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特開2023-99059注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物および寄生生物の寄生に対するそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023099059
(43)【公開日】2023-07-11
(54)【発明の名称】注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物および寄生生物の寄生に対するそれらの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20230704BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20230704BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20230704BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20230704BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20230704BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20230704BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20230704BHJP
A61P 33/14 20060101ALI20230704BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P33/00
A61K9/10
A61K31/42
A61K31/365
A61K31/7048
A61K9/14
A61P33/14
【審査請求】有
【請求項の数】24
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023070584
(22)【出願日】2023-04-24
(62)【分割の表示】P 2020524298の分割
【原出願日】2018-11-06
(31)【優先権主張番号】62/582,381
(32)【優先日】2017-11-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/608,904
(32)【優先日】2017-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】フリーホーフ，キース・エー
(72)【発明者】
【氏名】カリーヨ，ブライアン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】寄生生物に対して長期の効力を有し、注射部位刺激のリスクが低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはその塩もしくはＮ－オキシドを含み、ここで、イソオキサゾリン化合物の粒子径が約２５ミクロンから約２５０ミクロンである、注射可能な医薬組成物、ならびにこれを用いて寄生生物の寄生を予防または処置する方法を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物またはその塩もしくはＮ－オキシドを含み、ここで、イソオキサゾリン化合物の粒子径が約２５ミクロンから約２５０ミクロンである、注射可能な医薬組成物、ならびにこれを用いて寄生生物の寄生を予防または処置する方法を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）
のイソオキサゾリン化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員の環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよ
く；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、または
２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３または５員のＮ－ヘテロア
リール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
であり；
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであ
り；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
よりなる群から選択される置換基を形成する化合物またはその塩もしくはＮ－オキシドの
粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで
、前記イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径
分布のＤ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロンである、前記医薬組成物。
【化1】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員の環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよ
く；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、または
２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３または５員のＮ－ヘテロア
リール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
【化2】
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであ
り；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化3】
粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで
、前記イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径
分布のＤ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロンである、前記医薬組成物。
【請求項2】
イソオキサゾリン化合物が組成物中のｎ懸濁物（ｎ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）である、
請求項１の注射可能な医薬組成物。
請求項１の注射可能な医薬組成物。
【請求項3】
粒子径分布Ｄ５０が約７５ミクロンから約１５０ミクロンである、請求項１～２のいず
れかの注射可能な医薬組成物。
れかの注射可能な医薬組成物。
【請求項4】
粒子径分布Ｄ５０が約９０ミクロンから約１１０ミクロンである、請求項３の注射可能
な医薬組成物。
な医薬組成物。
【請求項5】
イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１～４のいずれかの注射可能な
医薬組成物。
医薬組成物。
【請求項6】
イソオキサゾリン化合物が約５％ｗ／ｖから約５０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求
項１～５のいずれかの注射可能な医薬組成物。
項１～５のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項7】
イソオキサゾリン化合物が約２５％ｗ／ｖから約３５％ｗ／ｖの間の量で存在する、請
求項６の注射可能な医薬組成物。
求項６の注射可能な医薬組成物。
【請求項8】
イソオキサゾリン化合物が約５％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求
項６の注射可能な医薬組成物。
項６の注射可能な医薬組成物。
【請求項9】
組成物がビヒクルで再構成される、請求項１～８のいずれかの注射可能な医薬組成物。
【請求項10】
組成物が別の殺寄生生物化合物をさらに含む、請求項１～９のいずれかの注射可能な医
薬組成物。
薬組成物。
【請求項11】
殺寄生生物化合物が大環状ラクトンである、請求項１０の注射可能な医薬組成物。
【請求項12】
大環状ラクトン化合物がモキシデクチンおよびミルベマイシンから選ばれる、請求項１
１の注射可能な医薬組成物。
１の注射可能な医薬組成物。
【請求項13】
殺寄生生物化合物がモキシデクチンである、請求項１２の注射可能な医薬組成物。
【請求項14】
モキシデクチンが約０．１％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項
１３の注射可能な医薬組成物。
１３の注射可能な医薬組成物。
【請求項15】
必要がある動物に有効量の請求項１～１４のいずれかの注射可能な医薬組成物を投与す
ることを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
ることを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
【請求項16】
動物が最小限の注射部位刺激を患う、請求項１５の方法。
【請求項17】
動物がコンパニオンアニマルである、請求項１５～１６のいずれか一項の方法。
【請求項18】
コンパニオンアニマルがイヌである、請求項１７の方法。
【請求項19】
注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物が、別個の注射可能な殺寄生生物組成物と共に
投与される、請求項１５～１８のいずれか一項の方法。
投与される、請求項１５～１８のいずれか一項の方法。
【請求項20】
投与が同時または逐次的である、請求項１９の方法。
【請求項21】
体積重み付け粒子径分布のＤ５０が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、およ
び粒子径のＤ１０が約３０ミクロンから約５０ミクロンである、請求項１～１３のいずれ
かの注射可能な医薬組成物。
び粒子径のＤ１０が約３０ミクロンから約５０ミクロンである、請求項１～１３のいずれ
かの注射可能な医薬組成物。
【請求項22】
動物において寄生生物の寄生を処置または予防するキットであって、２個またはそれよ
り多い容器を含み、
ａ） 固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ） ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒ
クル；および
ｃ） 注射の前に固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを組み合わせるための指
示書を含み、
ここで、固体結晶のイソオキサゾリン化合物について、体積重み付け粒子径分布のＤ５０
が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして粒子径のＤ１０が約３０ミクロン
から約５０ミクロンである、前記キット。
り多い容器を含み、
ａ） 固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ） ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒ
クル；および
ｃ） 注射の前に固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを組み合わせるための指
示書を含み、
ここで、固体結晶のイソオキサゾリン化合物について、体積重み付け粒子径分布のＤ５０
が約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして粒子径のＤ１０が約３０ミクロン
から約５０ミクロンである、前記キット。
【請求項23】
イソオキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項２２のキット。
【請求項24】
必要がある動物に請求項２２または２３のキットを投与することを含む、動物において
寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
寄生生物の寄生を処置または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
イソオキサゾリン化合物は当該技術分野で知られており、これらの化合物および抗寄生
生物剤としてのそれらの使用は、例えば、米国特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７、
ならびに国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ
２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、
ＷＯ２０１０／０７００６８およびＷＯ２０１０／０７９０７７中に記載されており、こ
れらの開示、並びに、本明細書中で引用される参考文献は、参照により組み込まれる。こ
の分類の化合物は、外部寄生生物、すなわち、ノミおよびマダニのような寄生性の昆虫お
よびダニ類に対して優れた活性を有することが知られている。
生物剤としてのそれらの使用は、例えば、米国特許出願ＵＳ２００７／００６６６１７、
ならびに国際特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ
２００９／００２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、
ＷＯ２０１０／０７００６８およびＷＯ２０１０／０７９０７７中に記載されており、こ
れらの開示、並びに、本明細書中で引用される参考文献は、参照により組み込まれる。こ
の分類の化合物は、外部寄生生物、すなわち、ノミおよびマダニのような寄生性の昆虫お
よびダニ類に対して優れた活性を有することが知られている。
【0002】
イソオキサゾリン化合物の例は、カルバモイルベンズアミドフェニルイソオキサゾリン
（ＣＢＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］
－２－メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－
ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１－６１－３］）－ＵＳＡＮフルララネルであ
る。
（ＣＢＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］
－２－メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－
ベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１－６１－３］）－ＵＳＡＮフルララネルであ
る。
【化1】
【0003】
ＣＢＰＩ化合物フルララネルは、特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６中に開示されて
いる。
いる。
【0004】
ＷＯ２０１５／０４８３７１は、スピロ環式イソオキサゾリン化合物、１つのバイオポ
リマーおよび少なくとも１つの担体、溶媒または添加剤を含む長時間作用性の注射可能な
組成物を開示している。
リマーおよび少なくとも１つの担体、溶媒または添加剤を含む長時間作用性の注射可能な
組成物を開示している。
【0005】
ＷＯ２０１６／１３８３３９は、少なくとも１つのイソオキサゾリン活性薬剤、ポロキ
サマーおよび共溶媒を含ませるための長時間作用性の注射可能な製剤を開示している。懸
濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径の開示はない。
サマーおよび共溶媒を含ませるための長時間作用性の注射可能な製剤を開示している。懸
濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径の開示はない。
【0006】
ＷＯ２０１６／１６４４８７は、寄生生物に対する使用のための、少なくとも１つのイ
ソオキサゾリン活性薬剤、薬学的に許容されるポリマーおよび溶媒を含む持続放出性の注
射可能な動物用医薬製剤を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径
の開示はない。
ソオキサゾリン活性薬剤、薬学的に許容されるポリマーおよび溶媒を含む持続放出性の注
射可能な動物用医薬製剤を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子径
の開示はない。
【0007】
米国特許第９，６０９，８６９号は、農業、園芸、畜産およびコンパニオンアニマルに
関連した有害生物の防除における使用のための、イソオキサゾリン誘導体に基づいた殺虫
性化合物を開示している。注射可能な製剤や動物への投与の開示はない。
関連した有害生物の防除における使用のための、イソオキサゾリン誘導体に基づいた殺虫
性化合物を開示している。注射可能な製剤や動物への投与の開示はない。
【0008】
米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号は、少なくとも１つのイソオキサゾリ
ン活性薬剤、液状ＰＥＧおよび／または中性油を含む、寄生生物を駆除するための長時間
作用性の注射可能な組成物を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子
径の開示はない。
ン活性薬剤、液状ＰＥＧおよび／または中性油を含む、寄生生物を駆除するための長時間
作用性の注射可能な組成物を開示している。懸濁物である製剤やイソオキサゾリンの粒子
径の開示はない。
【0009】
これらの参考文献はいずれも、寄生生物に対して長期の効力を有し、注射部位刺激のリ
スクが低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を同定するという課題に対する解決
手段を開示していない。
スクが低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を同定するという課題に対する解決
手段を開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】ＵＳ２００７／００６６６１７
【特許文献2】ＷＯ２００５／０８５２１６
【特許文献3】ＷＯ２００７／０７９１６２
【特許文献4】ＷＯ２００９／００２８０９
【特許文献5】ＷＯ２００９／０２４５４１
【特許文献6】ＷＯ２００９／００３０７５
【特許文献7】ＷＯ２０１０／０７００６８
【特許文献8】ＷＯ２０１０／０７９０７７
【特許文献9】ＷＯ２０１５／０４８３７１
【特許文献10】ＷＯ２０１６／１３８３３９
【特許文献11】ＷＯ２０１６／１６４４８７
【特許文献12】米国特許第９，６０９，８６９号
【特許文献13】米国特許出願公開第２０１７／０２３９２１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
したがって、本発明は、寄生生物に対して長期の効力を有し、注射部位刺激のリスクが
低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を提供する。
低減された注射可能なイソオキサゾリン組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）
【化2】
【0013】
のイソオキサゾリン化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員の環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよ
く；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、または
２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３または５員のＮ－ヘテロア
リール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＮであり；
ｎは、０から３以下の整数、好ましくは１、２または３であり：
ｍは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｃｌであり、
Ｔは、５員または６員の環または二環であって、１以上の基Ｙにより置換されていてもよ
く；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、または
２個の隣接する基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３または５員のＮ－ヘテロア
リール環であって、１以上の基により置換されていてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＮ）、ＣＯ、ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
【化3】
【0014】
であり；
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであ
り；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
ここで、
ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノまたはハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチルまたはハロエチルアミノカルボニルエチルであ
り；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
または、ここで、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、
【化4】
【0015】
よりなる群から選択される置換基を形成する化合物またはその塩もしくはＮ－オキシドの
粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで
、イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径分布
のＤ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロンを有する、医薬組成物である。
粒子、および、薬学的に許容される添加剤を含む注射可能な医薬組成物であって、ここで
、イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される体積重み付け粒子径分布
のＤ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロンを有する、医薬組成物である。
【0016】
追加の実施形態は、必要がある動物に有効量の上記の注射可能な医薬組成物を投与する
ことを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
ことを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】イヌにおけるフルララネル大粒子懸濁物の皮下投与後の平均フルララネル血漿濃度である。
【図2】照射、および、ポロキサマー不存在での効果を実証するための平均フルララネル血漿濃度である。
【図3】粒子径分布が異なる注射可能な製剤の平均フルララネル血漿濃度である。
【図4】ＮａＣＭＣおよびポロキサマーの濃度変化、並びに異なるＤ５０粒子径の効果を決定するための平均フルララネル血漿濃度である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
規定された粒子径を有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能な組
成物は、望ましい生物学的利用能および効力持続を示す一方で、注射部位において最小限
の刺激しか引き起こさないことが見出された。この組成物はまた、温血動物および鳥獣の
レシピエントに対して望ましい安全性プロファイルを提供する。加えて、かかる組成物の
単回投与は、一般に１以上の寄生生物（例として外部寄生生物、例としてノミ、マダニま
たはダニ（ｍｉｔｅ））に対して強力な活性を提供する一方、活性の早期発現、活性の長
時間持続、および／または望ましい安全性プロファイルを提供する傾向もあることが発見
された。
成物は、望ましい生物学的利用能および効力持続を示す一方で、注射部位において最小限
の刺激しか引き起こさないことが見出された。この組成物はまた、温血動物および鳥獣の
レシピエントに対して望ましい安全性プロファイルを提供する。加えて、かかる組成物の
単回投与は、一般に１以上の寄生生物（例として外部寄生生物、例としてノミ、マダニま
たはダニ（ｍｉｔｅ））に対して強力な活性を提供する一方、活性の早期発現、活性の長
時間持続、および／または望ましい安全性プロファイルを提供する傾向もあることが発見
された。
【0019】
本発明はまた、抗寄生生物有効量の規定された粒子径の少なくとも１つのイソオキサゾ
リン化合物を薬学的に許容される添加剤と共に含む有効量の注射可能な組成物を投与する
ことを含む、動物における寄生生物の感染および寄生の処置または予防のための方法を提
供する。驚くべきことに、本明細書中に記載される本発明のイソオキサゾリン含有組成物
は、当該技術分野で知られているイソオキサゾリン活性薬剤を含有する他の注射可能な組
成物と比べて、有害な寄生生物（例として外部寄生生物、例えばノミおよびマダニなど）
に対して優位で広スペクトルの効力をより迅速にかつ長い持続時間にわたって呈するが、
注射部位において最小限の刺激しか呈さないことが見出された。
リン化合物を薬学的に許容される添加剤と共に含む有効量の注射可能な組成物を投与する
ことを含む、動物における寄生生物の感染および寄生の処置または予防のための方法を提
供する。驚くべきことに、本明細書中に記載される本発明のイソオキサゾリン含有組成物
は、当該技術分野で知られているイソオキサゾリン活性薬剤を含有する他の注射可能な組
成物と比べて、有害な寄生生物（例として外部寄生生物、例えばノミおよびマダニなど）
に対して優位で広スペクトルの効力をより迅速にかつ長い持続時間にわたって呈するが、
注射部位において最小限の刺激しか呈さないことが見出された。
【0020】
本発明の医薬組成物は、皮下または筋肉内注射により投与することができる。同様に静
脈内注射も可能である。
脈内注射も可能である。
【0021】
定義
イソオキサゾリン化合物は当該技術分野で知られており、この分類の化合物は、寄生生
物の寄生、例えばマダニおよびノミに対して優れた活性を有することが知られている。対
象発明の様々なイソオキサゾリン化合物の実施形態は下に提供される。
イソオキサゾリン化合物は当該技術分野で知られており、この分類の化合物は、寄生生
物の寄生、例えばマダニおよびノミに対して優れた活性を有することが知られている。対
象発明の様々なイソオキサゾリン化合物の実施形態は下に提供される。
【0022】
注射部位刺激は、動物が医薬組成物の注射を受けたときに注射部位および周辺の組織に
おいて生じる損傷である。かかる損傷は、腫脹、皮膚変色および組織壊死であり得る。い
くつかの動物においては何かしらの注射部位刺激は不可避であるが、２から３日よりも長
い間続く２×２ｃｍより大きい注射部位腫脹は、獣医師および動物の所有者によって許容
されないものと一般に考えられる。最小限の注射部位刺激は、２から３日よりも短い間続
く、２×２ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。この基準は、狂犬病ワクチンのよう
な注射を受ける動物との関連で、獣医師およびその顧客によって一般に受け入れられる。
おいて生じる損傷である。かかる損傷は、腫脹、皮膚変色および組織壊死であり得る。い
くつかの動物においては何かしらの注射部位刺激は不可避であるが、２から３日よりも長
い間続く２×２ｃｍより大きい注射部位腫脹は、獣医師および動物の所有者によって許容
されないものと一般に考えられる。最小限の注射部位刺激は、２から３日よりも短い間続
く、２×２ｃｍより小さい注射部位刺激を意味する。この基準は、狂犬病ワクチンのよう
な注射を受ける動物との関連で、獣医師およびその顧客によって一般に受け入れられる。
【0023】
本明細書中で用いられるとき、報告される粒子径データは、当業者に周知である慣用的
な粒子技術、例えば静的光散乱（レーザー回折としても知られる）、画像解析またはふる
い分けによって測定されるような体積重み付けされたものである。粒子径測定のさらなる
議論は下に提供される。
な粒子技術、例えば静的光散乱（レーザー回折としても知られる）、画像解析またはふる
い分けによって測定されるような体積重み付けされたものである。粒子径測定のさらなる
議論は下に提供される。
【0024】
薬学的に許容される添加剤は、薬剤のためのビヒクルまたは媒体を形成する不活性物質
である。
である。
【0025】
寄生生物の「寄生」とは、ヒトまたは動物にリスクをもたらす数の寄生生物が存在する
ことをいう。この存在は、環境中、例えば動物の寝床中のもの、または動物の皮膚もしく
は毛の上のものなどであり得る。言及される寄生が動物の体内、例として血液中または他
の内部組織中のものであるとき、寄生という用語は、特に述べられないかぎり、その用語
が当該技術分野で一般に理解されるように、用語「感染」と同義であることも意図される
。
ことをいう。この存在は、環境中、例えば動物の寝床中のもの、または動物の皮膚もしく
は毛の上のものなどであり得る。言及される寄生が動物の体内、例として血液中または他
の内部組織中のものであるとき、寄生という用語は、特に述べられないかぎり、その用語
が当該技術分野で一般に理解されるように、用語「感染」と同義であることも意図される
。
【0026】
懸濁物は、その粒子が流体（液体もしくはガス）または固体と混合されているがこれら
の中で溶解していないときの物質の状態を意味する。
の中で溶解していないときの物質の状態を意味する。
【0027】
希釈剤は、混合物、懸濁物または溶液を希釈するために用いられる物質である。
【0028】
ビヒクルは、その中で医薬的活性薬剤が製剤化されるまたは投与される溶媒（または希
釈剤）として用いられる担体または不活性媒体である。
釈剤）として用いられる担体または不活性媒体である。
【0029】
本発明の医薬組成物は、外部寄生生物、すなわちヒトおよび家畜およびコンパニオンア
ニマルに有害なまたはこれらにおいて疾患を広げるもしくは疾患の媒介者として作用する
節足動物の防除においてとりわけ価値がある。
ニマルに有害なまたはこれらにおいて疾患を広げるもしくは疾患の媒介者として作用する
節足動物の防除においてとりわけ価値がある。
【0030】
重要な節足動物の寄生生物－外部寄生生物（昆虫およびダニ類の有害生物）は、下によ
り詳細に記載される。
り詳細に記載される。
【0031】
刺咬昆虫としては、例えば、ウシにおけるウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ．
）、ウマにおけるガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）およびげっ歯類におけ
るウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐ．）のような移動性の双翅目（ｄｉｐ
ｅｒｏｕｓ）幼虫、同様に全てのタイプの刺咬性ハエおよび蚊の種を含む。例えば、吸血
性の成虫ハエとしては、例として、ノサシバエ（ｈｏｒｎ ｆｌｙ）つまりヘマトビア・
イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ウシアブ（ｈｏｒｓｅ ｆｌ
ｙ）つまりアブ属種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｙ）
つまりストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ブ
ユ（ｂｌａｃｋ ｆｌｙ）つまりブユ属種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、メクラアブ
（ｄｅｅｒ ｆｌｙ）つまりメクラアブ属種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ．）、シラミバ
エ（ｌｏｕｓｅ ｆｌｙ）つまりメロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖ
ｉｎｕｓ）、ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ ｆｌｙ）つまりツェツェバエ属種（Ｇｌｏｓ
ｓｉｎａ ｓｐｐ．）を含む。寄生性のハエのウジとしては、例えば、ウマバエ（ｂｏｔ
ｆｌｙ）（エストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）およびウサギヒフバエ属
種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐｐ．））、クロバエ（ｂｌｏｗ ｆｌｙ）つまりフェニシ
ア属種（Ｐｈａｅｎｉｃｉａ ｓｐｐ．）、ラセンウジバエ（ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ）つま
りコクリオミア・ホミニボラクス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）
、ウシバエ（ｃａｔｔｌｅ ｇｒｕｂ）つまりウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ
ｐ．）、およびフリースワーム（ｆｌｅｅｃｅｗｏｒｍ）を含む。蚊としては、例えばイ
エカ属種（Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、ハマダラカ属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）
およびヤブカ属種（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．）を含む。
）、ウマにおけるガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）およびげっ歯類におけ
るウサギヒフバエ属種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐ．）のような移動性の双翅目（ｄｉｐ
ｅｒｏｕｓ）幼虫、同様に全てのタイプの刺咬性ハエおよび蚊の種を含む。例えば、吸血
性の成虫ハエとしては、例として、ノサシバエ（ｈｏｒｎ ｆｌｙ）つまりヘマトビア・
イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、ウシアブ（ｈｏｒｓｅ ｆｌ
ｙ）つまりアブ属種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｙ）
つまりストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ブ
ユ（ｂｌａｃｋ ｆｌｙ）つまりブユ属種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、メクラアブ
（ｄｅｅｒ ｆｌｙ）つまりメクラアブ属種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ．）、シラミバ
エ（ｌｏｕｓｅ ｆｌｙ）つまりメロファグス・オビヌス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖ
ｉｎｕｓ）、ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ ｆｌｙ）つまりツェツェバエ属種（Ｇｌｏｓ
ｓｉｎａ ｓｐｐ．）を含む。寄生性のハエのウジとしては、例えば、ウマバエ（ｂｏｔ
ｆｌｙ）（エストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）およびウサギヒフバエ属
種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐｐ．））、クロバエ（ｂｌｏｗ ｆｌｙ）つまりフェニシ
ア属種（Ｐｈａｅｎｉｃｉａ ｓｐｐ．）、ラセンウジバエ（ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ）つま
りコクリオミア・ホミニボラクス（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）
、ウシバエ（ｃａｔｔｌｅ ｇｒｕｂ）つまりウシバエ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐ
ｐ．）、およびフリースワーム（ｆｌｅｅｃｅｗｏｒｍ）を含む。蚊としては、例えばイ
エカ属種（Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、ハマダラカ属種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）
およびヤブカ属種（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．）を含む。
【0032】
ダニ（ｍｉｔｅ）としては、ワクモ（ｃｈｉｃｋｅｎ ｍｉｔｅ） デルマニスス・ガ
リナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）；ヒゼンダニ（ｉｔｃｈ ｍｉｔ
ｅまたはｓｃａｂ ｍｉｔｅ）またはヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）（コナダニ亜
目（Ａｓｔｉｇｍａｔａ））、例えばヒゼンダニ科の種（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ ｓｐ
ｐ．）、例えばサルコプテス・スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）；ヒ
ゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）、例えばコリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅ
ｓ ｂｏｖｉｓ）、ソロプテス・オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）およびデモデ
クス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ）を包含するキュウセンダニ科の種（Ｐｓｏ
ｒｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）など；耳ダニ（ｅａｒ ｍｉｔｅ） オトデクテス・シノ
チス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｃｙｎｏｔｉｓ）；ツツガムシ（ｃｈｉｇｇｅｒ）、例とし
て、ツツガムシ科の種（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば北米ツツガム
シ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｃｈｉｇｇｅｒ）、トロムビクラ・アルフレデュゲ
シ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉ）を含む。
リナエ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）；ヒゼンダニ（ｉｔｃｈ ｍｉｔ
ｅまたはｓｃａｂ ｍｉｔｅ）またはヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）（コナダニ亜
目（Ａｓｔｉｇｍａｔａ））、例えばヒゼンダニ科の種（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ ｓｐ
ｐ．）、例えばサルコプテス・スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）；ヒ
ゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）、例えばコリオプテス・ボビス（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅ
ｓ ｂｏｖｉｓ）、ソロプテス・オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）およびデモデ
クス・カニス（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ）を包含するキュウセンダニ科の種（Ｐｓｏ
ｒｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）など；耳ダニ（ｅａｒ ｍｉｔｅ） オトデクテス・シノ
チス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｃｙｎｏｔｉｓ）；ツツガムシ（ｃｈｉｇｇｅｒ）、例とし
て、ツツガムシ科の種（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えば北米ツツガム
シ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｃｈｉｇｇｅｒ）、トロムビクラ・アルフレデュゲ
シ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉ）を含む。
【0033】
マダニとしては、例えば、ヒメダニ科の種（Ａｒｇａｓｉｄａｅ ｓｐｐ．）を包含す
るヒメダニ（ｓｏｆｔ－ｂｏｄｉｅｄ ｔｉｃｋ）、例えばナガヒメダニ属種（Ａｒｇａ
ｓ ｓｐｐ．）およびヒメダニ属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｓｐｐ．）；マダニ科
の種（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）を包含するマダニ（ｈａｒｄ－ｂｏｄｉｅｄ ｔｉ
ｃｋ）、例えばイキソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ ｒｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・
スカプラリス（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、リピセファルス・サングイネウ
ス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、チマダニ属種（Ｈａｅｍａ
ｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ）、デルマセントル・レチクラツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ
ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ）、デルマセントル・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ
ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、アムブリオマ・アメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅ
ｒｉｃａｎｕｍ）およびウシマダニ属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）を含む。
るヒメダニ（ｓｏｆｔ－ｂｏｄｉｅｄ ｔｉｃｋ）、例えばナガヒメダニ属種（Ａｒｇａ
ｓ ｓｐｐ．）およびヒメダニ属種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｓｐｐ．）；マダニ科
の種（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）を包含するマダニ（ｈａｒｄ－ｂｏｄｉｅｄ ｔｉ
ｃｋ）、例えばイキソデス・リシヌス（Ｉｘｏｄｅｓ ｒｉｃｉｎｕｓ）、イキソデス・
スカプラリス（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、リピセファルス・サングイネウ
ス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、チマダニ属種（Ｈａｅｍａ
ｐｈｙｓａｌｉｓ ｓｐｐ）、デルマセントル・レチクラツス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ
ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｓ）、デルマセントル・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ
ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、アムブリオマ・アメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅ
ｒｉｃａｎｕｍ）およびウシマダニ属種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）を含む。
【0034】
シラミとしては、例えば、吸血性のシラミ、例として、メノポン属種（Ｍｅｎｏｐｏｎ
ｓｐｐ．）およびボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｓｐｐ．）；刺咬性のシラミ、例
として、ヘマトピヌス属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．）、リノグナトス属種
（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）およびソレノポテス属種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅ
ｓ ｓｐｐ．）を含む。
ｓｐｐ．）およびボビコラ属種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｓｐｐ．）；刺咬性のシラミ、例
として、ヘマトピヌス属種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．）、リノグナトス属種
（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）およびソレノポテス属種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅ
ｓ ｓｐｐ．）を含む。
【0035】
ノミとしては、例えば、イヌノミ属種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）
、例えばイヌノミ（ｄｏｇ ｆｌｅａ）（クテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅ
ｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ））およびネコノミ（ｃａｔ ｆｌｅａ）（クテノセファ
リデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ））など；ネズミノミ
属種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｓｐｐ．）、例えばケオプスネズミノミ（ｏｒｉｅｎｔａ
ｌ ｒａｔ ｆｌｅａ）（キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐ
ｉｓ））など；ならびにヒトノミ属種（Ｐｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、例えばヒトノミ（ｈｕ
ｍａｎ ｆｌｅａ）（プレクス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ））を含む
。
、例えばイヌノミ（ｄｏｇ ｆｌｅａ）（クテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅ
ｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ））およびネコノミ（ｃａｔ ｆｌｅａ）（クテノセファ
リデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ））など；ネズミノミ
属種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｓｐｐ．）、例えばケオプスネズミノミ（ｏｒｉｅｎｔａ
ｌ ｒａｔ ｆｌｅａ）（キセノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐ
ｉｓ））など；ならびにヒトノミ属種（Ｐｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、例えばヒトノミ（ｈｕ
ｍａｎ ｆｌｅａ）（プレクス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ））を含む
。
【0036】
ナンキンムシとしては、例えば、トコジラミ科（Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）、つまり例とし
て一般的なトコジラミ（ｂｅｄ ｂｕｇ）（キメクス・レクツラリウス（Ｃｉｍｅｘ ｌ
ｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ））；オオサシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ ｂｕｇ）としても知られる
オオサシガメ（ｔｒｉａｔｏｍｉｄ ｂｕｇ）を包含するオオサシガメ亜科の種（Ｔｒｉ
ａｔｏｍｉｎａｅ ｓｐｐ．）；例えばロドニウス・プロリクスス（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ
ｐｒｏｌｉｘｕｓ）およびサシガメ属種（Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ．）を含む。
て一般的なトコジラミ（ｂｅｄ ｂｕｇ）（キメクス・レクツラリウス（Ｃｉｍｅｘ ｌ
ｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ））；オオサシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ ｂｕｇ）としても知られる
オオサシガメ（ｔｒｉａｔｏｍｉｄ ｂｕｇ）を包含するオオサシガメ亜科の種（Ｔｒｉ
ａｔｏｍｉｎａｅ ｓｐｐ．）；例えばロドニウス・プロリクスス（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ
ｐｒｏｌｉｘｕｓ）およびサシガメ属種（Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ．）を含む。
【0037】
本発明の組成物は、卵、幼虫（ｎｙｍｐｈ）および幼虫（ｌａｒｖａｅ）、若虫および
成虫ステージを含む様々な生活環ステージの寄生生物の処置および防除のために価値があ
る。
成虫ステージを含む様々な生活環ステージの寄生生物の処置および防除のために価値があ
る。
【0038】
疑義が生じないようにするため、本明細書中で用いられるとき、本明細書中での「処置
」への言及は治癒的および緩和的な処置への言及を包含し、「外部寄生生物の防除」への
言及は動物上および動物の環境中の有害生物を殺傷すること、撃退すること、駆逐するこ
と、無能力にすること、阻止すること、除去すること、軽減すること、最小化すること、
根絶することを包含する。
」への言及は治癒的および緩和的な処置への言及を包含し、「外部寄生生物の防除」への
言及は動物上および動物の環境中の有害生物を殺傷すること、撃退すること、駆逐するこ
と、無能力にすること、阻止すること、除去すること、軽減すること、最小化すること、
根絶することを包含する。
【0039】
「外部寄生生物の寄生の防除」は、動物内および／もしくは動物上の寄生生物の数を軽
減もしくは低減させること、ならびに／または動物内もしくは動物上での寄生生物寄生の
発達を全体的もしくは部分的に阻害することを意味する。
減もしくは低減させること、ならびに／または動物内もしくは動物上での寄生生物寄生の
発達を全体的もしくは部分的に阻害することを意味する。
【0040】
予防は、新たなまたは次の寄生または感染が確立されることを止めることである。
【0041】
防除または化合物の「効力」は、最初の投与の後に寄生生物のカウントが、５％から約
１００％の範囲の量、低減されることを意味する。節足動物（例えば昆虫、ダニ類）の防
除は、殺虫性および／または殺ダニ性であり得る。本発明の化合物の効果は、例えば、殺
卵子性、殺幼虫性（ｌａｒｖｉｃｉｄａｌ）、殺幼虫性（ｎｙｍｐｈｉｃｉｄａｌ）およ
び／もしくは殺成虫性またはそれらの組み合わせであり得る。効果は、直接的に現れるも
の、すなわち寄生生物を直ちにもしくはいくらかの時間が経過した後に、例えば脱皮が起
こるときに殺傷することもしくはそれらの卵を破壊することであり得て、または間接的に
現れるもの、例えば、産卵数および／もしくは孵化率を低減させることであり得る。
１００％の範囲の量、低減されることを意味する。節足動物（例えば昆虫、ダニ類）の防
除は、殺虫性および／または殺ダニ性であり得る。本発明の化合物の効果は、例えば、殺
卵子性、殺幼虫性（ｌａｒｖｉｃｉｄａｌ）、殺幼虫性（ｎｙｍｐｈｉｃｉｄａｌ）およ
び／もしくは殺成虫性またはそれらの組み合わせであり得る。効果は、直接的に現れるも
の、すなわち寄生生物を直ちにもしくはいくらかの時間が経過した後に、例えば脱皮が起
こるときに殺傷することもしくはそれらの卵を破壊することであり得て、または間接的に
現れるもの、例えば、産卵数および／もしくは孵化率を低減させることであり得る。
【0042】
本発明による化合物のインビボでの投与について、有効量は「薬学的有効量」と同義で
あり、これは、処置された動物による寄生生物の感染もしくは寄生の症候および／もしく
は徴候を処置もしくは回復させる、もしくは動物内および／もしくは動物上の寄生生物の
数を低減させる、および／または動物内もしくは動物上での寄生生物寄生の発達を全体的
もしくは部分的に阻害する用量または量である。この後者の量は、当業者によって、例え
ば、処置された動物の臨床症状または挙動の変化を観察または検出することにより、並び
にかかる処置後の寄生生物の数の相対的変化を観察または検出することによっても容易に
決定される。
あり、これは、処置された動物による寄生生物の感染もしくは寄生の症候および／もしく
は徴候を処置もしくは回復させる、もしくは動物内および／もしくは動物上の寄生生物の
数を低減させる、および／または動物内もしくは動物上での寄生生物寄生の発達を全体的
もしくは部分的に阻害する用量または量である。この後者の量は、当業者によって、例え
ば、処置された動物の臨床症状または挙動の変化を観察または検出することにより、並び
にかかる処置後の寄生生物の数の相対的変化を観察または検出することによっても容易に
決定される。
【0043】
薬剤の全身投与は、標的（器官または寄生生物）に血流を通じて達することを意味する
。
。
【0044】
動物は、コンパニオンアニマルを包含する哺乳動物を意味する。コンパニオンアニマル
は、イヌ、ネコまたはウマを意味する。
は、イヌ、ネコまたはウマを意味する。
【0045】
再構成可能な製剤は、ビヒクルが１つの容器であり、活性成分が別の容器内にあって、
２つの容器が投与前の同じ時点で合わされる製剤である。
２つの容器が投与前の同じ時点で合わされる製剤である。
【0046】
ビヒクルは、製剤に必要な添加剤、例えば希釈剤、湿潤剤、消泡剤、ｐｈ調整剤などの
うちのいくつかまたは全てを含有する。
うちのいくつかまたは全てを含有する。
【0047】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリン化合物は、薬学
的に許容されるその塩、エステルおよび／またはＮ－オキシドをも包含する。加えて、イ
ソオキサゾリン化合物への言及は、その多形形態または立体異性体のいずれにも等しく言
及する。
的に許容されるその塩、エステルおよび／またはＮ－オキシドをも包含する。加えて、イ
ソオキサゾリン化合物への言及は、その多形形態または立体異性体のいずれにも等しく言
及する。
【0048】
ある実施形態において、本発明による医薬組成物は、本発明における使用のためのイソ
オキサゾリンのラセミ混合物を使用し得て、これは上記のイソオキサゾリン化合物のエナ
ンチオマーを等量含有する。あるいは、医薬組成物は、本明細書中に定義されるイソオキ
サゾリンのエナンチオマーのうちの１つがラセミ混合物と比べて富化された立体異性体を
含有するイソオキサゾリン化合物を用い得る。また、医薬組成物は、かかるイソオキサゾ
リン化合物の本質的に純粋な立体異性体を用い得る。本発明における使用のための、かか
る富化または精製されたイソオキサゾリン立体異性体調製物は、当該技術分野で知られて
いる方法により調製され得る。例は、触媒的不斉合成またはジアステレオマー塩の分離を
利用する化学プロセスである（例として：それぞれＷＯ２００９／０６３９１０およびＪ
Ｐ２０１１／０５１９７７を参照されたい）。
オキサゾリンのラセミ混合物を使用し得て、これは上記のイソオキサゾリン化合物のエナ
ンチオマーを等量含有する。あるいは、医薬組成物は、本明細書中に定義されるイソオキ
サゾリンのエナンチオマーのうちの１つがラセミ混合物と比べて富化された立体異性体を
含有するイソオキサゾリン化合物を用い得る。また、医薬組成物は、かかるイソオキサゾ
リン化合物の本質的に純粋な立体異性体を用い得る。本発明における使用のための、かか
る富化または精製されたイソオキサゾリン立体異性体調製物は、当該技術分野で知られて
いる方法により調製され得る。例は、触媒的不斉合成またはジアステレオマー塩の分離を
利用する化学プロセスである（例として：それぞれＷＯ２００９／０６３９１０およびＪ
Ｐ２０１１／０５１９７７を参照されたい）。
【0049】
本発明における使用のためのイソオキサゾリンのある実施形態において、Ｔは、
【化5】
【0050】
から選択され、ここでＴ－１、Ｔ－３およびＴ－４において、基Ｙは、水素、ハロゲン、
メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである。
メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである。
【0051】
本発明における使用のためのイソオキサゾリンのある実施形態において、Ｑは、
【化6】
【0052】
から選択され、ここで、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺＡは、上に規定されるとおりであり、そ
して、ＺＢは、
して、ＺＢは、
【化7】
【0053】
であり、
ＺＤは、
ＺＤは、
【化8】
【0054】
である。
【0055】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリンは、表１中に表
されるとおりである。
されるとおりである。
【0056】
表１：
【表1】
【0057】
表１（続き）：
【表2】
【0058】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリンは、表２中に表
されるとおりである。
されるとおりである。
【0059】
表２：
【表3】
【0060】
ある実施形態において、本発明における使用のためのイソオキサゾリンは、化合物：
【化9】
【0061】
であり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して：水素、ＣｌまたはＣＦ３
である。
である。
【0062】
好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｃはＣｌまたはＣＦ３であり、そして、Ｒ１ｂは水素で
あり、Ｔは、
あり、Ｔは、
【化10】
【0063】
であり、ここで、Ｙは、メチル、臭素、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＣ（Ｓ）ＮＨ２であり；ｎ
は、１または２であり；そして、Ｑは上記のとおりである。
は、１または２であり；そして、Ｑは上記のとおりである。
【0064】
本明細書中に定義されるイソオキサゾリンのある実施形態において、Ｒ３はＨであり、
Ｒ４は：－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ
２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３または－ＣＨ２－ＣＦ３である。
Ｒ４は：－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ
２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３または－ＣＨ２－ＣＦ３である。
【0065】
本発明による医薬組成物のある実施形態において、イソオキサゾリンは、フルララネル
、アフォキソラネル、ロチラネルまたはサロラネルよりなる群から選択される１以上であ
る。
、アフォキソラネル、ロチラネルまたはサロラネルよりなる群から選択される１以上であ
る。
【0066】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４－［５－（３，５－ジクロロフェニ
ル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ ８６４７３１－６１－３－ＵＳＡＮフルララネル）である。
ル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ ８６４７３１－６１－３－ＵＳＡＮフルララネル）である。
【0067】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２中に開示さ
れた４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒド
ロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［
（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド
（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）である。
れた４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒド
ロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［
（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド
（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）である。
【0068】
本発明による医薬組成物のある実施形態において、イソオキサゾリンは、ロチラネル（
ＣＡＳ ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，
２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－ト
リクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２－オキサゾール－３－
イル］チオフェン－２－カルボキサミド）である。
ＣＡＳ ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，
２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－ト
リクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２－オキサゾール－３－
イル］チオフェン－２－カルボキサミド）である。
【0069】
本発明による医薬組成物のある実施形態において、イソオキサゾリンは、サロラネル（
ＣＡＳ ＲＮ：１３９８６０９－３９－６；１－（５′－（（５Ｓ）－５－（３，５－ジ
クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソ
オキサゾール－３－イル）－３′－Ｈ－スピロ（アゼチジン－３，１′－（２）ベンゾフ
ラン）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）である。
ＣＡＳ ＲＮ：１３９８６０９－３９－６；１－（５′－（（５Ｓ）－５－（３，５－ジ
クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソ
オキサゾール－３－イル）－３′－Ｈ－スピロ（アゼチジン－３，１′－（２）ベンゾフ
ラン）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）である。
【0070】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］
－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９２８
７８９－７６－８）である。
フェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］
－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９２８
７８９－７６－８）である。
【0071】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／００８０２５０中に開示
された４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベンズアミド
（ＣＡＳ ＲＮ １１６４２６７－９４－０）である。
された４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－
イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベンズアミド
（ＣＡＳ ＲＮ １１６４２６７－９４－０）である。
【0072】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２中に開示さ
れた４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒド
ロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［
（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド
（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）である。
れた４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒド
ロ－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［
（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド
（ＣＡＳ ＲＮ １０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）である。
【0073】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１０／０７００６８中に開示さ
れた５－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロ
メチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，
２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ
ＲＮ １２３１７５４－０９－８）である。
れた５－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４，５－ジヒドロ－５－（トリフルオロ
メチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，
２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ
ＲＮ １２３１７５４－０９－８）である。
【0074】
本発明の長時間作用性の注射可能な組成物は、薬学的に許容される添加剤を包含する。
薬学的に許容される添加剤としては、限定されるものではないが、界面活性剤、抗酸化剤
、保存剤、ｐＨ安定化剤（例えばバッファー）、および他の非活性の添加剤を含む。別の
実施形態において、本発明の組成物は、約０．０１％からの約２０％（ｗ／ｖ）の薬学的
に許容される添加剤を含み得る。他の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約
５％（ｗ／ｖ）、約０．１％から約１０％（ｗ／ｖ）、または約０．１％から約５％（ｗ
／ｖ）の薬学的に許容される添加剤を含み得る。他の実施形態において、組成物は、約５
から約１５％（ｗ／ｖ）、または約５から約１０％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される添加
剤を含み得る。なお別の実施形態において、組成物は、約７から約１０％の薬学的に許容
される添加剤を含み得る。
薬学的に許容される添加剤としては、限定されるものではないが、界面活性剤、抗酸化剤
、保存剤、ｐＨ安定化剤（例えばバッファー）、および他の非活性の添加剤を含む。別の
実施形態において、本発明の組成物は、約０．０１％からの約２０％（ｗ／ｖ）の薬学的
に許容される添加剤を含み得る。他の実施形態において、組成物は、約０．０１％から約
５％（ｗ／ｖ）、約０．１％から約１０％（ｗ／ｖ）、または約０．１％から約５％（ｗ
／ｖ）の薬学的に許容される添加剤を含み得る。他の実施形態において、組成物は、約５
から約１５％（ｗ／ｖ）、または約５から約１０％（ｗ／ｖ）の薬学的に許容される添加
剤を含み得る。なお別の実施形態において、組成物は、約７から約１０％の薬学的に許容
される添加剤を含み得る。
【0075】
界面活性剤は、本発明の組成物中に約０．１％から約１０％（ｗ／ｗ）、約１％から約
１０％（ｗ／ｗ）、または約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。より典型
的には、界面活性剤は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）、または約１から約５％（ｗ／
ｗ）の濃度で存在し得る。組成物中で用いられ得る界面活性剤の例としては、限定される
ものではないが、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）を包含するソルビタンエ
ステル、ポリビニルアルコール、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０を包含す
るポリソルベート、ｄ－ａ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネー
ト（ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの
コポリマー（例としてポロキサマー、例えばＬＵＴＲＯＬ（登録商標） Ｆ８７など）、
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）、ポリオキシル４
０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ４０）、ポリオキシル６０
水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ６０）を包含するポリエチレ
ングリコールヒマシ油誘導体；プロピレングリコールモノラウレート（ＬＡＵＲＯＧＬＹ
ＣＯＬ（登録商標））；グリセロールカプリレート／カプレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商
標） ＭＣＭ）、ポリグリコール化グリセリド）（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥ
Ｇ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標） ７６７）
、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、
ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標） Ｍ－１９４４ＣＳ
）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標） Ｍ－２１２５
ＣＳ）を包含するグリセリドエステル；ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ４００モノ
ステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステアレートなど
）を包含するポリエチレングリコールステアレートおよびポリエチレングリコールヒドロ
キシステアレートを含む。ポリエチレングリコールステアレート（同義語としてはマクロ
ゴールステアレート、ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、エ
トキシル化ステアレートを含む；ＣＡＳ Ｎｏ．９００４－９９－３、９００５－０８－
７）は、混合型ポリオキシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステルおよびジステア
リン酸エステルの混合物である。ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ヒ
ドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールとのモノエステルおよびジエステルの混
合物である。組成物中で用いられ得る１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレ
ートは、ポリエチレングリコール１２－ヒドロキシステアレートである。別の実施形態に
おいて、本発明の組成物は、界面活性剤であるポリエチレングリコール１５ １２－ヒド
ロキシステアレート（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＨＳ１５）、１
２－ヒドロキシステアリン酸と１５モルのエチレンオキシドとのモノエステルおよびジエ
ステルの混合物を包含し得る。再度になるが、これらの化合物並びにそれらの量は、当該
技術分野で周知である。本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤
としてポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）を包含し得
る。他の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤としてポリオキシル４０水素
添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ４０）またはポリオキシル６０水
素添加ヒマシ油を包含し得る。本発明の組成物はまた、界面活性剤の組み合わせを包含し
得る。
１０％（ｗ／ｗ）、または約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。より典型
的には、界面活性剤は、約０．１％から約５％（ｗ／ｗ）、または約１から約５％（ｗ／
ｗ）の濃度で存在し得る。組成物中で用いられ得る界面活性剤の例としては、限定される
ものではないが、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）を包含するソルビタンエ
ステル、ポリビニルアルコール、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０を包含す
るポリソルベート、ｄ－ａ－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネー
ト（ＴＰＧＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの
コポリマー（例としてポロキサマー、例えばＬＵＴＲＯＬ（登録商標） Ｆ８７など）、
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）、ポリオキシル４
０水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ４０）、ポリオキシル６０
水素添加ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ６０）を包含するポリエチレ
ングリコールヒマシ油誘導体；プロピレングリコールモノラウレート（ＬＡＵＲＯＧＬＹ
ＣＯＬ（登録商標））；グリセロールカプリレート／カプレート（ＣＡＰＭＵＬ（登録商
標） ＭＣＭ）、ポリグリコール化グリセリド）（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥ
Ｇ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標） ７６７）
、ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、
ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標） Ｍ－１９４４ＣＳ
）、ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標） Ｍ－２１２５
ＣＳ）を包含するグリセリドエステル；ポリオキシル８ステアレート（ＰＥＧ４００モノ
ステアレート）、ポリオキシル４０ステアレート（ＰＥＧ１７５０モノステアレートなど
）を包含するポリエチレングリコールステアレートおよびポリエチレングリコールヒドロ
キシステアレートを含む。ポリエチレングリコールステアレート（同義語としてはマクロ
ゴールステアレート、ポリオキシルステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、エ
トキシル化ステアレートを含む；ＣＡＳ Ｎｏ．９００４－９９－３、９００５－０８－
７）は、混合型ポリオキシエチレンポリマーのモノステアリン酸エステルおよびジステア
リン酸エステルの混合物である。ポリエチレングリコールヒドロキシステアレートは、ヒ
ドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールとのモノエステルおよびジエステルの混
合物である。組成物中で用いられ得る１つのポリエチレングリコールヒドロキシステアレ
ートは、ポリエチレングリコール１２－ヒドロキシステアレートである。別の実施形態に
おいて、本発明の組成物は、界面活性剤であるポリエチレングリコール１５ １２－ヒド
ロキシステアレート（ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＨＳ１５）、１
２－ヒドロキシステアリン酸と１５モルのエチレンオキシドとのモノエステルおよびジエ
ステルの混合物を包含し得る。再度になるが、これらの化合物並びにそれらの量は、当該
技術分野で周知である。本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤
としてポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）を包含し得
る。他の実施形態において、本発明の組成物は、界面活性剤としてポリオキシル４０水素
添加ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ４０）またはポリオキシル６０水
素添加ヒマシ油を包含し得る。本発明の組成物はまた、界面活性剤の組み合わせを包含し
得る。
【0076】
本発明の組成物は、抗酸化剤、保存剤またはｐＨ安定剤のような他の不活性成分を含有
し得る。これらの化合物は、組成物の技術分野において周知である。抗酸化剤、例えばビ
タミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、クエ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、ナトリウムアスコルベート、ナトリウムメタビサルフェート
、ナトリウムメタビサルファイト、ｎ－プロピルガレート、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシ
アニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡおよびクエン酸、モノチ
オグリセロール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ベンジルアルコールなど
は、本発明の組成物に添加され得る。抗酸化剤は、一般に、本発明の組成物中に、組成物
の総重量（ｗ／ｗ）に基づいて約０．０１％から約３％、または約０．０１から約２％（
ｗ／ｖ）の量で包含される。別の実施形態において、組成物は、約０．０５から約１．０
％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤のうちの１つまたは混合物を含有する。
し得る。これらの化合物は、組成物の技術分野において周知である。抗酸化剤、例えばビ
タミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、クエ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、ナトリウムアスコルベート、ナトリウムメタビサルフェート
、ナトリウムメタビサルファイト、ｎ－プロピルガレート、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシ
アニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡおよびクエン酸、モノチ
オグリセロール、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ベンジルアルコールなど
は、本発明の組成物に添加され得る。抗酸化剤は、一般に、本発明の組成物中に、組成物
の総重量（ｗ／ｗ）に基づいて約０．０１％から約３％、または約０．０１から約２％（
ｗ／ｖ）の量で包含される。別の実施形態において、組成物は、約０．０５から約１．０
％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤のうちの１つまたは混合物を含有する。
【0077】
ベンジルアルコールのような保存剤は、組成物中で約０．０１から約１０．０％の範囲
の量で好適に用いられ、約０．０５から約５．０％が特に好ましい。他の保存剤としては
、パラベン（メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン）、塩化ベンザルコニウム
、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン
、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、
エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フ
ェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フェニル水
銀ナイトレート、カリウムソルベート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネ
ート、ソルビン酸、チメロサールなどを含む。これらの化合物の好ましい範囲は、約０．
０１から約５％を含む。
の量で好適に用いられ、約０．０５から約５．０％が特に好ましい。他の保存剤としては
、パラベン（メチルパラベンおよび／またはプロピルパラベン）、塩化ベンザルコニウム
、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン
、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、
エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フ
ェニルエチルアルコール、フェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フェニル水
銀ナイトレート、カリウムソルベート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムプロピオネ
ート、ソルビン酸、チメロサールなどを含む。これらの化合物の好ましい範囲は、約０．
０１から約５％を含む。
【0078】
組成物のｐＨを安定化させる化合物も存在し得る。再度になるが、かかる化合物は、こ
れらの化合物の使用方法と同様に、当該技術分野の実務家に周知である。緩衝系としては
、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石
酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシメート（ｇｌｙｃｉｍａｔｅ
）、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩および炭酸ナトリウムよりなる群から選択さ
れる系、特にリン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを含む。
れらの化合物の使用方法と同様に、当該技術分野の実務家に周知である。緩衝系としては
、例えば、酢酸／酢酸塩、リンゴ酸／リンゴ酸塩、クエン酸／クエン酸塩、酒石酸／酒石
酸塩、乳酸／乳酸塩、リン酸／リン酸塩、グリシン／グリシメート（ｇｌｙｃｉｍａｔｅ
）、トリス、グルタミン酸／グルタミン酸塩および炭酸ナトリウムよりなる群から選択さ
れる系、特にリン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを含む。
【0079】
油性懸濁物（非水性懸濁物）は、イソオキサゾリン化合物を、植物油、例えば落花生油
、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、または
他の薬学的に許容される油の中に懸濁することにより製剤化され得る。油性懸濁物は、増
粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。これらの組
成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または他の公知の保存剤の添加により保存さ
れ得る。
、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、または
他の薬学的に許容される油の中に懸濁することにより製剤化され得る。油性懸濁物は、増
粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。これらの組
成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または他の公知の保存剤の添加により保存さ
れ得る。
【0080】
本発明のなお別の実施形態において、油性懸濁物である本発明の注射可能な組成物は、
水に非混和性の共溶媒を包含する。これらの共溶媒の限定されない例としては、安息香酸
ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、Ｃ８－Ｃ１０トリグリセリドのような中鎖
トリグリセリドを包含するトリグリセリド、例えばカプリン酸／カプリル酸トリグリセリ
ドなど、プロピレングリコール誘導体（例としてプロピレングリコールモノラウレート）
、カプリロカプロイルポリオキシル－８ グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（非イオン性
の水分散性界面活性剤、イソプロピルミリステート、またはこれらの共溶媒のうちの少な
くとも２つの混合物を含む。
水に非混和性の共溶媒を包含する。これらの共溶媒の限定されない例としては、安息香酸
ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、Ｃ８－Ｃ１０トリグリセリドのような中鎖
トリグリセリドを包含するトリグリセリド、例えばカプリン酸／カプリル酸トリグリセリ
ドなど、プロピレングリコール誘導体（例としてプロピレングリコールモノラウレート）
、カプリロカプロイルポリオキシル－８ グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（非イオン性
の水分散性界面活性剤、イソプロピルミリステート、またはこれらの共溶媒のうちの少な
くとも２つの混合物を含む。
【0081】
別の実施形態において、非水性である本発明の注射可能な組成物は、共溶媒として中性
油を包含し得る。中性油は、鎖長がＣ８からＣ１０である分画された植物性脂肪酸のトリ
グリセリドである。２つの市販製品が、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１０およびＭＩ
ＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１２として知られている。別の実施形態において、中性油は
、リノール酸（約４－５％）と組み合わされた鎖長がＣ８からＣ１０である分画された植
物性脂肪酸のトリグリセリドである。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１８
として知られている。なお別の実施形態において、中性油は、コハク酸と組み合わされた
鎖長がＣ８およびＣ１０である分画された植物性脂肪酸のグリセリンエステルである。市
販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８２９として知られている。別の実施形態にお
いて、中性油は、鎖長がＣ８およびＣ１０である飽和植物性脂肪酸のプロピレングリコー
ルジエステルであり得る。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８４０（プロピレ
ングリコールジカプリレート／ジカプレート）として知られている。なお別の実施形態に
おいて、共溶媒は、２つまたはそれより多くの中性油の混合物であり得る。
油を包含し得る。中性油は、鎖長がＣ８からＣ１０である分画された植物性脂肪酸のトリ
グリセリドである。２つの市販製品が、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１０およびＭＩ
ＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１２として知られている。別の実施形態において、中性油は
、リノール酸（約４－５％）と組み合わされた鎖長がＣ８からＣ１０である分画された植
物性脂肪酸のトリグリセリドである。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８１８
として知られている。なお別の実施形態において、中性油は、コハク酸と組み合わされた
鎖長がＣ８およびＣ１０である分画された植物性脂肪酸のグリセリンエステルである。市
販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８２９として知られている。別の実施形態にお
いて、中性油は、鎖長がＣ８およびＣ１０である飽和植物性脂肪酸のプロピレングリコー
ルジエステルであり得る。市販製品は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標） ８４０（プロピレ
ングリコールジカプリレート／ジカプレート）として知られている。なお別の実施形態に
おいて、共溶媒は、２つまたはそれより多くの中性油の混合物であり得る。
【0082】
水性懸濁物は、イソオキサゾリン化合物を水性懸濁物の製造に適した添加剤との混合物
において含有し得る。かかる添加剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ト
ラガカントガムおよびアカシアガム；湿潤分散剤、例えば天然起源のホスファチド、例え
ばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレン
ステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール
に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステ
ルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含む。水性懸濁物はまた
、１以上の保存剤、例えば安息香酸エチル、または安息香酸ｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキ
シ安息香酸、１以上の着色料、１以上の香味剤、ならびに１以上の甘味剤および／または
苦味剤、例えば上に記載されたものを含有し得る。
において含有し得る。かかる添加剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ト
ラガカントガムおよびアカシアガム；湿潤分散剤、例えば天然起源のホスファチド、例え
ばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレン
ステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール
に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ
ート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステ
ルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含む。水性懸濁物はまた
、１以上の保存剤、例えば安息香酸エチル、または安息香酸ｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキ
シ安息香酸、１以上の着色料、１以上の香味剤、ならびに１以上の甘味剤および／または
苦味剤、例えば上に記載されたものを含有し得る。
【0083】
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、イソオキサゾリ
ン化合物と湿潤分散剤、懸濁化剤および１以上の保存剤との混合物を提供し得る。好適な
湿潤分散剤および懸濁化剤は、既に上で述べられたものにより例示される。
ン化合物と湿潤分散剤、懸濁化剤および１以上の保存剤との混合物を提供し得る。好適な
湿潤分散剤および懸濁化剤は、既に上で述べられたものにより例示される。
【0084】
１つの実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、液相（希釈剤）が水である水性
懸濁物中に懸濁される。
懸濁物中に懸濁される。
【0085】
別の実施形態において、水性懸濁物の液相（希釈剤）は、水および共溶媒を含む。
【0086】
イソオキサゾリン化合物を含む本発明の注射可能な組成物中で用いられ得る共溶媒は、
単一の共溶媒または共溶媒のブレンドであり得る。
単一の共溶媒または共溶媒のブレンドであり得る。
【0087】
１つの実施形態において、水性である本発明の注射可能な組成物中で用いられる共溶媒
は、水に混和性である極性溶媒を包含する。これらの共溶媒の限定されない例としては、
エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル（例として、
限定されるが（ｂｕｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）、ジエチレングリコールモノエチルエー
テル（ＤＧＭＥ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ブチルジグリコール、ジプロピレ
ングリコール ｎ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレ
ングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテルなどといっ
たもの）、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えばＰＥＧ４００）、プロピレン
グリコール、カーボネート（例として、プロピレンカーボネート）、２－ピロリドン、Ｎ
－メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、グリセロールフォーマル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｆｏｒｍａｌ）またはこ
れらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物を含む。
は、水に混和性である極性溶媒を包含する。これらの共溶媒の限定されない例としては、
エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル（例として、
限定されるが（ｂｕｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）、ジエチレングリコールモノエチルエー
テル（ＤＧＭＥ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、ブチルジグリコール、ジプロピレ
ングリコール ｎ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレ
ングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテルなどといっ
たもの）、液状ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えばＰＥＧ４００）、プロピレン
グリコール、カーボネート（例として、プロピレンカーボネート）、２－ピロリドン、Ｎ
－メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、グリセロールフォーマル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｆｏｒｍａｌ）またはこ
れらの溶媒のうちの少なくとも２つの混合物を含む。
【0088】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、極性のプロトン性溶媒を含み、これらと
しては、限定されるものではないが、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール
、またはグリコールもしくはグリコールエーテルを含む。別の実施形態において、本発明
の長時間作用性の注射可能な組成物は、極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ－メチルピロ
リドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはプ
ロピレンカーボネートを含む。
しては、限定されるものではないが、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール
、またはグリコールもしくはグリコールエーテルを含む。別の実施形態において、本発明
の長時間作用性の注射可能な組成物は、極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ－メチルピロ
リドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはプ
ロピレンカーボネートを含む。
【0089】
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、様々な異性体形態で存在し得る。
イソオキサゾリン化合物への言及は、常に、かかる化合物の全ての可能な異性体形態を包
含する。特に述べられないかぎり、特定の立体配座が示されない化合物構造は、化合物の
全ての可能な配座異性体の組成物を、並びに、可能な全ての配座異性体よりもより少なく
含む組成物を包含することが意図される。いくつかの実施形態において、化合物はキラル
化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は非キラル化合物である。
イソオキサゾリン化合物への言及は、常に、かかる化合物の全ての可能な異性体形態を包
含する。特に述べられないかぎり、特定の立体配座が示されない化合物構造は、化合物の
全ての可能な配座異性体の組成物を、並びに、可能な全ての配座異性体よりもより少なく
含む組成物を包含することが意図される。いくつかの実施形態において、化合物はキラル
化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は非キラル化合物である。
【0090】
ある実施形態において、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物は、例えば、特許出願ＵＳ
２００７／００６６６１７、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９
、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８、ＷＯ２０１０／０７９０
７７、２０１１／０７５５９１およびＷＯ２０１１／１２４９９８中に記載されるプロセ
スのうちのいずれかに従って、または化学合成の専門家である当業者の能力の範囲内に入
る任意の他のプロセスに従って調製することができる。本発明の生成物の化学的調製のた
め、当業者は、中でも、”Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”およびその中で引用
される資料の全内容を自由に使用することができるものとみなされる。
２００７／００６６６１７、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００２８０９
、ＷＯ２００９／０８０２５０、ＷＯ２０１０／０７００６８、ＷＯ２０１０／０７９０
７７、２０１１／０７５５９１およびＷＯ２０１１／１２４９９８中に記載されるプロセ
スのうちのいずれかに従って、または化学合成の専門家である当業者の能力の範囲内に入
る任意の他のプロセスに従って調製することができる。本発明の生成物の化学的調製のた
め、当業者は、中でも、”Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ”およびその中で引用
される資料の全内容を自由に使用することができるものとみなされる。
【0091】
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、組成物中に懸濁されている。ある
実施形態において、懸濁物は水性である。代替的実施形態において、懸濁物は非水性であ
る。
実施形態において、懸濁物は水性である。代替的実施形態において、懸濁物は非水性であ
る。
【0092】
ある実施形態において、医薬組成物は、有機溶媒を実質的に含まない。
【0093】
ある実施形態において、医薬組成物は、界面活性剤／湿潤剤を含む。別の実施形態にお
いて、界面活性剤／湿潤剤はポロキサマーである。ポロキサマーの代替は、他の水溶性／
水混和性の非イオン性界面活性剤であり、これらとしてはソルビタン脂肪酸エステル（Ｓ
ｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ
）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンス
テアレート、レシチンおよびＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１
０００ スクシネート）を含む。界面活性剤／湿潤剤は、組成物中に約０．０１％ｗ／ｖ
から約０．５％ｗ／ｖ、または約０．０５％ｗ／ｖから約０．１％ｗ／ｖの量で存在する
。
いて、界面活性剤／湿潤剤はポロキサマーである。ポロキサマーの代替は、他の水溶性／
水混和性の非イオン性界面活性剤であり、これらとしてはソルビタン脂肪酸エステル（Ｓ
ｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ
）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンス
テアレート、レシチンおよびＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１
０００ スクシネート）を含む。界面活性剤／湿潤剤は、組成物中に約０．０１％ｗ／ｖ
から約０．５％ｗ／ｖ、または約０．０５％ｗ／ｖから約０．１％ｗ／ｖの量で存在する
。
【0094】
ポロキサマーは、中央のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の疎水
性鎖に２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖が隣接して構
成される非イオン性のトリブロックコポリマーである（米国特許第３，７４０，４２１号
を参照されたい）。
性鎖に２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の親水性鎖が隣接して構
成される非イオン性のトリブロックコポリマーである（米国特許第３，７４０，４２１号
を参照されたい）。
【0095】
ポロキサマー１２４は、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレング
リコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール、ＣＡＳ番号９００３－１１－６であ
る。Ｌｕｔｒｏｌ Ｌ４４またはＫｏｌｌｉｓｏｌｖ Ｐ１２４としても知られている。
リコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール、ＣＡＳ番号９００３－１１－６であ
る。Ｌｕｔｒｏｌ Ｌ４４またはＫｏｌｌｉｓｏｌｖ Ｐ１２４としても知られている。
【0096】
Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８は、別のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピ
レングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）であり、ポロキサマー１８８
またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８としても知られている。
レングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）であり、ポロキサマー１８８
またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８としても知られている。
【0097】
レシチンは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルイノシトールおよびホスファチジン酸を含む混合グリセロリン脂質である。
ルイノシトールおよびホスファチジン酸を含む混合グリセロリン脂質である。
【0098】
ある実施形態において、医薬組成物は、懸濁化剤を含む。ある実施形態において、懸濁
化剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）である。代替的実施形態に
おいて、懸濁化剤は、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。
化剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）である。代替的実施形態に
おいて、懸濁化剤は、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。
【0099】
ある実施形態において、医薬組成物は、消泡剤を含む。ある実施形態において、消泡剤
はシメチコンである。シメチコンは、α－（トリメチルシリル）－ω－メチルポリ［オキ
シ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素との混合物である。
はシメチコンである。シメチコンは、α－（トリメチルシリル）－ω－メチルポリ［オキ
シ（ジメチルシリレン）］と二酸化ケイ素との混合物である。
【0100】
ある実施形態において、医薬組成物は、保存剤を含む。ある実施形態において、保存剤
はベンジルアルコールである。代替的実施形態において、保存剤は、ｍ－クレゾール、塩
化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンである。
はベンジルアルコールである。代替的実施形態において、保存剤は、ｍ－クレゾール、塩
化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンである。
【0101】
注射可能な医薬組成物は、固体成分を合わせて混合し、次いで固体混合物を希釈剤中で
懸濁することによって作製され得る。
懸濁することによって作製され得る。
【0102】
注射可能な医薬組成物を調製する方法は、イソオキサゾリン粒子を湿潤剤および希釈剤
と組み合わせることを含む。
と組み合わせることを含む。
【0103】
ある実施形態において、医薬組成物は再構成可能な固体であり、これは注射の前に希釈
剤で再構成される。
剤で再構成される。
【0104】
ある実施形態において、希釈剤は水である。代替的実施形態において、希釈剤は、イソ
オキサゾリン化合物に対する溶解性がほとんどまたは全くない油または溶媒である。
オキサゾリン化合物に対する溶解性がほとんどまたは全くない油または溶媒である。
【0105】
医薬組成物は、界面活性剤／湿潤剤をさらに含む。具体的な界面活性剤／湿潤剤および
界面活性剤／湿潤剤の代替物は、本明細書および実施例の中で論じられる。
界面活性剤／湿潤剤の代替物は、本明細書および実施例の中で論じられる。
【0106】
医薬組成物は、懸濁化剤、消泡剤または保存剤のような追加の添加剤をさらに含む。好
適な添加剤および代替の剤の具体例は、下の本明細書および実施例の中で論じられる。
適な添加剤および代替の剤の具体例は、下の本明細書および実施例の中で論じられる。
【0107】
イソオキサゾリン化合物の粒子径および測定
規定された粒子径を有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能な組
成物は、特に有益な性質を有することが見出された。
規定された粒子径を有するイソオキサゾリン化合物の粒子を含む本発明の注射可能な組
成物は、特に有益な性質を有することが見出された。
【0108】
ある実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、静的光散乱装置により測定される
粒子径分布Ｄ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロン、粒子径が約１１ミクロンから
約２５０ミクロン、粒子径が約５０ミクロンから約１５０ミクロン、粒子径が約７５ミク
ロンから約１３０ミクロン、粒子径が約９０ミクロンから約１１０ミクロン、約３０ミク
ロンから約１００ミクロンの粒子径を有する。
粒子径分布Ｄ５０が約２５ミクロンから約２５０ミクロン、粒子径が約１１ミクロンから
約２５０ミクロン、粒子径が約５０ミクロンから約１５０ミクロン、粒子径が約７５ミク
ロンから約１３０ミクロン、粒子径が約９０ミクロンから約１１０ミクロン、約３０ミク
ロンから約１００ミクロンの粒子径を有する。
【0109】
粒子径分布は、存在する粒子の相対量をサイズに応じて記載する。Ｄ１０は、粒子の１
０％がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径分布である。Ｄ５０は、粒子の５０％
がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径測定分布である。Ｄ９０は、粒子の９０％
がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径測定分布である。
０％がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径分布である。Ｄ５０は、粒子の５０％
がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径測定分布である。Ｄ９０は、粒子の９０％
がこれよりも小さいというサイズを表す粒子径測定分布である。
【0110】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、
約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍまたは約８０μｍである。
約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍまたは約８０μｍである。
【0111】
特定の実施形態において、粒子径のＤ５０は、約５０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、
約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ
または約１５０μｍである。
約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ
または約１５０μｍである。
【0112】
特定の実施形態において、粒子径のＤ９０は、約１００μｍ、約１３０μｍ、約１５０
μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍまたは約２５０μｍである。
μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍまたは約２５０μｍである。
【0113】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約２０から３５μｍであり、粒子径のＤ５
０は約９０から１０５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１５５から１７５μｍで
ある。
０は約９０から１０５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１５５から１７５μｍで
ある。
【0114】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約２５から３０μｍであり、粒子径のＤ５
０は約９５から１００μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１６０から１７０μｍで
ある。
０は約９５から１００μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１６０から１７０μｍで
ある。
【0115】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１０から２０μｍであり、粒子径のＤ５
０は約８５から１１０μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１７０から１８５μｍで
ある。
０は約８５から１１０μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１７０から１８５μｍで
ある。
【0116】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１０から１５μｍであり、粒子径のＤ５
０は約９５から１０５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１７５から１８０μｍで
ある。
０は約９５から１０５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約１７５から１８０μｍで
ある。
【0117】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１０から２５μｍであり、粒子径のＤ５
０は約４０から６０μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約９５から１００μｍである
。
０は約４０から６０μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約９５から１００μｍである
。
【0118】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約１５から２０μｍであり、粒子径のＤ５
０は約４５から５５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約９０から９５μｍである。
０は約４５から５５μｍであり、そして、粒子径のＤ９０は約９０から９５μｍである。
【0119】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約３０から５０μｍであり、そして、粒子
径のＤ５０は約７０から１３０μｍである。
径のＤ５０は約７０から１３０μｍである。
【0120】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約３５から４５μｍであり、そして、粒子
径のＤ５０は約９０から１１０μｍである。
径のＤ５０は約９０から１１０μｍである。
【0121】
特定の実施形態において、粒子径のＤ１０は約４０μｍであり、そして、粒子径のＤ５
０は約１００μｍである。
０は約１００μｍである。
【0122】
体積重み付け粒子径は、ふるい分け、顕微鏡検査またはレーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ
またはＳｙｍｐａｔｅｃ）により測定することができる。体積重み付け粒子径測定は、Ｈ
ｙｄｒｏ ２０００Ｇ測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０
００を用いて、またはＨｏｒｉｂａ ＬＡ－９１０レーザー散乱粒子径分布分析装置を用
いて実施することができる。体積重み付け粒子径は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ装置
により測定することができる。
またはＳｙｍｐａｔｅｃ）により測定することができる。体積重み付け粒子径測定は、Ｈ
ｙｄｒｏ ２０００Ｇ測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０
００を用いて、またはＨｏｒｉｂａ ＬＡ－９１０レーザー散乱粒子径分布分析装置を用
いて実施することができる。体積重み付け粒子径は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ装置
により測定することができる。
【0123】
本発明における使用のため、イソオキサゾリン化合物は、本発明による医薬組成物中に
、本発明による最終医薬組成物の約０．１から約５０％ｗ／ｖの間の量で存在する。イソ
オキサゾリンは、本発明による医薬組成物の約１０から約４５％ｗ／ｖの間；約２０から
約４５％ｗ／ｖの間；約１５から３５％ｗ／ｖ、または約２５％ｗ／ｖから約３５％ｗ／
ｖの間の、または約１％ｗ／ｖから約１２％ｗ／ｖの間の、または約３％ｗ／ｖから約９
％ｗ／ｖの間の量で存在する。
、本発明による最終医薬組成物の約０．１から約５０％ｗ／ｖの間の量で存在する。イソ
オキサゾリンは、本発明による医薬組成物の約１０から約４５％ｗ／ｖの間；約２０から
約４５％ｗ／ｖの間；約１５から３５％ｗ／ｖ、または約２５％ｗ／ｖから約３５％ｗ／
ｖの間の、または約１％ｗ／ｖから約１２％ｗ／ｖの間の、または約３％ｗ／ｖから約９
％ｗ／ｖの間の量で存在する。
【0124】
ある実施形態において、本発明による医薬組成物中のイソオキサゾリン化合物の量は、
本発明による医薬組成物の約３０％ｗ／ｖである。ある実施形態において、本発明による
医薬組成物中のイソオキサゾリン化合物の量は、本発明による医薬組成物の約７．５％ｗ
／ｖである。
本発明による医薬組成物の約３０％ｗ／ｖである。ある実施形態において、本発明による
医薬組成物中のイソオキサゾリン化合物の量は、本発明による医薬組成物の約７．５％ｗ
／ｖである。
【0125】
ある実施形態において、医薬組成物はすぐに使える（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）組成
物である。これは、組成物は注射のためのすぐに使えるということである。別の実施形態
において、医薬組成物は、注射の前に再構成されなければならない。例えば、医薬組成物
は、注射の前に水中で再構成される。
物である。これは、組成物は注射のためのすぐに使えるということである。別の実施形態
において、医薬組成物は、注射の前に再構成されなければならない。例えば、医薬組成物
は、注射の前に水中で再構成される。
【0126】
ある実施形態において、医薬組成物は、追加の治療剤と組み合わせて投与される。追加
の治療剤の投与は、同じ組成物中で又は別々の組成物中であってもよい。追加の治療剤は
、殺寄生生物剤またはワクチンであり得る。
の治療剤の投与は、同じ組成物中で又は別々の組成物中であってもよい。追加の治療剤は
、殺寄生生物剤またはワクチンであり得る。
【0127】
別の実施形態において、追加の治療剤は別の殺寄生生物剤である。ある実施形態におい
て、殺寄生生物剤は大環状ラクトンである。ある実施形態において、大環状ラクトンは、
モキシデクチンまたはミルベマイシンである。
て、殺寄生生物剤は大環状ラクトンである。ある実施形態において、大環状ラクトンは、
モキシデクチンまたはミルベマイシンである。
【0128】
他の活性成分は、イソオキサゾリン化合物、アベルメクチン（例としてイベルメクチン
、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシ
ン（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロ－ベンズイミダゾール（例と
してフェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；ベンズイミダゾール誘導体、例
えばチアゾールベンズイミダゾール誘導体（例としてチアベンダゾールおよびカンベンダ
ゾール）、カルバメートベンズイミダゾール誘導体（例としてフェンベンダゾール、アル
ベンダゾール（オキシド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダゾール
、オキシベンダゾール、フルベンダゾールおよびトリクラベンダゾール）など；イミダゾ
チアゾール（例としてレバミソールおよびテトラミゾール）；テトラヒドロピリミジン（
モランテルおよびピランテル）、サリチルアニリド（例としてクロサンテル、オキシクロ
ザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール化合物（例としてニト
ロキシニルおよびニトロスカネート（ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ））；ベンゼンジスルホ
ンアミド（例としてクロルスロン）；ピラジノイソキノリン（例としてプラジカンテルお
よびエプシプランテル）；複素環化合物（例としてピペラジン、ジエチルカルバマジンお
よびフェノチアジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例としてチアセタルサミド、メロルサ
ミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）およびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド
（例としてエモデプシド）；パラヘルクアミド（例としてデルカンテル）；ならびにアミ
ノ－アセトニトリル化合物（例としてモネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；アミジン化合物
（例としてアミダンテルおよびトリベンジミジン）、これらの全ての薬学的に許容される
形態、例えば塩、溶媒和物またはＮ－オキシドを包含する群から選択される。
、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシ
ン（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロ－ベンズイミダゾール（例と
してフェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；ベンズイミダゾール誘導体、例
えばチアゾールベンズイミダゾール誘導体（例としてチアベンダゾールおよびカンベンダ
ゾール）、カルバメートベンズイミダゾール誘導体（例としてフェンベンダゾール、アル
ベンダゾール（オキシド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パルベンダゾール
、オキシベンダゾール、フルベンダゾールおよびトリクラベンダゾール）など；イミダゾ
チアゾール（例としてレバミソールおよびテトラミゾール）；テトラヒドロピリミジン（
モランテルおよびピランテル）、サリチルアニリド（例としてクロサンテル、オキシクロ
ザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール化合物（例としてニト
ロキシニルおよびニトロスカネート（ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ））；ベンゼンジスルホ
ンアミド（例としてクロルスロン）；ピラジノイソキノリン（例としてプラジカンテルお
よびエプシプランテル）；複素環化合物（例としてピペラジン、ジエチルカルバマジンお
よびフェノチアジン）；ジクロロフェン、ヒ素剤（例としてチアセタルサミド、メロルサ
ミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）およびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド
（例としてエモデプシド）；パラヘルクアミド（例としてデルカンテル）；ならびにアミ
ノ－アセトニトリル化合物（例としてモネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；アミジン化合物
（例としてアミダンテルおよびトリベンジミジン）、これらの全ての薬学的に許容される
形態、例えば塩、溶媒和物またはＮ－オキシドを包含する群から選択される。
【0129】
ある実施形態において、モキシデクチンは、約０．１％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの
間の量で存在する。
間の量で存在する。
【0130】
本発明のある実施形態は、必要がある動物に有効量の上記の注射可能な医薬組成物を投
与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
与することを含む、動物において寄生生物の寄生を処置または予防する方法である。
【0131】
ある実施形態において、動物は、最小限の注射部位刺激を患う。上記のように、最小限
の注射部位刺激は、２から３日よりも短い間続く、２×２ｃｍより小さい注射部位刺激を
意味する。
の注射部位刺激は、２から３日よりも短い間続く、２×２ｃｍより小さい注射部位刺激を
意味する。
【0132】
ある実施形態において、動物は、コンパニオンアニマルである。
【0133】
ある実施形態において、コンパニオンアニマルは、イヌまたはネコである。
【0134】
最良の結果のために使用されることになる最適量は、もちろん、使用される具体的なイ
ソオキサゾリン化合物、処置される動物の種、投与の経路および製剤、ならびに寄生生物
の感染または寄生のタイプおよび重症度に依存する。一般に、良好な結果は、式（Ｉ）の
イソオキサゾリン化合物を約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与したときに得
られ、１実施形態において、動物体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇ、または動物体
重１ｋｇあたり０．５から５０ｍｇ、または動物体重１ｋｇあたり１から３０ｍｇで投与
したときであり、かかる合計用量は１回でまたは分割した用量で与えられる。
ソオキサゾリン化合物、処置される動物の種、投与の経路および製剤、ならびに寄生生物
の感染または寄生のタイプおよび重症度に依存する。一般に、良好な結果は、式（Ｉ）の
イソオキサゾリン化合物を約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与したときに得
られ、１実施形態において、動物体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇ、または動物体
重１ｋｇあたり０．５から５０ｍｇ、または動物体重１ｋｇあたり１から３０ｍｇで投与
したときであり、かかる合計用量は１回でまたは分割した用量で与えられる。
【0135】
本発明の方法は、例えば上で列挙されたもののような節足動物の寄生生物の存在に関連
することが知られている疾患および障害の処置において有用であることが当業者により理
解される。かかる疾患（寄生虫病）は、例えば、重度の寄生生物寄生、例えばマダニから
の圧力が動物に病原性の結果を大規模にもたらすような性質がある部位において多数のマ
ダニによるイヌの寄生に起因する。
することが知られている疾患および障害の処置において有用であることが当業者により理
解される。かかる疾患（寄生虫病）は、例えば、重度の寄生生物寄生、例えばマダニから
の圧力が動物に病原性の結果を大規模にもたらすような性質がある部位において多数のマ
ダニによるイヌの寄生に起因する。
【0136】
本明細書中で用いられるとき、用語「投与する」または「投与」とは、動物内または動
物上の寄生生物の寄生を防除する目的のために、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグ、または、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
グを含有する医薬組成物を、動物に送達することをいう。
物上の寄生生物の寄生を防除する目的のために、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグ、または、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
グを含有する医薬組成物を、動物に送達することをいう。
【0137】
本発明の化合物の投与は、間欠性であり得、そして、毎日、毎週、２週毎、毎月、隔月
、四半期毎、半年毎、毎年またはこれよりも低い頻度で投与され得る。処置の時間間隔は
、例えば処置される寄生生物（類）、寄生の程度、動物、哺乳類または鳥類のタイプ、お
よびそれが存在する環境のような要因に依存する。
、四半期毎、半年毎、毎年またはこれよりも低い頻度で投与され得る。処置の時間間隔は
、例えば処置される寄生生物（類）、寄生の程度、動物、哺乳類または鳥類のタイプ、お
よびそれが存在する環境のような要因に依存する。
【0138】
注射可能な医薬組成物は、毎日、毎週、毎月、半年に１回または年に１回、投与され得
る。注射可能な医薬組成物は、毎月、２ヶ月毎、３ヶ月毎、４ヶ月毎、５ヶ月毎、６ヶ月
毎、７ヶ月毎、８ヶ月、９ヶ月毎、１０ヶ月毎、１１ヶ月毎、１２ヶ月毎、１３ヶ月毎、
１４ヶ月毎、１５ヶ月毎、１６ヶ月毎、１７ヶ月毎または１８ヶ月毎に投与され得る。
る。注射可能な医薬組成物は、毎月、２ヶ月毎、３ヶ月毎、４ヶ月毎、５ヶ月毎、６ヶ月
毎、７ヶ月毎、８ヶ月、９ヶ月毎、１０ヶ月毎、１１ヶ月毎、１２ヶ月毎、１３ヶ月毎、
１４ヶ月毎、１５ヶ月毎、１６ヶ月毎、１７ヶ月毎または１８ヶ月毎に投与され得る。
【0139】
ある実施形態において、注射可能なイソオキサゾリン医薬組成物は、別個の注射可能な
殺寄生生物組成物と共に投与される。ある実施形態において、投与は、同時または逐次的
である。
殺寄生生物組成物と共に投与される。ある実施形態において、投与は、同時または逐次的
である。
【0140】
注射可能な医薬組成物のある実施形態は、イソオキサゾリン化合物の粒子径のＤ５０は
約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして、粒子径のＤ１０は約３０ミクロン
から約５０ミクロンである。
約７５ミクロンから約１３０ミクロンであり、そして、粒子径のＤ１０は約３０ミクロン
から約５０ミクロンである。
【0141】
本発明のある実施形態は、動物において寄生生物の寄生を処置または予防するキットで
あって、このキットは、
２個またはそれより多い容器を含み、
ａ） 固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ） ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒ
クル；および
ｃ） 注射の前に固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを組み合わせるための指
示書、を含む。
あって、このキットは、
２個またはそれより多い容器を含み、
ａ） 固体結晶のイソオキサゾリン化合物；
ｂ） ａ）の化合物と懸濁物を形成する能力がある薬学的に許容される添加剤を含むビヒ
クル；および
ｃ） 注射の前に固体結晶のイソオキサゾリン化合物とビヒクルを組み合わせるための指
示書、を含む。
【0142】
ここで、固体結晶のイソオキサゾリン化合物について、粒子径のＤ５０は約７５ミクロ
ンから約１３０ミクロンであり、そして、粒子径のＤ１０は約３０ミクロンから約５０ミ
クロンである。
ンから約１３０ミクロンであり、そして、粒子径のＤ１０は約３０ミクロンから約５０ミ
クロンである。
【0143】
別の実施形態において、イソオキサゾリン化合物は、フルララネルである。
【0144】
別の実施形態は、必要がある動物に上記キットを投与することを含む、動物において寄
生生物の寄生を処置または予防する方法である。
生生物の寄生を処置または予防する方法である。
【0145】
追加の実施形態において、注射可能な医薬組成物は、ビヒクルで再構成される。
【0146】
追加の実施形態において、ビヒクルは希釈剤を含み、そして湿潤剤、消泡剤、ｐｈ調整
剤および／または懸濁化剤を含んでもよい。
剤および／または懸濁化剤を含んでもよい。
【実施例0147】
実施例１－すぐに使える注射可能なフルララネル懸濁物
表３
表３
【表4】
【0148】
次の手順を用いて、実施例１Ａの処方を作製した。
【0149】
１．注射用水の総量の約８０％を入れる。
【0150】
２．懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ））を加え、オーバ
ーヘッドミキサーで約５分間混合した。
ーヘッドミキサーで約５分間混合した。
【0151】
３．混合物をホモジナイザーでかたまりがなくなるまでさらに混合した。
【0152】
４．湿潤剤（ポロキサマー１２４）を加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混
合した。
合した。
【0153】
５．保存剤（ベンジルアルコール（ＢＡ））を加え、オーバーヘッドミキサーで均一にな
るまで混合した。
るまで混合した。
【0154】
６．リン酸ナトリウムを加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【0155】
７．フルララネルを加え、ホモジナイザーでかたまりがなくなるまで混合した。
【0156】
８．消泡剤（シメチコン）を、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合し
た（５分間）。
た（５分間）。
【0157】
９．ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨをｐＨ ７．０～７．４に調整した。オーバーヘッ
ドミキサーで均一になるまで穏やかに混合（５分間）。
ドミキサーで均一になるまで穏やかに混合（５分間）。
【0158】
１０．注射のための最終質量になるまで水を適量加え、次いでオーバーヘッドミキサーで
均一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
均一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
【0159】
１１．結果として得られた製剤を注射用バイアル内に入れ、栓で封をした。
【0160】
１２．バイアルを１２１℃で１５分間のサイクルでオートクレーブした。
【0161】
同様の手順を用いて、実施例１ＡＡ、１Ｂ～１Ｊおよびプラセボの処方を作製した。バ
ッチサイズは、５０ｍＬから１０００ｍＬの範囲であった。フルララネル結晶（ＡＰＩ）
の体積重み付け粒子径を静的光散乱（レーザー回折）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ）
により測定して、粒子径分布を決定した。
ッチサイズは、５０ｍＬから１０００ｍＬの範囲であった。フルララネル結晶（ＡＰＩ）
の体積重み付け粒子径を静的光散乱（レーザー回折）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ）
により測定して、粒子径分布を決定した。
【0162】
実施例２－注射部位反応の評価
投与部位を、処置日の処置前、投与後３０分、投与後１日、次いで投与後３週間まで２
～３日間隔で調べた。イヌが評価時点で投与部位反応を示したら、調査監督者は追加の査
定時点を決定することができた。イヌが最終の予定された査定時点で投与部位反応を示し
たら、個々のイヌに対する追加の査定を、反応が消散するまで２～３日間隔で実行した。
投与部位を、処置日の処置前、投与後３０分、投与後１日、次いで投与後３週間まで２
～３日間隔で調べた。イヌが評価時点で投与部位反応を示したら、調査監督者は追加の査
定時点を決定することができた。イヌが最終の予定された査定時点で投与部位反応を示し
たら、個々のイヌに対する追加の査定を、反応が消散するまで２～３日間隔で実行した。
【0163】
投与領域では、最初に、腫脹、紅斑または他の所見を観察した。所見が観察されたかに
かかわらず、腫脹、痛みおよび温度上昇について投与領域を触診した。次のスコアリング
系を用いた：
・紅斑、温度上昇および痛み：
０＝反応なし、
１＝わずかな反応、
２＝中程度の反応、
３＝重篤な反応。
かかわらず、腫脹、痛みおよび温度上昇について投与領域を触診した。次のスコアリング
系を用いた：
・紅斑、温度上昇および痛み：
０＝反応なし、
１＝わずかな反応、
２＝中程度の反応、
３＝重篤な反応。
【0164】
・腫脹：
サイズ（目盛付き装置で測定）：長さ×幅×高さ
硬さ：硬い／軟らかい
移動自在か：はい／いいえ
周辺組織との連接：分離／びまん性。
サイズ（目盛付き装置で測定）：長さ×幅×高さ
硬さ：硬い／軟らかい
移動自在か：はい／いいえ
周辺組織との連接：分離／びまん性。
【0165】
投与部位での他の観察結果（例えば、痂皮、創傷、引っかき）は、記述的用語で記録し
た。
た。
【0166】
各試験群は６～１０匹のイヌから構成された。プラセボ群は、フルララネルを何ら受け
なかった。下のデータは、注射部位刺激を有するイヌの匹数、刺激サイズのｃｍでの記載
、および刺激の持続時間を表す。
なかった。下のデータは、注射部位刺激を有するイヌの匹数、刺激サイズのｃｍでの記載
、および刺激の持続時間を表す。
【0167】
表４ 注射部位刺激
【表5】
【0168】
これらのデータは、フルララネル粒子径がより小さい組成物の注射部位刺激は、粒子径
が大きいもののそれよりも重症であったことを示す。具体的には、フルララネルが約５μ
ｍの粒子径まで微粒子化された製剤１ＡＡでは１２～１４日間続く大きな腫脹の注射部位
刺激を生じたが、より大きい粒子の製剤１Ｊ（粒子径１００μｍ）では短い期間しか継続
しない軽微な（ｎｅｇｌｉａｂｌｅ）腫脹を生じた。これは、プラセボ群の反応と類似し
ていた。
が大きいもののそれよりも重症であったことを示す。具体的には、フルララネルが約５μ
ｍの粒子径まで微粒子化された製剤１ＡＡでは１２～１４日間続く大きな腫脹の注射部位
刺激を生じたが、より大きい粒子の製剤１Ｊ（粒子径１００μｍ）では短い期間しか継続
しない軽微な（ｎｅｇｌｉａｂｌｅ）腫脹を生じた。これは、プラセボ群の反応と類似し
ていた。
【0169】
実施例３－薬物動態試験
調査Ａ：フルララネルの５ミクロン ７．５％懸濁物（実施例１ＡＡ）およびフルララ
ネルの４０ミクロン ７．５％懸濁物（実施例１Ｄ）を、各々８匹のビーグル犬に１５ｍ
ｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）で単回皮下投与した。被験物の局所耐性を、投与後２８日まで間隔
を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後
２時間および８時間、ならびに、１、２、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、
４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０および１５４日の時点で
採取した。
調査Ａ：フルララネルの５ミクロン ７．５％懸濁物（実施例１ＡＡ）およびフルララ
ネルの４０ミクロン ７．５％懸濁物（実施例１Ｄ）を、各々８匹のビーグル犬に１５ｍ
ｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）で単回皮下投与した。被験物の局所耐性を、投与後２８日まで間隔
を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後
２時間および８時間、ならびに、１、２、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、
４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０および１５４日の時点で
採取した。
【0170】
調査Ｂ：フルララネルの１００ミクロン ７．５％懸濁物（実施例１Ｊ）を、３匹のビ
ーグル犬に１０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２８日
まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前
、ならびに、処置後１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４９、５６、６３
および７０日の時点で採取した。
ーグル犬に１０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２８日
まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前
、ならびに、処置後１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４９、５６、６３
および７０日の時点で採取した。
【0171】
最初の数日間、全ての製剤の初期吸収は同等であり、これは効力の始まりが同様である
ことを示唆する。１００ミクロン懸濁物は、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで、標的動物の安全性
の点でより好都合な、より低い血漿プロファイルを示す。同時に、血漿濃度は十分なマダ
ニへの効力を示唆するのに十分に高い。４０ミクロン懸濁物は、同用量で投与される微粒
子化懸濁物と比べて、８４日後の時点で高い血漿濃度を示し、マダニへの効力のより長期
の持続を提供するものと予想される。
ことを示唆する。１００ミクロン懸濁物は、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで、標的動物の安全性
の点でより好都合な、より低い血漿プロファイルを示す。同時に、血漿濃度は十分なマダ
ニへの効力を示唆するのに十分に高い。４０ミクロン懸濁物は、同用量で投与される微粒
子化懸濁物と比べて、８４日後の時点で高い血漿濃度を示し、マダニへの効力のより長期
の持続を提供するものと予想される。
【0172】
全体的に、大きい粒子は、注射部位刺激のような有害事象の低いリスクを示しながらマ
ダニへの効力の長期持続を示すのに十分な血液中フルララネルレベルを提供する。
ダニへの効力の長期持続を示すのに十分な血液中フルララネルレベルを提供する。
【0173】
実施例４－効力試験
実施例４Ａ
イヌ上のリピセファルス・サングイネウスおよびアムブリオマ・アメリカヌムを用いた
用量性質決定調査を実行し、有効用量を規定した。１０、１５および２０ｍｇフルララネ
ル／ｋｇ体重の用量を評価した。これらの調査は未処置の対照群および３つのフルララネ
ル処置群から構成され、各群８から１０匹のイヌを含有した。処置前および次いで指定さ
れた処置後の日に、個々のイヌに各々の種のマダニ５０匹を寄生させた。寄生の約４８か
ら７２時間後に全てのイヌ上の生きたマダニを計数し、未処置の対照群に対する％効力ま
たは生きたマダニの％低減を計算することによって有効性を決定した。進行中の調査のう
ちの１つからの結果が表５および６中に表される。
実施例４Ａ
イヌ上のリピセファルス・サングイネウスおよびアムブリオマ・アメリカヌムを用いた
用量性質決定調査を実行し、有効用量を規定した。１０、１５および２０ｍｇフルララネ
ル／ｋｇ体重の用量を評価した。これらの調査は未処置の対照群および３つのフルララネ
ル処置群から構成され、各群８から１０匹のイヌを含有した。処置前および次いで指定さ
れた処置後の日に、個々のイヌに各々の種のマダニ５０匹を寄生させた。寄生の約４８か
ら７２時間後に全てのイヌ上の生きたマダニを計数し、未処置の対照群に対する％効力ま
たは生きたマダニの％低減を計算することによって有効性を決定した。進行中の調査のう
ちの１つからの結果が表５および６中に表される。
【表6】
【表7】
【0174】
実施例において、アムブリオマ・アメリカヌムおよびリピセファルス・サングイネウス
への効力が試験されたが、その理由は、これらの寄生生物種は用量を制限するマダニであ
ることが知られており（すなわち、これらのマダニに対して有効な用量は他のマダニ種に
対しても有効であろうこと）、ならびに、今日より、ノミに対する効力（９０％超の死亡
率）は、少なくともアムブリオマ・アメリカヌムおよびリピセファルス・サングイネウス
に対する活性が観察されているかぎり、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を伴う組成物
の投与により達成することができると予想することができるためである。
への効力が試験されたが、その理由は、これらの寄生生物種は用量を制限するマダニであ
ることが知られており（すなわち、これらのマダニに対して有効な用量は他のマダニ種に
対しても有効であろうこと）、ならびに、今日より、ノミに対する効力（９０％超の死亡
率）は、少なくともアムブリオマ・アメリカヌムおよびリピセファルス・サングイネウス
に対する活性が観察されているかぎり、式（Ｉ）のイソオキサゾリン化合物を伴う組成物
の投与により達成することができると予想することができるためである。
【0175】
したがって、本発明による組成物は、少なくともアムブリオマ・アメリカヌムおよびリ
ピセファルス・サングイネウスの、すなわち少なくとも９０日間の期間、コンパニオンア
ニマル、特にイヌおよびネコのノミ寄生を防除するために有効である。
ピセファルス・サングイネウスの、すなわち少なくとも９０日間の期間、コンパニオンア
ニマル、特にイヌおよびネコのノミ寄生を防除するために有効である。
【0176】
実施例４Ｂ
追加の用量性質決定調査からの結果をまとめる。これらの調査では、イヌ成体において
３つの用量（１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇ）を評価した。注射可能なフルララネル懸
濁製剤を、上の実施例１Ｊ中に示されるように調製した。１つの調査では、リピセファル
ス・サングイネウス マダニに対する有効性を試験した（表７を参照されたい）。処置後
約６ヶ月でのノミに対する効力を評価した２つ目の調査は、イヌで試験した（表８を参照
されたい）。
追加の用量性質決定調査からの結果をまとめる。これらの調査では、イヌ成体において
３つの用量（１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇ）を評価した。注射可能なフルララネル懸
濁製剤を、上の実施例１Ｊ中に示されるように調製した。１つの調査では、リピセファル
ス・サングイネウス マダニに対する有効性を試験した（表７を参照されたい）。処置後
約６ヶ月でのノミに対する効力を評価した２つ目の調査は、イヌで試験した（表８を参照
されたい）。
【表8】
【表9】
【0177】
これらの調査からの結果は、それぞれ少なくとも７ヶ月および１２ヶ月の、注射可能な
懸濁物中のフルララネルのＲ．サングイネウスに対する有効性を実証した。
懸濁物中のフルララネルのＲ．サングイネウスに対する有効性を実証した。
【0178】
１５および２０ｍｇ／ｋｇ用量の効力はまた、注射後６ヶ月間、Ａ．アメリカヌムに対
して実証された。
して実証された。
【0179】
３つの用量全てが、処置後６ヶ月でイヌ上の生きたノミを低減させるのに１００％有効
であることが実証された。ノミはマダニよりもフルララネルに感受性であることが実証さ
れていることから、ノミに対する効力は１２ヶ月間続くことが予測される。これは特に用
量を制限する種であるＲ．サングイネウスおよびＡ．アメリカヌムに当てはまる。
であることが実証された。ノミはマダニよりもフルララネルに感受性であることが実証さ
れていることから、ノミに対する効力は１２ヶ月間続くことが予測される。これは特に用
量を制限する種であるＲ．サングイネウスおよびＡ．アメリカヌムに当てはまる。
【0180】
実施例５－再構成可能である注射可能なフルララネル製剤
注射可能なフルララネル懸濁製剤の追加の例を、再構成可能な製剤として調製した。次
の手順を用いて、処方５Ａを作製した。
注射可能なフルララネル懸濁製剤の追加の例を、再構成可能な製剤として調製した。次
の手順を用いて、処方５Ａを作製した。
【0181】
Ａ．ビヒクル
１．注射用水の総量の約８０％を入れる。
１．注射用水の総量の約８０％を入れる。
【0182】
２．懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ））を加え、オーバ
ーヘッドミキサーで約５分間混合した。
ーヘッドミキサーで約５分間混合した。
【0183】
３．混合物をホモジナイザーでかたまりがなくなるまでさらに混合した。
【0184】
４．湿潤剤（ポロキサマー１２４）を加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混
合した。
合した。
【0185】
５．保存剤（ベンジルアルコール（ＢＡ））を加え、オーバーヘッドミキサーで均一にな
るまで混合した。
るまで混合した。
【0186】
６．リン酸ナトリウムを加え、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで混合した。
【0187】
７．消泡剤（シメチコン）を、オーバーヘッドミキサーで均一になるまで穏やかに混合し
た（５分間）。
た（５分間）。
【0188】
８．ＨＣｌを添加して、混合物のｐＨをｐＨ ７．０～７．４に調整した。オーバーヘッ
ドミキサーで均一になるまで穏やかに混合（５分間）。
ドミキサーで均一になるまで穏やかに混合（５分間）。
【0189】
９．注射のための最終質量になるまで水を適量加え、次いでオーバーヘッドミキサーで均
一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
一になるまで穏やかに混合した（５分間）。
【0190】
１０．結果として得られた製剤を注射用バイアル内に入れ、栓で封をした。
【0191】
１１．バイアルを１２１℃で１５分間のサイクルでオートクレーブした。
【0192】
Ｂ．活性成分
１．固体のフルララネルをバイアルに加えて封をした。
２．バイアルをガンマ線照射により最終的に滅菌した。
１．固体のフルララネルをバイアルに加えて封をした。
２．バイアルをガンマ線照射により最終的に滅菌した。
【0193】
Ｃ．再構成注射可能製剤の形成
１．Ａのバイアルのビヒクルを、Ｂの活性成分バイアルに加え、振盪する。
２．結果として生じた懸濁物を注射のために準備した。
１．Ａのバイアルのビヒクルを、Ｂの活性成分バイアルに加え、振盪する。
２．結果として生じた懸濁物を注射のために準備した。
【0194】
同様の手順を用いて、実施例５Ｂ～Ｈの製剤を作製した。バッチサイズは５０ｍＬから
１０００ｍＬの範囲であった。
１０００ｍＬの範囲であった。
【0195】
フルララネル結晶（ＡＰＩ）の体積重み付け粒子径を静的光散乱（レーザー回折）（Ｓ
ｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ）により測定して、粒子径分布を決定した。
ｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ）により測定して、粒子径分布を決定した。
【0196】
製剤５Ａ～Ｈの組成は表９に与えられる。
【0197】
表９
【表10】
【0198】
実施例６－再構成可能である注射可能なフルララネル製剤の薬物動態試験
実施例５の製剤についての薬物動態特性の評価を、下記以外は実施例３中に記載される
ように実行した。
実施例５の製剤についての薬物動態特性の評価を、下記以外は実施例３中に記載される
ように実行した。
【0199】
実施例６Ａ：
製剤５Ｂ（フルララネル、Ｄ５０＝１００ミクロン、１５％懸濁物、５Ｂ（照射）およ
び５Ｄ（照射、ポロキサマー無し）の試料を、それぞれ１６匹および１６匹のビーグル犬
に２０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔
を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後
８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６
、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８および１８２日の時点で
採取した。
製剤５Ｂ（フルララネル、Ｄ５０＝１００ミクロン、１５％懸濁物、５Ｂ（照射）およ
び５Ｄ（照射、ポロキサマー無し）の試料を、それぞれ１６匹および１６匹のビーグル犬
に２０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔
を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後
８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６
、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８および１８２日の時点で
採取した。
【0200】
図２を参照されたい。
【0201】
実施例６Ｂ：
製剤５Ａ（フルララネル１００ミクロン（Ｄ１０＝２０、Ｄ５０＝１００） １５％懸
濁物）、５Ｂ（フルララネル１００ミクロン（Ｄ１０＝４０、Ｄ５０＝１００） １５％
懸濁物）、および５Ｃ（フルララネル１３０ミクロン（Ｄ１０＝５０、Ｄ５０＝１３０）
１５％懸濁物）の試料を、各々１０匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下
投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血
漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７
、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２
６、１４０、１５４、１６８および１８２日の時点で採取した。
製剤５Ａ（フルララネル１００ミクロン（Ｄ１０＝２０、Ｄ５０＝１００） １５％懸
濁物）、５Ｂ（フルララネル１００ミクロン（Ｄ１０＝４０、Ｄ５０＝１００） １５％
懸濁物）、および５Ｃ（フルララネル１３０ミクロン（Ｄ１０＝５０、Ｄ５０＝１３０）
１５％懸濁物）の試料を、各々１０匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下
投与した。被験物の局所耐性を投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血
漿濃度の決定のための血液試料を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７
、１０、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２
６、１４０、１５４、１６８および１８２日の時点で採取した。
【0202】
図３を参照されたい。
【0203】
実施例６Ｃ：
製剤５Ｂ（フルララネル１００ミクロン １５％懸濁物）、５Ｅ（フルララネル１００
ミクロン １５％懸濁物、２．３％ ＮａＣＭＣを含む）、５Ｆ（フルララネル１００ミ
クロン １５％懸濁物、０．０５％ポロキサマーを含む）、５Ｇ（フルララネル７７ミク
ロン １５％ 懸濁物）および５Ｈ（フルララネル１１６ミクロン懸濁物）の試料を、各
々１０匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を
投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料
を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３
５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８お
よび１８２の時点で採取した。
製剤５Ｂ（フルララネル１００ミクロン １５％懸濁物）、５Ｅ（フルララネル１００
ミクロン １５％懸濁物、２．３％ ＮａＣＭＣを含む）、５Ｆ（フルララネル１００ミ
クロン １５％懸濁物、０．０５％ポロキサマーを含む）、５Ｇ（フルララネル７７ミク
ロン １５％ 懸濁物）および５Ｈ（フルララネル１１６ミクロン懸濁物）の試料を、各
々１０匹のビーグル犬に２０ｍｇ／ｋｇ ＢＷで単回皮下投与した。被験物の局所耐性を
投与後２１日まで間隔を置いて査定した。フルララネル血漿濃度の決定のための血液試料
を、処置の前、処置後８時間、ならびに、１、３、５、７、１０、１４、２１、２８、３
５、４２、４９、５６、７０、８４、９８、１１２、１２６、１４０、１５４、１６８お
よび１８２の時点で採取した。
【0204】
図４を参照されたい。
【0205】
実施例７－再構成可能製剤の注射部位反応の評価
実施例５の製剤の評価を、実施例２中に記載されたように実行した。
実施例５の製剤の評価を、実施例２中に記載されたように実行した。
【0206】
これらの製剤は、実施例６中に記載された薬物動態実験の際に評価された。実施例５の
製剤の評価の際、著しい注射反応はなかった。
製剤の評価の際、著しい注射反応はなかった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【外国語明細書】