▶ エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023099778
(43)【公開日】2023-07-13
(54)【発明の名称】単環ピリジン誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20230706BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20230706BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230706BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230706BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230706BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20230706BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230706BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230706BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230706BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230706BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230706BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230706BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
A61K31/4545
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P1/16
A61P15/00
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/34
A61K47/02
A61K47/12
【審査請求】未請求
【請求項の数】32
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023086373
(22)【出願日】2023-05-25
(62)【分割の表示】P 2023504019の分割
【原出願日】2022-08-29
(31)【優先権主張番号】P 2021141386
(32)【優先日】2021-08-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】506137147
【氏名又は名称】エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100126653
【弁理士】
【氏名又は名称】木元 克輔
(74)【代理人】
【識別番号】100135242
【弁理士】
【氏名又は名称】江守 英太
(72)【発明者】
【氏名】永井 光雄
(72)【発明者】
【氏名】福山 尚
(72)【発明者】
【氏名】鎌田 恭明
(72)【発明者】
【氏名】新島 淳
(72)【発明者】
【氏名】黒田 弘文
(72)【発明者】
【氏名】村上 景一
(72)【発明者】
【氏名】唐牛 夕輝
(72)【発明者】
【氏名】齋藤 弘幸
(72)【発明者】
【氏名】大森 雅之
(72)【発明者】
【氏名】宮下 祐輔
(72)【発明者】
【氏名】鎌田 厚
(72)【発明者】
【氏名】松田 将明
(72)【発明者】
【氏名】小寺 孝憲
(57)【要約】
【課題】ＦＧＦＲ阻害剤として有用な高品質のＥ７０９０を提供すること。
【解決手段】化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【選択図】なし
【解決手段】化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物（ＩＭ－７）の含量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化1】
【請求項2】
化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化2】
【請求項3】
化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化3】
【請求項4】
化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化4】
【請求項5】
化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化5】
【請求項6】
総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化6】
【請求項7】
化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化7】
【請求項8】
化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化8】
【請求項9】
化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化9】
【請求項10】
化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化10】
【請求項11】
化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化11】
【請求項12】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化12】
【請求項13】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化13】
【請求項14】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化14】
【請求項15】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化15】
【請求項16】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化16】
【請求項17】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化17】
【請求項18】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化18】
【請求項19】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化19】
【請求項20】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化20】
【請求項21】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化21】
【請求項22】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化22】
【請求項23】
化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩のコハク酸の含有量が、２０．８質量％以上２５．５質量％以下である、化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩。
【化23】
【請求項24】
化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩のコハク酸の含有量が、２１．９質量％以上２４．３質量％以下である、化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩。
【化24】
【請求項25】
化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化25】
【請求項26】
化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化26】
【請求項27】
化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化27】
【請求項28】
化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化28】
【請求項29】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化29】
【請求項30】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化30】
【請求項31】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化31】
【請求項32】
化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩。
【化32】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤として有用な単環ピリジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
単環ピリジン誘導体である５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドブタンジオアート（２：３）
（以下、「Ｅ７０９０」とも称する）は、強力なＦＧＦＲ（繊維芽細胞成長因子受容体）阻害作用を有しており、ＦＧＦＲキナーゼが関与する肝内胆管癌、乳癌などの治療剤として有用である（特許文献１および２）。
【化1】
（以下、「Ｅ７０９０」とも称する）は、強力なＦＧＦＲ（繊維芽細胞成長因子受容体）阻害作用を有しており、ＦＧＦＲキナーゼが関与する肝内胆管癌、乳癌などの治療剤として有用である（特許文献１および２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第２０１４／１２９４７７号
【特許文献2】国際公開第２０１６／０２７７８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
Ｅ７０９０の製造方法は、特許文献１（実施例２２など）および特許文献２（実施例１など）に記載されている。
【0005】
特許文献１に記載の化合物（３ｄ）の合成においては、１）塩化チオニルを使用したカルボン酸クロリド（化合物（Ｐ ３－１））の調製が煩雑であること、２）化合物（２ｉ）とカルボン酸クロリド（化合物（Ｐ ３－１））との反応において化合物（ＩＭ－１）の副生が見られること、３）化合物（３ｂ）から化合物（３ｃ）への変換では、塩化メチレン溶媒中、酸触媒としてトリフルオロ酢酸を使用しているところ、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸のいずれも環境面の観点から商業スケールでの使用には適していない等の課題があることから、それらの改善が求められていた。
【化2】
【化3】
【0006】
また、Ｅ７０９０の製造において、化合物（２ｉ）、化合物（３ｃ）、化合物（ＩＭ－２）、化合物（ＩＭ－３）、化合物（ＩＭ－４）、化合物（ＩＭ－５）、化合物（ＩＭ－６）、化合物（ＩＭ－７）及び化合物（ＩＭ－８）が類縁物質として含有されるという新規な課題を、本発明者らは見出した。
【化4】
【化5】
【0007】
本出願の目的は、総類縁物質の含有量の少ない高品質のＥ７０９０をより高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法、並びに高品質のＥ７０９０を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本明細書では、ＦＧＦＲ阻害剤として有用なＥ７０９０の製造に有用である製造方法を提供する。また、本明細書では、総類縁物質の含有量の少ないＥ７０９０を提供する。すなわち、本発明は、[１]から[５４]を提供する。
[１]化合物（３ｄ）
またはその塩を製造する方法であって、
ａ）化合物（２ｉ）
またはその塩と化合物（３ａ）
（式中、ＰＧ２は、窒素原子の保護基を意味する）とを縮合剤存在下反応させて、化合物（３ｂ）
（式中、ＰＧ２は、上記と同じ基を意味する）
を製造する工程ａ）と、
ｂ）工程ａ）で得られる化合物（３ｂ）におけるＰＧ２を除去して、化合物（３ｃ）
を製造する工程ｂ）と、
ｃ）工程ｂ）で得られる化合物（３ｃ）とヒドロキシエチル化剤とを反応させて、化合物（３ｄ）
を製造する工程ｃ）と、
ｄ）必要に応じて、工程ｃ）で得られる化合物（３ｄ）を薬剤学的に許容される塩に変換する工程ｄ）とを含む方法、
[２]ＰＧ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である、[１]記載の製造方法、
[３]縮合剤が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である、[１]記載の製造方法、
[４]工程ｂ）において、ギ酸または塩酸を使用することを含む、[２]記載の製造方法、
[５]ヒドロキシエチル化剤が、１，４－ジオキサン－２，５－ジオールであり、工程ｃ）において、還元剤を更に使用することを含む、[１]記載の製造方法、
[６]薬剤学的に許容される塩が、コハク酸塩である、[１]記載の製造方法、
[７]化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[８]化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[９]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１０]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１１]化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１２]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１３]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１４]化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１５]化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１６]化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１７]化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１８]総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[１９]化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２０]化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２１]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２２]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２３]化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２４]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２５]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２６]化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２７]化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２８]化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[２９]化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３０]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３１]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３２]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３３]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３４]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３５]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３６]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３７]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３８]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[３９]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４０]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４１]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４２]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４３]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４４]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４５]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４６]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４７]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４８]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[４９]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[５０]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[５１]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[５２]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
[５３]化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩のコハク酸の含有量が、２０．８質量％以上２５．５質量％以下である、化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩、及び
[５４]化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩のコハク酸の含有量が、２１．９質量％以上２４．３質量％以下である、化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩。
[１]化合物（３ｄ）
【化6】
またはその塩を製造する方法であって、
ａ）化合物（２ｉ）
【化7】
またはその塩と化合物（３ａ）
【化8】
（式中、ＰＧ２は、窒素原子の保護基を意味する）とを縮合剤存在下反応させて、化合物（３ｂ）
【化9】
（式中、ＰＧ２は、上記と同じ基を意味する）
を製造する工程ａ）と、
ｂ）工程ａ）で得られる化合物（３ｂ）におけるＰＧ２を除去して、化合物（３ｃ）
【化10】
を製造する工程ｂ）と、
ｃ）工程ｂ）で得られる化合物（３ｃ）とヒドロキシエチル化剤とを反応させて、化合物（３ｄ）
【化11】
を製造する工程ｃ）と、
ｄ）必要に応じて、工程ｃ）で得られる化合物（３ｄ）を薬剤学的に許容される塩に変換する工程ｄ）とを含む方法、
[２]ＰＧ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である、[１]記載の製造方法、
[３]縮合剤が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である、[１]記載の製造方法、
[４]工程ｂ）において、ギ酸または塩酸を使用することを含む、[２]記載の製造方法、
[５]ヒドロキシエチル化剤が、１，４－ジオキサン－２，５－ジオールであり、工程ｃ）において、還元剤を更に使用することを含む、[１]記載の製造方法、
[６]薬剤学的に許容される塩が、コハク酸塩である、[１]記載の製造方法、
[７]化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化12】
[８]化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化13】
[９]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化14】
[１０]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化15】
[１１]化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化16】
[１２]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化17】
[１３]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化18】
[１４]化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化19】
[１５]化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化20】
[１６]化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化21】
[１７]化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化22】
[１８]総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化23】
[１９]化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化24】
[２０]化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化25】
[２１]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化26】
[２２]化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化27】
[２３]化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化28】
[２４]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化29】
[２５]化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化30】
[２６]化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化31】
[２７]化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化32】
[２８]化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化33】
[２９]化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化34】
[３０]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化35】
[３１]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化36】
[３２]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化37】
[３３]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化38】
[３４]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化39】
[３５]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化40】
[３６]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化41】
[３７]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化42】
[３８]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化43】
[３９]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化44】
[４０]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化45】
[４１]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化46】
[４２]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－７）の含有量が０．４８質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化47】
[４３]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－５）の含有量が０．４０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化48】
[４４]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化49】
[４５]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－２）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化50】
[４６]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（３ｃ）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化51】
[４７]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．３０質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化52】
[４８]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－３）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化53】
[４９]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（２ｉ）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化54】
[５０]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－４）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化55】
[５１]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－６）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化56】
[５２]化合物（３ｄ）またはその塩の含有量が９７．０質量％以上であり、化合物（ＩＭ－８）の含有量が０．１５質量％以下であり、総類縁物質の含有量が２．０質量％以下である、化合物（３ｄ）またはその塩、
【化57】
[５３]化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩のコハク酸の含有量が、２０．８質量％以上２５．５質量％以下である、化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩、及び
【化58】
[５４]化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩のコハク酸の含有量が、２１．９質量％以上２４．３質量％以下である、化合物（３ｄ）の１．５コハク酸塩。
【化59】
【発明の効果】
【0009】
本発明により、総類縁物質の含有量の少ない高品質のＥ７０９０をより高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法、並びに高品質のＥ７０９０を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】実施例３におけるマイクロリアクター装置を用いたフロー反応のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
次に、本明細書において使用する、記号または用語等の意義を説明し、本明細書を詳細に説明する。
【0012】
本明細書において「塩基」としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基；ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム ビストリメチルシリルアミド、ナトリウム ビストリメチルシリルアミド、カリウム ビストリメチルシリルアミドなどの有機金属試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのハイドライド；イミダゾール、ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどのヘテロ環化合物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機アミンなどを挙げることができる。
【0013】
本明細書において「化合物」には、無水物、水和物、および溶媒和物が包含される。また、本明細書において「化合物（３ｄ）」等の記載は、「式（３ｄ）で表される化合物」等と同じ化合物を意味する。
【0014】
「類縁物質」とは、化合物（３ｄ）またはその塩の製造工程における出発物質、中間体および試薬；化合物（３ｄ）またはその塩の製造工程において、出発物質、中間体もしくは試薬から副生することにより、または出発物質、中間体もしくは試薬の分解により生成する有機化合物；あるいは化合物（３ｄ）またはその塩の保管中の分解により生成する有機化合物等、化合物（３ｄ）またはその塩以外の構造既知及び構造未知の有機化合物をいう。
【0015】
構造既知の有機化合物として、例えば化合物（２ｉ）、化合物（３ｃ）、化合物（ＩＭ－２）、化合物（ＩＭ－３）、化合物（ＩＭ－４）、化合物（ＩＭ－５）、化合物（ＩＭ－６）、化合物（ＩＭ－７）及び化合物（ＩＭ－８）が挙げられる。
【0016】
「総類縁物質」とは、化合物（３ｄ）またはその塩に含まれる、構造既知及び構造未知のすべての類縁物質を意味する。
【0017】
「総類縁物質の含有量」は、所定の試験方法、例えば試験例１で検出される、総類縁物質の総量（質量％）として求められる。
【0018】
したがって、本明細書において「化合物またはその塩」とは、類縁物質を含み得るものであることから、「組成物」という一面も有する。なお、ここでいう「組成物」は「化合物またはその塩」が当該化合物またはその塩の他に類縁物質を含んでいることを意味するもので、後述の「医薬組成物」とは異なる。一実施形態として、その化合物またはその塩を９０質量％以上含有し、かつ類縁物質を含み得る。
【0019】
本明細書において「医薬組成物」とは、薬理作用を有する化合物またはその塩および薬剤学的に許容され得る担体を含有する組成物をいう。例えば、薬理作用を有する化合物またはその塩としては、化合物（３ｄ）またはその塩が挙げられる。
【0020】
本明細書中において、「塩」としては、例えば、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびカンファースルホン酸塩など）、酸性アミノ酸との塩（アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩など）などが挙げられる。
【0021】
一実施形態では、本明細書で説明する化合物は塩、例えば薬剤学的に許容される塩として提供することができる。「薬剤学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持するが、望ましくない毒物学的作用を付与しない塩である。薬剤学的に許容される塩の具体的な例には、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）が含まれる。
【0022】
化合物（３ｄ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【0023】
化合物（２ｉ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【0024】
化合物（３ｄ）またはその塩は、無水物、水和物、溶媒和物のいずれであってもよい。
【0025】
本発明には、明細書に記載の化合物の同位体標識された化合物及びそれを用いた製造方法も含まれる。同位体標識された化合物は１つ又はそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、明細書に記載の化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素、リン、硫黄およびヨウ素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。これらの同位元素および／または他の同位元素を含む本発明の化合物とその薬剤学的に許容される誘導体（例えば、塩）も本特許請求の範囲に含まれる。
【0026】
本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用であろう。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、これらの同位元素は脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。
【0027】
以下に本発明に係る製造方法を詳述する。
【0028】
化合物（３ｄ）またはその塩の製造方法
【化60】
【0029】
工程ａ）は、化合物（２ｉ）またはその塩と化合物（３ａ）とを縮合剤存在下反応させて、化合物（３ｂ）を得る工程である。
【化61】
【0030】
化合物（２ｉ）は、その塩であってもよい。化合物（２ｉ）の塩を用いる場合は、好ましくは、メタンスルホン酸塩である。
【0031】
化合物（３ａ）におけるピペリジル基の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基であってもよい。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
【0032】
縮合剤は、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ－ＨＣｌ／ＥＤＣ－ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヨウ化 ２－クロロ－Ｎ－メチルピリジニウム（ＣＭＰＩ）、２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）であってもよい。好ましくは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ－ＨＣｌ／ＥＤＣ－ＨＣｌ）である。縮合剤は、化合物（２ｉ）に対して、１．０当量から３．０当量であってもよい。好ましくは、１．５当量から２．５当量である。
【0033】
化合物（３ａ）が４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（３ａ）である場合、化合物（３ａ）は、化合物（２ｉ）に対して、１．０当量から２．０当量であってもよい。好ましくは、１．１当量から１．３当量である。
【0034】
工程ａ）においては、塩基として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１－メチルイミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピぺラジンを用いてもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。塩基は、化合物（２ｉ）に対して、０．１当量から５当量であってもよい。好ましくは、1当量から３当量である。
【0035】
工程ａ）においては、活性化剤として、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いてもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。活性化剤は、化合物（２ｉ）に対して、１．０当量から３．０当量であってもよい。好ましくは、１．５当量から２．５当量である。
【0036】
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタンであってもよい。好ましくは、１，２－ジメトキシエタンである。
【0037】
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、２０℃から８０℃で行ってもよい。好ましくは、４０℃から７０℃である。
【0038】
工程ａ）においては、イミド基切断試薬として１－メチルピぺラジン、１－エチルピぺラジン、水を用いてもよい。好ましくは、１－メチルピぺラジンである。イミド基切断試薬は、化合物（２ｊ）に対して、０．１当量から１．０当量、好ましくは０．２当量から０．４当量用いることができる。
【0039】
イミド基切断の反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、２０℃から８０℃で行ってもよい。好ましくは、４０℃から７０℃である。
【0040】
工程ｂ）は、化合物（３ｂ）におけるＰＧ２を除去して、化合物（３ｃ）を得る工程である。
【化62】
【0041】
工程ｂ）においては、保護基に応じた脱保護条件を使用することができる。例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合は酸性条件下、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、塩基性条件下または還元条件下、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合は、ピペリジンなどの２級アミンを用いることで、２－ニトロベンゼンスルホニル基の場合は、塩基性条件下チオールを用いることで、それぞれ脱保護することができる。
【0042】
保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、塩酸、リン酸、硫酸水素カリウム、メタンスルホン酸であってもよい。好ましくは、ギ酸、塩酸である。
【0043】
溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、メタノール、エタノール、２－プロパノール、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、これらの有機溶媒と水との混合溶媒、無溶媒であってもよい。好ましくは、２－プロパノールである。
【0044】
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から７０℃、より好ましくは２０℃から５０℃である。
【0045】
工程ｃ）は、化合物（３ｃ）とヒドロキシエチル化剤とを反応させて、化合物（３ｄ）を得る工程である。
【化63】
【0046】
ヒドロキシエチル化剤としては、例えば、１，４－ジオキサン－２，５－ジオールであってもよい。ヒドロキシエチル化剤が１，４－ジオキサン－２，５－ジオールである場合、その当量は、化合物（３ｃ）に対して、１．０当量から３．０当量を用いてもよい。好ましくは０．６当量から１．０当量である。
【0047】
ヒドロキシエチル化剤が１，４－ジオキサン－２，５－ジオールである場合、工程ｃ）において還元剤を用いることが好ましい。還元剤としては、水酸化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムであってもよい。好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。還元剤の当量は、化合物（３ｃ）に対して、０．５当量から４．０当量であってもよい。好ましくは２．０当量から４．０当量である。
【0048】
反応溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１－ブタノール、エタノール、メタノール、それらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、メタノールである。
【0049】
反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、－３５℃から室温で行うことができる。好ましくは、－１５℃から１０℃である。
【0050】
工程ｄ）は、化合物（３ｄ）をその塩にする工程である。
【化64】
【0051】
化合物（３ｄ）は、例えば特許文献２に記載の方法により、薬剤学的に許容される塩にすることができる。
【0052】
晶析に使用する化合物（３ｄ）またはその塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物もしくは水和物または無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物でもよい。
【0053】
酸は、化合物（３ｄ）に対して１．０当量から３．０当量であってもよい。コハク酸は、化合物（３ｄ）に対して１．７当量から２．０当量である。
【0054】
晶析に使用する溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル；Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒；アセトン、２－ブタノン等のケトン系溶媒；ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒または水を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。コハク酸塩の晶析の場合は、２－プロパノールと水との混合溶媒が好ましい。
【0055】
溶媒の使用量は、化合物（３ｄ）またはその塩が加熱により溶解する量または懸濁液が撹拌可能となる量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
【0056】
晶析において、種結晶（所望の化合物（３ｄ）の塩の結晶など）を加えても、加えなくてもよい。種結晶を加える温度は、特に限定されないが、好ましくは０～６０℃である。なお、種結晶は、特許文献２に記載の方法で製造された結晶を使用することができる。
【0057】
化合物（３ｄ）またはその塩を加熱して溶解する場合の温度は、溶媒に応じて化合物（３ｄ）またはその塩が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは３０℃から再結晶溶媒が還流を開始する温度の範囲であり、より好ましくは３０～７０℃である。
【0058】
晶析時の冷却は、急冷すると態様の異なる結晶（多形）を含むものを与えうるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましく、好ましくは、例えば５～４０℃／時間の速度での冷却である。より好ましくは、例えば５～２５℃／時間の速度での冷却である。
【0059】
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは－２５～３０℃である。
【0060】
晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じてろ別した結晶を溶媒で洗浄し、さらにこれを乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒には、晶析溶媒と同様のものを使用できる。好ましくは、エタノール、アセトン、２－プロパノール、２－ブタノン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘキサンである。また、これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【0061】
濾過操作で分離した結晶は、適宜、大気下または窒素気流下に放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。
【0062】
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。
【0063】
本発明の他の実施形態は、「化合物（３ｄ）またはその塩」またはその結晶、および薬剤学的に許容される添加物を含有する医薬組成物である。医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を「化合物（３ｄ）またはその塩」またはその結晶と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は例えば第十八改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【0064】
本実施形態に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【0065】
本発明に係る「化合物（３ｄ）またはその塩」またはその結晶の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１ｍｇ～５００ｍｇであり、一実施形態においては１０ｍｇ～３００ｍｇであり、別の実施形態においては２０ｍｇ～２００ｍｇである。これを１日１～３回に分けて投与することができる。
【実施例0066】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、以下において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
【0067】
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＣＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ４００（４００ＭＨｚ）、ＢＲＵＣＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ III ５００（５００ＭＨｚ）、ＢＲＵＣＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ６００（６００ＭＨｚ）、またはＢＲＵＣＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ７００（７００ＭＨｚ）を使用して測定した。
【0068】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｂｒ；ブロード、ｍ；マルチプレットを意味する。
【0069】
以下の実施例中、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り質量パーセントを示す。
【0070】
実施例１：５－（｛２－［（｛４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドブタンジオアート（２：３）（Ｅ７０９０）の製造
【化65】
【0071】
製造例１：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｉ）の製造
【化66】
【0072】
５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（１９．９ｋｇ、４４．０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５９．２ｋｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ２．７１ｋｇ、６７．７ｍｏｌ、１．５４ｅｑ．、水６７．７ｋｇ）を加え、２５℃で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸イソプロピル（１５６．２ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を５％食塩水（食塩２．９９ｋｇ、水５６．７ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層を水（５９．７ｋｇ）で洗浄した後、清澄ろ過し、酢酸イソプロピル（８．７ｋｇ）で洗い込んだ。１００Ｌまで４０℃以下で減圧濃縮した後、さらにアセトニトリル（７８．２ｋｇ）で４回共沸した。濃縮液にアセトニトリル（１５．６ｋｇ）を加え、４８℃で１時間攪拌した。懸濁液を０℃まで冷却後ろ過し、アセトニトリル（２３．５ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物１３．９１ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ２．８３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．１８（３Ｈ， ｓ）， ３．５０－３．５４（２Ｈ， ｍ）， ４．０４－４．０８（２Ｈ， ｍ）， ５．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ５．７６（２Ｈ， ｓ）， ６．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．２Ｈｚ）， ６．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ７．３３（１Ｈ， ｓ）， ７．７１－７．７４（２Ｈ， ｍ）， ８．０３（１Ｈ， ｓ）， ８．１０－８．１４（１Ｈ， ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ２．８３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．１８（３Ｈ， ｓ）， ３．５０－３．５４（２Ｈ， ｍ）， ４．０４－４．０８（２Ｈ， ｍ）， ５．６９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ５．７６（２Ｈ， ｓ）， ６．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．２Ｈｚ）， ６．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ７．３３（１Ｈ， ｓ）， ７．７１－７．７４（２Ｈ， ｍ）， ８．０３（１Ｈ， ｓ）， ８．１０－８．１４（１Ｈ， ｍ）
【0073】
製造例１－２：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｉ）の製造
【化67】
【0074】
５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（３６．６ｋｇ、８０．９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９２．５ｋｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ５．５ｋｇ、１３７．５ｍｏｌ、１．７０ｅｑ．、水１３８ｋｇ）を加え、２０℃で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸イソプロピル（２８７ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を５％食塩水（食塩５．５ｋｇ、水１０４ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層を水（１１０Ｌ）で洗浄した後、清澄ろ過し、酢酸イソプロピル（４７．９ｋｇ）で洗い込んだ。１８４Ｌまで４０℃以下で減圧濃縮した後、さらにアセトニトリル（１４４ｋｇ）で４回共沸した。濃縮液にアセトニトリル（２８．８ｋｇ）を加え、４５～４６℃で１時間攪拌した。懸濁液を２℃まで冷却後ろ過し、アセトニトリル（４３．２ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物２５．９２ｋｇを得た。
【0075】
製造例２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｂ－１）の製造
【化68】
【0076】
窒素雰囲気下、５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１５．０ｋｇ、４２．１ｍｏｌ）、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（１５．４ｋｇ、５０．５ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１０．３ｋｇ、８４．２ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．１ｋｇ、８４．２ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の１，２－ジメトキシエタン（１０５Ｌ）懸濁液を５５℃で１時間攪拌した。反応終了後、１－メチルピペラジン（１．３ｋｇ、１２．６ｍｏｌ、０．３０ｅｑ．）を加え、５５℃でさらに１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を内温１０～１５℃に冷却し、酢酸エチル（２２５Ｌ）と２Ｎ塩酸（濃塩酸１７．７ｋｇ、水７５Ｌ）を加えて分液した。有機層に５％重曹水（重曹３．８ｋｇ、水７１．３ｋｇ）を加えて分液した。得られた有機層を１１５Ｌまで外温５０℃で減圧濃縮した後、酢酸エチル（１３Ｌ）を加え１２８Ｌとした。濃縮液に酢酸エチル（３８Ｌ）を加え、２５℃で２時間攪拌した後、ｎ－ヘプタン（１５０Ｌ）を滴下し、同温度で攪拌した。ろ過して酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合液（酢酸エチル／ｎ－ヘプタン＝２．５／２．５ｖｏｌ．、７６Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物２４．４ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．４０（９Ｈ， ｓ）， １．４５－１．５３（２Ｈ， ｍ）， １．７５（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ）， ２．７０－２．９０（６Ｈ， ｍ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４６－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．００－４．１１（４Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１ Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６１（１Ｈ， ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．４０（９Ｈ， ｓ）， １．４５－１．５３（２Ｈ， ｍ）， １．７５（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ）， ２．７０－２．９０（６Ｈ， ｍ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４６－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．００－４．１１（４Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１ Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６１（１Ｈ， ｓ）
【0077】
製造例２－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｂ－１）の製造
【化69】
【0078】
窒素雰囲気下、５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（２６．０ｋｇ、含量７６．５％、フリー体換算１９．９ｋｇ、５５．８ｍｏｌ）、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（２０．５ｋｇ、６７．０ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１３．６ｋｇ、１１１．７ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．４ｋｇ、１１１．７ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の１，２－ジメトキシエタン（１３９Ｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１１．３ｋｇ、１１１．７ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、５５℃で１時間攪拌した。反応終了後、１－メチルピペラジン（１．７ｋｇ、１６．８ｍｏｌ、０．３ｅｑ．）を加え、５５℃でさらに１時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を内温１０～１５℃に冷却し、酢酸エチル（２９９Ｌ）と２Ｎ塩酸（濃塩酸３５．３ｋｇ、水１５０．０Ｌ）を加えて分液した。有機層に５％重曹水（重曹６．０ｋｇ、水１１３．４ｋｇ）を加えて分液した。得られた有機層を１６５Ｌまで外温５０℃で減圧濃縮した後、酢酸エチル（４Ｌ）を加え１６９Ｌとした。濃縮液に酢酸エチル（５０Ｌ）を加え、３０℃で２時間攪拌した後、ｎ－ヘプタン（１９９Ｌ）を滴下し、同温度で攪拌した。ろ過して酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合液（酢酸エチル／ｎ－ヘプタン＝２．５／２．５ｖｏｌ．、１００Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物３５．０ｋｇを得た。
【0079】
製造例２－３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｂ－１）の製造
【化70】
【0080】
窒素雰囲気下、５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２４．０ｋｇ、６７．３ｍｏｌ）、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（２４．７ｋｇ、８０．９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１６．５ｋｇ、１３５．１ｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５．８ｋｇ、１３４．６ｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１６８Ｌ）懸濁液を５７℃で２時間攪拌した。１－メチルピペラジン（２．０ｋｇ、２０．２ｍｏｌ）を加え、５７℃でさらに２時間攪拌した。反応液を内温１０～１５℃に冷却し、酢酸エチル（３６０Ｌ）、水（８６Ｌ）及び５Ｎ塩酸（６２．２ｋｇ）を加えて分液した。有機層に５％重曹水（重曹６．０ｋｇ、水１１４Ｌ）を加えて分液した。得られた有機層を２００Ｌまで外温５０℃で減圧濃縮した後、酢酸エチル（４Ｌ）を加え２０４Ｌとした。濃縮液に酢酸エチル（６０Ｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した後、内温２５℃まで冷却し３時間攪拌した。ｎ－ヘプタン（２４０Ｌ）を滴下後、ろ過して酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合液（酢酸エチル／ｎ－ヘプタン＝２．５／２．５ｖｏｌ．、１２０Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物４１．２ｋｇを得た。
【0081】
製造例３：６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３ｃ）の製造
【化71】
【0082】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４．４ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）の２－プロパノール（４９Ｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、５Ｎ塩酸（７９．１ｋｇ）を加え、３５℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を内温０～５℃に冷却し、水（７３Ｌ）、テトラヒドロフラン（２４４Ｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．０ｋｇ）を加え、２５℃で撹拌した後、分液した。有機層を５％食塩水（食塩１２．２ｋｇ、水１０９．８ｋｇ）とトルエン（２４Ｌ）を加え、分液した。得られた有機層にエタノール（２４４Ｌ）を加え、１２２Ｌまで外温５０℃で減圧濃縮した後、濃縮液にエタノール（４９Ｌ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。懸濁液を内温３℃まで冷却後ろ過し、エタノール（９８Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物１８．５ｋｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．４５－１．５５（２Ｈ， ｍ）， １．６７（２Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．１， １．７Ｈｚ）， ２．５３－２．５８（２Ｈ， ｍ）， ２．５９－２．６５（１Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ２．９５－３．０２（２Ｈ， ｍ）， ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１２－８．１６（１Ｈ， ｍ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．５９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．４５－１．５５（２Ｈ， ｍ）， １．６７（２Ｈ， ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．１， １．７Ｈｚ）， ２．５３－２．５８（２Ｈ， ｍ）， ２．５９－２．６５（１Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ２．９５－３．０２（２Ｈ， ｍ）， ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１２－８．１６（１Ｈ， ｍ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．５９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0083】
製造例３－２：６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３ｃ）の製造
【化72】
【0084】
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（６－（２－メトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４１．２ｋｇ、６４．０ｍｏｌ）の２－プロパノール（８２Ｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、５Ｎ塩酸（１３３．５ｋｇ）を加え、３５℃で３時間撹拌した。反応液を内温２５℃に冷却し、水（１２４Ｌ）とトルエン（４１２Ｌ）を加え攪拌後、分液した。得られた水層を内温０～５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４１２Ｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム３７．１ｋｇ、水１８１Ｌ）を加え、２０℃で撹拌した後、分液した。有機層に１０％食塩水（食塩２０．６ｋｇ、水１８５Ｌ）とトルエン（４１Ｌ）を加え、分液した。得られた有機層にエタノール（４２４Ｌ）を加え、２１０Ｌまで外温５０℃で減圧濃縮した後、濃縮液にエタノール（８２Ｌ）を加え、４７℃で１時間攪拌した。懸濁液を内温３℃まで冷却後、ろ過してエタノール（１６５Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物３１．３ｋｇを得た。
【0085】
製造例４：５－（｛２－［（｛４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３ｄ）の製造
【化73】
【0086】
６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１８．５ｋｇ、３４．０ｍｏｌ）にメタノール（２６８Ｌ）を加えて、－５℃以下で攪拌した。窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｋｇ、１０２ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を分割して加え、メタノール（９Ｌ）で洗い込んだ。１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（３．３ｋｇ、２７ｍｏｌ、０．８０ｅｑ．）のメタノール（８３Ｌ）溶液を、内温－１０～－５℃で、２時間かけて滴下した後、メタノール（９Ｌ）で洗い込み、内温－５～０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水（１６６．５ｋｇ）を滴下し、２５℃で撹拌した後、１８５Ｌまで外温３５℃で減圧濃縮した。濃縮後溶液に１，２－ジメトキシエタン（５６Ｌ）を加えた後、内温５℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５４．４ｋｇ）を滴下し、結晶の析出を確認した。懸濁液にｎ－ブタノール（３７０Ｌ）を加え、溶解を確認後、内温２５℃で４時間攪拌し分液した。有機層を１０％エチレンジアミン水溶液（エチレンジアミン１８．５ｋｇ、水１６６．５ｋｇ）を加え、内温３５℃で分液した後、水（１８５．０ｋｇ）で洗浄した。有機層に１，２－ジメトキシエタン（３７Ｌ）と水（１８５．０ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を１０５Ｌまで外温５０℃で減圧濃縮した。濃縮液にトルエン（９３Ｌ）を加え、内温５０℃で１時間攪拌した後、トルエン（２７８Ｌ）を内温５５℃で、１時間１２分かけて滴下した。懸濁液を内温－８℃まで冷却後、ろ過してトルエンとｎ－ブタノールの混合液（トルエン／ｎ－ブタノール＝４．０／１．０ｖｏｌ．、９３Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物１６．３５３ｋｇを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．６８（２Ｈ， ｍ）， １．７１（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ）， ２．０２－２．０８（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．５０－２．５６（１Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ２．９６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．５２（４Ｈ， ｍ）， ４．０６－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．１Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．５９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．６８（２Ｈ， ｍ）， １．７１（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ）， ２．０２－２．０８（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．５０－２．５６（１Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ２．９６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．５２（４Ｈ， ｍ）， ４．０６－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．１Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．５９（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0087】
製造例５：５－（｛２－［（｛４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドブタンジオアート（２：３）（Ｅ７０９０）の製造
【化74】
【0088】
窒素雰囲気下、５－（｛２－［（｛４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１６．３５３ｋｇ、２７．８ｍｏｌ）の２－プロパノール（４５Ｌ）と水（２８．１ｋｇ）の混合液を、内温４５～５０℃で攪拌した後、コハク酸（５．９ｋｇ、５０ｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を加え、水（１．６ｋｇ）で洗い込み、溶解を確認した。反応溶液を清澄ろ過し、２－プロパノール（４Ｌ）と水（６．４ｋｇ）の混合液で洗い込み、２－プロパノール（５３Ｌ）を内温３５～４５℃で３９分かけて滴下した。内温２５℃まで冷却し、途中内温３５℃で種結晶（１６．４ｇ）を加えた。懸濁液に２－プロパノール（１９１Ｌ）を滴下し、内温２０℃で撹拌した。懸濁液をろ過して２－プロパノール（１２８Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物１９．０３２ｋｇ（未粉砕）を固体として得た。表記化合物１８．８３２ｋｇ（未粉砕）を粉砕し、表記化合物１８．６７７ｋｇを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： １．９７－２．１０（４Ｈ， ｍ）， ２．５３（６Ｈ， ｓ）， ２．８９－２．９７（４Ｈ， ｍ）， ２．９７－３．０５（２Ｈ， ｍ）， ３．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ３．２２（３Ｈ， ｓ）， ３．５４－３．５８（２Ｈ， ｍ）， ３．６２（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ）， ３．８５－３．８９（２Ｈ， ｍ）， ４．１３－４．１６（２Ｈ， ｍ）， ６．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）， ６．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．９， ２．４Ｈｚ）， ７．３７（１Ｈ， ｓ）， ７．４０－７．４３（２Ｈ， ｍ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．８６－７．８９（２Ｈ， ｍ）， ８．０８（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）
１Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）： １．９７－２．１０（４Ｈ， ｍ）， ２．５３（６Ｈ， ｓ）， ２．８９－２．９７（４Ｈ， ｍ）， ２．９７－３．０５（２Ｈ， ｍ）， ３．１７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ３．２２（３Ｈ， ｓ）， ３．５４－３．５８（２Ｈ， ｍ）， ３．６２（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ）， ３．８５－３．８９（２Ｈ， ｍ）， ４．１３－４．１６（２Ｈ， ｍ）， ６．６０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）， ６．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．９， ２．４Ｈｚ）， ７．３７（１Ｈ， ｓ）， ７．４０－７．４３（２Ｈ， ｍ）， ７．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．７Ｈｚ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．８６－７．８９（２Ｈ， ｍ）， ８．０８（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）
【0089】
試験例１：Ｅ７０９０の純度試験（１）
晶析により得られたＥ７０９０の標準品（製造例５に記載の方法で製造されたＥ７０９０のうち特に純度が高いサンプルを標準品として使用）を外部対照として用い、標準品中と製造例５で得られた試料中のＥ７０９０に対応する各ピークのピーク面積を比較することで、試料中のＥ７０９０の含有量を算出した。次に、各類縁物質の単位質量当たりの吸光度の違いを補正するために、試験例２に記載の手順にしたがい各類縁物質を同定し、各類縁物質の標品を合成したのち、Ｅ７０９０の吸光度を１としたときの各類縁物質の吸光度（感度係数）を求めた。そして、試料中の類縁物質のピーク面積と感度係数を用いることで、各類縁物質の質量％を算出し、０．０５質量％を超えて検出された類縁物質の合計を総類縁物質の含有量とした。一方、標品のない類縁物質については、面積％を質量％と等価として扱うこととした。結果を表１に示す。なお、各類縁物質の液体クロマトグラフィーにおける保持時間および検出限界は表３に記載した通りである。
晶析により得られたＥ７０９０の標準品（製造例５に記載の方法で製造されたＥ７０９０のうち特に純度が高いサンプルを標準品として使用）を外部対照として用い、標準品中と製造例５で得られた試料中のＥ７０９０に対応する各ピークのピーク面積を比較することで、試料中のＥ７０９０の含有量を算出した。次に、各類縁物質の単位質量当たりの吸光度の違いを補正するために、試験例２に記載の手順にしたがい各類縁物質を同定し、各類縁物質の標品を合成したのち、Ｅ７０９０の吸光度を１としたときの各類縁物質の吸光度（感度係数）を求めた。そして、試料中の類縁物質のピーク面積と感度係数を用いることで、各類縁物質の質量％を算出し、０．０５質量％を超えて検出された類縁物質の合計を総類縁物質の含有量とした。一方、標品のない類縁物質については、面積％を質量％と等価として扱うこととした。結果を表１に示す。なお、各類縁物質の液体クロマトグラフィーにおける保持時間および検出限界は表３に記載した通りである。
【0090】
【表1】
【0091】
液体クロマトグラフィーの測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３９ｎｍ）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：２５ｃｍ、充填剤の粒子径：５μｍ
カラム温度：２３℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、下記表２に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０．０）／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）
Ｂ液：メタノール
流量：０．７ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１０℃付近の一定温度
面積測定範囲：５０分
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３９ｎｍ）
カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：２５ｃｍ、充填剤の粒子径：５μｍ
カラム温度：２３℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、下記表２に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：重炭酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ１０．０）／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）
Ｂ液：メタノール
流量：０．７ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１０℃付近の一定温度
面積測定範囲：５０分
【0092】
【表2】
【0093】
【表3】
【0094】
試験例２：Ｅ７０９０の純度試験（２）
特許文献１及び２の記載に従い製造されたＥ７０９０の純度測定を下記の条件で行った。１０ｍｌのメスフラスコに試料を１０ｍｇ秤取し、５０％アセトニトリル溶液で正確にメスアップした。別の１０ｍｌメスフラスコにこの溶液を５ｍｌ添加し、正確にメスアップした。これらの溶液について、ＨＰＬＣ測定を行った。なお、液体クロマトグラフィーにおける保持時間および面積％は表５に記載した通りである。
特許文献１及び２の記載に従い製造されたＥ７０９０の純度測定を下記の条件で行った。１０ｍｌのメスフラスコに試料を１０ｍｇ秤取し、５０％アセトニトリル溶液で正確にメスアップした。別の１０ｍｌメスフラスコにこの溶液を５ｍｌ添加し、正確にメスアップした。これらの溶液について、ＨＰＬＣ測定を行った。なお、液体クロマトグラフィーにおける保持時間および面積％は表５に記載した通りである。
【0095】
液体クロマトグラフィーの測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３９ｎｍ）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ－１８、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、下記表４に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：１２．５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７）／アセトニトリル（９：１、ｖ／ｖ）
Ｂ液：１２．５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７）／アセトニトリル（１：３、ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：２５℃付近の一定温度
面積測定範囲：７０分
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３９ｎｍ）
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ－１８、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５ｃｍ、充填剤の粒子径：３μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、下記表４に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：１２．５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７）／アセトニトリル（９：１、ｖ／ｖ）
Ｂ液：１２．５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７）／アセトニトリル（１：３、ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：２５℃付近の一定温度
面積測定範囲：７０分
【0096】
【表4】
【0097】
【表5】
【0098】
試験例３：Ｅ７０９０の純度試験（３）
製造例５に記載の方法で得られたＥ７０９０に含有されるコハク酸の含有量を下記の条件で測定した。結果を表６に示す。なお、コハク酸の液体クロマトグラフィーにおける保持時間は１２分である。
製造例５に記載の方法で得られたＥ７０９０に含有されるコハク酸の含有量を下記の条件で測定した。結果を表６に示す。なお、コハク酸の液体クロマトグラフィーにおける保持時間は１２分である。
【0099】
【表6】
【0100】
液体クロマトグラフィーの測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：Inertsustain AQ-C18（GL Science製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：２５ｃｍ、充填剤の粒子径：５μｍ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、下記表７に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：水／リン酸（５００：１、ｖ／ｖ）
Ｂ液：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：１５分
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：Inertsustain AQ-C18（GL Science製）、内径：４．６ｍｍ、長さ：２５ｃｍ、充填剤の粒子径：５μｍ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：以下の組成からなるＡ液およびＢ液を、下記表７に示すリニアグラジエントにより溶離した。
Ａ液：水／リン酸（５００：１、ｖ／ｖ）
Ｂ液：アセトニトリル
流量：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
サンプルラック温度：１５℃付近の一定温度
面積測定範囲：１５分
【0101】
【表7】
【0102】
実施例２：類縁物質の合成
【0103】
製造例６：５，５’－｛エタン－１，２－ジイルビス［（ピペリジン－１，４－ジイル）－４，１－フェニレンカルボニルアザンジイルピリジン－２，４－ジイルオキシ］｝ビス［６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド］（化合物（ＩＭ－４））の合成
【化75】
【0104】
６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１３．０ｇ）にクロロホルム（１９５ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、５０℃で加熱攪拌した。グリオキサール（２．０ｍＬ）と水素化ホウ素ナトリウム（９．５０ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、ＮＨシリカゲル（２０５ｇ）に通液ろ過し、クロロホルム（１３００ｍＬ）でＮＨシリカゲルを洗浄した。ろ液を４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）とメタノール（６５ｍＬ）を加え、懸濁液を６０℃で攪拌した。室温まで冷却後、懸濁液をろ過してテトラヒドロフランとメタノールの混合液（テトラヒドロフラン／メタノール＝１／１、３９ｍＬ）を加えてで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表記化合物８．１４ｇ（６１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．６８（４Ｈ， ｍ）， １．７３（４Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ２．００－２．０７（４Ｈ， ｍ）， ２．４５（４Ｈ， ｓ）， ２．５１－２．５７（２Ｈ， ｍ）， ２．８４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．９８（４Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ）， ３．１２（６Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（４Ｈ， ｍ）， ４．０５ －４．０９（４Ｈ， ｍ）， ６．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ６．６６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３３（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（２Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ７．８９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ８．０７（２Ｈ， ｓ）， ８．１４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ８．１９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １０．６０（２Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．６８（４Ｈ， ｍ）， １．７３（４Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ２．００－２．０７（４Ｈ， ｍ）， ２．４５（４Ｈ， ｓ）， ２．５１－２．５７（２Ｈ， ｍ）， ２．８４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．９８（４Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ）， ３．１２（６Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（４Ｈ， ｍ）， ４．０５ －４．０９（４Ｈ， ｍ）， ６．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ６．６６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３３（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（２Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ７．８９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ８．０７（２Ｈ， ｓ）， ８．１４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ８．１９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， １０．６０（２Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0105】
製造例７：４－［２－（４－｛４－［（４－｛［６－（２－メトキシエトキシ）－１－（メチルカルバモイル）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）カルバモイル］フェニル｝ピペリジン－１－イル）エトキシ］－４－オキソブタン酸（化合物（ＩＭ－５））の合成
【化76】
【0106】
５－（｛２－［（｛４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４．０１ｇ）と無水コハク酸（１．２３ｇ）に窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、析出した固体をろ過してテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、表記化合物４．７６ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．７７（４Ｈ， ｍ）， ２．０９－２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．４５－２．５６（５Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．９７（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．１３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．４Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．７７（４Ｈ， ｍ）， ２．０９－２．１５（２Ｈ， ｍ）， ２．４５－２．５６（５Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．９７（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ４．１３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．４Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６１（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0107】
製造例８：４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ－（４－｛［６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ｝ピリジン－２－イル）ベンズアミド（化合物（ＩＭ－６）の合成）
【化77】
【0108】
５－（｛２－［（｛４－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル］フェニル｝カルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１２８ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、１２８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を加え、５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で７回洗浄し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ－シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝２０：１→１０：１→１：１）で精製した。目的分画を減圧濃縮し、表記化合物１．８１ｇ（１３．４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．６８（２Ｈ， ｍ）， １．７２（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ２．０１－２．０９（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．５１－２．５７（１Ｈ， ｍ）， ２．９６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．４３－３．５３（４Ｈ， ｍ）， ４．０３－４．０８（２Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ６．３５－６．３８（１Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｓ）， ７．２８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３２（２ Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３４（１Ｈ， ｓ）， ７．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．５６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．６０－１．６８（２Ｈ， ｍ）， １．７２（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ２．０１－２．０９（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ２．５１－２．５７（１Ｈ， ｍ）， ２．９６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．４３－３．５３（４Ｈ， ｍ）， ４．０３－４．０８（２Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ６．３５－６．３８（１Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．１４（１Ｈ， ｓ）， ７．２８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３２（２ Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．３４（１Ｈ， ｓ）， ７．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ８．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．５６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １１．０５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0109】
製造例９：５－（｛２－［４－（１－エチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（化合物（ＩＭ－７））の合成
【化78】
【0110】
６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（１５．００ｇ、２７．５９ｍｍｏｌ）にメタノール（３００ｍＬ）を加えて、０℃で攪拌した。アセトアルデヒド（４．７０ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ、３．０４ｅｑ．）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．５５ｇ、８２．８１ｍｏｌ、３．００ｅｑ．）を加え、４時間攪拌した。反応混合物に水（１３５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した後、おおよそ１３５ｍＬまで３５℃で減圧濃縮した。濃縮後溶液にテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）とトルエン（１０５ｍＬ）を加えた後、０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５２．５ｍＬ）を加え、分液した。有機層を水（１５０ｍＬ）で２回洗浄した後、３５℃で減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ－シリカゲル６８２ｇ、酢酸エチル：メタノール＝１００：０→１００：１→２９：１）で精製した。目的分画を３５℃で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２８．９ｍＬ）に加え、６０℃で攪拌し溶解させた後、氷冷し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５７．８ｍＬ）を加えて攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）とメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９．６ｍＬ）の混合液で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物８．８２ｇ（５６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．００（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６４（２Ｈ， ｑｄ， Ｊ＝１２．３， ４．４Ｈｚ）， １．７１－１．７７（２Ｈ， ｍ）， １．９４（２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１．５， １．９ Ｈｚ）， ２．３４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．５１－２．５６（１ Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．９６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ）， ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１ ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．００（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６４（２Ｈ， ｑｄ， Ｊ＝１２．３， ４．４Ｈｚ）， １．７１－１．７７（２Ｈ， ｍ）， １．９４（２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１．５， １．９ Ｈｚ）， ２．３４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．５１－２．５６（１ Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ２．９６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５Ｈｚ）， ３．１２（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ６．６２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．３Ｈｚ）， ７．３３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．４３（１Ｈ， ｓ）， ７．６８（１ ， ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ）， ７．８９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１４（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0111】
製造例１０：５，５’－｛（２－メチルプロパン－１，３－ジイル）ビス［（ピペリジン－１，４－ジイル）－４，１－フェニレンカルボニルアザンジイルピリジン－２，４－ジイルオキシ］｝ビス［６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド］（化合物（ＩＭ－８））の合成
【化79】
【0112】
６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（３．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ジアザビシクロウンデセン（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、メタクロレイン（０．６９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えて室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に、６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－｛［２－（｛［４－（ピペリジン－４－イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ピリジン－４－イル］オキシ｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ．）、メタノール（３４ｍＬ）を加えて氷冷した。窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加え、氷冷下２．５時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた後、４０℃で減圧濃縮した。濃縮後溶液にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた後、０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、ＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ－シリカゲル１１０ｇ、酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製した。目的分画を４０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（２００ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をメタノールで洗浄した後４０℃で減圧乾燥し、表記化合物２．１９ｇ（３９．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ０．８９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， １．５９－１．６９（４Ｈ， ｍ）， １．７３（４Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， １．８７－１．９６（３Ｈ， ｍ）， １．９８－２．０７（４ Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ５．７Ｈｚ）， ２．５０－２．５７（２Ｈ， ｍ）， ２．８４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ２．８８－２．９５（４Ｈ， ｍ）， ３．１１（６Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（４Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（４Ｈ， ｍ）， ６．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ６．６６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．２Ｈｚ）， ７．３３（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ７．８９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０７（２Ｈ， ｓ）， ８．１６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ８．１８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６３（２Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ０．８９（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， １．５９－１．６９（４Ｈ， ｍ）， １．７３（４Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， １．８７－１．９６（３Ｈ， ｍ）， １．９８－２．０７（４ Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．９， ５．７Ｈｚ）， ２．５０－２．５７（２Ｈ， ｍ）， ２．８４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ２．８８－２．９５（４Ｈ， ｍ）， ３．１１（６Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（４Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（４Ｈ， ｍ）， ６．６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ６．６６（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．２Ｈｚ）， ７．３３（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ， ｓ）， ７．６８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ７．８９（４Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０７（２Ｈ， ｓ）， ８．１６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ８．１８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６３（２Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0113】
製造例１１：５－（｛２－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（化合物（ＩＭ－２）の合成）
【0114】
製造例１１－１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛４［（ベンジルオキシ）カルボニル］ニル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（化合物（２１－１））の合成
【化80】
【0115】
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（１１５．０ｇ、３７６．６ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１５０ｍＬ）、炭酸カリウム（６７．７ｇ、４８９．６ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）、ベンジルブロミド（４９．２ｍＬ、４１４．２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）を加え室温で２１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（４．６Ｌ）と水（２．６Ｌ）を加え分液した。有機層を水（６９０ｍＬ）で洗浄した後、食塩水（水６９０ｍＬ、塩化ナトリウム１３．８ｇ）で洗浄した。４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（２３０ｍＬ）を加え、７０℃で攪拌し溶解させた後、室温まで冷却し攪拌した。０℃に冷却した後、ｎ－ヘプタン（９２０ｍＬ）を滴下した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体を酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合液（酢酸エチル／ｎ－ヘプタン＝１／４、２３０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表記化合物１２０．４ｇ（８０．８％）を得た。
【0116】
製造例１１－２：ベンジル ４－［１－（２－シアノプロパン－２－イル)ピペリジン－４－イル］ベンゾアート（化合物（２１－２））の合成
【化81】
【0117】
窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（２４１ｍＬ）に氷冷下、ｔｅｒｔ－ブチル ４－｛４［（ベンジルオキシ）カルボニル］ニル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（化合物（２１－１））（１２０．４ｇ、３０４．４ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、反応混合物を３５℃で減圧濃縮した。濃縮後溶液に水（３１０ｍＬ）、トルエン（６０２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０２ｍＬ）を加えた後、氷冷下２５％水酸化ナトリウム水溶液（１４６ｍＬ）を加え、分液した。テトラヒドロフランとトルエンの混合液（テトラヒドロフラン／トルエン＝１／１、６０２ｍＬ）で水層から再抽出し、合わせた有機層を水（２４０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧濃縮し、油状物（９０．５ｇ）を得た。
得られた油状物物（８０．０ｇ）をアセトン（６８０ｍＬ）およびアセトンシアノヒドリン（２７．２ｍＬ、２９７．９ｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した後、反応混合物を、４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノール（２４０ｍＬ）を加えた後、０℃で攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をメタノール（１６０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表記化合物９０．５ｇ（９３．４％）を得た。
得られた油状物物（８０．０ｇ）をアセトン（６８０ｍＬ）およびアセトンシアノヒドリン（２７．２ｍＬ、２９７．９ｍｏｌ）を加え、室温で２日間攪拌した後、反応混合物を、４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノール（２４０ｍＬ）を加えた後、０℃で攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をメタノール（１６０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表記化合物９０．５ｇ（９３．４％）を得た。
【0118】
製造例１１－３：４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－４－イル）安息香酸ベンジル（化合物（２１－３））の合成
【化82】
【0119】
化合物（２１－２）（９０．０ｇ、２４８．３ｍｍｏｌ）にトルエン（２３ｇ）とテトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加え、－４０℃で攪拌した。窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（７３０ｍＬ、１．０６ｍｏｌ／Ｌ、７７４．１ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）を滴下し、－２５℃で９時間攪拌した。氷冷下、反応混合物をトルエン（１６３０ｍＬ）と酢酸アンモニウム水溶液（酢酸アンモニウム１６３ｇ、水８１５ｍＬ）の混合液に加え攪拌した後、分液した。有機層を水（２７０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にメタノール（２５０ｍＬ）を加え、６０℃で攪拌し溶解させた後、氷冷で冷却し攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を４０℃で減圧濃縮し、ＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ－シリカゲル６００ｇ、酢酸エチル：ｎ－ヘプタン＝１：９）で精製した。目的分画を４０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、６０℃で攪拌し溶解させた後、氷冷で冷却し攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を４０℃で減圧濃縮し、表記化合物１９．１ｇ（２１．９％）を固体として得た。
【0120】
製造例１１－４：４－（１－ｔｅｒｔ－ブチル）ピペリジン－４－イル）安息香酸ベンジル（化合物（２１－４））の合成
【化83】
【0121】
化合物（２１－３）（１９．１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）にメタノール（３４８ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を加え攪拌した。１０％パラジウムカーボン（２．８７ｇ、１５ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で１６．６時間攪拌した。反応混合物に水（９９ｍＬ）を加え、セライトろ過し、メタノールと水の混合液（メタノール／水＝２／１、３００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を、４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣を４０℃で、トルエン（１００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）による共沸を２回、トルエン（５０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）による共沸を２回、トルエン（５０ｍＬ）による共沸を１回行った。得られた濃縮残渣にメタノール（５７ｍＬ）を加えて、懸濁液を７０℃で攪拌した後、０℃まで冷却し攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表記化合物０．８７ｇ（６．２％）を得た。得られたろ液を４０℃で減圧濃縮した後、テトラヒドロフラン（７３ｍＬ）を加え、５０℃で攪拌した後、室温まで冷却し攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、表記化合物４．２２ｇ（２９．７％）を得た。
【0122】
製造例１１－５：５－（｛２－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド］ピリジン－４－イル｝オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（化合物（ＩＭ－２））の合成
【化84】
【0123】
窒素雰囲気下、５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（７．３０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、化合物（２１－３）（４．８４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（３．７７ｇ、３１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．９２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の１，２－ジメトキシエタン（５５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、６０℃で２２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）とトルエン（５５ｍＬ）を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３３．３ｇ）を加え、分液した。得られた有機層を水（３０ｍＬ）で３回洗浄した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、ＮＨ－シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ－シリカゲル５００ｇ、酢酸エチル：ｎ－ヘプタン＝６：１）で精製した。目的分画を４０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール（６５ｍＬ）を加え、懸濁液を４０℃で攪拌した後、氷冷下攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ取した固体をエタノール（２２ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を４０℃で減圧乾燥し、表記化合物６．５０ｇ（６７．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．０２（９Ｈ， ｓ）， １．５８ （２Ｈ， ｑｄ， Ｊ＝１２．２， ３．１Ｈｚ）， １．７６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ２．１１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．０， １１．０Ｈｚ）， ２．４８－２．５２（１Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．０８（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．６Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４（１ Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ７．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．０２（９Ｈ， ｓ）， １．５８ （２Ｈ， ｑｄ， Ｊ＝１２．２， ３．１Ｈｚ）， １．７６（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ２．１１（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．０， １１．０Ｈｚ）， ２．４８－２．５２（１Ｈ， ｍ）， ２．８４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ３．０８（２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ， ｓ）， ３．４５－３．４９（２Ｈ， ｍ）， ４．０５－４．０９（２Ｈ， ｍ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ６．６６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７， ２．６Ｈｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．４４（１ Ｈ， ｓ）， ７．６８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．５Ｈｚ）， ７．８８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ８．０７（１Ｈ， ｓ）， ８．１５（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， １０．６２（１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【0124】
実施例３：４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸（化合物（３ａ－１））の合成
【化85】
【0125】
図１に示すように、マイクロリアクター装置を用いて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－ブロモフェニル）ピペリジンから１－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４’－カルボキシフェニル）ピペリジンを得るフロー反応を実施した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（０．７５ｇ， ２．２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４５ｍｌ）に溶解し０．０５モル濃度とした（溶液Ａ）。ｎ－ＢｕＬｉは２．６４モル濃度のノルマルヘキサン溶液（２ｍｌ）を脱水ヘキサン（１０ｍｌ）にて希釈して０．４４モル濃度とした（溶液Ｂ）。メタノールは、ＨＰＬＣグレードを使用した。ミキサー１は、中村超硬製ＤＨミキサー、ミキサー２は、内径１ｍｍφのＹ字ミキサー、ミキサー３は、内径１ｍｍφのＴ字ミキサーを用いた。炭酸ガスの供給はマスフローコントローラー（コフロック製 フローコンポ ＣＲ－１００）、送液はシリンジポンプ（ｋｄサイエンス社製 ＫＤＳ－２００）、ガスタイトシリンジ（トラジャン製ＳＧＥシリンジ）、配管は全てＰＦＡ製 内径１．０ｍｍ、外径１／１６インチを用いた。メタノールの送液は、プランジャーポンプ（東京理化機械製ＵＩ－２２）を用いた。ミキサー１とミキサー２、ミキサー２とミキサー３の繋ぎ配管長さは２３ｃｍとし、ミキサー３から出口まで４ｃｍの配管長さとした。ミキサー１、ミキサー２，ミキサー３共にマイナス４１℃の恒温水槽に埋没させ、更にミキサー１に導入する溶液Ａの配管は５０ｃｍ程度、溶液Ｂの配管は２０ｃｍ程度を埋没させて予備冷却した。溶液Ａは２ｍｌ／分、Ｂ液は０．３２９ｍｌ／分（１．５ｅｑ）の流速で送液を開始し、マイナス４１℃でミキサー１にて混合した。炭酸ガスは１６ｍｌ／分（７．３ｅｑ）の流速でミキサー２へと導入し、溶液Ａと溶液Ｂの混合液と反応させた。メタノールは０．５ｍｌ／分の流速でミキサー３へと導入し、反応液と混合することで反応を停止した。約１７分間のフロー反応にて得られた溶液のＨＰＬＣを用いた検量線定量分析により、収率９５．５％で表記化合物を得た。
【0126】
処方例
本発明に係る製造方法により製造されたＥ７０９０は、以下の表８に記載の処方１～５に従って、第十八改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に基づき製剤化された。なお、表中の単位はｍｇである。
本発明に係る製造方法により製造されたＥ７０９０は、以下の表８に記載の処方１～５に従って、第十八改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に基づき製剤化された。なお、表中の単位はｍｇである。
【0127】
【表8】
【図1】