特開2023-95805医薬組成物、並びにピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023095805
(43)【公開日】2023-07-06
(54)【発明の名称】医薬組成物、並びにピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/185 20060101AFI20230629BHJP
A61K 31/5513 20060101ALI20230629BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230629BHJP
A61K 33/06 20060101ALI20230629BHJP
A61K 33/10 20060101ALI20230629BHJP
A61K 31/7024 20060101ALI20230629BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20230629BHJP
【ＦＩ】
A61K31/185
A61K31/5513
A61P43/00 121
A61K33/06
A61K33/10
A61K31/7024
A61P1/14
【審査請求】未請求
【請求項の数】5
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022199222
(22)【出願日】2022-12-14
(31)【優先権主張番号】P 2021210476
(32)【優先日】2021-12-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000006769
【氏名又は名称】ライオン株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100165179
【弁理士】
【氏名又は名称】田▲崎▼ 聡
(74)【代理人】
【識別番号】100152272
【弁理士】
【氏名又は名称】川越 雄一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100153763
【弁理士】
【氏名又は名称】加藤 広之
(72)【発明者】
【氏名】早川 拓也
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB11
4C086EA03
4C086HA04
4C086HA16
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA05
4C086ZA69
4C206AA01
4C206AA02
4C206JA09
4C206MA03
4C206MA04
4C206NA03
4C206NA05
4C206ZA69
4C206ZC75
(57)【要約】
【課題】ピレンゼピン塩酸塩水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物と制酸剤とを含有する配合剤において、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れる医薬組成物、並びにピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法の提供。
【解決手段】下記（Ａ）成分、下記（Ｂ）成分、下記（Ｃ）成分及び下記（Ｄ）成分を含有する医薬組成物。下記（Ａ）成分、下記（Ｂ）成分及び下記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物におけるピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法であって、前記医薬組成物に下記（Ｄ）成分を含有させる、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法。
（Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物
（Ｃ）成分：制酸剤
（Ｄ）成分：スクラルファート水和物
【選択図】なし
【解決手段】下記（Ａ）成分、下記（Ｂ）成分、下記（Ｃ）成分及び下記（Ｄ）成分を含有する医薬組成物。下記（Ａ）成分、下記（Ｂ）成分及び下記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物におけるピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法であって、前記医薬組成物に下記（Ｄ）成分を含有させる、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法。
（Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物
（Ｃ）成分：制酸剤
（Ｄ）成分：スクラルファート水和物
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物と、
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
（Ｄ）成分：スクラルファート水和物と、
を含有する、医薬組成物。
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
（Ｄ）成分：スクラルファート水和物と、
を含有する、医薬組成物。
【請求項2】
前記（Ｃ）成分が、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記（Ｃ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）で表される質量比が２～５０である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記（Ｄ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）で表される質量比が２以上である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
（Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物と、
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
を含有する医薬組成物における前記ピレンゼピン塩酸塩水和物及び前記アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法であって、
前記医薬組成物に、（Ｄ）成分：スクラルファート水和物を含有させる、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法。
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
を含有する医薬組成物における前記ピレンゼピン塩酸塩水和物及び前記アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法であって、
前記医薬組成物に、（Ｄ）成分：スクラルファート水和物を含有させる、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬組成物、並びにピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アズレンスルホン酸ナトリウム水和物は、胃痛、もたれ、灼熱感等の種々の不快症状の原因となる粘膜の傷害修復に直接アプローチでき、抗炎症効果や肉芽形成作用などの複合的な薬理作用を有する観点から、胃腸薬の有効成分として含有される。
【0003】
しかし、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物は、光によって徐々に分解し、退色しやすく、不安定な成分であることが知られている（例えば特許文献１参照）。
特許文献１では、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物にカフェイン等を配合して、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物を安定化させている。
特許文献１では、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物にカフェイン等を配合して、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物を安定化させている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開２００３－１２８５３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
ところで、胃酸分泌を抑制する薬物であるピレンゼピン塩酸塩水和物は、胃腸薬等の医薬組成物に含有される薬効成分である。
アズレンスルホン酸ナトリウム水和物とピレンゼピン塩酸塩水和物と併用することで、胃腸部に生じる様々な不快症状を緩和することが期待される。
アズレンスルホン酸ナトリウム水和物とピレンゼピン塩酸塩水和物と併用することで、胃腸部に生じる様々な不快症状を緩和することが期待される。
【0006】
本発明者らは鋭意した結果、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物は水酸化マグネシウム等の制酸剤と組み合わせることで、安定性が高まるという知見を得た。
しかしながら、ピレンゼピン塩酸塩水和物は、単剤では長期間安定な成分であるが、制酸剤を含有する配合剤では分解が生じやすく、医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量が低下してしまう。また、ピレンゼピン塩酸塩水和物を含有する医薬組成物は、例えばアルミガセット袋やビンに収容されるが、アルミガセット袋やビンの開封後は、吸湿によりピレンゼピン塩酸塩水和物が分解しやすい。
そのため、ピレンゼピン塩酸塩水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物とを含有する配合剤において、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性を高める目的で制酸剤を併用すると、ピレンゼピン塩酸塩水和物が不安定となり、ピレンゼピン塩酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物及び制酸剤を同一製剤中に配合することが困難であった。
しかしながら、ピレンゼピン塩酸塩水和物は、単剤では長期間安定な成分であるが、制酸剤を含有する配合剤では分解が生じやすく、医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量が低下してしまう。また、ピレンゼピン塩酸塩水和物を含有する医薬組成物は、例えばアルミガセット袋やビンに収容されるが、アルミガセット袋やビンの開封後は、吸湿によりピレンゼピン塩酸塩水和物が分解しやすい。
そのため、ピレンゼピン塩酸塩水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物とを含有する配合剤において、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性を高める目的で制酸剤を併用すると、ピレンゼピン塩酸塩水和物が不安定となり、ピレンゼピン塩酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物及び制酸剤を同一製剤中に配合することが困難であった。
【0007】
本発明は、ピレンゼピン塩酸塩水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物と制酸剤とを含有する配合剤において、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れる医薬組成物、並びにピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、以下の態様を有する。
［１］ （Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物と、
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
（Ｄ）成分：スクラルファート水和物と、
を含有する、医薬組成物。
［２］ 前記（Ｃ）成分が、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種以上である、前記［１］の医薬組成物。
［３］ 前記（Ｃ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）で表される質量比が２～５０である、前記［１］又は［２］の医薬組成物。
［４］ 前記（Ｄ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）で表される質量比が２以上である、前記［１］～［３］のいずれかの医薬組成物。
［５］ （Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物と、
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
を含有する医薬組成物における前記ピレンゼピン塩酸塩水和物及び前記アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法であって、
前記医薬組成物に、（Ｄ）成分：スクラルファート水和物を含有させる、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法。
［１］ （Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物と、
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
（Ｄ）成分：スクラルファート水和物と、
を含有する、医薬組成物。
［２］ 前記（Ｃ）成分が、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種以上である、前記［１］の医薬組成物。
［３］ 前記（Ｃ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）で表される質量比が２～５０である、前記［１］又は［２］の医薬組成物。
［４］ 前記（Ｄ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）で表される質量比が２以上である、前記［１］～［３］のいずれかの医薬組成物。
［５］ （Ａ）成分：ピレンゼピン塩酸塩水和物と、
（Ｂ）成分：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物と、
（Ｃ）成分：制酸剤と、
を含有する医薬組成物における前記ピレンゼピン塩酸塩水和物及び前記アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法であって、
前記医薬組成物に、（Ｄ）成分：スクラルファート水和物を含有させる、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法。
【発明の効果】
【0009】
本発明によれば、ピレンゼピン塩酸塩水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物と制酸剤とを含有する配合剤において、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れる医薬組成物、並びにピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、以下に示す（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と（Ｄ）成分とを含有する。医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、必要に応じて（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外の成分（任意成分）をさらに含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、以下に示す（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と（Ｄ）成分とを含有する。医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、必要に応じて（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外の成分（任意成分）をさらに含有してもよい。
【0011】
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、ピレンゼピン塩酸塩水和物である。
ピレンゼピン（11-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one）塩酸塩水和物は、ムスカリン受容体のＭ１選択的遮断薬（Ｍ１ブロッカー）であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期や、びらん、出血、発赤、付着粘液並びに消化器症状の改善に有効である。
（Ａ）成分は、ピレンゼピン塩酸塩水和物である。
ピレンゼピン（11-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one）塩酸塩水和物は、ムスカリン受容体のＭ１選択的遮断薬（Ｍ１ブロッカー）であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎の急性増悪期や、びらん、出血、発赤、付着粘液並びに消化器症状の改善に有効である。
【0012】
医薬組成物中の（Ａ）成分の含有量は、ピレンゼピン塩酸塩水和物として通常治療で用いられる範囲となるように適宜選定され、例えば以下の通りである。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ａ）成分の含有量は、１０～１００ｍｇが好ましく、３０～５０ｍｇがより好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ａ）成分の含有割合は、０．１～３０質量％が好ましく、０．５～１５質量％がより好ましい。
（Ａ）成分の含有量又は（Ａ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、胃酸分泌を抑制するなどの薬理作用を十分に発揮できる。（Ａ）成分の含有量又は（Ａ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の安定性がより高まり、成形性に優れる物性とすることができる。
なお、（Ａ）成分は、通常、水和物の状態で存在する。水和物の例としては、ピレンゼピン塩酸塩一水和物が挙げられる。ピレンゼピン塩酸塩一水和物は、水分量として原薬末中に約４質量％の水を含有する。
本発明において、（Ａ）成分の含有量及び含有割合は、一水和物換算である。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ａ）成分の含有量は、１０～１００ｍｇが好ましく、３０～５０ｍｇがより好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ａ）成分の含有割合は、０．１～３０質量％が好ましく、０．５～１５質量％がより好ましい。
（Ａ）成分の含有量又は（Ａ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、胃酸分泌を抑制するなどの薬理作用を十分に発揮できる。（Ａ）成分の含有量又は（Ａ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の安定性がより高まり、成形性に優れる物性とすることができる。
なお、（Ａ）成分は、通常、水和物の状態で存在する。水和物の例としては、ピレンゼピン塩酸塩一水和物が挙げられる。ピレンゼピン塩酸塩一水和物は、水分量として原薬末中に約４質量％の水を含有する。
本発明において、（Ａ）成分の含有量及び含有割合は、一水和物換算である。
【0013】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物である。
アズレンスルホン酸ナトリウム水和物は、民間薬として各種の炎症性疾患の治療に用いられてきたカミツレの有効成分を水溶化し安定性を図ったものである。抗炎症作用、創傷治癒促進作用を持ち、胃痛、もたれ、灼熱感等の種々の不快症状の原因となる粘膜の傷害修復に直接アプローチできる観点から、粘膜修復成分として一般用胃腸薬に配合される。
（Ｂ）成分は、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物である。
アズレンスルホン酸ナトリウム水和物は、民間薬として各種の炎症性疾患の治療に用いられてきたカミツレの有効成分を水溶化し安定性を図ったものである。抗炎症作用、創傷治癒促進作用を持ち、胃痛、もたれ、灼熱感等の種々の不快症状の原因となる粘膜の傷害修復に直接アプローチできる観点から、粘膜修復成分として一般用胃腸薬に配合される。
【0014】
医薬組成物中の（Ｂ）成分の含有量は、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物として通常治療で用いられる範囲となるように適宜選定され、例えば以下の通りである。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ｂ）成分の含有量は、０．１～２０ｍｇが好ましく、１～１０ｍｇがより好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ｂ）成分の含有割合は、０．０１～３質量％が好ましく、０．０１～１．５質量％がより好ましい。
（Ｂ）成分の含有量又は（Ｂ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、抗炎症効果や肉芽形成作用などの薬理作用を十分に発揮できる。（Ｂ）成分の含有量又は（Ｂ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、（Ｂ）成分の安定性がより高まり、成形性に優れる物性とすることができる。
なお、（Ｂ）成分は、通常、水和物の状態で存在する。水和物の例としては、アズレンスルホン酸ナトリウム一水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム１／２水和物が挙げられる。アズレンスルホン酸ナトリウム１／２水和物は、水分量として原薬末中に約２質量％の水を含有する。
本発明において、（Ｂ）成分の含有量及び含有割合は、１／２水和物換算である。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ｂ）成分の含有量は、０．１～２０ｍｇが好ましく、１～１０ｍｇがより好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ｂ）成分の含有割合は、０．０１～３質量％が好ましく、０．０１～１．５質量％がより好ましい。
（Ｂ）成分の含有量又は（Ｂ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、抗炎症効果や肉芽形成作用などの薬理作用を十分に発揮できる。（Ｂ）成分の含有量又は（Ｂ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、（Ｂ）成分の安定性がより高まり、成形性に優れる物性とすることができる。
なお、（Ｂ）成分は、通常、水和物の状態で存在する。水和物の例としては、アズレンスルホン酸ナトリウム一水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム１／２水和物が挙げられる。アズレンスルホン酸ナトリウム１／２水和物は、水分量として原薬末中に約２質量％の水を含有する。
本発明において、（Ｂ）成分の含有量及び含有割合は、１／２水和物換算である。
【0015】
＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、制酸剤である。
本発明において、制酸剤とは、日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められる制酸力が５０ｍＬ以上であるものをいう。
日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められる制酸力とは、１ｇ当たりの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の消費量（ｍＬ）で示される。
（Ｃ）成分は、制酸剤である。
本発明において、制酸剤とは、日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められる制酸力が５０ｍＬ以上であるものをいう。
日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められる制酸力とは、１ｇ当たりの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸の消費量（ｍＬ）で示される。
【0016】
（Ｃ）成分としては、例えばケイ酸アルミン酸マグネシウム（制酸力：２５０～２９０ｍＬ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（制酸力：２１０～２５０ｍＬ）、水酸化マグネシウム（制酸力：３２０～３６０ｍＬ）、酸化マグネシウム（制酸力：４６０～５００ｍＬ）、水酸化アルミナマグネシウム（制酸力：２８０～３２０ｍＬ）、合成ヒドロタルサイト（制酸力：２７０～３１０ｍＬ）、炭酸マグネシウム（制酸力：２００～２４０ｍＬ）、炭酸カルシウム（制酸力：１８０～２２０ｍＬ）、水酸化カルシウム（制酸力：２５０～２９０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（制酸力：１００～１４０ｍＬ）、沈降炭酸カルシウム（制酸力：１８０～２２０ｍＬ）、乾燥水酸化アルミニウムゲル（制酸力：３００～３４０ｍＬ）などが挙げられる。これらの中でも、即効的・持続的な胃酸中和効果を発現させることができ、また、医薬組成物の保存後の変色が少ない観点から、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルが好ましい。その中でも、（Ｄ）成分との併用において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性がバランスよく高まる観点から、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイトがより好ましい。また、（Ｄ）成分との併用において、（Ａ）成分の安定性がより高まる観点では、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムがより好ましい。（Ｂ）成分の安定性がより高まる観点では、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイトがより好ましい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
（Ｃ）成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【0017】
医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量は、制酸剤として通常治療で用いられる範囲となるように適宜選定され、例えば日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められる、医薬組成物中の（Ｃ）成分由来の制酸力が１５～１０００ｍＬとなる量が好ましく、（Ｃ）成分由来の制酸力が５０～１０００ｍＬとなる量がより好ましく、（Ｃ）成分由来の制酸力が１６０～８００ｍＬとなる量がさらに好ましい。（Ｃ）成分由来の制酸力が上記範囲内となるような組合せであれば、１種類又は複数の（Ｃ）成分を組合せて用いることができる。（Ｃ）成分由来の制酸力が上記下限値以上であれば、胃腸薬としての効果発現に必要な胃酸中和力を有する。加えて、（Ｂ）成分の安定性がより高まる。制酸力が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の配合時の安定性の低下を、（Ｄ）成分を配合することでより容易に抑制できる。
なお、医薬組成物中の（Ｃ）成分由来の制酸力は、１日当たりの服用量における値である。
なお、医薬組成物中の（Ｃ）成分由来の制酸力は、１日当たりの服用量における値である。
【0018】
医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量の好ましい範囲の一例は以下の通りである。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ｃ）成分の含有量は、３０～４０００ｍｇが好ましく、１００～４０００ｍｇがより好ましく、１５０～３２００ｍｇがさらに好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ｃ）成分の含有割合は、２～９５質量％が好ましい。特に、（Ｃ）成分が水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種以上である場合、（Ｃ）成分の含有割合は、３～９０質量％がより好ましく、１０～７５質量％がさらに好ましい。（Ｃ）成分が炭酸水素ナトリウムある場合、（Ｃ）成分の含有割合は、１０～９０質量％がより好ましく、２０～８０質量％がさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量又は（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、胃腸薬としての効果発現に必要な胃酸中和力を良好に維持できる。加えて、（Ｂ）成分の安定性がより高まる。（Ｃ）成分の含有量又は（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の配合時の安定性の低下を、（Ｄ）成分を配合することでより容易に抑制できる。
なお、（Ｃ）成分の含有量及び含有割合は、無水物換算である。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ｃ）成分の含有量は、３０～４０００ｍｇが好ましく、１００～４０００ｍｇがより好ましく、１５０～３２００ｍｇがさらに好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ｃ）成分の含有割合は、２～９５質量％が好ましい。特に、（Ｃ）成分が水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種以上である場合、（Ｃ）成分の含有割合は、３～９０質量％がより好ましく、１０～７５質量％がさらに好ましい。（Ｃ）成分が炭酸水素ナトリウムある場合、（Ｃ）成分の含有割合は、１０～９０質量％がより好ましく、２０～８０質量％がさらに好ましい。
（Ｃ）成分の含有量又は（Ｃ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、胃腸薬としての効果発現に必要な胃酸中和力を良好に維持できる。加えて、（Ｂ）成分の安定性がより高まる。（Ｃ）成分の含有量又は（Ｃ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の配合時の安定性の低下を、（Ｄ）成分を配合することでより容易に抑制できる。
なお、（Ｃ）成分の含有量及び含有割合は、無水物換算である。
【0019】
また、（Ｃ）成分の含有量（ｍｇ）／（（Ａ）成分の含有量（ｍｇ）＋（Ｂ）成分の含有量（ｍｇ））で表される質量比（以下、「Ｃ／（Ａ＋Ｂ）比」ともいう。）は、２～５０が好ましく、２～４４がより好ましく、５～４４がさらに好ましい。Ｃ／（Ａ＋Ｂ）比が上記下限値以上であれば、胃腸薬としての効果発現に必要な胃酸中和力を良好に維持できる。加えて、（Ｂ）成分の安定性がより高まる。Ｃ／（Ａ＋Ｂ）比が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分の配合時の安定性の低下を、（Ｄ）成分を配合することでより容易に抑制できる。
【0020】
＜（Ｄ）成分＞
（Ｄ）成分は、スクラルファート水和物である。
スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩）水和物は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。
（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを含有する配合剤において、配合剤が（Ｄ）成分をさらに含有することで、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性が高まる。また、（Ａ）成分の分解が抑制されるので、医薬組成物における（Ａ）成分の含有量の低下を効果的に抑制できる。加えて、医薬組成物が（Ｄ）成分を含有することで、胃の炎症部への効果に加えて、胃・十二指腸での粘膜保護効果により、胃酸の透過を抑制し、持続的に炎症を鎮めることができる。
なお、日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められるスクラルファート水和物の制酸力は５０ｍＬ以上であるが、本発明においては、スクラルファート水和物を（Ｃ）成分に含めないものとする。
（Ｄ）成分は、スクラルファート水和物である。
スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩）水和物は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。
（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを含有する配合剤において、配合剤が（Ｄ）成分をさらに含有することで、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性が高まる。また、（Ａ）成分の分解が抑制されるので、医薬組成物における（Ａ）成分の含有量の低下を効果的に抑制できる。加えて、医薬組成物が（Ｄ）成分を含有することで、胃の炎症部への効果に加えて、胃・十二指腸での粘膜保護効果により、胃酸の透過を抑制し、持続的に炎症を鎮めることができる。
なお、日本薬局方（第１８局）で規定される制酸力試験法によって求められるスクラルファート水和物の制酸力は５０ｍＬ以上であるが、本発明においては、スクラルファート水和物を（Ｃ）成分に含めないものとする。
【0021】
医薬組成物中の（Ｄ）成分の含有量は、スクラルファート水和物として通常治療で用いられる範囲となるように適宜選定され、例えば以下の通りである。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ｄ）成分の含有量は、１００～３０００ｍｇが好ましく、２５０～２０００ｍｇがより好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ｄ）成分の含有割合は、５～９５質量％が好ましく、１０～７０質量％がより好ましく、２０～６５質量％がさらに好ましい。
（Ｄ）成分の含有量又は（Ｄ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性がより高まる。（Ｄ）成分の含有量又は（Ｄ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、医薬組成物を錠剤とする場合、錠剤サイズを小さくでき、服用性が高まる。
なお、（Ｄ）成分は、通常、水和物の状態で存在し、多くは八水和物である。スクラルファート水和物は、水分量として原薬末中に約１２質量％の水を含有する。
本発明において、（Ｄ）成分の含有量及び含有割合は、日本薬局方（第１８局）スクラルファート水和物の定量法で測定される。
医薬組成物の１日当たりの服用量中の（Ｄ）成分の含有量は、１００～３０００ｍｇが好ましく、２５０～２０００ｍｇがより好ましい。
医薬組成物の総質量に対する（Ｄ）成分の含有割合は、５～９５質量％が好ましく、１０～７０質量％がより好ましく、２０～６５質量％がさらに好ましい。
（Ｄ）成分の含有量又は（Ｄ）成分の含有割合が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性がより高まる。（Ｄ）成分の含有量又は（Ｄ）成分の含有割合が上記上限値以下であれば、医薬組成物を錠剤とする場合、錠剤サイズを小さくでき、服用性が高まる。
なお、（Ｄ）成分は、通常、水和物の状態で存在し、多くは八水和物である。スクラルファート水和物は、水分量として原薬末中に約１２質量％の水を含有する。
本発明において、（Ｄ）成分の含有量及び含有割合は、日本薬局方（第１８局）スクラルファート水和物の定量法で測定される。
【0022】
また、（Ｄ）成分の含有量（ｍｇ）／（（Ａ）成分の含有量（ｍｇ）＋（Ｂ）成分の含有量（ｍｇ））で表される質量比（以下、「Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比」ともいう。）は、２以上が好ましく、５以上がより好ましく、７以上がさらに好ましく、９以上が特に好ましい。Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性がより高まる。加えて、（Ｄ）成分自体の有効性を発揮しやすくなる。
Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比の値が大きくなるほど（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性の向上効果は得られやすくなる傾向にあるが、服用量が多くなる傾向にもある。そのため、服用量を減らす観点では、Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比は７０以下が好ましい。Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比が上記上限値以下であれば、（Ｄ）成分による副作用も軽減できる。
したがって、医薬品組成物におけるＤ／（Ａ＋Ｂ）比は、２～７０が好ましく、５～６０がより好ましく、７～６０がさらに好ましく、９～６０が特に好ましい。
Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比の値が大きくなるほど（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性の向上効果は得られやすくなる傾向にあるが、服用量が多くなる傾向にもある。そのため、服用量を減らす観点では、Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比は７０以下が好ましい。Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比が上記上限値以下であれば、（Ｄ）成分による副作用も軽減できる。
したがって、医薬品組成物におけるＤ／（Ａ＋Ｂ）比は、２～７０が好ましく、５～６０がより好ましく、７～６０がさらに好ましく、９～６０が特に好ましい。
【0023】
＜任意成分＞
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、上記（Ａ）～（Ｄ）成分に加え、任意成分を含有することができる。任意成分としては、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外の有効成分（その他の有効成分）、有機酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素などが挙げられる。
任意成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲内であれば、上記（Ａ）～（Ｄ）成分に加え、任意成分を含有することができる。任意成分としては、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外の有効成分（その他の有効成分）、有機酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素などが挙げられる。
任意成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【0024】
その他の有効成分としては、例えばアルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルフォニウムクロライド、テプレノン、スルピリド、プラウノトール、ゲファルナート、塩酸セトラキサート、Ｌ－グルタミン等の粘膜修復成分；ラニチジン又はラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール、ボノプラザン等の胃酸分泌抑制剤；ロートエキス、アトロピン、スコポラミン等のムスカリン受容体拮抗薬；アカメガシワ、アセンヤク、ウイキョウ、ウコン、ウバイ、エンゴサク、オウレン、カンゾウ、ケイヒ、ケツメイシ、ゲンチアナ、ゲンノショウコ、コウボク、サンショウ、シャクヤク、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、ニンジンなど、胃腸薬製造販売承認基準（薬生発０５３０ 第７号 令和元年５月３０日付厚生労働省医薬・生活衛生局長通知の「胃腸薬製造販売承認基準の一部改正について」）に掲載のＩＩ欄１項、ＩＶ欄２項、ＶＩ欄４項、ＶＩＩ欄９項に挙げられる成分等の健胃生薬及びその加工物；でんぷん消化酵素剤、たん白消化酵素剤等の消化酵素剤；ウルソデオキシコール酸等の消化剤；整腸生菌、アカメガシワ等の整腸剤；ジメチルポリシロキサン等の消泡剤などが挙げられる。
その他の有効成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
その他の有効成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【0025】
胃痛、もたれ、灼熱感等の種々の不快症状の原因となる粘膜の傷害修復に総合的に対処できる観点では、医薬組成物は、その他の有効成分として粘膜修復成分、健胃生薬及びその加工物、消化酵素剤を含有することが好ましい。粘膜修復成分、健胃生薬及びその加工物、消化酵素剤は、それぞれ１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
また、服用時の不快感を緩和する観点では、医薬組成物は、その他の有効成分として健胃生薬を含有することが好ましい。（Ｄ）成分は、服用時に苦味、酸味、収斂味などの不快感を口腔内に生じさせることがあるが、医薬組成物が健胃生薬を含有していれば服用時の不快感を緩和できる。健胃生薬は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
健胃生薬／（Ｄ）成分で表される質量比（以下、「健胃生薬／Ｄ比」ともいう。）は、０．２～２が好ましく、０．２～１がより好ましい。
また、服用時の不快感を緩和する観点では、医薬組成物は、その他の有効成分として健胃生薬を含有することが好ましい。（Ｄ）成分は、服用時に苦味、酸味、収斂味などの不快感を口腔内に生じさせることがあるが、医薬組成物が健胃生薬を含有していれば服用時の不快感を緩和できる。健胃生薬は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
健胃生薬／（Ｄ）成分で表される質量比（以下、「健胃生薬／Ｄ比」ともいう。）は、０．２～２が好ましく、０．２～１がより好ましい。
【0026】
（Ａ）～（Ｄ）成分、及びその他の有効成分は、有機酸と組み合わせて用いることができる。
有機酸としては特に限定されないが、風味、分散安定性に優れる観点から、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸、フマル酸が好ましく、これらの中でも、クエン酸、リンゴ酸、乳酸がより好ましい。
有機酸は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
有機酸としては特に限定されないが、風味、分散安定性に優れる観点から、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸、フマル酸が好ましく、これらの中でも、クエン酸、リンゴ酸、乳酸がより好ましい。
有機酸は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【0027】
賦形剤としては、例えばマンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等の糖アルコール；単糖、乳糖等のオリゴ糖、多糖類等の糖類、コーンスターチ、結晶セルロース、デンプン、重炭酸ナトリウム、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。なお、（Ｃ）成分である炭酸カルシウムは、賦形剤として含有することもできる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
基剤としては、エタノール等の低級アルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばショ糖、果糖、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、アセスルファムカリウム、ソルビトール、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばアルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
香料としては、公知の精油類、例えばリモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバーなどが挙げられる。
嬌味剤としては、例えばメントール（ｌ体、ｄｌ体）などが挙げられる。
色素としては、例えばカラメル、カルミン、カロチン液、β－カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウムなどが挙げられる。
これら賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素はそれぞれ、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
基剤としては、エタノール等の低級アルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばショ糖、果糖、アスパルテーム、スクラロース、ソーマチン、アセスルファムカリウム、ソルビトール、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチンなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばアルキルパラベン等のパラベン類や、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
香料としては、公知の精油類、例えばリモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバーなどが挙げられる。
嬌味剤としては、例えばメントール（ｌ体、ｄｌ体）などが挙げられる。
色素としては、例えばカラメル、カルミン、カロチン液、β－カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウムなどが挙げられる。
これら賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素はそれぞれ、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【0028】
＜水分量＞
医薬組成物の水分量は、医薬組成物の総質量に対して１５質量％以下が好ましく、１３質量％以下がより好ましい。水分量が上記上限値以下であれば、医薬組成物中での（Ａ）成分の分解がより抑制される。
医薬組成物の水分量は少ないほど好ましいが、各成分から持ち込まれる水分を考慮すると、医薬組成物の水分量は、例えば医薬組成物の総質量に対して０．１質量％以上であり、０．５質量％以上が好ましい。
医薬組成物の水分量は、電子水分計（例えば島津製作所製のＭＯＩＳＴＵＲＥ ＢＡＬＡＮＣＥ ＭＯＣ－１２０Ｈ）で、医薬組成物を１２０℃１０分間熱したときの乾燥減量から算出できる。医薬組成物が錠剤等である場合は、錠剤等を粉砕して水分量を測定する。
医薬組成物の水分量は、医薬組成物の総質量に対して１５質量％以下が好ましく、１３質量％以下がより好ましい。水分量が上記上限値以下であれば、医薬組成物中での（Ａ）成分の分解がより抑制される。
医薬組成物の水分量は少ないほど好ましいが、各成分から持ち込まれる水分を考慮すると、医薬組成物の水分量は、例えば医薬組成物の総質量に対して０．１質量％以上であり、０．５質量％以上が好ましい。
医薬組成物の水分量は、電子水分計（例えば島津製作所製のＭＯＩＳＴＵＲＥ ＢＡＬＡＮＣＥ ＭＯＣ－１２０Ｈ）で、医薬組成物を１２０℃１０分間熱したときの乾燥減量から算出できる。医薬組成物が錠剤等である場合は、錠剤等を粉砕して水分量を測定する。
【0029】
＜剤形＞
医薬組成物の剤形としては特に限定されず、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュアブル剤等の剤形で使用することができる。錠剤としては、例えば素錠、コーティング錠（フィルムコーティング錠、糖衣錠等）などが挙げられる。カプセル剤としては、例えば軟質カプセル剤、軟質カプセル剤などが挙げられる。カプセル剤は、マイクロカプセル剤であってもよい。
本発明の医薬組成物は、使用性の観点から経口製剤が好ましく、安定性の観点から固形製剤がより好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、細粒剤がさらに好ましく、味を含めた服用性がより優れる観点で、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤が特に好ましい。
これらの剤形に製剤化するには、薬学上許容しうる液体状又は固体状の適当な有機酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素等の医薬品添加物を加えて行うことができる。
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュアブル剤等の固形製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース等の賦形剤や、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、又は（Ｃ）成分である炭酸カルシウム等を加えて常法により行うことができる。このような製剤は経口で投与するのに好ましく、効果的に胃・十二指腸に作用させることができる。またセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン－無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性被膜を施して、小腸で崩壊・溶出させる腸溶性製剤として製剤化することもできる。
なお、上記の有機酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素は、上記の任意成分に記載した成分を使用することができる。
医薬組成物の剤形としては特に限定されず、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュアブル剤等の剤形で使用することができる。錠剤としては、例えば素錠、コーティング錠（フィルムコーティング錠、糖衣錠等）などが挙げられる。カプセル剤としては、例えば軟質カプセル剤、軟質カプセル剤などが挙げられる。カプセル剤は、マイクロカプセル剤であってもよい。
本発明の医薬組成物は、使用性の観点から経口製剤が好ましく、安定性の観点から固形製剤がより好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、細粒剤がさらに好ましく、味を含めた服用性がより優れる観点で、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤が特に好ましい。
これらの剤形に製剤化するには、薬学上許容しうる液体状又は固体状の適当な有機酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素等の医薬品添加物を加えて行うことができる。
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュアブル剤等の固形製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース等の賦形剤や、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、又は（Ｃ）成分である炭酸カルシウム等を加えて常法により行うことができる。このような製剤は経口で投与するのに好ましく、効果的に胃・十二指腸に作用させることができる。またセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン－無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性被膜を施して、小腸で崩壊・溶出させる腸溶性製剤として製剤化することもできる。
なお、上記の有機酸、賦形剤、結合剤、崩壊剤、基剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、嬌味剤、色素は、上記の任意成分に記載した成分を使用することができる。
【0030】
本発明の医薬組成物は、本発明の医薬組成物のみからなるものであってもよく、本発明の医薬組成物と他の部材（担体、被覆等）とを組み合わせたものであってもよい。
担体としては、例えば、医薬組成物を収容する容器（カプセル等）、医薬組成物からなる層をその表面に保持する基材（貼付基材等）などが挙げられる。
担体としては、例えば、医薬組成物を収容する容器（カプセル等）、医薬組成物からなる層をその表面に保持する基材（貼付基材等）などが挙げられる。
【0031】
＜投与量＞
医薬組成物は経口的に服用することができ、その服用量は投与剤型、患者の性別、体型、体質及び年齢等により適宜選択できるが、通常、服用回数は１日当たり１～４回が好ましく、１回当たりの服用量は体重１ｋｇ当たり０．１～２００ｍｇが好ましく、０．５～１００ ｍｇがより好ましい。
医薬組成物は経口的に服用することができ、その服用量は投与剤型、患者の性別、体型、体質及び年齢等により適宜選択できるが、通常、服用回数は１日当たり１～４回が好ましく、１回当たりの服用量は体重１ｋｇ当たり０．１～２００ｍｇが好ましく、０．５～１００ ｍｇがより好ましい。
【0032】
＜製造方法＞
医薬組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分と、必要に応じて任意成分とを混合することで得られる。
各成分は、そのまま用いてもよいし、造粒したものを用いてもよい。造粒は、個々に行ってもよいし、２つ以上の成分をまとめて造粒してもよい。
例えば（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分と、必要に応じて任意成分の１つ以上とを、それぞれ単独で、又は混合して、適当な賦形剤等を加えて造粒等の加工を行った後、粉末状態で混合し、粉末のまま、あるいはカプセルや錠剤等に成型して製剤とすることができる。
造粒方法としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動造粒、混練造粒等の公知の造粒方法であれば特に限定されない。例えば造粒する成分と、ポリエチレングリコール等のバインダーとをスラリー化して噴霧乾燥したものを用いることができる。特に、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分は、流動層造粒、撹拌造粒、混練造粒等の湿式造粒をすることで、より安定に保つことができる。
スクラルファート水和物の造粒物としては市販品を用いることができ、例えば富士化学工業株式会社製の商品名「ストマクシン」などが挙げられる。
医薬組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分と、必要に応じて任意成分とを混合することで得られる。
各成分は、そのまま用いてもよいし、造粒したものを用いてもよい。造粒は、個々に行ってもよいし、２つ以上の成分をまとめて造粒してもよい。
例えば（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分と、必要に応じて任意成分の１つ以上とを、それぞれ単独で、又は混合して、適当な賦形剤等を加えて造粒等の加工を行った後、粉末状態で混合し、粉末のまま、あるいはカプセルや錠剤等に成型して製剤とすることができる。
造粒方法としては、流動層造粒、撹拌造粒、転動造粒、混練造粒等の公知の造粒方法であれば特に限定されない。例えば造粒する成分と、ポリエチレングリコール等のバインダーとをスラリー化して噴霧乾燥したものを用いることができる。特に、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分は、流動層造粒、撹拌造粒、混練造粒等の湿式造粒をすることで、より安定に保つことができる。
スクラルファート水和物の造粒物としては市販品を用いることができ、例えば富士化学工業株式会社製の商品名「ストマクシン」などが挙げられる。
【0033】
このようにして得られた医薬組成物は、包装体に収容される。包装体としては、ビン（プラスチックボトル、ガラスビン等）、スティック包装材、ＳＰ包装、三方シール包装材、アルミパウチ、チャック付き袋などが挙げられる。また、医薬組成物が、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、丸剤、チュアブル剤等である場合、包装体としてＰＴＰ（プレススルーパック）を用いてもよい。ＰＴＰに収容された医薬組成物をアルミガセット袋にさらに収容してもよい。
容器の形成部材としては特に限定されるものではなく、例えば紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
容器の形成部材としては特に限定されるものではなく、例えば紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。
【0034】
＜作用効果＞
以上説明した本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との組み合わせにおいて（Ｄ）成分をさらに併用するので、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性が高まる。また、（Ａ）成分の分解が抑制されるので、医薬組成物における（Ａ）成分の含有量の低下を効果的に抑制できる。また、例えばアルミガセット袋やビンに医薬組成物が収容されている場合、これらアルミガセット袋やビンを開封して医薬組成物が吸湿したとしても、（Ａ）成分の分解を抑制できる。
なお、（Ｂ）成分は（Ｃ）成分の作用により安定性が高まるが、（Ｄ）成分を併用することで（Ｂ）成分の安定性がさらに高まる。
以上説明した本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との組み合わせにおいて（Ｄ）成分をさらに併用するので、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の安定性が高まる。また、（Ａ）成分の分解が抑制されるので、医薬組成物における（Ａ）成分の含有量の低下を効果的に抑制できる。また、例えばアルミガセット袋やビンに医薬組成物が収容されている場合、これらアルミガセット袋やビンを開封して医薬組成物が吸湿したとしても、（Ａ）成分の分解を抑制できる。
なお、（Ｂ）成分は（Ｃ）成分の作用により安定性が高まるが、（Ｄ）成分を併用することで（Ｂ）成分の安定性がさらに高まる。
【0035】
＜他の実施形態＞
本発明の医薬組成物は上述した実施形態に限定されない。
例えば、医薬組成物に含まれる（Ｄ）成分以外の薬物（例えば（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及びその他の有効成分）は、水難溶性担体粒子に担持されていてもよい。（Ｄ）成分以外の薬物が水難溶性担体粒子に担持されていれば、（Ｄ）成分以外の薬物の薬理効果が充分に発現しやすくなる。
なお、本明細書において、「水難溶性」とは、２５℃の水１０００ｍＬ中の溶解量が１ｇ未満であることを意味する。
本発明の医薬組成物は上述した実施形態に限定されない。
例えば、医薬組成物に含まれる（Ｄ）成分以外の薬物（例えば（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及びその他の有効成分）は、水難溶性担体粒子に担持されていてもよい。（Ｄ）成分以外の薬物が水難溶性担体粒子に担持されていれば、（Ｄ）成分以外の薬物の薬理効果が充分に発現しやすくなる。
なお、本明細書において、「水難溶性」とは、２５℃の水１０００ｍＬ中の溶解量が１ｇ未満であることを意味する。
【0036】
水難溶性担体粒子としては、例えばデンプン（水不溶性）、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の有機担体粒子；軽質無水ケイ酸、タルク、酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化ケイ素（合成シリカ）等の無機化合物からなる担体粒子などが挙げられる。これらの中でも、薬物を多く含浸できるため使用量が少量で済む観点では、結晶セルロース、二酸化ケイ素（合成シリカ）等の多孔質粒子が好ましく、二酸化ケイ素（合成シリカ）等の無機多孔質粒子がより好ましい。また、薬物の変色を抑制する観点では、マグネシウム及びカルシウムの少なくとも一方を含有する水難溶性担体粒子が好ましい。
水難溶性担体粒子は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
水難溶性担体粒子は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【0037】
（Ｄ）成分は、有機酸と併用してもよい。すなわち、医薬組成物は有機酸を含有していてもよい。
通常、（Ｄ）成分は酸性下において粘膜保護効果が発揮されるが、（Ｄ）成分と有機酸とを併用すれば、非酸性下（例えば、食道粘膜や、口腔粘膜、十二指腸・小腸・大腸粘膜など）においても粘膜潰瘍部分への（Ｄ）成分の付着性を高めることができる。
有機酸としては、任意成分の説明において先に例示した有機酸が挙げられる。
（Ｄ）成分と有機酸とを併用する場合、水に分散させた（Ｄ）成分に有機酸を加えて反応させ、これを乾燥して粉末とした後、残りの成分と混合したり、残りの成分と共にカプセル、錠剤等に成型したりして、製剤化することもできる。
有機酸／（Ｄ）成分で表される質量比（以下、「有機酸／Ｄ比」ともいう。）は、０．０５～１が好ましく、０．１～０．３がより好ましい。
通常、（Ｄ）成分は酸性下において粘膜保護効果が発揮されるが、（Ｄ）成分と有機酸とを併用すれば、非酸性下（例えば、食道粘膜や、口腔粘膜、十二指腸・小腸・大腸粘膜など）においても粘膜潰瘍部分への（Ｄ）成分の付着性を高めることができる。
有機酸としては、任意成分の説明において先に例示した有機酸が挙げられる。
（Ｄ）成分と有機酸とを併用する場合、水に分散させた（Ｄ）成分に有機酸を加えて反応させ、これを乾燥して粉末とした後、残りの成分と混合したり、残りの成分と共にカプセル、錠剤等に成型したりして、製剤化することもできる。
有機酸／（Ｄ）成分で表される質量比（以下、「有機酸／Ｄ比」ともいう。）は、０．０５～１が好ましく、０．１～０．３がより好ましい。
【0038】
（Ｃ）成分は、表面が油性成分で被覆されていてもよい。
（Ｃ）成分が油性成分で被覆されていれば、制酸効果を遅延させ、（Ｄ）成分による炎症部の付着を妨げずに崩壊性を高めることができる。
油性成分としては、例えば高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸、及び高級アルコールなどが挙げられる。油性成分の具体例は以下の通りである。高級脂肪酸と高級アルコールのエステルとしては、例えば炭素数６～３０の脂肪酸と炭素数６～３０の１価又は２価アルコールとのモノエステル又はジエステル、セロチン酸ミリシル（ＣＨ３（ＣＨ２）２４ＣＯＯ（ＣＨ２）２９ＣＨ３）を主成分として含有するカルナウバロウなどが挙げられる。植物油及びその水素添加油としては、例えば硬化パーム油、硬化菜種油、及び硬化ヒマシ油などが挙げられる。高級脂肪酸、及び高級アルコールとしては、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどが挙げられる。
油性成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
油性成分の融点は、４０℃以上が好ましい。
油性成分／（Ｃ）成分で表される質量比（以下、「油性成分／Ｃ比」ともいう。）は、０．００５～０．０８が好ましく、０．００７～０．０７がより好ましい。
（Ｃ）成分が油性成分で被覆されていれば、制酸効果を遅延させ、（Ｄ）成分による炎症部の付着を妨げずに崩壊性を高めることができる。
油性成分としては、例えば高級脂肪酸と高級アルコールとのエステル、植物油及びその水素添加油、動物油及びその水素添加油、高級脂肪酸、及び高級アルコールなどが挙げられる。油性成分の具体例は以下の通りである。高級脂肪酸と高級アルコールのエステルとしては、例えば炭素数６～３０の脂肪酸と炭素数６～３０の１価又は２価アルコールとのモノエステル又はジエステル、セロチン酸ミリシル（ＣＨ３（ＣＨ２）２４ＣＯＯ（ＣＨ２）２９ＣＨ３）を主成分として含有するカルナウバロウなどが挙げられる。植物油及びその水素添加油としては、例えば硬化パーム油、硬化菜種油、及び硬化ヒマシ油などが挙げられる。高級脂肪酸、及び高級アルコールとしては、例えばパルミチン酸、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどが挙げられる。
油性成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
油性成分の融点は、４０℃以上が好ましい。
油性成分／（Ｃ）成分で表される質量比（以下、「油性成分／Ｃ比」ともいう。）は、０．００５～０．０８が好ましく、０．００７～０．０７がより好ましい。
【0039】
［ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法］
本発明のピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法は、上述した（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分と、必要に応じて他の成分とを含有する医薬組成物に、上述した（Ｄ）成分を含有させることで、医薬組成物における（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、すなわちピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物を安定化させる方法である。
本発明のピレンゼピン塩酸塩水和物の安定化方法において、医薬組成物に含有される（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の種類や含有量、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外に配合可能な成分（任意成分）の種類や含有量、医薬組成物の剤形については、上述した本発明の医薬組成物の場合と同様である。
本発明のピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法は、上述した（Ａ）成分、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分と、必要に応じて他の成分とを含有する医薬組成物に、上述した（Ｄ）成分を含有させることで、医薬組成物における（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、すなわちピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物を安定化させる方法である。
本発明のピレンゼピン塩酸塩水和物の安定化方法において、医薬組成物に含有される（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の種類や含有量、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分以外に配合可能な成分（任意成分）の種類や含有量、医薬組成物の剤形については、上述した本発明の医薬組成物の場合と同様である。
【0040】
本発明のピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定化方法においては、ピレンゼピン塩酸塩水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物と制酸剤とを含有する配合剤において、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性を高めることができる。また、ピレンゼピン塩酸塩水和物の安定性が高まることから、ピレンゼピン塩酸塩水和物の分解を抑制して、ピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量の低下を効果的に抑制できる。
【実施例0041】
以下、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。なお、各例で用いた成分の配合量は、特に断りのない限り純分換算値である。
【0042】
「使用原料」
使用原料として、以下に示す化合物を用いた。
・ピレンゼピン塩酸塩水和物：大和薬品工業株式会社製、商品名「ピレンゼピン塩酸塩水和物」、局外規適合品。
・アズレンスルホン酸ナトリウム水和物：アルプス薬品工業株式会社製、商品名「アズレンスルホン酸ナトリウム」、局外規適合品。
・合成ヒドロタルサイト：協和化学工業株式会社製、商品名「アルカマックＳＮ」、制酸力：２８５ｍＬ、局外規適合品。
・炭酸水素ナトリウム：ＡＧＣ株式会社製、商品名「重炭酸ナトリウムＫＰ」、制酸力：１２１ｍＬ、日局適合品。
・水酸化マグネシウム：協和化学工業株式会社製、商品名「キョーワスイマグ」、局外規適合品。
・ケイ酸アルミン酸マグネシウム：冨士化学工業株式会社製、商品名「ノイシリンＡ（ＡＳ）」、日局適合品。
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：冨士化学工業株式会社製、商品名「ノイシリンＮＦＬ２Ｎ」、日局適合品。
・沈降炭酸カルシウム：備北粉化工業株式会社製、商品名「日本薬局方 沈降炭酸カルシウム」、日局適合品。
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業株式会社製、商品名「乾燥水酸化アルミニウムゲルＳＮ-１００」、日局適合品。
・スクラルファート水和物：富士化学工業株式会社製、商品名「スクラルファート水和物」、日局適合品。
使用原料として、以下に示す化合物を用いた。
・ピレンゼピン塩酸塩水和物：大和薬品工業株式会社製、商品名「ピレンゼピン塩酸塩水和物」、局外規適合品。
・アズレンスルホン酸ナトリウム水和物：アルプス薬品工業株式会社製、商品名「アズレンスルホン酸ナトリウム」、局外規適合品。
・合成ヒドロタルサイト：協和化学工業株式会社製、商品名「アルカマックＳＮ」、制酸力：２８５ｍＬ、局外規適合品。
・炭酸水素ナトリウム：ＡＧＣ株式会社製、商品名「重炭酸ナトリウムＫＰ」、制酸力：１２１ｍＬ、日局適合品。
・水酸化マグネシウム：協和化学工業株式会社製、商品名「キョーワスイマグ」、局外規適合品。
・ケイ酸アルミン酸マグネシウム：冨士化学工業株式会社製、商品名「ノイシリンＡ（ＡＳ）」、日局適合品。
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：冨士化学工業株式会社製、商品名「ノイシリンＮＦＬ２Ｎ」、日局適合品。
・沈降炭酸カルシウム：備北粉化工業株式会社製、商品名「日本薬局方 沈降炭酸カルシウム」、日局適合品。
・乾燥水酸化アルミニウムゲル：協和化学工業株式会社製、商品名「乾燥水酸化アルミニウムゲルＳＮ-１００」、日局適合品。
・スクラルファート水和物：富士化学工業株式会社製、商品名「スクラルファート水和物」、日局適合品。
【0043】
「実施例１～２５、比較例１～８」
表１～４に示す配合組成に従い、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の合計が約２０ｇとなるように秤量して混合し、医薬組成物を調製した。
なお、表に示す各成分の量（ｍｇ）は、１日当たりの服用量である。
得られた医薬組成物について、以下のようにしてピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性を評価した。結果を表１～４に示す。
表１～４に示す配合組成に従い、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分の合計が約２０ｇとなるように秤量して混合し、医薬組成物を調製した。
なお、表に示す各成分の量（ｍｇ）は、１日当たりの服用量である。
得られた医薬組成物について、以下のようにしてピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性を評価した。結果を表１～４に示す。
【0044】
＜評価＞
（保存試験）
医薬組成物２０ｇをガラス瓶（日電理化硝子株式会社製、ねじ口瓶、容量５０ｍＬ）に入れて蓋をし、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの環境下にて１週間保存した。
（保存試験）
医薬組成物２０ｇをガラス瓶（日電理化硝子株式会社製、ねじ口瓶、容量５０ｍＬ）に入れて蓋をし、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの環境下にて１週間保存した。
【0045】
（ピレンゼピン塩酸塩水和物の安定性の評価）
保存前の医薬組成物及び保存後の医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量を以下の測定条件でそれぞれ測定した。測定には、ピレンゼピン塩酸塩水和物として１．０μｇ／ｍＬとなるように適宜、移動相に溶解させたものをサンプルとして用いた。
<<測定条件>>
・測定装置：株式会社島津製作所製、製品名「一体型ＨＰＬＣ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ」。
・分離カラム：株式会社島津ジーエルシー製、商品名「Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｓｃｅｐｔｅｒ（５．０μｍ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）」。
・移動相：メタノール／０．０２Ｍリン酸二水素カリウム／１－ペンタンスルホン酸ナトリウム＝３５０／６５０／１（質量比）、ｐＨ＝８。
・移動相の流量：１．０ｍＬ／分。
・サンプルの注入量：２０μＬ。
・測定温度：３５℃。
保存前の医薬組成物及び保存後の医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量を以下の測定条件でそれぞれ測定した。測定には、ピレンゼピン塩酸塩水和物として１．０μｇ／ｍＬとなるように適宜、移動相に溶解させたものをサンプルとして用いた。
<<測定条件>>
・測定装置：株式会社島津製作所製、製品名「一体型ＨＰＬＣ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ」。
・分離カラム：株式会社島津ジーエルシー製、商品名「Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｓｃｅｐｔｅｒ（５．０μｍ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）」。
・移動相：メタノール／０．０２Ｍリン酸二水素カリウム／１－ペンタンスルホン酸ナトリウム＝３５０／６５０／１（質量比）、ｐＨ＝８。
・移動相の流量：１．０ｍＬ／分。
・サンプルの注入量：２０μＬ。
・測定温度：３５℃。
【0046】
保存前の医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量を「初期含量」とし、初期含量に対する、保存後の医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量を「対初期含量」として、下記式（１）より対初期含量を求めた。対初期含量が高いほど、ピレンゼピン塩酸塩水和物の安定性に優れることを意味する。
対初期含量（％）＝（保存後の医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量／初期含量）×１００ ・・・（１）
対初期含量（％）＝（保存後の医薬組成物中のピレンゼピン塩酸塩水和物の含有量／初期含量）×１００ ・・・（１）
【0047】
（アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性の評価）
保存前の医薬組成物及び保存後の医薬組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の含有量を以下の測定条件でそれぞれ測定した。測定には、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物として１．０μｇ／ｍＬとなるように適宜、移動相に溶解させたものをサンプルとして用いた。
<<測定条件>>
・測定装置：株式会社島津製作所製、製品名「一体型ＨＰＬＣ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ」。
・分離カラム：信和化工株式会社製、商品名「ＳＴＲ ＯＤＳ－ＩＩ（５．０μｍ、１５０ｍｍ×４．０ｍｍ）」。
・移動相：水／アセトニトリル／トリエチルアミン＝２００／１００／０．２１（容積比）、ｐＨ＝７．５。
・移動相の流量：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の保持時間が約５分になるように調整。
・サンプルの注入量：１０μＬ。
・測定温度：２５℃。
保存前の医薬組成物及び保存後の医薬組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の含有量を以下の測定条件でそれぞれ測定した。測定には、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物として１．０μｇ／ｍＬとなるように適宜、移動相に溶解させたものをサンプルとして用いた。
<<測定条件>>
・測定装置：株式会社島津製作所製、製品名「一体型ＨＰＬＣ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ－ｉ」。
・分離カラム：信和化工株式会社製、商品名「ＳＴＲ ＯＤＳ－ＩＩ（５．０μｍ、１５０ｍｍ×４．０ｍｍ）」。
・移動相：水／アセトニトリル／トリエチルアミン＝２００／１００／０．２１（容積比）、ｐＨ＝７．５。
・移動相の流量：アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の保持時間が約５分になるように調整。
・サンプルの注入量：１０μＬ。
・測定温度：２５℃。
【0048】
保存前の医薬組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の含有量を「初期含量」とし、初期含量に対する、保存後の医薬組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の含有量を「対初期含量」として、下記式（２）より対初期含量を求めた。対初期含量が高いほど、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れることを意味する。
対初期含量（％）＝（保存後の医薬組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の含有量／初期含量）×１００ ・・・（２）
対初期含量（％）＝（保存後の医薬組成物中のアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の含有量／初期含量）×１００ ・・・（２）
【0049】
【表1】
【0050】
【表2】
【0051】
【表3】
【0052】
【表4】
【0053】
表１～４中、「Ｃ／（Ａ＋Ｂ）比」は、（Ｃ）成分の含有量（ｍｇ）／（（Ａ）成分の含有量（ｍｇ）＋（Ｂ）成分の含有量（ｍｇ））で表される質量比である。「Ｄ／（Ａ＋Ｂ）比」は、（Ｄ）成分の含有量（ｍｇ）／（（Ａ）成分の含有量（ｍｇ）＋（Ｂ）成分の含有量（ｍｇ））で表される質量比である。
なお、表中に配合量が記載されていない成分は、配合されていない。
なお、表中に配合量が記載されていない成分は、配合されていない。
【0054】
表１～４の結果から明らかなように、実施例と比較例とを比較すると、実施例１～２５で得られた医薬組成物はそれぞれ、各実施例で用いた（Ｃ）成分と同じ種類の制酸剤を用いた比較例で得られた医薬組成物に比べてピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の対初期含量が高く、ピレンゼピン塩酸塩水和物及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れていた。
なお、実施例４、１４、１６、１８、２０、２２、２４と、比較例１～７は、医薬組成物中の（Ｃ）成分由来の制酸力が概ね同じであるが、これら実施例で得られた医薬組成物は、比較例１～７で得られた医薬組成物に比べてアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の対初期含量が高く、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れていた。特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸水素ナトリウムは、（Ｄ）成分の併有により、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に対して顕著な向上効果が得られた。また、（Ｃ）成分として炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムから選ばれる１種以上を用いた場合は、（Ｄ）成分を併有することにより、ピレンゼピン塩酸塩水和物の安定性が顕著に改善する効果が得られた。
また、比較例８で得られた医薬組成物は、（Ｃ）成分を含まないためピレンゼピン塩酸塩水和物の対初期含量は高いが、実施例１～２５で得られた医薬組成物と比較すると、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の対初期含量が低い。この結果より、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分とを併用することで、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性がより高まることが示された。
なお、実施例４、１４、１６、１８、２０、２２、２４と、比較例１～７は、医薬組成物中の（Ｃ）成分由来の制酸力が概ね同じであるが、これら実施例で得られた医薬組成物は、比較例１～７で得られた医薬組成物に比べてアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の対初期含量が高く、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に優れていた。特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸水素ナトリウムは、（Ｄ）成分の併有により、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性に対して顕著な向上効果が得られた。また、（Ｃ）成分として炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムから選ばれる１種以上を用いた場合は、（Ｄ）成分を併有することにより、ピレンゼピン塩酸塩水和物の安定性が顕著に改善する効果が得られた。
また、比較例８で得られた医薬組成物は、（Ｃ）成分を含まないためピレンゼピン塩酸塩水和物の対初期含量は高いが、実施例１～２５で得られた医薬組成物と比較すると、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の対初期含量が低い。この結果より、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分とを併用することで、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物の安定性がより高まることが示された。
【0055】
「処方例」
以下に、錠剤及び顆粒剤の処方例を示す。
以下に、錠剤及び顆粒剤の処方例を示す。
【0056】
＜処方例１＞
（Ｂ）成分は、ヒドロキシプロピルセルロースを用いて湿式撹拌造粒を行い、乾燥、整粒して造粒物とした。それ以外は、第十八日本薬局方製剤総則製剤各条の錠剤の製法に準じ、表５に示す組成となるように各成分を混合し、錠剤を製造した。処方例１に用いた原料は表５に示す通りである。
（Ｂ）成分は、ヒドロキシプロピルセルロースを用いて湿式撹拌造粒を行い、乾燥、整粒して造粒物とした。それ以外は、第十八日本薬局方製剤総則製剤各条の錠剤の製法に準じ、表５に示す組成となるように各成分を混合し、錠剤を製造した。処方例１に用いた原料は表５に示す通りである。
【0057】
【表5】
【0058】
＜処方例２＞
第十八日本薬局方製剤総則製剤各条の顆粒剤の製法に準じ、表６に示す組成となるように各成分を混合し、顆粒剤を製造した。処方例２に用いた原料は表６に示す通りである。
第十八日本薬局方製剤総則製剤各条の顆粒剤の製法に準じ、表６に示す組成となるように各成分を混合し、顆粒剤を製造した。処方例２に用いた原料は表６に示す通りである。
【0059】
【表6】