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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023095250
(43)【公開日】2023-07-06
(54)【発明の名称】モノブロモ化アニリン化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 231/12 20060101AFI20230629BHJP
C07C 233/15 20060101ALI20230629BHJP
C07C 233/66 20060101ALI20230629BHJP
C07C 271/28 20060101ALI20230629BHJP
C07C 269/06 20060101ALI20230629BHJP
【ＦＩ】
C07C231/12
C07C233/15
C07C233/66
C07C271/28
C07C269/06
【審査請求】未請求
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021211029
(22)【出願日】2021-12-24
(71)【出願人】
【識別番号】000113780
【氏名又は名称】マナック株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】稲田 祥己
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AC30
4H006BB20
4H006BB31
4H006BE61
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM73
4H006BU46
4H006BV36
4H006BV74
4H006RA38
4H006RB34
(57)【要約】 （修正有）
【課題】医薬品や電子材料、種々の機能性化学品の製造中間体として極めて有用なモノブロモ化アニリンの製造方法の提供。
【解決手段】ハロゲン化塩を水及び有機溶媒中で臭素と反応させることにより得られる臭素化剤と、式（１）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（２）で示される化合物の製造方法。
（ＰＧは、保護基；Ｒは、各々独立にＨ、Ｃ１～６のアルキル基等）
【選択図】なし
【解決手段】ハロゲン化塩を水及び有機溶媒中で臭素と反応させることにより得られる臭素化剤と、式（１）で示される化合物を反応させることを特徴とする、式（２）で示される化合物の製造方法。
（ＰＧは、保護基；Ｒは、各々独立にＨ、Ｃ１～６のアルキル基等）
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ハロゲン化塩を水及び有機溶媒中で臭素と反応させることにより得られる臭素化剤と、一般式（１）：
（式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基を表す）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、
一般式（２）：
（式中、ＰＧ及びＲは、前記と同義である）
で示される化合物の製造方法。
【化1】
（式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基を表す）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、
一般式（２）：
【化2】
（式中、ＰＧ及びＲは、前記と同義である）
で示される化合物の製造方法。
【請求項2】
前記ハロゲン化塩が、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウムの塩化物及び臭化物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記有機溶媒が、水と任意の割合で混合する有機溶媒であることと特徴とする、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記有機溶媒が、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、アルコール系溶媒及びケトン系溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
前記一般式（２）で示される化合物が、下記一般式（２ａ）：
又は下記一般式（２ｂ）：
（式中、ＰＧ及びＲは、請求項１と同義である）
で示されるモノブロモ化アニリン化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【化3】
又は下記一般式（２ｂ）：
【化4】
（式中、ＰＧ及びＲは、請求項１と同義である）
で示されるモノブロモ化アニリン化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項6】
ハロゲン化塩を、水及び有機溶媒中で、臭素と反応させることにより得られる、臭素化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アミノ基が保護されたアニリン化合物の位置選択的臭素化物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
モノブロモ化アニリン化合物は、医薬品や電子材料、種々の機能性化学品の製造中間体として極めて有用な化合物である。
【0003】
アニリン化合物はアミノ基の活性によって、臭素化するとモノブロモ体以外にもジブロモ体、トリブロモ体が副生し、蒸留やカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とするので、従来のアニリン化合物からのモノブロモ化アニリン化合物の合成法は工業的に有用な方法であるとは言えない（例えば、非特許文献１参照）。
モノブロモ化アニリン化合物の合成法として、アミノ基を保護したアニリン化合物に対して臭素化を行うことで反応を制御可能であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、アミノ基を保護した場合でも、反応性の高い臭素を用いた場合、十分に反応を制御することが難しい。
またアミノ基を保護したアニリン化合物に関しても、ジブロモ体はモノブロモ体との分離が難しく、蒸留やカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とする。そのため、精製を行うことで生産性の低下が生じ、工業的に有用な方法であると言い難い。
モノブロモ化アニリン化合物の合成法として、アミノ基を保護したアニリン化合物に対して臭素化を行うことで反応を制御可能であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、アミノ基を保護した場合でも、反応性の高い臭素を用いた場合、十分に反応を制御することが難しい。
またアミノ基を保護したアニリン化合物に関しても、ジブロモ体はモノブロモ体との分離が難しく、蒸留やカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とする。そのため、精製を行うことで生産性の低下が生じ、工業的に有用な方法であると言い難い。
【0004】
臭素（Ｂｒ２）は揮発性があり、定量が難しい。臭素は水への溶解性が極めて低いが、水に臭化物を溶かすことで臭素の水溶液への溶解度が向上することは古くから知られており、臭素を定量して使用する方法として知られている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、臭素を完溶させるには、非常に多量の臭化物及び水が必要である。
一方で、アニリン化合物は水への溶解性が低いため、反応系中に水が多く存在すると多くが固体として析出し、局所的な反応による不純物増加の原因となる。そのため、臭素を多量の水を用いた水溶液に溶解させた臭素化剤を使用することは、工業的に適さないという問題がある。
一方で、アニリン化合物は水への溶解性が低いため、反応系中に水が多く存在すると多くが固体として析出し、局所的な反応による不純物増加の原因となる。そのため、臭素を多量の水を用いた水溶液に溶解させた臭素化剤を使用することは、工業的に適さないという問題がある。
【0005】
副生成物抑制の観点から、臭素と比較して穏やかな臭素化を可能とする臭素化剤として、ＮＢＳやＤＢＤＭＨ、４級アンモニウムトリブロミド等が一般的に知られている。
これらを用いることで、Ｎ－保護されたアニリン化合物のジブロモ体の抑制は可能である(例えば、非特許文献３参照)。一方で、ＮＢＳやＤＢＤＭＨといった臭素化剤は臭素を用いて合成・単離して使われており、工業的作業観点からは臭素の使用と比較すると有用であるとは言えない。また、四級アンモニウムトリブロミドは四級アンモニウム塩の原子経済効率が低いという欠点があり、工業的に十分な方法であるとは言えない。
これらを用いることで、Ｎ－保護されたアニリン化合物のジブロモ体の抑制は可能である(例えば、非特許文献３参照)。一方で、ＮＢＳやＤＢＤＭＨといった臭素化剤は臭素を用いて合成・単離して使われており、工業的作業観点からは臭素の使用と比較すると有用であるとは言えない。また、四級アンモニウムトリブロミドは四級アンモニウム塩の原子経済効率が低いという欠点があり、工業的に十分な方法であるとは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】中国公開特許公報第105218331号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】J. Org. Chem.2009, 74, 24, 9570-9572
【非特許文献2】「臭素およびヨウ素化合物の有機合成」丸善出版株式会社 2017年、3-4頁
【非特許文献3】Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 2681-2683 (1988)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、アミノ基が保護されたアニリン化合物から、除去が難しいジブロモ体の副生を抑制して、２－ブロモ体又は４－ブロモ体を選択的に得るモノブロモ化アニリン化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、臭素をハロゲン化塩水溶液に溶解させる際に、水と混和する有機溶媒を添加することで、臭素の溶解性を向上させ、工業的に有用な臭素化剤調製法を見出した。その臭素化剤をアミノ基が保護されたアニリン化合物と反応させることにより、ジブロモ体の副生を抑制し、モノブロモ化アニリン化合物が選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
【0010】
すなわち、本発明は、ハロゲン化塩を水及び有機溶媒中で臭素と反応させることにより得られる臭素化剤と、一般式（１）：
（式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基を表す）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、
一般式（２）：
（式中、ＰＧ及びＲは、前記と同義である）
で示される化合物の製造方法に関する。
【化1】
（式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基を表す）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、
一般式（２）：
【化2】
（式中、ＰＧ及びＲは、前記と同義である）
で示される化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【0011】
本発明の製造方法によれば、医薬品や電子材料、種々の機能性化学品の製造中間体として極めて有用なモノブロモ化アニリン化合物を、精製困難なジブロモ体の副生を抑制し、簡便に製造することが可能である。また臭素の定量的取り扱いに関して、生産性を向上させることが可能である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。先ず、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる用語について説明する。各用語は、他に断りのない限り、以下の意義を有する。
【0013】
本発明において「炭素数１～６のアルキル基」は、単独で又は他の用語との組み合わせにおいて、炭素数１～６の、直鎖状又は分岐状の脂肪族飽和炭化水素の１価の基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基などが挙げられる。
【0014】
本発明において「炭素数１～６のアルコキシ基」は、単独で又は他の用語との組み合わせにおいて、基Ｒ′Ｏ－（ここで、Ｒ′は、前記炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基である）を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【0015】
本発明において「炭素数３～６のシクロアルキル基」は、炭素数３～６の、環状の脂肪族飽和炭化水素の１価の基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基などが挙げられる。
【0016】
本発明において、保護基は、有機合成化学で一般的に用いられる、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基を意味する。特に本発明のＰＧに関する用語「保護基」は、アミノ基の保護基であって、本発明の製造方法の反応条件下で開裂せず、他の化学的方法により開裂し得る保護基のことを意味する。そのような保護基は例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」（T.W.Greene et.al, John Wiley & Sons,inc.）等の有機合成化学における参考書により、当業者には公知であるが、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基等のアルキルカルバメート系保護基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のアリールアルキルカルバメート系保護基；ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｓ）基等のアリールスルホンアミド系保護基；又はアセチル（Ａｃ）基、ピバロイル（Ｐｉｖ）基、トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）基、ベンゾイル（Ｂｚ）基等のアミド系保護基を例示することができる。
【0017】
次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。
【0018】
本発明は、ハロゲン化塩を水及び有機溶媒中で臭素と反応させることにより得られる臭素化剤と、一般式：（１）
（式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基を表す）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、
一般式（２）：
（式中、ＰＧ及びＲは、前記と同義である）
で示される化合物の製造方法に関するものである。
【化3】
（式中、ＰＧは、保護基を表し、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基を表す）
で示される化合物を反応させることを特徴とする、
一般式（２）：
【化4】
（式中、ＰＧ及びＲは、前記と同義である）
で示される化合物の製造方法に関するものである。
【0019】
前記一般式（１）の化合物において、Ｒは、互いに同一であっても異なっていてもよく、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基であり、好ましくは水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基であり、より好ましくは水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基である。特に、一般式（１）の化合物は、Ｒのうち少なくとも１つが、水素原子であり、残りが、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基又は炭素数３～６のシクロアルキル基であるものが好ましく、Ｒのうち少なくとも１つが、水素原子であり、残りが、水素原子、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のアルコキシ基であるものがより好ましく、Ｒのうち少なくとも１つが、水素原子であり、残りが、水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であるものがさらに好ましく、Ｒ全てが水素原子であるものがさらにより好ましい。
【0020】
前記一般式（１）の化合物において、ＰＧは、前述のとおり、公知のアミノ基の保護基であって、本発明の製造方法の反応条件下で開裂せず、他の化学的方法により開裂し得る保護基であればとくに限定されないが、好ましくはカルバーメート系保護基又はアミド系保護基であり、より好ましくはＢｏｃ基等の炭素数１～６のアルキルカルバメート系保護基、Ｃｂｚ基、Ｆｍｏｃ基等の炭素数７～１４のアリールアルキルカルバメート系保護基又はＡｃ基、Ｂｚ基等の炭素数２～７のアミド系保護基である。
【0021】
本発明の製造方法により得られる前記一般式（２）の化合物は、下記一般式（２ａ）：
で示される４－モノブロモ化化合物であるか、又は下記一般式（２ｂ）：
で示される２－モノブロモ化化合物である。なお、式（２ａ）及び（２ｂ）中のＰＧ及びＲの定義及び好ましい態様は、前記のとおりである。
【化5】
で示される４－モノブロモ化化合物であるか、又は下記一般式（２ｂ）：
【化6】
で示される２－モノブロモ化化合物である。なお、式（２ａ）及び（２ｂ）中のＰＧ及びＲの定義及び好ましい態様は、前記のとおりである。
【0022】
本発明の製造方法に用いる、上記一般式（１）で示される化合物は市販されているか、又は当業者に公知の方法により合成することができる。例えば上記一般式（１）において、ＰＧはアセチル（Ａｃ）基、Ｒは全て水素原子である化合物（すなわち、アセトアニリド）は、市販されており、東京化成工業（株）などの供給業者から入手することが可能である。また、公知の方法（例えば、Organic ＆ Biomolecular Chemistry, 2018, Vol.16, 3881-3884）に準じてアニリン化合物より合成することも可能である。当業者に公知の保護反応により対応するアニリン化合物のアミノ基を保護し、次いで単離・精製したものを本発明の製造方法に提供してもよいが（例えば、後述の実施例１等参照）、保護反応後の反応液を単離・精製することなく、本発明の製造方法に提供してもよい（例えば、後述の実施例６等参照）。
【0023】
本発明の製造に用いるハロゲン化塩は臭素によって酸化されない、塩化物及び臭化物が挙げられる。対カチオンとしてはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン及びアンモニウムイオンが好ましい。ハロゲン化塩として、具体的には塩化リチウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム、塩化アンモニウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化バリウム、臭化アンモニウム及びその溶媒和物（特に、水和物）等が挙げられる。これらの塩は単独で又は２種類以上を任意の割合で混合して使用してもよい。製造コスト及び取り扱いの観点から塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム・６水和物が好ましい。
【0024】
本発明の製造に用いるハロゲン化塩の量は特に限定されないが、臭素（Ｂｒ２）１モルに対して、０．５～５モルの範囲が好ましく、反応制御の観点から０．９～２モルの範囲がより好ましい。
【0025】
本発明の製造に用いる有機溶媒は、水と任意の割合で混合することができる極性溶媒が好ましい。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、テトラメチル尿素、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の含硫黄系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒が挙げられる。所望する反応温度、反応基質の組み合わせに応じて、単独で又は２種類以上を任意の割合で混合して使用してもよい。環境への影響の少なさ、工業的入手のし易さからＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール又はアセトンが好ましい。
【0026】
本発明の製造に用いる臭素の量は、特に限定されないが、不純物抑制の観点から、上記一般式（１）で示される化合物１モルに対して、通常１．２モル以下であり、好ましくは１．１モル以下であり、より好ましくは１．０モル以下であり、また反応効率の点から、通常０．１モル以上であり、好ましくは０．７モル以上であり、より好ましくは０．８モル以上である。
【0027】
本発明の製造方法は、ハロゲン化塩を水及び有機溶媒中で臭素と反応させ臭素化剤を調製し、次いで得られた臭素化剤をアミノ基が保護されたアニリン化合物と反応させることにより実施される。臭素化剤の調製は、適切な温度、例えば約－１５℃～約４０℃の範囲、好ましくは室温（２５℃±５℃）以下の温度に保持した水及び有機溶媒中のハロゲン化塩に、臭素を徐々に滴下することにより実施される。
臭素化剤の調製に用いる水の量は、使用するハロゲン化塩の種類や溶解度等に応じて適宜選択されるが、ハロゲン化塩に対して、０．５～２０倍量（重量基準）が好ましく、０．５～１０倍量（重量基準）がより好ましく、１～５倍量（重量基準）が特に好ましい。
臭素化剤の調製に用いる有機溶媒の量は、使用するハロゲン化塩の種類や溶解度等に応じて適宜選択されるが、ハロゲン化塩に対して、０．５～２０倍量（重量基準）が好ましく、１～１０倍量（重量基準）がより好ましく、１．２～１０倍量（重量基準）がさらに好ましく、１．５～８倍量（重量基準）が特に好ましい。
臭素化剤の調製に用いる水の量は、使用するハロゲン化塩の種類や溶解度等に応じて適宜選択されるが、ハロゲン化塩に対して、０．５～２０倍量（重量基準）が好ましく、０．５～１０倍量（重量基準）がより好ましく、１～５倍量（重量基準）が特に好ましい。
臭素化剤の調製に用いる有機溶媒の量は、使用するハロゲン化塩の種類や溶解度等に応じて適宜選択されるが、ハロゲン化塩に対して、０．５～２０倍量（重量基準）が好ましく、１～１０倍量（重量基準）がより好ましく、１．２～１０倍量（重量基準）がさらに好ましく、１．５～８倍量（重量基準）が特に好ましい。
【0028】
次いで、臭素化剤によるアミノ基が保護されたアニリン化合物の臭素化反応は、約－１０℃以上、好ましくは約０℃以上の温度で、例えば－１０℃～５０℃、好ましくは０℃～３０℃の温度範囲で、より好ましくは室温（２５℃±５℃）に保持した水及び／又は有機溶媒中のアミノ基が保護されたアニリン化合物と臭素化剤を反応させることにより実施される。
臭素化反応に用いる有機溶媒の量は、使用するアミノ基が保護されたアニリン化合物の種類や溶解度等に応じて適宜選択されるが、アミノ基が保護されたアニリン化合物に対して、０．５～２０倍量（重量基準）が好ましく、１～１０倍量（重量基準）がより好ましく、２～５倍量（重量基準）が特に好ましい。
臭素化反応に用いる水の量は、使用するアミノ基が保護されたアニリン化合物の種類や溶解度、後述する添加剤の有無等に応じて適宜選択されるが、アミノ基が保護されたアニリン化合物に対して、０～２０倍量（重量基準）が好ましく、０．５～１０倍量（重量基準）がより好ましい。
臭素化反応に用いる有機溶媒の量は、使用するアミノ基が保護されたアニリン化合物の種類や溶解度等に応じて適宜選択されるが、アミノ基が保護されたアニリン化合物に対して、０．５～２０倍量（重量基準）が好ましく、１～１０倍量（重量基準）がより好ましく、２～５倍量（重量基準）が特に好ましい。
臭素化反応に用いる水の量は、使用するアミノ基が保護されたアニリン化合物の種類や溶解度、後述する添加剤の有無等に応じて適宜選択されるが、アミノ基が保護されたアニリン化合物に対して、０～２０倍量（重量基準）が好ましく、０．５～１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【0029】
本発明の製造方法では、かかる反応を、副生する臭化水素を捕捉することのできる添加剤の存在下で実施してもよい。添加剤を加えることにより、反応速度を向上させることができる。そのような添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は２種類以上を任意の割合で混合して使用してもよい。添加剤の添加量は、臭素１モルに対して、０～５．０モルの範囲が好ましく、反応制御の観点から０．５～１．５モルの範囲がより好ましい。
【0030】
本発明の反応時間は、使用する出発物質の量や種類、溶媒の種類、反応温度などの条件によって適宜設定することができる。通常５分から４８時間が好ましく作業性の観点から５分～２４時間であることがより好ましい。
【0031】
反応終了後、得られた反応溶液は通常の方法で後処理を行うことができる。後処理の方法としては、特に限定されないが、例えば、水又はアルカリ性水溶液（水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）で得られた反応溶液の洗浄を行い、酸成分及び無機塩などを反応系内から除去する処理などが挙げられる。さらに所望により、目的の上記一般式（２）の化合物の性質に従い、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの一般的な方法によりさらに分離、精製してもよい。
【0032】
本発明はまた、上記製造方法で用いる臭素化剤、すなわちハロゲン化塩を、水及び有機溶媒中で、臭素と反応させることにより得られる、臭素化剤に関する。本発明の臭素化剤を構成するハロゲン化塩及び有機溶媒について、及びその製造方法については、上述のとおりである。
【実施例0033】
以下に、本発明を具体的な実施例により示すが、本発明は実施例の内容に制限されるものではない。
【0034】
合成例、実施例、比較例で得られた反応液及び目的物純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【0035】
測定条件は以下の通りである。
分析装置：ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ-ｉ ＬＣ-２０３０Ｃ-Ｐｌｕｓ （（株）島津製作所製）
カラム：ＯＤＳ－８０Ｔｍ (東ソー（株）製)
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ相：ＭｅＣＮ／リン酸＝１０００:１
Ｂ相：Ｈ２Ｏ／リン酸＝１０００:１
０－１０ｍｉｎ（Ａ：５０％）→１０－２０ｍｉｎ（Ａ：～１００％）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２１５ｎｍ
分析装置：ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ-ｉ ＬＣ-２０３０Ｃ-Ｐｌｕｓ （（株）島津製作所製）
カラム：ＯＤＳ－８０Ｔｍ (東ソー（株）製)
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ相：ＭｅＣＮ／リン酸＝１０００:１
Ｂ相：Ｈ２Ｏ／リン酸＝１０００:１
０－１０ｍｉｎ（Ａ：５０％）→１０－２０ｍｉｎ（Ａ：～１００％）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２１５ｎｍ
【0036】
＜合成例１＞
Ｎ－Ａｃ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、アニリン１０．０ｇ（１０７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１９ｇを加え、次いで無水酢酸１１．１ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で３０分攪拌した後、水を４０ｇ加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－アニリンを１３．７ｇ（収率 ９５％）得た。
Ｎ－Ａｃ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、アニリン１０．０ｇ（１０７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１９ｇを加え、次いで無水酢酸１１．１ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で３０分攪拌した後、水を４０ｇ加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－アニリンを１３．７ｇ（収率 ９５％）得た。
【0037】
＜合成例２＞
Ｎ－Ｂｚ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、アニリン１０．０ｇ（１０７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７０ｇ、４－ジメチルアミノピリジン０．２６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、次いで無水安息香酸１１．１ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で１７時間攪拌した後、水を７０ｇ、メタノール１０ｇを加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ｂｚ－アニリンを２０．１ｇ（収率 ９５％）得た。
Ｎ－Ｂｚ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、アニリン１０．０ｇ（１０７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７０ｇ、４－ジメチルアミノピリジン０．２６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、次いで無水安息香酸１１．１ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で１７時間攪拌した後、水を７０ｇ、メタノール１０ｇを加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ｂｚ－アニリンを２０．１ｇ（収率 ９５％）得た。
【0038】
＜合成例３＞
Ｎ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、３，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１９ｇを加え、次いで無水酢酸８．５ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で３０分攪拌した後、水を４０ｇ加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンを１２．８ｇ（収率 ９５％）得た。
Ｎ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、３，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１９ｇを加え、次いで無水酢酸８．５ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で３０分攪拌した後、水を４０ｇ加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンを１２．８ｇ（収率 ９５％）得た。
【0039】
＜合成例４＞
Ｎ－Ｂｏｃ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、３，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン６０ｇ、トリエチルアミン９．２ｇ（９０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで０～５℃に冷却して、二炭酸－ジ-ｔｅｒｔ-ブチル１９．８ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で１８時間攪拌した後、５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ｂｏｃ－３，５－ジメチルアニリンを２３．３ｇ（収率 ９４％）得た。
Ｎ－Ｂｏｃ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、３，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン６０ｇ、トリエチルアミン９．２ｇ（９０．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで０～５℃に冷却して、二炭酸－ジ-ｔｅｒｔ-ブチル１９．８ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温下で１８時間攪拌した後、５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ｂｏｃ－３，５－ジメチルアニリンを２３．３ｇ（収率 ９４％）得た。
【0040】
＜合成例５＞
Ｎ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリンの合成
合成例３の３，５－ジメチルアニリンを２，３－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリンを５．０ｇ（収率 ９３％）得た。
Ｎ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリンの合成
合成例３の３，５－ジメチルアニリンを２，３－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリンを５．０ｇ（収率 ９３％）得た。
【0041】
＜合成例６＞
Ｎ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリンの合成
四つ口フラスコに、３，５－ジメトキシアニリン４．０ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｇを加え、次いで無水酢酸２．７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で３０分攪拌した後、水を２０ｇ加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリンを４．７ｇ（収率 ９２％）得た。
Ｎ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリンの合成
四つ口フラスコに、３，５－ジメトキシアニリン４．０ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｇを加え、次いで無水酢酸２．７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温下で３０分攪拌した後、水を２０ｇ加え、次いで５℃以下に冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリンを４．７ｇ（収率 ９２％）得た。
【0042】
＜合成例７＞
Ｎ－Ａｃ－２，５－ジメチルアニリンの合成
合成例３の３，５－ジメチルアニリンを２，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリンを１２．５ｇ（収率 ９３％）得た。
Ｎ－Ａｃ－２，５－ジメチルアニリンの合成
合成例３の３，５－ジメチルアニリンを２，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。ＨＰＬＣ純度９９％のＮ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリンを１２．５ｇ（収率 ９３％）得た。
【0043】
＜実施例１＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．４ｇ、水１．７ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．３ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例１で得られたＮ－Ａｃ－アニリン２．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６ｇ、酢酸ナトリウム１．２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、水１．６ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－アニリン９２．０％（ジブロモ体未検出）であった。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．４ｇ、水１．７ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．３ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例１で得られたＮ－Ａｃ－アニリン２．０ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６ｇ、酢酸ナトリウム１．２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、水１．６ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－アニリン９２．０％（ジブロモ体未検出）であった。
【0044】
＜実施例２＞
Ｎ－Ｂｚ－４－Ｂｒ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．１ｇ、水１．５ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素１．６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意四つ口フラスコに合成例２で得られたＮ－Ｂｚ－アニリン２．０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、２時間攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ｂｚ－４－Ｂｒ－アニリン３６．３％（ジブロモ体０．０９％）であった。
Ｎ－Ｂｚ－４－Ｂｒ－アニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．１ｇ、水１．５ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素１．６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意四つ口フラスコに合成例２で得られたＮ－Ｂｚ－アニリン２．０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ８ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、２時間攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ｂｚ－４－Ｂｒ－アニリン３６．３％（ジブロモ体０．０９％）であった。
【0045】
＜実施例３＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得らえた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９６．９％（ジブロモ体未検出）であった。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得らえた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９６．９％（ジブロモ体未検出）であった。
【0046】
＜実施例４＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇ、酢酸ナトリウム１．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、水１．５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．３％（ジブロモ体０．１０％）であった。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇ、酢酸ナトリウム１．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、水１．５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．３％（ジブロモ体０．１０％）であった。
【0047】
＜実施例５＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。この溶液を上記で得られた臭素化剤に加えて３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９９．２％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。この溶液を上記で得られた臭素化剤に加えて３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９９．２％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0048】
＜実施例６＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム２１．０ｇ（２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６０ｇ、水３０ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素３１．６ｇ（１９８ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに３，５－ジメチルアニリン２４．０ｇ（１９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７０ｇを加え室温下で１０分攪拌した。さらに無水酢酸２０．４ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。上記で得られた臭素化剤を室温下で５分かけて加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．７％（ジブロモ体未検出）であった。水５５ｇを加え、その後、２５％ＮａＯＨ水溶液６４ｇ（４００ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。５℃以下に冷却してろ取し、乾燥させることで、ＨＰＬＣ純度９７．８％（ジブロモ体未検出）のＮ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンを４６．０ｇ（収率９５％）得た。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム２１．０ｇ（２０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６０ｇ、水３０ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素３１．６ｇ（１９８ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに３，５－ジメチルアニリン２４．０ｇ（１９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７０ｇを加え室温下で１０分攪拌した。さらに無水酢酸２０．４ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。上記で得られた臭素化剤を室温下で５分かけて加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．７％（ジブロモ体未検出）であった。水５５ｇを加え、その後、２５％ＮａＯＨ水溶液６４ｇ（４００ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。５℃以下に冷却してろ取し、乾燥させることで、ＨＰＬＣ純度９７．８％（ジブロモ体未検出）のＮ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンを４６．０ｇ（収率９５％）得た。
【0049】
＜実施例７＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム４１．６ｇ（４０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１２０ｇ、水６０ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素６３．３ｇ（３９６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに３，５－ジメチルアニリン４８．０ｇ（３９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２１１ｇを加え室温下で１０分攪拌した。さらに無水酢酸４０．８ｇ（４００ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌し、次いで２５％ＮａＯＨ水溶液６３．４ｇ（３９６ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。そこに内温２５～３５℃に保ちながら上記で得られた臭素化剤を４時間かけて加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．１％（ジブロモ体未検出）であった。水１１３ｇを加え、その後、２５％ＮａＯＨ水溶液６５ｇ（４０４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。５℃以下に冷却してろ取し、乾燥させることで、ＨＰＬＣ純度９８．４％（ジブロモ体未検出）のＮ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンを９２．１ｇ（収率９６％）得た。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム４１．６ｇ（４０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１２０ｇ、水６０ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素６３．３ｇ（３９６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに３，５－ジメチルアニリン４８．０ｇ（３９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２１１ｇを加え室温下で１０分攪拌した。さらに無水酢酸４０．８ｇ（４００ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌し、次いで２５％ＮａＯＨ水溶液６３．４ｇ（３９６ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。そこに内温２５～３５℃に保ちながら上記で得られた臭素化剤を４時間かけて加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．１％（ジブロモ体未検出）であった。水１１３ｇを加え、その後、２５％ＮａＯＨ水溶液６５ｇ（４０４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。５℃以下に冷却してろ取し、乾燥させることで、ＨＰＬＣ純度９８．４％（ジブロモ体未検出）のＮ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンを９２．１ｇ（収率９６％）得た。
【0050】
＜実施例８＞
Ｎ－Ｂｏｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２．８ｇ、水１．４ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素１．４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例４で得られたＮ－Ｂｏｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ｂｏｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．９％（ジブロモ体未検出）であった。
Ｎ－Ｂｏｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２．８ｇ、水１．４ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素１．４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例４で得られたＮ－Ｂｏｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ｂｏｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．９％（ジブロモ体未検出）であった。
【0051】
＜実施例９＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，３－ジメチルアニリンの合成
実施例３のＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンを、合成例５で得られたＮ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，３－ジメチルアニリン８７．７％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，３－ジメチルアニリンの合成
実施例３のＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンを、合成例５で得られたＮ－Ａｃ－２，３－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，３－ジメチルアニリン８７．７％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0052】
＜実施例１０＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメトキシアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．２ｇ、水１．６ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素１．６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例６で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリン２．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１５ｇ、酢酸ナトリウム０．８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、水１．１ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。水を１０ｇ加えて、２５％ＮａＯＨ水溶液３．２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。５℃以下に冷却してろ過し、得られた固体を乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９８.０１％（ジブロモ体０.１％）のＮ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリンを２．２ｇ（収率７９％）得た。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメトキシアニリンの合成
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．２ｇ、水１．６ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素１．６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例６で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリン２．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１５ｇ、酢酸ナトリウム０．８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、水１．１ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。水を１０ｇ加えて、２５％ＮａＯＨ水溶液３．２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。５℃以下に冷却してろ過し、得られた固体を乾燥することで、ＨＰＬＣ純度９８.０１％（ジブロモ体０.１％）のＮ－Ａｃ－３，５－ジメトキシアニリンを２．２ｇ（収率７９％）得た。
【0053】
＜実施例１１＞
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，５－ジメチルアニリンの合成
実施例３のＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンを、合成例７で得られたＮ－Ａｃ－２，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，５－ジメチルアニリン９３．４％（ジブロモ体０．１％）であった。
Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，５－ジメチルアニリンの合成
実施例３のＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリンを、合成例７で得られたＮ－Ａｃ－２，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）に変更し、それ以外は同様の操作を行った。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－２，５－ジメチルアニリン９３．４％（ジブロモ体０．１％）であった。
【0054】
＜実施例１２＞
四つ口フラスコに、塩化ナトリウム０．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．９ｇ、水２．５ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９６．８％（ジブロモ体０．５％）であった。
四つ口フラスコに、塩化ナトリウム０．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．９ｇ、水２．５ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９６．８％（ジブロモ体０．５％）であった。
【0055】
＜実施例１３＞
四つ口フラスコに、塩化カリウム０．９ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７．５ｇ、水３．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．８％（ジブロモ体０．３％）であった。
四つ口フラスコに、塩化カリウム０．９ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７．５ｇ、水３．８ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．８％（ジブロモ体０．３％）であった。
【0056】
＜実施例１４＞
四つ口フラスコに、臭化カリウム１．５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６．０ｇ、水３．０ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９１．０％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
四つ口フラスコに、臭化カリウム１．５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６．０ｇ、水３．０ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９１．０％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0057】
＜実施例１５＞
四つ口フラスコに、塩化マグネシウム１．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．８ｇ、水２．４ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．７％（ジブロモ体１．４％）であった。
四つ口フラスコに、塩化マグネシウム１．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．８ｇ、水２．４ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．７％（ジブロモ体１．４％）であった。
【0058】
＜実施例１６＞
四つ口フラスコに、臭化マグネシウム・６水和物３．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６．６ｇ、水１．９ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９９．０％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
四つ口フラスコに、臭化マグネシウム・６水和物３．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６．６ｇ、水１．９ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９９．０％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0059】
＜実施例１７＞
四つ口フラスコに、塩化アンモニウム０．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．８ｇ、水２．４ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン８８．７％（ジブロモ体０．４％）であった。
四つ口フラスコに、塩化アンモニウム０．７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ４．８ｇ、水２．４ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン８８．７％（ジブロモ体０．４％）であった。
【0060】
＜実施例１８＞
四つ口フラスコに、臭化アンモニウム１．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．９ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．０％（ジブロモ体未検出）であった。
四つ口フラスコに、臭化アンモニウム１．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ３．７ｇ、水１．９ｇを加え、－５～５℃に冷却した。そこに臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を－５～１０℃でゆっくり滴下し、得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、３０分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．０％（ジブロモ体未検出）であった。
【0061】
＜比較例１＞
四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリ２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７．４ｇ、水１．８ｇ、臭化アンモニウム１．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、臭素１．９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、４０℃で３０分間攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７５．５％（ジブロモ体１０．７％）であった。
四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリ２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ７．４ｇ、水１．８ｇ、臭化アンモニウム１．２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、臭素１．９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下し、４０℃で３０分間攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７５．５％（ジブロモ体１０．７％）であった。
【0062】
＜実施例１９＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＭｅＣＮ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．５％（ジブロモ体０．１％）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＭｅＣＮ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９７．５％（ジブロモ体０．１％）であった。
【0063】
＜実施例２０＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＴＨＦ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９２．６％（ジブロモ体未検出）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＴＨＦ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９２．６％（ジブロモ体未検出）であった。
【0064】
＜実施例２１＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＳＯ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９０．０％（ジブロモ体０．１％）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＳＯ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９０．０％（ジブロモ体０．１％）であった。
【0065】
＜実施例２２＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＮＭＰ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．３％（ジブロモ体未検出）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＮＭＰ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．３％（ジブロモ体未検出）であった。
【0066】
＜実施例２３＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＡｃ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．０％（ジブロモ体未検出）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＡｃ３．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．０％（ジブロモ体未検出）であった。
【0067】
＜比較例２＞
臭素化剤調製においてハロゲン化塩を使用しなかった以外は、実施例３と同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７８．２％（ジブロモ体９．０％）であった。
臭素化剤調製においてハロゲン化塩を使用しなかった以外は、実施例３と同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７８．２％（ジブロモ体９．０％）であった。
【0068】
＜比較例３＞
臭素化剤調製において有機溶媒を使用しなかった以外は、実施例３と同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７６．０％（ジブロモ体１７．８％）であった。
臭素化剤調製において有機溶媒を使用しなかった以外は、実施例３と同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７６．０％（ジブロモ体１７．８％）であった。
【0069】
＜実施例２４＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ０．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９１．１％（ジブロモ体５．０％）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ０．７ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９１．１％（ジブロモ体５．０％）であった。
【0070】
＜実施例２５＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ１．５ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９４．８％（ジブロモ体１．１％）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ１．５ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９４．８％（ジブロモ体１．１％）であった。
【0071】
＜実施例２６＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ２．２ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン８９．１％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ２．２ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン８９．１％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0072】
＜実施例２７＞
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ３．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９３．７％（ジブロモ体未検出）であった。
実施例３の臭素化剤調製におけるＤＭＦ３．７ｇをＤＭＦ３．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９３．７％（ジブロモ体未検出）であった。
【0073】
＜比較例４＞
四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６０ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに臭素９．６ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７６．０％（ジブロモ体９．１％）であった。
四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン１０．０ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ６０ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに臭素９．６ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７６．０％（ジブロモ体９．１％）であった。
【0074】
＜実施例２８＞
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン５．０ｇ、水２．５ｇを加えた。臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を室温下でゆっくり滴下した。得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、５分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９９．２％（ジブロモ体０．１７％）であった。
四つ口フラスコに、臭化ナトリウム１．３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン５．０ｇ、水２．５ｇを加えた。臭素２．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を室温下でゆっくり滴下した。得られた溶液を臭素化剤とした。
別途用意した四つ口フラスコに合成例３で得られたＮ－Ａｃ－３，５－ジメチルアニリン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ５ｇを加え室温下で１０分攪拌した。そこに上記で得られた臭素化剤を加えて、５分攪拌した。得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９９．２％（ジブロモ体０．１７％）であった。
【0075】
＜実施例２９＞
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをメタノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９５．７％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをメタノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９５．７％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0076】
＜実施例３０＞
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをエタノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．６％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをエタノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．６％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0077】
＜実施例３１＞
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇを１－プロパノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９４．６％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇを１－プロパノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９４．６％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0078】
＜実施例３２＞
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇを２－プロパノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン８８．７％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇを２－プロパノール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン８８．７％（ジブロモ体０．１％未満）であった。
【0079】
＜実施例３３＞
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをt－ブチルアルコール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．２％（ジブロモ体未検出）であった。
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをt－ブチルアルコール５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン９８．２％（ジブロモ体未検出）であった。
【0080】
＜実施例３４＞
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをアセトン５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７０．３％（ジブロモ体未検出）であった。
実施例２８の臭素化剤調製における１，４－ジオキサン５．０ｇをアセトン５．０ｇに変更し、それ以外は同様の操作を行った。
得られた反応液のＨＰＬＣ純度は、Ｎ－Ａｃ－４－Ｂｒ－３，５－ジメチルアニリン７０．３％（ジブロモ体未検出）であった。