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特開2023-98658病理スライド画像に基づいて腫瘍純度を予測する方法および装置
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023098658
(43)【公開日】2023-07-10
(54)【発明の名称】病理スライド画像に基づいて腫瘍純度を予測する方法および装置
(51)【国際特許分類】
G16H 50/00 20180101AFI20230703BHJP
【ＦＩ】
G16H50/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】20
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2022201573
(22)【出願日】2022-12-16
(31)【優先権主張番号】10-2021-0190443
(32)【優先日】2021-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2022-0022290
(32)【優先日】2022-02-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2022-0071642
(32)【優先日】2022-06-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(71)【出願人】
【識別番号】520159215
【氏名又は名称】ルニット・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＬＵＮＩＴ ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】４Ｆ，５Ｆ，６Ｆ，７Ｆ，８Ｆ，９Ｆ， ３７４ Ｇａｎｇｎａｍ－ｄａｅｒｏ， Ｇａｎｇｎａｍ－ｇｕ， Ｓｅｏｕｌ ０６２４１ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】パク、ガヒ
(72)【発明者】
【氏名】オク、チャンニョン
(72)【発明者】
【氏名】ペン、キョンヒョン
【テーマコード（参考）】
5L099
【Ｆターム（参考）】
5L099AA04
(57)【要約】 （修正有）
【課題】病理スライド画像に基づいて腫瘍純度を予測する方法、コンピューティング装置及び記憶媒体を提供する。
【解決手段】コンピューティング装置は、少なくとも１つのメモリと、少なくとも１つのプロセッサと、を含む。プロセッサによる病理スライド画像を解析する方法は、病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行い、病理スライド画像を分析して病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行い、第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。
【選択図】図３
【解決手段】コンピューティング装置は、少なくとも１つのメモリと、少なくとも１つのプロセッサと、を含む。プロセッサによる病理スライド画像を解析する方法は、病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行い、病理スライド画像を分析して病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行い、第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つのメモリと、
少なくとも１つのプロセッサとを含み、
前記プロセッサは、
病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行い、前記病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行い、前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する、コンピューティング装置。
少なくとも１つのプロセッサとを含み、
前記プロセッサは、
病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行い、前記病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行い、前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する、コンピューティング装置。
【請求項2】
前記ノイズに関する情報は、
前記病理スライド画像に含まれる生物学的ノイズに関する情報および技術的ノイズに関する情報の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のコンピューティング装置。
前記病理スライド画像に含まれる生物学的ノイズに関する情報および技術的ノイズに関する情報の少なくとも１つを含む、請求項１に記載のコンピューティング装置。
【請求項3】
前記プロセッサは、
前記病理スライド画像を癌領域、癌基質領域、壊死領域およびバックグラウンド領域の少なくとも１つに分類する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
前記病理スライド画像を癌領域、癌基質領域、壊死領域およびバックグラウンド領域の少なくとも１つに分類する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
【請求項4】
前記プロセッサは、
前記病理スライド画像に表された複数の細胞を腫瘍細胞、リンパ球細胞およびその他の細胞の少なくとも１つに分類する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
前記病理スライド画像に表された複数の細胞を腫瘍細胞、リンパ球細胞およびその他の細胞の少なくとも１つに分類する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
【請求項5】
前記プロセッサは、
前記病理スライド画像に含まれる全細胞の数に対する癌領域に含まれる腫瘍細胞の数の第１割合、または前記病理スライド画像に含まれる全領域に対する前記癌領域の第２割合の少なくとも１つを演算する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
前記病理スライド画像に含まれる全細胞の数に対する癌領域に含まれる腫瘍細胞の数の第１割合、または前記病理スライド画像に含まれる全領域に対する前記癌領域の第２割合の少なくとも１つを演算する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
【請求項6】
前記プロセッサは、
前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を用いて、予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を用いて、予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算する、請求項１に記載のコンピューティング装置。
【請求項7】
前記プロセッサは、
全細胞の予想ＤＮＡ収率および腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率の少なくとも１つを演算する、請求項６に記載のコンピューティング装置。
全細胞の予想ＤＮＡ収率および腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率の少なくとも１つを演算する、請求項６に記載のコンピューティング装置。
【請求項8】
前記プロセッサは、
前記腫瘍純度および前記少なくとも１つの指数を出力するように表示装置を制御する、請求項６に記載のコンピューティング装置。
前記腫瘍純度および前記少なくとも１つの指数を出力するように表示装置を制御する、請求項６に記載のコンピューティング装置。
【請求項9】
前記プロセッサは、
前記少なくとも１つの指数と予め設定された閾値とを比較して、さらなる実験を行うか否かのガイドを提供する、請求項６に記載のコンピューティング装置。
前記少なくとも１つの指数と予め設定された閾値とを比較して、さらなる実験を行うか否かのガイドを提供する、請求項６に記載のコンピューティング装置。
【請求項10】
前記プロセッサは、
前記病理スライド画像の少なくとも一部の領域における予想核酸収率から次世代シーケンシングカバレッジおよび深度を推定して出力するように構成される、請求項１に記載のコンピューティング装置。
前記病理スライド画像の少なくとも一部の領域における予想核酸収率から次世代シーケンシングカバレッジおよび深度を推定して出力するように構成される、請求項１に記載のコンピューティング装置。
【請求項11】
病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行うステップと、
前記病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行うステップと、
前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算するステップとを含む、病理スライド画像を解析する方法。
前記病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行うステップと、
前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算するステップとを含む、病理スライド画像を解析する方法。
【請求項12】
前記ノイズに関する情報は、
前記病理スライド画像に含まれる生物学的ノイズに関する情報および技術的ノイズに関する情報の少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の方法。
前記病理スライド画像に含まれる生物学的ノイズに関する情報および技術的ノイズに関する情報の少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記第１分類を行うステップは、
前記病理スライド画像を癌領域、癌基質領域、壊死領域およびバックグラウンド領域の少なくとも１つに分類する、請求項１１に記載の方法。
前記病理スライド画像を癌領域、癌基質領域、壊死領域およびバックグラウンド領域の少なくとも１つに分類する、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記第２分類を行うステップは、
前記病理スライド画像に表された複数の細胞を腫瘍細胞、リンパ球細胞およびその他の細胞の少なくとも１つに分類する、請求項１１に記載の方法。
前記病理スライド画像に表された複数の細胞を腫瘍細胞、リンパ球細胞およびその他の細胞の少なくとも１つに分類する、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
前記腫瘍純度を演算するステップは、
前記病理スライド画像に含まれる全細胞の数に対する癌領域に含まれる腫瘍細胞の数の第１割合、または前記病理スライド画像に含まれる全領域に対する前記癌領域の第２割合の少なくとも１つを演算する、請求項１１に記載の方法。
前記病理スライド画像に含まれる全細胞の数に対する癌領域に含まれる腫瘍細胞の数の第１割合、または前記病理スライド画像に含まれる全領域に対する前記癌領域の第２割合の少なくとも１つを演算する、請求項１１に記載の方法。
【請求項16】
前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を用いて、予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項17】
前記少なくとも１つの指数を演算するステップは、
全細胞の予想ＤＮＡ収率および腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率の少なくとも１つを演算する、請求項１６に記載の方法。
全細胞の予想ＤＮＡ収率および腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率の少なくとも１つを演算する、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記腫瘍純度および前記少なくとも１つの指数を出力するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記少なくとも１つの指数と予め設定された閾値とを比較して、さらなる実験を行うか否かのガイドを提供するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
請求項１１に記載の方法をコンピュータで実行するためのプログラムを記録した、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、病理スライド画像に基づいて腫瘍純度を予測する方法および装置に関する。
【背景技術】
【0002】
デジタル病理学（ｄｉｇｉｔａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）分野は、病理スライド画像（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｌｉｄｅ ｉｍａｇｅ）をスキャンすることによって生成された全スライド画像（Ｗｈｏｌｅ Ｓｌｉｄｅ Ｉｍａｇｅ，ＷＳＩ）を用いて該当患者の組織学的情報を取得したり予後を予測する分野である。
【0003】
病理スライド画像は、対象の染色された組織サンプルから取得することができる。例えば、組織サンプルは、ヘマトキシリン・エオジン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ ａｎｄ ｅｏｓｉｎ）、トリクローム（ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）、過ヨウ素酸シッフ（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ ｓｃｈｉｆｆ）、オートラジオグラフィー（ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）、酵素組織化学（ｅｎｚｙｍｅ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、免疫蛍光（ｉｍｍｕｎｏ－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）など、様々な染色方式で染色することができる。染色された組織サンプルは、組織学および生検評価に用いられることによって、疾患状態を理解するために分子プロファイル分析に進むか否かを判断する根拠となり得る。
【0004】
ただし、病理スライド画像の分析を用いた従来の腫瘍純度（ｔｕｍｏｒ ｐｕｒｉｔｙ）の演算は、低下した核酸の品質（ｄｅｇｒａｄｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｑｕａｌｉｔｙ）、断片化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、シトシン塩基の脱アミノ化（ｄｅａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｓｉｎｅ ｂａｓｅｓ）などに影響を及ぼす様々な生物学的ノイズ（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｏｉｓｅ）および技術的ノイズ（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｎｏｉｓｅ）を考慮しないという限界がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
解決しようとする技術的課題は、病理スライド画像に基づいて腫瘍純度を予測する方法および装置を提供することにある。また、解決しようとする技術的課題は、上記方法をコンピュータで実行するためのプログラムを記録した、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を提供することにある。解決しようとする技術的課題は、上記技術的課題に限定されず、他の技術的課題が存在し得る。
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様によるコンピューティング装置は、少なくとも１つのメモリと、少なくとも１つのプロセッサとを含み、前記プロセッサは、病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行い、前記病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行い、前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。
【0007】
他の態様による病理スライド画像を解析する方法は、病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行うステップと、前記病理スライド画像を分析して前記病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行うステップと、前記第１分類の結果および前記第２分類の結果を組み合わせて前記病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算するステップとを含む。
【0008】
さらに他の態様によるコンピュータで読み取り可能な記録媒体は、上記方法をコンピュータで実行するための方法を記録した記録媒体を含む。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】一実施形態による病理スライド画像を解析するシステムの一例を説明するための図である。
【図2A】一実施形態によるユーザ端末の一例を示す構成図である。
【図2B】一実施形態によるサーバの一例を示す構成図である。
【図3】一実施形態による病理スライド画像を解析する方法の一例を説明するためのフローチャートである。
【図4】一実施形態によるプロセッサが複数の組織に対して第１分類を行う一例を説明するための図である。
【図5】一実施形態によるプロセッサが複数の細胞に対して第２分類を行う一例を説明するための図である。
【図6】一実施形態による病理スライド画像を解析する方法の他の例を説明するためのフローチャートである。
【図7】一実施形態による病理スライド画像を解析する方法のさらに他の例を説明するためのフローチャートである。
【図8A】一実施形態による腫瘍純度および少なくとも１つの指数が出力された一例を説明するための図である。
【図8B】一実施形態による腫瘍純度および少なくとも１つの指数が出力された後にカバレッジ最小要件（ｃｏｖｅｒａｇｅ ｍｉｎｉｍｕｍ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）の理論最大深度を解析する方法の一例を説明するための図である。
【図9】一実施形態による病理スライド画像を解析する方法のさらに他の例を説明するためのフローチャートである。
【図10】一実施形態によるプロセッサにより提供されるガイドの一例を説明するための図である。
【図11A】一実施形態による病理スライド画像および様々な情報が出力された一例を示す図である。
【図11B】一実施形態による病理スライド画像および様々な情報が出力された他の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
実施形態で用いられる用語としては、できるだけ現在広く用いられている一般的な用語を選択したが、これは、当該技術分野に従事する技術者の意図または判例、新しい技術の出現などによって異なり得る。また、特定の場合は、出願人が任意に選定した用語もあり、この場合、該当する説明部分にその意味を詳細に記載する。よって、明細書で用いられる用語は、単なる用語の名称ではなく、その用語が有する意味と明細書全般にわたる内容に基づいて定義されるべきである。
【0011】
明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」というと、それは、特に反対の記載がない限り、他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素をさらに含み得ることを意味する。また、明細書に記載された「・・・ユニット」、「・・・モジュール」などの用語は、少なくとも１つの機能または動作を処理する単位を意味し、これは、ハードウェアまたはソフトウェアで実現されてもよく、ハードウェアとソフトウェアとの組み合わせで実現されてもよい。
【0012】
さらに、明細書で用いられる「第１」または「第２」などの序数を含む用語は、様々な構成要素を説明するために用いることができるが、上記構成要素は上記用語により限定されるべきではない。上記用語は、ある構成要素を他の構成要素と区別する目的で用いることができる。
【0013】
一実施形態によれば、「病理スライド画像」は、人体から採取された組織などに対して一連の化学処理工程を行って固定および染色された病理スライドを撮影した画像を指すことができる。 また、病理スライド画像は、全スライドの高解像度の画像を含む全スライド画像を指すことができ、全スライドの一部、例えば１つ以上のパッチを指すこともできる。 例えば、病理スライド画像は、スキャン装置（例えば、デジタルスキャナなど）により撮影またはスキャンされたデジタル画像を指すことができ、人体内の特定のタンパク質、細胞（ｃｅｌｌ）、組織（ｔｉｓｓｕｅ）および／または構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）に関する情報を含むことができる。 さらに、病理スライド画像は、１つ以上のパッチを含むことができ、１つ以上のパッチには、アノテーション作業により組織学的情報を適用（例えば、タギング）することができる。
【0014】
一実施形態によれば、「医学情報」は、医療画像から抽出できる医学的に意味のある任意の情報を指すことができ、例えば、医療画像内の腫瘍細胞の領域、位置、サイズ、癌の診断情報、患者の発癌の可能性に関連する情報、および／または癌の治療に関連する医学的結論などを含むことができるが、これらに限定されない。 また、医学情報は、医療画像から得られる定量化された数値だけでなく、数値を可視化した情報、数値に応じた予測情報、画像情報、統計学的情報などを含むことができる。 このようにして生成された医学情報は、ユーザ端末に提供するか、表示装置に出力または伝達し、表示することができる。
【0015】
以下、添付の図面を参照して、実施形態について詳細に説明する。しかし、実施形態は、様々な異なる形態で実現することができ、本明細書で説明する例に限定されない。
【0016】
図１は、一実施形態による病理スライド画像を解析するシステムの一例を説明するための図である。
【0017】
図１を参照すると、システム１は、ユーザ端末１０およびサーバ２０を含む。例えば、ユーザ端末１０とサーバ２０とは、有線または無線通信方式で接続され、互いにデータ（例えば、画像データなど）を送受信することができる。
【0018】
説明の便宜のために、図１には、システム１がユーザ端末１０およびサーバ２０を含むものとして示されているが、これに限定されない。例えば、システム１は、他の外部装置（図示せず）を含むことができ、以下に説明されるユーザ端末１０およびサーバ２０の動作は、単一の装置（例えば、ユーザ端末１０もしくはサーバ２０）またはより多くの装置により実現することもできる。
【0019】
ユーザ端末１０は、表示装置およびユーザ入力を受信する装置（例えば、キーボード、マウスなど）を備え、メモリおよびプロセッサを含むコンピューティング装置であってもよい。例えば、ユーザ端末１０としては、ノートパソコン（ｎｏｔｅｂｏｏｋ ＰＣ）、デスクトップパソコン（ｄｅｓｋｔｏｐ ＰＣ）、ラップトップコンピュータ（ｌａｐｔｏｐ ｃｏｍｐｕｔｅｒ）、タブレットコンピュータ（ｔａｂｌｅｔ ｃｏｍｐｕｔｅｒ）、スマートフォンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
サーバ２０は、図１に示すユーザ端末１０を含む外部装置（図示せず）と通信する装置であってもよい。一例として、サーバ２０は、病理スライド画像や腫瘍純度に関する情報を含む様々なデータを記憶する装置であってもよい。あるいは、サーバ２０は、メモリおよびプロセッサを含み、独自の演算能力を有するコンピューティング装置であってもよい。サーバ２０がコンピューティング装置である場合、サーバ２０は、図１～図１１を参照して後述するユーザ端末１０の動作の少なくとも一部を行うことができる。例えば、サーバ２０は、クラウド（ｃｌｏｕｄ）サーバであってもよいが、これに限定されない。
【0021】
ユーザ端末１０は、病理スライド画像および／または腫瘍純度に関する情報４０を出力する。ここで、腫瘍純度に関する情報４０は、ユーザ端末１０が病理スライド画像を解析することによって導出された数値を含む。
【0022】
病理スライド画像は、人体から採取された組織などを顕微鏡で観察するために一連の化学処理工程を行って固定および染色された病理スライドを撮影した画像を指すことができる。一例として、病理スライド画像は、全スライドの高解像度の画像を含む全スライド画像を指すことができる。他の例として、病理スライド画像は、そのような高解像度の全スライド画像の一部を指すことができる。
【0023】
一方、病理スライド画像は、全スライド画像においてパッチ単位に分割されたパッチ領域を指すことができる。例えば、パッチは、所定の領域のサイズを有することができる。あるいは、パッチは、全スライド内に含まれるオブジェクトのそれぞれを含む領域を指すことができる。
【0024】
また、病理スライド画像は、顕微鏡を用いて撮影されたデジタル画像を指すことができ、人体内の細胞、組織および／または構造に関する情報を含むことができる。
【0025】
腫瘍純度に関する情報４０は、病理スライド画像に表された癌領域（ｃａｎｃｅｒ ａｒｅａ）および腫瘍細胞（ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ）に関する情報だけでなく、腫瘍に関連しない領域および細胞に関する情報も含むことができる。本開示において、腫瘍に関連しない領域および細胞に関する情報は、疾患状態の判断に不要なノイズと称すことができる。例えば、ノイズは、病理スライド画像に含まれる生物学的ノイズ（例えば、病理スライド画像の正常（ｎｏｒｍａｌ）領域など）および技術的ノイズ（例えば、低下（ｄｅｇｒａｄｅｄ）領域など）の少なくとも１つを含む。ただし、ノイズの種類は上述したものに限定されない。言い換えれば、病理スライド画像内において、腫瘍に関連しない領域および細胞に対応する領域であれば、制限なくノイズに該当する。
【0026】
従来は、腫瘍純度の演算において、病理スライド画像内の癌領域および腫瘍細胞についてのみ注目していた。具体的には、従来は、病理スライド画像において、特定のパターンに染色された組織または細胞に対して腫瘍純度を演算していた。これにより、従来技術によれば、低下した核酸の品質、断片化、シトシン塩基の脱アミノ化などに影響を及ぼす様々なノイズを考慮しないという限界があり、ユーザ３０に腫瘍純度に関する正確な情報を提供することが困難である。すなわち、従来技術による腫瘍純度の情報によれば、偽陽性（ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ）または偽陰性（ｆａｌｓｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ）と判定される可能性がある。
【0027】
一実施形態によるシステム１は、病理スライド画像内の癌領域および腫瘍細胞だけでなく、ノイズも併せて考慮して、腫瘍純度に関する情報４０を生成する。具体的には、ユーザ端末１０は、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行い、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行う。そして、ユーザ端末１０は、第１分類の結果および第２分類の結果を組み合わせて、病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。よって、ユーザ３０は、病理スライド画像に表された組織および細胞に対して正確な腫瘍純度の情報を確認することができる。
【0028】
一実施形態によるユーザ端末１０は、ＴＣＧＡ（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）の癌種全体の腫瘍純度を演算する。具体的には、ユーザ端末１０は、ＴＣＧＡ（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）の３２種類の腫瘍サンプルを予測するように訓練されたＡＩモデルを用いる。よって、ユーザ３０は、一実施形態によるユーザ端末１０により演算された腫瘍純度に関する情報に基づいて、あらゆる種類の癌を正確に診断することができる。
【0029】
また、一実施形態によるユーザ端末１０は、予想癌信号（ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｉｇｎａｌ）を示す指数を演算することができる。ここで、予想癌信号を示す指数は、全細胞の予想ＤＮＡ収率（ｅｘｐｅｃｔｅｄ ＤＮＡ ｙｉｅｌｄ）および腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率（ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｔｕｍｏｒ ＤＮＡ ｙｉｅｌｄ）の少なくとも１つを含む。これにより、ユーザ３０は、疾患の判定のためにさらなる実験（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）を行うか否かを判断することができる。
【0030】
以下、ユーザ端末１０が病理スライド画像を解析して腫瘍純度を演算したり予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算する例を説明する。
【0031】
一方、説明の便宜のために、明細書全般にわたって、ユーザ端末１０が病理スライド画像を解析して腫瘍純度を演算したり予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算することを説明するが、これに限定されない。例えば、ユーザ端末１０により行われる動作の少なくとも一部は、サーバ２０により行うこともできる。
【0032】
言い換えれば、図１～図１１を参照して説明するユーザ端末１０の動作の少なくとも一部は、サーバ２０により行うこともできる。例えば、サーバ２０は、病理スライド画像を解析して腫瘍純度を演算したり予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算し、演算結果をユーザ端末１０に送信することができる。そして、ユーザ端末１０は、サーバ２０から送信された情報（例えば、病理スライド画像、腫瘍純度に関する情報、予想癌信号を示す指数など）を出力したり、送信された情報を加工して生成された医学情報を提供することができる。ただし、サーバ２０の動作は上述したものに限定されない。
【0033】
図２Ａは、一実施形態によるユーザ端末の一例を示す構成図である。
【0034】
図２Ａを参照すると、ユーザ端末１００は、プロセッサ１１０、メモリ１２０、入出力インターフェース１３０および通信モジュール１４０を含む。説明の便宜のために、図２Ａには、本発明に関連する構成要素のみが示されている。よって、ユーザ端末１００は、図２Ａに示す構成要素に加えて、他の汎用の構成要素をさらに含むことができる。また、図２Ａに示されるプロセッサ１１０、メモリ１２０、入出力インターフェース１３０および通信モジュール１４０を独立した装置として実現できることは、本発明に関連する技術分野における通常の知識を有する者にとって自明である。
【0035】
プロセッサ１１０は、基本的な算術、ロジックおよび入出力演算を行うことにより、コンピュータプログラムの命令を処理することができる。ここで、命令は、メモリ１２０または外部装置（例えば、サーバ２０など）から提供することができる。また、プロセッサ１１０は、ユーザ端末１００に含まれる他の構成要素の動作を全般的に制御することができる。
【0036】
特に、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を解析して腫瘍純度を演算する。具体的には、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行う。そして、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行う。そして、プロセッサ１１０は、第１分類の結果および第２分類の結果を組み合わせて、病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。
【0037】
さらに、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を解析して、予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算する。具体的には、プロセッサ１１０は、全細胞の予想ＤＮＡ収率および腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率の少なくとも１つを演算する。
【0038】
さらに、プロセッサ１１０は、腫瘍純度および予想癌信号を示す指数を出力するように、表示装置を制御する。さらに、プロセッサ１１０は、予想癌信号を示す指数と予め設定された閾値とを比較して、さらなる実験を行うか否かのガイドを提供する。
【0039】
【0040】
プロセッサ１１０は、複数の論理ゲートのアレイで実現されてもよく、汎用マイクロプロセッサと当該マイクロプロセッサで実行できるプログラムが記憶されたメモリとの組み合わせで実現されてもよい。例えば、プロセッサ１１０は、汎用プロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、コントローラ、マイクロコントローラ、状態機械などを含むことができる。一部の環境で、プロセッサ１１０は、特定用途向け半導体（ＡＳＩＣ）、プログラマブルロジックデバイス（ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）などを含むこともできる。例えば、プロセッサ１１０は、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）とマイクロプロセッサとの組み合わせ、複数のマイクロプロセッサの組み合わせ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）コアに結合された１つ以上のマイクロプロセッサの組み合わせ、または任意の他のそのような構成の組み合わせなどの処理装置の組み合わせを指すこともできる。
【0041】
メモリ１２０は、非一時的な任意のコンピュータで読み取り可能な記録媒体を含むことができる。 一例として、メモリ１２０は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ディスクドライブ、ＳＳＤ（Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ｄｒｉｖｅ）、フラッシュメモリ（ｆｌａｓｈ ｍｅｍｏｒｙ）などの永久大容量記憶装置（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｍａｓｓ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｅｖｉｃｅ）を含むことができる。 他の例として、ＲＯＭ、ＳＳＤ、フラッシュメモリ、ディスクドライブなどの永久大容量記憶装置は、メモリとは別の独立した永久記憶装置であってもよい。また、メモリ１２０には、オペレーティングシステム（ＯＳ）と少なくとも１つのプログラムコード（例えば、プロセッサ１１０が図３～図１１を参照して後述する動作を行うためのコード）を記憶することができる。
【0042】
そのようなソフトウェアコンポーネントは、メモリ１２０とは別のコンピュータで読み取り可能な記録媒体からロードすることができる。そのような別のコンピュータで読み取り可能な記録媒体は、ユーザ端末１００に直接接続できる記録媒体であってもよく、例えば、フロッピードライブ、ディスク、テープ、ＤＶＤ／ＣＤ－ＲＯＭドライブ、メモリカードなどのコンピュータで読み取り可能な記録媒体を含むことができる。 あるいは、ソフトウェアコンポーネントは、コンピュータで読み取り可能な記録媒体ではなく、通信モジュール１４０を介してメモリ１２０にロードすることができる。例えば、少なくとも１つのプログラムは、開発者またはアプリケーションのインストールファイルを配布するファイル配布システムが通信モジュール１４０を介して提供するファイルによりインストールされるコンピュータプログラム（例えば、プロセッサ１１０が図３～図１１を参照して後述する動作を行うためのコンピュータプログラムなど）に基づいて、メモリ１２０にロードすることができる。
【0043】
入出力インターフェース１３０は、ユーザ端末１００に接続されるかまたはユーザ端末１００に含まれる入力または出力のための装置（例えば、キーボード、マウスなど）とのインターフェースのための手段であってもよい。図２Ａには、入出力インターフェース１３０がプロセッサ１１０とは別に構成された要素として示されているが、これに限定されず、入出力インターフェース１３０がプロセッサ１１０に含まれるように構成されてもよい。
【0044】
通信モジュール１４０は、ネットワークを介してサーバ２０とユーザ端末１００とが互いに通信するための構成または機能を提供することができる。また、通信モジュール１４０は、ユーザ端末１００が他の外部装置と通信するための構成または機能を提供することができる。例えば、プロセッサ１１０の制御に従って提供される制御信号、命令、データなどが通信モジュール１４０とネットワークを介してサーバ２０および／または外部装置に送信される。
【0045】
一方、図２Ａには示されていないが、ユーザ端末１００は、表示装置をさらに含んでもよい。あるいは、ユーザ端末１００は、独立した表示装置と有線または無線通信方式で接続され、互いにデータを送受信することができる。
【0046】
例えば、表示装置を介して病理スライド画像、病理スライド画像の解析により演算された値（例えば、腫瘍純度、予想癌信号を示す指数など）、演算された値から生成された医学情報などがユーザ３０に提供される。
【0047】
図２Ｂは、一実施形態によるサーバの一例を示す構成図である。
【0048】
図２Ｂを参照すると、サーバ２００は、プロセッサ２１０、メモリ２２０および通信モジュール２３０を含む。説明の便宜のために、図２Ｂには、本発明に関連する構成要素のみが示されている。よって、サーバ２００は、図２Ｂに示す構成要素に加えて、他の汎用の構成要素をさらに含むことができる。また、図２Ｂに示されるプロセッサ２１０、メモリ２２０および通信モジュール２３０を独立した装置として実現できることは、本発明に関連する技術分野における通常の知識を有する者にとって自明である。
【0049】
プロセッサ２１０は、内部メモリ２２０、外部メモリ（図示せず）、ユーザ端末１００または外部装置の少なくとも１つから病理スライド画像を取得することができる。プロセッサ２１０は、病理スライド画像を解析して、腫瘍純度および／または予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算する。言い換えれば、図２Ａを参照して上述したプロセッサ１１０の動作は、プロセッサ２１０により行うことができる。この場合、ユーザ端末１００は、サーバ２００から送信された情報を表示装置を介して出力することができる。
【0050】
一方、プロセッサ２１０の実現例は、図２Ａを参照して上述したプロセッサ１１０の実現例と同様であるので、具体的な説明は省略する。
【0051】
メモリ２２０には、病理スライド画像、プロセッサ２１０の動作によって生成されたデータなど、様々なデータを記憶することができる。また、メモリ２２０には、オペレーティングシステム（ＯＳ）と少なくとも１つのプログラム（例えば、プロセッサ２１０の動作に必要なプログラムなど）を記憶することができる。
【0052】
一方、メモリ２２０の実現例は、図２Ａを参照して上述したメモリ２２０の実現例と同様であるので、具体的な説明は省略する。
【0053】
通信モジュール２３０は、ネットワークを介してサーバ２００とユーザ端末１００とが互いに通信するための構成または機能を提供することができる。また、通信モジュール２３０は、サーバ２００が他の外部装置と通信するための構成または機能を提供することができる。例えば、プロセッサ２１０の制御に従って提供される制御信号、命令、データなどが通信モジュール２３０とネットワークを介してユーザ端末１００および／または外部装置に送信される。
【0054】
図３は、一実施形態による病理スライド画像を解析する方法の一例を説明するためのフローチャートである。
【0055】
図３を参照すると、病理スライド画像を出力する方法は、図１および図２Ａに示すユーザ端末１０、１００またはプロセッサ１１０で時系列的に処理されるステップから構成される。よって、以下で省略された内容であっても、図１および図２Ａに示すユーザ端末１０、１００またはプロセッサ１１０について上述した内容は、図３の病理スライド画像を出力する方法にも適用することができる。
【0056】
ステップ３１０において、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行う。病理スライド画像は、内部メモリ１２０、外部メモリ（図示せず）、サーバ２０、２００または外部入出力装置の少なくとも１つから取得することができる。
【0057】
まず、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を分析する。一例として、プロセッサ１１０は、所定の画像処理技術を用いて病理スライド画像を分析することにより、病理スライド画像から組織に対応する領域を検出し、組織を示す層を分離することができる。他の例として、プロセッサ１１０は、機械学習モデルを用いて、病理スライド画像からの組織に対応する領域の検出および組織を示す層の分離を行うことができる。この場合、機械学習モデルは、複数の参照病理スライド画像および複数の参照ラベル情報を含む学習データを用いて、参照病理スライド画像内の組織に対応する領域を検出し、組織を示す層を分離するように学習されてもよい。
【0058】
そして、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に表された複数の組織に対して第１分類を行う。具体的には、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を癌領域（ｃａｎｃｅｒ ａｒｅａ）、癌基質領域（ｃａｎｃｅｒ ｓｔｒｏｍａ ａｒｅａ）、壊死領域（ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｒｅａ）およびバックグラウンド領域（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）の少なくとも１つに分類することができる。ここで、バックグラウンド領域は、生物学的ノイズを示す領域および／または技術的ノイズを示す領域を含むことができる。例えば、生物学的ノイズを示す領域は正常領域を含み、技術的ノイズを示す領域は低下領域を含むことができる。
【0059】
ただし、プロセッサ１１０が病理スライド画像に表された少なくとも一部の領域を分類する例は、上述した例に限定されない。言い換えれば、上述した４種類の領域（癌領域、癌基質領域、壊死領域およびバックグラウンド領域）に限定されず、プロセッサ１１０は、様々な基準によって、病理スライド画像に表された少なくとも１つの領域を複数のカテゴリに分類することができる。病理スライド画像に表された少なくとも１つの領域は、予め設定された基準またはユーザにより設定された基準によって、複数のカテゴリに分類することができる。なお、ノイズの種類が生物学的ノイズおよび技術的ノイズに限定されないことは、図１を参照して上述した通りである。
【0060】
以下、図４を参照して、プロセッサ１１０が複数の組織に対して第１分類を行う例を説明する。
【0061】
図４は、一実施形態によるプロセッサが複数の組織に対して第１分類を行う一例を説明するための図である。
【0062】
図４を参照すると、プロセッサ１１０は、病理スライド画像４１０を分析して組織４２０を示す領域を検出し、組織４２０を示す層を分離する。病理スライド画像４１０の組織４２０は、様々な領域４３１～４３５を含むことができ、プロセッサ１１０は、領域４３１～４３５を分類する。具体的には、プロセッサ１１０は、領域４３１～４３５を癌領域４３１、癌基質領域４３２、壊死領域４３３、低下領域４３４および正常領域４３５に分類する。
【0063】
図１を参照して上述したように、プロセッサ１１０は、病理スライド画像４１０においてノイズに対応する低下領域４３４および正常領域４３５を確認し、低下領域４３４および正常領域４３５を考慮して腫瘍純度を演算する。したがって、従来技術と比較して正確な腫瘍純度に関する情報をユーザ３０に伝達することができるので、ユーザ３０は病理スライド画像４１０に基づく疾患の診断またはさらなる実験の必要性の判断をより正確に行うことができる。
【0064】
再び図３を参照すると、ステップ３２０において、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行う。
【0065】
まず、プロセッサ１１０は、病理スライド画像を分析して、病理スライド画像から細胞を検出し、細胞を示す層を分離する。プロセッサ１１０が病理スライド画像を分析する具体的な方法は、ステップ３１０を参照して上述した通りである。
【0066】
そして、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に表された複数の細胞に対して第２分類を行う。具体的には、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に表された細胞を腫瘍細胞（ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ）、リンパ球細胞（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｃｅｌｌ）およびその他の細胞の少なくとも１つに分類する。ただし、プロセッサ１１０が病理スライド画像に表された細胞を分類する例は、上述した例に限定されない。言い換えれば、プロセッサ１１０は、異なる種類の細胞を分類する様々な基準によって、病理スライド画像に表された細胞をグループ化することができる。
【0067】
以下、図５を参照して、プロセッサ１１０が複数の細胞に対して第２分類を行う例を説明する。
【0068】
図５は、一実施形態によるプロセッサが複数の細胞に対して第２分類を行う一例を説明するための図である。
【0069】
図５を参照すると、プロセッサ１１０は、病理スライド画像５１０を分析して組織５２０内の細胞を確認する。具体的には、プロセッサ１１０は、病理スライド画像５１０から細胞を示す部分を検出し、細胞を示す層を分離する。
【0070】
組織５２０は、複数の細胞から構成され、細胞は、様々な種類で構成される。プロセッサ１１０は、細胞を腫瘍細胞５３１、リンパ球細胞５３２およびその他の細胞５３３の少なくとも１つに分類する。ここで、その他の細胞５３３は、正常細胞を含む。例えば、その他の細胞５３３は、上皮細胞、神経細胞、筋肉細胞および結合組織細胞（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｃｅｌｌ）の少なくとも１つを含むことができるが、これらに限定されない。
【0071】
プロセッサ１１０は、上述した基準で細胞を分類することにより、組織５２０の領域の分類結果と共に、正確な腫瘍純度の演算に用いることができる。
【0072】
再び図３を参照すると、ステップ３３０において、プロセッサ１１０は、第１分類の結果および第２分類の結果を組み合わせて、病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。
【0073】
プロセッサ１１０は、組織の領域の分類結果と細胞の分類結果を用いて腫瘍純度を演算する。ステップ３１０およびステップ３２０を参照して上述したように、プロセッサ１１０は、病理スライド画像内のノイズに対しても確認および分類を行うので、腫瘍純度の演算結果にはノイズに関する情報も含まれる。
【0074】
プロセッサ１１０は、ステップ３１０およびステップ３２０により、組織に含まれる各領域の広さおよび各領域内の細胞の数を演算することができる。具体的には、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）の広さ、癌基質領域（ＣＳ）の広さ、壊死領域（ＮＣ）の広さ、低下領域（ＤＡ）の広さ、およびバックグラウンド領域（ＢＧ）の広さを演算することができる。また、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）内の腫瘍細胞（ＣＡt）の数、癌基質領域（ＣＳ）内の腫瘍細胞（ＣＳt）の数、壊死領域（ＮＣ）内の腫瘍細胞（ＮＣt）の数、低下領域（ＤＡ）内の腫瘍細胞（ＤＡt）の数、およびバックグラウンド領域（ＢＧ）内の腫瘍細胞（ＢＧt）の数を演算することができる。さらに、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）内のリンパ球細胞（ＣＡl）の数、癌基質領域（ＣＳ）内のリンパ球細胞（ＣＳl）の数、壊死領域（ＮＣ）内のリンパ球細胞（ＮＣl）の数、低下領域（ＤＡ）内のリンパ球細胞（ＤＡl）の数、およびバックグラウンド領域（ＢＧ）内のリンパ球細胞（ＢＧl）の数を演算することができる。さらに、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）内のその他の細胞（ＣＡb）の数、癌基質領域（ＣＳ）内のその他の細胞（ＣＳb）の数、壊死領域（ＮＣ）内のその他の細胞（ＮＣb）の数、低下領域（ＤＡ）内のその他の細胞（ＤＡb）の数、およびバックグラウンド領域（ＢＧ）内のその他の細胞（ＢＧb）の数を演算することができる。
【0075】
一例として、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に含まれる全細胞の数に対する癌領域に含まれる腫瘍細胞の数の割合を演算することができる。例えば、プロセッサ１１０は、下記数式１により、上記割合（ＡＩ－Ｐ）を演算することができる。
【0076】
【0077】
数式１を参照すると、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）、癌基質領域（ＣＳ）およびバックグラウンド領域（ＢＧ）のそれぞれに含まれる腫瘍細胞（ＣＡt、ＣＳt、ＢＧt）の数、リンパ球細胞（ＣＡl、ＣＳl、ＢＧl）の数、およびその他の細胞（ＣＡb、ＣＳb、ＢＧb）の数を用いて、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）を演算することができる。
【0078】
他の例として、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に含まれる全領域に対する癌領域の割合を演算することができる。例えば、プロセッサ１１０は、下記数式２により、上記割合（ＣＥＡ）を演算することができる。
【0079】
【0080】
数式２を参照すると、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）の広さ、癌基質領域（ＣＳ）の広さ、およびバックグラウンド領域（ＢＧ）の広さを用いて、腫瘍純度の第２値（ＣＥＡ）を演算することができる。
【0081】
また、プロセッサ１１０は、生物学的ノイズに関連する様々な値を演算することができる。具体的には、プロセッサ１１０は、非癌領域（すなわち、正常領域）の割合、壊死領域の割合、および癌領域における予想される生物学的ノイズの割合を演算することができる。ここで、非癌領域（すなわち、正常領域）の割合とは、全面積に対するバックグラウンド領域の面積の割合を意味し、壊死領域の割合とは、全面積に対する壊死領域の面積の割合を意味し、癌領域における予想される生物学的ノイズの割合とは、全細胞の数に対する癌領域内のその他の細胞の数の割合を意味する。
【0082】
例えば、プロセッサ１１０は、下記数式３～数式５により、生物学的ノイズに関連する様々な値を演算することができる。
【0083】
【0084】
数式３を参照すると、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）の広さ、癌基質領域（ＣＳ）の広さ、およびバックグラウンド領域（ＢＧ）の広さを用いて、非癌領域（すなわち、正常領域）の割合を演算することができる。
【0085】
【0086】
数式４を参照すると、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）の広さ、癌基質領域（ＣＳ）の広さ、バックグラウンド領域（ＢＧ）の広さ、および壊死領域（ＮＣ）の広さを用いて、壊死領域の割合を演算することができる。
【0087】
【0088】
数式５を参照すると、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）、癌基質領域（ＣＳ）およびバックグラウンド領域（ＢＧ）のそれぞれに含まれる腫瘍細胞（ＣＡt、ＣＳt、ＢＧt）の数、リンパ球細胞（ＣＡl、ＣＳl、ＢＧl）の数、およびその他の細胞（ＣＡb、ＣＳb、ＢＧb）の数を用いて、癌領域における予想される生物学的ノイズの割合を演算することができる。
【0089】
また、プロセッサ１１０は、技術的ノイズに関連する値を演算することができる。ここで、技術的ノイズに関連する値には、全面積に対する低下領域の面積の割合が含まれる。例えば、プロセッサ１１０は、下記数式６により、技術的ノイズに関連する値を演算することができる。
【0090】
【0091】
数式６を参照すると、プロセッサ１１０は、癌領域（ＣＡ）の広さ、癌基質領域（ＣＳ）の広さ、バックグラウンド領域（ＢＧ）の広さ、および低下領域（ＤＡ）の広さを用いて、技術的ノイズに関連する値を演算することができる。
【0092】
数式１～数式６を参照して上述した様々な腫瘍純度に関する情報は、ユーザ３０が疾患の正確な診断またはさらなる実験の必要性の正確な判断を行えるように助ける。言い換えれば、一実施形態によるプロセッサ１１０は、病理スライド画像４１０においてノイズに対応する情報を含んで腫瘍純度を演算することにより、従来技術より正確な情報をユーザ３０に提供することができる。
【0093】
図６は、一実施形態による病理スライド画像を解析する方法の他の例を説明するためのフローチャートである。
【0094】
【0095】
ステップ６４０において、プロセッサ１１０は、第１分類の結果および第２分類の結果を用いて、予想癌信号を示す少なくとも１つの指数を演算する。
【0096】
図３のステップ３１０およびステップ３２０を参照して上述したように、プロセッサ１１０は、組織に含まれる各領域の広さおよび各領域内の細胞の数を演算することができる。プロセッサ１１０は、各領域内の細胞の数を用いて、予想癌信号を示す指数を演算することができる。
【0097】
例えば、プロセッサ１１０は、全細胞の予想ＤＮＡ収率を演算することができる。具体的には、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に含まれる全細胞の数を用いて、病理スライド画像に対応する分子量を演算することができる。例えば、プロセッサ１１０は、単一細胞のＤＮＡ重量（例えば、６ピコグラム（ｐｇ））に全細胞の数を掛け、それを総ＤＮＡ量のナノグラム（ｎｇ）に変換することにより、全細胞の予想ＤＮＡ収率を演算することができる。
【0098】
一方、腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率は、スライドから得られた腫瘍細胞の数に単一細胞のＤＮＡ重量を掛けて計算することができる。一方、数式１を参照して上述した腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）も導出することができる。
【0099】
予想癌信号は、ユーザ３０が核酸分離過程でどれだけの体積を溶出したかに応じて推定することができる。例えば、ユーザ３０が５０μＬの溶出緩衝液の総体積でＤＮＡを分離した場合、腫瘍信号の割合は、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）を４９（１：４９）で割った割合で希釈される。一方、特定の百分率未満の予想癌信号の場合、ユーザ３０にさらなる実験を行うか否かのガイドを提供する基礎となり得る。プロセッサ１１０がユーザにガイドを提供する例は、図９および図１０を参照して後述する。
【0100】
図７は、一実施形態による病理スライド画像を解析する方法のさらに他の例を説明するためのフローチャートである。
【0101】
【0102】
ステップ７５０において、プロセッサ１１０は、腫瘍純度および少なくとも１つの指数を出力する。例えば、プロセッサ１１０は、図３～図６を参照して上述した演算値および／または上述した演算値に基づいて作成された医学情報を出力するように、表示装置を制御することができる。
【0103】
また、図７には示されていないが、プロセッサ１１０は、上述した演算値および／または演算値に基づいて作成された医学情報をサーバまたは他の外部装置に送信するように、通信モジュール１４０を制御することができる。さらに、プロセッサ１１０は、上述した演算値および／または演算値に基づいて作成された医学情報をメモリ１２０に記憶することもできる。
【0104】
図８Ａは、一実施形態による腫瘍純度および少なくとも１つの指数が出力された一例を説明するための図である。
【0105】
【0106】
これにより、ユーザ３０は、病理スライド画像に含まれる様々な情報を確認することができ、特にノイズに分類される情報も確認することができる。よって、ユーザ３０は、病理スライド画像に表された組織および細胞に対して正確な腫瘍純度の情報を確認することができる。また、ユーザ３０は、疾患の判定のためにさらなる実験を行うか否かを判断することができる。
【0107】
図８Ｂは、一実施形態による腫瘍純度および少なくとも１つの指数が出力された後にカバレッジ最小要件の理論最大深度を解析する方法の一例を説明するための図である。
【0108】
一実施形態によれば、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）は、予想核酸収率（ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｙｉｅｌｄ）からスライド画像の数を提供するように構成されてもよい。さらに、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）は、スライド画像の全領域または関心領域における予想核酸収率から次世代シーケンシングカバレッジおよび深度（ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｃｏｖｅｒａｇｅ ａｎｄ ｄｅｐｔｈ）を推定するように構成されてもよい。一般に、シーケンシング深度は、下記数式７により演算される。すなわち、一般的なシーケンシング深度は、固有の変異体の数（ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｕｎｉｑｕｅ ｖａｒｉａｎｔｓ）、対立遺伝子頻度（ａｌｌｅｌｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）、および読み取られた増幅ファミリーのおおよその数（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆａｍｉｌｙ ｒｅａｄ）により演算することができる。
【0109】
【0110】
例えば、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）が総予想ＤＮＡ収率（ｔｏｔａｌ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ＤＮＡ）を１ｎｇであるものと決定した場合、半数体ゲノムコピー（ｈａｐｌｏｉｄ ｇｅｎｏｍｅ ｃｏｐｉｅｓ）は合計３３０個と予想することができる。これは、対立遺伝子頻度の１％での３つのコピーであることを示す（（３／０．０１）×１０＝３０００Ｘ）。よって、ユーザ３０には３０００Ｘのシーケンス深度が推奨される。また、これを通して、ユーザ３０は、下記数式８により、対象強化の平均読み取り値（ａｖｅｒａｇｅ ｒｅａｄｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）を推定することができる。
【0111】
【0112】
シーケンシング方法は、様々なシーケンシングプラットフォームで利用することができる。よって、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）は、予想ＤＮＡ収率の推定に限らず、ＮＧＳ技術に関するＤＮＡおよびＲＮＡ応用分野をカバーできるＲＮＡも含むことができる。
【0113】
説明の便宜上、以下ではＤＮＡに限定して説明する。しかし、後述する内容は、ＤＮＡだけでなく、ＲＮＡ関連技術にも適用できることは明らかである。
【0114】
一方、ヒト半数体ゲノム等価性（ｈＧＥ）とは、ＤＮＡ分離後にすべての遺伝子が存在することを保証することを意味する。シーケンシングカバレッジの理論最大深度（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｍａｘｉｍｕｍ ｄｅｐｔｈ ｏｆ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｃｏｖｅｒａｇｅ）は、ヒトゲノム等価物の量と等しいので、総予想ＤＮＡ収率は、シーケンシングカバレッジの理論最大深度を推定することができる。ヒト単一細胞のサイズは、１つのヒトゲノムに相当する３３億塩基対（ｂｐ）であり、ヒトゲノム１当量は、３ピコグラムである。例えば、合計１ナノグラムのＤＮＡには約３３０個のゲノム等価物が含まれている。また、合計１００ｎｇのＤＮＡには３３，０００個のヒトゲノム等価物（ｈＧＥ）が含まれている。よって、１ｎｇのＤＮＡの理論最大シーケンシングカバレッジは３３０Ｘである。一方、ユーザ３０は、ＮＧＳベースの技術の機器の種類、ターゲットパネルのサイズ、ライブラリの複雑性、および追加考慮事項のためにライブラリを準備する間、エラー率に応じて最小シーケンス深度を考慮すべきこともある。ここで、ユーザ３０は、ライブラリの準備中に、ＤＮＡのインプット量、多重化サンプルの数、および予想サンプル損失を考慮することができる。
【0115】
図８Ｂには、ユーザが、スライド画像からの予想ＤＮＡ収率（ｅｘｐｅｃｔｅｄ ＤＮＡ ｙｉｅｌｄｓ）および予想ライブラリ準備収率と多重化するサンプルの数(ｄｅｓｉｒｅｄ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｓａｍｐｌｅｓ ｔｏ ｂｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｅｘｐｅｃｔｅｄ ｌｉｂｒａｒｙ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ)に応じて、所望量のインプットＤＮＡを入力する例が示されている。例えば、下記数式９および数式１０によれば、ユーザ３０は、所望の出発物質（例えば、所望量のインプットＤＮＡ）に応じたカバレッジの理論最大深度を確認することができる。
【0116】
【0117】
【0118】
図８Ｂを参照すると、ユーザ３０は、スライド画像からの予想ＤＮＡ収率に応じて、所望のＤＮＡ量として「１００ｎｇ」を入力することができる。そして、ユーザ３０は、予想ライブラリ準備収率「３２．５％」に多重化するサンプルの所望の数として「１２」を入力することができる。プロセッサ１１０は、ユーザ３０の入力に応じて、カバレッジの理論最大深度をユーザに提供することができる。図８Ｂに示す例を参照すると、プロセッサ１１０は、カバレッジの理論最大深度（８９４Ｘ）を下記数式１１のように計算することができる。
【0119】
【0120】
図９は、一実施形態による病理スライド画像を解析する方法のさらに他の例を説明するためのフローチャートである。
【0121】
【0122】
ステップ９５０において、プロセッサ１１０は、少なくとも１つの指数と予め設定された閾値とを比較して、さらなる実験を行うか否かのガイドを提供する。
【0123】
図６のステップ６４０を参照して上述したように、プロセッサ１１０は、ユーザ３０が核酸分離過程でどれだけの体積を溶出したかに応じて予想癌信号を推定することができる。
【0124】
一方、特定の百分率未満の予想癌信号は、予め設定された閾値によって、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）または検出限界未満の他の実験に対して「さらに行わない（ｎｏ－ｇｏ）」に分類されるべきこともある。ここで、予め設定された閾値は、ユーザ３０により設定可能であり、設定された値の調整も可能である。
【0125】
例えば、ユーザ３０が定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）で実験を設計し、閾値が１％に設定されていると仮定する。ＤＮＡのインプット量が４７μＬである場合に予想癌信号が１％以上になるとすると、ＤＮＡのインプット量が４７μＬ未満である実験は、「さらに行わない（ｎｏ－ｇｏ）」に分類されるべきである。
【0126】
プロセッサ１１０が予想癌信号と閾値とを比較してさらなる実験を行うか否かのガイドを提供することにより、ユーザ３０は単一のスライドで検出できる限界値を設計するのに有用になり得る。
【0127】
図１０は、一実施形態によるプロセッサにより提供されるガイドの一例を説明するための図である。
【0128】
図１０を参照すると、プロセッサ１１０は、ＤＮＡのインプット量に対する予想癌信号を示すグラフを生成することができる。しかし、プロセッサ１１０が生成するガイドは、図１０に示すグラフに限定されず、様々な方式のガイド（例えば、テーブルなど）を適用することができる。
【0129】
例えば、閾値として予想癌信号が０．２％であるものが設定されていると仮定すると、プロセッサ１１０は、予想癌信号が０．２％未満である値１０１０と、予想癌信号が０．２％以上である値１０２０とを区別して出力することができる。これにより、ユーザ３０は、出力されたガイドを検討し、さらなる実験を行うか否かを判断することができる。
【0130】
図１１Ａは、一実施形態による病理スライド画像および様々な情報が出力された一例を示す図である。
【0131】
図１１Ａには、表示装置に出力された画像１１００の一例が示されている。例えば、画像１１００には、病理スライド画像１１１０およびサムネイル画像１１２０が含まれる。病理スライド画像１１１０は、ユーザ３０の操作によって拡大または縮小することができる。サムネイル画像１１２０には、ユーザ３０により観察された領域と、未観察領域とが区別して表示されてもよい。また、サムネイル画像１１２０には、ユーザ３０による観察が必要な関心領域が表示されてもよい。
【0132】
また、画像１１００には、病理スライド画像１１００の解析に応じた様々な情報１１３０、１１４０、１１５０が含まれてもよい。具体的には、画像１１００には、図３～図１０を参照して上述した様々な演算値１１３０、１１４０が含まれてもよく、また、病理スライド画像１１００に対応する癌の種類１１５０が含まれてもよい。
【0133】
さらに、画像１１００には、病理スライド画像１１００の解析に応じて分類された領域および細胞を選択できる領域１１６０が含まれてもよい。ユーザ３０は、領域１１６０に出力された一部または全部を選択することにより、病理スライド画像１１００の中でユーザ自身が望むオブジェクトに対してのみ観察を行うこともできる。
【0134】
図１１Ｂは、一実施形態による病理スライド画像および様々な情報が出力された他の例を示す図である。
【0135】
図１１Ｂには、表示装置に出力される画像１２００の一例が示されている。画像１２００には、病理スライド画像１２１０の解析に応じた様々な情報が含まれてもよい。一実施形態において、プロセッサ１１０は、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）を評価することにより、予想癌信号を計算および出力することができる。
【0136】
腫瘍細胞の予想腫瘍ＤＮＡ収率をすべての細胞の予想ＤＮＡ収率で割ると、数式１を参照して上述した腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）も導出することができる。
【0137】
ユーザが核酸を分離する過程で溶出される体積に応じて、予想癌信号を推定することができる。例えば、ユーザは、総体積が５０μＬの溶出緩衝液であるＤＮＡを分離する際に、腫瘍純度の第１値（ＡＩ－Ｐ）を４９（１：４９）で割って腫瘍信号の割合を希釈することができる。予想癌信号が特定の百分率未満であるか否かは、ユーザにさらなる実験を行うか否かをガイドする基準となり得る。プロセッサ１１０は、予想癌信号を示す指標を計算し、疾患の診断のためのさらなる実験を行うか否かを決定することができる。
【0138】
図１１Ｂを参照すると、プロセッサ１１０は、計算された腫瘍純度に基づいて、核酸分離過程の間、溶出の体積量に応じて、ＮＧＳの最小要求シーケンシング深度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｅｐｔｈｓ）をユーザにさらに提供することができる。
【0139】
上述したように、プロセッサ１１０は、病理スライド画像に含まれるノイズに関する情報を含む腫瘍純度を演算する。よって、ユーザ３０は、病理スライド画像に表された組織および細胞に対して正確な腫瘍純度の情報を確認することができる。
【0140】
また、プロセッサ１１０は、ＴＣＧＡ（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）の３２種類の腫瘍サンプルを予測するように訓練されたＡＩモデルを用いて、腫瘍純度を演算する。よって、ユーザ３０は、あらゆる種類の癌の診断を正確に行うことができる。
【0141】
さらに、プロセッサ１１０は、予想癌信号を示す指数を演算することができる。よって、ユーザ３０は、疾患の判定のためにさらなる実験を行うか否かを判断することができる。
【0142】
一方、上述した方法は、コンピュータで実行可能なプログラムで作成することができ、コンピュータで読み取り可能な記録媒体を用いて前記プログラムを動作させる汎用デジタルコンピュータで実現することができる。また、上述した方法で用いられたデータの構造は、コンピュータで読み取り可能な記録媒体に様々な手段を介して記録することができる。前記コンピュータで読み取り可能な記録媒体は、磁気記録媒体（例えば、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ＵＳＢ、フロッピーディスク、ハードディスクなど）、光学読取媒体（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤなど）などの記憶媒体を含む。
【0143】
本実施形態に関連する技術分野における通常の知識を有する者であれば、上記記載の本質的な特性から逸脱しない範囲で変形した形態で実現できることが理解できるであろう。よって、開示された方法は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されるべきであり、権利範囲は、上記説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるすべての相違点を含むものと解釈されるべきである。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
