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特開2023-99159抗腫瘍薬の調製におけるキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023099159
(43)【公開日】2023-07-11
(54)【発明の名称】抗腫瘍薬の調製におけるキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせの使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/47 20060101AFI20230704BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230704BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230704BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230704BHJP
【ＦＩ】
A61K31/47
A61K39/395 U
A61P35/00
A61P43/00 121
【審査請求】有
【請求項の数】6
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023075910
(22)【出願日】2023-05-02
(62)【分割の表示】P 2021555080の分割
【原出願日】2020-03-16
(31)【優先権主張番号】201910198729.7
(32)【優先日】2019-03-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】508269363
【氏名又は名称】重▲慶▼医葯工▲業▼研究院有限責任公司
(71)【出願人】
【識別番号】521412559
【氏名又は名称】重▲慶▼葯友制葯有限責任公司
【氏名又は名称原語表記】ＹＡＯＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲楊▼
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 正霞
(72)【発明者】
【氏名】黎 健
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 曙▲輝▼
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗腫瘍薬の調製におけるキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせを提供する。
【解決手段】下記の化合物を含み、免疫調整剤と組み合わせて腫瘍を治療するための組成物であって、該免疫調整剤がＰＤ－１抗体であり、そして、該腫瘍が、結腸がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃がん、及び非小細胞肺がんからなる群より選ばれる、組成物とする。
前記ＰＤ－１抗体は、シンチリマブ、トリパリマブ、ＲＭＰ１－１４、カムレリズマブ、チスレリズマブ、及びセミプリマブからなる群より選ばれる。
【選択図】なし
【解決手段】下記の化合物を含み、免疫調整剤と組み合わせて腫瘍を治療するための組成物であって、該免疫調整剤がＰＤ－１抗体であり、そして、該腫瘍が、結腸がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃がん、及び非小細胞肺がんからなる群より選ばれる、組成物とする。
前記ＰＤ－１抗体は、シンチリマブ、トリパリマブ、ＲＭＰ１－１４、カムレリズマブ、チスレリズマブ、及びセミプリマブからなる群より選ばれる。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式の化合物
を含み、免疫調整剤と組み合わせて腫瘍を治療するための組成物であって、
該免疫調整剤がＰＤ－１抗体であり、そして、
該腫瘍が、結腸がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃がん、及び非小細胞肺がんからなる群より選ばれる、組成物。
【化1】
該免疫調整剤がＰＤ－１抗体であり、そして、
該腫瘍が、結腸がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃がん、及び非小細胞肺がんからなる群より選ばれる、組成物。
【請求項2】
前記ＰＤ－１抗体が、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＲＭＰ１－１４、カムレリズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、及びセミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）からなる群より選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記化合物は、前記免疫調整剤と別に又は同時に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記化合物は、前記免疫調節剤の後又は前に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記化合物は、前記免疫調節剤の投与の２４時間（１日）、２日、３日、４日又は５日前に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
前記化合物と前記免疫調節剤は、相乗的に作用して腫瘍を治療する、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本願は、２０１９年０３月１５日に提出されたＣＮ２０１９１０１９８７２９．７に基
づく優先権を主張する。
本願は、２０１９年０３月１５日に提出されたＣＮ２０１９１０１９８７２９．７に基
づく優先権を主張する。
【0002】
本発明は、抗腫瘍薬の調製における一種類のキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせ
の使用に関する。
の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、基質としてのＡＴＰとともにペプチドおよ
びタンパク質のチロシン残基をリン酸化する酵素である。これらの酵素は、細胞の増殖や
分化などの細胞のシグナル伝達を調節する肝心な要素である。ＰＴＫには特に、肝細胞増
殖因子（ＨＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）及び血管新生に関与するキナーゼ（
ＦＧＦ及びＶＥＧＦ）を含む受容体型チロシンキナーゼが含まれ、さらに、ＬＣＫやＡＢ
Ｌなどの非受容体型チロシンキナーゼも含まれる。
びタンパク質のチロシン残基をリン酸化する酵素である。これらの酵素は、細胞の増殖や
分化などの細胞のシグナル伝達を調節する肝心な要素である。ＰＴＫには特に、肝細胞増
殖因子（ＨＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）及び血管新生に関与するキナーゼ（
ＦＧＦ及びＶＥＧＦ）を含む受容体型チロシンキナーゼが含まれ、さらに、ＬＣＫやＡＢ
Ｌなどの非受容体型チロシンキナーゼも含まれる。
【0004】
ｃ－Ｍｅｔタンパク質（肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体とも言う）は、ｃ－Ｍｅｔ腫
瘍遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型１９０ｋＤａヘテロ
二量体である。ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔシグナル経路はマイトジェン活性、増殖活性、形態形
成活性および血管新生活性を含む様々な細胞応答を示すことが示されている。ＨＧＦ／ｃ
－Ｍｅｔ経路の阻害剤は癌を治療する大きな潜在力を持つ。
瘍遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型１９０ｋＤａヘテロ
二量体である。ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔシグナル経路はマイトジェン活性、増殖活性、形態形
成活性および血管新生活性を含む様々な細胞応答を示すことが示されている。ＨＧＦ／ｃ
－Ｍｅｔ経路の阻害剤は癌を治療する大きな潜在力を持つ。
【0005】
ＡＢＬは、がん原遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼであり、活性化された
ＡＢＬは、細胞の増殖、分化、およびＥＭＴなどを促進することができる。血液腫瘍では
、主にＢＣＲ－ＡＢＬなどの遺伝子融合によって活性化される。固形腫瘍では、主に遺伝
子増幅、過剰発現、ＰＤＧＦＲやＥＧＦＲなどの上流の受容体型チロシンキナーゼによっ
て活性化される。ＴＮＩＫは、ｗｎｔシグナル経路におけるβ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ
に結合し、ｗｎｔシグナルの下流の標的遺伝子を活性化し、腫瘍の成長を促進することが
できるセリン／スレオニンキナーゼである。ＭＩＮＫは、ＳＴＥ２０タンバク質キナーゼ
ファミリーのメンバーであり、中枢神経系で高度に発現しており、ＪＮＫおよびｐ３８シ
グナル経路を活性化することができる。
ＡＢＬは、細胞の増殖、分化、およびＥＭＴなどを促進することができる。血液腫瘍では
、主にＢＣＲ－ＡＢＬなどの遺伝子融合によって活性化される。固形腫瘍では、主に遺伝
子増幅、過剰発現、ＰＤＧＦＲやＥＧＦＲなどの上流の受容体型チロシンキナーゼによっ
て活性化される。ＴＮＩＫは、ｗｎｔシグナル経路におけるβ－ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ
に結合し、ｗｎｔシグナルの下流の標的遺伝子を活性化し、腫瘍の成長を促進することが
できるセリン／スレオニンキナーゼである。ＭＩＮＫは、ＳＴＥ２０タンバク質キナーゼ
ファミリーのメンバーであり、中枢神経系で高度に発現しており、ＪＮＫおよびｐ３８シ
グナル経路を活性化することができる。
【0006】
ＦＧＦＲは、生物学的シグナルを伝達し、細胞増殖を調節し、組織修復に関与する機能
などを有する生物活性物質の一種である。近年、多くのＦＧＦＲファミリーメンバーが、
腫瘍の発生および進展において重要な役割を果たすことが見出されている。線維芽細胞増
殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）特異的に結合できる受容体
タンパク質の一種である。ＦＧＦＲｓファミリーには、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、Ｆ
ＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４が含まれる。異な
るサブタイプのＦＧＦＲは、それに結合するＦＧＦが異なり、ＦＧＦｓがＦＧＦＲｓと結
合した後、細胞内の複数のチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされ、リン酸化された
ＦＧＦＲｓがＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳなど
を含む下流のシグナル経路を活性化する。その中で、ＦＧＦＲ４は、肝臓がん、結腸がん
、胃がん、食道がん、精巣がんで高発現し、ＦＧＦＲ４に特異的に結合するＦＧＦ１９は
、ヒトの結腸がん、肝臓がんおよび肺がん細胞で高発現する。ＦＧＦＲ４とＦＧＦ１９の
特異的な結合の異常なシグナルは、多くの腫瘍の発生と転移における重要な要因である。
などを有する生物活性物質の一種である。近年、多くのＦＧＦＲファミリーメンバーが、
腫瘍の発生および進展において重要な役割を果たすことが見出されている。線維芽細胞増
殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）特異的に結合できる受容体
タンパク質の一種である。ＦＧＦＲｓファミリーには、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、Ｆ
ＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４が含まれる。異な
るサブタイプのＦＧＦＲは、それに結合するＦＧＦが異なり、ＦＧＦｓがＦＧＦＲｓと結
合した後、細胞内の複数のチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされ、リン酸化された
ＦＧＦＲｓがＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳなど
を含む下流のシグナル経路を活性化する。その中で、ＦＧＦＲ４は、肝臓がん、結腸がん
、胃がん、食道がん、精巣がんで高発現し、ＦＧＦＲ４に特異的に結合するＦＧＦ１９は
、ヒトの結腸がん、肝臓がんおよび肺がん細胞で高発現する。ＦＧＦＲ４とＦＧＦ１９の
特異的な結合の異常なシグナルは、多くの腫瘍の発生と転移における重要な要因である。
【0007】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及び血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、腫瘍の血
管新生の形成に重要な役割を果たす。それらは、受容体であるＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲと
結合し、シグナルを細胞内領域に伝達し、ひいては二量体をリン酸化し、このシグナル経
路を活性化し、エネルギーを下流へ伝達することで、腫瘍細胞の成長、転移、および増殖
が制御されないことになる。
管新生の形成に重要な役割を果たす。それらは、受容体であるＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲと
結合し、シグナルを細胞内領域に伝達し、ひいては二量体をリン酸化し、このシグナル経
路を活性化し、エネルギーを下流へ伝達することで、腫瘍細胞の成長、転移、および増殖
が制御されないことになる。
【0008】
上記のように、例えばＡＢＬ、Ｃ－Ｍｅｔ、ＴＮＩＫ、ＦＧＦＲ１－４、ＶＥＧＦＲ（
ＦＬＴ１、ＫＤＲ、ＦＬＴ４）、ＰＤＧＦＲのような幾つかの標的による腫瘍細胞の治療
においては、分子作用のメカニズムから、標的は相乗的で相互に補完し合い、腫瘍細胞の
脱出を減らし、薬剤耐性を減らし、治療効果を向上させることができるため、これらの標
的に同時に作用する薬物が非常に期待されている。
ＦＬＴ１、ＫＤＲ、ＦＬＴ４）、ＰＤＧＦＲのような幾つかの標的による腫瘍細胞の治療
においては、分子作用のメカニズムから、標的は相乗的で相互に補完し合い、腫瘍細胞の
脱出を減らし、薬剤耐性を減らし、治療効果を向上させることができるため、これらの標
的に同時に作用する薬物が非常に期待されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は、腫瘍を治療するための薬物の調製における式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩と免疫調節剤の組み合わせの使用を提供する。
式中に、
Ｒ１は、１つ、２つ又は３つのＲで任意選択的に置換されるＣ１－６アルコキシ基から選
ばれ、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基から選ばれ、
環Ｂは、Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれる。
の薬学的に許容される塩と免疫調節剤の組み合わせの使用を提供する。
【化1】
Ｒ１は、１つ、２つ又は３つのＲで任意選択的に置換されるＣ１－６アルコキシ基から選
ばれ、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基から選ばれ、
環Ｂは、Ｃ３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれる。
【0010】
本発明は、免疫調節剤と組み合わせて腫瘍を治療するための薬物の調製における式（Ｉ
）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0011】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて腫
瘍を治療するための薬物の調製における免疫調節剤の使用を提供する。
瘍を治療するための薬物の調製における免疫調節剤の使用を提供する。
【0012】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の環Ｂはシクロプロピル基から選ばれる。
【0013】
本発明の幾つかの実施形態において、上記のＲ１は
から選ばれる。
【化2】
【0014】
本発明の幾つかの実施形態において、上記のＲ２は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれる。
【0015】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩は、
（式中、Ｒ１、Ｒ２は本明細書で定義される通りである。）から選ばれる。
に許容される塩は、
【化3】
【0016】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物は、下記の構造
又はその薬学的に許容される塩を有する。
又はその薬学的に許容される塩を有する。
【化4】
【0017】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はＰＤ－１阻害剤又はＰＤＬ－
１阻害剤から選ばれる。
１阻害剤から選ばれる。
【0018】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はＰＤ－１抗体又はＰＤＬ－１
抗体から選ばれる。
抗体から選ばれる。
【0019】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はＰＤ－１抗体から選ばれる。
【0020】
本発明の幾つかの実施形態において、上記のＰＤ－１抗体はペムブロリズマブ（ｐｅｍ
ｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（ｓｉｎｔ
ｉｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＲＭＰ１－１４、カムレリ
ズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、
及びセミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）から選ばれる。
ｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、シンチリマブ（ｓｉｎｔ
ｉｌｉｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＲＭＰ１－１４、カムレリ
ズマブ（ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、
及びセミプリマブ（Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）から選ばれる。
【0021】
本発明の幾つかの実施形態において、上記のＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボ
ルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ＲＭＰ１－１４、ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ｔ
ｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ＋ｎｉｖ
ｏｌｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂ
ｂ、ＢＣＤ－１００、Ｂｉｏｃａｄ、ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ
＋ＭＥＤＩ－０６８０（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺ
ｅｎｅｃａ ｐａｚｏｐａｎｉｂ＋ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ
ｃａｎｃｅｒ）、Ｍｅｒｃｋ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ、ＮＡＮＴ
Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＢＡＴ－１３
０６、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＧＬＳ－０１０、ＭＧＡ－０１
２、ＡＫ－１０４、ＡＫ－１０３、ＪＴＸ－４０１４、ＰＦ－０６８０１５９１、ＨＬＸ
－１０、ＲＧ－７７６９、ＰＦ－０６９３６３０８、ＭＥＤＩ－５７５２、ＰＤ－１ｃｈ
ｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａｎｃｅｒ）、Ｓｉｎｏｃｅｌｌｔｅｃｈ、
ＣＳ－１００３、Ｓｙｍ－０２１、ＬＺＭ－００９、ＭＧＤ－０１９、ＲＥＧＮ－１９７
９＋ＲＥＧＮ－２８１０、ＢＩ－７５４０９１、ＸｍＡｂ－２０７１７、ＡＢＢＶ－１８
１、ＰＦ－０６７５３５１２、ａｎｔｉ－ＰＤ１ｍＡｂ、Ｆｕｊｉａｎ Ｈａｉｘｉ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＢＩ－３１８、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｂｉｏｓｉｍｉ
ｌａｒ、ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ
ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ，ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＰＤ－１ｃ
ｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａｎｃｅｒ）、Ｈａｒｖａｒｄ／Ｚａｔｅ
ｒａｓ、ＰＤ－１ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋Ａ２ａＲｃｈｅｃｋｐｏ
ｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａｎｃｅｒ）、Ｄｏｍａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ＰＤ－１ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａ
ｎｃｅｒ）、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｄｕａｌ ｔａ
ｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＰＤ－１／ＬＡＧ－３ｍＡｂｓ（ｃａｎｃｅｒ）、ＴＥＳＡ
ＲＯ、ｄｕａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＰＤ－１／ＴＩＭ－３ｍＡｂｓ（ｃａ
ｎｃｅｒ）、ＴＥＳＡＲＯ、ＳＴＩ－１１１０、ＡＤＵ－１５０３、及びＣｅｍｉｐｌｉ
ｍａｂから選ばれる。
ルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ＲＭＰ１－１４、ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ、ｔ
ｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ＋ｎｉｖ
ｏｌｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂ
ｂ、ＢＣＤ－１００、Ｂｉｏｃａｄ、ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ
＋ＭＥＤＩ－０６８０（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺ
ｅｎｅｃａ ｐａｚｏｐａｎｉｂ＋ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ
ｃａｎｃｅｒ）、Ｍｅｒｃｋ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ、ＮＡＮＴ
Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＢＡＴ－１３
０６、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＧＬＳ－０１０、ＭＧＡ－０１
２、ＡＫ－１０４、ＡＫ－１０３、ＪＴＸ－４０１４、ＰＦ－０６８０１５９１、ＨＬＸ
－１０、ＲＧ－７７６９、ＰＦ－０６９３６３０８、ＭＥＤＩ－５７５２、ＰＤ－１ｃｈ
ｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａｎｃｅｒ）、Ｓｉｎｏｃｅｌｌｔｅｃｈ、
ＣＳ－１００３、Ｓｙｍ－０２１、ＬＺＭ－００９、ＭＧＤ－０１９、ＲＥＧＮ－１９７
９＋ＲＥＧＮ－２８１０、ＢＩ－７５４０９１、ＸｍＡｂ－２０７１７、ＡＢＢＶ－１８
１、ＰＦ－０６７５３５１２、ａｎｔｉ－ＰＤ１ｍＡｂ、Ｆｕｊｉａｎ Ｈａｉｘｉ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＢＩ－３１８、ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｂｉｏｓｉｍｉ
ｌａｒ、ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ
ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ，ＢｉｏＸｐｒｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＰＤ－１ｃ
ｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａｎｃｅｒ）、Ｈａｒｖａｒｄ／Ｚａｔｅ
ｒａｓ、ＰＤ－１ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ＋Ａ２ａＲｃｈｅｃｋｐｏ
ｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａｎｃｅｒ）、Ｄｏｍａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ＰＤ－１ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ｃａ
ｎｃｅｒ）、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ｄｕａｌ ｔａ
ｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＰＤ－１／ＬＡＧ－３ｍＡｂｓ（ｃａｎｃｅｒ）、ＴＥＳＡ
ＲＯ、ｄｕａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＰＤ－１／ＴＩＭ－３ｍＡｂｓ（ｃａ
ｎｃｅｒ）、ＴＥＳＡＲＯ、ＳＴＩ－１１１０、ＡＤＵ－１５０３、及びＣｅｍｉｐｌｉ
ｍａｂから選ばれる。
【0022】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はＰＤＬ－１抗体から選ばれる
。
。
【0023】
本発明の幾つかの実施形態において、上記のＰＤＬ－１抗体はアベルマブ（Ａｖｅｌｕ
ｍａｂ）、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、及びデュルバルマブ（Ｄｕｒ
ｖａｌｕｍａｂ）から選ばれる。
ｍａｂ）、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、及びデュルバルマブ（Ｄｕｒ
ｖａｌｕｍａｂ）から選ばれる。
【0024】
本発明の幾つかの実施形態において、上記のＰＤＬ－１抗体は、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ
、ａｖｅｌｕｍａｂ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ＫＮ－０３５、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ
＋ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｍ
ｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＣＳ－１００１、ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ ａｌｆａ、ｄｕｒｖａｌｕ
ｍａｂ＋ＡＺＤ－５０６９（ＳＣＣＨＮ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ｄｕｒｖａｌｕｍ
ａｂ＋ＭＥＤＩ－０６８０（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒ
ａＺｅｎｅｃａ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ＋ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ
（ｃａｎｃｅｒ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＣＸ－０７２、ＢＧ
Ｂ－Ａ３３３、ＢＭＳ－９３６５５９、ＮＡＮＴ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ
Ｖａｃｃｉｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、ＮＡＮＴ Ｈ
ｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｓｑｕ
ａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｔｒｉｐｌｅ
Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｍｅｒ
ｋｅｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｐａｎｃｒｅａｔ
ｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＫＬ－Ａ１６７、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｏｌｅ
ｃｌｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ／ＮＳＣＬＣ）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒ
ａＺｅｎｅｃａ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍ
ｏｒ／ＮＳＣＬＣ）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、ＳＨＲ－１３１６
、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｄａｎｖａｔｉｒｓｅｎ（ＳＣＣＨＮ／ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏ
ｒ／ＮＳＣＬＣ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、ＴＱＢ－２４５０、
ＣＫ－３０１、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＮＳ
ＣＬＣ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＢＣＤ－１３５、ＫＮ－０４
６、ＩＮＢＲＸ－１０５、ＩＭＣ－００１、ＨＬＸ－２０、ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ＋ｄ
ｕｒｖａｌｕｍａｂ（ｉｖ，ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ／ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ
ｓａｒｃｏｍａ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＰｈａｒｍａＭａｒ、ＦＡＺ－０５３、ｄ
ｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ＡＺＤ－１７７５（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ），Ｍｅｄｉｍｍｕｎ
ｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ＋ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ｓｏｌ
ｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＦＳ－１１８及びＬＹ－３３０００５
４から選ばれる。
、ａｖｅｌｕｍａｂ、ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ＫＮ－０３５、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ
＋ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｍ
ｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＣＳ－１００１、ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ ａｌｆａ、ｄｕｒｖａｌｕ
ｍａｂ＋ＡＺＤ－５０６９（ＳＣＣＨＮ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ｄｕｒｖａｌｕｍ
ａｂ＋ＭＥＤＩ－０６８０（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒ
ａＺｅｎｅｃａ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ＋ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ
（ｃａｎｃｅｒ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＣＸ－０７２、ＢＧ
Ｂ－Ａ３３３、ＢＭＳ－９３６５５９、ＮＡＮＴ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ
Ｖａｃｃｉｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、ＮＡＮＴ Ｈ
ｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｓｑｕ
ａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｔｒｉｐｌｅ
Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｍｅｒ
ｋｅｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＮＡＮＴ Ｐａｎｃｒｅａｔ
ｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＫＬ－Ａ１６７、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｏｌｅ
ｃｌｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ／ＮＳＣＬＣ）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒ
ａＺｅｎｅｃａ、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍ
ｏｒ／ＮＳＣＬＣ）、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、ＳＨＲ－１３１６
、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｄａｎｖａｔｉｒｓｅｎ（ＳＣＣＨＮ／ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏ
ｒ／ＮＳＣＬＣ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ、ＴＱＢ－２４５０、
ＣＫ－３０１、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＮＳ
ＣＬＣ）、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＢＣＤ－１３５、ＫＮ－０４
６、ＩＮＢＲＸ－１０５、ＩＭＣ－００１、ＨＬＸ－２０、ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ＋ｄ
ｕｒｖａｌｕｍａｂ（ｉｖ，ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ／ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ
ｓａｒｃｏｍａ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＰｈａｒｍａＭａｒ、ＦＡＺ－０５３、ｄ
ｕｒｖａｌｕｍａｂ＋ＡＺＤ－１７７５（ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ），Ｍｅｄｉｍｍｕｎ
ｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ＋ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ｓｏｌ
ｉｄ ｔｕｍｏｒｓ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＦＳ－１１８及びＬＹ－３３０００５
４から選ばれる。
【0025】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩と前記免疫調節剤は、別々に投与する。
に許容される塩と前記免疫調節剤は、別々に投与する。
【0026】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩と前記免疫調節剤は同時に投与する。
に許容される塩と前記免疫調節剤は同時に投与する。
【0027】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤の後に、前記式（Ｉ）で示され
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
【0028】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤の前に、前記式（Ｉ）で示され
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
【0029】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩の投与が前記免疫調節剤の投与前の２４時間（１日）、２日、３日、４日
又は５日に行われる。
に許容される塩の投与が前記免疫調節剤の投与前の２４時間（１日）、２日、３日、４日
又は５日に行われる。
【0030】
本発明の幾つかの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容
される塩の単独使用又は前記免疫調節剤の単独使用と比べて、上記の式（Ｉ）で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩と上記の免疫調節剤は、相乗的に作用して腫瘍を治
療する。
される塩の単独使用又は前記免疫調節剤の単独使用と比べて、上記の式（Ｉ）で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩と上記の免疫調節剤は、相乗的に作用して腫瘍を治
療する。
【0031】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容され
る塩と免疫調節剤を含む組成物を提供する。
る塩と免疫調節剤を含む組成物を提供する。
【0032】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で示される化合物は、下記の構造
又はその薬学的に許容される塩を有する。
又はその薬学的に許容される塩を有する。
【化5】
【0033】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はＰＤ－１抗体から選ばれる。
【0034】
本発明の幾つかの実施形態において、腫瘍性疾患を治療するための薬物の調製における
上記の組成物の使用である。
上記の組成物の使用である。
【0035】
本発明の幾つかの実施形態において、上記の腫瘍は肝細胞がん、腎細胞がん、子宮内膜
がん、胃がん、胆管がん、非小細胞肺がん、黒色腫、尿路上皮細胞がん、悪性神経膠腫、
食道がん、膵臓がん、乳がん、腸がん、リンパ腫、子宮頸がん、及び脳がんから選ばれる
。
定義及び説明
がん、胃がん、胆管がん、非小細胞肺がん、黒色腫、尿路上皮細胞がん、悪性神経膠腫、
食道がん、膵臓がん、乳がん、腸がん、リンパ腫、子宮頸がん、及び脳がんから選ばれる
。
定義及び説明
【0036】
特に断りがない限り、本明細書で使用される以下の用語及び略語は、以下の意味を有す
ることを意図している。特定の用語又は略語は、特に定義されていない限り不確実または
不明確であると見なされるべきではないが、通常の意味で理解すべきである。本明細書に
商品名が示される場合には、それに対応する製品又はその有効成分を指すことを意味する
。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語とは、化合物、材料、組成物
及び／又は剤形については、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と
の接触での使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題又は
合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合うことを意味する。
ることを意図している。特定の用語又は略語は、特に定義されていない限り不確実または
不明確であると見なされるべきではないが、通常の意味で理解すべきである。本明細書に
商品名が示される場合には、それに対応する製品又はその有効成分を指すことを意味する
。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語とは、化合物、材料、組成物
及び／又は剤形については、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と
の接触での使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題又は
合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合うことを意味する。
【0037】
「薬学的に許容される塩」という用語とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化
合物と比較的非毒な酸又は塩基から調製された本発明に係る化合物の塩を指す。本発明に
係る化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、化合物の中性形態を、純粋
な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることによって得ることが
できる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモ
ニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩、又は類似する塩を含む。本発明に係る化合
物に比較的塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩は、化合物の中性形態を、純粋な溶
液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって得ることができる
。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオ
ン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロ
ン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの
類似する有機酸の塩；その他、アミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、及びグルクロン
酸などの有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は塩基性及び酸性の官能基が含ま
れているため、任意の塩基又は酸付加塩に変換されることができる。
合物と比較的非毒な酸又は塩基から調製された本発明に係る化合物の塩を指す。本発明に
係る化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、化合物の中性形態を、純粋
な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることによって得ることが
できる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモ
ニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩、又は類似する塩を含む。本発明に係る化合
物に比較的塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩は、化合物の中性形態を、純粋な溶
液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって得ることができる
。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオ
ン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロ
ン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの
類似する有機酸の塩；その他、アミノ酸（例えば、アルギニン等）の塩、及びグルクロン
酸などの有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は塩基性及び酸性の官能基が含ま
れているため、任意の塩基又は酸付加塩に変換されることができる。
【0038】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸イオン又は塩基性官能基を含む親化合物から従来
の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸また
は塩基形態としてのこれらの化合物を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量
の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。
の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸また
は塩基形態としてのこれらの化合物を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量
の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。
【0039】
本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体として存在することができる。本発
明では、そのような化合物にシス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオ
マー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ
）－異性体、及びそれらのラセミ混合物、他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーリッチな混合物を含み、それらの混合物の全ては、本発明の範囲内に属す
ることを想定する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在することが
できる。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
明では、そのような化合物にシス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオ
マー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ
）－異性体、及びそれらのラセミ混合物、他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーリッチな混合物を含み、それらの混合物の全ては、本発明の範囲内に属す
ることを想定する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在することが
できる。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0040】
光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、Ｄ及びＬ異性体は、キラル合成またはキ
ラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチ
オマーを得たい場合には、非対称合成又はキラル補助剤による誘導体化で調製することが
でき、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋で望ましい
エナンチオマーが得られる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官
能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマ
ー塩を形成し、次に当技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオマーの分
離を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアス
テレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用して任意選択で化学的誘導体化法と組み
合わせるクロマトグラフィーを使用することにより達成される（例えば、アミンからカル
バメートへの生成）。
ラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチ
オマーを得たい場合には、非対称合成又はキラル補助剤による誘導体化で調製することが
でき、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋で望ましい
エナンチオマーが得られる。或いは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官
能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマ
ー塩を形成し、次に当技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオマーの分
離を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアス
テレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用して任意選択で化学的誘導体化法と組み
合わせるクロマトグラフィーを使用することにより達成される（例えば、アミンからカル
バメートへの生成）。
【0041】
本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ又は複数の原子において天然に存在しない
割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えば、三重水
素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）で標識されることがで
きる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素に置き換えることによって形成する
ことができ、重水素と炭素の結合が通常の水素と炭素の結合よりも強く、非重水素化薬物
と比較して、重水素化薬物は、毒性及び副作用を減らし、薬物の安定性を高め、治療効果
を高め、薬物生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成
のすべての変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。「任
意選択的に」又は「任意選択で」とは、後に説明するイベント又は状況は、発生する可能
性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、しかも、その説明は、前記イベント又は
状況が発生する場合、及び前記イベント又は状況が発生しない場合がある。
割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えば、三重水
素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）で標識されることがで
きる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素に置き換えることによって形成する
ことができ、重水素と炭素の結合が通常の水素と炭素の結合よりも強く、非重水素化薬物
と比較して、重水素化薬物は、毒性及び副作用を減らし、薬物の安定性を高め、治療効果
を高め、薬物生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成
のすべての変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。「任
意選択的に」又は「任意選択で」とは、後に説明するイベント又は状況は、発生する可能
性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、しかも、その説明は、前記イベント又は
状況が発生する場合、及び前記イベント又は状況が発生しない場合がある。
【0042】
「置換されている」という用語とは、特定の原子上のいずれか１つ又は複数の水素原子
が置換基によって置換され、特定の原子の価数が正常であり、置換後の化合物が安定して
いる限り、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく。置換基が酸素（＝Ｏ）である場
合には、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素は芳香族基上で置換が起
こらない。「任意選択的に置換されている」という用語とは、置換であってもよく、非置
換であってもよく、特に断らない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能である
ことに基づいて任意であり得る。
が置換基によって置換され、特定の原子の価数が正常であり、置換後の化合物が安定して
いる限り、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく。置換基が酸素（＝Ｏ）である場
合には、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素は芳香族基上で置換が起
こらない。「任意選択的に置換されている」という用語とは、置換であってもよく、非置
換であってもよく、特に断らない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能である
ことに基づいて任意であり得る。
【0043】
変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造に複数回出現する場合、それぞれの場合の
定義は独立している。従って、例えば、ある基が０～２つのＲで置換されると、前記基は
、多くとも２つのＲで任意選択で置換され、且ついずれの場合にもＲは独立した選択があ
る。さらに、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが
安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
定義は独立している。従って、例えば、ある基が０～２つのＲで置換されると、前記基は
、多くとも２つのＲで任意選択で置換され、且ついずれの場合にもＲは独立した選択があ
る。さらに、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが
安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
【0044】
連結基の数が０である場合には、例えば、－（ＣＲＲ）０－では、該連結基は単結合で
あることを意味する。
あることを意味する。
【0045】
そのうちの１つの変数が単結合から選ばれた場合には、それに連結された２つの基は直
接に連結されることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－Ｚ中のＬが単結合を示す場合には、該構
造は、実際にＡ－Ｚであることを意味する。
接に連結されることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－Ｚ中のＬが単結合を示す場合には、該構
造は、実際にＡ－Ｚであることを意味する。
【0046】
置換基が空いている場合には、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－Ｘの
Ｘが空いている場合には、該構造は実際にＡであることを意味する。挙げられた置換基は
、どの原子を介して置換される基に連結することを示さない場合、このような置換基は、
いずれの原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン
環のいずれか１つの炭素原子によって置換されている基に連結される。
Ｘが空いている場合には、該構造は実際にＡであることを意味する。挙げられた置換基は
、どの原子を介して置換される基に連結することを示さない場合、このような置換基は、
いずれの原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン
環のいずれか１つの炭素原子によって置換されている基に連結される。
【0047】
特に断りがない限り、ある基に１つ又は複数の連結可能なサイトがある場合、該基の任
意の１つ又は複数のサイトが化学結合を介して他の基と連結することができる。前記サイ
トが他の基と連結する化学結合は、直線実線の結合
、直線破線の結合
又は波線
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３における直線実線の結合は、該基の酸素原子を
介して他の基と連結することを意味する。
における直線破線の結合は、該基の窒素原子の両端を介して他の基と連結することを意味
する。
における波線は、該フェニル基の１及び２位の炭素原子を介して他の基と連結することを
意味する。
意の１つ又は複数のサイトが化学結合を介して他の基と連結することができる。前記サイ
トが他の基と連結する化学結合は、直線実線の結合
【化6】
【化7】
【化8】
介して他の基と連結することを意味する。
【化9】
する。
【化10】
意味する。
【0048】
特に断りがない限り、環における原子の数は、一般に環員数として定義され、例えば、
“５～７員環”とは、５～７個の原子が環状に並べてなる“環”を指す。
“５～７員環”とは、５～７個の原子が環状に並べてなる“環”を指す。
【0049】
特に断らない限り、「Ｃ１－３アルキル基」という用語は、１～３個の炭素原子からな
る直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記Ｃ１－３アルキル基
は、Ｃ１－２及びＣ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例
えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）を含む。Ｃ１－３アルキル基の例は、
メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基
を含む）などを含むが、これらに限定されない。
る直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記Ｃ１－３アルキル基
は、Ｃ１－２及びＣ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例
えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）を含む。Ｃ１－３アルキル基の例は、
メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基
を含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0050】
特に断らない限り、「Ｃ１－６アルコキシ基」という用語とは、１つの酸素原子を介し
て分子の残りの部分に連結する１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ
１－６アルコキシ基は、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ
５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１－６アルコキシ基の実例は、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキ
シ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含む）、
ペントキシ基（ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む）、ヘ
キソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
て分子の残りの部分に連結する１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ
１－６アルコキシ基は、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ
５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１－６アルコキシ基の実例は、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキ
シ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含む）、
ペントキシ基（ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む）、ヘ
キソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【0051】
特に断らない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、３～６個の炭素原子からなる
飽和環状炭化水素基を意味し、単環式環系および二環式環系であり、前記Ｃ３－６シクロ
アルキル基は、Ｃ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二
価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されな
い。
飽和環状炭化水素基を意味し、単環式環系および二環式環系であり、前記Ｃ３－６シクロ
アルキル基は、Ｃ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二
価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されな
い。
【0052】
特に断らない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれ
か１つの具体的な場合を含み、例えば、Ｃ１－１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、
Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのいずれか１
つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２は、Ｃ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ
３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２などを含み、同様に、ｎ員
～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを意味し、例えば、３～１２員環
は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、
及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍ個のいずれか１つの範囲も含み、例えば３～１２員環は
、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６
～１０員環などを含む。
か１つの具体的な場合を含み、例えば、Ｃ１－１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、
Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのいずれか１
つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２は、Ｃ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ
３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２などを含み、同様に、ｎ員
～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを意味し、例えば、３～１２員環
は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、
及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍ個のいずれか１つの範囲も含み、例えば３～１２員環は
、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６
～１０員環などを含む。
【0053】
「脱離基」という用語とは、置換反応（求核置換反応など）によって別の官能基または
原子に置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、ト
リフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－ブ
ロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキ
シ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基を含む。
原子に置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、ト
リフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－ブ
ロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキ
シ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【0054】
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「チオール保
護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素原
子上の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；ア
ルカノイル基（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）など
のアシル基；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）などのアリールメチルオキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、
１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリ
ル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基を含むが、
これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語とは、ヒドロキシ基の副反応を
防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ
ｅｒｔ－ブチル基のようなアルキル基；アルカノイル基（アセチルなど）などのアシル基
；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ
）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ
）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これら
に限定されない。
護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素原
子上の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；ア
ルカノイル基（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）など
のアシル基；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）などのアリールメチルオキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、
１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリ
ル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基を含むが、
これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語とは、ヒドロキシ基の副反応を
防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ
ｅｒｔ－ブチル基のようなアルキル基；アルカノイル基（アセチルなど）などのアシル基
；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ
）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ
）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これら
に限定されない。
【0055】
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、以下
に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施
形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施態様は、本発明の実施例を
含むが、これらに限定されない。
に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施
形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施態様は、本発明の実施例を
含むが、これらに限定されない。
【0056】
本発明で使用される溶媒は、市販として取得されることができる。本発明では、以下の
略語を使用する。即ち、ａｑは、水を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ
ール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジ
イミド塩酸塩を表し、ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは、
当量、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメ
タンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレートを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチ
ルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表
し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカル
ボニルを表し、ＢＯＣは、アミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、Ｈ
ＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３は、シアノボロ水素化ナトリウムを表し、ｒ．ｔ
．は、室温を表し、Ｏ／Ｎは、一晩を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏ
ｃ２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を
表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は、チオニルクロ
リドを表し、ＣＳ２は、二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨは、p-トルエンスルホン酸を表し、
ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し
、ＮＣＳは、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表し、ｎ－Ｂｕ４ＮＦは、テトラ
ブチルフルオリドアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは、２－プロパノールを表し、ｍｐは
、融点を表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
略語を使用する。即ち、ａｑは、水を表し、ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ
ール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェートを表し、ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジ
イミド塩酸塩を表し、ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロペルオキシ安息香酸を表し、ｅｑは、
当量、等量を表し、ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭは、ジクロロメ
タンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレートを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチ
ルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表
し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、ＣＢｚは、アミン保護基であるベンジルオキシカル
ボニルを表し、ＢＯＣは、アミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、Ｈ
ＯＡｃは、酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３は、シアノボロ水素化ナトリウムを表し、ｒ．ｔ
．は、室温を表し、Ｏ／Ｎは、一晩を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏ
ｃ２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を
表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は、チオニルクロ
リドを表し、ＣＳ２は、二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨは、p-トルエンスルホン酸を表し、
ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し
、ＮＣＳは、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを表し、ｎ－Ｂｕ４ＮＦは、テトラ
ブチルフルオリドアンモニウムを表し、ｉＰｒＯＨは、２－プロパノールを表し、ｍｐは
、融点を表し、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
【0057】
化合物は、当技術分野における従来の命名規約又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフ
トウェアによって名前が付けられ、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用す
る。
トウェアによって名前が付けられ、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用す
る。
【発明の効果】
【0058】
本発明に係る化合物は、マウスＣＴ２６腫瘍モデルでＰＤ－１抗体と併用すると、有意
な抗腫瘍活性を示し、ＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果を有意に増強した。
な抗腫瘍活性を示し、ＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果を有意に増強した。
【図面の簡単な説明】
【0059】
【図1】実施例１によるマウスＣＴ２６結腸がん腫瘍モデルの腫瘍体積への影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【0060】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明に不利な限定があることを意図
するものではない。本明細書では、本発明を詳しく説明しているが、その具体的な実施形
態も開示されており、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく
、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改良を加えることは、自明である。
するものではない。本明細書では、本発明を詳しく説明しているが、その具体的な実施形
態も開示されており、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく
、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改良を加えることは、自明である。
【0061】
【化11】
【0062】
【化12】
【0063】
２０～３０℃で、４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（５５０．
０ｇ）を反応釜に加えた。２０～３０℃で、ＤＭＳＯ（１６．５Ｌ）を反応釜に加えた。
２０～３０℃で、２－フルオロ－３－クロロ－４－アミノフェノールを反応釜に加えた。
２０～３５℃で、撹拌しながら、１０～１５分間以内にナトリウムｔ－ブトキシド（２２
９ｇ）を反応釜にゆっくりと加えた。反応釜を１．５時間をかけて９６℃（内部温度）に
加熱した。９６～１００℃で６．５時間攪拌しながら、４－アミノ－３－クロロ－２－フ
ルオロフェノールがなくなるまで反応させた。反応を２０～３０℃に冷却した。撹拌しな
がら、反応液へ２３．１Ｌ水をゆっくりと加え、その過程で暗褐色の固体が析出し、内部
温度を４０℃未満に保持した。３０～４０℃で０．５時間攪拌した。２０～３０℃に冷却
し、ろ過した。２０～３０℃で、フィルターケーキ及び３．５Ｌ水を反応釜に加えた。２
０～３０℃で、０．５時間攪拌し、ろ過した。２０～３０℃で、フィルターケーキ及び４
．０Ｌ水を反応釜に加えた。２０～３０℃で、０．５時間攪拌し、ろ過した。フィルター
ケーキを真空乾燥器で４０℃で１８時間乾燥させた（五酸化二リンを乾燥剤とし、オイル
ポンプで真空引きをした）。固体を粉砕し、７５８ｇのオフホワイトの固体を得、それを
引き続き４０℃で１８時間乾燥させ（五酸化二リンを乾燥剤とし、オイルポンプで真空引
きをした）、実施例１Ａを得た。
０ｇ）を反応釜に加えた。２０～３０℃で、ＤＭＳＯ（１６．５Ｌ）を反応釜に加えた。
２０～３０℃で、２－フルオロ－３－クロロ－４－アミノフェノールを反応釜に加えた。
２０～３５℃で、撹拌しながら、１０～１５分間以内にナトリウムｔ－ブトキシド（２２
９ｇ）を反応釜にゆっくりと加えた。反応釜を１．５時間をかけて９６℃（内部温度）に
加熱した。９６～１００℃で６．５時間攪拌しながら、４－アミノ－３－クロロ－２－フ
ルオロフェノールがなくなるまで反応させた。反応を２０～３０℃に冷却した。撹拌しな
がら、反応液へ２３．１Ｌ水をゆっくりと加え、その過程で暗褐色の固体が析出し、内部
温度を４０℃未満に保持した。３０～４０℃で０．５時間攪拌した。２０～３０℃に冷却
し、ろ過した。２０～３０℃で、フィルターケーキ及び３．５Ｌ水を反応釜に加えた。２
０～３０℃で、０．５時間攪拌し、ろ過した。２０～３０℃で、フィルターケーキ及び４
．０Ｌ水を反応釜に加えた。２０～３０℃で、０．５時間攪拌し、ろ過した。フィルター
ケーキを真空乾燥器で４０℃で１８時間乾燥させた（五酸化二リンを乾燥剤とし、オイル
ポンプで真空引きをした）。固体を粉砕し、７５８ｇのオフホワイトの固体を得、それを
引き続き４０℃で１８時間乾燥させ（五酸化二リンを乾燥剤とし、オイルポンプで真空引
きをした）、実施例１Ａを得た。
【0064】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋１］＋
【0065】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ
），７．８２－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７
．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８０（ｍ，１Ｈ
），６．４３－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
），７．８２－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７
．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．８０（ｍ，１Ｈ
），６．４３－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【0066】
【化13】
【0067】
実施例１Ａ（６．０５ｇ）をＮＭＰ（６０ｍＬ）の入れた三口フラスコに加え、ピリジ
ン（１．３２ｇ）、クロロギ酸フェニル（５．２０ｇ）を反応系に加え、反応系を室温で
（２５～３０℃）１時間攪拌し、中間体の生成反応が完了し、シクロプロピルアミン（２
．８４ｇ）も反応系に加え、反応液を室温で（２５～３０℃）０．５時間攪拌し、反応を
完了させた。反応系に２０ｍＬエタノールを加え、撹拌しながら、反応系に水道水（５０
０ｍＬ）を加え、固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを減圧下でスピン乾燥させ、
粗生成物（黄土色の固体，５．２６ｇ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）で精製し、生成物（黄土色の固体，３．１２ｇ
）を得た。生成物に４ｍＬ無水エタノールを加え、常温で１８時間攪拌し、ろ過し、フィ
ルターケーキを１ｍＬエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、実施例１Ｂを得た。この
化合物は、アセトン又はエタノール溶液に１当量の塩酸又は硫酸又はメタンスルホン酸を
加えて、対応する塩を得た。
ン（１．３２ｇ）、クロロギ酸フェニル（５．２０ｇ）を反応系に加え、反応系を室温で
（２５～３０℃）１時間攪拌し、中間体の生成反応が完了し、シクロプロピルアミン（２
．８４ｇ）も反応系に加え、反応液を室温で（２５～３０℃）０．５時間攪拌し、反応を
完了させた。反応系に２０ｍＬエタノールを加え、撹拌しながら、反応系に水道水（５０
０ｍＬ）を加え、固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを減圧下でスピン乾燥させ、
粗生成物（黄土色の固体，５．２６ｇ）を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）で精製し、生成物（黄土色の固体，３．１２ｇ
）を得た。生成物に４ｍＬ無水エタノールを加え、常温で１８時間攪拌し、ろ過し、フィ
ルターケーキを１ｍＬエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、実施例１Ｂを得た。この
化合物は、アセトン又はエタノール溶液に１当量の塩酸又は硫酸又はメタンスルホン酸を
加えて、対応する塩を得た。
【0068】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．０［Ｍ＋１］＋
【0069】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｐｐｍ ８．６６－８．７１（ｍ，２
Ｈ），８．１２－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４５（
ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（
ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．６４（ｍ，１Ｈ
），０．３８－０．７７（ｍ，４Ｈ）。
Ｈ），８．１２－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４５（
ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（
ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．６４（ｍ，１Ｈ
），０．３８－０．７７（ｍ，４Ｈ）。
【0070】
【化14】
【0071】
実施例１Ｂ（１．５ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に加え、反応の温
度を６０℃に昇温し、同温度で、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３２４．０７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ
、２４０．０５μＬ）を反応液に滴下し、滴下が終了した後、反応液が透明になるまで溶
解し、撹拌しながら、反応液の温度が１５～２０℃に自然に冷却し、同温度で２時間攪拌
した。多量の茶褐色の固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを無水エタノール（５ｍ
Ｌ）で濯ぎ、得られたフィルターケーキを、精製せずに、５０℃で減圧下でスピン乾燥さ
せ、実施例１を得た。
度を６０℃に昇温し、同温度で、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３２４．０７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ
、２４０．０５μＬ）を反応液に滴下し、滴下が終了した後、反応液が透明になるまで溶
解し、撹拌しながら、反応液の温度が１５～２０℃に自然に冷却し、同温度で２時間攪拌
した。多量の茶褐色の固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを無水エタノール（５ｍ
Ｌ）で濯ぎ、得られたフィルターケーキを、精製せずに、５０℃で減圧下でスピン乾燥さ
せ、実施例１を得た。
【0072】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．０［Ｍ＋１］＋
【0073】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０２（ｄ，Ｊ＝６．５
３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８７－
８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ
），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８
（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．３４－０
．７５（ｍ，４Ｈ）。
生物学的試験データ：
実験例１：本発明に係る化合物のインビボでの動物腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性の測定
３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８７－
８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ
），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８
（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．３４－０
．７５（ｍ，４Ｈ）。
生物学的試験データ：
実験例１：本発明に係る化合物のインビボでの動物腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性の測定
【0074】
実験の目的：
マウス結腸がんＣＴ２６インビボ腫瘍モデルで検査待ち化合物をマウス抗ＰＤ－１抗体
と併用した場合の抗腫瘍効果を調査した。
マウス結腸がんＣＴ２６インビボ腫瘍モデルで検査待ち化合物をマウス抗ＰＤ－１抗体
と併用した場合の抗腫瘍効果を調査した。
【0075】
実験方法：
雌性のＢａｌｂ／ｃマウスにＣＴ２６マウス結腸がん細胞株を皮下接種し、接種後、体
重に応じてランダムに群分けし、また、以下の説明に従って投与した。
雌性のＢａｌｂ／ｃマウスにＣＴ２６マウス結腸がん細胞株を皮下接種し、接種後、体
重に応じてランダムに群分けし、また、以下の説明に従って投与した。
【0076】
第１群（対照群）：接種日の午後に投与を開始し、溶媒１（１０％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓ
ｏｌｕｔｏｌ＋８０％ＤＤＨ２Ｏ）を毎日２回に、毎回０．１ｍＬ／１０ｇ体重の用量で
胃内投与した。接種後、腫瘍が６０ｍｍ３程度の体積に成長した時点で投与を開始し、溶
媒２（ＤＰＢＳ）を毎週２回に、毎回０．１ｍＬ／１０ｇ体重の用量で腹腔注射により投
与した。
ｏｌｕｔｏｌ＋８０％ＤＤＨ２Ｏ）を毎日２回に、毎回０．１ｍＬ／１０ｇ体重の用量で
胃内投与した。接種後、腫瘍が６０ｍｍ３程度の体積に成長した時点で投与を開始し、溶
媒２（ＤＰＢＳ）を毎週２回に、毎回０．１ｍＬ／１０ｇ体重の用量で腹腔注射により投
与した。
【0077】
第２群：接種後、腫瘍が６０ｍｍ３程度の体積に成長した時点で投与を開始し、抗マウ
スＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌより提供）を毎週２回に、毎回３ｍ
ｇ／ｋｇ体重の用量で腹腔注射により投与した。
スＰＤ－１抗体（ＲＭＰ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌより提供）を毎週２回に、毎回３ｍ
ｇ／ｋｇ体重の用量で腹腔注射により投与した。
【0078】
第３群：接種日の午後に投与を開始し、実施例１（０．５％ＭＣ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ
８０に混合懸濁）を毎日１回に１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で胃内投与した。接種後、腫
瘍が６０ｍｍ３程度の体積に成長した時点で投与を開始し、抗マウスＰＤ－１抗体（ＲＭ
Ｐ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌより提供）を毎週２回に、毎回３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で
腹腔注射により投与した。
８０に混合懸濁）を毎日１回に１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で胃内投与した。接種後、腫
瘍が６０ｍｍ３程度の体積に成長した時点で投与を開始し、抗マウスＰＤ－１抗体（ＲＭ
Ｐ１－１４、ＢｉｏＸｃｅｌｌより提供）を毎週２回に、毎回３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で
腹腔注射により投与した。
【0079】
実験の間に、マウスの体重を週３回測定し、腫瘍形成後、体重に合わせて腫瘍体積を週
３回測定し、長さ×幅２／２の式に従って腫瘍体積を算出した。以下の式：腫瘍の増殖率
＝治療群の腫瘍体積／対照群の腫瘍体積×１００％に従って腫瘍の増殖率を算出した。
３回測定し、長さ×幅２／２の式に従って腫瘍体積を算出した。以下の式：腫瘍の増殖率
＝治療群の腫瘍体積／対照群の腫瘍体積×１００％に従って腫瘍の増殖率を算出した。
【0080】
群間の統計分析には、スチューデントのｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）
が使用され、ｐ＜０．０５が有意差と見なされた。
が使用され、ｐ＜０．０５が有意差と見なされた。
【0081】
実験結果：
マウスＣＴ２６腫瘍モデル（図１に示すように）では、実施例１とＰＤ－１抗体との併
用は、有意的な抗腫瘍活性を示し、２５日目の腫瘍増殖率が１５．３８％であり（ｐ＜０
．０１）、抗体単剤群（抗体単剤群の腫瘍増殖率は５９．４４％であった）より有意に高
かった。２５日目に、併用群の腫瘍体積が抗体単剤群と比較すると、有意差があり（ｐ＜
０．０５）、この実験において実施例１がＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果を有意に増強したこ
とが示される。
マウスＣＴ２６腫瘍モデル（図１に示すように）では、実施例１とＰＤ－１抗体との併
用は、有意的な抗腫瘍活性を示し、２５日目の腫瘍増殖率が１５．３８％であり（ｐ＜０
．０１）、抗体単剤群（抗体単剤群の腫瘍増殖率は５９．４４％であった）より有意に高
かった。２５日目に、併用群の腫瘍体積が抗体単剤群と比較すると、有意差があり（ｐ＜
０．０５）、この実験において実施例１がＰＤ－１抗体の抗腫瘍効果を有意に増強したこ
とが示される。
【図1】
