(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2023099919
(43)【公開日】2023-07-14
(54)【発明の名称】進行した転移性がんの治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7076 20060101AFI20230707BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230707BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20230707BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20230707BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7076
A61P35/00
A61P35/04
A61K31/437
【審査請求】有
【請求項の数】16
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2022000144
(22)【出願日】2022-01-04
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 令和３年１月７日にｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｃａｎｃｅｒｓ１３０２０１８７にて本願発明に係る臨床試験の内容が公開された。令和３年１２月２０日に刊行物により本願発明に係る臨床試験の内容が公開された。
(71)【出願人】
【識別番号】521292962
【氏名又は名称】キャン－ファイト バイオファーマ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃａｎ－Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】プニナ，フィッシュマン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086EA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】 （修正有）
【課題】本発明は、哺乳動物対象における進行した固形腫瘍、例えば肝細胞がん（ＨＣＣ）の治療に使用するためのＡ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンドに関する。
【解決手段】Ａ３ＡＲリガンドが、Ａ３ＡＲアゴニスト又はＡ３ＡＲアロステリックモジュレータである、医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】Ａ３ＡＲリガンドが、Ａ３ＡＲアゴニスト又はＡ３ＡＲアロステリックモジュレータである、医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ａ３ＡＲリガンド、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、哺乳動物対象の進行した固形腫瘍を治療するためのものである、医薬組成物。
【請求項2】
前記進行した固形腫瘍が、進行した肝細胞がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
転移性肝細胞がんを治療するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記Ａ３ＡＲリガンドが、Ａ３ＡＲアゴニスト又はＡ３ＡＲアロステリックモジュレータである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記Ａ３ＡＲアゴニストは、Ｎ６－２－（４－アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６－（４－アミノ－３－ヨードベンジル）アデノシン－５’－（Ｎ－メチルウロナミド）（ＡＢ－ＭＥＣＡ）、Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロナミド（ＩＢ－ＭＥＣＡ）及び２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロナミド（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記Ａ３ＡＲアロステリックモジュレータは、
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘプチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；及び
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘプチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；及び
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項7】
追加の治療剤と組み合わせた、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記追加の治療剤が、抗がん薬、例えば、モノクローナル抗体及び／又はマルチキナーゼ阻害剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記対象が、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア８（ＣＰＢ８）、又はＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア９（ＣＰＢ９）の進行した肝細胞がんである、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記Ａ３ＡＲリガンドが、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記Ａ３ＡＲリガンドが、治療期間を通じて１２時間ごとに投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記Ａ３ＡＲリガンドが連続的に投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記治療期間がサイクル（例えば、４週間サイクル）に分割されている、請求項１１又は１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記哺乳動物対象がヒト対象である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記Ａ３ＡＲリガンドが、５０μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１００μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／Ｋｇ体重、又は２００μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／Ｋｇ体重の量で投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記Ａ３ＡＲリガンドがＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡであり、前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡを１～５０ｍｇ、好ましくは５～３０ｍｇの用量で１日２回経口投与する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
Ａ３ＡＲリガンド（例えば、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、進行したＨＣＣ及びＣＰＢ７スコアを有する対象の全生存期間を増加させるためのものである、医薬組成物。
【請求項18】
全生存期間の前記増加は、１２ヶ月以上の治療期間の後に測定され、前記治療は、１～５０ｍｇ、好ましくは５～３０ｍｇの用量の前記Ａ３ＡＲリガンド（例えば、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）の１日２回の経口投与を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記対象が、第二選択療法としてＡ３ＡＲリガンドを受けた、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記投与が、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年又は少なくとも５年の治療期間である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
（ａ）請求項１～２０のいずれか一項に記載のＡ３ＡＲリガンドを含む医薬組成物；及び
（ｂ）進行した固形腫瘍を有する対象の治療のための、医薬組成物の投与のための説明書
を含むキット。
（ｂ）進行した固形腫瘍を有する対象の治療のための、医薬組成物の投与のための説明書
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ａ３ＡＲリガンドを投与することを含む、進行した転移性がん、特に進行した肝細胞がんの治療に関する。
【背景技術】
【0002】
原発性肝がん、特に肝細胞がん（ＨＣＣ）は、その発生率、関連する死亡率、及び特に中等度又は進行した肝機能障害のある患者にとって効果的な治療法がないことにより、主要な世界的な健康問題である。
【0003】
進行したＨＣＣ及びＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変の患者は、肝機能が境界域にあるため、どのような治療を行っても、その効果は肝機能の低下により相殺される可能性がある。このような患者に対する唯一の治癒的な選択肢には、ダウンステージングの成功と肝移植が含まれる。しかし、このアプローチは、少数の患者にのみ適切であり、移植に利用できる肝臓の数が限られていることにより、さらに制限されている［Ｇｒａｎｉｔｏ Ａ．，ａｎｄ Ｂｏｌｏｎｄｉ Ｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１７；１８：ｅ１０１－ｅ１１２］。ＨＣＣとＣＰＢに対する最も一般的な治療法は、マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブであり、進行したＨＣＣに対して肝機能に関わらず米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から承認されている。
【0004】
ＣＰＢ患者は、予後が悪く、期待される奏効率が低いため、一般に臨床試験から除外されている［Ｌｌｏｖｅｔ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２００８；１００：６９８－７１１］。ＨＣＣ及びＣＰＢ肝硬変に対する治療法が依然として必要とされていることは明らかである。
【0005】
Ｇｉタンパク質共役型Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）は、メラノーマ、乳がん、結腸がん、前立腺がん、ＨＣＣなど様々な種類の固形がんでは過剰発現するが、隣接する正常組織での受容体発現は低いことが認められる［Ｂａｒ－Ｙｅｈｕｄａ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００８；３３：２８７－２９５］。
【0006】
一般的にＣｌ‐ＩＢ‐ＭＥＣＡとして知られるナモデノソンは、同系同所性及び異種移植実験動物モデル［Ｃｏｈｅｎ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１１；２２６：２４３８－２４４７］においてＨＣＣに対するアポトーシス効果を誘導する高選択的経口生物学的利用可能Ａ３ＡＲアゴニストである。
【0007】
非盲検第Ｉ／ＩＩ相試験では、進行性の切除不能な肝細胞がん（ＨＣＣ）の患者を対象にナモデノソンの安全性と有効性が評価され、その６７％が以前のソラフェニブ治療に失敗した。全生存期間（ＯＳ）の中央値は試験対象集団全体で７．８か月であり、ＣＰＢ患者（２８％）では８．１か月であった。ナモデノソンは安全で忍容性が高く、ベースラインでのＡ３ＡＲ発現レベルとナモデノソンに対する腫瘍反応との間に直接的な相関関係が見られた［Ｓｔｅｍｍｅｒ Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２０１３；１８：２５－２６］。
【発明の概要】
【0008】
その第１の実施形態において、本発明は、Ａ３ＡＲリガンド、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、哺乳動物対象の進行した固形腫瘍を治療するためのものである。
【0009】
一実施形態において、前記進行した固形腫瘍は進行した肝細胞がんである。
【0010】
一実施形態において、前記進行した固形腫瘍は転移性肝細胞がんである。
【0011】
一実施形態において、前記対象は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア８（ＣＰＢ８）、又はＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア９（ＣＰＢ９）の進行した肝細胞がんを有している。
【0012】
一実施形態において、前記Ａ３ＡＲリガンドは、Ａ３ＡＲアゴニスト又はＡ３ＡＲアロステリックモジュレータである。
【0013】
いくつかの実施形態において、前記Ａ３ＡＲアゴニストは、Ｎ６－２－（４－アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６－（４－アミノ－３－ヨードベンジル）アデノシン－５’－（Ｎ－メチルウロナミド）（ＡＢ－ＭＥＣＡ）、Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロナミド（ＩＢ－ＭＥＣＡ）及び２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロナミド（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ，ナモデノソン）からなる群から選択される。
【0014】
いくつかの実施形態において、前記Ａ３ＡＲアロステリックモジュレータは、
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘプチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；及び
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンからなる群から選択される。
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘプチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン；及び
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンからなる群から選択される。
【0015】
一実施形態において、治療は、追加の治療剤の投与をさらに含む。
【0016】
いくつかの実施形態において、前記追加の治療剤は、抗がん薬、例えば、モノクローナル抗体及び／又はマルチキナーゼ阻害剤である。
【0017】
いくつかの実施形態において、前記Ａ３ＡＲリガンドは、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。
【0018】
一実施形態において、前記Ａ３ＡＲリガンドは、治療期間中、１２時間ごとに投与される。
【0019】
一実施形態において、前記Ａ３ＡＲリガンドは、連続的に投与される。
【0020】
一実施形態において、前記治療期間はサイクルに分割される（例えば、４週間のサイクル）。
【0021】
一実施形態において、前記哺乳動物対象はヒト対象である。
【0022】
いくつかの実施形態において、前記Ａ３ＡＲリガンドは、５０μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１００μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ体重、又は２００μｇ／Ｋｇ～１ｍｇ／Ｋｇ体重の量で投与される。
【0023】
特定の実施形態において、前記Ａ３ＡＲリガンドは、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡであり、１～５０ｍｇ、好ましくは５～３０ｍｇの用量で１日２回経口投与される。
【0024】
特定の実施形態において、前記対象は、第二選択治療としてＡ３ＡＲリガンドを投与された。
【0025】
特定の実施形態において、前記投与は、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、又は少なくとも５年の治療期間である。
【0026】
別の態様において、本発明は、Ａ３ＡＲリガンド（例えば、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、進行したＨＣＣ及びＣＰＢ７スコアを有する対象の全生存期間を延長するためのものである。
【0027】
特定の実施形態において、前記全生存期間の延長は、９ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月以上の治療期間の後に測定され、前記治療は、１～５０ｍｇ、好ましくは５～３０ｍｇの用量のＡ３ＡＲリガンド（例えば、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）を１日２回経口投与することを含む。
【0028】
別の態様において、本発明は、
（ａ）上記のようなＡ３ＡＲリガンドを含む医薬組成物；及び
（ｂ）進行した固形腫瘍を有する対象の治療のための、医薬組成物の投与のための説明書、を含むキットを提供する。
（ａ）上記のようなＡ３ＡＲリガンドを含む医薬組成物；及び
（ｂ）進行した固形腫瘍を有する対象の治療のための、医薬組成物の投与のための説明書、を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0029】
本発明を理解し、それが実際にどのように実施され得るかを理解するために、次に、添付の図面を参照して、非限定的な例としてのみ、好ましい実施形態を説明する。
【0030】
【図1】Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアが７の患者における１２ヶ月全生存率（ＯＳ）の比較グラフ（ナモデノソン２５ｍｇＢＩＤとプラセボを比較）である。
【発明を実施するための形態】
【0031】
本発明は、ナモデノソン（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）で治療されたＣＰＢを伴う進行したＨＣＣを有するある患者が５年の治療後に前例のない結果及びがんの完全な寛解を示したという驚くべき発見に基づく。この患者は、進行したＨＣＣ ＣＰＢ患者におけるナモデノソンとプラセボの有効性／安全性を評価する、無作為化プラセボ対照第ＩＩ相試験に含まれていた。さらに、この第ＩＩ相試験では、治療を受けた患者の１２か月の全生存率の増加におけるナモデノソンの驚くべき有効性が示された。
【0032】
本発明は、それを必要とする対象へのＡ３ＡＲリガンドの投与を含む進行した固形腫瘍、特にＣＰＢを伴うＨＣＣの治療のための治療方法に関して、以下の詳細な説明に記載されている。
【0033】
明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の形式は、文脈が明確に別段の指示がない限り、単数形及び複数形を参照することを含む。例えば、「Ａ３ＡＲリガンド」という用語は、１つ又は複数のリガンドを包含する。
【0034】
さらに、本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、方法又は組成物が列挙された要素を含むが、他のものを除外しないことを意味することを意図している。同様に、「本質的にからなる」は、列挙された要素を含むが、関節の炎症に対して本質的に重要な治療活性を有する可能性がある他の要素を除外する方法及び組成物を定義するために使用される。例えば、本質的にＡ３ＡＲリガンドからなる組成物は、そのような活性を有する他の有効成分のわずかな量（関節の炎症にわずかな影響を与える量）のみを含まないか、又は含まないであろう。また、本明細書で定義されるようなＡ３ＡＲリガンドから本質的になる組成物は、単離及び精製方法からの微量汚染物質、リン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容される担体、賦形剤、防腐剤などを除外しない。「からなる」とは、他の元素の微量元素以上を除外することを意味するものとする。これらの各移行句によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
【0035】
さらに、すべての数値、例えば、濃度又は用量又はその範囲は、記載された値の最大２０％、時には最大１０％まで（＋）又は（－）変化する近似値である。常に明示的に述べられていなくても、すべての数値指定の前に「約」という用語が付いていることを理解されたい。常に明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、そのような均等物が当技術分野で公知であることも理解されるべきである。
【0036】
本発明により、進行した固形腫瘍を治療する方法が提供され、前記方法は、それを必要とする哺乳動物対象に、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンド又は前記Ａ３ＡＲリガンドを含む医薬組成物を投与することを含む。
【0037】
特定の実施形態において、進行した固形腫瘍は、進行した肝細胞がん（ＨＣＣ）である。
【0038】
本発明の文脈において、「治療」という用語は、所望の治療効果を達成するために治療有効量のＡ３ＡＲリガンドを投与することによって、進行した固形腫瘍、例えば、進行したＨＣＣを治療することを含む。前記所望の治療効果には、疾患症状の完全又は部分的な逆転、がん病変の除去、生存率の向上、腹水の消失の達成、正常な肝機能、及び腹膜がん腫症の消失が含まれ得るが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で使用される場合、「進行した固形腫瘍」という用語は、他の解剖学的部位に広範囲に広がっているか、又はもはや治療に反応しない悪性固形新生物を指す。悪性固形新生物の非限定的な例としては、がん腫（例えば、腺がん、乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、前立腺がん、大腸がん、肝細胞がん、扁平上皮がん、又は神経膠腫）及び肉腫（例えば、骨、腱、軟骨、筋肉、又は脂肪肉腫）が挙げられる。
【0040】
本明細書において、「進行した肝細胞がん」という用語は、リンパ節又は他の臓器のいずれかに広がった進行した（転移性）肝がんを指す。このような段階では、がんは広範囲に及んでおり、一般的に手術で取り除くことはできない。
【0041】
一実施形態において、本発明は、肝硬変を伴う肝細胞がんの患者に関する。肝臓の肝硬変状態は、肝硬変患者の死亡率を予測するために設計されたＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアリングシステム（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ－Ｔｕｒｃｏｔｔｅスコアとしても知られる）を用いて評価することができる。このスコアリングシステムは、患者を３つのカテゴリに分類する。Ａ－良好な肝機能、Ｂ－中等度の肝機能障害、Ｃ－進行した肝機能障害。 スコアリングシステムは、患者を分類するために５つの臨床及び実験基準を使用する：血清ビリルビン、血清アルブミン、腹水、神経障害（脳症）、及びプロトロンビン時間。これらの基準のそれぞれは、肝硬変の重症度を一緒に定義する数値を使用して定義される。
・Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ａ：５～６ポイント
・Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ：７～９ポイント
・Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｃ：１０～１５ポイント
・Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ａ：５～６ポイント
・Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ：７～９ポイント
・Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｃ：１０～１５ポイント
【0042】
本発明に従い、対象は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ肝硬変スコアが７～９点、すなわちＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア８（ＣＰＢ８）又はＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア９（ＣＰＢ９）の進行した肝細胞がんであってよい。
【0043】
本発明の一実施形態によれば、対象は、第二選択治療としてＡ３ＡＲリガンドで治療され、すなわち、対象は、以前に別の抗がん薬で治療され、治療は失敗した。換言すると、いくつかの実施形態では、本発明による対象は、他の治療レジメンに失敗した、ＣＰＳ７～ＣＰＳ９スコアを有する進行したＨＣＣを有する患者である。
【0044】
一実施形態において、本発明は、ＣＰＢ７スコアを有する進行したＨＣＣ患者の全生存期間を延長する方法を提供する。
【0045】
特定の実施形態では、前記延長は、全生存期間の１２ヶ月以上の延長である。
【0046】
本明細書において、「Ａ３アデノシン受容体（Ａ３ＡＲ）リガンド」という用語は、Ａ３ＡＲアゴニスト並びにＡ３ＡＲアロステリックモジュレータを包含する。
【0047】
Ａ３ＡＲアゴニストは、当該技術分野において公知であり、容易に入手可能である。一般に、Ａ３ＡＲアゴニストは、アデノシンＡ３受容体（「Ａ３Ｒ」）に特異的に結合することができ、それによって前記受容体を完全に又は部分的に活性化し、治療効果（例えば、抗関節炎効果）をもたらす任意の化合物である。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、Ａ３ＡＲの結合と活性化を介してその主要な効果を発揮する分子である。これは、投与されている用量では、本質的にＡ３Ｒのみに結合しＡ３Ｒのみを活性化することを意味する。
【0048】
ある実施形態において、Ａ３ＡＲアゴニストは、１０００ｎＭ未満、望ましくは５００ｎＭ未満、有利には２００ｎＭ未満及び１００ｎＭ未満、典型的には５０ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満及び理想的には５ｎＭ未満のヒトＡ３ＡＲに対する結合親和性（Ｋｉ）を有する。Ｋｉが低いほど、Ａ３Ｒを活性化して治療効果を達成するのに有効なＡ３ＡＲアゴニスト（使用され得る）の用量が低くなる。
【0049】
いくつかのＡ３ＡＲアゴニストは、より低い親和性（すなわち高いＫｉ）で他の受容体と相互作用し、活性化することもできることに留意すべきである。分子は、Ａ３Ｒに対する親和性が、アデノシン受容体の他のいずれかに対する親和性の少なくとも３倍（すなわち、Ａ３Ｒに対するＫｉが少なくとも３倍低い）、好ましくは１０倍、望ましくは２０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍大きい場合、本発明の文脈においてＡ３ＡＲアゴニスト（すなわち、結合及び活性化Ａ３Ｒを介してその主効果を発揮する分子）とみなされるであろう。
【0050】
Ａ３ＡＲアゴニストのヒトＡ３Ｒに対する親和性、及び他のヒトアデノシン受容体に対する相対的親和性は、結合アッセイなどの様々なアッセイによって決定することができる。結合アッセイの例には、受容体を有する膜又は細胞を提供し、結合した放射性アゴニストを置換するＡ３ＡＲアゴニストの能力を測定すること；それぞれのヒトアデノシン受容体を表示する細胞を利用し、機能アッセイにおいて、ｃＡＭＰレベルの増加又は減少を通じて測定されるアデニル酸シクラーゼへの効果などの下流シグナル伝達事象を活性又は不活性化するＡ３ＡＲアゴニストの能力；などを含む。明らかに、Ａ３ＡＲアゴニストの血中濃度が他のアデノシン受容体のＫｉに近いレベルに達するように投与量を増やすと、Ａ３Ｒの活性化に加えて、これらの受容体の活性化がその投与後に起こる可能性がある。したがって、Ａ３ＡＲアゴニストは、好ましくは、到達する血中濃度が本質的にＡ３Ｒの活性化のみを生じさせるような用量で投与される。
【0051】
いくつかのアデノシンＡ３ＡＲアゴニストの特徴及びそれらの調製方法は、特に、米国特許第５，６８８，７７４号；米国特許第５，７７３，４２３号；米国特許第５，５７３，７７２号；米国特許第５，４４３，８３６号；米国特許第６，０４８，８６５号；国際公開第９５／０２６０４号；国際公開第９９／２０２８４号；国際公開第９９／０６０５３号；国際公開第９７／２７１７３号、及び国際公開第０１／１９３６０号において詳細に記載され、これらはすべて参照によりここに組み込まれるものとする。
【0052】
以下の実施例は、米国特許第５，６８８，７７４号の第４欄６７行目～第６欄第１６行目、第５欄第４０～４５行目、第６欄第２１～第４２行目、第７欄第１～第１１行目、第７欄第３４～第３６行目、第７欄第６０～第６１行目に明記されている：
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－ヒドロキシエチルアデニン；
Ｒ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アデニン；
Ｓ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジルアデニン－９－イル）酢酸；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－（３－シアノプロピル）アデニン；
２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
２－アミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
２－ヒドラジド－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－２－メチルアミノ－９－メチルアデニン；
２－ジメチルアミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチル－２－プロピルアミノアデニン；
２－ヘキシルアミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－２－メトキシ－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチル－２－メチルチオアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチル－２－（４－ピリジルチオ）アデニン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－２－フェニルエチルアミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）シクロペンタン－１，２，３－トリオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）シクロペンタン－１，２，３－トリオール；
（±）－９－［２α，３α－ジヒドロキシ－４β－（Ｎ－メチルカルバモイル）シクロペンテン－１β－イル）］－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデニン；
２－クロロ－９－（２’－アミノ－２’，３’－ジデオキシ－β－Ｄ－５’－メチル－アラビノ－フロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（２’，３’－ジデオキシ－２’－フルオロ－β－Ｄ－５’－メチル－アラビノフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
９－（２－アセチル－３－デオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－２－クロロ－Ｎ６（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（３－デオキシ－２－メタンスルホニル－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（３－デオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（３，５－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキシル－β－Ｄ－５－リボフラノシル）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（２’，３’－Ｏ－チオカルボニル－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
９－（２－フェノキシチオカルボニル－３－デオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
１－（６－ベンジルアミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－デオキシ－Ｎ、４－ジメチル－β－Ｄ－リボフラノシデュロンアミド；
２－クロロ－９－（２，３－ジデオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６ベンジルアデニン；
２－クロロ－９－（２’－アジド－２’、３’－ジデオキシ－β－Ｄ－５’－メチル－アラビノ－フロナミド）－Ｎ６－ベンジルアデニン；
２－クロロ－９－（β－Ｄ－エリスロフラノシド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
Ｎ６－（ベンゾジオキサンメチル）アデノシン；
１－（６－フルフリルアミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－デオキシ－Ｎ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシデュロンアミド；
Ｎ６－［３－（Ｌ－プロリルアミノ）ベンジル］アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
Ｎ６－［３－（β－アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
Ｎ６－［３－（Ｎ－Ｔ－Ｂｏｃ－β－アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド
６－（Ｎ’－フェニルヒドラジニル）プリン－９－β－リボフラノシド－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
６－（Ｏ－フェニルヒドロキシルアミノ）プリン－９－β－リボフラノシド－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
９－（β－Ｄ－２’，３’－ジデオキシエリスロフラノシル）－Ｎ６－［（３－β－アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン；
９－（β－Ｄ－エリスロフラノシド）－２－メチルアミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－Ｎ－（３－ヨードベンジル）－９－（２－テトラヒドロフリル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
２－クロロ－（２’－デオキシ－６’－チオ－Ｌ－アラビノシル）アデニン；及び
２－クロロ－（６’－チオ－Ｌ－アラビノシル）アデニン。
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－ヒドロキシエチルアデニン；
Ｒ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アデニン；
Ｓ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジルアデニン－９－イル）酢酸；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－（３－シアノプロピル）アデニン；
２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
２－アミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
２－ヒドラジド－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－２－メチルアミノ－９－メチルアデニン；
２－ジメチルアミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチル－２－プロピルアミノアデニン；
２－ヘキシルアミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－２－メトキシ－９－メチルアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチル－２－メチルチオアデニン；
Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－メチル－２－（４－ピリジルチオ）アデニン；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－２－フェニルエチルアミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）シクロペンタン－１，２，３－トリオール；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－４－（６－アミノ－２－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）シクロペンタン－１，２，３－トリオール；
（±）－９－［２α，３α－ジヒドロキシ－４β－（Ｎ－メチルカルバモイル）シクロペンテン－１β－イル）］－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－アデニン；
２－クロロ－９－（２’－アミノ－２’，３’－ジデオキシ－β－Ｄ－５’－メチル－アラビノ－フロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（２’，３’－ジデオキシ－２’－フルオロ－β－Ｄ－５’－メチル－アラビノフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
９－（２－アセチル－３－デオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－２－クロロ－Ｎ６（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（３－デオキシ－２－メタンスルホニル－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（３－デオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（３，５－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキシル－β－Ｄ－５－リボフラノシル）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－９－（２’，３’－Ｏ－チオカルボニル－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
９－（２－フェノキシチオカルボニル－３－デオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
１－（６－ベンジルアミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－デオキシ－Ｎ、４－ジメチル－β－Ｄ－リボフラノシデュロンアミド；
２－クロロ－９－（２，３－ジデオキシ－β－Ｄ－５－メチル－リボフロナミド）－Ｎ６ベンジルアデニン；
２－クロロ－９－（２’－アジド－２’、３’－ジデオキシ－β－Ｄ－５’－メチル－アラビノ－フロナミド）－Ｎ６－ベンジルアデニン；
２－クロロ－９－（β－Ｄ－エリスロフラノシド）－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
Ｎ６－（ベンゾジオキサンメチル）アデノシン；
１－（６－フルフリルアミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－デオキシ－Ｎ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシデュロンアミド；
Ｎ６－［３－（Ｌ－プロリルアミノ）ベンジル］アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
Ｎ６－［３－（β－アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
Ｎ６－［３－（Ｎ－Ｔ－Ｂｏｃ－β－アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド
６－（Ｎ’－フェニルヒドラジニル）プリン－９－β－リボフラノシド－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
６－（Ｏ－フェニルヒドロキシルアミノ）プリン－９－β－リボフラノシド－５’－Ｎ－メチルウロンアミド；
９－（β－Ｄ－２’，３’－ジデオキシエリスロフラノシル）－Ｎ６－［（３－β－アラニルアミノ）ベンジル］アデノシン；
９－（β－Ｄ－エリスロフラノシド）－２－メチルアミノ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデニン；
２－クロロ－Ｎ－（３－ヨードベンジル）－９－（２－テトラヒドロフリル）－９Ｈ－プリン－６－アミン；
２－クロロ－（２’－デオキシ－６’－チオ－Ｌ－アラビノシル）アデニン；及び
２－クロロ－（６’－チオ－Ｌ－アラビノシル）アデニン。
【0053】
米国特許第５，７７３，４２３号の第６欄第３９行～第７欄第１４行において、具体的に開示されている化合物は、以下の式を含む化合物である。
【0054】
【0055】
ここで、
Ｘ１は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキオキシ、アミノ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ５は、Ｒ－及びＳ－１－フェニルエチル、非置換ベンジル基、並びにＣ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、及びスルホからなる群から選択される置換基で１つ以上の位置で置換されたベンジル基からなる群から選択される。
Ｘ１は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキオキシ、アミノ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ１０アルキニルからなる群から選択され；そして、
Ｒ５は、Ｒ－及びＳ－１－フェニルエチル、非置換ベンジル基、並びにＣ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、及びスルホからなる群から選択される置換基で１つ以上の位置で置換されたベンジル基からなる群から選択される。
【0056】
より具体的な化合物の例として、特にＲ２が水素又はハロ、特に水素である場合に、Ｒａ及びＲｂが同じ又は異なる可能性があり、水素及びＣ１－Ｃ１０アルキルからなる群から選択される上記式のものが含まれる。
【0057】
さらに具体的な化合物と例として、特にＲ５が非置換ベンジルである場合に、Ｒａが水素であり、Ｒ２が水素である化合物である。
【0058】
より具体的な化合物は、ＲｂがＣ１－Ｃ１０アルキル又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、特にＣ１－Ｃ１０アルキル、より具体的にはメチルであるような化合物である。
【0059】
特に具体的には、Ｒａが水素であり、ＲｂがＣ１－Ｃ１０アルキル又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ５がＲ－若しくはＳ－１－フェニルエチル又はハロ、アミノ、アセトアミド、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、及びスルホからなる群から選択される置換基で１つ以上の位置において置換されたベンジルであり、スルホ誘導体がトリエチルアンモニウム塩などの塩である化合物である。
【0060】
米国特許第５，７７３，４２３号明細書に開示されている特に好ましい化合物の例は、ＩＢ－ＭＥＣＡである。さらに、Ｒ２が式Ｒｄ－Ｃ＝Ｃ－（式中、ＲｄはＣ１－Ｃ８アルキルである）のＣ２－Ｃ１０アルケニレンである化合物は、特に当該明細書に記載されている。さらに具体的な化合物の例として、Ｒ２が水素以外の化合物、特にＲ２がハロ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、又はＣ１－Ｃ１０アルキルチオであり、より好ましくは、さらにＲａが水素である場合、ＲｂがＣ１－Ｃ１０アルキルであり、及び／又はＲ５が置換ベンジルである化合物が挙げられる。
【0061】
このような具体的に開示された化合物の例として、２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－９－［５－（メチルアミド）－β－Ｄ－リボフラノシル］－アデニン、Ｎ６－（３－ヨードベンジル）－２－メチルアミノ－９－［５－（メチルアミド）－β－Ｄ－リボフラノシル］－アデニン、及びＮ６－（３－ヨードベンジル）－２－メチルチオ－９－［５－（メチルアミド）－β－Ｄ－リボフラノシル］－アデニンが挙げられる。
【0062】
さらに、米国特許第５，７７３，４２３号明細書の第７欄第６０行、第８欄第６行にて、Ａ３ＡＲアゴニストが、以下の式を有する改変されたキサンチン－７－リボシドとして開示されている。
【0063】
【0064】
ここで、
ＸはＯであり；
Ｒ６は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｒ－及びＳ－１－フェニルエチル、非置換ベンジル基、並びにＣ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、及びスルホからなる群から選択される置換基で１つ以上の位置において置換されたベンジル基からなる群から選択される；及び
Ｒ９は、ハロ、ベンジル、フェニル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される。
ＸはＯであり；
Ｒ６は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｒａ及びＲｂは同じであっても異なっていてもよく、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ１０アミノアルキル、及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ７及びＲ８は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｒ－及びＳ－１－フェニルエチル、非置換ベンジル基、並びにＣ１－Ｃ１０アルキル、アミノ、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミド、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、及びスルホからなる群から選択される置換基で１つ以上の位置において置換されたベンジル基からなる群から選択される；及び
Ｒ９は、ハロ、ベンジル、フェニル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される。
【0065】
国際公開第９９／０６０５３は、実施例１９～３３において、以下から選択される化合物を開示している：
Ｎ６－（４－ビフェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（２，４－ジクロロベンジル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－メトキシフェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－クロロフェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（フェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（ベンジルカルバモイルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－スルホンアミド－フェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－アセチル－フェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（（Ｒ）－α－フェニルエチルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（（Ｓ）－α－フェニルエチルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（５－メチル－イソオキサゾール－３－イル－カルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル－カルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－ｎ－プロポキシ－フェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－ビス－（４－ニトロフェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；及び
Ｎ６－ビス－（５－クロロ－ピリジン－２－イル－カルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド。
Ｎ６－（４－ビフェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（２，４－ジクロロベンジル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－メトキシフェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－クロロフェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（フェニル－カルボニルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（ベンジルカルバモイルアミノ）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－スルホンアミド－フェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－アセチル－フェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（（Ｒ）－α－フェニルエチルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（（Ｓ）－α－フェニルエチルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（５－メチル－イソオキサゾール－３－イル－カルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル－カルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－（４－ｎ－プロポキシ－フェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；
Ｎ６－ビス－（４－ニトロフェニルカルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド；及び
Ｎ６－ビス－（５－クロロ－ピリジン－２－イル－カルバモイル）－アデノシン－５’－Ｎ－エチルウロンアミド。
【0066】
本発明の一実施形態によれば、Ａ３ＡＲアゴニストは、アデノシンＡ３ＡＲの結合及び活性化を通じてその主要な効果を発揮する化合物であり、一般式（Ｉ）の範囲内にあるプリン誘導体であり：
【0067】
【0068】
ここで、
－Ｒ１１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、又は次の一般式（ＩＩ）の基を表し：
－Ｒ１１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、又は次の一般式（ＩＩ）の基を表し：
【0069】
【0070】
ここで：
－Ｙは酸素、硫黄又はＣＨ２を表し：
－Ｘ１１は、Ｈ、アルキル、ＲｅＲｆＮＣ（＝Ｏ）－又はＨＯＲｇ－を表し、ここで、
－Ｒｅ及びＲｆは同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ－アミノアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は一緒に結合して２～５個の炭素原子を含む複素環を形成し；
－Ｒｇは、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ－アミノアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
－Ｘ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルキルアミド、又はヒドロキシアルキルであり；
－Ｘ１３とＸ１４は独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリル、チオ、チオエステル、チオエーテル、－ＯＣＯＰｈ、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈを表すか、Ｘ１３とＸ１４の両方が＞Ｃ＝Ｓに接続されて５員環を形成する酸素であるか、Ｘ１２とＸ１３が式（ＩＩＩ）の環を形成し：
－Ｙは酸素、硫黄又はＣＨ２を表し：
－Ｘ１１は、Ｈ、アルキル、ＲｅＲｆＮＣ（＝Ｏ）－又はＨＯＲｇ－を表し、ここで、
－Ｒｅ及びＲｆは同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ－アミノアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択されるか、又は一緒に結合して２～５個の炭素原子を含む複素環を形成し；
－Ｒｇは、アルキル、アミノ、ハロアルキル、アミノアルキル、ＢＯＣ－アミノアルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され；
－Ｘ１２は、Ｈ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アルキルアミド、又はヒドロキシアルキルであり；
－Ｘ１３とＸ１４は独立して水素、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アジド、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、トリフルオロ、アリール、アルカリル、チオ、チオエステル、チオエーテル、－ＯＣＯＰｈ、－ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈを表すか、Ｘ１３とＸ１４の両方が＞Ｃ＝Ｓに接続されて５員環を形成する酸素であるか、Ｘ１２とＸ１３が式（ＩＩＩ）の環を形成し：
【0071】
【0072】
ここで、Ｒ’及びＲ’’は独立してアルキル基を表し；
－Ｒ１２は水素、ハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル；アルキニル、チオ、及びアルキルチオからなる群から選択され；
－Ｒ１３は式－ＮＲ１５Ｒ１６の基であり、ここで、
－Ｒ１５は水素原子又はアルキル、置換アルキル若しくはアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｚ）－から選択される基であり、ＺはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、Ｒｅは上述の意味を有し、ここで、Ｒ１５が水素の場合、
Ｒ１６は、Ｒ－及びＳ－１－フェニルエチル基、ベンジル基、フェニルエチル基若しくはアニリド基であって、１つ以上の位置においてアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、アルコキシ、及びスルホン酸からなる群から選択される置換基又はその塩で置換されていないか又は置換されているもの；ベンゾジオキサンメチル、フルリル、Ｌ－プロピルアラニル－アミノベンジル、β－アラニルアミノ－ベンジル、Ｔ－ＢＯＣ－β－アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ又はシクロアルキルからなる群から選択され；又はＲ１６は以下の式の基であり：
－Ｒ１２は水素、ハロ、アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、アルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ピリジルチオ、アルケニル；アルキニル、チオ、及びアルキルチオからなる群から選択され；
－Ｒ１３は式－ＮＲ１５Ｒ１６の基であり、ここで、
－Ｒ１５は水素原子又はアルキル、置換アルキル若しくはアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｚ）－から選択される基であり、ＺはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、Ｒｅは上述の意味を有し、ここで、Ｒ１５が水素の場合、
Ｒ１６は、Ｒ－及びＳ－１－フェニルエチル基、ベンジル基、フェニルエチル基若しくはアニリド基であって、１つ以上の位置においてアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アセトアミド、アルコキシ、及びスルホン酸からなる群から選択される置換基又はその塩で置換されていないか又は置換されているもの；ベンゾジオキサンメチル、フルリル、Ｌ－プロピルアラニル－アミノベンジル、β－アラニルアミノ－ベンジル、Ｔ－ＢＯＣ－β－アラニルアミノベンジル、フェニルアミノ、カルバモイル、フェノキシ又はシクロアルキルからなる群から選択され；又はＲ１６は以下の式の基であり：
【0073】
【0074】
又はＲ１５がアルキル又はアリール－ＮＨ－Ｃ（Ｚ）－である場合、Ｒ１６はヘテロアリール－ＮＲａ－Ｃ（Ｚ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｚ）－、アルカリル－ＮＲａ－Ｃ（Ｚ）－、アルカリル－Ｃ（Ｚ）－、アリール－ＮＲ－Ｃ（Ｚ）－及びアリール－Ｃ（Ｚ）－からなる群から選択され；Ｚは酸素、硫黄又はアミンを表し；又は上記化合物の生理学的に許容される塩である。
【0075】
１つの好ましい実施形態によれば、Ａ３ＡＲアゴニストは、一般式（ＩＶ）のヌクレオシド誘導体であり：
【0076】
【0077】
Ｘ１、Ｒ２'及びＲ５は、上記で定義された通りであり、前記化合物の生理学的に許容される塩である。
【0078】
本発明の化合物の置換基の一部を形成する非環状炭水化物基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アルカリル、アルキルアミンなど）は、分岐又は非分岐のいずれかであり、好ましくは、１つ又は２つから１２個の炭素原子を含む。
【0079】
Ａ３ＡＲアゴニストの特定のグループは、Ｎ６－ベンジルアデノシン－５’－ウロナミド誘導体である。いくつかの好ましいＮ６－ベンジルアデノシン－５’－ウロナミド誘導体は、Ｎ６－２－（４－アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６－（４－アミノ－３－ヨードベンジル）アデノシン－５’－（Ｎ－メチルウロナミド）（ＡＢ－ＭＥＣＡ）及び１－デオキシ－１－｛６－［（｛３－ヨードフェニル｝メチル）アミノ］－９Ｈ－プリン－９－イル｝－Ｎ－メチル－β－Ｄ－リボフラヌロナミド（ＩＢ－ＭＥＣＡ）及び２－クロロ－Ｎ６－（３－ヨードベンジル）アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロナミド（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）である。
【0080】
別の実施形態によれば、Ａ３ＡＲアゴニストは、Ｎ６－ベンジルアデノシン－５’－Ｎ－アルキルウロンアミド－Ｎ１－オキシド又はＮ６－ベンジルアデノシン－５’－Ｎ－ジアルキルウロンアミド－Ｎ１－オキシドなどのアデノシンのオキシド誘導体であってよく、ここで、２－プリン位置は、アルコキシ、アミノ、アルケニル、アルキニル又はハロゲンで置換されてよい。
【0081】
「Ａ３ＡＲアロステリックモジュレータ」又は「Ａ３ＡＲＭ」に言及する場合、内因性リガンド又はアゴニストの結合部位とは異なる可能性のある受容体のアロステリック部位でのアロステリックモジュレータの結合による受容体活性の正の調節、活性化又は増加を指すものと理解される。
【0082】
一例では、「モジュレーション」は、受容体のアロステリック部位への化合物の結合によるＡ３アデノシン受容体の効力の少なくとも１５％の増加、及び／又はオルトステリック結合部位へのアデノシン若しくはＡ３ＡＲアゴニストの解離速度の減少によって示される、受容体に対するＡ３ＡＲリガンドの作用を示す。
【0083】
一例では、モジュレーションは、イミダゾキノリン誘導体であるＡ３ＡＲアロステリックモジュレータ（Ａ３ＡＲＡＭ）によるものである。
【0084】
一例では、Ａ３ＡＲＡＭ、すなわちイミダゾキノリン誘導体は、以下の一般式（Ｖ）を有し：
【0085】
【0086】
ここで：
－Ｒ１は、芳香環においてＣ１－Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１０アシル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシル；Ｃ１－Ｃ１０－アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１－Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル；Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミド、スルホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はアルカリルを表し、又は、前記置換基は、前記アリールに縮合したシクロアルキル又はシクロアルケニルを共に形成することができ、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、場合により１つ以上のヘテロ原子を含み；ただし、これは当該アリールが非置換フェニル基でない場合であり；
－Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル；Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ４－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０シクロアルケニル、５－７員複素環式芳香環、Ｃ５－Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香環又は複素環；Ｃ１－Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルカノール、Ｃ１－Ｃ１０アシル、Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオ、及びＣ１－Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミド及びスルホン酸からなる群から選択される置換基を表し；
そして、その薬学的に許容される塩である。
－Ｒ１は、芳香環においてＣ１－Ｃ１０アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ１０アルカノール、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１０アシル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシル；Ｃ１－Ｃ１０－アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシアルキル；Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ；Ｃ１－Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、ピリジルチオ、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル；Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、チオ、Ｃ１－Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミド、スルホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はアルカリルを表し、又は、前記置換基は、前記アリールに縮合したシクロアルキル又はシクロアルケニルを共に形成することができ、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、場合により１つ以上のヘテロ原子を含み；ただし、これは当該アリールが非置換フェニル基でない場合であり；
－Ｒ２は、水素又はＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル；Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ４－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０シクロアルケニル、５－７員複素環式芳香環、Ｃ５－Ｃ１５縮合シクロアルキル、二環式芳香環又は複素環；Ｃ１－Ｃ１０アルキルエーテル、アミノ、ヒドラジド、Ｃ１－Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１－Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ１－Ｃ１０アルカノール、Ｃ１－Ｃ１０アシル、Ｃ１－Ｃ１０チオアルコキシ、ピリジルチオ、チオ、及びＣ１－Ｃ１０アルキルチオ、アセトアミド及びスルホン酸からなる群から選択される置換基を表し；
そして、その薬学的に許容される塩である。
【0087】
いくつかの実施形態によれば、Ａ３ＡＲＡＭにおけるＲ１置換基は、以下の一般式（ＶＩ）を有する。
【0088】
【0089】
ここで、ｎは０又は１～５から選択される整数であり；好ましくは、ｎは０、１又は２である；及び
－同じであっても異なっていてもよいＸ１及びＸ２は、水素ハロゲン、アルキル、アルカノール又はアルコキシ、インダニル、ピロリンから選択され、ただし、前記ｎが０である場合、Ｘ１及びＸ２は水素ではない。
－同じであっても異なっていてもよいＸ１及びＸ２は、水素ハロゲン、アルキル、アルカノール又はアルコキシ、インダニル、ピロリンから選択され、ただし、前記ｎが０である場合、Ｘ１及びＸ２は水素ではない。
【0090】
さらにいくつかの例では、Ａ３ＡＲＡＭのＲ１は、上記の式（ＶＩ）を有する置換基であり、ここで、Ｘ１又はＸ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、クロロ、メトキシ、メタノール、又は式（ＶＩａ）若しくは（ＶＩｂ）を有する置換基から選択され：
【0091】
【0092】
ここで、Ｙは、Ｎ又はＣＨから選択される。
【0093】
いくつかのさらに別の例では、Ａ３ＡＲＡＭ中のＲ２は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ４－１０シクロアルキルから選択され、アルキル鎖は、直鎖若しくは分枝鎖であってもよく、又は４～７員環シクロアルキル環を形成してもよい。
【0094】
一例では、Ａ３ＡＲＡＭのＲ２は、５～７員の複素環式芳香環から選択される。
【0095】
いくつかの例においては、Ａ３ＡＲＡＭのＲ２置換基は、Ｈ、ｎ－ペンチル、又は次の式（ＶＩＩ）を有する５員複素環式芳香環から選択され：
【0096】
【0097】
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され、好ましくはＯである。
【0098】
一例によれば、Ａ３ＡＲＡＭのＲ２は、特に二環式置換基を形成するために、１つ又は複数の縮合環を含む。
【0099】
Ａ３ＡＲＡＭの文脈で置換基を形成するために使用できる二環式化合物の非限定的な例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸が挙げられる。
【0100】
さらに他のいくつかの例によれば、Ａ３ＡＲＡＭのＲ２は２つのシクロヘキセンと３－シクロヘキセンから選択される。
【0101】
Ａ３ＡＲのアロステリックモジュレータとして使用できる特定のイミダゾキノリン誘導体を以下に列挙する：
Ｎ－（４－メチル－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（４－メトキシ－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（４－クロロ－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３－メタノール－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（［３，４－ｃ］インダン）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（４－メトキシ－ベンジル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（１Ｈ－インドール－６－イル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（ベンジル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（フェニルエチル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロヘプチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－フリル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－ペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン。
Ｎ－（４－メチル－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（４－メトキシ－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（４－クロロ－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３－メタノール－フェニル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（［３，４－ｃ］インダン）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（４－メトキシ－ベンジル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（１Ｈ－インドール－６－イル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（ベンジル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（フェニルエチル）－２－シクロペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロヘプチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－フリル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン
Ｎ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－ペンチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン。
【0102】
上記イミダゾキノリン誘導体は、Ａ１及びＡ２Ａ、Ａ２Ｂアデノシン受容体のオルトステリック結合部位への親和性が、もしあれば低下し、Ａ３アデノシン受容体のオルトステリック結合部位への親和性が低下し、他方、Ａ３アデノシン受容体［参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願番号第ＷＯ０７／０８９５０７号］のアロステリック部位への親和性が高いことが示されたことから、アロステリック調節因子と考えられる。
【0103】
本開示による特に好ましいイミダゾキノリン誘導体はＮ－（３，４－ジクロロ－フェニル）－２－シクロヘキシル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン（略語ＬＵＦ６０００又はＣＦ６０２とも呼ばれる）であり、Ａ３ＡＲアロステリックモジュレータである。
【0104】
本明細書に開示された一般式の文脈において、様々な用語に対する以下の意味が考慮されるべきである。
【0105】
本明細書において、「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指すために用いられ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0106】
同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ、２～１０個、又は３～１０個の炭素原子、より好ましくは２～６個又は３～６個の炭素原子を有する線形若しくは分岐炭化水素鎖を示し、アルケニル又はアルキニルは、少なくとも１つの不飽和結合を有する。
【0107】
アルキル、アルケニル又はアルキニル置換基はヘテロ原子含有基で置換されていてもよい。したがって、明示的に記載されていないが、アルキルチオ、アルコキシ、アカノール、アルキルアミン等のような上記及び以下に定義されるアルキル修飾のいずれも、アケニルチオ、アケニルオキシ、アルケノール、アルケニルアミン、又はそれぞれ、アキニルチオ、アルキニルオキシ、アルキノール、アルキニルアミンのような対応するアルケニル又はアルキニル修飾も含むことを理解されたい。
【0108】
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル若しくはアンスリル）を有する５から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールの例として、フェニル、インダニル、ベンズイミダゾールが挙げられる。
【0109】
「アルカリル」という用語は、好ましくは、アルキレン部分に１から１０個の炭素原子を有し、アリール部分に６から１４個の炭素原子を有する－アルキレン－アリール基を指す。このようなアルカリル基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。
【0110】
「置換アリール」という用語は、上記で定義したように１～３個の置換基で置換された芳香族部分を意味する。当業者によって理解されるように、様々な置換基が可能である。それにもかかわらず、いくつかの好ましい置換基の例として、それに限定されないが、ハロゲン、（置換）アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ又はアルカノール、スルホニル、スルフィニルが挙げられる。
【0111】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、好ましくはクロロである。
【0112】
「アシル」という用語は、基Ｈ－Ｃ（Ｏ）－並びにアルキル－Ｃ（Ｏ）－を指す。
【0113】
「アルカノール」という用語は、グループ－ＣＯＨ及びａｌｋ－ＯＨを指し、「ａｌｋ」は、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖を意味する。
【0114】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0115】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、－Ｓ－アルキルを意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0116】
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」は、－アルキル－Ｏ－アルキルを意味し、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0117】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、環状炭化水素ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0118】
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルを意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0119】
本明細書において、「縮合シクロアルキル」という用語は、単一の原子で（スピロ環状部分を形成するために）、２つの相互に結合した原子で、又は一連の原子（橋頭保）で接続されている少なくとも２つの脂肪族環を含む任意の化合物又は置換基を意味するために使用する。縮合環は、二環式、三環式及び多環式の部位を含むことができる。本開示のいくつかの実施形態に従うと、二環式置換基が好ましい。
【0120】
本開示はまた、上記の化合物などのＡ３ＡＲ選択的リガンドの生理学的に許容される塩を利用する。「生理学的に許容される塩」とは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウムアンモニウム塩及びプロタミン亜鉛塩を含む、製薬業界で一般的に使用される任意の非毒性のアルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩を指し、これらは当該分野で公知の方法によって調製することができる。また、この用語には、一般にリガンドを適当な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される無毒の酸付加塩も含まれる。酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性及び質的特性を保持し、毒性又はその他の望ましくないものではないものである。例として、特に、鉱酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などに由来する酸が挙げられる。有機酸としては、特に、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、マロン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、グリコール酸、グルコン酸、ピルビン酸、コハク酸サリチル酸及びアリールスルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸が挙げられる。
【0121】
Ａ３ＡＲリガンドは、単回投与（１回投薬）でも、継続投与でもよい。一例では、Ａ３ＡＲリガンドは、長期的な治療に使用される。
【0122】
本開示の文脈において、長期治療は、例えば不耐症、同意の撤回、又は死亡による中止まで、少なくとも日、週、月、又は年の期間持続する治療期間を含むものと理解されるべきである。治療期間は連続しているが、データ記録のためにサイクル（例えば４週間サイクル）に分割してもよい。一実施形態において、Ａ３ＡＲリガンドは中止するまで１２時間毎に投与される。
【0123】
さらに、本開示のいくつかの例の文脈において、長期的な治療は、慢性的な治療、例えば、治療の想定される終点がないときでも長期的な毎日の投与（１日１回、２回、又は３回）を包含する。いくつかの例において、長期治療は、少なくとも１週間のＡ３ＡＲリガンドの毎日の投与、ある時は１ヶ月の毎日の治療、ある時は少なくとも２、３、４、５、６、又は１２ヶ月のリガンドの毎日の投与、ある時は少なくとも１、２、３、４、５、６又はそれ以上の年のリガンドの毎日の投与を含む。
【0124】
一実施形態では、治療期間は、少なくとも１年間続く長期治療である。
【0125】
Ａ３ＡＲリガンドは、治療的抗がん効果を達成するのに十分な量で投与される。理解されるように、Ａ３ＡＲリガンドの量は、疾患の重症度、意図される治療レジメン、及び所望の治療用量に依存するであろう。例として、用量が１日あたり５０ｍｇであり、所望の投与レジメンが１日２回の投与である場合、医薬組成物中の活性剤の量は２５ｍｇである。
【0126】
所望の効果を達成するのに有効な量は、当技術分野で知られている考慮事項によって決定される。本明細書の目的のための「有効量」は、治療効果を達成するために有効でなければならず、治療効果は、前述のように定義される。
【0127】
有効量は、選択されたＡ３ＡＲアゴニストのＡ３ＡＲへの親和性、体内分布プロファイル、体内半減期のような様々な薬理学的パラメータ、もしあれば望ましくない副作用、治療される対象の年齢や性別等の要因など様々な要因に依存することが理解される。有効量は、通常、有効用量範囲、最大耐容量、最適量を見出すことを目的とした臨床試験で検証される。このような臨床試験の実施方法は、臨床開発の技術に精通した者に周知である。
【0128】
本発明の一実施形態によれば、Ａ３ＡＲアゴニストの投与は、好ましくは１日１回～数回、好ましくは１日１回～２回の毎日の投与であり、各投与における用量は、約１～約１０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは５０μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１００μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ体重、又は２００μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【0129】
いくつかの実施形態、Ａ３ＡＲリガンドは、１～５０ｍｇ、好ましくは５～３０ｍｇの用量で１日２回経口投与されるＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡである。
【0130】
具体的な実施形態では、進行固形腫瘍は進行ＨＣＣであり、Ａ３ＡＲアゴニストはＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ（１日２回）であり、用量は２５ｍｇを１２時間ごとに経口投与する。
【0131】
Ａ３ＡＲアゴニストは医薬組成物に配合される。本発明の文脈における「組成物」は、活性剤と、一緒に又は別々に、薬学的に許容される担体及び他の添加剤との組み合わせを意味することを意図している。担体は、標的組織への有効成分の送達又は浸透を改善し、薬物の安定性を改善し、クリアランス速度を遅くし、徐放特性を付与し、望ましくない副作用を低減する等の効果を有する場合がある。また、担体は、製剤を安定化させる物質（例えば、防腐剤）であってもよい。担体、安定剤、及びアジュバントの例については、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，ＭａｃＫ Ｐｕｂ Ｃｏ（Ｊｕｎｅ １９９０）を参照。
【0132】
本発明の文脈における「薬学的に許容される担体」という用語は、Ａ３ＡＲアゴニストと反応せず、希釈剤、担体として製剤に添加することができ、又は製剤に形態若しくは粘稠性を与えることができる、不活性で非毒性の材料のいずれか１つを指す。
【0133】
本発明の組成物は、個々の患者の臨床状態、投与部位及び投与方法、投与のスケジュール、患者の年齢、性別、体重、その他医療従事者に知られている要因を考慮し、良好な医療慣行に従って投与され、投薬される。担体の選択は、特定の有効成分によって部分的に決定され、また、組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。従って、本発明の適切な医薬組成物は多種多様である。
【0134】
上述のように、Ａ３ＡＲアゴニストの治療的使用は、時として、モノクローナル抗体（例えば、抗体アテゾリズマブ単独若しくはベバシズマブとの併用、又はＶＥＧＦＲ２阻害剤ラムシルマブ、抗ＰＤ１受容体モノクローナル抗体ペムブロリズマブ及びニボルマブ単独若しくは抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブとの併用）、並びにマルチキナーゼ阻害剤（例：ソラフェニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ）のような他の抗がん薬と併用されることがある。このような併用治療において、他の薬剤とＡ３ＡＲアゴニストは、それぞれの薬剤の投与スケジュールに応じて、患者に同時に投与してもよいし、異なるタイミングで投与してもよい。
【0135】
本発明は例示的な方法で説明されており、使用されてきた用語は、限定ではなく説明を意図しているものと理解されるべきものである。明らかに、本発明の多くの修正及び変形は、上記の教示を鑑みて可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明は、以下に具体的に記載される以外の方法で実施され得ることが理解されるであろう。
【実施例0136】
試験参加者
試験対象集団は、ソラフェニブに忍容性のなかった、又は以前にソラフェニブ治療で疾患が進行した、進行期／治療抵抗性のＨＣＣ及びＣＰＢ肝硬変の１８歳以上の患者で構成された。診断時に肝硬変の基礎疾患のない対象におけるＨＣＣ診断には、細胞診及び／又は組織学が必要であった。診断時に肝硬変の基礎疾患のある対象については、米国肝臓学会議の診療ガイドラインアルゴリズム［Ｍａｒｒｅｒｏ Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８；６８：７２３－７５０］に従ってＨＣＣ診断を確定した。ソラフェニブに忍容性があった対象では、３週間以上の前治療が必要であり、試験開始の２週間以上前に終了した。組み入れ基準：ＥＣＯＧ ＰＳ≦２；ＣＰＢ肝硬変がある（すなわち、ＣＰスコア７～９）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の値が正常値の上限（ＵＬＮ）の５倍以下；総ビリルビン３．０ｍｇ／ｄＬ以下；血清アルブミン２．８ｇ／ｄＬ以上；プロトロンビン時間（ＰＴ）が対照より６秒未満延長；血清クレアチニン２．０ｍｇ／ｄＬ以下；好中球絶対数１５００×１０９／Ｌ以上；血小板数７５，０００×１０９／Ｌ以上。除外基準：肝性脳症の有無；４週間以内に輸血を要する消化管出血が認められた。
試験対象集団は、ソラフェニブに忍容性のなかった、又は以前にソラフェニブ治療で疾患が進行した、進行期／治療抵抗性のＨＣＣ及びＣＰＢ肝硬変の１８歳以上の患者で構成された。診断時に肝硬変の基礎疾患のない対象におけるＨＣＣ診断には、細胞診及び／又は組織学が必要であった。診断時に肝硬変の基礎疾患のある対象については、米国肝臓学会議の診療ガイドラインアルゴリズム［Ｍａｒｒｅｒｏ Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８；６８：７２３－７５０］に従ってＨＣＣ診断を確定した。ソラフェニブに忍容性があった対象では、３週間以上の前治療が必要であり、試験開始の２週間以上前に終了した。組み入れ基準：ＥＣＯＧ ＰＳ≦２；ＣＰＢ肝硬変がある（すなわち、ＣＰスコア７～９）；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の値が正常値の上限（ＵＬＮ）の５倍以下；総ビリルビン３．０ｍｇ／ｄＬ以下；血清アルブミン２．８ｇ／ｄＬ以上；プロトロンビン時間（ＰＴ）が対照より６秒未満延長；血清クレアチニン２．０ｍｇ／ｄＬ以下；好中球絶対数１５００×１０９／Ｌ以上；血小板数７５，０００×１０９／Ｌ以上。除外基準：肝性脳症の有無；４週間以内に輸血を要する消化管出血が認められた。
【0137】
試験デザイン及び治療法
本試験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ：ＮＣＴ０２１２８９５８）であった。本試験は、イスラエル、欧州、米国の１５施設で実施された。
本試験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＩＤ：ＮＣＴ０２１２８９５８）であった。本試験は、イスラエル、欧州、米国の１５施設で実施された。
【0138】
対象は参加施設によって登録され、独立した生物統計学者によって作成された中央無作為化スケジュールを用いて、無作為化前の層別化は行わず、２対１の割合で無作為に割り付けられた。患者はナモデノソン（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）２５ｍｇ又は適合するプラセボに無作為に割り付けられ、非忍容性、同意撤回、又は死亡による中止まで１２時間ごとに経口投与された。治療は継続的に行われたが、データ記録のために治療期間を４週間サイクルに分けた。当初、クロスオーバーは認められなかったが、プロトコール修正により、盲検下での治療を継続する患者には、治療割り付けを解除した上で、ナモデノソン（２５ｍｇ１日２回）が提供された。試験実施施設のスタッフは、試験期間中、患者の治療について盲検化されていた。
【0139】
本試験は、各国の関連規制当局及び地域の倫理委員会／施設審査委員会により承認されている。本試験はヘルシンキ宣言に基づき実施され、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。
【0140】
評価項目
本試験の主要評価項目は全生存期間（ＯＳ）であった。副次評価項目は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、安全性とした。進行したＨＣＣと同様に、ＰＦＳはＯＳと中程度の相関があることが判明しており、本疾患においてＰＦＳは妥当な副次評価項目である［Ｌｌｏｖｅｔ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１９，７０：１２６２－１２７７］。疾患反応性評価は、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）バージョン１．１［Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９；４５：２２８－２４７］を用いて独立盲検放射線医２人が局所的に評価しました。腫瘍の状態は、ベースライン時及びその後８週間ごとにコンピュータ断層撮影法又は磁気共鳴画像法で評価された。安全性は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３を使用したＡＥの評価を通じて監視されました。バイタルサイン、臨床検査パラメータ、心電図、身体検査、及びＥＣＯＧ ＰＳのベースラインからの変化も評価されました。ＡＦＰレベルは、ベースライン時とその後４週間ごとに評価され、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、アルブミンレベル、ＰＴ、国際感度比など、肝機能障害と肝硬変に関連する検査パラメータも評価されました。ＡＬＢＩスコアは、前述のように、アルブミンとビリルビンのレベルから計算されました［Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３：５５０－５５８］。
本試験の主要評価項目は全生存期間（ＯＳ）であった。副次評価項目は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、安全性とした。進行したＨＣＣと同様に、ＰＦＳはＯＳと中程度の相関があることが判明しており、本疾患においてＰＦＳは妥当な副次評価項目である［Ｌｌｏｖｅｔ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１９，７０：１２６２－１２７７］。疾患反応性評価は、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）バージョン１．１［Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００９；４５：２２８－２４７］を用いて独立盲検放射線医２人が局所的に評価しました。腫瘍の状態は、ベースライン時及びその後８週間ごとにコンピュータ断層撮影法又は磁気共鳴画像法で評価された。安全性は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３を使用したＡＥの評価を通じて監視されました。バイタルサイン、臨床検査パラメータ、心電図、身体検査、及びＥＣＯＧ ＰＳのベースラインからの変化も評価されました。ＡＦＰレベルは、ベースライン時とその後４週間ごとに評価され、血清ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、アルブミンレベル、ＰＴ、国際感度比など、肝機能障害と肝硬変に関連する検査パラメータも評価されました。ＡＬＢＩスコアは、前述のように、アルブミンとビリルビンのレベルから計算されました［Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１５；３３：５５０－５５８］。
【0141】
バイオマーカー試験
別の副次的目的は、選択した研究センター（ｎ＝５３人の患者）で、ベースラインとその後の各サイクルで評価した白血球（ＷＢＣ）Ａ３ＡＲ発現（これは、ＨＣＣ腫瘍細胞［Ｂａｒ－Ｙｅｈｕｄａ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００８；３３：２８７－２９５］における発現をミラーすることが示唆されている）と臨床反応の間の関係を評価することであった。ＷＢＣにおけるＡ３ＡＲ ｍＲＮＡ発現は、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ Ｐｌｅｘ ２．０（登録商標）アッセイ（米国マサチューセッツ州ウォルサム、サーモフィッシャー）を用いて、ＰＡＸ遺伝子ＲＮＡチューブ（オランダ、ベンロ、Ｑｉａｇｅｎ）に採取した血液から測定した。β－アクチンを対照として用い、オリゴヌクレオチドプローブセットをＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒによりデザインした。各特定のプローブセットからの発光をＧｌｏＭａｘ Ｍｕｌｔｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ，ウィスコンシン州（アメリカ合衆国））で捕捉した。Ａ３ＡＲは単位で表現し、１単位を健康な対象（ｎ＝５０）におけるＡ３ＡＲ発現の平均と定義した。健康な対象は２０～７０歳で、既知の疾患も治療歴もなかった。
別の副次的目的は、選択した研究センター（ｎ＝５３人の患者）で、ベースラインとその後の各サイクルで評価した白血球（ＷＢＣ）Ａ３ＡＲ発現（これは、ＨＣＣ腫瘍細胞［Ｂａｒ－Ｙｅｈｕｄａ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２００８；３３：２８７－２９５］における発現をミラーすることが示唆されている）と臨床反応の間の関係を評価することであった。ＷＢＣにおけるＡ３ＡＲ ｍＲＮＡ発現は、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ Ｐｌｅｘ ２．０（登録商標）アッセイ（米国マサチューセッツ州ウォルサム、サーモフィッシャー）を用いて、ＰＡＸ遺伝子ＲＮＡチューブ（オランダ、ベンロ、Ｑｉａｇｅｎ）に採取した血液から測定した。β－アクチンを対照として用い、オリゴヌクレオチドプローブセットをＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒによりデザインした。各特定のプローブセットからの発光をＧｌｏＭａｘ Ｍｕｌｔｉ（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ，ウィスコンシン州（アメリカ合衆国））で捕捉した。Ａ３ＡＲは単位で表現し、１単位を健康な対象（ｎ＝５０）におけるＡ３ＡＲ発現の平均と定義した。健康な対象は２０～７０歳で、既知の疾患も治療歴もなかった。
【0142】
統計分析
検出力の計算では、ハザード比を０．５と仮定した場合の死亡７５例について、有意水準０．０５でログランク検定に８０％の検出力が得られると判定された。有効性の主要な解析はＩＴＴ集団で実施された。記述統計を用いて患者／腫瘍の特徴及び安全性を要約した。ＯＳ／ＰＦＳの推定にはＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を用い、比較にはログランク検定を用いた。共変量の影響を評価するために、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用しました。ＯＲＲ／ＤＣＲは、治療法別に二項分布の正規近似を用いて決定された。統計解析計画は、ＣＰスコアによるサブグループ解析を含めるために、盲検化解除前に修正された。統計学的検定はすべて両側で行い、ｐ＜０．０５を統計学的に有意とみなした。統計解析はＳＡＳ ９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて行った。
検出力の計算では、ハザード比を０．５と仮定した場合の死亡７５例について、有意水準０．０５でログランク検定に８０％の検出力が得られると判定された。有効性の主要な解析はＩＴＴ集団で実施された。記述統計を用いて患者／腫瘍の特徴及び安全性を要約した。ＯＳ／ＰＦＳの推定にはＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を用い、比較にはログランク検定を用いた。共変量の影響を評価するために、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用しました。ＯＲＲ／ＤＣＲは、治療法別に二項分布の正規近似を用いて決定された。統計解析計画は、ＣＰスコアによるサブグループ解析を含めるために、盲検化解除前に修正された。統計学的検定はすべて両側で行い、ｐ＜０．０５を統計学的に有意とみなした。統計解析はＳＡＳ ９．４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて行った。
【0143】
実施例１
第ＩＩ相盲検無作為化プラセボ対照試験において、ナモデノソンの評価対象用量は経口２５ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）、対象は二次治療としてナモデノソンの投与を受けた進行した肝細胞がん（ＨＣＣ）及びＣＰＢ肝硬変患者７８人であった。患者はナモデノソン２５ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝５０）又はプラセボ（ｎ＝２８）に２対１で無作為に割り付けられた。
第ＩＩ相盲検無作為化プラセボ対照試験において、ナモデノソンの評価対象用量は経口２５ｍｇ ＢＩＤ（１日２回）、対象は二次治療としてナモデノソンの投与を受けた進行した肝細胞がん（ＨＣＣ）及びＣＰＢ肝硬変患者７８人であった。患者はナモデノソン２５ｍｇ ＢＩＤ（ｎ＝５０）又はプラセボ（ｎ＝２８）に２対１で無作為に割り付けられた。
【0144】
治療に関連した死亡は報告されなかった。また、試験から脱落した患者はなく、ナモデノソンによる用量減少も認められなかった。重要なことに、肝毒性は報告されず、肝機能検査ではナモデノソンに関連する有害事象がないことが示された。血清アルブミン値とアルブミン‐ビリルビン（ＡＬＢＩ）スコアの平均値も、試験期間中、両群で有意に変化しなかった。グレード３の治療関連ＡＥは１例のみ報告された（低ナトリウム血症）。
【0145】
初期結果の分析
抗腫瘍効果に関しては、主要評価項目であるＯＳのプラセボに対する優越性は満たされなかった。ＯＳの中央値はナモデノソンで４．１カ月、プラセボで４．３カ月だった（ハザード比［ＨＲ］、０．８２；９５％信頼区間［ＣＩ］０．４９－１．３８；ｐ＝０．４６）。同様に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）に関しても優越性は認められなかった。本試験の対象となったＣＢＰ患者のうち、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア７（ＣＰＢ分類の中で最も重度でない肝機能障害）の患者が最も多いグループであった（ナモデノソン投与群３４名、プラセボ投与群２２名）。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア別に患者を評価する、事前に計画した解析では、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア７の患者のＯＳとＰＦＳに有意差は認められなかった。このサブカテゴリーでは、ＯＳの中央値はナモデノソン群で６．９ヶ月、プラセボ群で４．３ヶ月であった（ＨＲ，０．８１；９５％ ＣＩ ０．４５－１．４３；ｐ＝０．４６）。ＰＦＳ中央値は３．５ヶ月対１．９ヶ月（ＨＲ，０．８９；９５％ ＣＩ ０．５１－１．５５；ｐ＝０．６７）であった。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア８の患者（１３名、ナモデノソン投与群７名、プラセボ投与群６名）では、ＯＳ及びＰＦＳはナモデノソン投与群とプラセボ投与群で同等で、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア７のサブグループの報告よりも全体的に短かった（ＯＳ：３．３カ月対３．４カ月、それぞれナモデノソン及びプラセボ群でＨＲ、０．８８、９５％ ＣＩ ０．２８－２．７７、ｐ＝０．８３。ＰＦＳ：それぞれ２．１ヶ月対１．９ヶ月、ＨＲ：０．７１、９５％ＣＩ：０．２３－２．１７、ｐ＝０．５３）。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア９の患者９名（全員ナモデノソン群）のＯＳ及びＰＦＳの中央値は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア８の患者と同様、それぞれ３．５カ月及び２．２カ月であった。治療群別のＯＳと、性別、アルファフェトプロテイン値、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、ＨＰＢ、ＨＰＣの状態、局所療法、肝外拡散の状態、門脈血栓症の状態による層別化を比較した探索的解析では、いずれのサブグループにおいても試験群間で統計的に有意な差は見られず、これは一部の群ではサンプルサイズが比較的小さいことが起因している可能性がある。
抗腫瘍効果に関しては、主要評価項目であるＯＳのプラセボに対する優越性は満たされなかった。ＯＳの中央値はナモデノソンで４．１カ月、プラセボで４．３カ月だった（ハザード比［ＨＲ］、０．８２；９５％信頼区間［ＣＩ］０．４９－１．３８；ｐ＝０．４６）。同様に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）に関しても優越性は認められなかった。本試験の対象となったＣＢＰ患者のうち、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア７（ＣＰＢ分類の中で最も重度でない肝機能障害）の患者が最も多いグループであった（ナモデノソン投与群３４名、プラセボ投与群２２名）。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア別に患者を評価する、事前に計画した解析では、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア７の患者のＯＳとＰＦＳに有意差は認められなかった。このサブカテゴリーでは、ＯＳの中央値はナモデノソン群で６．９ヶ月、プラセボ群で４．３ヶ月であった（ＨＲ，０．８１；９５％ ＣＩ ０．４５－１．４３；ｐ＝０．４６）。ＰＦＳ中央値は３．５ヶ月対１．９ヶ月（ＨＲ，０．８９；９５％ ＣＩ ０．５１－１．５５；ｐ＝０．６７）であった。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア８の患者（１３名、ナモデノソン投与群７名、プラセボ投与群６名）では、ＯＳ及びＰＦＳはナモデノソン投与群とプラセボ投与群で同等で、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア７のサブグループの報告よりも全体的に短かった（ＯＳ：３．３カ月対３．４カ月、それぞれナモデノソン及びプラセボ群でＨＲ、０．８８、９５％ ＣＩ ０．２８－２．７７、ｐ＝０．８３。ＰＦＳ：それぞれ２．１ヶ月対１．９ヶ月、ＨＲ：０．７１、９５％ＣＩ：０．２３－２．１７、ｐ＝０．５３）。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア９の患者９名（全員ナモデノソン群）のＯＳ及びＰＦＳの中央値は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコア８の患者と同様、それぞれ３．５カ月及び２．２カ月であった。治療群別のＯＳと、性別、アルファフェトプロテイン値、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、ＨＰＢ、ＨＰＣの状態、局所療法、肝外拡散の状態、門脈血栓症の状態による層別化を比較した探索的解析では、いずれのサブグループにおいても試験群間で統計的に有意な差は見られず、これは一部の群ではサンプルサイズが比較的小さいことが起因している可能性がある。
【0146】
長期治療の分析
しかし、初期結果とは対照的に、１２か月のＯＳ率の差は統計的に有意であった（ナモデノソン群とプラセボ群でそれぞれ４４％と１８％、ｐ＝０．０２８）（図１）。
しかし、初期結果とは対照的に、１２か月のＯＳ率の差は統計的に有意であった（ナモデノソン群とプラセボ群でそれぞれ４４％と１８％、ｐ＝０．０２８）（図１）。
【0147】
ベースライン後の評価が１回以上可能であった全患者（５５名、ナモデノソン投与３４名、プラセボ投与２１名）の反応を解析した結果、ナモデノソン投与群ではＣＲが１名、ＰＲはナモデノソン投与群３名（９％）に対してプラセボ群では皆無であった（表１参照）。ＰＲを達成した３名の患者の奏効期間は、２ヶ月、６ヶ月、２６ヶ月であった。
【0148】
【0149】
上記表１に示すように、１名の患者が完全奏効を示した。この患者は、肝細胞がん（ＨＣＣ）を対象としたナモデノゾンの第ＩＩ相試験の非盲検延長プログラムで５年間の治療を受け、ナモデノゾンでがん病巣がすべて消失したことを意味する完全奏効（ＣＲ）を経験した。
【0150】
基礎疾患にＣｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ｂ７（ＣＰＢ７）肝硬変を有する進行した転移ＨＣＣ患者は、ナモデノソン（２５ｍｇ、１日２回経口投与)治療により、現在５年間生存している。患者の胸部、腹部、骨盤のスキャンにより、腹水が消失し、肝機能が正常になり、腹膜がん腫症が消失し、がん病巣が完全に消失するなどの臨床的治療効果が得られていることが示されている。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2023-06-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２－クロロ－Ｎ
６
－（３－ヨードベンジル）－アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロナミド（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア８（ＣＰＢ８）、又はＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア９（ＣＰＢ９）の進行した肝細胞がんを有する哺乳動物対象の全生存率を増加させるためのものであり、全生存率の増加が、１２ヶ月以上の治療期間の後に測定される、医薬組成物。
【請求項2】
追加の治療剤と組み合わせた、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記追加の治療剤が、抗がん薬、例えば、モノクローナル抗体及び／又はマルチキナーゼ阻害剤である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記対象が、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）の進行した肝細胞がんを有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡが、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡが、治療期間を通じて１２時間ごとに投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡが連続的に投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記治療期間がサイクル（例えば、４週間サイクル）に分割されている、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記哺乳動物対象がヒト対象である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡが、５０μｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１００μｇ／ｋｇ～５ｍｇ／Ｋｇ体重、又は２００μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／Ｋｇ体重の量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡが、１～５０ｍｇ、好ましくは５～３０ｍｇの用量で１日２回経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記対象が、以前に別の抗がん薬で治療されて治療が失敗した後に、前記Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡを受ける、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記投与が、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年又は少なくとも５年の治療期間である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
腫瘍の長期の完全な寛解を達成するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記長期の完全な寛解が、少なくとも５年である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
（ａ）請求項１～１５のいずれか一項に記載のＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡを含む医薬組成物；及び
（ｂ）Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア８（ＣＰＢ８）、又はＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア９（ＣＰＢ９）の進行した肝細胞がんを有する哺乳動物対象の全生存率を増加させるための、医薬組成物の投与のための説明書
を含むキット。
（ｂ）Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア７（ＣＰＢ７）、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア８（ＣＰＢ８）、又はＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ（ＣＰＢ）肝硬変スコア９（ＣＰＢ９）の進行した肝細胞がんを有する哺乳動物対象の全生存率を増加させるための、医薬組成物の投与のための説明書
を含むキット。
【外国語明細書】