(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023099607
(43)【公開日】2023-07-13
(54)【発明の名称】Ｏ－置換セリン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 269/04 20060101AFI20230706BHJP
C07D 333/16 20060101ALI20230706BHJP
C07D 307/42 20060101ALI20230706BHJP
C07C 271/22 20060101ALI20230706BHJP
C07C 227/04 20060101ALI20230706BHJP
C07C 229/22 20060101ALI20230706BHJP
C07D 291/04 20060101ALN20230706BHJP
C07D 291/06 20060101ALN20230706BHJP
【ＦＩ】
C07C269/04
C07D333/16
C07D307/42
C07C271/22
C07C227/04
C07C229/22
C07D291/04
C07D291/06
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023077853
(22)【出願日】2023-05-10
(62)【分割の表示】P 2020555577の分割
【原出願日】2019-11-07
(31)【優先権主張番号】P 2018209602
(32)【優先日】2018-11-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000003311
【氏名又は名称】中外製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100135242
【弁理士】
【氏名又は名称】江守 英太
(72)【発明者】
【氏名】石澤 武宣
(57)【要約】
【課題】医薬中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体およびその製造に有用なスルファミダートを、優れた位置選択性、化学収率および光学純度で製造する方法を提供する。
【解決手段】アミノ酸誘導体を環化試薬と反応させることで環状スルファミダートを製造できることを見出した。また環状スルファミダートをアルコールと反応させることで、Ｏ－置換セリン誘導体を製造できることを見出した。
【選択図】なし
【解決手段】アミノ酸誘導体を環化試薬と反応させることで環状スルファミダートを製造できることを見出した。また環状スルファミダートをアルコールと反応させることで、Ｏ－置換セリン誘導体を製造できることを見出した。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体とその製造に有用な環状スルファミダートおよびそれらの製造法に関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク―タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献１）。ペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらの構造に着目してみると、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチド化合物であることがわかる。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることに加え、これら非天然の構造部位が生体内の作用部位と相互作用をして薬理活性を発現することは非常に興味深い。非天然のアミノ酸が生体内の作用部位と相互作用する例として、ラコサミドのＯ－置換セリン部位とナトリウムチャネルとの相互作用の研究（非特許文献２）が知られている。
【0003】
Ｏ－置換セリン誘導体を製造する方法のうち、Ｏ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法として、以下の方法が知られている。
１．Williamsonエーテル合成法を利用して塩基存在下でセリンとアルキルハライドから製造する方法、あるいはその改良法（非特許文献３）。
２．酸触媒存在下でセリンとトリクロロアセトイミダートから製造する、SchmidtGlycosylationを応用した合成法（非特許文献４）。
３．パラジウム触媒存在下でセリンと炭酸アリルエステルから製造する合成法（非特許文献５）。
これらは、セリンにアルキル基を直接的に導入する方法である。
４．セリンから誘導したアジリジン化合物をルイス酸もしくはブレンステッド酸触媒の存在下でアルコールと反応する合成法（特許文献１、２）。
５．セリンから誘導した環状スルファミダートを塩基の存在下でアルコールと反応させる方法（非特許文献６）。
これらはセリンから誘導した中間体を介してＯ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法である。
１．Williamsonエーテル合成法を利用して塩基存在下でセリンとアルキルハライドから製造する方法、あるいはその改良法（非特許文献３）。
２．酸触媒存在下でセリンとトリクロロアセトイミダートから製造する、SchmidtGlycosylationを応用した合成法（非特許文献４）。
３．パラジウム触媒存在下でセリンと炭酸アリルエステルから製造する合成法（非特許文献５）。
これらは、セリンにアルキル基を直接的に導入する方法である。
４．セリンから誘導したアジリジン化合物をルイス酸もしくはブレンステッド酸触媒の存在下でアルコールと反応する合成法（特許文献１、２）。
５．セリンから誘導した環状スルファミダートを塩基の存在下でアルコールと反応させる方法（非特許文献６）。
これらはセリンから誘導した中間体を介してＯ－アルキル置換セリン誘導体を製造する方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特開昭５７－１５９７４７号公報
【特許文献2】国際公開第２０１０／０５３０５０号
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Future Med. Chem. 2009, 1,1289-1310
【非特許文献2】J. Med. Chem., 2010, 53(15),5716-5726
【非特許文献3】Tetrahedron Letters, 2012, 53,3225-3229
【非特許文献4】Bioorganic & MedicinalChemistry Letters, 1992, 2, 579-582
【非特許文献5】Journal of the American ChemicalSociety, 2014, 136, 12469-12478
【非特許文献6】Organic and BiomolecularChemistry, 2014, 12, 6507-6515
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
特許文献１および２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
非特許文献２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
非特許文献３に記載の塩基存在下での方法では、セリンの水酸基が脱離することが知られており、反応性の高いベンジルエーテルの製造に限定される。
非特許文献４に記載のトリクロロアセトイミダートから製造する方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献５に記載のアリルエーテルのカップリング反応による方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献６に記載のセリンから誘導したスルファミダートを用いる方法では、高収率で製造可能なＯ－置換セリン誘導体は、もっぱらフェノール等の芳香環で置換されたＯ－置換セリンに限られていて、アルキルアルコールと反応させることで得られるＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成はわずか１６％の収率で得られる一例が報告されているのみである。すなわち、環状スルファミダートとアルコールを作用させて満足できる位置選択性と収率と光学純度を達成したＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成例は極めて限定的と言える。
非特許文献２に記載のセリンから誘導したアジリジンを用いる方法では、反応点の位置選択性の課題を有する。
非特許文献３に記載の塩基存在下での方法では、セリンの水酸基が脱離することが知られており、反応性の高いベンジルエーテルの製造に限定される。
非特許文献４に記載のトリクロロアセトイミダートから製造する方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献５に記載のアリルエーテルのカップリング反応による方法では、製造できるＯ－置換セリン誘導体の酸素上の置換基がアリル基に限定される。
非特許文献６に記載のセリンから誘導したスルファミダートを用いる方法では、高収率で製造可能なＯ－置換セリン誘導体は、もっぱらフェノール等の芳香環で置換されたＯ－置換セリンに限られていて、アルキルアルコールと反応させることで得られるＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成はわずか１６％の収率で得られる一例が報告されているのみである。すなわち、環状スルファミダートとアルコールを作用させて満足できる位置選択性と収率と光学純度を達成したＯ－アルキル置換セリン誘導体の合成例は極めて限定的と言える。
【0007】
本発明は、満足できる位置選択性、化学収率および光学純度を伴って、医薬中間体として有用なＯ－置換セリン誘導体およびその製造に有用なスルファミダートを製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者は、アミノ酸誘導体から誘導した環状スルファミダートとアルコールとの反応を鋭意検討した結果、以下のスキーム１またはスキーム２を用いる、光学純度を保持しながら優れた位置選択性と化学収率を有するＯ－置換セリン誘導体(I)の製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【化1】
【0009】
本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕以下の工程を含む、一般式(I)：
［式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
ｎは１または２であり、
但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V)：
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV)：
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II)：
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程Ｃ：一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔２〕以下の工程を含む、一般式(I)：
［式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
ｎは１または２であり、
但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V’)：
［式中、Ｒ２’はアミノ基の保護基であり、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV’)：
［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II’)：
［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程Ｃ：一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、前記一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔３〕一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のＲ４で表されるカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(I’)：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ〔１〕または〔２〕と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｄ）をさらに含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕一般式(I’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のアミノ基にＲ３で表される基を導入して、一般式(I’’)：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ〔１〕または〔２〕と同義であり、Ｒ３はアミノ基の保護基またはＣ１－Ｃ４アルキルである。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｅ）をさらに含む、〔３〕に記載の方法。
〔５〕Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ２が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
Ｒ４が、ベンジルまたはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
〔１〕、〔３〕、または〔４〕に記載の方法。
〔６〕Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ２’が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
Ｒ４が、ベンジル、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
〔２〕～〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕Ｒ３が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基またはメチルから選択される、〔４〕に記載の方法。
〔８〕工程Ａで用いられる環化試薬が、塩化チオニルである、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕工程Ｂで用いられる酸化剤が、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせである、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が用いられる、〔９〕の方法。
〔１１〕工程Ｂが、アセトニトリルと水の混合溶媒中で行われる、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕工程Ｃが、酸性塩の存在下で行われる、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕酸性塩がＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはＣｓＨ２ＰＯ４である、〔１２〕に記載の方法
〔１４〕一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、２～５当量のＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはＣｓＨ２ＰＯ４が用いられる、〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕工程Ｃが、２、２、２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、または２－メチルテトラヒドロフラン中で行われる、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕工程Ｃが、－２０℃～当該工程で用いられる溶媒の沸点付近の温度で行われる、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕工程Ｃが、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含み、その抽出液が濃縮乾固されずに工程Ｄで用いられる、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕工程Ｄが、Ｐｄ触媒の存在下で行われる、〔３〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕工程Ｄが、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムの存在下で行われる、〔１８〕の方法。
〔２０〕工程Ａが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル中で行われ、かつ一般式(V)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(V’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の塩化チオニルが用いられる、〔１〕～〔１９〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕工程Ａが、－３０℃～０℃の温度で行われる、〔２０〕に記載の方法。
〔１〕以下の工程を含む、一般式(I)：
【化2】
［式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルまたはアミノ基の保護基であり、
Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
ｎは１または２であり、
但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V)：
【化3】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV)：
【化4】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II)：
【化5】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程Ｃ：一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔２〕以下の工程を含む、一般式(I)：
【化6】
［式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、
Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－であり、
Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－であり、
ｎは１または２であり、
但し、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法：
工程Ａ：環化試薬と、一般式(V’)：
【化7】
［式中、Ｒ２’はアミノ基の保護基であり、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物とを反応させて、一般式(IV’)：
【化8】
［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、
工程Ｂ：一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を酸化剤と反応させて、一般式(II’)：
【化9】
［式中、Ｒ２’、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、及びｎは上記と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程、および
工程Ｃ：一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物をＲ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上記と同義である）と反応させて、前記一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程。
〔３〕一般式(I)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のＲ４で表されるカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式(I’)：
【化10】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ〔１〕または〔２〕と同義である。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｄ）をさらに含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕一般式(I’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物のアミノ基にＲ３で表される基を導入して、一般式(I’’)：
【化11】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、及びｎはそれぞれ〔１〕または〔２〕と同義であり、Ｒ３はアミノ基の保護基またはＣ１－Ｃ４アルキルである。］
で表される化合物、その化学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程（工程Ｅ）をさらに含む、〔３〕に記載の方法。
〔５〕Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ２が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
Ｒ４が、ベンジルまたはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
〔１〕、〔３〕、または〔４〕に記載の方法。
〔６〕Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ２’が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、またはＡｌｌｏｃ基から選択され、
Ｒ４が、ベンジル、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである、
〔２〕～〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕Ｒ３が、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基またはメチルから選択される、〔４〕に記載の方法。
〔８〕工程Ａで用いられる環化試薬が、塩化チオニルである、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕工程Ｂで用いられる酸化剤が、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせである、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕一般式(IV)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(IV’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が用いられる、〔９〕の方法。
〔１１〕工程Ｂが、アセトニトリルと水の混合溶媒中で行われる、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕工程Ｃが、酸性塩の存在下で行われる、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の方法。
〔１３〕酸性塩がＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはＣｓＨ２ＰＯ４である、〔１２〕に記載の方法
〔１４〕一般式(II)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(II’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、２～５当量のＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４またはＣｓＨ２ＰＯ４が用いられる、〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕工程Ｃが、２、２、２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、または２－メチルテトラヒドロフラン中で行われる、〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕工程Ｃが、－２０℃～当該工程で用いられる溶媒の沸点付近の温度で行われる、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕工程Ｃが、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含み、その抽出液が濃縮乾固されずに工程Ｄで用いられる、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕工程Ｄが、Ｐｄ触媒の存在下で行われる、〔３〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕工程Ｄが、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムの存在下で行われる、〔１８〕の方法。
〔２０〕工程Ａが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル中で行われ、かつ一般式(V)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物、または一般式(V’)で表される化合物、その化学的に許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物に対して、１．５～５当量の塩化チオニルが用いられる、〔１〕～〔１９〕のいずれかに記載の方法。
〔２１〕工程Ａが、－３０℃～０℃の温度で行われる、〔２０〕に記載の方法。
【発明の効果】
【0010】
本発明によれば、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な非天然アミノ酸を高い位置選択性、化学収率、および光学純度を伴って提供できる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本明細書において使用される略語を以下に記す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
ｔ－Ｂｕ基：ｔｅｒｔ－ブチル基
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ基：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
ｔ－Ｂｕ基：ｔｅｒｔ－ブチル基
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ基：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【0012】
本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状、又は分枝鎖状のものを含む。アルキル基としては、炭素原子数１～２０（Ｃ１－Ｃ２０、以下「Ｃｐ－Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキル基であり、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。アルキルとして具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基などが挙げられる。
【0013】
本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。好ましくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル基は、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【0014】
本明細書において「アリール」とは、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。
【0015】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、環を構成する原子中（本明細書において「環内」ともいう。）に好ましくは１～４個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の１価の基を意味し、部分的に飽和されていてもよい。環は単環、または２個の縮合環（たとえば、ベンゼンまたは単環へテロアリールと縮合した２環式ヘテロアリール）であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５員－１０員ヘテロアリール）。ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【0016】
本明細書において「アリールアルキル（アラルキル）」とは、アリールとアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がアリールで置換された基を意味し、好ましくは、「Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル」が挙げられる。アリールアルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【0017】
本明細書において「ヘテロアリールアルキル（ヘテロアラルキル）」とは、ヘテロアリールとアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がヘテロアリールで置換された基を意味し、好ましくは、「５員－１０員ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」が挙げられる。ヘテロアリールアルキルとして具体的には、たとえば、ピリジルメチル、チエニルメチル、フラニルメチルなどが挙げられる。
【0018】
本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、アルキレンとしては好ましくはＣ１－Ｃ６アルキレンが挙げられる。このようなアルキレンとして具体的には、たとえば、メチレン、１，２－エチレン、１，１－エチレン、１，３－プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
【0019】
本明細書において「リン酸塩」とは、陰イオンがリン酸イオン（ＰＯ４
３－）、またはリン酸水素イオン（Ｈ２ＰＯ４
－、またはＨＰＯ４
２－）であり、陽イオンが金属イオンである塩を意味する。ここで、金属イオンはアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンから選ばれ、好ましくはアルカリ金属イオンであり、好ましくはナトリウムイオン、カリウムイオン、またはセシウムイオンである。リン酸塩は、好ましくはリン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二カリウム無水物、またはリン酸水素二セシウム無水物、およびこれらの水和物が挙げられる。
【0020】
本明細書において「酸性塩」とは、溶媒に溶解させたときに水素イオンを生じる塩を意味し、リン酸二水素ナトリウム無水物（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素カリウム無水物（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素セシウム無水物（ＣｓＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二カリウム無水物、リン酸水素二セシウム無水物、硫酸水素ナトリウム無水物、硫酸水素カリウム無水物、硫酸水素セシウム無水物、およびこれらの水和物が挙げられる。
【0021】
なお、後述する製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、本発明の化合物の製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。たとえば、アミノ基の保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基などが例示される。これらカーバメート基は、アミノ基をカーバメート化剤と塩基触媒の存在下で、反応させることで導入することができる。カーバメート化剤は、例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等が挙げられる。塩基触媒としては例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。アミノ基の保護基であるカーバメート基は、塩基性条件下、酸性条件下、または加水素分解反応の条件下などで除去することができる。
【0022】
カルボキシル基の保護基は、アルキル基やベンジル基などが例示される。アルキル基やベンジル基などの保護基は、塩基性条件下または酸性条件下での加水分解反応や、遷移金属触媒存在下での加水素分解反応などにより、除去することができる。
【0023】
本発明の各式で表される化合物は、その化学的に許容される塩またはそれらの化学的に許容される溶媒和物であってよい。各式で表される化合物の化学的に許容される塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明の各式で表される化合物の化学的に許容される溶媒和物とは、溶液中で溶質分子が溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、溶媒が水であれば水和物と言う。また、本発明の化合物の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
【0024】
本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）が含まれる。本発明の化合物はアミノ酸、好ましくはアミノ酸誘導体であってもよい。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、Ｎ－アルキルアミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ－置換セリン、α，α－二置換セリン、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、Ｏ－置換セリンなどが例示される。アミノ酸の主鎖に結合している置換基（アミノ酸の側鎖という）の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、またはシクロアルキル基などから自由に選択され、これらの基の中のアミノ酸の主鎖に直結していない１または２個のメチレン基は酸素原子、窒素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、またはスルホニル基（－ＳＯ２－）からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよく、それぞれは任意の置換基で置換されていてもよく、それら置換基も制限されない。例えば、置換されていてもよい、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル基など）などが例示される。また、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。
【0025】
アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（ＮＨ２基）でもよく、置換されていてもよい。アミノ酸の主鎖カルボキシル基は、非置換（ＣＯ２Ｈ基）でもよく、置換されていてもよい。本明細書における「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本明細書における「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
【0026】
本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
【0027】
本明細書において、ハロゲン原子が芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。具体的には、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、５－フルオロ－２－ピリジル基、または５－フルオロ－３－ピリジル基などが挙げられる。
【0028】
本明細書においてハロゲン原子がアルキル基、またはアルコキシ基の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基，ペンタフルオロエチル基、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基，ペンタフルオロエトキシ基、２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基などが挙げられる。
【0029】
本明細書において、「ヘテロ原子を環内に有する」とは、環を構成する原子中にヘテロ原子を含有することを意味し、そのような基としては、ピリジル基またはチエニル基などのヘテロアリール基、ピペリジル基、モルホリノ基などが例示される。また、前記ヘテロ原子が酸素原子の場合に、「環内に酸素原子を有する」などと表記される。
【0030】
本明細書において、「酸化剤」は環状スルファミダイトの環内硫黄原子をスルホキシドからスルフォンへと酸化することで環状スルファミダートを得る反応に用いられ、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸塩、ハロゲン酸化物塩、またはハロゲン酸化物塩と遷移金属触媒との組み合わせが例示される。好ましくは、３－クロロ過安息香酸、オキソン、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせが例示される。過ヨウ素酸塩は、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリウムが例示される。ルテニウム触媒は、三塩化ルテニウム無水物または三塩化ルテニウム水和物が挙げられる。
【0031】
本発明の一態様は、ペプチド医薬品の探索に有用な非天然アミノ酸を提供することである。また、本発明の別の態様は、医薬品の原薬供給のための高品質な非天然アミノ酸の製造法を提供することである。
【0032】
（一般的製造方法）
次に本発明の化合物の一般的な製造方法について説明する。
ある局面において、式(I)で示される化合物は、例えば、以下に示す工程Ｃ（付加開環反応）を含む製造方法１により製造することができる。
製造方法１：
次に本発明の化合物の一般的な製造方法について説明する。
ある局面において、式(I)で示される化合物は、例えば、以下に示す工程Ｃ（付加開環反応）を含む製造方法１により製造することができる。
製造方法１：
【化12】
【0033】
式中のＲ１は、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。Ｒ１として好ましくは、ハロゲン、アリール（該アリールはハロゲンなどによって置換されていてもよい）、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。Ｒ１として、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ペンチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フルオロベンジル、チエニルメチル、フラニルメチルなどが挙げられる。
【0034】
式中のＲ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはアミノ基の保護基である。このようなＲ２には、例えば、メチル、エチル、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
【0035】
式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
【0036】
式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとして、具体的には、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii)Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
【0037】
式中のｎは、メチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
【0038】
製造方法１の工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(II)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入して、Ｏ－置換セリン誘導体(I)を製造する工程である。この工程は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0039】
Ｒ１－ＯＨで表されるアルコール誘導体(III)としては、先に定義されたＲ１を有する任意のアルコール誘導体を用いることができる。このようなアルコール誘導体の非限定的な例として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、３－メチルブタノール、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルアルコール、２－ヒドロキシプロピルアルコール、２－メチルプロパン－１，２－ジオール、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルアルコール、シクロプロピルアルコール、ベンジルアルコール、３－フルオロベンジルアルコール、２－チオフェンメタノール、２－フルフリルアルコールなどが挙げられる。
【0040】
溶解補助溶媒としては、例えば、２，２，２－トリフルオロエタノール、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル第三ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエータエル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゾトリフルオリド等のベンゼン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒を挙げることができ、これらのうちでは２、２、２－トリフルオロエタノールまたは１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、２－メチルテトラヒドロフランが好ましく用いられる。
【0041】
酸性塩としては、例えば、リン酸二水素ナトリウム無水物（ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素カリウム無水物（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素セシウム無水物（ＣｓＨ２ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二カリウム無水物、リン酸水素二セシウム無水物、硫酸水素ナトリウム無水物、硫酸水素カリウム無水物、硫酸水素セシウム無水物、およびこれらの水和物等を挙げることができ、これらのうちではＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４が好ましい。また出発物質に対して２～５当量のこれらの酸性塩を用いることが好ましい。酸性塩を用いることにより、効率よく目的化合物を得ることができる。
【0042】
工程Ｃは、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含むことができ、その抽出液を濃縮乾固することなく次の工程で用いることができる。
【0043】
ある局面において、前記式(I)で示される本発明の化合物は、例えば、以下に示す工程Ｃ（付加開環反応）を含む製造方法２により製造することができる。
製造方法２：
製造方法２：
【化13】
【0044】
式中のＲ１は、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、または置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。Ｒ１として好ましくは、ハロゲン、アリール（該アリールは、ハロゲンなどによって置換されていてもよい）、または水酸基から独立して選択される１つまたは複数の置換基を有していてもよい、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルである。Ｒ１として、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ペンチル、３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、２－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フルオロベンジル、チエニルメチル、フラニルメチルなどが挙げられる。
【0045】
式中のＲ２は、水素である。
【0046】
式中のＲ２’は、アミノ基の保護基である。このようなＲ２’には、例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
【0047】
式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
【0048】
式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとして、具体的には、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii)Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
【0049】
式中のｎは、メチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
【0050】
製造方法２の工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(II’)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入すると共にＲ２’を除去して、遊離のアミノ基を有するＯ－置換セリン誘導体(I)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0051】
Ｒ１－ＯＨで表されるアルコール誘導体(III)としては、先に定義されたＲ１を有する任意のアルコール誘導体を用いることができる。このようなアルコール誘導体の非限定的な例として、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、３－メチルブタノール、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール、２，２，３，３－テトラフルオロプロピルアルコール、２－ヒドロキシプロピルアルコール、２－メチルプロパン－１，２－ジオール、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルアルコール、シクロプロピルアルコール、ベンジルアルコール、３－フルオロベンジルアルコール、２－チオフェンメタノール、２－フルフリルアルコールなどが挙げられる。
【0052】
溶解補助溶媒は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒と同じものを用いることができる。
【0053】
酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの酸性塩と同じものを用いることができる。
【0054】
工程Ｃは、反応混合物を有機溶媒で抽出する工程をさらに含むことができ、その抽出液を濃縮乾固することなく次の工程で用いることができる。
【0055】
工程Ｃを経て得られた式(I)の化合物は、さらに以下の工程Ｄ（脱保護反応）に供することができ、この工程も製造方法１または製造方法２に含まれる。
【化14】
【0056】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１および製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
【0057】
この工程は、式(I)のＯ－置換セリン誘導体のカルボキシル基の保護基（Ｒ４）を脱保護することにより、Ｏ－置換セリン誘導体(I’)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
【0058】
金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を挙げることができる。
【0059】
酸触媒としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を挙げることができる。
【0060】
水素源としては、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを挙げることができる。
【0061】
反応は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノールなどの溶媒中で行うことができる。
【0062】
工程Ｄを経て得られた式(I’)の化合物は、さらに以下の工程Ｅ（Ｒ３の導入反応）に供することができ、この工程も製造方法１または製造方法２に含まれる。
【化15】
【0063】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１および製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
【0064】
式中のＲ３はアミノ基の保護基またはＣ１－Ｃ４アルキルである。アミノ基の保護基として好ましくは、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基またはＡｌｌｏｃ基などが挙げられ、Ｃ１－Ｃ４アルキルとして好ましくは、メチル、エチルまたはプロピルである。
【0065】
アミノ基への保護基（Ｒ３）の導入は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’)のα－アミノ基部位をカーバメート化剤と反応させることにより行うことができる。この反応は、塩基触媒の存在または非存在下、－１０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
【0066】
カーバメート化剤としては、例えば、Ｂｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等が挙げられる。
【0067】
塩基触媒としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。
【0068】
溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはＮＭＰなどを好ましく用いることができる。
【0069】
またアミノ基へのアルキル基（Ｒ３）の導入は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’)のα－アミノ基部位を、溶媒中、酸触媒存在下、アルキルアルデヒドと反応させてオキサゾリジノン環を形成し、次いで、酸の存在下、トリアルキルシランを用いて開環還元する、Freidingerらの方法（米国特許第4535167号）を用いて行うことができる。これらの反応は、０℃から溶媒の沸点付近の反応温度で、１～２４時間反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
【0070】
オキサゾリジノン環の形成工程に関し、アルキルアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナール、２－メチルプロパナールなどが挙げられ、トリアルキルシランとしては、トリエチルシランなどが挙げられ、酸触媒としては、４－トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸などが挙げられ、溶媒としては、トルエンやＴＨＦなどが挙げられる。開環還元工程に関し、酸としては、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
【0071】
アミノ基へのアルキル基（Ｒ３）の導入は、Ｎ末端が保護されたアミノ酸に、アルキル化剤を有機溶媒中、塩基の存在下で作用させてＮ－アルキルアミノ酸を得る、Shimokawaら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009,19(1), 92-95）またはPrashadら（Org.Lett., 2003, 5(2), 125-128）の方法を用いて行うこともできる。この反応は、０℃から溶媒の沸点付近の反応温度で、１～２４時間反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
【0072】
この場合、アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチルなどのハロゲン化アルキル、または、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸などのジアルキル硫酸が挙げられ、有機溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰなどが挙げられ、塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【0073】
ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法３により製造することができる。この製造方法は、製造方法１の一態様であり、式(II)の化合物のＲ２がＦｍｏｃである、式(IIb)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃおよび工程Ｄを経て、式(I’b)の化合物を得る方法である。
製造方法３：
製造方法３：
【化16】
【0074】
式中のＲ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１のＲ１、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
【0075】
工程Ｃ（付加開環反応）は、Ｆｍｏｃ基によって保護された環状スルファミダート誘導体(IIb)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入して、Ｆｍｏｃ基によって保護されたＯ－置換セリン誘導体(Ib)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0076】
溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
【0077】
工程Ｄ（脱保護反応）は、Ｆｍｏｃ基によって保護されたＯ－置換セリン誘導体(Ib)のカルボキシル基の保護基（Ｒ４）を脱保護することにより、アミノ基がＦｍｏｃ基によって保護されたままカルボキシル基が脱保護されたＯ－置換セリン誘導体(I’b)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
【0078】
金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒は、製造方法１の工程Ｄの金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、金属触媒として例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を、酸触媒として例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を、水素源として水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを、溶媒としてメタノール、エタノールなどの短鎖アルキルアルコール、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル誘導体を用いることが好ましい。
【0079】
ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法４－１により製造することができる。この製造方法は、製造方法１の一態様であり、式(II)の化合物のＲ２がアルキルである、式(IIc)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃおよび工程Ｄを経て、Ｎ－アルキルアミノ酸である式(I’c)の化合物を得、さらに工程Ｅを経て式(I’’c)の化合物を得る方法である。
製造方法４－１：
製造方法４－１：
【化17】
【0080】
式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義であり、Ａｌｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
【0081】
工程Ｃ（付加開環反応）は、アルキル基で置換された環状スルファミダート誘導体(IIc)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｒ１を導入して、アルキル基で置換されたＯ－置換セリン誘導体(Ic)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0082】
溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
【0083】
工程Ｄ（脱保護反応）は、アルキル基で置換されたＯ－置換セリン誘導体(Ic)のカルボキシル基の保護基（Ｒ４）を脱保護することにより、アミノ基がアルキル基で置換されたままカルボキシル基が脱保護されたＯ－置換セリン誘導体(I’c)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
【0084】
金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒は、製造方法１の工程Ｄの金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、金属触媒として例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を、酸触媒として例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を、水素源として水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを、溶媒としてメタノール、エタノールなどの短鎖アルキルアルコール、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル誘導体を用いることが好ましい。
【0085】
工程Ｅ（保護基の導入反応）は、アミノ基がアルキル基で置換され、カルボキシル基が脱保護されたＯ－置換セリン誘導体(I’ｃ)のアミノ基をカーバメート化剤を反応させることにより、アミノ基に保護基（Ｒ３）を導入して、Ｏ－ジ置換セリン誘導体(I’’c)を製造する工程である。この反応は、塩基触媒の存在または非存在下、－１０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
【0086】
カーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒は、製造方法１の工程Ｅのカーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、カーバメート化剤として例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等を、塩基触媒として例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を、溶媒として、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等を用いることが好ましい。
【0087】
ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法４－２により製造することができる。この製造方法は、製造方法２の一態様であり、工程Ｃおよび工程Ｄを経て合成した、遊離のアミノ基を有する式(I’)の化合物を工程Ｅに供してＮ－アルキルアミノ酸である式(I’’c)の化合物を得る方法である。
製造方法４－２：
製造方法４－２：
【化18】
【0088】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法２のＲ１、Ｒ２、およびＬ１、Ｌ２、ｎとそれぞれ同義であり、Ａｌｋは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。
【0089】
工程Ｅ（アルキル基の導入反応）は、先に述べたとおり、Freidingerらの方法（米国特許第4535167号）、またはShimokawaら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95）もしくはPrashadら（Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128）の方法を用いることによって行うことができる。
【0090】
ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法５－１によって製造することができる。この製造方法は、製造方法１の一態様であり、式(II)の化合物のＲ４が－Ｃ（Ｒ５）３である、式(IId)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃを経て、式(I’d)の化合物を得る方法である。
製造方法５－１：
製造方法５－１：
【化19】
【0091】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法１のＲ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
【0092】
式中のＲ５は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基または芳香環である。このようなＲ５には、例えば、メチル、エチル、フェニル等が含まれる。
【0093】
この工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(IId)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｎ，Ｏ－ジ置換セリン誘導体(I’d)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0094】
溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法１の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
【0095】
ある局面において、本発明の化合物は、以下に示す製造方法５－２によって製造することができる。この製造方法は、製造方法２の一態様であり、式(II)の化合物のＲ４が－Ｃ（Ｒ５）３である、式(II’d)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃを経て、式(I’d)の化合物を得る方法である。
製造方法５－２：
製造方法５－２：
【化20】
【0096】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
【0097】
式中のＲ５は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基または芳香環である。このようなＲ５には、例えば、メチル、エチル、フェニル等が含まれる。
【0098】
この工程Ｃ（付加開環反応）は、環状スルファミダート誘導体(II’d)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、Ｏ－置換セリン誘導体(Id)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0099】
溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法２の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
【0100】
ある局面において、本発明の化合物は、例えば、以下に示す製造方法６によって製造することができる。この製造方法は、製造方法２の一態様であり、式(II’)の化合物のＲ２’がＢｏｃ基であり、Ｒ４がＣ（Ｒ５）３である、式(II’e)の化合物を出発物質に用い、工程Ｃ～工程Ｅを経て、式(I’’e)の化合物を製造する方法である。
製造方法６：
製造方法６：
【化21】
【0101】
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびｎは、製造方法２のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、およびｎとそれぞれ同義である。
【0102】
式中のＲ５は置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキルまたは芳香環である。このようなＲ５には、例えば、メチル、エチル、フェニル等が含まれる。
【0103】
工程Ｃ（付加開環反応）は、Ｎ－Ｂｏｃ環状スルファミダート誘導体(II’e)にアルコール誘導体(III)を求核置換反応させることにより、遊離のアミノ基を有するＯ－置換セリン誘導体(Ie)を製造する工程である。この反応は、溶解補助溶媒の存在または非存在下、酸性塩の存在または非存在下、－２０℃～溶媒の沸点付近の温度、好ましくは０℃～１８０℃の温度で、反応混合物を１時間～４８時間攪拌することで行うことができる。
【0104】
溶解補助溶媒および酸性塩は、製造方法２の工程Ｃの溶解補助溶媒および酸性塩とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、溶解補助溶媒として、トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＮＭＰを、酸性塩としてＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、またはＣｓＨ２ＰＯ４を用いることが好ましい。
【0105】
工程Ｄ（脱保護反応）は、Ｏ－置換セリン誘導体(Ie)のカルボキシル基の保護基（Ｃ（Ｒ５）３）を脱保護することにより、遊離のアミノ基および遊離のカルボキシル基を有するＯ－置換セリン誘導体(I’e)を製造する工程である。この反応は、金属触媒、好ましくはＰｄ触媒、もしくは酸触媒の存在下または非存在下、および水素源の存在下または非存在下、０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することによって行うことができる。
【0106】
金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒は、製造方法１の工程Ｄの金属触媒、酸触媒、水素源、および溶媒とそれぞれ同じものを用いることができる。この製造方法では、金属触媒として例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素に代表される、金属触媒を活性炭に代表される固体に担持させたものや、酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等を、酸触媒として例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸等を、水素源として水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムなどを、溶媒としてメタノール、エタノールなどの短鎖アルキルアルコール、酢酸エチルや酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル誘導体を用いることが好ましい。
【0107】
工程Ｅ（保護基の導入反応）は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’e)のアミノ基にＲ３（すなわち、アミノ基の保護基またはアルキル基）を導入して遊離のカルボキシル基を有するＯ－置換セリン誘導体(I’’e)を製造する工程である。
【0108】
アミノ基の保護基を導入する場合は、Ｏ－置換セリン誘導体(I’e)のα－アミノ基部位にカーバメート化剤を反応させる。この反応は、塩基触媒の存在または非存在下、－１０℃～溶媒の沸点付近の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することで行うことができる。
【0109】
カーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒は、それぞれ製造方法２の工程Ｅのカーバメート化剤、塩基触媒、および溶媒と同じものを用いることができる。この製造方法では、カーバメート化剤として、例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等を、塩基触媒として、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を、溶媒としてアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ等を用いることが好ましい。
【0110】
アルキル基を導入する場合は、先に述べたとおり、Freidingerらの方法（米国特許第4535167号）、またはShimokawaら（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(1), 92-95）もしくはPrashadら（Org. Lett., 2003, 5(2), 125-128）の方法を用いることができる。
【0111】
ある局面において、製造方法１の工程Ｃの出発物質として用いられる本発明の環状スルファミダート誘導体(II)は、公知の化合物を出発物質に用いて以下に示す工程Ａおよび工程Ｂを含む方法により製造することができる。
【化22】
【0112】
式中のＲ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはアミノ基の保護基である。このようなＲ２には、例えば、メチル、エチル、ベンジル、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
【0113】
式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
【0114】
式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとしては、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii)Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
【0115】
式中のｎはメチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
【0116】
工程Ａは、水酸基を有するα－アミノ酸(V)を、環化試薬を用いて環化し、環状スルファミダイト誘導体(IV)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、－４０℃～２５℃の温度、好ましくは－４０℃～０℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
【0117】
環化試薬として具体的には塩化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましく用いられる。また、出発物質に対して１．５～５当量の環化試薬を好ましく用いることができる。
【0118】
溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどを挙げることができる。
【0119】
塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられ、ピリジンが好ましく用いることができる。
【0120】
工程Ｂは、環状スルファミダイト誘導体(IV)の環内の硫黄原子を、酸化剤を用いて、スルフォンへと酸化して、環状スルファミダート誘導体(II)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、－２０℃～２５℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
【0121】
酸化剤として具体的には、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸塩、ハロゲン酸化物塩、またはハロゲン酸化物塩と遷移金属触媒との組み合わせが挙げられる。これらのうちでは、３－クロロ過安息香酸、オキソン、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒との組み合わせが好ましく用いられ、過ヨウ素酸塩として、より具体的には、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリウムを好ましく用いることができる。ルテニウム触媒として、より具体的には、三塩化ルテニウム無水物または三塩化ルテニウム水和物が好ましく用いられる。また、酸化剤として過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせを用いる場合、出発物質に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が好ましく用いられる。
【0122】
溶媒として、好ましくは、アセトニトリル、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせが用いられ、アセトニトリルと水の混合溶媒がより好ましく用いられる。
【0123】
ある局面において、製造方法２の工程Ｃの出発物質として用いられる本発明の環状スルファミダート誘導体(II’)は、公知の化合物を出発物質に用いて、以下に示す工程Ａおよび工程Ｂを含む方法により製造することができる。
【化23】
【0124】
式中のＲ２’は、アミノ基の保護基である。このようなＲ２’には、例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基等が含まれる。
【0125】
式中のＲ４は、カルボキシル基の保護基である。このようなＲ４には、例えば、ｔ－ブチルなどのアルキルや、トリチル、クミル、アリル、ベンジル等が含まれる。
【0126】
式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとしては、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii)Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
【0127】
式中のｎはメチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
【0128】
工程Ａは、水酸基を有するα－アミノ酸(V’)を、環化試薬を用いて環化し、環状スルファミダイト誘導体(IV’)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、－４０℃～２５℃の温度、好ましくは－４０℃～０℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
【0129】
環化試薬として具体的には塩化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましく用いられる。また、出発物質に対して１．５～５当量の環化試薬を好ましく用いることができる。
【0130】
溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどを挙げることができる。
【0131】
塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどが挙げられ、ピリジンを好ましく用いることができる。
【0132】
工程Ｂは、環状スルファミダイト誘導体(IV’)の環内の硫黄原子を、酸化剤を用いて、スルフォンへと酸化して、環状スルファミダート誘導体(II’)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、－２０℃～２５℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
【0133】
酸化剤として具体的には、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸塩、ハロゲン酸化物塩、またはハロゲン酸化物塩と遷移金属触媒との組み合わせが挙げられる。これらのうちでは、３－クロロ過安息香酸、オキソン、過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒との組み合わせが好ましく用いられ、過ヨウ素酸塩として、より具体的には、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリウムを好ましく用いることができる。ルテニウム触媒として、より具体的には、三塩化ルテニウム無水物または三塩化ルテニウム水和物が好ましく用いられる。また、酸化剤として過ヨウ素酸塩とルテニウム触媒の組み合わせを用いる場合、出発物質に対して、１．５～５当量の過ヨウ素酸塩、および０．０１～０．２当量のルテニウム触媒が好ましく用いられる。
【0134】
溶媒として、好ましくは、アセトニトリル、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの組み合わせが用いられ、アセトニトリルと水の混合溶媒がより好ましく用いられる。
【0135】
ある局面において、工程Ｃの出発物質として用いられる環状スルファミダート誘導体(IIdまたはIIe)は、公知の化合物を出発物質に用いて、以下に示す工程Ａおよび工程Ｂを含む方法により製造することができる。
【化24】
【0136】
式中のＲ５は、置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキルまたは芳香環であり、好ましくは、例えば、メチル、エチル、フェニル等である。
【0137】
式中のＬ１は単結合または－ＣＨ２－であり、Ｌ２は単結合または－ＣＨ２－である。ここで、Ｌ１が－ＣＨ２－である場合、Ｌ２は単結合であり、Ｌ２が－ＣＨ２－である場合、Ｌ１は単結合である。すなわち、Ｌ１とＬ２の組み合わせとしては、(i) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝単結合、(ii)Ｌ１＝－ＣＨ２－、Ｌ２＝単結合、(iii) Ｌ１＝単結合、Ｌ２＝－ＣＨ２－の３通りが挙げられる。
【0138】
式中のｎはメチレン基の数を表し、ｎは１又は２である。
【0139】
工程Ａは、水酸基を有するα－アミノ酸(Vd)または(Ve)を、環化試薬を用いて環化し、環状スルファミダイト誘導体(IVd)または(IVe)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、－４０℃～２５℃の温度、好ましくは－４０℃～０℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
【0140】
工程Ｂは、環状スルファミダイト誘導体(IVd)または(IVe)の環内の硫黄原子を、酸化剤を用いて、スルフォンへと酸化して、環状スルファミダート誘導体(IId)または(IIe)を製造する工程である。この反応は、溶媒の存在または非存在下、－２０℃～２５℃の温度で、反応混合物を１時間～２４時間攪拌することにより行うことができる。
【0141】
工程Ａと工程Ｂでは、それぞれ先に述べたとおりの環化試薬、酸化剤、溶媒、および塩基を用いて反応を行うことができる。また、得られる環状スルファミダート誘導体(IId)または(IIe)は、製造方法１だけでなく、製造方法２の出発物質として用いることができる。この場合、式中のＲ２はＲ２’と読み替える。
【0142】
上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
【0143】
また、本発明の化合物およびその化学的に許容し得る塩には、上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、前記式(I)、(I’)、(I’’)、および前記式(II)は１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
【0144】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
【0145】
また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。
【0146】
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例0147】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0148】
高速液体クロマトグラフィーの条件１
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＢＥＨ（１．７μｍ，２．１ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：０．５ｍＬ／分。
カラム温度：３５℃。
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＢＥＨ（１．７μｍ，２．１ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：０．５ｍＬ／分。
カラム温度：３５℃。
【0149】
高速液体クロマトグラフィーの条件２
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＢＥＨ（１．７μｍ，２．１ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：０．５ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＢＥＨ（１．７μｍ，２．１ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ社製）；
移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：０．５ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
【0150】
高速液体クロマトグラフィーの条件３
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ－３Ｒ（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：１．５ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＤ－３Ｒ（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（４．０分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：１．５ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
【0151】
高速液体クロマトグラフィーの条件４
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するメタノール（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから６０％Ｂ（０．５分）、６０％Ｂから８０％Ｂ（３．０分）、８０％Ｂから１００％Ｂ（０．５分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：１．２ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するメタノール（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから６０％Ｂ（０．５分）、６０％Ｂから８０％Ｂ（３．０分）、８０％Ｂから１００％Ｂ（０．５分）、１００％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：１．２ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
【0152】
高速液体クロマトグラフィーの条件５
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するメタノール（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから６０％Ｂ（０．１分）、６０％Ｂから１００％Ｂ（３．４分）、１００％Ｂで保持（１．０分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：１．２ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ ＡＣＱＵＩＴＹ；
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３（３．０μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ダイセル社製）；
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有するメタノール（Ｂ）；
溶出法：５％Ｂから６０％Ｂ（０．１分）、６０％Ｂから１００％Ｂ（３．４分）、１００％Ｂで保持（１．０分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：１．２ｍＬ／分。
カラム温度：２５℃。
【0153】
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、AVANCE III HD 400BBFO-SMART probe（Bruker製）を用いて測定し、内部標準物質として用いたＭｅ４Ｓｉのケミカルシフトを０ｐｐｍとし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。分析対象化合物のシグナルのケミカルシフトはｐｐｍで表記した。シグナルの分裂の略語は、ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレットで表記し、シグナルの分列幅はＪ値（Ｈｚ）で表記した。シグナルの積分値は、各シグナルのシグナル面積強度の比をもとに算出した。
【0154】
Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例１：（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル １６．１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ４００ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ ２０ｇ（６８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ５０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ２６．８ｇ（３３８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水 ２００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸 ２００ｍＬおよび１０％食塩水 ２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル ２３．９ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
実施例１：（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
【化25】
１） 塩化チオニル １６．１ｇ（１３５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ４００ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ ２０ｇ（６８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ５０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ２６．８ｇ（３３８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水 ２００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸 ２００ｍＬおよび１０％食塩水 ２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル ２３．９ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
【0155】
２） （４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物 ２３．９ｇ、アセトニトリル １００ｍＬからなる溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム ２１．７ｇ（１０１ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ０．１４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）、水 ３００ｍＬからなる溶液を８分かけて滴下した。そのままの温度で２２分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水 ６０ｍＬ、水 １００ｍＬ、酢酸エチル ２２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層を再び酢酸エチル １００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて１０％食塩水 ２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ２２．３ｇを粗精製物として得た。
【0156】
３） （４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル粗精製物 ２２．３ｇ、酢酸エチル ７０ｍＬからなる混合物を５０℃に加熱し、その溶液にヘキサン ２８０ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌して、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １９．８ｇ（収率：２工程８１．６％）を白色結晶として得た。
【0157】
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９９．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．７７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．０）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４）、４．８０－４．８６（１Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３０－７．４２（５Ｈ、ｍ）
【化26】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９９．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．７７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．０）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４）、４．８０－４．８６（１Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３０－７．４２（５Ｈ、ｍ）
【0158】
実施例２：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
１） （４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ６．００ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、１－プロパノール １２０ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２４０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ２４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 ２４０ｍＬで洗浄することでＨ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
【化27】
１） （４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ６．００ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）、１－プロパノール １２０ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２４０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ２４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 ２４０ｍＬで洗浄することでＨ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
【0159】
Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．５％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８７．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化28】
光学純度：９９．５％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８７．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0160】
２） Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素 ０．６ｇ、メタノール ３０ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＨ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ７．８２ｇを粗精製物として得た。
【0161】
３） Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ７．８２ｇ、水 ９６ｍＬ、炭酸ナトリウム ４．８０ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ ４．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ９６ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物に２Ｎ－塩酸 ４８ｍＬ、水 ４８ｍＬを１０分かけて加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水 ２４ｍＬを加え１時間撹拌、さらに水２４ｍＬを加え２時間撹拌した後、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥しＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ３．６０ｇ（収率：３工程５８．４％）を白色結晶として得た。
【0162】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
光学純度：９９．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９６．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、１．４２－１．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２８－３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５６－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）ｙｙ
【化29】
光学純度：９９．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９６．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、１．４２－１．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２８－３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５６－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）ｙｙ
【0163】
実施例３：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
１） （４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、２－プロパノール ２０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ２０ｍＬ、１０％食塩水 ２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＨ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
【化30】
１） （４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、２－プロパノール ２０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ２０ｍＬ、１０％食塩水 ２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＨ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
【0164】
Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８４．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３８分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化31】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８４．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３８分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0165】
２） Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素 ０．１５ｇ、メタノール ５ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＨ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ８４２ｍｇを粗精製物として得た。
【0166】
３） Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ８４２ｍｇ、水 ６ｍＬ、炭酸ナトリウム ０．３１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ ０．６６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ６ｍＬからなる溶液を２分かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ－塩酸 １０ｍＬを５分かけて加え析出物が出現した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物を３時間撹拌した後、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥しＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ６６７ｍｇ（収率：３工程６３．５％）を白色結晶として得た。
【0167】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９８．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、３．４８－３．６６（３Ｈ、ｍ）、４．１０－４．３２（４Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）
【化32】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９８．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０）、３．４８－３．６６（３Ｈ、ｍ）、４．１０－４．３２（４Ｈ、ｍ）、７．３３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．６、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）
【0168】
実施例４：Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール １．００ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化33】
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール １．００ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0169】
Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．７８分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７３．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化34】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．７８分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７３．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0170】
実施例５：Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｂｕ）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、１－ブタノール ０．５０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化35】
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、１－ブタノール ０．５０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0171】
Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｂｕ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：７７．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．８３分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
【化36】
ＵＶ強度比：７７．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．８３分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
【0172】
実施例６：Ｈ－Ｓｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノール ０．５０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化37】
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノール ０．５０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0173】
Ｈ－Ｓｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：７３．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．００分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２６６．５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【化38】
ＵＶ強度比：７３．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．００分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２６６．５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0174】
実施例７：（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジルエステル
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール １０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２０ｍＬ、５％食塩水 ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層を減圧下濃縮して（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ７３４ｍｇを粗精製物として得た。
得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ６４９ｍｇ（収率：９０．２％）を淡黄色固体として得た。
【化39】
（４Ｓ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール １０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２０ｍＬ、５％食塩水 ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層を減圧下濃縮して（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ７３４ｍｇを粗精製物として得た。
得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ６４９ｍｇ（収率：９０．２％）を淡黄色固体として得た。
【0175】
（４Ｓ）－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
ＵＶ強度比：９９．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．９４分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：４．４４－４．５２（１Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．６）、５．０９－５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、７．３２－７．４４（５Ｈ、ｍ）
【化40】
ＵＶ強度比：９９．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．９４分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：４．４４－４．５２（１Ｈ、ｍ）、４．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６）、４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．６）、５．０９－５．１８（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６）、７．３２－７．４４（５Ｈ、ｍ）
【0176】
Ｄ－Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例８：（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル ８．０５ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル １４０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｄ－Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ １０．０ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン １３．４ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水 ３４０ｍＬ、および、酢酸エチル １７０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水 １７０ｍＬ、および、０．５Ｎ－塩酸 １７０ｍＬと１０％食塩水 １７０ｍＬの混合溶液で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル １０．７６ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
実施例８：（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
【化41】
１） 塩化チオニル ８．０５ｇ（６７．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル １４０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｄ－Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ １０．０ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン １３．４ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水 ３４０ｍＬ、および、酢酸エチル １７０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水 １７０ｍＬ、および、０．５Ｎ－塩酸 １７０ｍＬと１０％食塩水 １７０ｍＬの混合溶液で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル １０．７６ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
【0177】
２） （４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物 １０．７６ｇ、アセトニトリル １６０ｍＬからなる溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム １０．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ６２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、水 １６０ｍＬからなる溶液を１５分かけて滴下した。そのままの温度で２時間撹拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水 １６０ｍＬ、酢酸エチル １６０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層を再び酢酸エチル １６０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて１０％食塩水 １６０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １０．４４ｇを粗精製物として得た。
【0178】
３） （４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル粗精製物 １０．４４ｇ、酢酸エチル ３０ｍＬからなる混合物を４０℃に加熱し、その溶液にヘキサン １２０ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌して、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ９．００ｇ（収率：２工程７４．５％）を白色結晶として得た。
【0179】
（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９３分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９７．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４９（９Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．２）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４）、４．８０－４．８６（１Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３０－７．４２（５Ｈ、ｍ）
【化42】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９３分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９７．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４９（９Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．２）、４．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４）、４．８０－４．８６（１Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３０－７．４２（５Ｈ、ｍ）
【0180】
実施例９：Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌのラセミ化
１）反応混合物：（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、１－プロパノール ２０ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１５時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化43】
１）反応混合物：（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、１－プロパノール ２０ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１５時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0181】
Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８２．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化44】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８２．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0182】
２）酢酸エチル溶液１：反応混合物に酢酸エチル ４０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８４．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８４．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0183】
３）酢酸エチル溶液２：得られた酢酸エチル溶液１を２つに分けてその一方を１０％食塩水 ２０ｍＬで２回洗浄し、得られた有機層をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：９９．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８５．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
光学純度：９９．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：８５．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0184】
４）粗精製物１：得られた酢酸エチル溶液２を２つに分けて、一方は水浴を２５℃に設定して減圧下濃縮し、得られたＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌの粗精製物をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：８２．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７９．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
光学純度：８２．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７９．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0185】
５）粗精製物２：２つに分けたもう一方の有機層は水浴を５０℃に設定して減圧下濃縮し、得られたＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌの粗精製物をＨＰＬＣを用いて分析した。
光学純度：７２．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５３分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７９．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
光学純度：７２．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５３分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７９．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0186】
実施例１０：Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌの光学純度安定性
１）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で３日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：９１．５％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：９４．７％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
１）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で３日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：９１．５％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：９４．７％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
【0187】
２）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で５日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：８５．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：８８．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液１：
光学純度：８５．６％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：８８．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
【0188】
３）実施例９で製造した２種類の酢酸エチル溶液を室温で１０日間静置し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
酢酸エチル溶液１：
光学純度：７６．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：８２．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液１：
光学純度：７６．８％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５５分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
酢酸エチル溶液２：
光学純度：８２．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
【0189】
実施例１１：Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
１） 実施例９で製造し、２つに分けた酢酸エチル溶液１のもう一方に１０％パラジウム炭素 ０．１５ｇ、メタノール ５ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ８５４ｍｇを粗精製物として得た。
【化45】
１） 実施例９で製造し、２つに分けた酢酸エチル溶液１のもう一方に１０％パラジウム炭素 ０．１５ｇ、メタノール ５ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ８５４ｍｇを粗精製物として得た。
【0190】
２） Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ８４５ｍｇ、水 ８ｍＬ、炭酸ナトリウム ０．４０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ ３３７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ８ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ－塩酸 ８ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で１時間２０分撹拌した。反応混合物に０．１Ｎ－塩酸 ２ｍＬを加え、さらに１時間２０分撹拌した後、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥しＤ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ ３．６０ｇ（収率：３工程５８．４％）を白色結晶として得た。
【0191】
Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．１２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９７．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、１．４２－１．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２８－３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５６－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）
【化46】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．１２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９７．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、１．４２－１．５６（２Ｈ、ｍ）、３．２８－３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５６－３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１６－４．３４（４Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２、０．８）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０）、７．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６）、１２．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）
【0192】
実施例１２：Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
１） （４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル １ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ０．５ｍＬ、１０％食塩水 ０．５ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
【化47】
１） （４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル １ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 ０．５ｍＬ、１０％食塩水 ０．５ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得た。
【0193】
Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．２１分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７８．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化48】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．２１分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７８．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．３６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0194】
２） Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素 １５ｍｇ、メタノール １ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＤ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ２７ｍｇを粗精製物として得た。
【0195】
３） Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ２７ｍｇ、水 ０．５ｍＬ、炭酸ナトリウム ２５ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃に冷却し、ＦｍｏｃＯＳｕ ３３ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ０．５ｍＬからなる溶液を２分かけて滴下した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に１Ｎ－塩酸 １０ｍＬを５分かけて加え析出物が出現した後、室温で２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0196】
Ｄ－Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
光学純度：＞９５％ｅｅ、光学異性体と不純物が分離せず正確な値は不明（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．０５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：８５．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化49】
光学純度：＞９５％ｅｅ、光学異性体と不純物が分離せず正確な値は不明（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．０５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：８５．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0197】
実施例１３：Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化50】
（４Ｒ）－５－ｔ－ブトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジルエステル ５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら３０時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0198】
Ｄ－Ｈ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．１６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７３．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化51】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．１６分、高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＵＶ強度比：７３．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0199】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例１４：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル １４．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ３５０ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ ２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル １００ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ２３．７ｇ（３００ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水 ２００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸 ２００ｍＬおよび１０％食塩水 ２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル ２８．０ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
実施例１４：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
【化52】
１） 塩化チオニル １４．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ３５０ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ ２５ｇ（６０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル １００ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ２３．７ｇ（３００ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水 ２００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸 ２００ｍＬおよび１０％食塩水 ２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル ２８．０ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
【0200】
２） （４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物 ２８．０ｇ、アセトニトリル ２００ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム １９．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、水 ３００ｍＬからなる溶液を１５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水 １００ｍＬ、酢酸エチル ３００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 ２００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ２８．７ｇを粗精製物として得た。
【0201】
３） 得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １５．２ｇ（収率：２工程５３．０％）を白色粉体として得た。
【0202】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間４．０２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９５．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：４．２２－４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．２）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．２）、４．７０－４．９６（３Ｈ、ｍ）、５．２０－５．３２（２Ｈ、ｍ）、７．２８－７．３８（７Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６２－７．８０（４Ｈ、ｍ）
【化53】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間４．０２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９５．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：４．２２－４．３４（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．２）、４．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．２）、４．７０－４．９６（３Ｈ、ｍ）、５．２０－５．３２（２Ｈ、ｍ）、７．２８－７．３８（７Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、７．６２－７．８０（４Ｈ、ｍ）
【0203】
実施例１５：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム添加）
１） （４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．００ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム １．００ｇ、２－プロパノール ４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール ２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２０ｍＬ、１０％食塩水 ２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液として得た。
【化54】
１） （４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．００ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム １．００ｇ、２－プロパノール ４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール ２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル ２０ｍＬ、１０％食塩水 ２０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液として得た。
【0204】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：８２．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化55】
ＵＶ強度比：８２．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0205】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－Ｏ（ｉ－Ｐｒ）
ＵＶ強度比：１．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化56】
ＵＶ強度比：１．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0206】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：７．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
目的物が８２．４％で生成し、２－プロパノールと反応せずにスルファミダートが開環したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌが７．７％生成した。酸性塩（この場合はリン酸二水素ナトリウム）を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を使用していない実施例１６と比較して、副生成物の生成が３倍近く減少した。
【化57】
ＵＶ強度比：７．７％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
目的物が８２．４％で生成し、２－プロパノールと反応せずにスルファミダートが開環したＦｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌが７．７％生成した。酸性塩（この場合はリン酸二水素ナトリウム）を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を使用していない実施例１６と比較して、副生成物の生成が３倍近く減少した。
【0207】
２） Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素 ０．１０ｇ、メタノール ４ｍＬの混合物を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で１時間３０分撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて減圧ろ別して得られた混合物を減圧濃縮することでＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ０．８０ｇを粗精製物として得た。
【0208】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
ＵＶ強度比：７７．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化58】
ＵＶ強度比：７７．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0209】
３） Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ ０．８０ｇ、水 ６ｍＬ、炭酸ナトリウム ０．３０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル ２ｍＬからなる溶液を室温で３時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル ５ｍＬを加えて有機層と水層に分離した。水層をＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ水溶液として得た。得られたＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ水溶液に１Ｎ－塩酸 ６ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で４時間撹拌した。析出物を減圧ろ取して、得られた湿性末をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0210】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：８７．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化59】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２５分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：８７．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．７０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0211】
実施例１６：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム非添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２－プロパノール ０．３０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化60】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２－プロパノール ０．３０ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0212】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：７０．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化61】
ＵＶ強度比：７０．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0213】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－Ｏ（ｉ－Ｐｒ）
ＵＶ強度比：１．９３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化62】
ＵＶ強度比：１．９３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0214】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：２１．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化63】
ＵＶ強度比：２１．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0215】
実施例１７：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ２４ｍｇ、１－プロパノール ０．２０ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール ０．１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化64】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ２４ｍｇ、１－プロパノール ０．２０ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール ０．１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0216】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：８１．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化65】
ＵＶ強度比：８１．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0217】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）
ＵＶ強度比：１．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化66】
ＵＶ強度比：１．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0218】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：３．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
目的物が８１．３％で生成し、目的物がさらに１－プロパノールと反応しエステル交換がおこった副生成物（Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）が１．４％生成した。酸性塩（この場合はリン酸二水素ナトリウム） を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を用いずに反応を行った実施例１８と比較して、目的物の収率が１０％近く改善し、副生成物の生成が６倍近く減少した。
【化67】
ＵＶ強度比：３．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
目的物が８１．３％で生成し、目的物がさらに１－プロパノールと反応しエステル交換がおこった副生成物（Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）が１．４％生成した。酸性塩（この場合はリン酸二水素ナトリウム） を用いた場合、同一出発原料を用い、酸性塩を用いずに反応を行った実施例１８と比較して、目的物の収率が１０％近く改善し、副生成物の生成が６倍近く減少した。
【0219】
実施例１８：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム非添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ０．５９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、１－プロパノール ２．４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール １．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化68】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ０．５９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、１－プロパノール ２．４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール １．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0220】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：６８．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化69】
ＵＶ強度比：６８．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0221】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－Ｏ（ｎ－Ｐｒ）
ＵＶ強度比：８．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化70】
ＵＶ強度比：８．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0222】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：４．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化71】
ＵＶ強度比：４．１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0223】
実施例１９：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ（リン酸二水素ナトリウム非添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ０．５９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール ２．４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール １．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化72】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ０．５９ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール ２．４ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール １．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0224】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：４２．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．０９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化73】
ＵＶ強度比：４２．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．０９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0225】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＨ
ＵＶ強度比：１１．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．３１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化74】
ＵＶ強度比：１１．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．３１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0226】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：２０．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化75】
ＵＶ強度比：２０．０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0227】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＨ
ＵＶ強度比：３．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．０８分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【化76】
ＵＶ強度比：３．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．０８分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
【0228】
実施例２０：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩 ２３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１－プロパノール ０．２０ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール ０．１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら１時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化77】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩 ２３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１－プロパノール ０．２０ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール ０．１０ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら１時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0229】
Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：９１．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４３６．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
酸性塩としてピリジン塩酸塩を用いたところ、原料と１－プロパノールが反応せずにピリジン塩酸塩由来の塩化物イオンにより開環したクロロ体（Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ）が得られた。酸性塩としてリン酸二水素ナトリウムを用いると目的物を効率的に与えることがわかった。
【化78】
ＵＶ強度比：９１．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．３６分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４３６．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
酸性塩としてピリジン塩酸塩を用いたところ、原料と１－プロパノールが反応せずにピリジン塩酸塩由来の塩化物イオンにより開環したクロロ体（Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（Ｃｌ）－ＯＢｚｌ）が得られた。酸性塩としてリン酸二水素ナトリウムを用いると目的物を効率的に与えることがわかった。
【0230】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－Ｏｔ－Ｂｕを出発原料とする製造例
実施例２１：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸第三ブチル
１） 塩化チオニル １．６１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン ２０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－Ｏｔ－Ｂｕ ２．００ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン ５ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、ピリジン ２．６８ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で２０分撹拌した後、０℃で２０分、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水 ３０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層にジクロロメタン ２０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて５％ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬおよび１０％食塩水 ３０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸第三ブチル ２．２２ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
実施例２１：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸第三ブチル
【化79】
１） 塩化チオニル １．６１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン ２０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－Ｏｔ－Ｂｕ ２．００ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン ５ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で１５分撹拌した後、ピリジン ２．６８ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で２０分撹拌した後、０℃で２０分、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水 ３０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層にジクロロメタン ２０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて５％ＮａＨＣＯ３ ３０ｍＬおよび１０％食塩水 ３０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸第三ブチル ２．２２ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
【0231】
２） （４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸第三ブチル粗精製物 ２．２２ｇ、アセトニトリル ３０ｍＬからなる溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム １．６７ｇ（７．８ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 １１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で１時間３０分撹拌した後、室温で２０分撹拌した。反応混合物に５％ＮａＨＣＯ３ ６０ｍＬ、水 ６０ｍＬ、酢酸エチル ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層に酢酸エチル ４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せて１０％食塩水 ３０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ２．２５ｇを粗精製物として得た。
【0232】
３） 得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル １．８７ｇ（収率：２工程８３．９％）を白色粉体として得た。
【0233】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル
ＵＶ強度比：９６．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２４分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、４．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．６）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．６）、４．７０－４．８８（３Ｈ、ｍ）、７．３１－７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３９－７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５８－７．８０（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４４４．３３（Ｍ‐Ｈ＋）
【化80】
ＵＶ強度比：９６．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２４分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６）、４．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．６）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４，７．６）、４．７０－４．８８（３Ｈ、ｍ）、７．３１－７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３９－７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５８－７．８０（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４４４．３３（Ｍ‐Ｈ＋）
【0234】
Ｈ－ＭｅＳｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例２２：（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン ５０ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｈ－ＭｅＳｅｒ－ＯＢｚｌ塩酸塩 ２．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ４．７５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水 ２５ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸 ２５ｍＬおよび１０％食塩水 ２５ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル ２．０６ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
実施例２２：（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダート－４－カルボン酸ベンジル
【化81】
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン ５０ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｈ－ＭｅＳｅｒ－ＯＢｚｌ塩酸塩 ２．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ４．７５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水 ２５ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１Ｎ－塩酸 ２５ｍＬおよび１０％食塩水 ２５ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル ２．０６ｇの粗精製物をジアステレオ混合物として得た。
【0235】
２） （４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダイトカルボン酸ベンジル粗精製物 ２．０６ｇ、アセトニトリル ２０ｍＬからなる溶液を－５℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム ３．２１ｇ（１５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ６２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水 ２０ｍＬ、酢酸エチル ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 ２０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．８７ｇを粗精製物として得た。
【0236】
３） 得られた粗精製物、酢酸エチル ４ｍＬからなる混合物を４０℃に加熱し、その溶液にヘキサン １２ｍＬを加え析出物が出現した後、室温で５０分間撹拌して、析出物を減圧ろ取した。得られた結晶を減圧下乾燥し（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １．１４ｇ（収率：２工程４２．０％）を淡黄色結晶として得た。
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５８分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５８分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
【0237】
（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル
ＵＶ強度比：９６．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．２９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：２．９５（３Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．４）、４．６０－４．７２（２Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３２－７．４４（５Ｈ、ｍ）
【化82】
ＵＶ強度比：９６．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．２９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：２．９５（３Ｈ、ｓ）、４．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．４）、４．６０－４．７２（２Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０）、７．３２－７．４４（５Ｈ、ｍ）
【0238】
実施例２３：Ｈ－ＭｅＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２－プロパノール ５．６ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１３時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン １６．４ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 １６．４ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＨ－ＭｅＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得て、ＨＰＬＣを用いて分析した。
ＵＶ強度比：９１．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．６５分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
【化83】
（４Ｓ）－５－メチル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル ０．２８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２－プロパノール ５．６ｍＬからなる混合物を９０℃に加熱しながら１３時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン １６．４ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水 １６．４ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。有機層をＨ－ＭｅＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌを酢酸エチル溶液として得て、ＨＰＬＣを用いて分析した。
ＵＶ強度比：９１．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．６５分、高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．４８（Ｍ＋Ｈ＋）
【0239】
実施例２４：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ
３
）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
１）（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １００ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム １００ｍｇ、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール ０．５４３ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール ０．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル １ｍＬ、２Ｎ塩酸水 １ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。水層はさらに酢酸エチル １ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液とした。
【化84】
１）（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸ベンジル １００ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム １００ｍｇ、３，３，３－トリフルオロプロパン－１，２－ジオール ０．５４３ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール ０．２ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら４８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル １ｍＬ、２Ｎ塩酸水 １ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。水層はさらに酢酸エチル １ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層を併せてＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液とした。
【0240】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ
３
）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：５０．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５３０．５９（Ｍ＋Ｈ＋）
【化85】
ＵＶ強度比：５０．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．２４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５３０．５９（Ｍ＋Ｈ＋）
【0241】
２） Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＢｚｌ酢酸エチル溶液に１０％パラジウム炭素 ２０ｍｇを加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で３時間撹拌することでＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３）－ＯＨ酢酸エチル溶液として得た。
【0242】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ
３
）－ＯＨ
ＵＶ強度比：５２．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４３８．３９（Ｍ‐Ｈ＋）
【化86】
ＵＶ強度比：５２．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．５２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４３８．３９（Ｍ‐Ｈ＋）
【0243】
実施例２５：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、ベンジルアルコール ０．３０ｍＬ（２．９１ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化87】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、ベンジルアルコール ０．３０ｍＬ（２．９１ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0244】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ
ＵＶ強度比：３９．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４１６．４３（Ｍ‐Ｈ＋）
【化88】
ＵＶ強度比：３９．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４１６．４３（Ｍ‐Ｈ＋）
【0245】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－Ｏｔ－Ｂｕ
ＵＶ強度比：２２．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７４．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【化89】
ＵＶ強度比：２２．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７２分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７４．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【0246】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：２２．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７４．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【化90】
ＵＶ強度比：２２．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４７４．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【0247】
実施例２６：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－３Ｆ－Ｃ
６
Ｈ
４
）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、３－フルオロベンジルアルコール ０．３０ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化91】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、３－フルオロベンジルアルコール ０．３０ｍＬ（２．７８ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0248】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－３Ｆ－Ｃ
６
Ｈ
４
）－ＯＨ
ＵＶ強度比：３８．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４３４．５１（Ｍ‐Ｈ＋）
【化92】
ＵＶ強度比：３８．４％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．９５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４３４．５１（Ｍ‐Ｈ＋）
【0249】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－３Ｆ－Ｃ
６
Ｈ
４
）－Ｏｔ－Ｂｕ
ＵＶ強度比：２．９０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４９２．６５（Ｍ＋Ｈ＋）
【化93】
ＵＶ強度比：２．９０％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４９２．６５（Ｍ＋Ｈ＋）
【0250】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－３Ｆ－Ｃ
６
Ｈ
４
）－ＯＣＨ
２
－３Ｆ－Ｃ
６
Ｈ
４
ＵＶ強度比：８．３５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５４４．６７（Ｍ＋Ｈ＋）
【化94】
ＵＶ強度比：８．３５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：５４４．６７（Ｍ＋Ｈ＋）
【0251】
実施例２７：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－２－チエニル）－ＯＨ（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ４５ｍｇ、２－チオフェンメタノール ０．２７ｍＬ（２．８６ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－チエニル）－ＯＨ
ＵＶ強度比：８．６１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４２２．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【化95】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ４５ｍｇ、２－チオフェンメタノール ０．２７ｍＬ（２．８６ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－チエニル）－ＯＨ
【化96】
ＵＶ強度比：８．６１％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８５分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４２２．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
【0252】
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－２－チエニル）－Ｏｔ－Ｂｕ
ＵＶ強度比：２３．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４８０．７０（Ｍ‐Ｈ＋）
【化97】
ＵＶ強度比：２３．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４８０．７０（Ｍ‐Ｈ＋）
【0253】
実施例２８：Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ
２
－２－フリル）－Ｏｔ－Ｂｕ（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ４５ｍｇ、２－フルフリルアルコール ０．２７ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－ｆｕｒｙｌ）－Ｏｔ－Ｂｕ
ＵＶ強度比：１８．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６４．６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【化98】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダートカルボン酸第三ブチル ４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ４５ｍｇ、２－フルフリルアルコール ０．２７ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＣＨ ２ －２－ｆｕｒｙｌ）－Ｏｔ－Ｂｕ
【化99】
ＵＶ強度比：１８．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４６４．６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【0254】
Ｂｏｃ－ｈｏｍｏＳｅｒ－ＯＢｚｌを出発原料とする製造例
実施例２９：（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル ７．４６ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ２００ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｂｏｃ－ｈｏｍｏＳｅｒ－ＯＢｚｌ １０．００ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン １２．４ｇ（１５７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。－１５℃で５分撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水 １００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 １００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２－オキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル １０．９０ｇをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
実施例２９：（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル
【化100】
１） 塩化チオニル ７．４６ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ２００ｍＬからなる溶液を－１５℃に冷却し、Ｂｏｃ－ｈｏｍｏＳｅｒ－ＯＢｚｌ １０．００ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ３０ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン １２．４ｇ（１５７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。－１５℃で５分撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水 １００ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 １００ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２－オキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル １０．９０ｇをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
【0255】
２） （４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２－オキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル粗精製物 １０．９０ｇ、アセトニトリル ９０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム １０．０５ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 １９５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、水 １５０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。－１０℃で１５分撹拌した後、室温で１時間４０分撹拌した。反応混合物に水 ５０ｍＬ、酢酸エチル １５０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた水層に酢酸エチル ４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を２Ｎ ＨＣｌ水 ２０ｍＬおよび１０％食塩水 ２００ｍＬからなる混合物で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ６．７２ｇを粗精製物として得た。
【0256】
３） 得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）で精製し（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル １．７５ｇ（収率：２工程１５．１％）を白色粉体として、（Ｓ）－Ｂｏｃ－Ｇｌｙ（２－クロロエチル）－ＯＢｚｌ ２．５０ｇ（収率：２工程２２．５％）を淡黄色粉体として得た。
【0257】
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．９０分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９６．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．３５-２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．６０－２．７０（１Ｈ，ｍ）、４．５５-４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．２，４．８）、５．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４）、５．２４（１Ｈ、ｄｄ、５．６，２．４）、７．３０－７．４０（５Ｈ、ｍ）
【化101】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：２．９０分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：９６．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．８３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．３５-２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．６０－２．７０（１Ｈ，ｍ）、４．５５-４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．２，４．８）、５．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４）、５．２４（１Ｈ、ｄｄ、５．６，２．４）、７．３０－７．４０（５Ｈ、ｍ）
【0258】
（Ｓ）－Ｂｏｃ－Ｇｌｙ（２－クロロエチル）－ＯＢｚｌ
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．０７分、高速液体クロマトグラフィーの条件５）
ＵＶ強度比：９８．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．０８-２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２８－２．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、７．２）、４．４３-４．５３（１Ｈ，ｍ）、５．０８－５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．８，１２．０）、７．３１－７．４１（５Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３２８．５７、３３０．５５（Ｍ＋Ｈ＋）
【化102】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．０７分、高速液体クロマトグラフィーの条件５）
ＵＶ強度比：９８．３％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．７１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．０８-２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２８－２．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、７．２）、４．４３-４．５３（１Ｈ，ｍ）、５．０８－５．２０（１Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．８，１２．０）、７．３１－７．４１（５Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：３２８．５７、３３０．５５（Ｍ＋Ｈ＋）
【0259】
実施例３０：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＨ
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化103】
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0260】
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｎ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：８７．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．５０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【化104】
ＵＶ強度比：８７．５％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．５０分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0261】
実施例３１：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＨ
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化105】
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0262】
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（ｉ－Ｐｒ）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：８４．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【化106】
ＵＶ強度比：８４．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．４７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２５２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0263】
実施例３２：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化107】
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、３－メチルブタノール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0264】
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（３－メチルブチル）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：８４．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．８４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２８０．６２（Ｍ＋Ｈ＋）
【化108】
ＵＶ強度比：８４．８％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．８４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２８０．６２（Ｍ＋Ｈ＋）
【0265】
実施例３３：Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化109】
（４Ｓ）－３－ｔ－ブトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－４－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－１，２－ジオール １ｍＬからなる混合物を８０℃に加熱しながら４０時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0266】
Ｈ－ｈｏｍｏＳｅｒ（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ＯＢｚｌ
ＵＶ強度比：７０．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２８２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【化110】
ＵＶ強度比：７０．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間１．２９分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：２８２．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0267】
Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏｔ－Ｂｕ）－ＯＬを出発原料とする製造例
実施例３４：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏｔ－Ｂｕ）－ＯＬ ４．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン １２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。－４０℃で５分撹拌した後、室温で２間撹拌した。反応混合物に水 ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 ４０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイト－４－酢酸第三ブチル ４．６５ｇをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
実施例３４：（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル
【化111】
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏｔ－Ｂｕ）－ＯＬ ４．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン １２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下した。そのままの温度で５分撹拌した後、ピリジン ３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。－４０℃で５分撹拌した後、室温で２間撹拌した。反応混合物に水 ４０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬを加えて、再度有機層と水層に分離した。得られた有機層を１０％食塩水 ４０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｒ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイト－４－酢酸第三ブチル ４．６５ｇをジアステレオ混合物の粗精製物として得た。
【0268】
２） （４Ｒ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダイト－４－酢酸第三ブチル粗精製物 ４．６５ｇ、アセトニトリル ２０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム ３．２１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ２１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水 ６０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下した。－２０℃で５分撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム １．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、水 ６０ｍＬ、酢酸エチル ９０ｍＬを加えた後、有機層と水層に分離した。得られた有機層をＮａＣｌ ６．００ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、水 ５４ｍＬからなる混合物で洗浄した後、減圧下濃縮することで（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル ４．３１ｇを粗精製物として得た。
【0269】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．６３分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：７９．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．６８-２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．８２－２．９６（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、４．４８－４．５３（４Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｄｄ、９．６，６．０）、７．３１－７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．６６－７．７９（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：５０４．４９（Ｍ＋ＨＣＯ２ ‐）
【化112】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．６３分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：７９．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．４３分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．６８-２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．８２－２．９６（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、４．４８－４．５３（４Ｈ、ｍ）、４．８１（１Ｈ、ｄｄ、９．６，６．０）、７．３１－７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．６６－７．７９（４Ｈ、ｍ）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：５０４．４９（Ｍ＋ＨＣＯ２ ‐）
【0270】
実施例３５：（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｎ－プロポキシ酪酸（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル ５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化113】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル ５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0271】
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｎ－プロポキシ酪酸
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．２１分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２４．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．６７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４２８．４２（Ｍ＋ＨＣＯ２ ‐）
【化114】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．２１分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２４．６％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．６７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：４２８．４２（Ｍ＋ＨＣＯ２ ‐）
【0272】
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｎ－プロポキシ酪酸第三ブチル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．８９分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２９．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【化115】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．８９分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２９．９％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．６１分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0273】
実施例３６：（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｉ－プロポキシ酪酸（リン酸二水素ナトリウム添加）
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル ３０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ３０ｍｇ、２－プロパノール ０．６ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【化116】
（４Ｓ）－５－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－１，２，５－スルファミダート－４－酢酸第三ブチル ３０ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ３０ｍｇ、２－プロパノール ０．６ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析した。
【0274】
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｉ－プロポキシ酪酸
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．１６分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：７．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．６４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：３８２．６３（Ｍ‐Ｈ＋）
【化117】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．１６分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：７．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間２．６４分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳネガティブモード）ｍ／ｚ：３８２．６３（Ｍ‐Ｈ＋）
【0275】
（３Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－４－ｉ－プロポキシ酪酸第三ブチル
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．８２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２２．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【化118】
光学純度：９９．９％ｅｅ（検出波長２０５ｎｍ、保持時間：３．８２分、高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＵＶ強度比：２２．２％（検出波長２０５ｎｍ、保持時間３．５７分、高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ：４４０．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【0276】
（２Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ－２－ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジルを出発原料とする製造例
実施例３７：（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、（２Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル ４．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン １２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下する。そのままの温度で５分撹拌してから、ピリジン ３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。－４０℃で５分撹拌してから、室温で２間撹拌する。反応混合物に水 ４０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を１０％食塩水 ４０ｍＬで洗浄してから減圧下濃縮することで（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
実施例３７：（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル
【化119】
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、（２Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル ４．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン １２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下する。そのままの温度で５分撹拌してから、ピリジン ３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。－４０℃で５分撹拌してから、室温で２間撹拌する。反応混合物に水 ４０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を１０％食塩水 ４０ｍＬで洗浄してから減圧下濃縮することで（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
【0277】
２） （５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルの上記粗精製物、アセトニトリル ２０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム ３．２１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ２１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水 ６０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下する。－２０℃で５分撹拌してから、室温で３時間撹拌する。反応混合物に炭酸ナトリウム １．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、水 ６０ｍＬ、酢酸エチル ９０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層をＮａＣｌ ６．００ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、水 ５４ｍＬからなる混合物で洗浄してから、減圧下濃縮することで（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルを粗精製物として得る。
【0278】
実施例３８：（２Ｓ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｎ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【化120】
（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【0279】
実施例３９：（２Ｓ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｉ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【化121】
（５Ｓ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【0280】
（２Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジルを出発原料とする製造例
実施例４０：（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、（２Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル ４．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン １２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下する。そのままの温度で５分撹拌してから、ピリジン ３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。－４０℃で５分撹拌してから、室温で２間撹拌する。反応混合物に水 ４０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を１０％食塩水 ４０ｍＬで洗浄してから減圧下濃縮することで（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
実施例４０：（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル
【化122】
１） 塩化チオニル ２．３８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル ８０ｍＬからなる溶液を－４０℃に冷却し、（２Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノ‐２‐ヒドロキシメチルプロピオン酸ベンジル ４．３２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン １２ｍＬからなる溶液を５分かけて滴下する。そのままの温度で５分撹拌してから、ピリジン ３．９６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。－４０℃で５分撹拌してから、室温で２間撹拌する。反応混合物に水 ４０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層に１Ｎ ＨＣｌ ４０ｍＬを加えた混合物を再度有機層と水層に分離する。得られた有機層を１０％食塩水 ４０ｍＬで洗浄してから減圧下濃縮することで（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルをジアステレオ混合物の粗精製物として得る。
【0281】
２） （５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルの上記粗精製物、アセトニトリル ２０ｍＬからなる溶液を－１０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム ３．２１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム水和物 ２１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水 ６０ｍＬからなる溶液を１０分かけて滴下する。－２０℃で５分撹拌してから、室温で３時間撹拌する。反応混合物に炭酸ナトリウム １．２０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、水 ６０ｍＬ、酢酸エチル ９０ｍＬを加えた混合物を有機層と水層に分離する。得られた有機層をＮａＣｌ ６．００ｇ（１０２ｍｍｏｌ）、水 ５４ｍＬからなる混合物で洗浄してから、減圧下濃縮することで（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジルを粗精製物として得る。
【0282】
実施例４１：（２Ｒ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｎ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【化123】
（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、１－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【0283】
実施例４２：（２Ｒ）－２－（９－フルオレニル）メトキシカルボニルアミノメチル－３－ｉ－プロポキシプロピオン酸ベンジル（リン酸二水素ナトリウム添加）
（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【化124】
（５Ｒ）－３－（９－フルオレニル）メトキシカルボニル－２，２－ジオキソ－１，２，３－オキサチアジナン－５－カルボン酸ベンジル ５０ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム ５０ｍｇ、２－プロパノール １ｍＬからなる混合物を７０℃に加熱しながら２時間撹拌してから反応混合物をＨＰＬＣを用いて分析する。
【産業上の利用可能性】
【0284】
本発明は、Ｏ－置換セリン誘導体の新規な製造方法を提供するものである。本発明の製造方法を用いることにより、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な非天然アミノ酸を高い位置選択性、化学収率、および光学純度を伴って提供することができる。