特開 2023-96079 化合物の製剤およびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2023096079

(43)【公開日】2023-07-06

(54)【発明の名称】化合物の製剤およびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4439 20060101AFI20230629BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20230629BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230629BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230629BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4439

A61K9/20

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/12

A61K9/28

A61K31/519

A61P1/16

A61P43/00 111

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023081551

(22)【出願日】2023-05-17

(62)【分割の表示】P 2021553829の分割

【原出願日】2020-03-09

(31)【優先権主張番号】62/816,771

(32)【優先日】2019-03-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン カービィ

(72)【発明者】

【氏名】スコット エス． ミッチェル

(72)【発明者】

【氏名】カーラ ハーツ ネルソン

(72)【発明者】

【氏名】フイ－ウェン シー

(57)【要約】

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること
【解決手段】 本開示は、ＦＸＲアゴニストの製剤、例えば錠剤、およびその治療での使用に関する。本開示はまた、このような製剤を得るための方法に関する。本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、そしてＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして働く、化合物の製剤に関する。本開示はさらに、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、このような化合物の製剤の使用に関する。
【選択図】 図２Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

明細書に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮特許出願第６２／８１６，７７１号（２０１９年３月１１日出願）に対する優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0002】

分野
本開示は、ＦＸＲアゴニストの、錠剤などの製剤、およびその治療での使用に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
本開示は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、そしてＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして働く、化合物の製剤に関する。本開示はさらに、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、このような化合物の製剤の使用に関する。

【0004】

ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合する化合物は、ＦＸＲのアゴニストまたはモジュレーターとして働き得る。ＦＸＲアゴニストは、ＮＲ１Ｈ４受容体の結合による、疾患および状態の処置および／または予防のためのために有用である。１つのこのようなＦＸＲアゴニストは、下記の構造：

【化1】

を有する化合物（本明細書中以下で、「化合物１」または式（Ｉ）の化合物と称される）である。

【0005】

化合物１は、ＧＳ－９６７４またはシロフェキソル（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）としても公知である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

要旨
本開示は、いくつかの実施形態において、化合物１（ＧＳ－９６７４またはシロフェキソルとしても公知）を含有する薬学的組成物を提供する。

【0007】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0008】

いくつかの実施形態において、非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によ
り媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置する方法が、本明細書中で提供され、この方法は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0009】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0010】

いくつかの実施形態において、非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置する方法が、本明細書中で提供され、この方法は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1A】図１Ａおよび図１Ｂは、実施例３に記載される、化合物１の曝露に対する薬物負荷の影響を図示する。

【図1B】図１Ａおよび図１Ｂは、実施例３に記載される、化合物１の曝露に対する薬物負荷の影響を図示する。

【0012】

【図2A】図２Ａおよび図２Ｂは、実施例４に記載される、化合物１の曝露に対する食事の種類の影響を図示する。図２Ａでは、中程度の脂肪の食事と一緒の１０ｍｇは５％の薬物負荷であり、そして他の全てのデータは２０％の薬物負荷を有する。

【図2B】図２Ａおよび図２Ｂは、実施例４に記載される、化合物１の曝露に対する食事の種類の影響を図示する。図２Ａでは、中程度の脂肪の食事と一緒の１０ｍｇは５％の薬物負荷であり、そして他の全てのデータは２０％の薬物負荷を有する。

【0013】

【図3A】図３Ａは、化合物１を、絶食状態および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体（２０％の薬物負荷）からの、化合物１の曝露の対の比較を図示する。図３Ｂは、化合物１を絶食状態および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体からの、化合物１の曝露（２０％の薬物負荷）の変化の百分率の観点での、化合物１の曝露の対の比較を図示する。

【図3B】図３Ａは、化合物１を、絶食状態および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体（２０％の薬物負荷）からの、化合物１の曝露の対の比較を図示する。図３Ｂは、化合物１を絶食状態および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体からの、化合物１の曝露（２０％の薬物負荷）の変化の百分率の観点での、化合物１の曝露の対の比較を図示する。

【0014】

【図4A】図４Ａは、化合物１を、軽脂肪の食事と一緒に、および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体（軽脂肪については２０％の薬物負荷、および高脂肪については１２％の薬物負荷）からの、化合物１の曝露の対の比較を図示する。図４Ｂは、化合物１を軽脂肪の食事と一緒に、および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体からの、化合物１の曝露（１２％の薬物負荷）の変化の百分率の観点での、化合物１の曝露の対の比較を図示する。

【図4B】図４Ａは、化合物１を、軽脂肪の食事と一緒に、および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体（軽脂肪については２０％の薬物負荷、および高脂肪については１２％の薬物負荷）からの、化合物１の曝露の対の比較を図示する。図４Ｂは、化合物１を軽脂肪の食事と一緒に、および高脂肪の食事と一緒に投与された被験体からの、化合物１の曝露（１２％の薬物負荷）の変化の百分率の観点での、化合物１の曝露の対の比較を図示する。

【0015】

【図5】図５は、１２％の薬物負荷の化合物１を投与された被験体からの食物の影響を図示する（被験体内での比較）。

【0016】

【図6】図６は、軽脂肪の食事（１００ｍｇの化合物１、１２％の薬物負荷）を用いる場合の百分率の変化を図示する。

【0017】

【図7】図７は、高脂肪の食事（１００ｍｇの化合物１、１２％の薬物負荷）を用いる場合の百分率の変化を図示する。

【0018】

【図8】図８は、化合物１がファモチジン（代表的なヒスタミン２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ））の２時間後に１２％の薬物負荷で投与される場合のバイオアベイラビリティの変化（増加）を図示する。

【0019】

【図9】図９は、化合物１の１２％の薬物負荷でのファモチジン前処理を用いた曝露（バイオアベイラビリティ）の変化（増加）を図示する。

【発明を実施するための形態】

【0020】

詳細な説明
定義
本開示で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用されている文脈がそうではないことを示す範囲以外は一般に、下記の意味を有することを意図される。

【0021】

その文脈がそうではないことを要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンな包括的な意味、すなわち、「含むが、限定されない」と解釈されるべきである。

【0022】

本明細書を通しての、「１つの実施形態」または「ある実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通しての種々の箇所での、語句「１つの実施形態」または「ある実施形態」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態をいうわけではない。さらに、特定の特徴、構造または特性は、１つまたはそれより多くの実施形態において、任意の適切な様式で組み合わせられ得る。

【0023】

用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の塩基または酸（無機塩基または無機酸、および有機塩基または有機酸が挙げられる）から調製される塩をいう。本明細書中に記載される化合物が１つまたはそれより多くの酸性基または塩基性基を含む場合、本開示は、それらの対応する薬学的または毒物学的に受容可能な塩、特に、それらの薬学的に利用可能な塩も包含する。従って、酸性基を含む、本明細書中に記載される化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩としてこれらの基に存在し得、そして本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用され得る。このような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（すなわち、トロメタミン）もしくはアミノ酸）との塩が挙げられる。１つまたはそれより多くの塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基
を含む、本明細書中に記載される化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在し得、そして本発明に従って、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用され得る。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知である他の酸が挙げられる。本開示の化合物が、その分子内に酸性基と塩基性黄とを同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（双性イオン）もまた包含する。代表的な塩は、当業者に公知である慣例的な方法によって、例えば、これらを有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基と、溶媒中または分散剤中で接触させることによって、あるいは他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換によって、得られ得る。本開示はまた、低い生理学的適合性に起因して、薬剤における使用に直接は適さないが、例えば、化学反応の中間体として、または薬学的に受容可能な塩の調製のために使用され得る、本開示の化合物の全ての塩を包含する。

【0024】

「薬学的組成物」とは、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物１）、および生物学的に活性な化合物の哺乳動物（例えば、ヒト）への送達のために当該分野において一般的に承認されている媒体との、配合物をいう。このような媒体としては、そのための全ての薬学的に受容可能な賦形剤が挙げられる。

【0025】

「有効量」または「治療有効量」とは、その必要がある患者に投与される場合に、本開示による化合物が有用性を有する疾患状態、状態または障害の処置を行うために十分である、本開示による化合物の量をいう。このような量は、研究者または臨床医により求められる、組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を惹起するために十分である。治療有効量を構成する、本開示による化合物の量は、化合物およびその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与の時間、投与経路、化合物の排出の速度、処置の持続時間、処置される疾患状態または障害の種類およびその重篤度、本開示の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事などの要因に依存して変わる。このような治療有効量は、当業者により、自身の知識、技術水準、および本開示を考慮して、慣用的に決定され得る。

【0026】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防する（「ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ」）または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、疾患または状態の臨床的症状が発症しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、いくつかの実施形態において、その疾患または状態の危険があるかまたはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与され得る。

【0027】

疾患の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、以下：
（１）疾患が発症することを予防するか、またはその危険を低下させること、すなわち、その疾患の臨床的な症状が、その疾患に曝露され得るかまたは罹患しやすくあり得るがその疾患の症状をまだ経験も表示もしていない被験体において発症しないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の発症を止めるかまたは減少させること、および
（３）疾患を軽減すること、すなわち、その疾患またはその臨床的症状の後退を引き起こすこと
を含む。

【0028】

用語「被験体」または「患者」とは、処置、観察または実験の対象であったか、または対象となる予定である、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）をいう。本明細書中に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学での用途において有用であり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は哺乳動物（または患者）である。いくつかの実施形態において、この被験体（または患者）は、ヒト、家庭動物（例えば、イヌおよびネコ）、農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ）、ならびに／または実験室動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）である。いくつかの実施形態において、この被験体（または患者）はヒトである。

【0029】

「その必要があるヒト（または患者）」とは、特定の処置から利益を受ける、例えば、本明細書中で開示される化合物を用いて本願に従って処置される、疾患または状態を有し得るか、または有すると疑われるヒトをいう。

【0030】

「薬学的に受容可能な」または「生理学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトでの薬学的使用に適切な薬学的組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の物質をいう。

【0031】

本明細書中で使用される場合、定量的な測定値の文脈で使用される用語「約」とは、示される量±１０％を意味する。例えば、「約２：８」とは、１．８～２．２：７．２～８．８を意味する。

【0032】

本開示全体の、値の数値範囲の記載は、その範囲を定義している値を含めて、その範囲内に入る各別々の値を個々にいうことの短縮した記載として働くことを意図され、そして各別々の値は、それが本明細書中に個々に記載されているかのように、本明細書中に包含される。

【0033】

用語「％ｗ／ｗ」とは、本明細書中で使用される場合、成分を含有する組成物の総重量に基づく、その成分の重量をいう。例えば、成分Ａが、５０％ｗ／ｗの量で１００ｍｇの組成物中に存在する場合、成分Ａは、５０ｍｇの量で存在する。

【0034】

用語「キャリア」または「薬学的に受容可能なキャリア」または「賦形剤」または「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、化合物が一緒に投与される、希釈剤、崩壊剤、沈殿抑制剤、界面活性剤、グライダント、結合剤、滑沢剤、ならびに他の賦形剤およびビヒクルをいう。キャリアは一般に、本明細書中に記載されており、そしてまた、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」にＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎにより記載されている。キャリアの例としては、一ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、およびシリコーンエマルジョンが挙げられ得るが、これらに限定されない。しかし、薬学的組成物のために選択されるキャリア、および組成物中のこのようなキャリアの量は、製剤化の方法（例えば、乾式顆粒製剤化、固体分散製剤化）に依存して変わり得ることが理解される
べきである。

【0035】

用語「希釈剤」とは、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化合物をいう。希釈剤はまた、化合物を可溶化するように働き得る。希釈剤の非限定的な例としては、デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、リン酸水素カルシウム脱水物、マンニトール、およびリン酸三カルシウムが挙げられる。

【0036】

用語「結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、キャリアの活性成分と不活性成分とを一緒に結合させて、凝集性の不連続な部分を維持するために使用され得る、任意の薬学的に受容可能なフィルムをいう。結合剤の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、およびエチルセルロースが挙げられる。

【0037】

用語「崩壊剤」とは、固体調製物に添加すると、その投与後の破壊または崩壊を容易にし、そして可能な限り効率的な活性成分の放出を可能にして、その迅速な溶解を可能にする物質をいう。崩壊剤の非限定的な例としては、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、αデンプン、およびアルギニン酸が挙げられる。

【0038】

用語「滑沢剤」とは、粉末ブレンドに添加されて、打錠またはカプセル化のプロセス中に、圧縮された粉末塊が設備に固着することを防ぐ物質をいう。滑沢剤は、型からの錠剤の排出を補助し得、そして粉末の流れを改善し得る。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、または滑石；およびラウリン酸、オレイン酸、およびＣ_８／Ｃ_１０脂肪酸が挙げられる脂肪酸などの可溶化剤が挙げられる。

【0039】

用語「フィルムコーティング」とは、基材（例えば、錠剤）の表面の薄い均一なフィルムをいう。フィルムコーティングは、活性成分（単数または複数）を光分解による分解から保護するために、特に有用である。フィルムコーティングの非限定的な例としては、ポリビニルアルコールベースのもの、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースフィルムコーティングが挙げられる。

【0040】

用語「グライダント」とは、錠剤の圧縮中に流れ特性を改善するため、および抗ケーキング効果を生じるために、錠剤およびカプセル製剤において使用される物質をいう。グライダントの例としては、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、フュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトが挙げられ得る。

【0041】

薬学的組成物
本明細書中で、ＦＸＲアゴニストを含有する薬学的組成物が提供される。

【0042】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。

【0043】

化合物１は、当業者に公知である方法、例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２２
１６５９号に記載される方法を使用して、合成および特徴付けされ得る。

【0044】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、改善された溶解特性を示す。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、被験体集団における薬物曝露の変動の、薬物負荷に依存する低下を示す。例えば、いくつかの実施形態において、薬物負荷の低下の、化合物１の曝露の増加の百分率に対する影響は、より低い化合物１の薬物負荷からのより高い曝露を有する１またはそれより多くの被験体と比較して、より高い化合物１の薬物負荷からのより低い薬物曝露を示す１またはそれより多くの被験体について、より大きい。

【0045】

いくつかの実施形態において、化合物１を高脂肪の食事と一緒に投与すると、絶食状態、または軽脂肪もしくは中程度の脂肪の食事と一緒の投与と比較して、化合物１の曝露が増大する。

【0046】

いくつかの実施形態において、化合物１の曝露の増加の百分率に対する高脂肪の食事の影響は、化合物１を絶食条件または軽脂肪の食事と一緒に摂取する場合により高い薬物曝露を示す被験体と比較して、化合物１を絶食条件下で、または軽脂肪の食事と一緒に摂取する場合により低い薬物曝露を示す被験体について、より大きい。

【0047】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化2】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0048】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１：

【化3】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0049】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化4】

またはその薬学的に受容可能な塩、
および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0050】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１：

【化5】

またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0051】

特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、化合物１のトロメタミン塩、例えば形態Ｉを含有し、これは、双生イオンと比較して改善されたバイオアベイラビリティを付与することが示されており、そして薬物製品において、適切な化学的安定性および物理的安定性を有する。

【0052】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩：

【化6】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩：

【化7】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0053】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0054】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、８％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0055】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0056】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0057】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３０％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１８％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約７％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約６％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0058】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～１８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～７％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～６％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗ～３％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0059】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１４％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１２％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、こ
の薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約７％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約６％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0060】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、２０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１４％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１２％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、７％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、６％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0061】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。

【0062】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、８％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１またはそのトロメタミン塩を含有する。

【0063】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３％～約２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％～約２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0064】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３％～２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％～２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0065】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１８％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約７％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約６％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0066】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～２０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミンを含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～７％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0067】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0068】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態にお
いて、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0069】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１８％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１２％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。

【0070】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～２５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、２０％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％～５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0071】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。約２０％ｗ／ｗの化合物１とはまた、約２４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩もいう。

【0072】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。２０％ｗ／ｗの化合物１とはまた、２４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩もいう。

【0073】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８％ｗ／ｗの化合物１。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２．５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0074】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、８％ｗ／ｗの化合物１。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、２．５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１％ｗ／ｗの化合物１を含有す
る。

【0075】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２００ｍｇ～約１ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５０ｍｇ～約１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１２５ｍｇ～約１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１００ｍｇ～約３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１００ｍｇ～約２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物１を含有する。

【0076】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、２００ｍｇ～１ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１５０ｍｇ～１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１２５ｍｇ～１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇ～３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇ～２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５０ｍｇ～２００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５０ｍｇ～１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１０ｍｇ～５０ｍｇの化合物１を含有する。

【0077】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約９０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約８０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約７０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約６０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、約１０ｍｇの化合物１を含有する。

【0078】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、９０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、８０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、７０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、６０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。

【0079】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、約５％～約１２％ｗ／ｗ、または約８％から約１２％ｗ／ｗまでの量
で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、約５％～約１２％ｗ／ｗ、または例えば約８％～約１２％ｗ／ｗの量で存在する。

【0080】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、５％～１２％ｗ／ｗ、または８％から１２％ｗ／ｗまでの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、５％～１２％ｗ／ｗ、または例えば８％～１２％ｗ／ｗの量で存在する。

【0081】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、約１２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、約１２％ｗ／ｗの量で存在する。

【0082】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、１２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、１２％ｗ／ｗの量で存在する。

【0083】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、約８％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、約８％ｗ／ｗの量で存在する。

【0084】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、８％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有し、ここで化合物１は、８％ｗ／ｗの量で存在する。

【0085】

賦形剤／キャリア
上で議論されたように、本明細書中で開示される薬学的組成物は、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。本明細書中で開示される薬学的組成物は、薬学的賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、充填剤、グライダント、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、およびこれらの組み合わせをさらに含有し得る。このような組成物は、製薬の分野において周知である様式で調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ １７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照のこと）。

【0086】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮性糖、リン酸水素カルシウム脱水物、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸三カルシウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される希釈剤を含有する。

【0087】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物を、約０から約５０％ｗ／ｗまで、約５％～約４５％ｗ／ｗ、約１０％～約４０％ｗ／ｗ、約１５％～約３５％ｗ／ｗ、または約２０％～約３０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約０％ｗ／ｗ、約５％ｗ
／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、または約５０％で存在する。１つの例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約２２．３％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約２８％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約２０％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約２４％ｗ／ｗで存在する。さらなる例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約２６％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約３０％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、約３０．８％で存在する。

【0088】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物を、０から５０％ｗ／ｗまで、５％～４５％ｗ／ｗ、１０％～４０％ｗ／ｗ、１５％～３５％ｗ／ｗ、または２０％～３０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、０．１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２２％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、２７％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、または５０％で存在する。１つの例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、２２．３％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、２８％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、２０％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、２４％ｗ／ｗで存在する。さらなる例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、２６％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、３０％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、ラクトース一水和物は、この薬学的組成物中に、３０．８％で存在する。

【0089】

別の実施形態において、この薬学的組成物は、微結晶性セルロースを、約０～約７０％ｗ／ｗ、約５％～約６５％ｗ／ｗ、約１０％～約６５％ｗ／ｗ、約１０％～約６０％ｗ／ｗ、約１５％～約６０％ｗ／ｗ、約２０％～約６０％ｗ／ｗ、または約１５％～約６０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、この微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、または約６０％ｗ／ｗ、または約６５％ｗ／ｗで存在する。１つの例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約２７％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約２８．４％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約４５％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約２５．５％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約６２％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、約５７．５％ｗ／ｗで存在する。

【0090】

別の実施形態において、この薬学的組成物は、微結晶性セルロースを、０～７０％ｗ／ｗ、５％～６５％ｗ／ｗ、１０％～６５％ｗ／ｗ、１０％～６０％ｗ／ｗ、１５％～６０％ｗ／ｗ、２０％～６０％ｗ／ｗ、または１５％～６０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、この微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、０．１
％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２２％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、２７％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、または６５％ｗ／ｗで存在する。１つの例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、２７％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、２８．４％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、４５％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、２５．５％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、６２％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、微結晶性セルロースは、この薬学的組成物中に、５７．５％ｗ／ｗで存在する。

【0091】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールを、約０～約７０％ｗ／ｗ、約１０％～約６５％ｗ／ｗ、約１５％～約６５％ｗ／ｗ、約１５％～約６０％ｗ／ｗ、または約２０％～約６０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールは、この薬学的組成物中に、約０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、または約６５％ｗ／ｗで存在する。１つの例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約５４．６％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約５６．８％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約５１．４％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約２２．４％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、約２１．７％ｗ／ｗで存在する。

【0092】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールを、０～７０％ｗ／ｗ、１０％～６５％ｗ／ｗ、１５％～６５％ｗ／ｗ、１５％～６０％ｗ／ｗ、または２０％～６０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールは、この薬学的組成物中に、０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、２２％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ、２７％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、５７％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、または６５％ｗ／ｗで存在する。１つの例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、５４．６％ｗ／ｗで存在する。別の例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、５６．８％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、５１．４％ｗ／ｗで存在する。なお別の実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、２２．４％ｗ／ｗで存在する。さらに例示的な実施形態において、マンニトールは、この薬学的組成物中に、２１．７％ｗ／ｗで存在する。

【0093】

なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物を、約０～約９５％ｗ／ｗ、約２０～約９５％ｗ／ｗ、約３０～約９５％ｗ／ｗ、約４０～約９５％ｗ／ｗ、約５０％～約９５％ｗ／ｗ、約５５％～約９５％ｗ／ｗ、または約６０％～約９５％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６２％、約６５％、約６７％、約７０％、約７２％、約７５％、約７７％、約８０％、約８２％、約８５％、約８７％、約９０％ｗ／ｗ、または約９５％ｗ／ｗで存在する。

【0094】

なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、ラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物を、０～９５％ｗ／ｗ、２０～９５％ｗ／ｗ、３０～９５％ｗ／ｗ、４０～９５％ｗ／ｗ、５０％～９５％ｗ／ｗ、５５％～９５％ｗ／ｗ、または６０％～９５％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このラクトース一水和物と微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６２％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８７％、９０％ｗ／ｗ、または９５％ｗ／ｗで存在する。

【0095】

なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールと微結晶性セルロースとの混合物を、約０～約９０％ｗ／ｗ、約２０～約９０％ｗ／ｗ、約３０～約９０％ｗ／ｗ、約４０～約９０％ｗ／ｗ、約５０％～約９０％ｗ／ｗ、約５５％～約９０％ｗ／ｗ、または約６０％～約９０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールと微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６２％、約６５％、約６７％、約７０％、約７２％、約７５％、約７７％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、または約９０％ｗ／ｗで存在する。

【0096】

なお別の実施形態において、この薬学的組成物は、マンニトールと微結晶性セルロースとの混合物を、０～９０％ｗ／ｗ、２０～９０％ｗ／ｗ、３０～９０％ｗ／ｗ、４０～９０％ｗ／ｗ、５０％～９０％ｗ／ｗ、５５％～９０％ｗ／ｗ、または６０％～９０％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このマンニトールと微結晶性セルロースとの混合物は、この薬学的組成物中に、２０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、５５％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、６２％、６５％、６７％、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、または９０％ｗ／ｗで存在する。

【0097】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、ポビドン、αデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含有する。

【0098】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、クロスポビドンを、約１～約３０％ｗ／ｗ、約１～約２５％ｗ／ｗ、約１～約２０％ｗ／ｗ、約１～約１５％ｗ／ｗ、約２．５～約１５％ｗ／ｗ、または約５～約１５％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約７％ｗ／ｗの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約１０％ｗ／ｗの量で存在する。なお別の実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、約５％ｗ／ｗの量で存在する。

【0099】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、クロスポビドンを、１～３０％ｗ／ｗ、１～２５％ｗ／ｗ、１～２０％ｗ／ｗ、１～１５％ｗ／ｗ、２．５～１５％ｗ／ｗ、または５～１５％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、
５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ、１１％ｗ／ｗ、１２％ｗ／ｗ、１３％ｗ／ｗ、１４％ｗ／ｗ、または１５％ｗ／ｗの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、７％ｗ／ｗの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、１０％ｗ／ｗの量で存在する。なお別の実施形態において、このクロスポビドンは、この薬学的組成物中に、５％ｗ／ｗの量で存在する。

【0100】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、デンプン、デンプン誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるグライダントを含有する。

【0101】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を、約０～約５％ｗ／ｗ、約０．１～約４．５％ｗ／ｗ、約０．１～約４％ｗ／ｗ、約０．５～約５．０％ｗ／ｗ、約０．５～約３％ｗ／ｗ、約０．５～約２％ｗ／ｗ、または約０．５～約１．５％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、約０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、この薬学的組成物中に、約１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0102】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を、０～５％ｗ／ｗ、０．１～４．５％ｗ／ｗ、０．１～４％ｗ／ｗ、０．５～５．０％ｗ／ｗ、０．５～３％ｗ／ｗ、０．５～２％ｗ／ｗ、または０．５～１．５％ｗ／ｗの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、１．２５％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、または２％ｗ／ｗの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、このコロイド状二酸化ケイ素は、この薬学的組成物中に、１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0103】

いくつかの実施形態において、この薬学的組成物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含有する。

【0104】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムを、約０～約３％ｗ／ｗ、約０．１～約２．５％ｗ／ｗ、約０．５～約３％ｗ／ｗ、約０．５～約２．５％ｗ／ｗ、約０．５～約２％ｗ／ｗ、約１～約３％ｗ／ｗ、または約１から約２％ｗ／ｗまでの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約０．１％、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．７５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約１．７５％ｗ／ｗの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。なお別の実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、約１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0105】

１つの実施形態において、この薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムを、０～３％ｗ／ｗ、０．１～２．５％ｗ／ｗ、０．５～３％ｗ／ｗ、０．５～２．５％ｗ／ｗ、０．５～２％ｗ／ｗ、１～３％ｗ／ｗ、または１から２％ｗ／ｗまでの範囲の量で含有する。具体的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、０．１％、０．５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、１．２５％ｗ／ｗ、１．
５％ｗ／ｗ、１．７５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、２．５％ｗ／ｗ、または３％ｗ／ｗの量で存在する。１つの例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、１．７５％ｗ／ｗの量で存在する。別の例示的な実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、１．５％ｗ／ｗの量で存在する。なお別の実施形態において、このステアリン酸マグネシウムは、この薬学的組成物中に、１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0106】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４０％～約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２０％～約３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0107】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４０％～６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２０％～３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0108】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５５％～約６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２５％～約３５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約１％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および約０．５％～約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0109】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）０．５％～２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５５％～６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２５％～３５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）１％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および０．５％～１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0110】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約２０％～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４０％～約５０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２０％～約３０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0111】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）２０％～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４０％～５０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２０％～３０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0112】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0113】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１０％ｗ／ｗの化合物１
またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0114】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0115】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0116】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５５％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0117】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５５％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0118】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0119】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0120】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約１４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５１％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0121】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）１４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５１％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する薬学的組成物に関する。

【0122】

投与の様式
本明細書中で開示される薬学的組成物は、単回用量または複数用量のいずれかで、例えば、直腸、頬、鼻内および経皮の経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または移植されたかもしくはコーティングされたデバイス、例えばステント、例えば動脈に挿入される円筒形ポリマーを介するものが挙げられる種々の方法により投与され得る。

【0123】

１つの投与様式は、非経口、例えば、注射によるものである。本明細書中に記載される薬学的組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、例えば、水性、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油での油性の、懸濁物またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

【0124】

別の投与様式は、吸入によるものである。吸入または通気のための組成物としては、薬学的に受容可能な、水性または有機製の溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられ得る。この液体または固体の組成物は、本明細書中に記載されるような、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、これらの組成物は、局所または全身の効果のために、口腔または鼻の呼吸経路によって投与される。他の実施形態において、薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体の使用により霧状にされ得る。霧状にされた溶液は、霧状化デバイスから直接吸入され得るか、またはこの霧状化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、好ましくは経口または経鼻で、製剤を適切な様式で送達するデバイスから投与され得る。

【0125】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、経口投与され得る。投与は、例えば、錠剤、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤を介し得る。少なくとも１つの本明細書中に記載される化合物を含有する固体の薬学的組成物を作製する際に、この活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るキャリアなどに収容される。この賦形剤が希釈剤として働く場合、これは、固体、半固体、または液体物質の形態であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒質として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中で）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液、および滅菌包装された粉末の形態であり得る。

【0126】

錠剤などの固体の薬学的組成物を調製するために、主要な活性成分（単数または複数）は、薬学的賦形剤と混合されて、本明細書中に記載される化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤化組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物を均質と称する場合、その活性成分（単数または複数）は、この組成物全体にわたり均一に分散し得、その結果、この組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの、等しく有効な単位剤形に容易に細分割され得る。

【0127】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、被験体に投与された後に、活性成分（単数または複数）の迅速な放出、徐放または遅延された放出を提供するように製剤化され得る。「徐放製剤」とは、治療剤を身体内で長期間にわたってゆっくりと放出するように設計される製剤であり、一方で、「即時放出製剤」とは、治療剤を身体内で短期間で迅速に放出するように設計される製剤である。場合により、この即時放出製剤は、この治療剤が身体内の所望の標的（例えば、胃）に達したときにのみ放出されるように、コーティングされ得る。

【0128】

本明細書中で開示される薬学的組成物が錠剤または丸剤に製剤化されるいくつかの実施形態において、この錠剤または丸剤は、延長／持続した作用の利点を与える剤形を提供するように、または胃の酸条件から保護するように、コーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、この錠剤または丸剤は、単独でかまたは蝋と一緒に使用される、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を含有し得る。さらに、この錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、この外側投薬成分は、この内側投薬成分を覆うエンベロープの形態であり得る。これらの２つの成分は、胃内での分解に抵抗し、そして内側成分が無傷なままで十二指腸に入ることを可能にするように、または放出を遅延させられるように働く、腸溶層により分離され得る。種々の物質が、腸溶層またはコーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。

【0129】

本明細書中で開示される薬学的組成物が錠剤または丸剤に製剤化されるいくつかの実施形態において、この錠剤または丸剤は、即時放出のためにコーティングされ得るか、または他の方法で配合され得る。

【0130】

本明細書中で開示される薬学的組成物が錠剤または丸剤に製剤化されるいくつかの実施形態において、この錠剤または丸剤は、フィルムコーティングを有し得る。いくつかの実施形態において、このフィルムコーティングは、光分解による分解を制限するように構成される。適切なフィルムコーティングは、市販の調製物の慣用的なスクリーニングにより選択され得る。１つの実施形態において、このフィルムコーティングは、ポリビニルアルコールベースのコーティングを含む。別の実施形態において、このフィルムコーティングは、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および滑石のうちの１つまたはそれより多くと組み合わせたポリビニルアルコールを含む。なお別の実施形態において、このフィルムコーティングは、この薬学的組成物中に、約３．０％ｗ／ｗ、または３．０％ｗ／ｗで存在する。

【0131】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される薬学的組成物は、単層錠剤として製剤化され得る。このような単層錠剤は一般に、単一の均一な相と混合された活性成分（すなわち、化合物１または本明細書中に記載されるさらなる治療剤）を含有する。単層錠剤を作製するための例示的な方法としては、共乾式顆粒化および二回顆粒化（ｂｉ－ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で開示される薬学的組成物の共乾式顆粒化は、全ての活性成分（すなわち、化合物１または本明細書中に記載されるさらなる治療剤）および賦形剤を一緒に乾式顆粒化する工程を包含する。本明細書中で開示される薬学的組成物の二回顆粒化は、（ｉ）活性成分（例えば、化合物１および本明細書中に記載されるさらなる治療剤）ならびに賦形剤のうちの２つを一緒に共乾式顆粒化して、顆粒Ａを形成する工程、（ｉｉ）第三の活性成分（例えば、本明細書中に記載される別のさらなる治療剤）および賦形剤を乾式顆粒化して、顆粒Ｂを形成する工程、；ならびに（ｉｉｉ）顆粒Ａおよび顆粒Ｂを一緒に混合／ブレンドする工程を包含する、多工程プロセスである。

【0132】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する錠剤に関する。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に受容可能な塩は、トロメタミン塩である。

【0133】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化8】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0134】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１：

【化9】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0135】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化10】

またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0136】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、３％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１：

【化11】

またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0137】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化12】

のトロメタミン塩および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0138】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１：

【化13】

のトロメタミン塩および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤に関し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１０％～１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0139】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１
またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0140】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、３％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、８％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0141】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３％～約２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％～約２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0142】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、３％～２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％～２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0143】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３％～約２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％～約２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0144】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、３％～２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％～２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0145】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３０％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１８％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約７％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な
塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約６％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３％ｗ／ｗ未満の化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0146】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～２０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～７％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～６％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～３％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0147】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３０％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１８％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約７％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約６％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ未満の化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0148】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～３０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～２０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～７％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0149】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態におい
て、この錠剤は、約１８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１４％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約７％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約６％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0150】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、３０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１４％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１２％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１０％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、８％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、７％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、６％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％ｗ／ｗの化合物１の薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0151】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約７％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0152】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、３０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、
この錠剤は、１４％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１０％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、８％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、７％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、６％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％ｗ／ｗの化合物１のトロメタミン塩を含有する。

【0153】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0154】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、３％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗ～８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0155】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１８％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１２％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する。

【0156】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0157】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、こ
の錠剤は、約２．５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0158】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１０％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、８％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２．５％ｗ／ｗの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％ｗ／ｗの化合物１を含有する。

【0159】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２００ｍｇ～約１ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５０ｍｇ～約１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１２５ｍｇ～約１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１００ｍｇ～約３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１００ｍｇ～約２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの化合物１を含有する。

【0160】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、２００ｍｇ～１ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１５０ｍｇ～１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１２５ｍｇ～１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１００ｍｇ～３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１００ｍｇ～２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５０ｍｇ～２００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５０ｍｇ～１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１０ｍｇ～５０ｍｇの化合物１を含有する。

【0161】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約９０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約８０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約７０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約６０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１０ｍｇの化合物１を含有する。

【0162】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、９０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、８０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、７０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、６０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、５０ｍｇの化合
物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、１０ｍｇの化合物１を含有する。

【0163】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％～約７０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２５％～約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースをさらに含有する。

【0164】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、２０％～７０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２５％～６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースをさらに含有する。

【0165】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１５％～約６５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、約２０％～約６０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。

【0166】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１５％～６５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。いくつかの実施形態において、この錠剤は、２０％～６０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する。

【0167】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンをさらに含有する。

【0168】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドンをさらに含有する。

【0169】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する。

【0170】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する。

【0171】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４０％～約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２０％～約３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0172】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４０％～６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２０％～３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0173】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約５％～約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４０％～約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２０％～約３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗ
のクロスポビドン、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0174】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）５％～１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４０％～６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２０％～３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0175】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約６％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0176】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）６％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0177】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約５％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約５８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0178】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）５％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）５８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２８％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0179】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約２０％～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４０％～約５０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２０％～約３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0180】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）２０％～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４０％～５０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２０％～３０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0181】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約２４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0182】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）２４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0183】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約２０％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約４
５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0184】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）２０％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２２％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0185】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５５％～約６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２５％～約３５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約１％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約０．５％～約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0186】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）０．５％～２％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５５％～６５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２５％～３５％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）１％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）０．５％～１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0187】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約１％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約６２％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約３１％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約５％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0188】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）１％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）６２％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）３１％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）５％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0189】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）約１％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約６２％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約３１％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）約５％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0190】

いくつかの実施形態において、錠剤は、（ａ）１％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）６２％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）３１％ｗ／ｗのラクトース一水和物、（ｄ）５％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する。

【0191】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約２０％～約２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４０％～約５０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２０％～約３０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0192】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）２０％～２５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４０％～５０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２０％～３０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0193】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約２４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および約（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0194】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）２４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２２％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0195】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約２０％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0196】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）２０％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）２２％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0197】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0198】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0199】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約６％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約２８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約５７％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0200】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）６％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）２８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）５７％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0201】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約２８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）約５７％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0202】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）２８％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、（ｃ）５７％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）７％ｗ
／ｗのクロスポビドン、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0203】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0204】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0205】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５５％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0206】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）１０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５５％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0207】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約８％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５５％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0208】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）８％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５５％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２７％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0209】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0210】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１５％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0211】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約１４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５１％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約
１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0212】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）１４％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、（ｂ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５１％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0213】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約５％～約１５％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５０％～約６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２０％～約３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0214】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）５％～１５％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）５％～１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５０％～６０％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２０％～３０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１％～２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0215】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）約１２％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）約７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）約５１％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）約２５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）約１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0216】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、（ａ）１２％ｗ／ｗの化合物１、（ｂ）７％ｗ／ｗのクロスポビドン、（ｃ）５１％ｗ／ｗのマンニトール、（ｄ）２５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、および（ｅ）１．７５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤に関する。

【0217】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、フィルムコートされた錠剤である。

【0218】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、セロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）をさらに含有する。

【0219】

いくつかの実施形態において、この錠剤は、フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）をさらに含有する。

【0220】

投薬
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。このような投薬量は、当業者により容易に確認され得る。

【0221】

本開示の化合物が適応される、ＦＸＲにより媒介される状態を処置または予防する場合、本開示の化合物が、動物の体重１キログラムあたり、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの１日の投薬量で投与される場合に、ほぼ満足な結果が得られる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一の１日の用量で、または１日あたり２回～６回の分割された用量で、または徐放形態で与えられる。大部分の大型動物については、１日の総投薬量は、約１ミリグラムから約１０００ミリグラムまで、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムまでである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投薬量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムまでである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答を与えるように調節され得る。いくつかの実施形態において、１日の総投薬量は、約１ミリグラムから約９００ミリグラムまで、約１０ミリグラムから約８００ミリグラ
ムまで、約２０ミリグラムから約７００ミリグラムまで、約３０ミリグラムから約６００ミリグラムまで、約４０ミリグラムから約５５０ミリグラムまで、または約５０ミリグラムから約４００ミリグラムまでである。特定の実施形態において、本開示の化合物は、動物の体重１キログラムあたり０．１ミリグラムから１００ミリグラムまでの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、単一の１日の用量として、または１日あたり２回～６回の分割された用量として、または徐放形態で、与えられる。大部分の大型動物について、１日の総投薬量は、１ミリグラムから１０００ミリグラムまで、または１ミリグラムから５０ミリグラムまでである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投薬量は一般に、７ミリグラムから３５０ミリグラムまでである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。いくつかの実施形態において、１日の総投薬量は、１ミリグラムから９００ミリグラムまで、１０ミリグラム～８００ミリグラム、２０ミリグラム～７００ミリグラム、３０ミリグラム～６００ミリグラム、４０ミリグラム～５５０ミリグラム、または５０ミリグラム～４００ミリグラムである。

【0222】

本願の化合物またはその組成物は、１日に１回、２回、３回、または４回、任意の適切な上記様式を使用して投与され得る。また、化合物での投与または処置は、複数日にわたり続けられ得る。例えば、一般的な処置は、１サイクルの処置について、少なくとも７日間、１４日間、または２８日間続けられる。処置サイクルは、がんの化学療法において周知であり、そして頻繁には、サイクルの間に、約１～２８日間、一般的には約７日間または約１４日間の休止期間と交互にされる。処置サイクルは、他の実施形態において、連続的であってもよい。いくつかの実施形態において、化合物での投与または処置は、複数日にわたり続けられ得る。例えば、一般的な処置は、１サイクルの処置について、７～２８日間、１４日間、または２８日間続けられる。処置サイクルは、がんの化学療法において周知であり、そして頻繁には、サイクルの間に、１～２８日間、一般的には７日間または１４日間の休止期間と交互にされる。処置サイクルは、他の実施形態において、連続的であってもよい。

【0223】

特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法は、被験体に、約１ｍｇ～約８００ｍｇ、または１～８００ｍｇの本明細書中に記載される化合物の、初期の１日の用量を投与する工程、および臨床効力が達成されるまで、この用量をある増分で増加させる工程を包含する。約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、または約１００ｍｇの増分が、用量を増加させるために使用され得る。この投薬量は、毎日、１日おき、１週間に２回、または１週間に１回、増加され得る。

【0224】

いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、約１００ｍｇの化合物１の１日の投薬量を投与する工程を包含する。

【0225】

いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、１００ｍｇの化合物１の１日の投薬量を投与する工程を包含する。

【0226】

いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、約３０ｍｇの化合物１の１日の投薬量を投与する工程を包含する。

【0227】

いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される方法は、被験体に、３０ｍｇの化合物１の１日の投薬量を投与する工程を包含する。

【0228】

処置方法および使用
「処置「（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、有利な結果または所望の結果（臨床結果を含む）を得るためのアプローチである。有利なまたは所望の臨床結果は、以下のもののうちの１つまたはそれより多くを含み得る：（ａ）
疾患もしくは状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくはそれより多くの症状を低下させること、および／または疾患もしくは状態の程度を縮小させること）；（ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの臨床症状の発症を遅くするかもしくは止めること（例えば、疾患もしくは状態を安定化させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延すること、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延すること）；ならびに／あるいは（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと（例えば、疾患状態を軽減すること、疾患もしくは状態の部分的または全体的な後退を与えること、別の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長させること。

【0229】

本開示は、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための、本明細書中に記載される化合物および本明細書中に記載される組成物の使用にさらに関する。さらに、本開示は、これらの化合物によるこの核内受容体の結合による、疾患および／または状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための、本明細書中に記載される化合物および本明細書中に記載される組成物の使用に関する。

【0230】

ＦＸＲにより媒介される状態を有する患者を処置する方法もまた、本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、本明細書中で開示される化合物または組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される錠剤を投与する工程を包含する。

【0231】

疾患または状態を処置または予防することを必要とする患者において、疾患または状態を処置または予防する方法もまた、本明細書中で提供され、この方法は、本明細書中に記載される薬学的組成物を投与する工程を包含し、この疾患または状態は、先天性肝線維症である。

【0232】

いくつかの実施形態において、先天性肝線維症を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される、化合物１を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、先天性肝線維症を有する患者を処置する方法は、本明細書中に記載される、化合物１を含有する錠剤を投与する工程を包含する。

【0233】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物または組成物は、ＦＸＲにより媒介される状態の処置において使用するために提供される。

【0234】

いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される化合物または組成物は、ＦＸＲにより媒介される状態の処置のための医薬の製造のために提供される。

【0235】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、慢性的な肝臓内もしくは何らかの形態の肝臓外の胆汁うっ滞性状態；肝線維症；肝臓の閉塞性炎症性障害；肝臓の慢性炎症性障害；肝硬変症；肝脂肪症もしくは関連する症候群；アルコール誘導性硬変症もしくはウイルス性の形態の肝炎に関連する胆汁うっ滞性もしくは線維症性の影響；大部分の肝臓を切除した後の肝不全もしくは肝臓虚血；化学療法に関連する脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）；急性肝不全；または炎症性腸疾患である。

【0236】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、脂質およびリポタンパク質の障害；Ｉ型糖尿病；Ｉｌ型糖尿病；糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿
病性網膜症および臨床的に発症する長期間の糖尿病で観察される他の影響からなる群より選択されるＩ型およびＩｌ型糖尿病の臨床的合併症；非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；肥満症；脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態からなる群より選択されるメタボリック症候群；急性心筋梗塞；急性脳卒中；または慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症である。

【0237】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、非悪性過剰増殖障害；ならびに肝細胞癌、結腸腺腫およびポリポーシス；結腸腺癌；乳がん；膵臓腺癌；バレット食道；または胃腸管および肝臓の他の形態の腫瘍性疾患からなる群より選択される悪性過剰増殖障害である。

【0238】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。

【0239】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は先天性肝線維症である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態はＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態はＰＳＣである。

【0240】

いくつかの実施形態において、本開示は、慢性的な肝臓内もしくは何らかの形態の肝臓外の胆汁うっ滞性状態、肝線維症、急性肝臓内胆汁うっ滞性状態、不適切な胆汁組成から生じる閉塞性または慢性の炎症性障害、食事脂肪および脂溶性食事ビタミンの取り込みが減少した胃腸の状態、炎症性腸疾患、脂質およびリポタンパク質の障害、ＩＩ型糖尿病ならびにＩ型およびＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、強化された脂質および特にトリグリセリド蓄積ならびにその後の線維化促進経路の活性化に起因する器官の慢性的な脂肪および線維症性の変性から生じる状態および疾患、肥満症およびメタボリック症候群（脂質異常症と、糖尿病と、異常に高いボディマス指数との複合状態）、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症、細胞内細菌もしくは寄生原生動物による永続的感染、非悪性過剰増殖障害、悪性過剰増殖障害、結腸腺癌および特に肝細胞癌、肝脂肪症および関連する症候群、慢性肝疾患もしくは外科的肝切除の結果としての肝不全もしくは肝機能不全、急性心筋梗塞、Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染、アルコール誘導性硬変症もしくはウイルス性の形態の肝炎に関連する胆汁うっ滞性および線維症性の影響、および／または先天性肝線維症．の予防および／または処置のための医薬の調製における、本明細書中で開示される化合物および組成物の使用に関する。

【0241】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0242】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、１％～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0243】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、
この方法は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0244】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、１％～２５％ｗ／ｗの化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0245】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0246】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、１％～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0247】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、約２５％ｗ／ｗ未満の化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0248】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＦＸＲにより媒介される状態を処置することを必要とする患者において、ＦＸＲにより媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、１％～２５％ｗ／ｗの化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここでこの重量による百分率は、この錠剤の総重量に対してである。

【0249】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、または約３０ｍｇから約１００ｍｇまでの化合物１を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約３０ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約１ｍｇまたは約２００ｍｇの化合物１を含有する。

【0250】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、１ｍｇ～２００ｍｇ、または３０ｍｇから１００ｍｇまでの化合物１を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、３０ｍｇまたは１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、１ｍｇまたは２００ｍｇの化合物１を含有する。

【0251】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約１ｍ
ｇ～約２００ｍｇ、または約３０ｍｇから約１００ｍｇまでの化合物１を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約３０ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約１ｍｇまたは約２００ｍｇの化合物１を含有する。

【0252】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、１ｍｇ～２００ｍｇ、または３０ｍｇから１００ｍｇまでの化合物１を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、３０ｍｇまたは１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、１ｍｇまたは２００ｍｇの化合物１を含有する。

【0253】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約１ｍｇ～約２００ｍｇ、または約３０ｍｇから約１００ｍｇまでの化合物１を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約３０ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、約１ｍｇまたは約２００ｍｇの化合物１を含有する。

【0254】

いくつかの実施形態において、ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である。このような実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、１ｍｇ～２００ｍｇ、または３０ｍｇから１００ｍｇまでの化合物１を含有する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、３０ｍｇまたは１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される錠剤は、１ｍｇまたは２００ｍｇの化合物１を含有する。

【0255】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、食物と一緒に投与される場合をさらに包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、高脂肪の食事と一緒に投与される場合をさらに包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、中程度の脂肪の食事と一緒に投与される場合をさらに包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、錠剤が、低脂肪の食事と一緒に投与される場合をさらに包含する。

【0256】

本明細書中で使用される場合、用語「低脂肪の食事」または「軽脂肪の食事」とは、約４００ｋｃａｌを有し、カロリーのうちの約２０％が脂肪に由来する、食事である。

【0257】

本明細書中で使用される場合、用語「中程度の脂肪の食事」とは、約６００ｋｃａｌを有し、カロリーのうちの約２７％が脂肪に由来する、食事である。

【0258】

本明細書中で使用される場合、用語「高脂肪の食事」とは、約８００～１０００ｋｃａｌを有し、カロリーのうちの約５０％が脂肪に由来する、食事である。

【0259】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、治療有効量のセロンセルチブを投与する工程をさらに包含する。

【0260】

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、治療有効量のフィルソコスタットを投与する工程をさらに包含する。

【0261】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＮＡＳＨを処置することを必要とする患者において、ＮＡＳＨを処置する方法に関し、この方法は、約２０％ｗ／ｗ未満、また
は１％～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0262】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＮＡＳＨを処置することを必要とする患者において、ＮＡＳＨを処置する方法に関し、この方法は、約２５％ｗ／ｗ未満、または１％～２５％ｗ／ｗの化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0263】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＮＡＳＨを処置することを必要とする患者において、ＮＡＳＨを処置する方法に関し、この方法は、約１２％ｗ／ｗ、または１２％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0264】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＮＡＳＨを処置することを必要とする患者において、ＮＡＳＨを処置する方法に関し、この方法は、約８％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0265】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約２０％ｗ／ｗ未満、または１％～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約１００ｍｇ、または１００ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0266】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約２５％ｗ／ｗ未満、または１％～２５％ｗ／ｗの化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約１００ｍｇ、または１００ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0267】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約１２％ｗ／ｗ、または１２％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約１００ｍｇ、または１００ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0268】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約８％ｗ／ｗ、または８％ｗ／
ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約１００ｍｇ、または１００ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0269】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約２０％ｗ／ｗ未満、または１％～２０％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0270】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約２５％ｗ／ｗ未満、または１％～２５％ｗ／ｗの化合物１、またはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0271】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約１２％ｗ／ｗ、または１２％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0272】

本明細書中で提供されるいくつかの実施形態は、ＰＳＣを処置することを必要とする患者において、ＰＳＣを処置する方法に関し、この方法は、約８％ｗ／ｗ、または８％ｗ／ｗの化合物１、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで
この薬学的組成物は、約３０ｍｇ、または３０ｍｇの化合物１を含有し、そして
この重量による百分率は、この薬学的組成物の総重量に対してである。

【0273】

本明細書中でいわれる医薬は、従来のプロセスにより調製され得、本開示による化合物と薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせを含有し得る。

【0274】

キット
本明細書中に記載される化合物または組成物（例えば、本明細書中に記載される錠剤など）、および適切な包装を含むキットもまた、本明細書中で提供される。１つの実施形態において、キットは、使用説明書をさらに含む。１つの局面において、キットは、本開示の組成物、ならびにラベルおよび／または適応症（本明細書中に記載される疾患もしくは状態が挙げられる）の処置におけるこれらの化合物の使用説明書を含む。

【0275】

本明細書中に記載される化合物または組成物を適切な容器内に含む、製造品もまた本明細書中で提供される。この容器は、バイアル、瓶、アンプル、充填済み注射器、および静脈内バッグであり得る。

【0276】

併用療法
いくつかの実施形態において、化合物１：

【化14】

またはその薬学的に受容可能な塩および少なくとも１つのさらなる治療剤を含有する、経口剤形（例えば、錠剤）が、本明細書中で開示される。いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される経口剤形は、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、および１つ、２つ、または３つのさらなる治療剤を含有する。

【0277】

いくつかの実施形態において、治療剤、または治療剤の組み合わせは、ＡＣＥ阻害剤、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、アルデヒドデヒドロゲナーゼ２刺激因子、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰ－活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）、ＡＭＰキナーゼアクチベーター、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子、内皮一酸化窒素シンターゼ刺激因子、ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激因子、アンドロゲン受容体アゴニスト、アミリン受容体アゴニスト、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、オートファジータンパク質モジュレーター、オートタキシン阻害剤、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｂａｘタンパク質刺激因子、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カンナビノイド受容体モジュレーター、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ－３刺激因子、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ３アンタゴニスト、塩化物チャネル刺激因子、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１阻害剤（ＤＧＡＴ１）、シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリン（Ｅｎｄｏｓｉａｌｉｎ）モジュレーター、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）リガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）リガンド、ガレクチン－３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１アゴニスト、Ｇタンパク質共役型受容体８４アンタゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４αモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞増殖因子モジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＳＴＡＴ－３モジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、低酸素誘導因子－２α阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン感作物質、インスリンリガンドアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニスト、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、ＩＬ－６受容体アゴニスト、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、クロトβ刺激因子、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激因子、リソホスファチデート－１受容体アンタゴ
ニスト、リジルオキシダーゼホモログ２阻害剤、マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、混合系統キナーゼ－３阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激因子、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激因子、核内受容体モジュレーター、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、ＰＤＥ ３阻害剤、ＰＤＥ ４阻害剤、ＰＤＥ ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡ阻害剤、ＰＰＡＲγモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ阻害剤、Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体－２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ－１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、ＳＴＫ２５阻害剤、サイトカインシグナル伝達－１刺激因子のサプレッサー、サイトカインシグナル伝達－３刺激因子のサプレッサー、トランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）、トランスホーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターおよびゾヌリン阻害剤である。

【0278】

１つまたはそれより多くのさらなる治療剤としては：
ＡＣＥ阻害剤、例えばエナラプリル；
アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばＡＤＸ－６２９；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＮＤＩ－０１０９７６（フィルソコスタット（フィルソコスタット））、ＤＲＭ－０１、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ＰＦ－０５１７５１５７、ＱＬＴ－０９１３８２、ＰＦ－０５２２ １３０４；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ／ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ２阻害剤、例えばＰＦ－０７０５５３４１；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ－１０２（ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ）、ＣＦ－１０１、ＣＦ－５０２、ＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ－３５５、ＡＤＰ－３９９；
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２刺激因子、例えばＦＰ－０４５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ－０４２、ＫＢＰ－０８９；
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ刺激因子、例えば、ＰＸＬ－７７０、Ｏ－３０４；
ＡＭＰキナーゼアクチベーター／ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、例えばベンペド酸（ｂｅｍｐｅｄｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＥＴＣ－１００２、ＥＳＰ－５５０１６）
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ／内皮一酸化窒素シンターゼ／ＮＡＤ－依存性デアセチラーゼサーチュイン－１刺激因子、例えばＮＳ－０２００；
アンドロゲン受容体アゴニスト、例えばＬＰＣＮ－１１４４；
アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、例えばイルベサルタン；
アンギオポエチン関連タンパク質－３阻害剤、例えばＩＯＮＩＳ－ＡＮＧＰＴＬ３－ＬＲｘ；
オートファジータンパク質モジュレーター、例えばＡ－２９０６；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＧＬＰＧ－１６９０、Ｘ－１６５、ＰＦ－８３８０、ＡＭ－０６３、ＢＢＴ－８７７；
Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤、例えばベンセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）（ＢＧＢ－３２４、Ｒ－４２８）；
Ｂａｘタンパク質刺激因子、例えばＣＢＬ－５１４；
生物活性脂質、例えばＤＳ－１０２；
カンナビノイド受容体モジュレーター、例えば、ナマシズマブ（ｎａｍａｃｉｚｕｍａｂ）、ＧＷＰ－４２００４、ＲＥＶ－２００、ＣＲＢ－４００１；
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）；
汎カテプシンＢ阻害剤、例えばＶＢＹ－３７６；
汎カテプシン阻害剤、例えばＶＢＹ－８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク、ＣＣＸ－８７２、ＷＸＳＨ－０２１３；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えばプロパゲルマニウム；
ＣＣＲ２ケモカイン／アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、例えば、ＤＭＸ－２００、ＤＭＸ－２５０；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えばベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；
ＣＤ３アンタゴニスト、例えばＮＩ－０４０１；
塩化物チャネル刺激因子、例えばコビプロストン（ｃｏｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）；
ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、例えばＡＤ－２１４；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＰＦ－０６８６５５７１；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、例えばＧＳＫ－３００８３５６；
ジアシルグリセロールＯアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）／シトクロムＰ４５０ ２Ｅ１阻害剤（ＣＹＰ２Ｅ１）、例えばＳＮＰ－６１０；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ、ＣＭ－１０１；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えばＣＮＸ－０２４；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えば、ＡＧＮ－２４２２６６、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＬ－２００、ＡＫＮ－０８３、ＥＤＰ－３０５、ＧＮＦ－５１２０、ＧＳ－９６７４、ＬＭＢ－７６３、オベチコール酸、Ｐｘ－１０２、Ｐｘ－１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ－４８０、（ＭＥＴ－４０９）、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ－００１、ＴＥＲＮ－１０１、ＴＣ－１００、ＩＮＴ－２２２８；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えばＩＮＴ－７６７；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えばＴＶＢ－２６４０；
線維芽細胞増殖因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えばＮＧＭ－２８２；
線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＩＯ８９－１００、
ＢＭＳ－９８６０３６、Ｂ－１３４４；
線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ－２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、例えばＹＨ－２５７２３ ＡＫＲ－００１；
ガレクチン－３阻害剤、例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＢ－１１０７；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ－３１７４、リラグルチド、コタデュチド（ｃｏｔａｄｕｔｉｄｅ）（ＭＥＤＩ－０３８２）、ＳＡＲ－４２
５８９９、ＬＹ－３３０５６７７、ＨＭ－１５２１１、ＹＨ－２５７２３、ＹＨ－ＧＬＰ１、ＲＰＣ－８８４４、ＰＢ－７１８、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）；
Ｇタンパク質共役型胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ－００９、ＩＮＴ－７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えばＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１；
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤／ＳＴＡＴ－３モジュレーター、例えばＳＦＸ－０１；
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン；
低酸素誘導因子－２α阻害剤、例えばＰＴ－２５６７；
ＩＬ－１０アゴニスト、例えばペグ－イロデカキン（ｐｅｇ－ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、オデビキシバット（ｏｄｅｖｉｘｉｂａｔ）（Ａ－４２５０）、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）カリウムエタノラート水和物（ＳＨＰ－２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２、ＣＪ－１４１９９、エロビキシバット（Ａ－３３０９）；
インスリン感作物質、例えば、ＫＢＰ－０４２、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ＭＳＤＣ－５５１４、Ｐｘ－１０２、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＣＢ－４２１１、ＥＴＩ－１０１；
インスリンリガンド／ｄｓインスリン受容体アゴニスト、例えばＯＲＭＤ－０８０１；
インテグリンアンタゴニスト、例えばＩＤＬ－２９６５；
ＩＬ－６受容体アゴニスト、例えばＫＭ－２７０２；
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、例えばＰＦ－０６８３５９１９；
βクロト（ＫＬＢ）－ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えばＭＫ－３６５５（ＮＧＭ－３１３）；
５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ－００１）、ＤＳ－１０２（ＡＦ－１０２）；
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＣＡＴ－２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激因子、例えばアリポジーン・チパルボベック（ａｌｉｐｏｇｅｎｅ ｔｉｐａｒｖｏｖｅｃ）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）阻害剤、例えば、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＢＭＳ－８５２９２７、Ｔ－０９０１３１７、ＧＷ－３９６５、ＳＲ－９２３８；
リソホスファチデート－１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ－０５３０１１、ＵＤ－００９（ＣＰ－２０９０）、ＡＲ－４７９、ＩＴＭＮ－１０５３４、ＢＭＳ－９８６０２０、ＫＩ－１６１９８；
リジルオキシダーゼホモログ２阻害剤、例えば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＸＳ－５３８２Ａ（ＰＸＳ－５３３８）；
マクロファージマンノース受容体１モジュレーター、例えば、チルマノセプト－Ｃｙ３（ｔｉｌｍａｎｏｃｅｐｔ－Ｃｙ３）（テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト）；
膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、例えばＴＥＲＮ－２０１；
ＭＥＫＫ－５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ－１）阻害剤、例えば、ＧＳ－４９９７、ＳＲＴ－０１５、ＧＳ－４４４２１７、ＧＳＴ－ＨＧ－１５１；
ＭＣＨ受容体－１アンタゴニスト、例えばＣＳＴＩ－１００（ＡＬＢ－１２７１５８）；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）阻害剤、例えばＰＸＳ－４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ－２阻害剤、例えば、ＺＧＮ－１０６１、ＺＧＮ－８３９、ＺＮ－１３４５；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えばメルカプタミン；
鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＣＲＡ）、例えばＭＴ－３９９５；
ミトコンドリア脱共役剤、例えば２，４－ジニトロフェノール；
混合系統キナーゼ－３阻害剤、例えばＵＲＭＣ－０９９－Ｃ；
ミエリン塩基性タンパク質刺激因子、例えばオレソキシム（ｏｌｅｓｏｘｉｍｅ）；
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、ＰＦ－０６６６７２７２、ＡＺＭ－１９８；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、例えば、ＧＫＴ－８３１、ＡＰＸ－３１１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えばＡＲＩ－３０３７ＭＯ；
ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ－２０１４０６－０３、ＮＢＣ－６、ＩＦＭ－５１４、ＪＴ－１９４（ＪＴ－３４９）；
核内受容体モジュレーター、例えばＤＵＲ－９２８（ＤＶ－９２８）；
Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター、例えばＳＧＭ－１０１９；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激因子、例えばＣＥＲ－２０９；
ＰＤＥ ３／４阻害剤、例えばチペルカスト（ＭＮ－００１）；
ＰＤＥ ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、ＭＳＴＭ－１０２；
ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、例えば、ＢＯＴ－１９１、ＢＯＴ－５０９；
ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼ阻害剤、例えば、ＣＲＶ－４３１（ＣＰＩ－４３２－３２）、ＮＶＰ－０１８、ＮＶ－５５６（ＮＶＰ－０２５）；
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激因子、例えばＨｅｐａＳｔｅｍ；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノル（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（ＧＦＴ－５０５）、セラデルパーリジン（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ ｌｙｓｉｎｅ）（ＭＢＸ－８０２５）、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ－０６５、サログリタザール（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、ラニフィブラノール（ｌａｎｉｆｉｂｒａｎｏｒ）（ＩＶＡ－３３７）、ＣＨＳ－１３１；
プロテアーゼ活性化受容体－２アンタゴニスト、例えばＰＺ－２３５；
プロテインキナーゼモジュレーター、例えばＣＮＸ－０１４；
Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＲＥＤＸ－１０１７８（ＲＥＤＸ－１０３２５）、ＫＤ－０２５；
Ｓニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）酵素阻害剤、例えばＳＬ－８９１；
ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、
ナトリウムグルコース輸送体－１／２（ＳＧＬＴ １／２）阻害剤、例えばリコグリフロジンビス（プロリネート）（ｌｉｃｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ ｂｉｓ（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ））；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ－２００３、ＭＤＶ－４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、例えばアラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）；
甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えば、レスメチロム（ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）（ＭＧＬ－３１９６）、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９；
ＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えばＶＢ－２０１（ＣＩ－２０１）；
ＴＬＲ－４アンタゴニスト、例えばＪＫＢ－１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えばＣＮＸ－０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えばＣＮＸ－０２３；
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えばＰｘ－１０２；
キサンチンオキシダーゼ／尿酸陰イオン交換体１（ＵＲＡＴ１）阻害剤、例えば、ＲＬＢＮ－１００１、ＲＬＢＮ－１１２７；および
ゾヌリン阻害剤、例えばロラゾチドアセテート（ｌｏｒａｚｏｔｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）（ＩＮＮ－２０２）
が挙げられる。

【0279】

特定の具体的な実施形態において、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤は、Ａ－４２５０、ＡＣ－３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ－２０、アリポジーン・チパルボベック、ＡＭＸ－３４２、ＡＮ－３０１５、アラムコール、ＡＲＩ－３０３７ＭＯ、ＡＳＰ－８２３２、ＡＺＤ－２６９３、ベルチリムマブ、ベタイン無水物、ＢＩ－１４６７３３５、ＢＭＳ－９８６０３６、ＢＭＳ－９８６１７１、ＢＭＴ－０５３０１１、ＢＯＴ－１９１、ＢＴＴ－１０２３、ＣＡＴ－２００３、セニクリビロック、ＣＢＷ－５１１、ＣＥＲ－２０９、ＣＦ－１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ－０１４、ＣＮＸ－０２３、ＣＮＸ－０２４、ＣＮＸ－０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、ＤＣＲ－ＬＩＶ１、重水素化ピオグリタゾンＲ－エナンチオマー、２，４－ジニトロフェノール、ＤＲＸ－０６５、ＤＳ－１０２、ＤＵＲ－９２８、ＥＤＰ－３０５、エラフィブラノル（ＧＦＴ－５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン、Ｆ－３５１、フルアステロン（ＳＴ－００２）、ＦＴ－４１０１、ＧＫＴ－８３１、ＧＮＦ－５１２０、ＧＲＩ－０６２１、ＧＲ－ＭＤ－０２、ＧＳ－３００、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９６７４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＳＴ－２０２、ＨＳＴ－２０１、ヒドロクロロチアジド、イコサブテート（ｉｃｏｓａｂｕｔａｔｅ）（ＰＲＣ－４０１６）、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＶ－２４０、ＩＯＮＩＳ－ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Ｉｒｂｅｓａｒｔａ）、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ－３３７、ＪＫＢ－１２１、ＫＢ－ＧＥ－００１、ＫＢＰ－０４２、ＫＤ－０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ－２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ－４５２、ＬＭ－０１１、ＬＭ－００２（ＣＶＩ－ＬＭ－００２）、ＬＭＢ－７６３、ＬＹＮ－１００、ＭＢＸ－８０２５、ＭＤＶ－４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＭＰ－３０１、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ－１０１、ＮＤＩ－０１０９７６、ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１、ＮＧＭ－２８２、ＮＧＭ－３１３、ＮＧＭ－３８６、ＮＧＭ－３９５、ＮＰ－１６０、ノルウルソデオキシコール酸、ＮＶＰ－０２２、Ｏ－３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ－５０５、ＰＡＴ－０４８、ＰＢ－４５４７、ペグ－イロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ－７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ－１０２、ＰＸ－Ｌ６０３、ＰＸ－Ｌ４９３、ＰＸＳ－４７２８Ａ、ＰＺ－２３５、ＲＤＸ－００９、レモグリフロジンエタボネート、ＲＧ－１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＲＰＩ－５００、サログリタザール、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン（ｓｏｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ－６０６Ｆ、ＴＥＶ－４５４７８、ＴＱＡ－３５２６、チペルカスト（ＭＮ－００１）、ＴＬＹ－０１２、ＴＲＸ－３１８、ＴＶＢ－２６４０、ＵＤ－００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ－３７６、ＶＢＹ－８２５、ＶＫ－２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノラート水和物（ＳＨＰ－６２６）、ＶＶＰ－１００Ｘ、ＷＡＶ－３０１、ＷＮＴ－９７４、ＸＲｘ－１１７、ＺＧＮ－８３９、ＺＧ－５２１６、ＺＳＹＭ－００８、ＺＹＳＭ－００７から選択される。

【0280】

いくつかの実施形態において、方法および組成物は、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含み、このＦＸＲアゴニストは、本明細書中に記載される化合物である。

【0281】

本明細書中で開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩ）：

【化15】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体である。式（ＩＩ）の化合物は、ＧＳ－４９９７またはセロンセルチブとしても公知である。

【0282】

ＡＳＫ１阻害剤、例えば式（ＩＩ）の化合物は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、および米国特許出願公開第２０１３／０１９７０３７号に記載されるものなどの、当業者に公知である方法を使用して合成および特徴付けされ得る。

【0283】

いくつかの実施形態において、方法および組成物は、治療有効量のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、および治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含み、このＦＸＲアゴニストは、本明細書中に記載される固体形態である。

【0284】

本明細書中に開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ＡＣＣ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：

【化16】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0285】

式（ＩＩＩ）の化合物は、ＧＳ－０９７６またはＮＤＩ－０１０９７６またはフィルソコスタットとしても公知である。

【0286】

本明細書中に開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ＡＣＣ阻害剤は、式（ＩＶ）の構造：

【化17】

を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。

【0287】

式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知である方法、例えば、国際公
開第２０１３／０７１１６９号に記載されるものを使用して、合成および特徴付けされ得る。

【0288】

本明細書中に開示される方法および薬学的組成物の特定の実施形態において、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であり、ＡＣＣ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、そしてＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物である。

【実施例0289】

化合物１の調製
化合物１は、公知の方法、例えば、米国特許第９，１３９，５３９号に記載される方法に従って合成される。本明細書中に記載される錠剤において使用するための式Ｉトロメタミン塩（形態Ｉ）は、下記のように調製され得る。

【0290】

化合物１トロメタミン塩（ｔｒｉｓ塩）形態Ｉを、化合物１トロメタミン塩エタノール溶媒和物を（０％ＲＨおよび２５℃で）乾燥させることにより得た。化合物１トロメタミン塩エタノール溶媒和物を、５２．５ｍｇの双生イオン性化合物１：

【化18】

を含む４ｍＬのバイアルに約１．１当量のＴｒｉｓ（１２ｍｇ）および１ｍＬのエタノールを入れることにより得た。このスラリーを約５０℃で約５時間、および室温で一晩撹拌した。湿った固体のサンプルをＸＲＰＤにより分析して、エタノール溶媒和物の固有ＸＲＰＤパターンを得、これは、周囲条件で化合物１トロメタミン塩水和物Ｉに転換した。本明細書中に記載される錠剤において使用するための化合物１トロメタミン塩（ｔｒｉｓ塩）（形態Ｉが挙げられるがこれに限定されない）を提供するための別の方法は、米国特許出願第１６／７９１，９７４号（２０２０年２月１４日出願、その全体が本明細書中に参考として援用される）に見出され得、その出願時の明細書の６２～８０頁が特に、本明細書中に参考として援用される。

【0291】

ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ－ＰＲＯ回折計で、周囲条件で、下記の実験設定で集めた：４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２～４０°２θ、ステップサイズ０．００８４または０．０１６７°２θ、測定時間：５分間。化合物１トロメタミン塩形態ＩのＸＲＰＤ分析は、°２θ回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６度に含むＸＲＰＤパターンを示す。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、°２θ回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６度に、ならびに１０．９、１５．３、および２１．８度の°２θ回折（±０．２°２θ）のうちの１つ、２つ、または３つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、°２θ回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６度に、ならびに１０．９、１５．３、および２１．８度の°２θ回折（±０．２°２θ）のうちの１つ、２つ、または３つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、°２θ回折（±０．２°２θ）を５．２、１６．８、および２５．６度に、ならびに１３．３、２０．１、２０．４、２１．０、および２４．３度の°２θ回折（±０．２°２θ）のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、式Ｉトロメタミン塩形態Ｉは、°２θ回折（±０．２
°２θ）を５．２、１６．８、２５．６、１０．９、１５．３、２１．８、および１３．３、２０．１、２０．４、２１．０、および２４．３に含むＸＲＰＤパターンを有する。

【0292】

化合物１トロメタミン塩形態ＩのＤＳＣ分析は、約１２９℃に融解の開始、その後、約１５０℃に開始を有する発熱、および分解を示す。

【0293】

化合物１トロメタミン塩形態ＩのＴＧＡ分析は、これらの固体が、分解前に約１５０℃未満で重量損失を全く示さなかったことを示す。
実施例１：錠剤の調製および製剤化

【0294】

化合物１の代表的な粉末製剤を、下記の表１、表２、および表３に示す。これらの製剤を、下記のように調製した。化合物１のトロメタミン塩を、微結晶性セルロース、マンニトールおよびクロスポビドンとブレンドした。このブレンドをミルに通し、次いでステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分とブレンドした。この粉末状ブレンドをローラー圧縮し、そしてミルに通した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムの顆粒外部分とブレンドし、そしてコア錠剤に圧縮し、そしてフィルムコーティングした。

【表1】

^ａ６．０３％（ｗ／ｗ）は、５．００％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
２４．１２％（ｗ／ｗ）は、２０．００％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
１．２１％（ｗ／ｗ）は、１．００％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
^ｂ０．７５％顆粒内；０．７５％顆粒外。
^ｃ０．５０％顆粒内；０．５０％顆粒外。
^ｄ精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。

【表2】

^ａ２４．１２％（ｗ／ｗ）は、２０．００％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
６．０３％（ｗ／ｗ）は、５．００％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
^ｂ０．７５％顆粒内；０．７５％顆粒外。
^ｃ０．７５％顆粒内；１．００％顆粒外。
^ｄ精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。

【表3】

^ａ９．６５％（ｗ／ｗ）は、８．００％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
１４．３６％（ｗ／ｗ）は、１１．９１％（ｗ／ｗ）の化合物１（双生イオン）を含有する組成物を作製するために使用した化合物１のトロメタミン塩の量であった。
^ｂ０．７５％顆粒内；１．００％顆粒外
^ｃ精製水を使用し、そしてフィルムコーティングプロセス中に除去する。

【0295】

実施例２：研究プロトコル
実施例３および４で議論される研究プロトコルは、下記のとおりである。

【0296】

研究Ａ
研究Ａのコホート：
・パートＡ：予め特定されたコホート（コホート１～３）：無作為化された、部分盲検の、プラセボを対照とする、単回用量および用量増大をずらした複数用量。６０人の独特の被験体；コホートあたり１５人（１２人の化合物１、３人の対応のためのプラセボ（「ＰＴＭ」））
・パートＢ：適合コホート（コホート５および８）：無作為化された、部分盲検の、プラセボを対照とする、単回用量ならびに用量の選択および投与頻度を適合させた複数用量。６０人の独特の被験体、コホートあたり１５人（１２人の化合物１、３人のＰＴＭ）

【0297】

標的集団：健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性の被験体、１８～４５歳（１８歳および４５歳を含む）。

【0298】

各コホート内の適格の被験体は、およそ均一な分布の健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性のボランティアであり、１９≦ＢＭＩ≦３０ｋｇ／ｍ^２のボディマス指数（「ＢＭＩ」）、正常な１２誘導心電図（「ＥＣＧ」）（または１人は調査者により臨床的に重大ではないとみなされた異常を有した）、正常な腎機能（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔの式を使用して計算した推定糸球体濾過率≧８０ｍＬ／分）を有し、有意な病歴がなく、そして計画された最初の投与の２８日前以内に行われたスクリーニング評価で調査者により決定された場合に良好な健康状態にあった。

【0299】

研究手順／頻度：
パートＡ（単回用量および複数の上昇用量、予め特定されたコホート）は、４つのずらした、予め特定された用量増大コホートで進行し、そして研究に特有の停止基準により支配された。各コホート内で、１５人の独特の被験体を４：１に無作為化して、盲検で化合物１（Ｎ＝１２）またはＰＴＭ（Ｎ＝３）を受けた。パートＡにおける全ての研究薬物を、絶食状態で投与した。各コホート内で、単回用量（期間１）から複数用量（期間２）への用量の上昇を、同じコホートの３日目までずっとの蓄積盲検安全性データの評価後に許容した。

【0300】

パートＡについてのコホートおよび研究処置を表４に示す：

【表4】

【0301】

パートＢ（適合コホート）は、下記のとおりである：パートＡからの、利用可能な安全性、薬物動態学（「ＰＫ」）、および／または薬力学（「ＰＤ」）のデータに基づいて、パートＢ（コホート５および８）についての１日の総用量を、１～６００ｍｇで選択し、そして投薬頻度（１日１回または１日２回）および投与のための食事条件（絶食、低脂肪、中程度の脂肪、または高脂肪の食事）を選択した。一旦決定したら、用量レベル、投薬頻度、および食事条件をコホート内で一貫させた。

【0302】

２またはそれより多くの適合コホートにおいて選択された用量が、前のコホートにおいて評価された用量を超えた場合、これらのコホートを、パートＡのコホートと同様に、同
じ停止規則を適用して、ずらした様式（最低用量を最初）で行った。評価中の総用量が、すでに評価された用量と同じかまたはそれより低かった場合、パートＢのコホートは、潜在的に、パートＡのコホートと並行して開始された。

【0303】

各コホート内で、１５人の独特の被験体を４：１に無作為化して、６００ｍｇまでの化合物１（Ｎ＝１２）またはＰＴＭ（Ｎ＝３）を受けた。化合物１／ＰＴＭが１日２回投与された場合、１日の総用量は６００ｍｇを超えなかった。各コホート内の研究処置を、１日１回または１日２回のいずれかで、絶食または食事あり（低、中程度、もしくは高脂肪の食事）の状態のいずれかで施した。

【0304】

パートＢについてのコホートおよび研究処置は表５に示されるとおりである：

【表5】

【0305】

研究薬物（単数または複数）を、化合物１の錠剤として、１ｍｇ、１０ｍｇ、および１００ｍｇの強度で供給した。対応のためのプラセボである、化合物１を含有しない化合物１の錠剤もまた供給し、そしてこれらは、サイズ、形状、色および外観が、それらの対応する強度の活性な化合物１の錠剤と同一であった。

【0306】

全ての研究処置を、２４０ｍＬの水を用いて投与した。８個より多い錠剤を含む研究処置については、必要であれば、さらに６０ｍＬまでの水を投与した。

【0307】

パートＡの全ての研究処置を、下記のように、絶食状態で投与した。パートＢの研究処置を、下記のように、絶食状態または食事あり状態で投与した。

【0308】

絶食状態での投与：研究薬物（単数または複数）を、一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、各日におよそ同じ時刻に投与した。被験体は、研究薬物投与に対する２時間でのＰＫサンプルの採集後まで、絶食を続けた。

【0309】

集中的なＰＫおよび／またはＰＤのサンプリングの当日に、全ての研究薬物（単数または複数）を、一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、各日におよそ同じ時刻に投与した。被験体は、研究薬物投与に対する４時間でのＰＫサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、投与の１時間前から投与後数時間にわたり、研究薬物（単数または複数）と一緒に与えられる水以外は、水の消費を制限された。標準化された食事は、投与後４時間でのＰＫの取り出し後に、被験体に与えられ得る。

【0310】

食事ありの状態での投与：研究薬物（単数または複数）を、各日におよそ同じ時刻に、および標準化された食事の完了の５分以内に投与した。食事を、研究薬物の投与の３０分
前に開始した。被験体は、研究薬物の投与に対する４時間でのＰＫサンプルの採集後まで絶食した。食事脂肪の含有量（低脂肪、中程度の脂肪、または高脂肪）を、その後のコホートから入手可能なデータに基づいて、決定した。

【0311】

集中的なＰＫおよび／またはＰＤのサンプリングの当日に、全ての研究薬物（単数または複数）を、一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、各日におよそ同じ時刻に、および絶食状態での投与については、標準化された食事の完了の５分以内に、投与した。食事は、研究薬物投与の３０分前に開始されるべきである。被験体は、研究薬物投与に対する４時間でのＰＫサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、投与の１時間前から投与後２時間までにわたり、研究薬物（単数または複数）および標準化された食事と一緒に与えられる水以外は、水の消費を制限された。標準化された食事は、投与後４時間でのＰＫの取り出し後に、被験体に与えられ得る。

【0312】

研究Ｂ
研究Ｂ、パートＡのコホート（相対バイオアベイラビリティ（「ｒＢＡ」））：
・コホート１：合計２０人の被験体（１８人の評価可能に対して）
・コホート３：合計３０人の被験体（２６人の評価可能に対して）

【0313】

標的集団：健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性の被験体、年齢１８～４５（１８および４５を含む）。

【0314】

適格の被験体は、およそ均一な分布の健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性の被験体であり、≧１９．０および≦３０．０ｋｇ／ｍ^２のボディマス指数（ＢＭＩ）、正常な１２誘導ＥＣＧ、正常な腎機能を有し、有意な病歴がなく、そして計画された最初の投与の２８日前以内に行われたスクリーニング評価で調査者により決定された場合に良好な健康状態にあった。

【0315】

研究手順／頻度：

【0316】

パートＡについては、一旦、承認（－２日目）研究手順の完了後に適格性が確認されたら、適格の被験体を、それぞれのコホート内の２つの処置順序のうちの１つについて１：１に無作為化し、そして－１日目の被験体の数を、１日目に開始する研究薬物を受けるように割り当てた。

【0317】

研究処置は、下記のとおりである：

【0318】

コホート１（セロンセルチブ（「ＳＥＬ」）および化合物１）：
・処置Ａ：高脂肪の食事を完了した５分以内に、午前中に経口共投与される、ＳＥＬを１８ｍｇ（１×１８ｍｇの錠剤）＋化合物１を３０ｍｇ（１×３０ｍｇの錠剤）の単回用量・処置Ｃ：絶食状態で午前中に経口投与される化合物１を３０ｍｇ（１×３０ｍｇの錠剤）の単回用量

【0319】

コホート３（化合物１）：
・処置Ｉ：軽食の完了の５分以内に午前中に経口投与される化合物１を３０ｍｇ（１×３０ｍｇの錠剤）の単回用量

【0320】

－１日目に、食事のタイミングおよび食事の種類を、１７日目に対応させたコホート３以外は１日目に対応させた。

【0321】

絶食状態での投与（処置Ｃ）：研究薬物（単数または複数）を、一晩の絶食（少なくと
も１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、午前中に投与した。被験体は、（最初の）研究薬物投与に対する４時間でのＰＫサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の１時間前から２時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる２４０ｍＬ以外は、水の消費を制限された。水は、２時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。食事（標準化された昼食）を、被験体に、投与後４時間での採血の後に提供した。

【0322】

軽食との投与（処置Ｉ）：研究薬物（単数または複数）を、食物および２４０ｍＬの水と一緒に投与した。一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、研究薬物投与の３０分前に食事を開始した。用量を、被験体が、提供された軽食（約４００ｋｃａｌを含み、そのカロリーのうちの約２０％が脂肪由来である）を完了（１００％）して５分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後４時間絶食させた。食事（標準化された昼食）を、被験体に、投与後４時間での採血の後に提供した。さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料（適用される場合）以外には、水および他の水分を、用量投与の２時間後まで、１時間抑制した。水は、２時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。

【0323】

高脂肪の食事との投与（処置Ａ）：研究薬物（単数または複数）を、食物および２４０ｍＬの水と一緒に投与した。一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、研究薬物投与の３０分前に食事を開始した。用量を、被験体が提供された高脂肪の食事（約８００～１０００ｋｃａｌを含み、カロリーのうちの約５０％が脂肪由来である（およそ１５０ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、および５００～６００ｋｃａｌが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来））を完了（１００％）して５分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後４時間絶食させた。食事（標準化された昼食）を、被験体に、投与後４時間での採血の後に提供した。さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料（適用される場合）以外には、水および他の水分を、用量投与の２時間後まで、１時間抑制した。水は、２時間での採血後に、採集期間の残りにわたって被験体により消費され得る。

【0324】

研究Ｃ
計画された被験体の総数：合計およそ４０人の被験体（そのうちの２０人が白人であった）。

【0325】

適格の白人被験体は、１８～５５歳（１８歳および５５歳を含む）の、およそ均一な分布の健常な男性、および妊娠していない、授乳していない女性のボランティアであり、１８～３０ｋｇ／ｍ^２（１８ｋｇ／ｍ^２および３０ｋｇ／ｍ^２を含む）ＢＭＩを有し、喫煙せず、正常な１２誘導ＥＣＧを有するか、または調査者により臨床的に重大ではないとみなされた異常を有した１人のいずれかでなければならず、正常な腎機能（Ｃｌｃｒ≧９０ｍｌ／分）を有し、有意な病歴がなく、そして研究投薬の計画された投与の２８日前以内に行われたスクリーニング評価で決定された場合に良好な健康状態にあった。白人被験体は、日本人でもアジア人でもアフリカ人でもない血統であった。白人被験体の両親および祖父母は、日本人でもアジア人でもアフリカ人でもない血統であった。

【0326】

適格の被験体は、下記の処置を受けた：１日目に、午前中に経口投与される１００ｍｇの化合物１（１×１００ｍｇの錠剤）の単回用量、その後、一晩の絶食。

【0327】

研究薬物の各用量を、１日目の午前中に、２４０ｍＬの発泡性でない（炭酸入りでない）水と一緒に投与し、その後、一晩絶食させた（少なくとも１０時間、食物も水以外の飲料もなし）。被験体は絶食を続け、そして４時間での採血の採集後の後まで、食物の摂取
を制限された。さらに、被験体は、投薬の１時間前から２時間後まで、研究処置と一緒に与えられる２４０ｍＬ以外は、水または他の水分の消費を制限された。

【0328】

研究Ｄ
研究Ｄのコホートは下記のとおりである：

【0329】

コホート１０（化合物１を１００ｍｇ、表３の製剤９）：
・処置Ｄ：午前中に、軽脂肪の食事の消費の５分以内に経口投与される化合物１（１×１００ｍｇの錠剤）の単回用量。
・処置Ｅ：午前中に、高脂肪の食事の消費の５分以内に経口投与される化合物１（１×１００ｍｇの錠剤）の単回用量。
・処置Ｆ：午前中に、絶食状態で経口投与される化合物１（１×１００ｍｇの錠剤）の単回用量。

【表9】

ＷＯ＝ウォッシュアウト

【0330】

絶食および食事
被験体が臨床研究設備に滞在中に与えられた全ての食事および／または間食を、全ての被験体について標準化し、そしてカロリーおよび脂肪含有量は類似しており、そして各日におよそ同じ時刻に摂取させた。食事の成分（例えば、マーガリン、ゼリー、パン）を、承認された食事スケジュールあたり個々の部分（例えば、テーブルスプーン１杯）で被験体に与える。食事成分の塊（例えば、被験体が共有するためのゼリーの瓶）での提供は行わない。全ての食事を、各日におよそ同じ時刻に摂取させた（例えば、０７：３０、１２：００、および１８：００）。

【0331】

研究薬物投与と集中的なＰＫサンプリングとが同じ時点で行われた場合、ＰＫサンプルを公称の時点で採集し、そして研究薬物投与を、ＰＫサンプル採集後（公称の時点の５分以内）に行った。

【0332】

絶食状態での投与：処置Ｆ
化合物１を、午前中に、一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、投与した。被験体は、（最初の）研究薬物投与に対する４時間でのＰＫサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の１時間前から２時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる２４０ｍＬ以外は、水の消費を制限された。水は、採集期間の残りにわたって、２時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。食事（標準化された昼食）は、投薬の４時間後の採血の後に、被験体に提供される。

【0333】

食事あり（軽食）での投与：処置Ｄ
化合物１を、食物および２４０ｍＬの水と一緒に投与した。一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、研究薬物投与の３０分前に食事を開始した。用量を、被験体が、提供された軽食（約４００ｋｃａｌを含み、そのカロリーのうちの約２０％が脂肪由来である）を完了（１００％）して５分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後４時間絶食させた。食事（標準化された昼食）は、投薬の４時間後の採血の後に、被験体に提供される。

【0334】

さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料（適用される場合）以外には、水および他の水分を、用量投与の２時間後まで、１時間抑制した。水は、採集期間の残りにわたって、２時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。

【0335】

食事あり（高脂肪の食事）での投与：処置Ｅ
化合物１を、食物および２４０ｍＬの水と一緒に投与した。一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、研究薬物投与の３０分前に食事を開始した。用量を、被験体が提供された高脂肪の食事（約８００～１，０００ｋｃａｌを含み、カロリーのうちの約５０％が脂肪由来である（およそ１５０ｋｃａｌ、２５０ｋｃａｌ、および５００～６００ｋｃａｌが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来））を完了（１００％）して５分またはそれ以内の時点で投与した。被験体を、研究薬物投与後４時間絶食させた。食事（標準化された昼食）は、投薬の４時間後の採血の後に、被験体に提供される。

【0336】

さらに、投与と一緒に提供された水および標準化された食事と一緒に提供された飲料（適用される場合）以外には、水および他の水分を、用量投与の２時間後まで、１時間抑制した。水は、採集期間の残りにわたって、２時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。

【0337】

実施例３：化合物１の曝露の変動に対する薬物負荷の影響
化合物１の種々の薬物負荷を用いた健常なボランティアにおける複数の第１相研究からの、化合物１の単回用量薬物動態学的曝露パラメータ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）を比較して、化合物１の薬物負荷が、化合物１の全身曝露の変動性および／または絶対値に影響を与えるか否かを決定した。この分析において使用したデータを、下記の表６に提示する。

【表6】

【0338】

上に列挙された研究から得られた化合物１の曝露（ＡＵＣ_ｉｎｆ）のグラフおよび統計学的要約を、それぞれ図１Ａ、図１Ｂおよび表７（データを有効数字３桁で提示する）に提示する。

【0339】

これらのデータは、例えば、化合物１の特定の薬物負荷、例えば５％および８％（または例えば約５％～約１２％もしくは約１２％）が、２０％の薬物負荷で観察されたものと比較して、変動性の減少をもたらし、そして化合物１の曝露を増大させたことを示す。

【表7】

【0340】

実施例４：化合物１の曝露および変動性に対する食事の種類の影響の評価
化合物１を絶食状態または様々な食事の種類で食事ありの状態で投与された健常なボランティアにおける複数の第１相研究からの、化合物１の単回用量薬物動態学的曝露パラメータ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）を比較して、食物および食事の種類が、化合物１の全身曝露の変動性および／または絶対値に影響を与えるか否かを決定した。この分析において使用したデータを、下記の表８に提示する。

【表8】

^＊軽脂肪の食事＝約４００ｋｃａｌであり、カロリーのうちの約２０％が脂肪由来；中程度の脂肪の食事＝約６００ｋｃａｌであり、カロリーのうちの約２７％が脂肪由来；高脂肪の食事＝約８００～１０００ｋｃａｌであり、カロリーのうちの約５０％が脂肪由来（およそ１５０、２５０、および５００～６００ｋｃａｌが、それぞれタンパク質、炭水化物、および脂肪由来）
^†ＳＥＬ＝セロンセルチブ。１８ｍｇのＳＥＬは、化合物１のＰＫを変化させないことが以前に示されている

【0341】

上に列挙された研究から得られた化合物１の曝露（ＡＵＣ_ｉｎｆ）のグラフおよび統計学的要約を、それぞれ図２および表９（データを有効数字３桁で提示する）に提示する。これらのデータは、化合物１の曝露に対する食物の影響が食事の種類に依存するものであり、軽脂肪および中程度の脂肪の食事は化合物１の曝露を減少させるが、高脂肪の食事は化合物１の曝露を増大させることを示す。中程度および高脂肪の食事は、絶食状態での投与と比較して、％薬物負荷とは無関係に、化合物１の変動性を減少させ、一方で、軽脂肪の食事は、化合物１の曝露の変動性を減少させなかった。

【表9A】

【0342】

研究Ｂのコホート１において、化合物１ ３０ｍｇを、高脂肪の食事（＋セロンセルチブ（ＳＥＬ））と一緒に、および絶食状態で、同じ被験体に交差様式で投与した。

【0343】

これらの被験体における化合物１の曝露の対の比較は、化合物１が絶食条件で、または軽脂肪の食事と一緒に投与される場合に低い曝露を有する被験体が、絶食条件下または軽脂肪の食事で高い曝露を有する被験体よりも大きい増加の百分率を、化合物１が高脂肪の食事と一緒に摂取される場合に有することを示す（図３Ａ、図３Ｂ、図４Ａ、図４Ｂ、図５、図６、および図７）。

【0344】

実施例５：健常な被験体における酸還元剤の影響
コホート１１の目的は、代表的なＨ２ＲＡであるファモチジンを使用する、化合物１の単剤錠剤のＰＫに対する胃酸還元剤（ＡＲＡ）の影響を評価することであった。化合物１の１００ｍｇ強度の錠剤（遊離形態に等価として）を使用した。ファモチジンを、市販の供給源から得た。

【0345】

研究薬物の投薬量および投与

【0346】

研究処置は、下記のとおりである：
・処置Ｊ：午前中に絶食状態で経口投与される化合物１（１×１００ｍｇの錠剤）の単回用量。
・処置Ｋ：午前中にファモチジン（ＦＡＭ）（１×４０ｍｇ）の２時間後に絶食状態で経口投与される化合物１（１×１００ｍｇの錠剤）の単回用量。

【表9B】

ＷＯ＝ウォッシュアウト

【0347】

研究薬物投与と集中的なＰＫサンプリングとが同じ時点で行われた場合、ＰＫサンプルを公称の時点で採集し、そして研究薬物投与を、ＰＫサンプル採集後（公称の時点の５分以内）に行った。

【0348】

絶食状態での投与：処置ＪおよびＫ

【0349】

研究薬物（単数または複数）を、一晩の絶食（少なくとも１０時間にわたり、水以外に食物も飲料もなし）後、午前中に投与した。被験体は、（最初の）研究薬物投与に対する４時間でのＰＫサンプルの採集後まで、絶食を続けた。さらに、被験体は、各研究薬物投与の１時間前から２時間後まで、各研究薬物投与と一緒に与えられる２４０ｍＬ以外には、水の消費を制限された。水は、採集期間の残りにわたって、２時間での採血後に被験体により必要に応じて消費された。

【0350】

この実施例の結果は、ファモチジンで前処置された動物における、化合物１のバイオアベイラビリティの増大を示す。図８は、化合物１がファモチジン（代表的なヒスタミン２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ））の２時間後に投与される場合に、バイオアベイラビリティの増大が存在することを示す。図９は、１２％の薬物負荷の化合物１で、ファモチジン前処置を用いると、曝露（すなわち、バイオアベイラビリティ）の増大が存在することを示す。データを表１０に示す。

【表10】

【0351】

本発明は、好ましい実施形態および必要に応じた特徴により具体的に開示されたが、本明細書中で開示される、これらの実施形態および特徴において実施される、本発明の改変、改善および変形が、当業者により行われ得ること、ならびにこのような改変、改善および変改は、本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。本明細書で提供される物質、方法、および実施例は、好ましい実施形態の代表的なものであり、例示
的なものであり、そして本発明の範囲に対する限定であることを意図されないものである。

【0352】

本発明は、本明細書中で広範に一般的に記載されている。この一般的な開示の範囲内である、より狭い種および下位の属のグループの各々もまた、本発明の一部を形成する。これには、削除される主題が本明細書中に具体的に記載されているか否かとは無関係に、条件または負の限定により、属から何らかの主題が除去されている、本発明の一般的な記載が含まれる。

【0353】

さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群の観点で記載される場合、当業者は、本発明が、これによってまた、このマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群の観点で記載されることを認識する。

【0354】

本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各々が個々に参考として援用されると同程度まで、その全体が参考として明示的に援用される。矛盾する場合、定義を含めた本明細書が支配する。

【0355】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化19】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤であって、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、錠剤。
（項２）
約５％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１に記載の錠剤。
（項３）
約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する、上記項１に記載の錠剤。
（項４）
約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１に記載の錠剤。
（項５）
約５％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１に記載の錠剤。
（項６）
約８％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１に記載の錠剤。
（項７）
約１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１に記載の錠剤。
（項８）
約１００ｍｇの化合物１を含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項９）
約３０ｍｇの化合物１を含有する、上記項１～７のいずれか１項に記載の錠剤。
（項１０）
約２５％～約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースをさらに含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項１１）
約２０％～約６０％ｗ／ｗのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項１２）
約５％～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンをさらに含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項１３）
約１％～約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項１４）
３％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗまでの化合物１：

【化20】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤であって、該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、錠剤。
（項１５）
５％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗまでの化合物１を含有する、上記項１４に記載の錠剤。
（項１６）
５％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗまでの化合物１を含有する、上記項１４に記載の錠剤。
（項１７）
１０％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗまでの化合物１を含有する、上記項１４に記載の錠剤。
（項１８）
５％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１４に記載の錠剤。
（項１９）
８％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１４に記載の錠剤。
（項２０）
１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項１４に記載の錠剤。
（項２１）
１００ｍｇの化合物１を含有する、上記項１４～２０のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２２）
３０ｍｇの化合物１を含有する、上記項１４～２０のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２３）
２５％から６０％ｗ／ｗまでの微結晶性セルロースをさらに含有する、上記項１４～２２のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２４）
２０％から６０％ｗ／ｗまでのラクトース一水和物、マンニトール、またはこれらの組み合わせをさらに含有する、上記項１４～２３のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２５）
５％から１０％ｗ／ｗまでのクロスポビドンをさらに含有する、上記項１４～２４のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２６）
１％から２％ｗ／ｗまでのステアリン酸マグネシウムをさらに含有する、上記項１４～２５のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２７）
前記錠剤は、フィルムコートされた錠剤である、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２８）
前記錠剤は、セロンセルチブをさらに含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項２９）
前記錠剤は、フィルソコスタットをさらに含有する、前出の上記項のいずれか１項に記載の錠剤。
（項３０）
非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置するこ
とを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置する方法であって、約２０％ｗ／ｗ未満の化合物１：

【化21】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包含し、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、方法。
（項３１）
前記錠剤は、約１５％ｗ／ｗ未満の化合物１を含有する、上記項３０に記載の方法。
（項３２）
前記錠剤は、約５％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項３０に記載の方法。
（項３３）
前記錠剤は、約５％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項３０に記載の方法。
（項３４）
前記錠剤は、約８％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項３０に記載の方法。
（項３５）
前記錠剤は、約１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項３０に記載の方法。
（項３６）
前記ＦＸＲにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記項３０～２２のいずれか１項に記載の方法。
（項３７）
前記錠剤は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含有する、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
前記ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、上記項３０～２２のいずれか１項に記載の方法。
（項３９）
前記錠剤は、約１ｍｇ～約２００ｍｇの化合物１を含有する、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置することを必要とする患者において、非ステロイド性ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）により媒介される状態を処置する方法であって、３％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗまでの化合物１：

【化22】

および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する錠剤を投与する工程を包
含し、ここで該重量による百分率は、該錠剤の総重量に対してである、方法。
（項４１）
前記錠剤は、５％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗまでの化合物１を含有する、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記錠剤は、１０％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗまでの化合物１を含有する、上記項４０に記載の方法。
（項４３）
前記錠剤は、５％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項４０に記載の方法。
（項４４）
前記錠剤は、８％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項４０に記載の方法。
（項４５）
前記錠剤は、１２％ｗ／ｗの化合物１を含有する、上記項４０に記載の方法。
（項４６）
前記ＦＸＲにより媒介される状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記項４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
（項４７）
前記錠剤は、１ｍｇから２００ｍｇまでの化合物１を含有する、上記項４６に記載の方法。
（項４８）
前記ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、上記項４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
（項４９）
前記錠剤は、１ｍｇから２００ｍｇまでの化合物１を含有する、上記項４８に記載の方法。
（項５０）
前記ＦＸＲにより媒介される状態は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）である、上記項１７～２２のいずれか１項に記載の方法。
（項５１）
前記錠剤は、食物と一緒に投与される、上記項１７～５０のいずれか１項に記載の方法。
（項５２）
前記錠剤は、高脂肪の食事と一緒に投与される、上記項１７～５０のいずれか１項に記載の方法。
（項５３）
治療有効量のセロンセルチブを投与する工程をさらに包含する、上記項１７～５２のいずれか１項に記載の方法。
（項５４）
治療有効量のフィルソコスタットを投与する工程をさらに包含する、上記項１７～５３のいずれか１項に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【外国語明細書】