤形には、錠剤、
トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含ま
れる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。

【0221】

Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性の阻害を必要とする障害、疾患および／ま
たは状態の治療または予防では、好適な投与量レベルは、一般に、単回用量または複数回
用量で投与され得る約０．０００１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日である。一実施形態
では、好適な投与量レベルは、約０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得る
。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．００１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日で
あり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇ
／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．１～約１００ｍｇ／
ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０５～１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．１～５０ｍ
ｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．０５～０．
５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約０．５～５
ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。別の実施形態では、好適な投与量レベルは、約５～５０ｍｇ
／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療される患者への投
与量の対症的調整のために、０．０１～１０００ｍｇの活性成分、特に、０．０１、０．
０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．５
、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１
００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０
、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの活性成分
を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１～８回／日、好ましくは、１～４回／
日、さらに好ましくは、１回または２回／日のレジメンで投与され得る。この投与レジメ
ンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。

【0222】

ただし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動し得、使用
される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一
般的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定
の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存することが理解
される。

【0223】

本発明の化合物は、（ａ）（１または複数の）化合物またはその薬学的に許容される塩
と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に使用され得る。本発明の化合物
は、１つ以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物に使用され得る。本発明の化合物はま
た、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の活性成分である医薬組成物
に使用され得る。

【0224】

医薬組成物の場合のような用語「組成物」は、（１または複数の）活性成分と、担体を
構成する（１または複数の）不活性成分とを含む生成物、および該成分のうちの任意の２
つ以上の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または該成分のうちの１つ以上の解離から
、または該成分のうちの１つ以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または
間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組
成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される
任意の組成物を包含する。

【0225】

本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療または改善に同
じく有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、本発
明の化合物と同時または順次に、そのために一般的に使用される経路によって、および量
で投与され得る。疼痛状態、掻痒状態および咳状態を有する患者の治療では、複数の薬物
が一般に投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの状態のための１つ以上の他の
薬物を既に服用している患者に投与され得る。多くの場合、化合物は、患者の疼痛が治療
に十分に応答しない場合、１つ以上の抗疼痛化合物によって既に治療されている患者に投
与される。

【0226】

併用療法には、本発明の化合物と、１つ以上の他の薬物とが様々な重複スケジュールで
投与される療法も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本
発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で
使用され得ることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に
加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。

【0227】

本発明の化合物と組み合わせて投与され得、別個に、または同じ医薬組成物中で投与さ
れ得る他の活性成分の例には、限定するものではないが、以下が挙げられる：
（ｉ）オピオイドアゴニスト；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャネル阻害剤；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａ_ｖ１．７阻害剤；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）Ｎａ_ｖ１．７生物学的製剤；および
（ｘｖ）Ｎａ_ｖ１．８生物学的製剤；ならびに
その薬学的に許容される塩。

【0228】

本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、以下を含む：
（１）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
（２）以下からなる群から選択される１つ以上の化合物またはその薬学的に許容される
塩：
（ｉ）オピオイドアゴニスト；
（ｉｉ）オピオイドアンタゴニスト；
（ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害剤；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャネル阻害剤；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａ_ｖ１．７阻害剤；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害剤；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１アンタゴニスト；
（ｘｉｖ）Ｎａ_ｖ１．７生物学的製剤；および
（ｘｖ）Ｎａ_ｖ１．８生物学的製剤；および
その薬学的に許容される塩；ならびに
（３）薬学的に許容される担体。

【0229】

Ｎａｖ１．７生物学的製剤とは、限定するものではないが、Ｎａｖ１．７チャネルの機
能を阻害する抗体、ナノボディおよびペプチドを含むタンパク質を意味する。Ｎａｖ１．
８生物学的製剤とは、限定するものではないが、Ｎａｖ１．８チャネルの機能を阻害する
抗体、ナノボディおよびペプチドを含むタンパク質を意味する。

【0230】

本発明の化合物と組み合わせて使用する具体的な化合物には、限定するものではないが
、リドカインパッチを含むリドカインを含むナトリウムチャネル阻害剤；限定するもので
はないが、アミトリプチリンを含む三環系抗うつ薬；および限定するものではないが、デ
ュロキセチンを含むＳＲＩ／ＮＲＩ薬物が含まれる。

【0231】

好適なオピオイドアゴニストには、限定するものではないが、コデイン、フェンタニル
、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ
、オキシコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナ
ルブフィン、ペンタゾシンおよびトラマドールが含まれる。

【0232】

好適なオピオイドアンタゴニストには、限定するものではないが、ナルトレキソンおよ
びナロキソンが含まれる。

【0233】

好適なカルシウムチャネルアンタゴニストには、限定するものではないが、アムロジピ
ン、ジルチアゼム、フェロジピン、ガバペンチン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェ
ジピン、ニソルジピン、プレガバリン、ベラパミルおよびジコニチド（ｚｉｃｏｎｉｔｉ
ｄｅ）が含まれる。

【0234】

好適なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストには、限定するものではないが、ケタミン、メタ
ドン、メマンチン、アマンタジンおよびデキストロメトルファンが含まれる。

【0235】

好適なＣＯＸ－２阻害剤には、限定するものではないが、セレコキシブ、エトリコキシ
ブおよびパレコキシブが含まれる。

【0236】

好適なＮＳＡＩＤまたは非ステロイド性抗炎症薬には、限定するものではないが、アス
ピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン（ｆｅｎｏｐｒ
ｏｆｉｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、
メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウ
ム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。

【0237】

好適な鎮痛薬には、限定するものではないが、アセトアミノフェンおよびデュロキセチ
ンが含まれる。

【0238】

上記の組合せには、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との組合せだけでなく、２
つ以上の他の活性化合物との組合せも含まれる。非限定的な例には、化合物と以下から選
択される２つ以上の活性化合物との組合せが挙げられる：オピオイドアゴニスト；オピオ
イドアンタゴニスト；カルシウムチャネルアンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニスト；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ＣＯＸ－２選択的阻害剤；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性
抗炎症薬）；および鎮痛薬。

【0239】

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、脊髄刺激療法および皮膚刺激
療法と組み合わせて使用され得る。

【0240】

本発明はまた、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害また
は状態を治療または予防するための方法であって、治療有効量のＮａ_ｖ１．８ナトリウム
イオンチャネル活性阻害剤および何らかの量の１つ以上の活性成分を、それらが効果的な
緩和をもたらすように、そのような治療を必要とする患者、またはＮａ_ｖ１．８ナトリウ
ムイオンチャネル活性が媒介する疾患を発症するリスクがある患者に投与することを含む
方法を提供する。

【0241】

本発明のさらなる態様では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と
ともに、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤と１つ以上の活性成分とを含
む医薬組成物が提供される。

【0242】

したがって、本発明のさらなる態様によれば、Ｎａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル
活性が媒介する疾患、障害または状態を治療または予防するための医薬品を製造するため
のＮａ_ｖ１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤および１つ以上の活性成分の使用が
提供される。したがって、本発明のさらなる態様または代替の態様では、Ｎａ_ｖ１．８ナ
トリウムイオンチャネル活性が媒介する疾患、障害または状態の治療または予防に同時に
使用するか、別個に使用するか、または順次使用するための組合せ調製物として、Ｎａ_ｖ
１．８ナトリウムイオンチャネル活性阻害剤と１つ以上の活性成分とを含む生成物が提供
される。そのような組合せ調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。

【0243】

疼痛状態、掻痒状態および咳状態の治療または予防のために、本発明の化合物は、その
疾患、障害または状態を治療するのに有効な別の医薬品と組み合わせて使用され得ること
が理解される。

【0244】

本発明はまた、疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療または予防する方法であって、
本発明の化合物の何らかの量と、その障害、疾患または状態を治療するのに有効な別の医
薬品の何らかの量とを、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすように、そのよう
な治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0245】

本発明はまた、疼痛状態、掻痒状態および咳状態を治療または予防する方法であって、
本発明の化合物の何らかの量と、その特定の状態、障害または疾患を治療するのに有用な
別の医薬品の何らかの量とを、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすように、そ
のような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0246】

用語「治療有効量」は、治療される障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師また
は他の臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的また
は医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、
当業者に公知の障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒトおよび伴侶動物、例
えば、イヌおよびネコを含む。

【0247】

第２の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得、各成分の有効用量に依存
する。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＣＯ
Ｘ－２阻害剤と組み合わせる場合、式Ｉの化合物とＣＯＸ－２阻害剤との重量比は、一般
に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲で
ある。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せも一般に上述の範囲内であるが、いずれの
場合も、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。

【0248】

合成方法
以下の反応スキームおよび実施例は、本発明に記載される構造式Ｉの化合物の合成に使
用され得る方法を例示する。これらの反応スキームおよび実施例は、本発明を例示するた
めに提供されており、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。置換基は
いずれも、別段示されない限り、上で定義した通りである。構造式Ｉの化合物の調製に、
有機合成の文献で公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を使用してもよい。本発明の範
囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

【0249】

機器
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×４ミクロン
）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、Ｘｔ
ｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ
ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ
×３０ｍｍ×５ミクロン）、およびＷａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ
×３０ｍｍ×５ミクロン）から選択されるカラムを装備したＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１
を用いて、逆相クロマトグラフィーを行った。条件は、高ｐＨ（０．１％ｖ／ｖ １０ｍ
Ｍ ＮＨ_４ＣＯ_３または０．０５％ ＮＨ_４ＯＨを含む０～１００％アセトニトリル／水
溶出液）または低ｐＨ（０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡを含む０～９５％アセトニトリル／水溶
出液）のいずれかを含み、いくつかの例について言及されている。

【0250】

以下の条件を使用するＳｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａ
ｍ ＩＩ（ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ ＳＦＣ、またはＷａｔｅｒｓ ＳＦ
Ｃ（８０、２００または３５０）を用いて、ＳＦＣキラル分割を行った：キラル法Ａ：Ａ
Ｄ－Ｈカラム、３０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｂ：ＩＣ
カラム、４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｃ：ＡＤ－Ｈカ
ラム、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｄ：ＡＤ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ（０．１
％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｅ：ＡＤ－Ｈカラム、５～４０％ＥｔＯＨ（０．
０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；キラル法Ｆ：ＷＨＥＬＫ－０１カラム、３０％ＥｔＯＨ（０．
１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｇ：ＡＤ－Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２
；キラル法Ｈ：ＯＪ－Ｈカラム、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；
キラル法Ｉ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｊ：ＯＪ－Ｈカラム、
１５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｋ：ＩＧ－３カラム、４
０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｌ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル
法Ｍ：ＡＤ－Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；キラル法Ｎ：Ｏ
Ｊ－Ｈカラム、２０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｏ：ＡＤ
－Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｐ：ＡＤ－
Ｈカラム、３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｑ：ＡＤ－Ｈ
カラム、２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｒ：ＯＤ－Ｈカ
ラム、２５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｓ：ＷＨＥＬＫ－
０１カラム、５０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法Ｔ：ＡＤ－
Ｈカラム、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｕ：ＡＳ－Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｏ_２；キラル法Ｖ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｗ：ＯＪ－Ｈカ
ラム、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法Ｘ：ＩＡカラム、４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キ
ラル法Ｙ：ＡＤ－Ｈカラム、４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ_２；キラル法Ｚ
：ＡＳ－Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＡ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％Ｅ
ｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法ＡＢ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％Ｍ
ｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法ＡＣ：ＩＣカラム、３０％ＥｔＯ
Ｈ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法ＡＤ：ＯＤ－Ｈカラム、４０％ＥｔＯ
Ｈ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）／ＣＯ_２；キラル法ＡＥ：ＯＤ－Ｈカラム、３０％ＥｔＯ
Ｈ／ＣＯ_２；キラル法ＡＦ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＧ：
ＡＤ－Ｈカラム、１３％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＨ：ＡＤ－Ｈカラム、１５～２５
％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＩ：ＯＪ－Ｈカラム、１５～２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；
キラル法ＡＪ：ＩＣカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＫ：Ｃｈｉｒａｌ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＳＦＣ－Ｂ（Ｐ４ＶＰ）、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法
ＡＬ：ＯＪ－Ｈカラム、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＭ：ＡＤ－Ｈカラム、１０
％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＮ：ＡＤ－Ｈカラム、３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル
法ＡＯ：ＡＤ－Ｈカラム、５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＰ：ＡＤ－Ｈカラム、２５
％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２；キラル法ＡＱ：ＷＨＥＬＫ－０１カラム、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２
；キラル法ＡＲ：ＯＤ－Ｈカラム、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２。

【0251】

以下の条件のうちの１つを使用して、ＴＵＶおよびＭＳ検出器ならびにＷａｔｅｒｓ
ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙシステム、Ｓ
ｈｉｍａｄｚｕ ２０１０もしくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０
ＵＶ ２５４および２２０ｎＭ、またはＤＡＤ／ＥＬＳＤおよびＧ６１１０ ＭＳＤを
備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣを用いて、ＬＣ／ＭＳ決定を行った：１）Ａ
：０．０５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する
移動相を使用するＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３×５０ｍｍ）２．７μ
ｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）から５：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配で６分間かけて、１
．８ｍＬ／分の流速で、２１０ｎｍでＵＶ検出；２）Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液および
Ｂ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を含有する移動相を使用するＡｑｕｉｔｙ
ＢＥＨ Ｃ１８、（１．０×５０ｍｍ）１．７μｍカラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）から５
：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配で２分間かけて、０．３ｍＬ／分の流速で、２１５ｎｍでＵ
Ｖ検出；３）Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液およびＢ：アセトニトリルを含有する移動相を使
用するＡｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３×５０ｍｍ）５μｍカ
ラム、９５：５（Ａ：Ｂ）から０：１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で３．６分間および０：
１００（Ａ：Ｂ）までの勾配で０．４分間かけて、１．４ｍＬ／分の流速で、２５４およ
び２２０ｎｍでＵＶ検出、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計；４）Ａ：
０．０３７５％ＴＦＡ水溶液およびＢ：０．０１８７５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を
含有する移動相を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）５μｍカ
ラム、９０：１０（Ａ：Ｂ）（０．４分間にわたる）から９０：１０～０：１００（Ａ：
Ｂ）までの勾配で３分間かけて、および１０：９０（Ａ：Ｂ）までの勾配で０．６分間か
けて、０．８ｍＬ／分の流速で、２５４および２２０ｎｍでＵＶ検出、およびＡｇｉｌｅ
ｎｔ ６１１０四重極質量分析計。

【0252】

特に明記しない限り、標準的な分析技術に従って、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ Ｐ
ＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ ４００－５もしくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ
４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ Ｎ
ＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－
４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａ
ｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、またはＰＡＢＢＯ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えた
Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を使用してプロトンまたは^１Ｈ
ＮＭＲを取得し、スペクトル分析の結果を報告している。化学シフト（δ）値は、デル
タ（δ）単位、百万分率（ｐｐｍ）で報告している。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフ
トは、残留非重水素化溶媒（δ７．２６ｐｐｍで参照されるＣＤＣｌ_３；δ２．５０ｐｐ
ｍで参照されるＤＭＳＯ ｄ－６、およびδ３．３１ｐｐｍで参照されるＣＤ_３ＯＤ）の
シグナルに対して与えられる。以下の略語によって多重線を報告する：ｓ＝シングレット
、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット
、ｍ＝非等価共鳴のマルチプレットまたは重複。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈ
ｚ）で報告している。

【0253】

略語
ＡｃＯＨは酢酸である；ａｑ．は水溶液である；ＯＡｃはアセテートである；ＢＨ_３
ＤＭＳはボランジメチルスルフィドである；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであ
る；Ｃａｌｃ’ｄは計算値である；ＣＤＩは１，１’－カルボニル－ジイミダゾールであ
り、ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドである；ＤＣＥはジクロロエタンであ
る；ＤＣＭはジクロロメタンである；ＤＥＡはジエタノールアミンである；Ｄｅｏｘｏｆ
ｌｏｕｒはビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドである；ＤＩＥＡはＮ
，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡはジメチルアセトアミドである；ＤＭ
Ｅはジメトキシエタンである；ＤＭＦはジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチ
ルスルホキシドである；ｄｐｐｆは１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセ
ンである；ＥＤＣは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド
である；Ｅｔ_２Ｏはジエチルエーテルである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＥｔＯＨ
はエタノールである；ｇはグラムである；（１または複数の）ｈまたはｈｒは（１または
複数の）時間である；ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチル－アミノ）－メチレン］－１Ｈ－
１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシデヘキサフルオロ－ホ
スフェートである；Ｈｅｘはヘキサンである；ＨＯＡｔは１－ヒドロキシ－７－アザベン
ゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＩＰＡはイソプ
ロピルアルコールである；ｉＰｒＭｇＣｌはイソプロピルマグネシウムクロリドである；
ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌはイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体である
；Ｌはリットルである；ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである；ＬＣ／ＭＳは液体
クロマトグラフィー／質量分析である；ＬＲＭＳは低分解能質量分析である；Ｍはモルで
ある；Ｍｅはメチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ＭｅＣＮはアセトニトリルで
ある；ｍｇはミリグラムである；ｍＬはミリリットルである；ｍｍｏｌはミリモルである
；ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；ＮＨ_４ＯＡｃは酢
酸アンモニウムであり、ＮＭＯは４－メチルモルホリンＮ－オキシドである；ＮＭＰはＮ
－メチルピロリドンである；ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムである；Ｐｄ／Ｃはパ
ラジウム炭素である；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である；Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２はビス（ト
リ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）である；ＰＥは石油エーテルである
；ＰＧは保護基である；ｐｒｅｐは分取である；ｒｔまたはＲＴは室温である；ｓａｔは
飽和である；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーである；Ｔ３Ｐは２，４，６－トリ
プロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオ
キシドである；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである；ｔＢｕＸＰｈｏｓ
Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプ
ロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラ
ジウム（ＩＩ）メタンスルホネートである；ＴＥＡはトリエチルアミンである；ＴＨＦは
テトラヒドロフランである；Ｔｉ（ＯＥｔ）_４はチタン（ＩＶ）エトキシドである；Ｔｉ
（ＯｉＰｒ）_４はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフ
ィーである；ＴＭＳ－ジアゾメタンはトリメチルシリルジアゾメタンである；；ＵＶは紫
外線である。

【0254】

スキームＡに示すように、一般に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４またはＴｉ（ＯｉＰｒ）_４などの
脱水剤を利用して、適切に官能化されたアルデヒドＡ－１とｔｅｒｔ－ブタンスルフィン
アミドとの間の縮合によって本発明の化合物を調製して、中間体Ａ－２を得ることができ
る。次いで、中間体Ａ－２を様々な有機金属求核剤Ａ－３と反応させて中間体Ａ－４を得
ることができ、これを酸性条件下で脱保護して式Ａ－５のアミンを得ることができる。次
いで、アミドカップリング条件（Ｚ＝ＯＨ）または求核置換反応（Ｚ＝Ｃｌ）を利用して
、アミンＡ－５をイミダゾリジノンＡ－６と一緒にして、式Ａ－７の化合物を供給するこ
とができる。いくつかの実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程を通して除去
する必要があり得る。Ａ－１型のアルデヒド、およびＡ－３型の有機金属は、市販されて
いるか、または適切な中間体から合成され得る。

【化8】

【0255】

スキームＢに示すように、一般に、（ＣＯＣｌ）_２、またはアミンＢ－２とのアミドカ
ップリングのいずれかを用いて、適切に官能化されたカルボン酸Ｂ－１を活性化すること
によって本発明の化合物を調製して、Ｂ－３の中間体を得ることができる。次いで、これ
らの中間体は、中間体Ｂ－４を得るために、様々な有機金属求核剤Ａ－３との反応に適し
ている。次いで、アミン源および還元剤の存在下で、中間体Ｂ－４を還元的アミノ化反応
に供して、Ａ－５の中間体を得ることができる。場合によっては、ｔｅｒｔ－ブタンスル
フィンアミドがアミン源として使用され、還元的アミノ化後に（酸性環境で）脱保護を必
要とする。次いで、アミドカップリング条件（Ｚ＝ＯＨ）または求核置換反応（Ｚ＝Ｃｌ
）を利用して、アミンＡ－５をイミダゾリジノンＡ－６と一緒にして、式Ａ－７の化合物
を供給することができる。いくつかの実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程
を通して除去する必要があり得る。Ｂ－１型のカルボン酸、およびＡ－３型の有機金属は
、市販されているか、または適切な中間体から合成され得る。

【化9】

【0256】

中間体
中間体１
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプ
ロピル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド

【化10】

【0257】

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチレン）－２－メチル
プロパン－２－スルフィンアミド。２－クロロチアゾール－４－カルバルデヒド（２．０
０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（
１．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６８ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｔｉ（ＯＥｔ
）_４（５．６８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、ブ
ラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽
和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、表題化合物を得た。

【0258】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－クロロチアゾー
ル－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。２－クロロ－１
－フルオロ－４－ヨードベンゼン（３．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に
溶解し、０℃に冷却し、次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中
２Ｍ）を５分間にわたってゆっくり加えた。この混合物を１５分間撹拌し、次いで、（Ｒ
）－Ｎ－（（２－クロロチアゾール－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－
スルフィンアミド（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を－２５
℃でゆっくり加えた。次いで、混合物を室温に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を
１Ｎ ＨＣｌを用いてクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃを用
いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％
ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0259】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（３，３，３－
トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチ
ルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニ
ル）（２－クロロチアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４，４，６－トリメチ
ル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオ
キサボリナン（１．３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）
に溶解し、Ｎ_２を溶液に通して１０分間バブリングすることによって脱気した。次いで、
マイクロ波照射により１時間かけて混合物を１１０℃に加熱した。次いで、混合物を飽和
Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用い
て洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（０～７５％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化
合物を得た。

【0260】

工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフ
ルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン
－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－
（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）チアゾール－４－イル）メチ
ル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およ
びジフェニル－（メチル）スルホニウムテトラフルオロボレート（０．４２ｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＮａＨＭＤＳ（０．９１
ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて０℃まで加え、反応物を室温に加温した。混合物
をＭｅＯＨを加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）に供して、表題化合物を得た
。

【0261】

工程５：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）
シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロ
ピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（
０．５２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次い
で、ＨＣｌガスを飽和するまで１５秒間にわたり混合物に通してバブリングした。次いで
、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0262】

中間体２Ａ（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチ
ル）ピコリノニトリルヒドロクロリド

【化11】

【0263】

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプ
ロパン－２－スルフィンアミド。６－ブロモピコリンアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍ
ｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７８ｇ、６．４
ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２．２ｍＬ、１１
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、ブラインを用いて洗浄し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合
わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合
物を得た。

【0264】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）（３－クロロ－４－フルオ
ロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（
６－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミ
ド（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、（３－クロロ－４－
フルオロフェニル）臭化マグネシウム（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）を－４５℃
で加えた。混合物を－４５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチ
した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ
）によって精製して、表題化合物を得た。

【0265】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジ
ン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（
（６－ブロモピリジン－２－イル）（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２
－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＺｎ
（ＣＮ）_２（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（
ｔＢｕ_３Ｐ）_２（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波によっ
て１０分間かけて１３０℃に加熱した。次いで、反応物を濾過した。濾液に水を加え、混
合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５５：
４５から３５：６５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精
製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２Ａ１（Ｒ）－
Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－
２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。

【0266】

工程４：（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル
）ピコリノニトリル。２Ａ１（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（
６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ
中４Ｎ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を
真空中で濃縮して、表題化合物を塩酸塩として得た。

【0267】

中間体２Ｂ
（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ピコリ
ノニトリルヒドロクロリド

【化12】

【0268】

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６
－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。

【0269】

（Ｒ）－Ｎ－（（６－ブロモピリジン－２－イル）（３－クロロ－４－フルオロフェニル
）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ、中間体２Ａで調製）およびＺｎ（ＣＮ）_２（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物
のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物をマイクロ波によって１０分間かけて１３０℃に加熱した。反応物を濾過
し、濾液に水を加え、続いてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを
用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を
逆相ＨＰＬＣ（５５：４５から３５：６５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％
ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物：第２の溶出ジアステレ
オマー２Ｂ１（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（
６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
を得た。

【0270】

工程２：（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル
）ピコリノニトリル。２Ｂ１（Ｒ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオ
ロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－ス
ルフィンアミド（０．２２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍ
ｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１５℃で１時間撹拌した。反応物
を真空中で濃縮して、中間体２Ｂ（ＲまたはＳ）－６－（アミノ（３－クロロ－４－フル
オロフェニル）メチル）ピコリノニトリルを塩酸塩として得た。

【0271】

中間体３
６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピコリンアルデヒド

【化13】

【0272】

工程１：６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン。６－クロロ
－３－フルオロピコリンアルデヒド（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３５ｍＬ
）溶液に、ＤＡＳＴ（５．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を
脱気し、Ｎ_２を充填した（３回）。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌し、水を用いて
クエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、表題化合物
を得た。

【0273】

工程２：２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－６－ビニルピリジン。６－クロロ
－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリ
フルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．
４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）溶液に、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．８９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１
２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た
。

【0274】

工程３：６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピコリンアルデヒド。２－（ジフル
オロメチル）－３－フルオロ－６－ビニルピリジン（１．８ｇ粗）、ＮＭＯ（２．４ｇ、
２１ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（０．０３３ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ
（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（１
１ｇ、５２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物
を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0275】

中間体４
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン

【化14】

【0276】

工程１：６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド。６－
クロロ－５－フルオロピコリン酸（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２０ｍ
Ｌ）溶液に、ＣＤＩ（５．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。次
いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）
およびＴＥＡ（１２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次
いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た
。

【0277】

工程２：５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロ
エトキシ）ピコリンアミド。６－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコ
リンアミド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０ｇ、１
．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２
０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精
製して、表題化合物を得た。

【0278】

工程３：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－
トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン。４－ブロモ－２－クロロ－１－
フルオロベンゼン（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣ
ｌ（６．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次い
で、５－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキ
シ）ピコリンアミド（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、得ら
れた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯ
Ａｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４下で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ
）によって精製して、表題化合物を得た。

【0279】

工程４：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－
トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン。３０ｍＬマイクロ波バイア
ル内の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリ
フルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（０．９９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ
_３ＣＮ（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、マイクロ波反応器内、
１３０℃で１０分間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、続いてｐＨ＞１０
になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用いて処理した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃを用いて抽出し
た。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化
合物を得た。

【0280】

中間体５
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸

【化15】

【0281】

工程１：エチル１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カ
ルボキシレート。メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７．１ｍ
ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）
溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．５ｇ、
１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、水を加
えることによって反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合
わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３１％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ
）によって精製して、表題化合物を得た。

【0282】

工程２：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン
酸。エチル１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキ
シレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ
）溶液に、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃
で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに
溶解し、塩酸（０．５Ｍ）を用いて洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0283】

中間体６
５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド

【化16】

【0284】

工程１：５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジン。２－クロ
ロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）
、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ
_３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ
）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し
た。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合
物を得た。

【0285】

工程２：５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。５－フルオ
ロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリジン（０．９６ｇ粗）、ＮＭＯ（１．
２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（２．５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ
_４（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水を加
えた後、ＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0286】

中間体７
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピルピリ
ジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド

【化17】

【0287】

工程１：５－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン。シクロプロピルマグ
ネシウムブロミド（８．１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、塩化亜
鉛（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、次いで、２，５－ジブロモ－３－クロロピリジン（１．０ｇ、３．７
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた
。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。

【0288】

合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：Ｐ
Ｅ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0289】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－
６－シクロプロピルピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド。５－ブロモ－３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン（０．３８ｇ、１．７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．２ｍＬ、１．５
ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、（Ｒ）
－Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－ス
ルフィンアミド（０．４２ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例５２Ａおよび５２Ｂの工程１から
）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで
、ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用い
て洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合
物を得た。

【0290】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロ
ピルピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－
２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）
メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ
）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物
を得た。

【0291】

中間体８
５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド

【化18】

【0292】

３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、中間体６の手
順と同様の手順に従って中間体８を調製した。

【0293】

中間体９
（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６
－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド

【化19】

【0294】

工程１：３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボ
ロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン。３－クロロ－２－（トリフ
ルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５
，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４．２
ｇ、１７ｍｍｏｌ）のヘキサン（３０ｍＬ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－
２，２’－ビピリジン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス（１，５－シクロオク
タジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．３７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を６５℃で１８時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し
た。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～８％ＥｔＯＡｃ：
ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0295】

工程２：３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ピリジン。化合物３－
クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１
５ｍＬ）溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）
、ＣｕＩ（０．０６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（０．０５
９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。

【0296】

混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出した。合わ
せた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（０～１％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精
製して、表題化合物を得た。

【0297】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イ
ル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－
メチルプロパン－２－スルフィンアミド。３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロ
メチル）ピリジン（０．２８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ｉＰ
ｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（０．６５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を－
４０℃で加えた。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（５－フ
ルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロ
パン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、実施例７Ａおよび７Ｂの
工程３から）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を－４０℃で撹拌し、次いで、
２９℃にゆっくり加温し、２９℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌを
用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリ
カゲルＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0298】

工程４：（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－フル
オロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド。

【0299】

（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（５－
フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロ
パン－２－スルフィンアミド（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶
液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。混合物を室温
で１１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0300】

中間体１０
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２
－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン

【化20】

【0301】

工程１：メチルシス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピ
ペリジン－４－カルボキシレート。メチルシス－２，６－ジメチルピペリジン－４－カル
ボキシレート（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．３２ｇ、２．３ｍ
ｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリ
フルオロメタンスルホネート（０．４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し
た。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯ
Ａｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0302】

工程２：シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジ
ン－４－カルボン酸。メチルシス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロ
エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物の
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（０．６１
ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、６Ｍ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、真
空中で濃縮し、水に溶解した。混合物をＤＣＭを用いて抽出した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ
）を約ｐＨ３になるまで水性混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わ
せたＥｔＯＡｃ層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0303】

工程３：シス－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，６－トリメチル－１－（２，２，２－トリフル
オロエチル）ピペリジン－４－カルボキサミド。シス－２，６－ジメチル－１－（２，２
，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ
）の混合物のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン
（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，
Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および
ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間撹拌し、
次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％
ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0304】

工程４：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２
，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタノン。シス－Ｎ－メトキシ
－Ｎ，２，６－トリメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－
カルボキサミド（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（
３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（０．７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてク
エンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0305】

工程５：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２
，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン。（３－クロロ－
４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエ
チル）ピペリジン－４－イル）メタノン（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４
ＯＡｃ（０．８９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢ
Ｈ_３（７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をマイクロ波下、１３０℃
で１５分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を分取シリカゲル
ＴＬＣ（１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0306】

中間体１１
１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（４，４－ジフルオロシクロヘキ
シル）オキシ）エタン－１－オン

【化21】

【0307】

工程１：１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－ジアゾエタン－１－オン。

【0308】

３－クロロ－４－フルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物のＳＯＣｌ_２
（１０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。得ら
れた粗残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した
。次いで、ＴＭＳ－ジアゾメタン（５．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室
温に加温し、１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせ
た有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、表題化合物を得た。

【0309】

工程２：１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（４，４－ジフルオロシ
クロヘキシル）オキシ）エタン－１－オン。１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）
－２－ジアゾエタン－１－オン（０．１０ｇ粗）および４，４－ジフルオロシクロヘキサ
ノール（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液に、トリフ
ルオロメタンスルホン酸インジウム（ｉｉｉ）（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、分
取シリカゲルＴＬＣ（１：５ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た
。

【0310】

中間体１２
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸

【化22】

【0311】

工程１：２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）酢酸。メチル２－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセテート（０．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ
（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の水
（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝２になるまで
３Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0312】

中間体１３
１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－カルバルデヒド

【化23】

【0313】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－
カルボキシレート。ＣＤＩ（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、
１－（ｂｏｃ）ピペリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で１時
間かけて加えた。次いで、ＤＩＥＡ（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチ
ルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．６４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた
混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。

【0314】

合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２６％ＥｔＯＡＣ：ＰＥ）によ
って精製して、表題化合物を得た。

【0315】

工程２：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチ
ル２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４
０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し
て、表題化合物を得た。

【0316】

工程３：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリ
ジン－２－カルボキサミド。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピペリジン－２－カルボキサミド
（０．２２ｇ粗）およびＫ_２ＣＯ_３（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ
（６ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（
０．８９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次い
で、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用い
て洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合
物を得た。

【0317】

工程４：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－カルバルデヒド。

【0318】

Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－
カルボキサミド（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｌ
ＡＨ（０．２７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹
拌し、次いで、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を水で希釈し、混合物をＥｔ
ＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0319】

中間体１４
７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３
－カルバルデヒド

【化24】

【0320】

工程１：７，７－ジフルオロ－３－ヨードビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），
２，４－トリエン。４－ヨード－２－メチル安息香酸から出発して、実施例３０の合成と
同様の手順に従って表題化合物を調製した。

【0321】

工程２：７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリ
エン－３－カルバルデヒド。０℃の７，７－ジフルオロ－３－ヨードビシクロ［４．２．
０］オクタ－１（６），２，４－トリエン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（
２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．
０Ｍ）を加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．９２ｍＬ、１２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用
いてクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブ
ラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合
物を得た。

【0322】

中間体１５
４－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリルヒドロク
ロリド

【化25】

【0323】

工程１：（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド。４－ホルミルベンゾニトリル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２
－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ）に溶解し、次いで、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（５．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を２時間撹拌し、次いで、ブラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを
用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0324】

工程２：４－（アミノ（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）ベンゾニトリル
ヒドロクロリド。（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－
スルフィンアミドから出発して、実施例２９の合成と同様の手順に従って表題化合物を調
製した。

【0325】

中間体１６
Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－
５－カルボキサミド

【化26】

【0326】

１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸から出
発して、実施例６６Ａおよび６６Ｂの合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。

【0327】

中間体１７
Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－カルボキサミド

【化27】

【0328】

１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．
０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．５０ｇ
、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２６ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（６．１ｍＬ
、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反
応物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和第一リン酸カリウムで希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0329】

中間体１８
Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カル
ボキサミド

【化28】

【0330】

４－メチル－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－カルボン酸から出発して、
中間体１７の合成と同様の手順に従ってＮ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－２－（トリフ
ルオロメチル）チアゾール－５－カルボキサミドを調製した。

【0331】

中間体１９
１－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸

【化29】

【0332】

２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏ
ｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．３６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、氷）および
ホルムアルデヒド（０．３８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃で
２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．２４ｇ、３．８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで、水を加えることによって
クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0333】

中間体２０
６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアルデヒド

【化30】

【0334】

工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジン。５－ブロ
モ－３－フルオロピリジン－２－オール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍ
Ｌ）溶液に、ＮａＨ（０．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を室
温で２０分間撹拌し、次いで、ＣｓＦ（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてト
リメチルシリル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（２．３ｍ
Ｌ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏを用いて
クエンチし、Ｅｔ_２Ｏを用いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡ
ｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0335】

工程２：６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロニコチンアルデヒド。５－ブロモ
－２－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロピリジンから出発して、中間体６の合成と
同様の手順に従って表題化合物を調製した。

【0336】

中間体２１
（Ｒ）－Ｎ－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチレン）－２－メ
チルプロパン－２－スルフィンアミド

【化31】

【0337】

マイクロ波管に、６－（ジフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍ
ｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９３ｇ、７．６ｍ
ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（４．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイ
クロ波照射により９０℃で２５分間加熱した。次いで、水を加え、混合物を３０分間撹拌
し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用
いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製
して、表題化合物を得た。

【0338】

中間体２２
（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メ
チレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化32】

【0339】

５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドから出発して、中間体
２１の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。

【0340】

中間体２３
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メ
チレン）プロパン－２－スルフィンアミド

【化33】

【0341】

２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルバルデヒドから出発して、中間体２
１の合成と同様の手順に従って表題化合物を調製した。

【0342】

中間体２４
３－フルオロ－５－ヨード－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン

【化34】

【0343】

２，３－ジフルオロ－５－ヨードピリジン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および２，２，
２－トリフルオロエタン－１－オール（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２
０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物
を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物をＥ
ｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％Ｅ
ｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0344】

中間体２５
５－クロロ－６－シクロプロピルピコリン酸

【化35】

【0345】

工程１：メチル５－クロロ－６－シクロプロピルピコリネート。メチル６－ブロモ－５
－クロロピリジン－２－カルボキシレート（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジ
オキサン（８ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．２３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を
Ｎ_２で５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を水を用いてクエンチ
し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ｈ
ｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0346】

工程２：５－クロロ－６－シクロプロピルピコリン酸。メチル５－クロロ－６－シクロ
プロピルピコリネート（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、水（
０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷
却し、１Ｍ ＨＣｌのＨ_２Ｏ溶液（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反
応混合物をＥｔ_２Ｏを用いて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、表題化合物を得た。

【0347】

中間体２６
２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド

【化36】

【0348】

工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン。５－ブロモピリミジン
－２－オール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（
６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸（４．６ｇ
、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌し、次いで、水で希釈し
、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0349】

工程２：２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド。５－ブロモ－
２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジンから出発して、中間体６の方法と同様の方法で表
題化合物を調製した。

【0350】

［実施例］
［実施例１Ａおよび１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－ク
ロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（
３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミド

【化37】

【0351】

工程１：２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－オン。

【0352】

３－クロロ－４－フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物のＳＯＣｌ_２（
３０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。得られ
た残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ＴＭＳ－ジアゾメタン（４３
ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌し、次い
で、０℃に冷却した。次いで、ＨＢｒ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、慎重にガス
放散（Ｎ_２）させた。３０分間撹拌した後、固体Ｎａ_２ＣＯ_３を加えることによって過剰
の酸を中和した。次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した
。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００
％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0353】

工程２。２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フル
オロフェニル）エタン－１－オン。２－ブロモ－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニ
ル）エタン－１－オン（０．２１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－フルオ
ロフェノール（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、
Ｋ_２ＣＯ_３（１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で８時間撹拌
した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層
をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮し
た。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して
、表題化合物を得た。

【0354】

工程３：２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フル
オロフェニル）エタン－１－アミン。４０ｍＬマイクロ波バイアル内の２－（３－クロロ
－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エタン－１－
オン（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（０
．４４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（０．０３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、１３０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混
合物を濃縮してＥｔＯＨの大部分を除去し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用い
て処理し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0355】

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ
）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド。２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ
－４－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（０．１２ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボン酸（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２
０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０
．４８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し
た。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（４０：６０から３０：７０；水（０．１％ＴＦＡ）：
ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得
た。

【0356】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ
）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロ
フェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって分離して、表題化合物
：第１の溶出ジアステレオマー１Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－２－（３－クロロ－
４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー１Ｂ（
Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３
－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミドを得た。ジアステレオマー１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３０．１
、実測値４３０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６１（ｄｄ
，Ｊ＝２．０，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ
，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝３．５，９．０ Ｈｚ，
１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０
．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝９
．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレ
オマー１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３０．１、実測値４３０．０。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０
４（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ
），６．７７－７．８１（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．
２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，
２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．
０ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２Ａおよび２Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル
）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化38】

【0357】

工程１：（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－
２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。３－メチル－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボン酸（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（４－クロロフェニル）メタ
ンアミン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＤＭ
Ｆ中５０％）を０℃で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、水を加え、混合
物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５：９５から
９５：５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続い
て凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0358】

工程２：（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－
２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－ク
ロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
をキラルＳＦＣ（方法Ｂ）によって分割して、表題化合物：第１の溶出エナンチオマー２
Ａ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出エナンチオマー２Ｂ（Ｒまた
はＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミドを得た。エナンチオマー２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）
：計算値３７８．１、実測値３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）
δ ７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２３－７
．２８（ｍ，４Ｈ），６．１３－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０
４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ
，１Ｈ），２．６２－２．６６（ｍ，３Ｈ）．Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ２Ｂ：ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７８．１、実測値３７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨ
ｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４０，（ｍ，４
Ｈ）７．２３－７．２７（ｍ，４Ｈ），６．１３－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ
，１Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ）
，３．１６－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６５（ｍ，３Ｈ）．
［実施例３Ａおよび３Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル
）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６
－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル
）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化39】

【0359】

工程１：３，６－ジクロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン。３，６－ジクロロピ
コリンアルデヒド（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨＣｌ_３（３５ｍＬ）溶液
に、ＤＡＳＴ（３．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を脱気し、
Ｎ_２を充填した（×３）。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３および
水を用いてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機
層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
表題化合物を得た。

【0360】

工程２：３－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－６－ビニルピリジン。３，６－ジク
ロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ粗）およびＫ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、
１２ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２１ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．４４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２
時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0361】

工程３：５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。３－クロロ－２
－（ジフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（１．５ｇ粗）、ＮＭＯ（１．９ｇ、１６
ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（０．０２５ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ
）および水（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（８．５ｇ、４
０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0362】

工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル
）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－クロロ－６－（ジフル
オロメチル）ピコリンアルデヒド（１．１ｇ粗）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２
－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に
、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２．８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室
温で１８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄した。混合物
を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２
３％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0363】

工程５：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル
）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチ
ルプロパン－２－スルフィンアミド。３－クロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチ
ル）ピリジン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣ
ｌ－ＬｉＣｌ（３．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を０℃で加えた。反応
物を２時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピ
リジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６０
ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（３ｍＬ）溶液を－４０℃で加えた。反応混合
物を－４０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0364】

工程６：（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ
－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ
）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ
－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２
－スルフィンアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、Ｍ
ｅＯＨ中４Ｎ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、
表題化合物を得た
工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピ
リジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（５－クロロ－６－（ジフル
オロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１０ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボン酸（０．０３８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１
３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（
０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で加えた。得られた混合物
を室温で１時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５：６５から６５：３５；水（０．１
％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表
題化合物を得た。

【0365】

工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピ
リジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ
）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－
（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｃ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出
ジアステレオマー３Ａ、（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオ
ロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶
出ジアステレオマー３Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－クロロ－６－（ジフルオ
ロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステ
レオマー３Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８４．０、実測値４８４．０。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．１０－９．１４（ｍ，１Ｈ），８．
６６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．
４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－７．１４（ｍ
，１Ｈ），６．４２－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ
＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー３Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８４．０、実測値４８３．９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ
，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），
８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
６．８２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．４２（ｍ，１
Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４７（ｍ，１Ｈ）．
［実施例４Ａおよび４Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロ
メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５
－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド

【化40】

【0366】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
－３－カルボキサミド。５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン
酸（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４．４ｍＬ、
２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０
．５時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２
ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水を加え、
混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化
合物を得た。

【0367】

工程２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）メタノン。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメ
チル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合
物のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム
（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。

【0368】

次いで、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機
層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発
させて、表題化合物を得た。

【0369】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロ
メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）メタノン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチ
ルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ
）溶液を入れたマイクロ波管に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．５６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を１０５℃で３０分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。混合
物をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、続いてＮ
ａＢＨ_４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次
いで、１時間かけて０℃に徐々に加温し、０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温
に加温し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた
有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させた。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって
精製して、表題化合物を得た。

【0370】

工程４：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ
－ピラゾール－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－
４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ
）の混合物のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ
中４Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、
表題化合物を得た。

【0371】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５
－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフ
ルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（０．１５
ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（８９ｍｇ、０．６８ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶
液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．５８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０
℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５：６５
から５５：４５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し
、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0372】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５
－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フ
ルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ａ）によって
分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー４Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）
－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第
２の溶出ジアステレオマー４Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フル
オロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー４Ａ：ＬＲ
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０６．１、実測値４０６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．
２１－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ）
，４．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー
４Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０６．１、実測値４０６．０。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４２－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７
．３４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，
Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．
４７（ｍ，１Ｈ）．
［実施例５Ａおよび５Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４
－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジ
ン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化41】

【0373】

工程１：ベンジルシクロペンタ－３－エン－１－カルボキシレート。シクロペンタ－３
－エン－１－カルボン酸（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、１
８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１．
６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで
希釈し、水およびブラインを用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0374】

工程２：ベンジル３，４－ジヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート。ベン
ジルシクロペンタ－３－エン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およ
びＮＭＯ（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）の撹
拌溶液に、ＯｓＯ_４（０．２８ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２
時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３を用いてクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。

【0375】

合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化
合物を得た。

【0376】

工程３：ベンジル４－オキソ－２－（２－オキソエチル）ブタノエート。ベンジル３，
４－ジヒドロキシシクロペンタン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ
）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＩＯ_４（０．３８ｇ、
１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭ
を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、表題化合物を得た。

【0377】

工程４：ベンジル１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４
－カルボキシレート。ベンジル４－オキソ－２－（２－オキソエチル）ブタノエート（０
．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミヒド
ロクロリド（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、
ＮａＨＣＯ_３（０．２２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し
、次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。次い
で、反応物を５０℃で４８時間撹拌し、水を用いてクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した
。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して残渣を得、これを分取シリカゲルＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によっ
て精製して、表題化合物を得た。

【0378】

工程５：１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボ
ン酸。ベンジル１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カ
ルボキシレート（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（
１．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。

【0379】

反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを用いて反応混合物のｐＨをｐＨ３に調整
し、次いで、溶媒を凍結乾燥によって除去して、表題化合物を得た。

【0380】

工程６：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピ
ル）ピペリジン－４－カルボキサミド。１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピ
ル）ピペリジン－４－カルボン酸（０．１５ｇ粗）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミ
ンヒドロクロリド（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２
．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．
９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで
希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して、表題化合物を得た。

【0381】

工程７：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメ
チル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタノン。Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－
１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド（
０．１４ｇ粗）を含むＴＨＦ（６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（３－クロロ－２，４－ジフ
ルオロフェニル）臭化マグネシウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反
応物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインを用いて洗浄した。有機層を分離
し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これを分取シリカ
ゲルＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0382】

工程８：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチレン）－２－メチル
プロパン－２－スルフィンアミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－
（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタノン（０．
１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－
メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ
Ｅｔ）_４（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１時
間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ブライン（２．０ｍＬ）を用いてクエンチした。次い
で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を
ブラインを用いて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0383】

工程９。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（
トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプ
ロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェ
ニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メ
チレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ粗）を含むＴＨＦ（
３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加
えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題
化合物を得た。

【0384】

工程１０：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロ
メチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）
－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチ
ル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スル
フィンアミド（０．１２ｇ粗）およびＨＣｌ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中
２Ｎ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合
物を得た。

【0385】

工程１１：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチ
ル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフル
オロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－
イル）メタンアミンヒドロクロリド（７０ｍｇ粗）、ＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）および（（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．２
２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を室温で加えた。反応物を室温で６
時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４２：５８から７２：２８；水（０．１％ＴＦＡ）
：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を
得た。

【0386】

工程１２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチ
ル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）
－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シ
クロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｄ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアス
テレオマー５Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェ
ニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレ
オマー５Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５Ａ：Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８１．１、実測値４８１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０９（
ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０
，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３
８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０
．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９２（ｍ，２Ｈ
），１．０３－１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９２－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０
．８３（ｍ，２Ｈ）．ジアステレオマー５Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４８
１．１、実測値４８１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３
（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１５
（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．
０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．
３７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１
１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ
＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ
，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９２－１．０３
（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６］
（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（
４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化42】

【0387】

工程１：５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリミジン。２，５－
ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、
トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セ
シウム（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍ
Ｌ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を８５℃で１２時間撹拌し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し
た。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、
表題化合物を得た。

【0388】

工程２：５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルバルデヒド。

【0389】

５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ビニルピリミジン（０．１６ｇ、０．７
７ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（２．３ｍＬ、０
．２３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）溶液を室温で１２
時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（０．４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わ
せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合
物を得た。

【0390】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－
イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－クロロ－４－（ト
リフルオロメチル）ピリミジン－２－カルバルデヒド（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）
および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏ
ｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、続いて水を加え、濾過した。濾液をＥｔ
ＯＡｃを用いて抽出し、ＥｔＯＡｃ層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて
乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２
０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0391】

工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－
イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。

【0392】

（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチ
レン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－４０℃に冷却し、次いで、（４－クロロフェニル）臭化マグネ
シウム（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を－４０℃で５時
間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて
抽出し、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。

【0393】

得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表
題化合物を得た。

【0394】

工程５：（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－ク
ロロフェニル）メタンアミン。（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル
）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－
スルフィンアミド（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液
に、塩化水素（２．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温
で３時間撹拌し、次いで、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の
工程で使用した。

【0395】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－
イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍ
ｏｌ）、（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロ
ロフェニル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１９
ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（５７ｍｇ、
０．０８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、次
いで、濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０：７０から６０：４０；水（０．
１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、
表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３４．０、実測値４３４．１
。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ９．１８－９．０１（ｍ，１Ｈ），７
．４５－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．４８－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３１
（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４
３（ｍ，１Ｈ）
［実施例７Ａおよび７Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオ
ロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－
２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化43】

【0396】

工程１：３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン。６－クロ
ロ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ
）、トリフルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．３
ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。

【0397】

混合物を７０℃で１２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出し
た。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、
表題化合物を得た。

【0398】

工程２：５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド。３－フルオ
ロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ
）、ＮＭＯ（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ_４（０．０７５ｍＬ、０．０７
５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）溶液を室温で１２時間
撹拌した。次いで、ＮａＩＯ_４（０．４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で
２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層
をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0399】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。５－フルオロ－６－（
トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（Ｒ
）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混
合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．４１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）
を１５℃で加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび
ブラインで希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－
イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－
スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジ
ン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１４ｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）臭化マグネシウム（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混
合物を－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0400】

工程５：（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（
トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（５－
フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメト
キシ）フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１８ｇ、
０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ
、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、直接濃縮
して、表題化合物を得た。

【0401】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル
）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）
ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロク
ロリド（０．１２ｇ粗）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３４ｍ
ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
８ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた
。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で直接濃縮した。得られた残渣を逆相Ｈ
ＰＬＣ（３０：７０から６０：４０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ
））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0402】

工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル
）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（５－フルオ
ロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）
フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（
方法Ｅ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー７Ａ（Ｓ）－Ｎ－
（（ＲまたはＳ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）
（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー７Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）
－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフル
オロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを
得た。ジアステレオマー７Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６７．１、実測値
４６７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．
０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．
０ Ｈｚ，２Ｈ），６．３８－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１
０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ
＝６．０，９．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー７Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）
：計算値４６７．１、実測値４６６．５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ
８．９３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７
６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ
），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．３９－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．
４１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，
１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８Ａ、８Ｂおよび８Ｃ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（ト
ランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化44】

【0403】

工程１：６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール
。２－（（ベンジルオキシ）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．０ｇ、３
８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＤＭＳ（５．１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ
）を０℃で加えた。混合物を１８℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で冷却した。次いで、
ＮａＯＡｃ（３．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化水素（１３ｇ、０．１２ｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を１８℃で１２時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽
出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0404】

工程２：６－（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３（４Ｈ）－オ
ン。６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（５．
０ｇ粗）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（９．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で加
えた。混合物を１８℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0405】

工程３：６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチル）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－３－オール。６－（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－３（４Ｈ）－オン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメ
チル）シラン（４．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２９
ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を１８℃で１８時間撹拌した。次いで、
ＨＣｌ溶液（３４ｍＬ、０．２０ｍｏｌ、６Ｍ）を加えた。混合物を１８℃で２時間撹拌
し、濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブライ
ンを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製
して、表題化合物を得た。

【0406】

工程４：２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－３，４－
ジヒドロ－２Ｈ－ピラン。６－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－（トリフルオロメチ
ル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オール（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－
ジメチルピリジン－４－アミン（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１ｇ
、０．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、亜硫酸ジクロリド（４．９ｇ、４１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で加熱還流した。２４時間後、反応混合物を氷浴
内で０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。

【0407】

水を２分間にわたって滴下し、次いで、水を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃを用
いて抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、ブラインを用いて洗浄した。有機層を
Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物
を得た。

【0408】

工程５：（トランス）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチ
ル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリフル
オロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ）を加えた。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）
の雰囲気下、１８℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によ
って精製して、表題化合物を得た。

【0409】

工程６：（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
２－イル）メタノール。（トランス）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－（トリ
フルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯ
Ｈ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を加えた。混合物をＨ_２の（３０ｐｓｉ
）雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し
て、表題化合物を得た。

【0410】

工程７：（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２
－カルバルデヒド。オキサリルジクロリド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０
ｍＬ）溶液に、（メチルスルフィニル）メタン（０．２１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を－７０
℃で加えた。混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、（（トランス）－５－（トリフルオロ
メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（０．５０ｇ粗）のＤＣＭ
（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を－７０℃で２時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（２．
８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温
に加温し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し
た。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾
液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0411】

工程８：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（（トランス）－５－（トリフルオロメ
チル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）－プロパン－２－スルフィン
アミド。（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－
カルバルデヒド（０．４０ｇ粗）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロ
パン－２－スルフィンアミド（０．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（
１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で２時間撹拌した。次いで、ブラ
インを加え、混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、ブライ
ンを用いて洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮し
た。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して
、表題化合物を得た。

【0412】

工程９：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）
－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－
メチルプロパン－２－スルフィンアミド。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロ
ベンゼン（０．１６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、イソプロピルマ
グネシウムクロリド（７２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で６
時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（（トランス）－５－（ト
リフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチレン）プロパン－２－
スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応物に
加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応溶液に飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、次いで、水で
希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲル
ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0413】

工程１０：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリ
フルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド
。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（
トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－メチルプ
ロパン－２－スルフィンアミド（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）
溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）を加えた。混合物を室
温で１１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0414】

工程１１：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イ
ル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４
－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２
Ｈ－ピラン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（５０ｍｇ粗）のＤＭＦ（１．５ｍ
Ｌ）溶液に、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ_３Ｐ（登録商標）
（０．１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、
混合物を逆相ＨＰＬＣ（３４：６６から６４：３６；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（
０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0415】

工程１２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イ
ル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（３
－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドの
混合物をキラルＳＦＣ（方法Ｆ）によって精製して、表題化合物：第１の溶出ピーク（２
つの化合物の混合物であることが示された）８Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－
クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミド、第２の溶出ピーク８Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，
４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、
および第３の溶出ピーク８Ｃ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジ
フルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。

【0416】

異性体８Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４２．１、実測値４４２．０。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１
６－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ
，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４
６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ
，１Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，２Ｈ）．異性体８Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）
：計算値４４２．１、実測値４４２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，
Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ
，１Ｈ），３．７４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４
７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１０（ｍ
，１Ｈ），１．７１－１．４９（ｍ，３Ｈ）．異性体８Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）
：計算値４４２．１、実測値４４２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
７．４８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，
Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ
，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４
５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０８（ｍ
，１Ｈ），１．８７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４
０－１．１２（ｍ，１Ｈ）．
［実施例９Ａおよび９Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（
（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－
２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化45】

【0417】

工程１：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフル
オロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。

【0418】

（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）お
よび（ＲおよびＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル
）メタンアミン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ
（登録商標）（１．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＩＥＡ（０．３５ｍ
Ｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：
ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0419】

工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオ
ロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（
４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ
（方法Ｇ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー９Ａ（４Ｓ）－
Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジア
ステレオマー９Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロフェニル）（４－（ト
リフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサ
ミドを得た。ジアステレオマー９Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１４．１、
実測値４１４．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８６（ｄ
，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，８Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）
，６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，
Ｊ＝９．０，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２
９－３．１７（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー９Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算
値４１４．１、実測値４１４．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ
８．８５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２
９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６
．２０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．３ Ｈｚ，
１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ）．

【0420】

【表1】

【0421】

［実施例１９］
（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド

【化46】

【0422】

工程１：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－
イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。２－（トリフルオロメチル）チアゾ
ール－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパ
ン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８３ｍＬ）に溶解し、
次いで、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（９．８ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間
撹拌し、次いで、ブラインで希釈し、砂を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。

【0423】

合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0424】

工程２：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イ
ル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スル
フィンアミド。５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４５ｇ、２．０
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ－ブチ
ルリチウム（０．８８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加えた。混合物を
１５分間撹拌し、次いで、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（２－（トリフルオロメチル）チ
アゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、１．０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に－７８℃でゆっくり加えた。１時間撹拌した後、
反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（
７５：２５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によっ
て精製し、次いで、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0425】

工程３：（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメ
チル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－
（（ＳおよびＲ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフ
ルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（０．
４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌガスを飽和するま
でバブリングした（約１５秒）。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を得た
。

【0426】

工程４：（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（６－（トリフルオロメチル）
ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン
酸（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル
）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド（
２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ（０．５３ｍＬ）溶液に、４－メチルモルホリン（１８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物を２３℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、質量分離（ｍａ
ｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４０．１、実測値４４０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，
１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（
ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，０．７Ｈ）６．３２（ｓ，０．３Ｈ），
６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８ Ｈｚ
，１Ｈ），３．５５（ｔ，０．３Ｈ），３．４６（ｔ，０．７Ｈ），３．２７－３．２１
（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２０Ａおよび２０Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）
メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化47】

【0427】

工程１：エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏ
ｃ）アミノ）－３－オキソプロパノエート。２－（（ｂｏｃ）アミノ）－３－エトキシ－
３－オキソプロパン酸（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（４－クロロフェニル）メ
タンアミン（０．９８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（３．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、ＤＭ
Ｆ中５０％）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水を用
いて洗浄し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得
た。

【0428】

工程２：エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏ
ｃ）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート。エチル３－（（ビス（４－クロ
ロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）－３－オキソプロパノエート
（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合
物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した
。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０～４６％ＥｔＯＡｃ
：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0429】

工程３：エチル２－アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－
２－メチル－３－オキソプロパノエート。エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メ
チル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（
０．７９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（８．
０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真
空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0430】

工程４：エチル３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－
３－オキソ－２－ウレイドプロパノエート。エチル２－アミノ－３－（（ビス（４－クロ
ロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソプロパノエート（０．８５ｇ、
２．２ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（０．２３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７
ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）溶液を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空
中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５５：４５から３１：６９；水（０．１％
ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題
化合物を得た。

【0431】

工程５：（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－
２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。エチル３－（（ビス（４－クロ
ロフェニル）メチル）アミノ）－２－メチル－３－オキソ－２－ウレイドプロパノエート
（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）の撹拌還流溶液に、ナトリ
ウムエタノレート（０．７６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２
時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。固体を濾別し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（５１：４
９から３１：６９；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製
し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0432】

工程６：（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－
２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（
４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｎ）によって分割して、表題化合物：第１の溶出エナ
ンチオマー２０Ａ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メ
チル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出エナン
チオマー２０Ｂ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチ
ル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。エナンチオマー２０
Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３９２．１、実測値３９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ７．５５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．
４２（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０６
－６．１２（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．６５（ｍ，３Ｈ）．エナンチオマー２０Ｂ：Ｌ
ＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３９２．１、実測値３９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５０
０ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ７．５５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３９（
ｍ，４Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０６－６．
１２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）．
［実施例２１Ａおよび２１Ｂ］
（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロ
ロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド

【化48】

【0433】

工程１：３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ
）プロパン酸。３－アミノ－２－（（ｂｏｃ）アミノ）プロパン酸（４．０ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を３分間撹
拌し、次いで、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。５分後、ベンジルカルボノク
ロリデート（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温
で３時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。次いで、２Ｎ ＨＣ
ｌを約ｐＨ２になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、
ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し
て、表題化合物を得た。

【0434】

工程２。ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）ア
ミノ）－３－オキソプロパン－１，２－ジイル）ジカルバメート。３－（（（ベンジルオ
キシ）カルボニル）アミノ）－２－（（ｂｏｃ）アミノ）プロパン酸（２．０ｇ、５．９
ｍｍｏｌ）、ビス（４－クロロフェニル）メタンアミン（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＥＡ（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｔ_３
Ｐ（登録商標）（５．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％）を０℃で加えた。混合物
を室温で２時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合
わせた有機層を濾過し、得られた固体をＰＥを用いて洗浄し、濾液を真空中で乾燥させて
、表題化合物を得た。

【0435】

工程３。ベンジル（２－アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ
）－３－オキソプロピル）カルバメートヒドロクロリド。ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（３
－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－３－オキソプロパン－１，２－ジ
イル）ジカルバメート（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）
溶液に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｎ）を加えた。混合物を室
温で５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0436】

工程４：ベンジル（３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（
２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート。ベンジル（２－
アミノ－３－（（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）
カルバメートヒドロクロリド（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（
０．１９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混
合物のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、
逆相ＨＰＬＣ（６６：３４から４６：５４；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％
ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0437】

工程５：（ＲおよびＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒ
ドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。ベンジル（３－（
（ビス（４－クロロフェニル）メチル）アミノ）－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミ
ノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ
（４ｍＬ）溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（１．２ｍＬ、１．２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、逆相ＨＰ
ＬＣ（６１：３９から４６：５４；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
）によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0438】

工程６：（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒ
ドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（ＲおよびＳ）－
Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ａｍｙ
ｌｏｓｅ－１、共溶媒：４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ））によって分割して
、表題化合物：第１の溶出エナンチオマー２１Ａ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス（４－クロ
ロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド、および第２の溶出エナンチオマー２１Ｂ（ＲまたはＳ）－Ｎ－（ビス
（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミドを得た。エナンチオマー２１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ
）：計算値４０８．１、実測値４０８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ
）δ ７．９０－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２３－
７．２８（ｍ，４Ｈ），６．１１－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，４．２３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．
５２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ
，１Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，２Ｈ）．エナンチオマー２１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）：計算値４０８．１、実測値４０８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ_３ＣＮ）δ ７．９１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３８（ｍ，４Ｈ），７
．２３－７．２９（ｍ，４Ｈ），６．１１－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），４．２４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４
３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８－３．２６（ｍ，１
Ｈ），３．１６－３．１９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２２Ａおよび２２Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ
－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
および（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－
１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサ
ミド

【化49】

【0439】

工程１：２－（４－クロロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－
イル）酢酸。２－アミノ－２－（４－クロロフェニル）酢酸（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）
、ＡｃＯＨ（４２ｍＬ）およびピリジン（２８ｍＬ）の溶液を１２０℃で１０時間撹拌し
た。次いで、反応物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせ
た有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に
よって精製して、表題化合物を得た。

【0440】

工程２：２－（３－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）－２－オキソプロピル）イソ
インドリン－１，３－ジオン。２－（４－クロロフェニル）－２－（１，３－ジオキソイ
ソインドリン－２－イル）酢酸（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液
に、オキサリルジクロリド（０．８０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６℃で
１１にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）
に懸濁し、次いで、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（６．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を
－２０℃で加えた。混合物を１６℃で２時間撹拌し、次いで、－２０℃に冷却し、続いて
臭化水素（３．０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を１６℃で２時間撹拌し、
次いで、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した
。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題
化合物を得た。

【0441】

工程３：２－（（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダ
ゾール－４－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン。２－（３－ブロモ－１－
（４－クロロフェニル）－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．
０ｇ粗）およびＮａＨＣＯ_３（０．４０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液
に、２，２，２－トリフルオロアセトイミドアミド（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を６０℃で１１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出
した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。

【0442】

得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表
題化合物を得た。

【0443】

工程４：（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール
－５－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート。２－（（４－クロロフ
ェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）イソ
インドリン－１，３－ジオン（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶
液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６℃で１１
時間撹拌し、次いで、水およびＭｅＣＮで希釈した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（８０：２０か
ら５０：５０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、
続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0444】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオ
ロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド。（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミ
ダゾール－５－イル）メタンアミン２，２，２－トリフルオロアセテート（５８ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－
カルボン酸（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ
）を加えた。次いで、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を１６℃で１１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＣＮで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（
８３：１７から５３：４７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によ
って精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0445】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオ
ロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（ト
リフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｈ）に供して、表題化合物：第１の溶出
ジアステレオマー２２Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（２－
（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー２２Ｂ（Ｓ）－Ｎ－
（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミ
ダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た
。ジアステレオマー２２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３８８．１、実測値３
８８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３３－７．３９（ｍ，
４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３８
（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ）．ジ
アステレオマー２２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３８８．１、実測値３８８
．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２９－７．４５（ｍ，４Ｈ
），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，１Ｈ），
３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２３Ａ、２３Ｂ、２３Ｃおよび２３Ｄ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（
シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフル
オロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオ
ロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
および（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－
（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド

【化50】

【0446】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）ア
セテート。ＮａＨ（０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）
を０℃で滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、４－（トリフルオロメチ
ル）－シクロヘキサン－１－オン（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた
。反応物を室温にゆっくり加温し、室温で８時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃
縮した。得られた残渣をＤＣＭを用いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％Ｅｔ
ＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0447】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセテ
ート。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）アセテ
ート（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ
、活性炭中１０％）をＮ_２雰囲気下で加えた。混合物を脱気し、Ｈ_２を充填した（３回）
。得られた混合物をＨ_２（圧力：５０ｐｓｉ）下、室温で１２時間撹拌した。次いで、触
媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0448】

工程３：２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）酢酸。ｔｅｒｔ－ブチル
２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセテート（１．９ｇ粗）のＤＣＭ
（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室
温で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で直接濃縮して、表題化合物を得た。

【0449】

工程４：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシ
ル）アセトアミド。２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）酢酸（１．５ｇ
粗）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－
ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．７０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、得
られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物をＤＣＭを用いて抽出
した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、
表題化合物を得た。

【0450】

工程５：１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオ
ロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフ
ルオロベンゼン（０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇ
Ｃｌ（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹
拌し、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘ
キシル）アセトアミド（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で
加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯ
Ａｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0451】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－
（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２
－スルフィンアミド。マイクロ波管に、１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－オン（０．３１ｇ
、０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．１６
ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．３７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびト
ルエン（３ｍＬ）を入れた。混合物を１０５℃で３０分間マイクロ波処理し、次いで、室
温に冷却した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを
用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て、表題化合物を得た。

【0452】

工程７：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４
－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド。（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２
－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチリデン）－２－メチルプロパン－
２－スルフィンアミド（０．３０ｇ粗）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．０１ｍＬ）溶
液を－７８℃に冷却した。次いで、ＮａＢＨ_４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてクエン
チし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡ
ｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0453】

工程８：１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオ
ロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－アミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（１－（
３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロ
ヘキシル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２５ｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中
４Ｎ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、直接濃縮して、表題化合物を得
た。

【0454】

工程９：（Ｓ）－Ｎ－（－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（
４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド。１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（ト
リフルオロメチル）シクロヘキシル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（０．２０ｇ粗
）、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｔ
_３Ｐ（登録商標）（０．５１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を０℃で加え
た。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（４４：５６
から２４：７６；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し
、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0455】

工程１０：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフ
ェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル
）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（－１－（
３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）シクロ
ヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（
方法Ｏ）、次いでキラルＳＦＣ（方法Ｐ）、次いで（方法Ｑ）によって分割して、表題化
合物：第１の溶出異性体２３Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，
４－ジフルオロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル
）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第２の
溶出異性体２３Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロフェニル）－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキ
シル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第３の溶出異性体２
３Ｃ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）
－２－（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第４の溶出異性体２３Ｄ（
Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－
（（シスまたはトランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。異性体２３Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ_３ＯＤ）δ ７．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，
Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．
３１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ
，１Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．５
７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．２８（ｍ
，１Ｈ），０．９８－１．１５（ｍ，２Ｈ）．異性体２３Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ
）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ
）δ ７．３７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．
６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．
３１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ
，１Ｈ），２．１０－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５
４－１．７２（ｍ，９Ｈ）．異性体２３Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４
．１、実測値４５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３４（
ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ
，１Ｈ），５．２６－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７
７（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．７８－２．
１０（ｍ，６Ｈ），１．５７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．３６（ｍ，２Ｈ）
，１．２２－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．１６（ｍ，２Ｈ）．異性体２３Ｄ：
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５４．１、実測値４５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３５（ｄｔ，Ｊ＝６．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），
７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ
，１Ｈ），４．２９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ）
，３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．
８８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．７２（ｍ，９Ｈ）．

【0456】

【表2】

【0457】

［実施例２７Ａおよび２７Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフ
ルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－
ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－
１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化51】

【0458】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．
１］ペンタン－１－カルボキサミド。３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１
］ペンタン－１－カルボン酸（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２０ｍ
Ｌ）溶液に、ＣＤＩ（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹
拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１９ｇ、２．
０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時
間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブライ
ンを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、
表題化合物を得た。

【0459】

工程２：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン。１－ブロモ－３－クロロ－２，
４－ジフルオロベンゼン（０．８６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶
液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．３Ｍトル
エン溶液）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－
メチル－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサ
ミド（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌
し、次いで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブライ
ンを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残
渣を分取シリカゲルＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を
得た。

【0460】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）
ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン。（３－クロロ－２，４－ジ
フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１
－イル）メタノン（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（０．４５ｇ、
５．８ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ_３（３６ｍｇ、０
．５８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をマイクロ波下、１３０℃で１０分間撹拌し
た。次いで、混合物を真空中で濃縮し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨを用いて処
理した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0461】

工程４：（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリ
フルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイ
ミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン
酸（６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３
－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン（
０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の
混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．４１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ
）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水に溶解し
、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（９
０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0462】

工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－
２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペ
ンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラル
ＳＦＣ（方法Ｓ）によって精製して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー２７Ａ（
４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（
トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー２７Ｂ（４
Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（ト
リフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー２７Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２４．１、実測値４２４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，
ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ ７．２９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１
Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝９
．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，６Ｈ
）．ジアステレオマー２７Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２４．１、実測値
４２４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ ７．３０－７．３
２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．４５（ｍ，１Ｈ），
４．３６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１
－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．９６（ｍ，６Ｈ）．

【0463】

【表3】

【0464】

［実施例３２Ａおよび３２Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（ト
リフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トラン
ス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド

【化52】

【0465】

工程１：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチ
ル）シクロヘキシル）メタノン。トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン
カルボン酸（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣ
ｌ）_２（３．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）および１滴のＤＭＦを加えた。混
合物を室温に加温し、４時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次い
で、混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをＴＨＦ（４ｍＬ、溶液Ａ）に溶解した。

【0466】

別個のフラスコ内で、ＣｕＣＮ（０．６５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸
濁し、０℃に冷却し、続いて０．５Ｍの３－クロロ－４－フルオロフェニルマグネシウム
ブロミドのＴＨＦ（１２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹
拌し、次いで、溶液Ａに加え、０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ
を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0467】

工程２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチ
ル）シクロヘキシル）メタンアミン。マイクロ波管に、（３－クロロ－４－フルオロフェ
ニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン（１．３ｇ、
４．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（２．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ
）を入れた。混合物を１３０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却し、続
いてＮａＣＮＢＨ_３（０．２９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２５℃で２０
分間マイクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応物を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水
溶液を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0468】

工程３：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－（（１
Ｒ，４Ｓ）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（０．１０ｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（３ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボン酸（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９０ｍｇ、０．５８
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（０～４％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を
得た。

【0469】

工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フル
オロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｕ）によって分離し
て、表題化合物：第１の溶出異性体３２Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロ
ロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出異性体３
２Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トラン
ス－４－（トリフルオロ－メチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミドを得た。異性体３２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４
２２．１、実測値４２２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５
７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ
），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．
６２（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．１ Ｈｚ，
１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．
２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ）
，１．６７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１
Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），
０．９７－０．８４（ｍ，１Ｈ）．異性体３２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値
４２２．１、実測値４２２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．
５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．５８
（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ
），３．７７（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．
０５－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－
１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．１
５（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｑ，Ｊ＝１２．２，１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－０
．７８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３３Ａおよび３３Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２
，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化53】

【0470】

工程１：（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピ
リジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。６－（２，２，２－ト
リフルオロエトキシ）ニコチンアルデヒド（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２－メチ
ルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶
液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（６．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０
時間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｃ
ｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0471】

工程２：Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－ト
リフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．２８ｇ、１．
２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（０．９４ｍＬ、１．２ｍ
ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、（Ｅ）－
２－メチル－Ｎ－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）
メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に
加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、
Ｅｔ_２Ｏを用いて抽出した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0472】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド。Ｎ－（（３－クロロ
－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、０．
６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍ
Ｌ、８．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間
撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ_２Ｏを用いて処理し、濾過して
固体を回収した。固体を追加のＥｔ_２Ｏを用いて洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合
物を得た。

【0473】

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）
（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メタンアミンヒ
ドロクロリド（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボン酸（８７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＥＤ
Ｃ（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１８時間かけて加熱し、
次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0474】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オ
キソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロ
ロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジ
ン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦ
Ｃ（方法Ｖ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー３３Ａ（Ｓ）
－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２
，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジ
ン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー３３Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ
またはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフ
ルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボキサミドを得た。ジアステレオマー３３Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６
５．１、実測値４６５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．
９３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．
７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４０－６
．３０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．１３（
ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，
６．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー３３Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値
４６５．１、実測値４６５．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．９４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），
７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ）
，７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．２
９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，
１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．
６ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３４Ａ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラ
ンス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド

【化54】

【0475】

工程１：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオ
ロメチル）シクロブチル）メタノン。トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブタ
ン－１－カルボン酸（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、
（ＣＯＣｌ）_２（３．６ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２．０Ｍ）および１滴のＤＭＦ
を加えた。混合物を室温に加温し、室温で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得
られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ；溶液Ａ）に溶解した。別個のフラスコ内で、２－クロロ－
１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（２．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０
ｍＬ）に溶解し、－２０℃に冷却し、続いてｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（６．９ｍＬ
、８．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次
いで、０℃に加温した。次いで、ＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
０℃で３０分間撹拌した。溶液Ａを加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、１時間
かけて室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配し、Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0476】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３
－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド。マイクロ波管に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス
－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およ
びＴｉ（ＯＥｔ）_４（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１０５℃で１時間マ
イクロ波処理し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ
、１０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。分離した有機
層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0477】

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３
－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３
－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ
）溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で
１時間撹拌し、１時間かけて室温に加温した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨ
ＣＯ_３との間で分配した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ：ｈ
ｅｘ）によって精製して混合物を得、これをキラルＳＦＣ（方法ＡＭ）によって分離して
、表題化合物（第１の溶出異性体）を得た。

【0478】

工程４：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオ
ロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド。０℃に冷却した（Ｒ）－Ｎ－（
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）
シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（第１の溶出異性
体）（０．１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．０ｍＬ
、４．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹
拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ_２Ｏを用いて洗浄し、濾過して表
題化合物を得た。

【0479】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トラ
ンス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン、ヒドロクロリド（７０
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（
３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１４時間かけて加熱し、次いで、真空中で濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によ
って精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１２．１、実
測値４１２．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．２２（ｑ，Ｊ
＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１
５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ
，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２
．９４（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．４，７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ
，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ）．

【0480】

【表4】

【0481】

［実施例３４Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トラ
ンス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン
－４－カルボキサミド

【化55】

【0482】

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３
－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３
－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド（６．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を
－７８℃に冷却し、次いで、ＮａＢＨ_４（０．９４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。

【0483】

反応混合物を３時間かけて０℃にゆっくり加温し、次いで、室温に加温し、室温で一晩撹
拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。

【0484】

有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合
物を得た（第２の溶出異性体）。

【0485】

工程２：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオ
ロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド。０℃に冷却した（Ｒ）－Ｎ－（
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）
シクロブチル）－メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（第２の溶出異
性体；０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液
に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反
応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ_２Ｏを用い
て洗浄し、濾過して表題化合物を得た。

【0486】

工程３：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トラ
ンス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミンヒドロクロリド（９６ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４
８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（８９ｍｇ、０．５７
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に１４時間かけて加熱し、次いで、真空中で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によっ
て精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１２．１、実測
値４１２．４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２－ｄ）δ ７．２０－７．
１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．２５
－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．
２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８
．７，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝
１２．１，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７
９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３９Ａおよび３９Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－
（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメト
キシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－
オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化56】

【0487】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド。

【0488】

５－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．９ｇ、１９ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．４ｇ、１９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃを用いて抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。

【0489】

得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０ ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によっ
て精製して、表題化合物を得た。

【0490】

工程２：（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオ
ロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフル
オロメトキシ）ベンゼン（０．６６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ｉ
ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ錯体（１．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を室温
で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、続いてＮ－メトキシ
－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド（０．４０ｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌを用いてクエンチし、Ｅｔ_２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0491】

工程３：Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリ
フルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフ
ィンアミド。（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフル
オロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタノン（０．６２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および（
Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のト
ルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．６８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を１０５℃に１時間かけて加熱し、次いで、水およびＥｔＯＡｃを加えた。混合
物を２０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パ
ッドをＥｔＯＡｃですすいだ後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅ
ｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0492】

工程４：Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリ
フルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド。０℃のＮ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－
（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－
スルフィンアミド（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．２
ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（７９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時
間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチした。分離した有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0493】

工程５：（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオ
ロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（（３－クロロ－４－
（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イ
ル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキ
サン中４．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して
、表題化合物を得た。

【0494】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カル
ボン酸（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）
フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロク
ロリド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ
）の混合物のピリジン（３ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、混合
物を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～４％ＤＣＭ
：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0495】

工程７：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ
－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－
２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（
方法Ｌ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー３９Ａ（Ｓ）－Ｎ
－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（
トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー３９Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒまたは
Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメ
トキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ドを得た。ジアステレオマー３９Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４９９．１、
実測値４９９．５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．５２（ｄ，
Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．
０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ
，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝
９．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステ
レオマー３９Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４９９．１、実測値４９９．５。

【0496】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，
１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），
７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，３Ｈ），６．２０－６．１４
（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，
Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ）．

【0497】

【表5】

【0498】

［実施例４１Ａおよび４１Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１
－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキ
ソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４
－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化57】

【0499】

工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－２－メチルプロパ
ン－２－スルフィンアミド（０．８９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および１－（トリフルオロメ
チル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（３ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（２．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を８０℃に３時間かけて加熱し、室温に冷却した。次いで、水およびＥｔＯＡｃを加え、
混合物を１０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。

【0500】

分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、
表題化合物を得た。

【0501】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１
－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）－２－メチルプロ
パン－２－スルフィンアミド。４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメトキシ）
ベンゼン（０．９９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ－
ＬｉＣｌ錯体（２．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を加えた。混合物を１
．５時間かけて４０℃に加熱し、０℃に冷却し、続いて（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（１
－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－ス
ルフィンアミド（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し
、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエ
ンチし、Ｅｔ_２Ｏを用いて抽出した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％Ｅｔ
ＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0502】

工程４：（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオ
ロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－
（（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミ
ド（０．４２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、
４．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し
、次いで、真空中で濃縮した。得られた固体をヘキサンを用いて洗浄し、次いで、濾過し
て表題化合物を得た。

【0503】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－４－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）メタンアミンヒドロクロリド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボン酸（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ－ＨＣｌ
（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（２ｍＬ）溶液を８０℃に４時間か
けて加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（０～４％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0504】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ
）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｗ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出
ジアステレオマー４１Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフル
オロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル
）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶
出ジアステレオマー４１Ｂ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イ
ル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアス
テレオマー４１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４７２．１、実測値４７２．２
。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ
，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ
），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，
１Ｈ）．ジアステレオマー４１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４７２．１、実
測値４７２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．８６（ｓ，１
Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ
，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ
，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６２
（ｓ，１Ｈ）．

【0505】

【表6】

【0506】

［実施例５０Ａおよび５０Ｂ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，
２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジ
フルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル
）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化58】

【0507】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリ
ダジン－３－カルボキサミド。６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－
３－カルボン酸（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルア
ミンＨＣｌ塩（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（
０．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ
Ａ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、
溶媒を真空中で除去した。粗残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（９０：
１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精
製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0508】

工程２。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタノン。２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４
－ヨードベンゼン（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷
却した。次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．４７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて
加え、反応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（２
，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．１０ｇ、０．
３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の予冷溶液に、反応混合物を０℃で加えた。反応
物を０℃で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることによってクエンチした。

【0509】

混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、得られた粗物質を逆
相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％Ｔ
ＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0510】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタンアミン。（３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メタ
ノン（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ
）を２０ｍＬマイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、次いで、ＮａＢＨ
_３ＣＮ（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密封し、混合物をマ
イクロ波反応器内、１４０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水を加えるこ
とによってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０
から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し
、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0511】

工程４：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェ
ニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）－メタンア
ミン（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．０８５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ
）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１
０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製
し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0512】

工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２
－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３
－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）
ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキ
ラルＳＦＣ（方法Ｌ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５０
Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６
－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソ
イミダゾリジン－４－カルボキサミド；および第２の溶出ジアステレオマー５０Ｂ（４Ｓ
）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，
２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５０Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ_６）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ
＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１
Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｄ，Ｊ＝８．９，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），４
．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，
１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー５０Ｂ
：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．５。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．
７９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．８ Ｈｚ，
２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５３（
ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｑｄ，Ｊ＝８．９，
２．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６
（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５１Ａおよび５１Ｂ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，
２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフ
ルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化59】

【0513】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラ
ジン－２－カルボキサミド。５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－
カルボン酸（４７０ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルア
ミンＨＣｌ塩（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｔ（
０．３７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ
Ａ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を７２時間撹拌
した。次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から
１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続
いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0514】

工程２。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピラジン－２－イル）メタノン。２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－
ヨードベンゼン（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し
た。次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、反
応物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（２，２，２
－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－カルボキサミド（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ
）を含むＴＨＦ（９ｍＬ）の予冷溶液に、反応混合物を０℃で加えた。反応物を０℃で１
時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。合
わせた有機層を乾燥させ、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０
；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾
燥させて、表題化合物を得た。

【0515】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフル
オロエトキシ）ピラジン－２－イル）メタンアミン：（３－クロロ－２，４－ジフルオロ
フェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メタノン
（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（０．４８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を２
０ｍＬマイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせた。次いで、ＮａＢＨ_３Ｃ
Ｎ（９９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密封し、混合物を１４０℃
で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水を加えることによってクエンチし、真空中で
濃縮した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％Ｔ
ＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化
合物を得た。

【0516】

工程４：Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－
（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸
（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－
（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）－メタンアミン（７１ｍｇ
、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳ
Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．０７９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室
温で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０
から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し
、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0517】

工程５：Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－
（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド。Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフ
ルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｘ）によ
って分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５１Ａ Ｎ－（（ＲまたはＳ）
－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエト
キシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
；および第２の溶出ジアステレオマー５１Ｂ Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２
，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレ
オマー５１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．３。^１
Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８
．２４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ
，Ｊ＝１０．１，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３
．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ジアステレオマー５１Ｂ：ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４６６．１、実測値４６６．３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ Ｍ
Ｈｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７
．５９－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ
），５．１４－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１ Ｈｚ，
１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．
１ Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５２Ａおよび５２Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４
－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－
クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化60】

【0518】

工程１：Ｎ－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン
－２－スルフィンアミド。３－クロロ－２，４－ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ
、１７ｍｍｏｌ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（１０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を
室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用
いてクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した。濾液を分離し、有
機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、次いでブラインを用いて洗浄した。有機
層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を
得た。

【0519】

工程２：Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロ
フェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。Ｎ－（３－クロロ
－２，４－ジフルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０
．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、４－クロロフェネチルマグネシ
ウムブロミド（６．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ
_３およびＥｔＯＡｃを用いてクエンチし、２０分間撹拌した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過
した。次いで、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0520】

工程３：１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニ
ル）プロパン－１－アミンヒドロクロリド。Ｎ－（１－（３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スル
フィンアミド（０．５９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍ
Ｌ）溶液に、ＨＣｌ飽和溶液（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ）を加えた
。２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、真空中で濃縮した。次いで、得られ
た残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から８０：２０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（
０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／
ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中３Ｎ）を加えた。混合
物を濃縮して、表題化合物を得た。

【0521】

工程４：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフ
ェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド。１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフ
ェニル）プロパン－１－アミンヒドロクロリド（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含む
バイアルに、（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．３５
ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３５ｍ
ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０
；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾
燥させて、表題化合物を得た。

【0522】

工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフ
ェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｆ）によって分離して、表題化合物：第１の溶出
ジアステレオマー５２Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－
ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー５２Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（
（ＲまたはＳ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロ
フェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアス
テレオマー５２Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２８．１、実測値４２８．２
。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ
），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），
５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５
２（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），
２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー
５２Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４２８．１、実測値４２８．２。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．
１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９３
（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３
．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２
（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，１Ｈ）．

【0523】

【表7】

【0524】

［実施例５５Ａおよび５５Ｂ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフ
ルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミドおよび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド

【化61】

【0525】

工程１：５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン。５－ブロモピリミジン
－２－オール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（
６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸（４．６ｇ
、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌し、次いで、水で希釈し
、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0526】

工程２：２－（ジフルオロメトキシ）－５－ビニルピリミジン。５－ブロモ－２－（ジ
フルオロメトキシ）ピリミジン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（
８ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリ
フルオロ（ビニル）ホウ酸カリウム（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ_２（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２を用いて脱気
し、８０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し
た。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0527】

工程３：２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－カルバルデヒド。２－（ジフル
オロメトキシ）－５－ビニルピリミジン（０．２６ｇ粗）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ
）および水（３ｍＬ）溶液に、２，６－ジメチルピリジン（０．３２ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、ＯｓＯ_４（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ_４（１．３ｇ、６．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を室温で１３時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0528】

工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチレ
ン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。２－（ジフルオロメトキシ）ピリミ
ジン－５－カルバルデヒド（０．２２ｇ粗）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－
メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ
Ｅｔ）_４（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し
、次いで、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃを用い
て抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ：Ｐ
Ｅ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0529】

工程５：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフル
オロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィン
アミド。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．３７ｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）に、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６８ｍＬ
）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－Ｎ－（（２－
（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－
スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を－５０
℃で加えた。反応物を－５０℃で１時間撹拌し、次いで、２９℃にゆっくり加温し、２９
℃で１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ
を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾
燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を分取シリカゲルＴＬＣ（５０％ＥｔＯ
Ａｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0530】

工程６：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）
ピリミジン－５－イル）メタンアミン、ヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－
２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メ
チル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ ＭｅＯＨ中４Ｎ）を
加えた。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を
得た。

【0531】

工程７：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（
ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メタンアミン、ヒドロクロリド（５０ｍｇ
粗）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、（
Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）お
よびＴ_３Ｐ（登録商標）（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０℃で２
時間撹拌し、次いで、ＭｅＣＮで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（７３：２７から４３：５７；水
（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥さ
せた。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ（６．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、
ＭｅＯＨ中３Ｎ）を加えた。得られた混合物を濃縮して、表題化合物を得た。

【0532】

工程８：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，
４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル
）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法Ｈ）によって
分離して、表題化合物：第１の溶出ジアステレオマー５５Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒまたは
Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリ
ミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、および
第２の溶出ジアステレオマー５５Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２
，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチ
ル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレオマー５５Ａ
：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４３４．１、実測値４３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７２．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６
．５１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ
），３．４４－３．４８（ｍ，１Ｈ）．ジアステレオマー５５Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｈ）：計算値４３４．１、実測値４３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２
－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４
．３６－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４８
（ｍ，１Ｈ）．

【0533】

【表8】

【0534】

［実施例６５Ａ、６５Ｂ、６５Ｃおよび６５Ｄ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－
１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（
３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－
トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフル
オロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ドおよび（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メ
チル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－
イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化62】

【0535】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－３－メチルアゼ
チジン－１－カルボキシレート。１－（ｂｏｃ）－３－メチルアゼチジン－３－カルボン
酸（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１．２ｇ、７
．４ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて加えた。次いで、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．７２ｇ、７．４ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭを用いて
抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５～４５％Ｅ
ｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0536】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－
メチルアゼチジン－１－カルボキシレート。１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロベンゼン（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ｉＰｒ
ＭｇＣｌ（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を０℃で加えた。混合物を
室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（メトキシ（メチル）カ
ルバモイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（０．７９ｇ、３．１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温
にゆっくり加温した。室温で１０時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0537】

工程３：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチルアゼチジン－３－
イル）メタノンヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロ－２，４－ジフルオ
ロベンゾイル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５８
ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）溶液を室温で１２時間
撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。

【0538】

工程４：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，
１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタノン。（３－クロロ
－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチルアゼチジン－３－イル）メタノンヒドロク
ロリド（０．１４ｇ粗）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ_４（０．１４ｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ）、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ
）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５４ｍｇ、０．
８６ｍｍｏｌ）を１時間間隔で３バッチで加えた。次いで、３時間撹拌し、水で希釈し、
ＥｔＯＡｃを用いて抽出した反応物。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を分取シリカゲルＴ
ＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0539】

工程５：（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル
－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチレ
ン）プロパン－２－スルフィンアミド。（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（
３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イ
ル）メタノン（０．１８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．２４ｇ、１．
１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７７ｍｇ、０
．６３ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（２ｍＬ）溶液を１０ｍＬバイアルに密封し、マイ
クロ波を照射しながら１１０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水を用
いて処理し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、
Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0540】

工程６：（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－
１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）
－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－Ｎ－（－（３－クロロ－２，４
－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－
イル）アゼチジン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ
粗）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．０２ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、続いてＮａ
ＢＨ_４（３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次
いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。

【0541】

工程７：（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，
１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタンアミン。（Ｒ）－
Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－
トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパ
ン－２－スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２．０ｍＬ、８
．０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発さ
せて、表題化合物を得た。

【0542】

工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）（３－メチル－１－（（ＲおよびＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル
）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。

【0543】

（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（１，１，１－トリフ
ルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタンアミン（０．１２ｇ、０．３
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）
、Ｔ_３Ｐ（登録商標）（０．３３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）および（
Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加
えた。反応物を室温で２時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（６５：３５から３５：６５
；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾
燥させて、表題化合物を得た。

【0544】

工程９：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル
）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル
）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。

【0545】

（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メ
チル－１－（（ＲおよびＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジ
ン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドをキラルＳＦ
Ｃ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、共溶媒：３５％ＥｔＯＨ（０．１
％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）によって精製して、表題化合物：第１の溶出異性体６５Ａ（Ｓ）－Ｎ－
（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（
（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル
）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第２の溶出異性体６５Ｂ
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メ
チル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジ
ン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、第３の溶出
異性体６５Ｃ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニ
ル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イ
ル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
、および第４の溶出異性体６５Ｄ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－２，４
－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（ＲまたはＳ）－１，１，１－トリフルオ
ロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－
４－カルボキサミドを得た。異性体６５Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５５
．１、実測値４５５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３０－
７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．
３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，
１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４５（ｍ，２Ｈ），
３．１７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），
２．９４－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ）．異性体６５Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５５．１、実測値
４５５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１－７．４０（ｍ
，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３２
（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ
），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５
，１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），
１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．異性体６５Ｃ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）
：計算値４５５．１、実測値４５５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ ７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ
，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝
９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．４２
（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ
，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．異性体６５Ｄ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４５
５．１、実測値４５５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３２
－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４
．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ
，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９
．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１０．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．００（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３
Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例６６Ａおよび６６Ｂ］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［
ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
および（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベン
ゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサ
ミド

【化63】

【0546】

工程１：Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキサミ
ド。２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）
、Ｎ－メチルモルホリン（０．５７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒド
ロキシルアミンヒドロクロリド（０．５０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応
物をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）：ｈｅｘによって精製して、表題
化合物を得た。

【0547】

工程２：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
－５－イル）メタノン。２－クロロ－１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（０．８７ｍＬ
、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液に、０℃でｉＰｒＭｇＣｌ（２．３ｍＬ
、４．５ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ
－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド（０．５３
ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり加えた。次いで、反
応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチし、１０分
間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３お
よびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製し
て、表題化合物を得た。

【0548】

工程３：（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール
－５－イル）メタンアミン。（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ
［ｄ］チアゾール－５－イル）メタノン（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ
（２．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（０．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（８ｍＬ）溶液をマイクロ波照射により１３０℃で１５分間加熱した。次いで、反
応物を過剰のＴＦＡ（９．８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を用いてクエンチし、真空中で濃縮
した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：Ｍ
ｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た
。

【0549】

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２
－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２１ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チ
アゾール－５－イル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０
．０９３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０
．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した反応物。次いで、ＭｅＯＨを加え、反
応物を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１
％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0550】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチル
ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボ
キサミド。（Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２
－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミドをキラルＳＦＣ（方法ＡＤ）によって分離して、表題化合物：第１の溶
出ジアステレオマー６６Ａ（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロ
フェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミ
ダゾリジン－４－カルボキサミド、および第２の溶出ジアステレオマー６６Ｂ（Ｓ）－Ｎ
－（（ＲまたはＳ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］
チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得
た。ジアステレオマー６６Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１９．１、実測値
４１９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝
８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ
），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，３
Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２－６．２７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝
９．２，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－
３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー６６Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４１９．１、実測値４１９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝
８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２－６
．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（
ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），
２．７８（ｓ，３Ｈ）．

【0551】

【表9】

【0552】

［実施例８０Ａ］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピ
リジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化64】

【0553】

工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチ
レン）プロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィン
アミド（０．４６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カ
ルバルデヒド（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｔ
ｉ（ＯＥｔ）_４（１．６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を一晩撹拌し
、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせ
た有機層をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）
によって精製して、表題化合物を得た。

【0554】

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（Ｒ）－２－メチル
－Ｎ－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチレン）プロパン－２－スルフィ
ンアミド（０．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、－２０℃で（
４－クロロフェニル）臭化マグネシウム（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）
を１分間かけて滴下した。反応物を４８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて
クエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た
。表題化合物の主異性体を次の工程で使用した。

【0555】

工程３：（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタ
ンアミンヒドロクロリド。（Ｒ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．
７７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．５ｍＬ）に溶解し、飽和ＨＣｌ（７．７
ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃと共沸させて、表題化合物を得た。

【0556】

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５
－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
。（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
、（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メタンアミン
ヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７
７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した反応物、次いで、ＭｅＯＨを加えた。混合物を逆
相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ
））によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて塩基
性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させ、真空中で濃縮
して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値３７０．１、実測値３７
０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．
２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），
７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝
７．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５１
（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．
２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３
．２３（ｍ，１Ｈ）．

【0557】

【表10】

【0558】

［実施例８９］
（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ
－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）
メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド

【化65】

【0559】

工程１：（５－ブロモ－２－メチルフェニル）（４，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，
１０－ジメチル－６－オキシド－１２Ｈ－ジベンゾ［ｄ，ｇ］－［１，３，２］ジオキサ
ホスホシン－６－イル）メタノン。５－ブロモ－２－メチル安息香酸（３．２ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（７．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、Ｄ
ＣＭ中２Ｍ）を加え、続いて２滴のＤＭＦを加えた。反応物を還流状態で１時間加熱した
。次いで、溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、４，８－ジ－ｔｅｒ
ｔ－ブチル－２，１０－ジメチル－１２Ｈ－ジベンゾ［ｄ，ｇ］［１，３，２］ジオキサ
ホスホシン６－オキシド（２．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５ｍＬ、３
７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、室温で１時間かけて滴下した、得られた残渣
。反応物を室温で６時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、次い
で、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５％Ｅｔ
ＯＡｃ：ｈｅｘ）によって精製して、表題化合物を得た。

【0560】

工程２：４－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７
－オン。Ｐｅｎｎ ＯＣ光反応器（強度１００％）内４２０ｎＭで、（５－ブロモ－２－
メチル－フェニル）（４，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，１０－ジメチル－６－オキシ
ド－１２Ｈ－ジベンゾ［ｄ，ｇ］［１，３，２］ジオキサホスホシン－６－イル）メタノ
ン（３．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を８時間照射した。アルミ
ナ（６．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に１８時間かけて加熱した。次い
で、反応物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ：ｈ
ｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。

【0561】

工程３：３－ブロモ－８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），
２，４－トリエン。４－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリ
エン－７－オン（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（
３．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を氷冷飽和
Ｎａ_２ＨＣＯ_３にゆっくり加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭを用いて抽出
した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。

【0562】

工程４：８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリ
エン－３－カルバルデヒド。３－ブロモ－８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オ
クタ－１（６），２，４－トリエン（０．４７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（
０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１５ｇ、０．２２
ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（８．６ｍＬ）溶液を２０ｐｓｉ ＣＯ下に置き、１１０℃
に１６時間かけて加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、水
、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題
化合物を得た。

【0563】

工程５：（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６
），２，４－トリエン－３－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンア
ミド。８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン
－３－カルバルデヒド（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－メチルプロパ
ン－２－スルフィンアミド（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（９ｍＬ）
溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）_４（０．９６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を
室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いてクエンチした。混合物を濾過
し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、
ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化
合物を得た。

【0564】

工程６：（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６
），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）
－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド。（（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロ
ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチレン）－
２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ア
セトニトリル）（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート
（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロ
ン酸（０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．４ｍＬ）の混合物に、Ｔ
ＥＡ（７４μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いて水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を１８
時間撹拌し、次いで、水を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有
機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を
得た。

【0565】

工程７：（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－ト
リエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロ
リド。（Ｓ）－Ｎ－（（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），
２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２
－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡ
ｃ（０．２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＨＣｌガスを飽和するまで１５
秒間にわたりこの混合物に通してバブリングした。混合物を真空中で濃縮して、表題化合
物を得た。

【0566】

工程８：（Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０
］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（８，８－ジフル
オロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（
トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンヒドロクロリド（２３ｍｇ粗）、（Ｓ）
－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液
に、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物を室温
で１８時間撹拌した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９５：５から５：９５；水（０．１％ＴＦＡ
）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、
飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて塩基性化し、次いで、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４２．１、実測値４４２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３２（ｍ
，７Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６
７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，
１Ｈ）．

【0567】

【表11】

【0568】

［実施例９１Ａ、９１Ｂ、９１Ｃおよび９１Ｄ］
（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２
，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾ
リジン－４－カルボキサミド、（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）
２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メ
チル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド、（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４
－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル
）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドお
よび（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（
２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド

【化66】

【0569】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－２，２－ジメチ
ルピペリジン－１－カルボキシレート。１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２
－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－
ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍ
Ｌ）溶液に、ＨＯＡｔ（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４５ｇ、２．３ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応
混合物を２０時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬ
Ｃ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））
によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0570】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンゾイル）－２，２－ジメチルピペリジ
ン－１－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）
－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）
の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで、（４－クロロフェニル）臭化マ
グネシウム（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分
間撹拌し、次いで、室温に徐々に加温し、１８時間撹拌した。次いで、反応物を水を用い
てクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、得られた残渣
を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１
％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0571】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノ（４－クロロフェニル）メチル）－２，２－
ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート。

【0572】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンゾイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－
カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（０．４４ｇ、
５．７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル内のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、次
いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。バイアルを密封し
、混合物を撹拌し、１４０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を水を加えることに
よってクエンチし、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１
００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続い
て凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0573】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロフェニル）（（Ｓ）－２－オキソイミダ
ゾリジン－４－カルボキサミド）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキ
シレート。ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノ（４－クロロフェニル）メチル）－２，２－
ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリ
ン（０．０７６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌
した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣ
Ｎ（０．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0574】

工程５：（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（２，２－ジメチルピペリジン－４
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。ｔｅｒｔ－ブチル
４－（（４－クロロフェニル）（（Ｓ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミ
ド）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（０．２２ｍＬ、０．８６
ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次
いで、５０℃に２時間かけて加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物
を得た。

【0575】

工程６：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲおよびＳ）２
，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチ
ル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド：（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロ
フェニル）（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリ
ジン－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフル
オロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をマ
イクロ波バイアル内のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中で合わせ、ＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．
３６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応物を８０℃に５時間かけて加熱した。

【0576】

残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０から１００：０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０
．１％ＴＦＡ））によって精製し、続いて凍結乾燥させて、表題化合物を得た。

【0577】

工程７：（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２
，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチ
ル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲおよびＳ
）（４－クロロフェニル）（（ＲおよびＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリ
フルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カ
ルボキサミドをキラルＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ、共溶媒：１５％ＩＰＡ）によって分離して、３
つのピークを得た：第１のピークをキラルＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ、共溶媒：１５％ＩＰＡ）に
よってさらに分離して、表題化合物：ジアステレオマー９１Ａ（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒまた
はＳ）（４－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－
トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４
－カルボキサミド、およびジアステレオマー９１Ｂ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４
－クロロフェニル）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオ
ロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキ
サミド、ジアステレオマー９１Ｃ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル
）（（ＲまたはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリ
ジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；ならびに
ジアステレオマー９１Ｄ（４Ｓ）－Ｎ－（（ＲまたはＳ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ
またはＳ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４
－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドを得た。ジアステレ
オマー９１Ａ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．５。^１
Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ）
，４．５７（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２
．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ）
，２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｔｔ，Ｊ＝１８．８，７．１，３．３
Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１
．２８（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，
５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマ
ー９１Ｂ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．５。^１Ｈ
ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３７－７．２６（ｍ，４Ｈ），４
．５８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．２ Ｈｚ
，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７
５（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１
．９６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１７
（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．ジアステレオマー９１Ｃ
：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値４４７．４。^１Ｈ ＮＭＲ（
５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３６－７．２３（ｍ，４Ｈ），４．５７（
ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５ Ｈｚ，１Ｈ）
，３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．６ Ｈｚ，
２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．０，１２．４
，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，
１Ｈ），１．３０－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ
）．ジアステレオマー９１Ｄ：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：計算値４４７．２、実測値
４４７．５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３５－７．２
６（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０
．０，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（
ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ
，Ｊ＝１５．８，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４（
ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ
＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），
０．８８（ｓ，３Ｈ）．
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ有効錠剤は、１００ｍｇの実施
例のいずれか１つ、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナ
トリウム、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムから構成される。活性な微結晶性セ
ルロースおよびクロスカルメロースを最初にブレンドする。次いで、混合物をステアリン
酸マグネシウムによって潤滑し、錠剤に押し固める。

【0578】

生物学的アッセイ
Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイ実験手順
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞内に安定に発現させたヒトＮａ_Ｖ１．８チャネルお
よびヒトＮａ_Ｖ１．５チャネルに対して化合物を試験した。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用い
たナトリウム電流測定を以下のように行った：Ｑｕｂｅ（登録商標）プラットフォーム（
Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いた自動３８４ウェルパッチクランプア
ッセイを使用して、ヒトＮａ_Ｖ１．８チャネルおよびヒトＮａ_Ｖ１．５チャネルを通るナ
トリウム流の阻害を測定した。室温でＱＣｈｉｐｓ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉ
ｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で細胞全体の電圧固定記録を行った。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用い
たＮａ_Ｖ１．８電流測定値を以下のように得た：－９０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位か
ら、対照条件（ＤＭＳＯのみ）では、および化合物を加えた後に１分間に１回細胞に送達
した１０秒間の１ヘルツ（Ｈｚ）パルス列によってＮａ_Ｖ１．８電流を誘発した。１ヘル
ツのパルス列刺激は、２０ミリ秒（ｍｓ）にわたる１０ミリボルト（ｍＶ）までの１０個
の試験パルスからなり、その各々の後に－６７ミリボルトまでの９８０ミリ秒の再分極が
続いた。１０秒間のパルス列刺激の終了時に、－１００ミリボルト（ｍＶ）までの５秒間
の過分極工程を使用して、急速な不活性化からＮａ_Ｖ１．８を回復させた。第１および第
１０の試験パルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止期阻害および不活性化
状態阻害のＩＣ_５０値を決定した。Ｑｕｂｅ（登録商標）を用いたＮａ_Ｖ１．５電流測定
値を以下のように得た：対照条件（ＤＭＳＯのみ）では、および化合物を加えた後に２０
秒間の３ヘルツのパルス列によってＮａ_Ｖ１．５電流を誘発した。パルス列は、－８０ミ
リボルト（ｍＶ）の保持電位から０ミリボルトまでの６０個の２０ミリ秒の試験パルスか
らなった。最後の３つの試験パルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、Ｎａ
_Ｖ１．５阻害のＩＣ_５０値を決定した。

【0579】

以下の緩衝液をＱｕｂｅ（登録商標）記録に使用した：Ｎａ_Ｖ１．８ Ｑｕｂｅ（登録
商標）記録用外部緩衝液：１５０ ＮａＣｌ、２ ＣａＣｌ_２、５ ＫＣｌ、１ Ｍｇ
Ｃｌ_２、１０ ＨＥＰＥＳ、１２デキストロース；Ｑｕｂｅ（登録商標）Ｎａ_Ｖ１．５記
録用外部緩衝液：１２０ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、４０ ＮａＣｌ、１ ＫＣｌ、
２．７ ＣａＣｌ_２、５ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＭｇＣｌ_２；およびＱｕｂｅ（登録商標
）記録用内部緩衝液：１２０ ＣｓＦ、３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥ
Ｓ、５ ＮａＦ、２ ＭｇＣｌ_２。

【0580】

Ｑｕｂｅ（登録商標）実験ではいずれも、オフライン分析を使用して、薬物濃度の関数
として阻害率を決定した。Ｈｉｌｌ方程式に当てはめることによってＩＣ_５０値を決定し
た。

【0581】

本発明の化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、２５マイクロモル未満のＮａ
ｖ１．８ ＩＣ_５０値を有する。本発明の好ましい化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッ
セイでは、５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ_５０値を有する。本発明のさらに好
ましい化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイでは、１マイクロモル未満のＮａｖ１．
８ ＩＣ_５０値を有する。Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおける実施例１Ａ～９１Ｄの
化合物の具体的なＩＣ_５０値を表Ｉに列挙する。

【0582】

【表12】

【0583】

特許請求の範囲は、実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきでは
なく、全体として説明と一致する最も広い解釈を与えられるべきである。

【0584】

本発明をその特定の詳細な実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者であ
れば、本発明の範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの様々な適応、変更、
修正、置換、削除または追加を行うことができることを理解するであろう。例えば、上に
示される本発明の化合物によって適応症のいずれかのために治療される哺乳動物の応答性
の変動の結果として、本明細書中に上に記載されるような特定の投与量以外の有効な投与
量が適用可能であり得る。観察された特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合
物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに使用される製剤の種類および投与様式
に従って、およびそれらに応じて変動し得、結果のそのような予測される変動または差は
、本発明の目的および実施に従って企図される。

【手続補正書】

【提出日】2023-04-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式Ｉの化合物：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ａは、以下からなる群から選択され：
１）フェニル、および
２）ピリジン、
ただし、各フェニルおよびピリジンは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、
４）ピリミジン、
５）ピラジン、
６）ピリダジン、
７）イミダゾール、
８）ピラゾール、
９）オキサゾール、
１０）ベンゾフラン、
１１）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
１２）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
１３）インダゾール
１４）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
１５）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、
１６）－（ＣＨ_２）_２－フェニル、
１７）－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、
１８）－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、
１９）シクロブタン、
２０）シクロヘキサン、
２１）ビシクロ［１．１．１］ペンタン、
２２）スピロ［３．３］ヘプタン、
２３）アゼチジン、
２４）ピペリジン、
２５）テトラヒドロピラン、
２６）テトラヒドロフラン、
２７）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
２８）－ＣＨ_２－シクロヘキサン、
２９）－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、
３０）－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、および
３１）ビシクロ［４．２．０］オクタトリエン、
ただし、Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
Ｒ^６は、水素であり：
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１６）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１７）アリール、
１８）ヘテロアリール、
１９）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２０）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２３）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２７）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２８）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３１）－ＯＨ、
３２）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
３３）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル、
３４）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_２～６アルキニル、
３５）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３６）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３７）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－アリール、
３８）－（ＣＨ_２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
３９）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４０）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４３）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４５）－Ｎ（Ｒ^ｋ）_２、および
４６）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
ただし、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
７）－ＣＦ_２ＣＨ_３、
８）ＣＮ、
９）オキソ、
１０）ハロゲン、
１１）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１２）－Ｃ_１～６アルキル、
１３）－Ｃ_２～６アルケニル、
１４）－Ｃ_２～６アルキニル、
１５）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、
１６）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１７）－Ｏ－Ｃ_３～６シクロアルキル、
１８）－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）－Ｃ_１～６アルキル－アリール、
２２）－Ｃ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
２３）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２４）－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２５）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
２６）－Ｃ_２～６アルケニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
２７）－Ｃ_２～６アルケニル－アリール、
２８）－Ｃ_２～６アルケニル－ヘテロアリール、
２９）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
３０）－Ｃ_２～６アルキニル－Ｃ_２～６シクロヘテロアルキル、
３１）－Ｃ_２～６アルキニル－アリール、
３２）－Ｃ_２～６アルキニル－ヘテロアリール、
３３）－ＯＨ、
３４）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_１～６アルキル、
３５）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルケニル、
３６）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６アルキニル、
３７）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_３～６シクロアルキル、
３８）－（ＣＨ_２）ｑ－ＯＣ_２～６ヘテロシクロアルキル、
３９）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－アリール、
４０）－（ＣＨ_２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
４１）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_３～６シクロアルキル、
４２）－ＯＣ_１～６アルキル－Ｃ_２～６ヘテロシクロアルキル、
４３）－ＯＣ_１～６アルキル－アリール、
４４）－ＯＣ_１～６アルキル－ヘテロアリール、
４５）－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４６）－Ｃ_１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
４７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｌ、および
４８）－ＮＲ^ｋＲ^Ｌ、
ただし、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
Ｒ^ｃは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
ただし、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｄは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
ただし、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｆは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
ただし、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒｇは、以下から選択され：
１）－Ｃ_１～６アルキル、
２）ＯＨ、
３）ハロゲン、および
４）－ＯＣ_１～６アルキル、
ただし、アルキルは、非置換であってよいか、または１～３個のハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒ^ｉは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
Ｒ^ｋは、以下から選択され：
１）水素、および
２）Ｃ_１～６アルキル；
Ｒ^Ｌは、以下から選択され：
１）水素、
２）Ｃ_１～６アルキル、
３）Ｃ_３～６シクロアルキル、
４）アリール、および
５）ヘテロアリール；
ｍは、０～２から独立して選択され；
ｐは、０～３から独立して選択され；
ｑは、０～３から独立して選択される）
ただし、以下の化合物は除く：
１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；および
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド。

【請求項2】

Ａがフェニルであり、フェニルが、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｂが、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、および
４）シクロブタン、
Ｂが、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれ水素である、請求項１に
記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ａは、以下からなる群から選択され：
１）フェニル、および
２）ピリジン、
ただし、各フェニルおよびピリジンは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、
４）ピリミジン、
５）ピラジン、
６）ピリダジン、
７）イミダゾール、
８）ピラゾール、
９）オキサゾール、
１０）ベンゾフラン、
１１）ベンゾ［ｄ］オキサゾール、
１２）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
１３）インダゾール
１４）チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン、
１５）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、
１６）－（ＣＨ_２）_２－フェニル、
１７）－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、
１８）－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジン、
１９）シクロブタン、
２０）シクロヘキサン、
２１）ビシクロ［１．１．１］ペンタン、
２２）スピロ［３．３］ヘプタン、
２３）アゼチジン、
２４）ピペリジン、
２５）テトラヒドロピラン、
２６）テトラヒドロフラン、
２７）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
２８）－ＣＨ_２－シクロヘキサン、
２９）－ＣＨ_２－テトラヒドロピラン、
３０）－ＣＨ_２－Ｏ－シクロヘキサン、および
３１）ビシクロ［４．２．０］オクタトリエン、
ただし、Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｃから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｄから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲ^ｆから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｒ^４は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、またはＲｇから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^６は、水素であり：
Ｒ^７は、以下からなる群から選択され：
１）水素、および
２）－Ｃ_１～６アルキル、
ただし、各アルキルは、非置換であるか、または１～５個のハロゲン置換基によって置換されており；
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
５）ＣＮ、
６）ハロゲン、および
７）－Ｃ_２～６アルキニル、
ただし、各Ｒ^ａは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されており；
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＣＨＦ_２、
４）－ＯＣＨＦ_２、
５）－ＣＨ_２ＣＦ_３、
６）－ＣＨ(ＣＦ_３)ＣＨ_３、
７）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、
８）ＣＮ、
９）ハロゲン、
１０）－Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１～６アルキル、
１１）－Ｃ_１～６アルキル、および
１２）－Ｃ_３～６シクロアルキル、
ただし、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ａは、フェニルであり、ただし、フェニルは、非置換であるか、またはＲ^ａから選択される１～５個の置換基によって置換されており、
Ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）フェニル、
２）ピリジン、
３）チアゾール、および
４）シクロブタン、
ただし、Ｂは、非置換であるか、またはＲ^ｂから選択される１～５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、水素であり;
各Ｒ^ａは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、および
３）ハロゲン、
各Ｒ^ｂは、以下からなる群から独立して選択され：
１）－ＣＦ_３、
２）－ＯＣＦ_３、
３）－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、および
４）ハロゲン、
ただし、各Ｒ^ｂは、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、－Ｃ_１～６アルキル、および－ＯＣ_１～６アルキルから選択される１～６個の置換基によって置換されている、
請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミドおよび（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（１－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０）（Ｓ）－Ｎ－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３）（Ｒ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４）（Ｓ）－Ｎ－［ビス（４－クロロフェニル）メチル］－１－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６）（４Ｓ）－Ｎ－｛（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）［５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（６－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１９）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｒ）－５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－３－イル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２０）（４Ｓ）－Ｎ－［（（Ｓ）－５－クロロ－６－シクロ－プロピルピリジン－３－イル）（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２１）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｒ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２２）（４Ｓ）－Ｎ－｛［（Ｓ）－５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－２，６－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）チアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（４－フルオロ－３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（４－シアノ－フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３１）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３２）（Ｓ）－２－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３３）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３４）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－４－メチル－２，５－ジオキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３５）（Ｒ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３６）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（４－クロロフェニル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
３９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（トランス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（シス）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４３）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４４）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）［６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
４９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５３）（（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５４）（４Ｓ）－Ｎ－｛（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５５）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５６）（４Ｓ）－Ｎ－｛１－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－［（４，４－ジフルオロ－シクロヘキシル）オキシ］エチル｝－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５７）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５８）（４Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジ－フルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
５９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－メチル－３－（トリ－フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；

６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）チアゾール－５－イル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－シクロプロピルピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（１－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－ｌ３－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－フルオロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）（５－フルオロ－６－（トリフルオロ－メチル）－ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド
８８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
８９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリダジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９６）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）プロピル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
９９）（４Ｓ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１００）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－シクロヘキシルエチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－シアノフェニル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１０９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル）（４－シアノフェニル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１６）（Ｓ）－Ｎ－（ビス（３－クロロ－４－フルオロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１１９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（２－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチル－１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１２９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３，３－ジメチル－２－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－フルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１３９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｒ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）（（Ｓ）－２－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４１）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－クロロビシクロ［４．２．０］－オクタ－１（６），２，４－トリエン－７－イル）－メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４２）（４Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１４９）（４Ｓ）－Ｎ－（（４－クロロフェニル）（４－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）チアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５０）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｒ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５１）（４Ｓ）－Ｎ－（（１（Ｓ））－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－１－メチル－２－（トリフルオロ－メチル）－ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５７）Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（シス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１５９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－５－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６２）（４Ｓ）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル（４－クロロフェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６３）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１６９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７２）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（メチルスルホニル）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７３）（４Ｓ）－Ｎ－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（５－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７４）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７５）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７６）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７７）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル）－２－オキソ－イミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７８）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１７９）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（８，８－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８０）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８１）（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（７，７－ジフルオロビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８２）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８３）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
１８４）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｓ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；ならびに
１８５）（４Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）（４－クロロフェニル）（（Ｒ）２，２－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項9】

それを必要とする哺乳動物におけるＮａ_ｖ１．８チャネル活性の阻害に応答する障害、状態または疾患の治療に有用な医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項10】

疼痛障害、咳障害、急性かゆみ障害または慢性かゆみ障害を治療、予防または制御するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項11】

前記障害が疼痛障害である、請求項１０に記載の使用。

【請求項12】

前記疼痛障害が、急性疼痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛から選択される、請求項１１に記載の使用。

【請求項13】

治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【外国語明細書】