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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024010042
(43)【公開日】2024-01-23
(54)【発明の名称】大きいサイズのイソキサゾリン粒子の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 261/04 20060101AFI20240116BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20240116BHJP
【ＦＩ】
C07D261/04
A61K31/42
【審査請求】有
【請求項の数】24
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023180745
(22)【出願日】2023-10-20
(62)【分割の表示】P 2020524272の分割
【原出願日】2018-11-06
(31)【優先権主張番号】62/608,904
(32)【優先日】2017-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/582,381
(32)【優先日】2017-11-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】510000976
【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ，ゲオルグ・エックス
(72)【発明者】
【氏名】コート，アーロン
(72)【発明者】
【氏名】シェンク，ルーク・ライアン
(72)【発明者】
【氏名】コイノフ，アサーナス
(57)【要約】 （修正有）
【課題】大きなイソキサゾリン化合物粒子の製造プロセスを提供する。
【解決手段】本発明は、結晶化を開始し、次に溶媒の一部を除去、再加熱、リサイクルすることにより準安定領域で結晶化の温度を維持し、それによって、より小さい結晶の新たな形成を最小化しながら、既存の結晶を大きく成長させることを含む、大きなイソキサゾリン化合物粒子の製造プロセスである。
【選択図】図９
【解決手段】本発明は、結晶化を開始し、次に溶媒の一部を除去、再加熱、リサイクルすることにより準安定領域で結晶化の温度を維持し、それによって、より小さい結晶の新たな形成を最小化しながら、既存の結晶を大きく成長させることを含む、大きなイソキサゾリン化合物粒子の製造プロセスである。
【選択図】図９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換され
ており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、又は隣
接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３、又は５員Ｎ－ヘテロアリ
ール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
であり、ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり
;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ） イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ） 次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ） バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒
に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速
度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積であり、そしてここで、
バッチ体積は、工程ａ）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を
含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体
積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大き
く、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造方法。
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
【化1】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換され
ており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、又は隣
接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３、又は５員Ｎ－ヘテロアリ
ール環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
【化2】
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり
;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化3】
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ） イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ） 次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ） バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒
に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速
度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積であり、そしてここで、
バッチ体積は、工程ａ）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を
含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体
積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大き
く、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造方法。
【請求項2】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換され
ており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、又は隣
接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリー
ル環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
であり;
ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり
;
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ） 晶析容器中で、イソキサゾリン化合物とイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒とを組み合わせ；
ｂ） イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ） 晶析容器を４８～５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバ
ッチを形成し；
ｉ） イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を
開始させ；
ｉｉ） 晶析容器内でイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ） 晶析容器の温度を４８～５５℃に維持し；
ｅ） バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を
溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積の速
度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和イソキサゾリン化
合物溶液の体積であり；
ｆ） 溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、工程
ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を
含み；
ここで、前記所望の粒子の寸法は、静的光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間
の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１
０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造
方法。
ここで、イソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）
【化4】
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換され
ており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、又は隣
接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリー
ル環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
【化5】
ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり
;
Ｒ５は、水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化6】
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ） 晶析容器中で、イソキサゾリン化合物とイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒とを組み合わせ；
ｂ） イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ） 晶析容器を４８～５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバ
ッチを形成し；
ｉ） イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を
開始させ；
ｉｉ） 晶析容器内でイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ） 晶析容器の温度を４８～５５℃に維持し；
ｅ） バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を
溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積の速
度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和イソキサゾリン化
合物溶液の体積であり；
ｆ） 溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速度は、工程
ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を
含み；
ここで、前記所望の粒子の寸法は、静的光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間
の体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１
０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、製造
方法。
【請求項3】
イソキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項1～２のいずれか一項記載の方法
。
。
【請求項4】
溶媒がイソプロパノールである、請求項１～３のいずれか一項記載の方法。
【請求項5】
ステップｂの晶析容器が、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される、請
求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
除去された部分が、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に加熱される、請求項１
～５のいずれか一項記載の方法。
～５のいずれか一項記載の方法。
【請求項7】
除去された部分が、熱交換器を介して又は第２の容器内で加熱される、請求項１～６の
いずれか一項に記載の方法。
いずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
工程ｅ）における除去速度が、毎時０．４０～０．４６バッチ体積である、請求項２～
７のいずれか一項記載の方法。
７のいずれか一項記載の方法。
【請求項9】
除去速度が約４～２４時間、好ましくは約６時間維持される、請求項１～８のいずれか
一項記載の方法。
一項記載の方法。
【請求項10】
ステップｇ）の晶析容器が、約０℃以下、好ましくは約－１０℃の温度に冷却される、
請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
晶析容器を１０～４８時間、好ましくは１２～２０時間にわたって冷却する、請求項１
～１０のいずれか１項に記載の方法。
～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
工程ｇ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項２～１１の
いずれか一項記載の方法。
いずれか一項記載の方法。
【請求項13】
濾過の温度が０℃以下、好ましくは－１０℃に維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
濾過されたイソキサゾリン粒子が乾燥される、請求項１２～１３のいずれか一項記載の
方法。
方法。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれかに記載の方法によって製造されたイソキサゾリン化合物粒子
。
。
【請求項16】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより
大きい厚さの粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物。
大きい厚さの粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項17】
圧力滴定で測定した機械的弾性率が１から３バールの分散圧力に増加したとき、粒子の
静的光散乱装置で測定した体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）が４０％を超えては減少し
ない、請求項１６に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
静的光散乱装置で測定した体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）が４０％を超えては減少し
ない、請求項１６に記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項18】
イソキサゾリン化合物がフルララネルである、請求項１６又は１７に記載のイソキサゾ
リン化合物粒子組成物。
リン化合物粒子組成物。
【請求項19】
粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）が、１～３バールの分散圧力から３５％を超えて減少
しない、請求項１６～１８のいずれか一項記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
しない、請求項１６～１８のいずれか一項記載のイソキサゾリン化合物粒子組成物。
【請求項20】
工程ｃ）における除去速度が、毎時０．４０から０．４６バッチボリュームである、請
求項１に記載の方法。
求項１に記載の方法。
【請求項21】
ステップｄ）の晶析容器が、約０℃以下、好ましくは約－１０℃の温度に冷却される、
請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の方法。
【請求項22】
工程ｄ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過する工程をさらに含む、請求項１記載の方
法。
法。
【請求項23】
濾過の温度が０℃以下、好ましくは－１０℃に維持される、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
濾過されたイソキサゾリン粒子が乾燥される、請求項２１～２２のいずれか一項記載の
方法。
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
イソキサゾリン化合物は当技術分野で公知であり、これらの化合物及びそれらの抗寄生
虫としての使用が、例えば、米国特許の出願ＵＳ２００７／００６６６１７、及び国際特
許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００
２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２０１０／
０７００６８、及びＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されており、これらの開示並びに
本明細書に引用された参考文献は、参照により組み込まれる。この種の化合物は外部寄生
生物、すなわちノミやダニのような寄生昆虫や、ダニ、線虫のような内部寄生生物に対し
て優れた活性を有することが知られている。
虫としての使用が、例えば、米国特許の出願ＵＳ２００７／００６６６１７、及び国際特
許出願ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／０７９１６２、ＷＯ２００９／００
２８０９、ＷＯ２００９／０２４５４１、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２０１０／
０７００６８、及びＷＯ２０１０／０７９０７７に記載されており、これらの開示並びに
本明細書に引用された参考文献は、参照により組み込まれる。この種の化合物は外部寄生
生物、すなわちノミやダニのような寄生昆虫や、ダニ、線虫のような内部寄生生物に対し
て優れた活性を有することが知られている。
【0002】
イソキサゾリン化合物の例はカルバモイルベンズアミドフェニルイソキサゾリン（ＣＢ
ＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４－［５－（３、５－ジクロロフェニ
ル）－５－トリフルオロメチル－４、５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－Ｎ－［（２、２、２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１－６１－３］）－ＵＳＡＮフルララネルである。
ＰＩ）化合物である。ＣＢＰＩ化合物の具体例は、４－［５－（３、５－ジクロロフェニ
ル）－５－トリフルオロメチル－４、５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－
メチル－Ｎ－［（２、２、２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズ
アミド（ＣＡＳ ＲＮ［８６４７３１－６１－３］）－ＵＳＡＮフルララネルである。
【化1】
【0003】
ＣＢＰＩ化合物フルララネルは、特許出願ＷＯ２００５／０８５２１６に開示されてい
る。ブラベクト（登録商標）は、イヌに発生するノミの治療と予防、ダニの治療と抑制に
認可されたフルララネルを含むチュアブル錠である（ＮＡＤＡ １４１－４２６、２０１
４年５月１５日参照）。
る。ブラベクト（登録商標）は、イヌに発生するノミの治療と予防、ダニの治療と抑制に
認可されたフルララネルを含むチュアブル錠である（ＮＡＤＡ １４１－４２６、２０１
４年５月１５日参照）。
【0004】
結晶化は、化学物質及び医薬物質の精製のために一般的に使用される技術である。溶液
から固体を分離するのは、分離技術である。固体（溶質）を液体溶媒と混合して攪拌する
と、溶質は溶媒に溶解して溶液となる。より多くの溶質が溶媒に加えられると、それ以上
は溶質が溶媒に溶けない点に到達する。この点は飽和点として知られており、溶液を飽和
溶液という。ほとんどの物質では、溶媒に溶ける溶質の量は温度の関数である。溶媒の温
度が上昇すると、溶解できる溶質の量が増加する。加熱した飽和溶液を冷却すると、溶解
した溶質の一部が溶液から出て溶質の結晶が形成され始める。この過程で形成される結晶
の大きさは冷却速度に依存する。溶液が速い速度で冷却される場合、多数の小さな結晶を
形成する。遅い冷却速度では大きな結晶が形成される。（「結晶化：物質の分離」、２０
１７年１０月３１日アクセス、ｈｔｔｐｓ：／／ｂｙｊｕｓ．ｃｏｍ／ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ／）。
から固体を分離するのは、分離技術である。固体（溶質）を液体溶媒と混合して攪拌する
と、溶質は溶媒に溶解して溶液となる。より多くの溶質が溶媒に加えられると、それ以上
は溶質が溶媒に溶けない点に到達する。この点は飽和点として知られており、溶液を飽和
溶液という。ほとんどの物質では、溶媒に溶ける溶質の量は温度の関数である。溶媒の温
度が上昇すると、溶解できる溶質の量が増加する。加熱した飽和溶液を冷却すると、溶解
した溶質の一部が溶液から出て溶質の結晶が形成され始める。この過程で形成される結晶
の大きさは冷却速度に依存する。溶液が速い速度で冷却される場合、多数の小さな結晶を
形成する。遅い冷却速度では大きな結晶が形成される。（「結晶化：物質の分離」、２０
１７年１０月３１日アクセス、ｈｔｔｐｓ：／／ｂｙｊｕｓ．ｃｏｍ／ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ／）。
【0005】
結晶形成の温度依存の理論的説明を以下に示し、図１に図示する。
【0006】
「図の点Ａから始めて、飽和状態になっているとしよう。この領域の溶液に添加された
いずれの結晶も溶解する。もしＡとＢの間の点まで冷やせば、既存の結晶は成長するが、
新しい結晶は生成しない準安定領域に入る。さらに冷却すると、点Ｂで不安定な溶液が得
られ、そこでは新しい結晶の自発的形成、すなわち核形成が起こる。これにより、濃度が
劇的に減少し、点Ｃに到達する。さらに冷却すると、ＢとＣの間で形成された結晶が成長
し、冷却によって生じた過飽和度を消費する。したがって、Ｄ点で結晶化の終わりに到達
するまで、準安定領域にとどまる」
出典: 「Ｐｒａｃｔｉｃａ ｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＩＩ結晶
化」 Ｓｐｒｉｎｇ ２０１４ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｔｈｚ．ｃｈ／ｃｏｎｔｅ
ｎｔ／ｄａｍ／ｅｔｈｚ／ｓｐｅｃｉａｌ－ｉｎｔｅｒｅｓｔ／ｍａｖｔ／ｐｒｏｃｅｓ
ｓ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ－ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ－ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ－ｄａｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒａｃｔｉｃａ％２０ｉｎ％２０ｐｒｏｃ
ｅｓｓ％２０ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ％２０２／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．ｐｄ
ｆ, 2017年12月19日アクセス。
いずれの結晶も溶解する。もしＡとＢの間の点まで冷やせば、既存の結晶は成長するが、
新しい結晶は生成しない準安定領域に入る。さらに冷却すると、点Ｂで不安定な溶液が得
られ、そこでは新しい結晶の自発的形成、すなわち核形成が起こる。これにより、濃度が
劇的に減少し、点Ｃに到達する。さらに冷却すると、ＢとＣの間で形成された結晶が成長
し、冷却によって生じた過飽和度を消費する。したがって、Ｄ点で結晶化の終わりに到達
するまで、準安定領域にとどまる」
出典: 「Ｐｒａｃｔｉｃａ ｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＩＩ結晶
化」 Ｓｐｒｉｎｇ ２０１４ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｔｈｚ．ｃｈ／ｃｏｎｔｅ
ｎｔ／ｄａｍ／ｅｔｈｚ／ｓｐｅｃｉａｌ－ｉｎｔｅｒｅｓｔ／ｍａｖｔ／ｐｒｏｃｅｓ
ｓ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ－ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ－ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ－ｄａｍ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒａｃｔｉｃａ％２０ｉｎ％２０ｐｒｏｃ
ｅｓｓ％２０ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ％２０２／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ．ｐｄ
ｆ, 2017年12月19日アクセス。
【0007】
これらの文献のいずれにも、イソキサゾリン化合物結晶の粒子サイズを制御する方法の
開示はない。
開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＵＳ２００７／００６６６１７号
【特許文献2】国際特許公開ＷＯ２００５／０８５２１６号
【特許文献3】国際特許公開ＷＯ２００７／０７９１６２号
【特許文献4】国際特許公開ＷＯ２００９／００２８０９号
【特許文献5】国際特許公開ＷＯ２００９／０２４５４１号
【特許文献6】国際特許公開ＷＯ２００９／００３０７５号
【特許文献7】国際特許公開ＷＯ２０１０／０７００６８号
【特許文献8】国際特許公開ＷＯ２０１０／０７９０７７号
【発明の概要】
【0009】
イソキサゾリン化合物粒子の製造方法であって、
ここで、イソキサゾリン化合物は式（Ｉ）
ここで、イソキサゾリン化合物は式（Ｉ）
【化2】
【0010】
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換され
ており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、又は隣
接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリー
ル環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
であり、ここで、ＺＡは、水素、ハロゲン、シアノ又はハロメチル（ＣＦ３）であり；
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり
;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
よりなる群から選択される置換基を形成する、
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ） イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ） 次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ） バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒
に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速
度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積であり；そしてここで、
バッチ体積は、工程a）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を
含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体
積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大き
く、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、方法である。
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＣＮであり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｔは、環構造:５又は６員環、又は二環であり、これは、任意に１以上の基Ｙで置換され
ており；
Ｙは、メチル、ハロメチル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２－Ｃ＝Ｓであるか、又は隣
接する２つの基Ｙが一緒になって鎖を形成し；
Ｑは、Ｘ－ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５－ＮＲ６－Ｘ－Ｒ３、Ｘ－Ｒ３又は５員Ｎ－ヘテロアリー
ル環であり、これは、１以上の基によって任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２，ＣＨ（ＣＨ３），ＣＨ（ＣＮ），ＣＯ，ＣＳであり；
Ｒ３は、水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチル－アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、アルキルスルファニ
ルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアル
キル、
【化3】
Ｒ４は、水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル又はハロエチルアミノカルボニルエチルであり
;
Ｒ５は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル又はハロアルキルであり；
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、
【化4】
の化合物であるか、その塩又は溶媒和物であって、該方法は、
ａ） イソキサゾリン化合物を、晶析容器内でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒で溶解させて、イソキサゾリン化合物溶液のバッチを生成し;
ｂ） 次の方法で結晶化を開始し；
i）晶析容器を過飽和に冷却する、又は
ii）晶析容器を振動する、又は
iii）晶析容器にイソキサゾリン化合物の結晶種を添加する、又は
iv）上記の1以上の組み合わせ;
ｃ） バッチの一部を除去し、除去した部分を加熱してイソキサゾリン化合物粒子を溶媒
に完全に溶解し、溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し;ここで、返還速
度は、除去速度に等しく、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積であり；そしてここで、
バッチ体積は、工程a）で生成されたイソキサゾリン化合物溶液の体積であり；そして
ｄ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する；工程を
含み、
ここで、前記所望の粒子の寸法は、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の体
積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、走査型電子顕微鏡で測定して１０μｍより大き
く、好ましくは２０μｍより大きい平均粒子厚を有する粒子である、方法である。
【0011】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で測定して１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍより
大きい厚さ、及び、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定で測定して機械的弾
性を有する粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物は、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５
０）は、１ないし３バールの分散圧力からは、４０％を超えては減少しない。
大きい厚さ、及び、Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定で測定して機械的弾
性を有する粒子を含むイソキサゾリン化合物粒子組成物は、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５
０）は、１ないし３バールの分散圧力からは、４０％を超えては減少しない。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図5】図５は、本発明の方法によっては製造されないフルララネル結晶の圧力滴定を示す。シンパテック圧力滴定：圧力が１～３バール増加するにつれて、粒子サイズ（ｄ５０）は５０μｍから２５μｍに減少する。最適化されていない再循環プロセスから作られた材料である。この場合、結晶は薄く、圧力滴定実験から分かるように、機械的に強固ではなく、この実験では、１バールで分散した圧力と３バールで分散した圧力との間で、ｘ５０が１バールで１１０μｍから、２バールで８０μｍに減少し、３バールで６０μｍに減少し、或いは１バールから３バールまでサイズが４６％減少している。
【図6】図６は、本発明の方法により製造されたフルララネル結晶の粒子サイズ分布及び圧力滴定を示す。シンパテック圧力滴定：圧力が１～３バールから増加すると、粒子サイズ（ｄ５０）が１００μｍから７３μｍに減少する。
【発明を実施するための形態】
【0013】
大きなイソキサゾリン化合物粒子を製造する改良された方法であって、結晶化を開始し
、次いで、溶媒の一部を除去し、再加熱し、再循環することによって準安定領域における
結晶化の温度を維持し、それによって、既存の結晶をより大きく成長させながら、より新
しい小型の結晶の形成を最小限に抑えることを含む方法である。
、次いで、溶媒の一部を除去し、再加熱し、再循環することによって準安定領域における
結晶化の温度を維持し、それによって、既存の結晶をより大きく成長させながら、より新
しい小型の結晶の形成を最小限に抑えることを含む方法である。
【0014】
結晶化は核形成によって開始され、これは自発的に起こるか、又は、振動又は種粒子に
よって誘起される。核結晶は、飽和溶液の温度が低下したときに形成される小さな結晶で
ある。核形成があまりにも早く起こると、より小さな結晶がより多く成長する。
よって誘起される。核結晶は、飽和溶液の温度が低下したときに形成される小さな結晶で
ある。核形成があまりにも早く起こると、より小さな結晶がより多く成長する。
【0015】
イソキサゾリン化合物、特にフルララネルの場合、種結晶は典型的には１０μｍ長未満
である。
である。
【0016】
結晶化のプロセスは、イソキサゾリン化合物の溶液に、溶液中、核形成物質（種結晶）
を添加し、成長しやすい出発結晶の表面特性を達成することから始まる。結晶化が開始さ
れると、溶液中でイソキサゾリン化合物粒子のスラリーが形成される。この初期スラリー
は、合理的な成長速度を促進し、さらなる核形成を回避するために、比較的高温（５２～
５４℃）に維持される。低温では、成長速度は著しく遅く、核形成のリスクはより大きい
。イソキサゾリン化合物粒子スラリーのバッチの一部を除去し、加熱し、形成された任意
の結晶を溶解し、晶析容器に戻して連続的な過飽和を与え、結晶成長を起こす。このよう
な成長条件下では薄い板が優先的に形成され、これは、破損に影響されやすいので、この
リサイクル速度はあまり遅くはなり得ない。これらの条件下では核形成又は凝集のいずれ
かが起こり得るので、再循環速度は高すぎてはならない。出発スラリーが十分な点まで成
長すると、スラリーは、所望の結晶寸法が達成される温度まで核形成を回避する速度で冷
却される。溶解したイソキサゾリン化合物溶液の晶析容器への戻しは、イソキサゾリン化
合物粒子の連続的な結晶成長を達成するために、毎時約０．２５から０．７５バッチ体積
の速度で行われる。
を添加し、成長しやすい出発結晶の表面特性を達成することから始まる。結晶化が開始さ
れると、溶液中でイソキサゾリン化合物粒子のスラリーが形成される。この初期スラリー
は、合理的な成長速度を促進し、さらなる核形成を回避するために、比較的高温（５２～
５４℃）に維持される。低温では、成長速度は著しく遅く、核形成のリスクはより大きい
。イソキサゾリン化合物粒子スラリーのバッチの一部を除去し、加熱し、形成された任意
の結晶を溶解し、晶析容器に戻して連続的な過飽和を与え、結晶成長を起こす。このよう
な成長条件下では薄い板が優先的に形成され、これは、破損に影響されやすいので、この
リサイクル速度はあまり遅くはなり得ない。これらの条件下では核形成又は凝集のいずれ
かが起こり得るので、再循環速度は高すぎてはならない。出発スラリーが十分な点まで成
長すると、スラリーは、所望の結晶寸法が達成される温度まで核形成を回避する速度で冷
却される。溶解したイソキサゾリン化合物溶液の晶析容器への戻しは、イソキサゾリン化
合物粒子の連続的な結晶成長を達成するために、毎時約０．２５から０．７５バッチ体積
の速度で行われる。
【0017】
スラリー材料を繰り返し除去し、溶解したイソキサゾリンを晶析容器に戻すことによっ
て十分な粒子サイズ成長が達成された後、晶析容器を１０～４８時間、好ましくは１２～
２０時間かけて、約０℃、好ましくは約－１０℃に冷却して過飽和をさらに緩和し、所望
の寸法に成長させる。
て十分な粒子サイズ成長が達成された後、晶析容器を１０～４８時間、好ましくは１２～
２０時間かけて、約０℃、好ましくは約－１０℃に冷却して過飽和をさらに緩和し、所望
の寸法に成長させる。
【0018】
本発明の方法によって製造された規定された粒子サイズを有するイソキサゾリン化合物
の粒子を含む注射可能な組成物は、望ましい生物学的利用能と有効期間を示し、一方で、
注射部位での最小限の刺激を引き起こすことが見出されている。このような組成物はまた
、温血動物及び鳥動物レシピエントに対して望ましい安全プロフィールを提供する。加え
て、このような組成物の単回投与は、一般に、一つ以上の寄生虫（例えば、外部寄生者、
例えばノミ、ダニ又はダニ）に対して強力な活性を提供することが発見されており、一方
、活性の迅速な開始、活性の長時間、及び／又は望ましい安全プロフィールをも提供する
傾向がある。
の粒子を含む注射可能な組成物は、望ましい生物学的利用能と有効期間を示し、一方で、
注射部位での最小限の刺激を引き起こすことが見出されている。このような組成物はまた
、温血動物及び鳥動物レシピエントに対して望ましい安全プロフィールを提供する。加え
て、このような組成物の単回投与は、一般に、一つ以上の寄生虫（例えば、外部寄生者、
例えばノミ、ダニ又はダニ）に対して強力な活性を提供することが発見されており、一方
、活性の迅速な開始、活性の長時間、及び／又は望ましい安全プロフィールをも提供する
傾向がある。
【0019】
定義
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、高エネルギー電子の集束ビームを用いて固体試料表面
に種々の信号を発生させる分析装置である。信号は、外部形態（集合組織）、化学組成及
び試料を構成する材料の結晶構造と方位を含む試料に関する情報を明らかにする。
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）は、高エネルギー電子の集束ビームを用いて固体試料表面
に種々の信号を発生させる分析装置である。信号は、外部形態（集合組織）、化学組成及
び試料を構成する材料の結晶構造と方位を含む試料に関する情報を明らかにする。
【0020】
溶質の温度依存性溶解度を有する溶媒は、溶媒中で溶質の溶解度が温度によって変化す
ることを意味する。一般に、これは溶解度が温度の上昇と共に増加することを意味する。
ることを意味する。一般に、これは溶解度が温度の上昇と共に増加することを意味する。
【0021】
イソプロパノール（ＩＰＡ）に対するフルララネルの溶解度の温度感受性を図１に示し
、ｘ軸は温度を示し、ｙ軸はｍｇ／ｍＬで表されるフルララネルの溶解度を示す。
、ｘ軸は温度を示し、ｙ軸はｍｇ／ｍＬで表されるフルララネルの溶解度を示す。
【0022】
溶解度温度曲線の準安定領域は、既存の結晶が成長するが、新しい結晶が形成されない
領域である。
領域である。
【0023】
晶析容器は、結晶化が起こる容器である。
【0024】
飽和は、所定の温度で溶解物質の最大平衡量を保持するときの溶液の状態である。
【0025】
過飽和は、溶液が平衡状態で飽和溶液よりも多くの溶質を含むときである。
【0026】
スラリーは薄い懸濁液である。
【0027】
バッチは、溶媒＋溶質である。
【0028】
バッチボリュームは、バッチの体積（ｖｏｌｕｍｅ）である。
【0029】
本明細書で使用される場合、報告される粒子サイズデータは、静的光散乱（レーザー回
折とも呼ばれる）、画像分析又は篩分けのような当業者に周知の従来の粒子技術によって
測定されるように、体積加重（volume weighted）である。粒子サイズ測定の議論につい
ては、以下に示す。
折とも呼ばれる）、画像分析又は篩分けのような当業者に周知の従来の粒子技術によって
測定されるように、体積加重（volume weighted）である。粒子サイズ測定の議論につい
ては、以下に示す。
【0030】
機械的弾性とは、圧力又は他の原因からのストレスにさらされたときに、結晶又は粒子
がより小さな結晶又は粒子に破壊される抵抗である。機械的弾性は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ
ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定により測定できる。この装置は、粒子サイズ分布を同時に測
定できる。この実験では、結晶を互いに分散又は分離するために圧力を適用する。結晶へ
の圧力を１バールから３バールに増加させたときのｄ５０の粒子サイズ分布測定の変化を
監視した。好ましくは、本発明のイソキサゾリン化合物の粒子は、分散圧力が１から３バ
ールに増加したとき、ｄ５０の粒子サイズ分布測定値を３０～４０％を超えては減少しな
い。
がより小さな結晶又は粒子に破壊される抵抗である。機械的弾性は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ
ＨＥＬＯＳを用いた圧力滴定により測定できる。この装置は、粒子サイズ分布を同時に測
定できる。この実験では、結晶を互いに分散又は分離するために圧力を適用する。結晶へ
の圧力を１バールから３バールに増加させたときのｄ５０の粒子サイズ分布測定の変化を
監視した。好ましくは、本発明のイソキサゾリン化合物の粒子は、分散圧力が１から３バ
ールに増加したとき、ｄ５０の粒子サイズ分布測定値を３０～４０％を超えては減少しな
い。
【0031】
本発明で使用するためのイソキサゾリンの実施形態において、Ｔは、以下から選択され
ここで、Ｔ－１、Ｔ－３及びＴ－４において、基Ｙは、水素、ハロゲン、メチル、ハロメ
チル、エチル又はハロエチルである。
【化5】
チル、エチル又はハロエチルである。
【0032】
本発明で使用するためのイソキサゾリンの実施形態において、Ｑは以下から選択され、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＺＡは上記で定義されたとおりであり、ＺＢは、
であり、ＺＤは、
である。
【化6】
【化7】
【化8】
【0033】
一実施形態において、本発明で使用するためのイソキサゾリンは、表１に示すとおりで
ある。
ある。
【0034】
【表1】
【0035】
一実施形態において、本発明で使用するためのイソキサゾリンは、表２に示すとおりで
ある。
ある。
【0036】
【表2】
【0037】
一実施形態において、本発明で使用するためのイソキサゾリンは、化合物：
であり、
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して：水素、Ｃｌ又はＣＦ３である。好
ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは、Ｃｌ又はＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｔは、
【化9】
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃは、互いに独立して：水素、Ｃｌ又はＣＦ３である。好
ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｃは、Ｃｌ又はＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素であり、Ｔは、
【0038】
【化10】
又は２であり；Ｑは上記の通りである。
【0039】
本明細書中で定義されるイソキサゾリンの実施形態において、Ｒ３はＨであり、そして
Ｒ４は：－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ
２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３又は－ＣＨ２－ＣＦ３である。
Ｒ４は：－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ
２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＦ３又は－ＣＨ２－ＣＦ３である。
【0040】
本発明で使用するためのイソキサゾリンはまた、その薬学的に許容される塩、エステル
及び／又はＮ－オキシドを含む。加えて、イソキサゾリン化合物への言及は、その多形形
態又は立体異性体のいずれも等しく指す。
及び／又はＮ－オキシドを含む。加えて、イソキサゾリン化合物への言及は、その多形形
態又は立体異性体のいずれも等しく指す。
【0041】
立体特異的形態に関して、本発明による医薬組成物は、本発明で使用するためのイソキ
サゾリンのラセミ混合物を使用することができ、上記のようなイソキサゾリン化合物のエ
ナンチオマーの等量を含有する。或いは、医薬組成物は、本明細書中で定義されるイソキ
サゾリンのエナンチオマーの１つにおいてラセミ混合物と比較して濃縮された立体異性体
を含有するイソキサゾリン化合物を使用してもよい。また、医薬組成物は、そのようなイ
ソキサゾリン化合物の本質的に純粋な立体異性体を使用してもよい。本発明で使用するた
めのイソキサゾリンのそのような富化又は精製された立体異性体調製物は、当技術分野で
公知の方法によって調製することができる。例としては、触媒的不斉合成を利用する化学
プロセス、又はジアステレオマー塩の分離である（例えば、ＷＯ２００９／０６３９１０
及びＪＰ２０１１／０５１９７７をそれぞれ参照されたい。）。
サゾリンのラセミ混合物を使用することができ、上記のようなイソキサゾリン化合物のエ
ナンチオマーの等量を含有する。或いは、医薬組成物は、本明細書中で定義されるイソキ
サゾリンのエナンチオマーの１つにおいてラセミ混合物と比較して濃縮された立体異性体
を含有するイソキサゾリン化合物を使用してもよい。また、医薬組成物は、そのようなイ
ソキサゾリン化合物の本質的に純粋な立体異性体を使用してもよい。本発明で使用するた
めのイソキサゾリンのそのような富化又は精製された立体異性体調製物は、当技術分野で
公知の方法によって調製することができる。例としては、触媒的不斉合成を利用する化学
プロセス、又はジアステレオマー塩の分離である（例えば、ＷＯ２００９／０６３９１０
及びＪＰ２０１１／０５１９７７をそれぞれ参照されたい。）。
【0042】
本発明に係る医薬組成物の一実施形態において、イソキサゾリンは、フルララネル、ア
フォキソラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群より選択される1種以上である。
フォキソラネル、ロチラネル又はサロラネルからなる群より選択される1種以上である。
【0043】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）
－５－トリフルオロメチル－４、５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－メチ
ル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズアミ
ド（ＣＡＳ ＲＮ８６４７３１－６１－３－ＵＳＡＮフルララネル）である。
－５－トリフルオロメチル－４、５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］－２－メチ
ル－Ｎ－［（２，２，２－トリフルオロ－エチルカルバモイル）－メチル］－ベンズアミ
ド（ＣＡＳ ＲＮ８６４７３１－６１－３－ＵＳＡＮフルララネル）である。
【0044】
一実施形態において、フルララネルはＳ－フルララネルである。
【0045】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００７／０７９１６２に開示され
た４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ
－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（
２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド（
ＣＡＳ ＲＮ１０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）である。
た４－［５－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，５－ジヒドロ
－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－Ｎ－［２－オキソ－２－［（
２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］エチル］－１－ナフタレンカルボキサミド（
ＣＡＳ ＲＮ１０９３８６１－６０－９、ＵＳＡＮ－アフォキソラネル）である。
【0046】
本発明による医薬組成物の一実施形態において、イソキサゾリンはロチラネル（ＣＡＳ
ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２
－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロ
ロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２－オキサゾール－３－イル］
チオフェン－２－カルボキサミド）である。
ＲＮ：１３６９８５２－７１－０；３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２，２，２
－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロ
ロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－１，２－オキサゾール－３－イル］
チオフェン－２－カルボキサミド）である。
【0047】
本発明による医薬組成物の一実施形態において、イソキサゾリンは、サロラネル（ＣＡ
Ｓ ＲＮ：１３９８６０９－３９－６；１－（５’－（（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロ
ロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキ
サゾール－３－イル）－３’ －Ｈ－スピロ（アゼチジン－３，１’－（２）ベンゾフラ
ン）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）である。
Ｓ ＲＮ：１３９８６０９－３９－６；１－（５’－（（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロ
ロ－４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロイソオキ
サゾール－３－イル）－３’ －Ｈ－スピロ（アゼチジン－３，１’－（２）ベンゾフラ
ン）－１－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン）である。
【0048】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｚ）－４－［５－（３，５－ジクロロ
フェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］
－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９２８
７８９－７６－８）である。
フェニル）－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル］
－Ｎ－［（メトキシイミノ）メチル］－２－メチルベンズアミド（ＣＡＳ ＲＮ ９２８
７８９－７６－８）である。
【0049】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００９／００８０２５０に開示さ
れた４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イ
ソキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベンズアミド（Ｃ
ＡＳ ＲＮ１１６４２６７－９４－０）である。
れた４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イ
ソキサゾール－３－イル］－２－メチル－Ｎ－（チエタン－３－イル）ベンズアミド（Ｃ
ＡＳ ＲＮ１１６４２６７－９４－０）である。
【0050】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＷＯ２０１０／０７００６８に開示された５
－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４、５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル
）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－ト
リフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ：
１２３１７５４－０９－８）である。
－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－４、５－ジヒドロ－５－（トリフルオロメチル
）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２，２，２－ト
リフルオロエチル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド（ＣＡＳ ＲＮ：
１２３１７５４－０９－８）である。
【0051】
本発明の一実施形態は、イソキサゾリン化合物粒子を調製する方法であり、ここで、イ
ソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、該方法は；
ａ） イソキサゾリン化合物を、晶析容器中でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒と組み合わせ；
ｂ） イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ） 晶析容器を４８～５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバ
ッチを形成し；
ｉ）イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を開
始させ；
ｉｉ）晶析容器内でのイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ） 晶析容器の温度を４８～５５℃に維持し；
ｅ） バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を
溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積の速
度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和のイソキサゾリン
化合物溶液の体積であり；
ｆ） 溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し；ここで、返還速度は、工程
ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を
含み；
ここで、前記所望の粒子サイズは、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の
体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍよ
り大きい平均粒子厚を有する粒子である。
ソキサゾリン化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、該方法は；
ａ） イソキサゾリン化合物を、晶析容器中でイソキサゾリン化合物の温度依存性溶解度
を有する溶媒と組み合わせ；
ｂ） イソキサゾリン化合物が溶媒に溶解するまで晶析容器を加熱し；
ｃ） 晶析容器を４８～５５℃に冷却して、溶媒中に過飽和のイソキサゾリン化合物のバ
ッチを形成し；
ｉ）イソキサゾリン化合物の結晶種を晶析容器に添加し、結晶化及び粒子の成長を開
始させ；
ｉｉ）晶析容器内でのイソキサゾリン化合物粒子及び溶媒のスラリーを形成させ；
ｄ） 晶析容器の温度を４８～５５℃に維持し；
ｅ） バッチの一部を除去し、除去された部分を加熱して、イソキサゾリン化合物粒子を
溶媒に完全に溶解させ；ここで、除去速度は、毎時約０．２５～０．７５バッチ体積の速
度であり；そしてここで、バッチ体積は、工程ｃ）で生成された過飽和のイソキサゾリン
化合物溶液の体積であり；
ｆ） 溶解したイソキサゾリン化合物溶液を晶析容器に戻し；ここで、返還速度は、工程
ｅ）の除去速度に等しく；そして
ｇ） 所望の寸法のイソキサゾリン化合物粒子を得るために晶析容器を冷却する、工程を
含み；
ここで、前記所望の粒子サイズは、光散乱装置で測定して７５μｍと１２０μｍの間の
体積加重粒子サイズ分布（ｄ５０）、及び、１０μｍより大きく、好ましくは２０μｍよ
り大きい平均粒子厚を有する粒子である。
【0052】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物はフルララネルである。
【0053】
一実施形態において、溶媒はメタノール又はアセトンである。さらに別の態様において
、溶媒は、アセテート又はアセトニトリルである。一実施形態において、溶媒は、ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ－ジエチルエーテル－ｍ－トルアミド（ＤＥＥＴ）、２－ピロリドン
、アセトン、ｇ－ヘキサラクトン、グリコフロール（テトラグリコール）、メチルエチル
ケトン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ登録商標）、
乳酸エチル、ジメチルイソソルビド、酢酸エチル、マクロゴールグリセロールカプリルカ
プラート（Ｌａｂｒａｓｏｌ登録商標）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（
ダウアノール商標ＤＰＭ）、グリセロールホルマール、ベンジルアルコール、メタノール
、ポリエチレングリコール２００、プロピレンカーボネート、１－メトキシ－２－プロピ
ルアセテート（ドワノール商標ＰＭＡ）、イソプロピリデングリセロール（ソルケトール
）、エチルアルコール、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、イソプロピルア
ルコール、プロピレングリコール、トリグリセリド中鎖（ミグリオール登録商標８１２）
、オレイン酸エチル、トルエン、酢酸エチル又はこれらの混合物の群から選択される。
、溶媒は、アセテート又はアセトニトリルである。一実施形態において、溶媒は、ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）、Ｎ、Ｎ－ジエチルエーテル－ｍ－トルアミド（ＤＥＥＴ）、２－ピロリドン
、アセトン、ｇ－ヘキサラクトン、グリコフロール（テトラグリコール）、メチルエチル
ケトン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ登録商標）、
乳酸エチル、ジメチルイソソルビド、酢酸エチル、マクロゴールグリセロールカプリルカ
プラート（Ｌａｂｒａｓｏｌ登録商標）、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（
ダウアノール商標ＤＰＭ）、グリセロールホルマール、ベンジルアルコール、メタノール
、ポリエチレングリコール２００、プロピレンカーボネート、１－メトキシ－２－プロピ
ルアセテート（ドワノール商標ＰＭＡ）、イソプロピリデングリセロール（ソルケトール
）、エチルアルコール、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、イソプロピルア
ルコール、プロピレングリコール、トリグリセリド中鎖（ミグリオール登録商標８１２）
、オレイン酸エチル、トルエン、酢酸エチル又はこれらの混合物の群から選択される。
【0054】
一実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。
【0055】
一実施形態において、溶媒はトルエンと酢酸エチルの混合物である。
【0056】
一実施形態において、工程ｂの晶析容器は、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃
に加熱される。
に加熱される。
【0057】
一実施形態において、ステップｃ）においては、晶析容器は、過飽和を達成するよう冷
却され、好ましくは約４８～５５℃の温度、より好ましくは約５２～５４℃の温度に冷却
される。
却され、好ましくは約４８～５５℃の温度、より好ましくは約５２～５４℃の温度に冷却
される。
【0058】
一実施形態において、除去された部分は、６０℃を超える温度、好ましくは約６５℃に
加熱される。
加熱される。
【0059】
一実施形態において、除去された部分は、熱交換器を介して又は第２の容器内で加熱さ
れる。
れる。
【0060】
一実施形態において、工程ｅ）における除去速度は、毎時０．４０から０．４６バッチ
ボリュームである。
ボリュームである。
【0061】
一実施形態において、除去速度は約４～２４時間、好ましくは約６時間維持される。
【0062】
一実施形態において、工程ｇ）の晶析容器は、約０℃以下、好ましくは約－１０℃の温
度に冷却される。
度に冷却される。
【0063】
上記方法のいずれかの追加の態様では、工程ｇ）のイソキサゾリン化合物粒子を濾過す
る工程をさらに含む。
る工程をさらに含む。
【0064】
一実施形態において、濾過の温度は、０℃以下、好ましくは－１０℃に維持される。
【0065】
一実施形態において、濾過されたイソキサゾリン粒子は乾燥される。
【0066】
本発明の実施形態は、本明細書に開示される任意の方法によって製造されるイソキサゾ
リン化合物粒子である。
リン化合物粒子である。
【0067】
本発明の一実施形態は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定して１０μｍよりも
大きい、好ましくは２０μｍよりも大きい厚さの粒子、及びＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯ
Ｓを用いた圧力滴定によって測定して機械的弾性を有する粒子を含むイソキサゾリン化合
物粒子組成物であり、ここで、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１～３バール分散圧
力から４０％よりも大きくは減少しない。
大きい、好ましくは２０μｍよりも大きい厚さの粒子、及びＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯ
Ｓを用いた圧力滴定によって測定して機械的弾性を有する粒子を含むイソキサゾリン化合
物粒子組成物であり、ここで、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１～３バール分散圧
力から４０％よりも大きくは減少しない。
【0068】
一実施形態において、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１～３バールの分散圧力か
ら３５％よりも大きくは減少しない。
ら３５％よりも大きくは減少しない。
【0069】
一実施形態において、粒子の粒子サイズ分布（ｄ５０）は、１～３バールの分散圧力か
ら３０％よりも大きくは減少しない。
ら３０％よりも大きくは減少しない。
【0070】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物粒子組成物は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ
）で測定して、１０μｍ超１００μｍ未満、好ましくは２０μｍ超９０μｍ未満、好まし
くは３０μｍ超８０μｍ未満の厚さを有する粒子を含む。
）で測定して、１０μｍ超１００μｍ未満、好ましくは２０μｍ超９０μｍ未満、好まし
くは３０μｍ超８０μｍ未満の厚さを有する粒子を含む。
【0071】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物粒子組成物は、１０μｍより大きく、好ま
しくは２０μｍより大きい厚さの粒子を含む。
しくは２０μｍより大きい厚さの粒子を含む。
【0072】
一実施形態において、イソキサゾリン化合物は、約２５ミクロンから約２５０ミクロン
の静的光散乱器具によって測定されるＤ５０の粒子サイズ分布、約１１ミクロンから約２
５０ミクロンの粒子サイズ、約５０ミクロンから約１５０ミクロンの粒子サイズ、約７５
ミクロンから約１２５ミクロンの粒子サイズ、約７５ミクロンから約１５０ミクロンの粒
子サイズ、約９０ミクロンから約１１０ミクロンの粒子サイズ、又は約３０ミクロンから
約１００ミクロンの粒子サイズを有する。
の静的光散乱器具によって測定されるＤ５０の粒子サイズ分布、約１１ミクロンから約２
５０ミクロンの粒子サイズ、約５０ミクロンから約１５０ミクロンの粒子サイズ、約７５
ミクロンから約１２５ミクロンの粒子サイズ、約７５ミクロンから約１５０ミクロンの粒
子サイズ、約９０ミクロンから約１１０ミクロンの粒子サイズ、又は約３０ミクロンから
約１００ミクロンの粒子サイズを有する。
【0073】
粒子サイズ分布は、サイズに従って存在する粒子の相対量を表す。Ｄ１０は、粒子の１
０％がより小さいサイズを表す粒子サイズ分布である。Ｄ５０は、粒子の５０％がより小
さいサイズを表す粒子サイズ測定分布である。Ｄ９０は、粒子の９０％がより小さいサイ
ズを表す粒子サイズ測定分布である。
０％がより小さいサイズを表す粒子サイズ分布である。Ｄ５０は、粒子の５０％がより小
さいサイズを表す粒子サイズ測定分布である。Ｄ９０は、粒子の９０％がより小さいサイ
ズを表す粒子サイズ測定分布である。
【0074】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μ
ｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ又は約８０μｍである。
ｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ又は約８０μｍである。
【0075】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ５０は、約５０μｍ、約７５μｍ、約８０μ
ｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０
μｍ又は約１５０μｍである。
ｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０
μｍ又は約１５０μｍである。
【0076】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ９０は、約１００μｍ、約１３０μｍ、約１
５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ又は約２５０μｍである。
５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ又は約２５０μｍである。
【0077】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約２０から３５μｍであり、粒子サイ
ズのＤ５０は約９０から１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１５５から
１７５μｍである。
ズのＤ５０は約９０から１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１５５から
１７５μｍである。
【0078】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約２５から３０μｍであり、粒子サイ
ズのＤ５０は約９５から１００μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１６０から
１７０μｍである。
ズのＤ５０は約９５から１００μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１６０から
１７０μｍである。
【0079】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１０から２０μｍであり、粒子サイ
ズのＤ５０は約８５から１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７０から
１８５μｍである。
ズのＤ５０は約８５から１１０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７０から
１８５μｍである。
【0080】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１０から１５μｍであり、粒子サイ
ズのＤ５０は約９５から１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７５から
１８０μｍである。
ズのＤ５０は約９５から１０５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約１７５から
１８０μｍである。
【0081】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１０から２５μｍであり、粒子サイ
ズのＤ５０は約４０から６０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９５から１０
０μｍである。
ズのＤ５０は約４０から６０μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９５から１０
０μｍである。
【0082】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約１５から２０μｍであり、粒子サイ
ズのＤ５０は約４５から５５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９０から９５
μｍである。
ズのＤ５０は約４５から５５μｍであり、そして、粒子サイズのＤ９０は約９０から９５
μｍである。
【0083】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約３０から５０μｍであり、そして、
粒子サイズのＤ５０は約７０から１３０μｍである。
粒子サイズのＤ５０は約７０から１３０μｍである。
【0084】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約３５から４５μｍであり、そして、
粒子サイズのＤ５０は約９０から１１０μｍである。
粒子サイズのＤ５０は約９０から１１０μｍである。
【0085】
特定の実施形態において、粒子サイズのＤ１０は約４０μｍであり、そして、粒子サイ
ズのＤ５０は約１００μｍである。
ズのＤ５０は約１００μｍである。
【0086】
体積加重粒子サイズは、篩分け、顕微鏡観察又はレーザー回折（マルバーン又は症状）
によって測定することができる。体積加重粒子サイズ測定は、Ｈｙｄｒｏ ２０００ Ｇ
測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００又はＨｏｒｉｂａ
ＬＡ－９１０レーザー散乱粒子サイズ分布アナライザーを用いて行うことができる。体
積加重粒子サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ装置によって測定することができる
。
によって測定することができる。体積加重粒子サイズ測定は、Ｈｙｄｒｏ ２０００ Ｇ
測定セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００又はＨｏｒｉｂａ
ＬＡ－９１０レーザー散乱粒子サイズ分布アナライザーを用いて行うことができる。体
積加重粒子サイズは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ装置によって測定することができる
。
【0087】
一実施形態において、イソキサゾン化合物はフルララネルである。
【実施例0088】
実施例１－大きな粒子サイズのフルララネルを形成する工程
フルララネルをＩＰＡ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｇを６００ｍＬのイソ
プロパノールに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完
全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、０．６ｇの結晶性フルララ
ネル種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立し
た。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチのストリームを除去し、完全に溶解する
まで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への戻り速度を約４．４～４．
８ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは６時間続き、その時点でｘ５０粒子サイズ寸
法は約４０μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで
６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。プロセス装置の概
略図は図３を参照のこと。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た
。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。
フルララネルをＩＰＡ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｇを６００ｍＬのイソ
プロパノールに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完
全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、０．６ｇの結晶性フルララ
ネル種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立し
た。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチのストリームを除去し、完全に溶解する
まで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への戻り速度を約４．４～４．
８ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは６時間続き、その時点でｘ５０粒子サイズ寸
法は約４０μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで
６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。プロセス装置の概
略図は図３を参照のこと。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た
。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。
【0089】
実施例２－フルララネル粒子の粒子サイズ及び機械的弾性の測定
フルララネル結晶の体積加重粒子サイズをレーザー回折（Sympatec Helos）により測定
し、粒子サイズ分布を決定した。機械的弾性も圧力滴定実験中に測定した。図４は、本発
明の方法によっては製造されない粒子サイズ分布フルララネル結晶を示す図である。この
場合、この物質は、酢酸エチル、トルエン溶媒系からの播種されていない分離した結晶化
法を使用する、従前の商業的方法の生成物である。注目すべきは、粒子サイズが小さく、
粒子サイズの分布が一般的に広いことである。
フルララネル結晶の体積加重粒子サイズをレーザー回折（Sympatec Helos）により測定
し、粒子サイズ分布を決定した。機械的弾性も圧力滴定実験中に測定した。図４は、本発
明の方法によっては製造されない粒子サイズ分布フルララネル結晶を示す図である。この
場合、この物質は、酢酸エチル、トルエン溶媒系からの播種されていない分離した結晶化
法を使用する、従前の商業的方法の生成物である。注目すべきは、粒子サイズが小さく、
粒子サイズの分布が一般的に広いことである。
【0090】
本発明の方法を代表しない粒子の脆弱な性質は、圧力滴定実験の結果を示す図５に示さ
れている。この実験では、粒子が１バールから３バールに増大する圧力に曝露されるので
、粒子サイズ分布を監視した。図５は、圧力が増大するにつれて、粒子サイズ中央値（ｄ
５０）が１１０μｍから６０μｍに減少し、約４５％の損失を示す。さらに、粒子サイズ
分布曲線は広がり、より小さい粒子サイズに向かってシフトした。これは、これらの粒子
が増大した圧力の下で破壊されている証拠であり、粒子が非常に薄かったことを示す。
れている。この実験では、粒子が１バールから３バールに増大する圧力に曝露されるので
、粒子サイズ分布を監視した。図５は、圧力が増大するにつれて、粒子サイズ中央値（ｄ
５０）が１１０μｍから６０μｍに減少し、約４５％の損失を示す。さらに、粒子サイズ
分布曲線は広がり、より小さい粒子サイズに向かってシフトした。これは、これらの粒子
が増大した圧力の下で破壊されている証拠であり、粒子が非常に薄かったことを示す。
【0091】
対照的に、図１０は、本発明の方法によって製造されるフルララネル結晶の粒子サイズ
分布を示す。これらの粒子は、図５の粒子よりも大きなｄ５０を有する。さらに、圧力滴
定試験では、本発明の方法により製造された粒子について、ｄ５０は元の値の約２５％し
か減少しなかった。これは、これらの粒子の機械的弾性が増大していることを示している
。また、上昇した圧力下では、分布は、図５に示される最適化されていないプロセスから
の粒子と同じ様式では広がらないという事実も注目される。図７は、本発明の方法によっ
て生成されたフルララネル粒子の追加バッチの粒子サイズ分布及び圧力滴定を示す。この
場合、約１０３μｍの元のｄ５０は約６７μｍに減少し、約３５％の損失となった。図８
は、本発明の方法では製造されなかったフルララネル粒子の走査型電子顕微鏡画像である
。注目すべきは、これらの結晶がかなり薄いことである。図９は、本発明の方法によって
生成されたフルララネル粒子の走査型電子顕微鏡像である。図８に示した粒子とは対照的
に、これらの粒子は大きく（約１００μｍ）、厚い（約１０～２０μｍ）。
分布を示す。これらの粒子は、図５の粒子よりも大きなｄ５０を有する。さらに、圧力滴
定試験では、本発明の方法により製造された粒子について、ｄ５０は元の値の約２５％し
か減少しなかった。これは、これらの粒子の機械的弾性が増大していることを示している
。また、上昇した圧力下では、分布は、図５に示される最適化されていないプロセスから
の粒子と同じ様式では広がらないという事実も注目される。図７は、本発明の方法によっ
て生成されたフルララネル粒子の追加バッチの粒子サイズ分布及び圧力滴定を示す。この
場合、約１０３μｍの元のｄ５０は約６７μｍに減少し、約３５％の損失となった。図８
は、本発明の方法では製造されなかったフルララネル粒子の走査型電子顕微鏡画像である
。注目すべきは、これらの結晶がかなり薄いことである。図９は、本発明の方法によって
生成されたフルララネル粒子の走査型電子顕微鏡像である。図８に示した粒子とは対照的
に、これらの粒子は大きく（約１００μｍ）、厚い（約１０～２０μｍ）。
【0092】
実施例３－６Ｌスケールでの大きな粒子サイズのフルララネルを形成するプロセス
フルララネルを、イソプロパノール（ＩＰＡ）中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で加え、６０
０ｇをイソプロパノール６Ｌに加えた。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時
間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、６ｇの結晶性
フルララネル種を播種し、この例では約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない種を播
種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチ
を５４℃に加熱し、その時点でバッチの１．２Ｌを除去し、全ての固体が完全に溶解する
まで高温に加熱した（＞６５℃）。次いで、再循環ループを開始し、除去速度及び晶析容
器への返還速度を約４４～４８ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは３時間続き、そ
の時点でｄ５０粒子サイズ寸法は約４５μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成し、過
飽和をさらに軽減し、その後、６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃
に冷却した。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。乾燥したフ
ルララネル粒子を測定して粒子の寸法を決定し、粒子の機械的弾性を告知し、図１０に示
した。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１１を参照のこと。
フルララネルを、イソプロパノール（ＩＰＡ）中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で加え、６０
０ｇをイソプロパノール６Ｌに加えた。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時
間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、６ｇの結晶性
フルララネル種を播種し、この例では約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない種を播
種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチ
を５４℃に加熱し、その時点でバッチの１．２Ｌを除去し、全ての固体が完全に溶解する
まで高温に加熱した（＞６５℃）。次いで、再循環ループを開始し、除去速度及び晶析容
器への返還速度を約４４～４８ｍＬ／分に設定した。リサイクルループは３時間続き、そ
の時点でｄ５０粒子サイズ寸法は約４５μｍである。バッチを５４℃で６時間熟成し、過
飽和をさらに軽減し、その後、６時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃
に冷却した。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。乾燥したフ
ルララネル粒子を測定して粒子の寸法を決定し、粒子の機械的弾性を告知し、図１０に示
した。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１１を参照のこと。
【0093】
実施例４－パイロットスケールで大きな粒子サイズのフルララネルを形成するプロセス:
フルララネルをＩＰＡ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｋｇを６００Ｌのイソ
プロパノールに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完
全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、６００ｇの結晶性フルララ
ネル種を、再び約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない種で播種した。バッチをさら
に２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチを５４℃に加熱し、そ
の時点でバッチの１２０Ｌを除去し、完全に溶解するまで高温に加熱した（＞６５℃）。
除去速度及び晶析容器への返還速度は約４．４～４．８Ｌ／ｍｉｎに設定した。リサイク
ルループは２．７５時間続き、その時点でｄ５０粒子サイズ寸法は約４０μｍである。バ
ッチを５４℃で６時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６時間かけて４５℃に冷却
し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。プロセス装置の概略図は図１２を参照のこと
。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。濾過及び乾燥中、攪拌
は制限された。材料を円錐ミル中で低速で溶融した。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒
子寸法と機械的弾性を決定した。粒子サイズ分布及び機械的弾性については図１３を参照
のこと。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１４を参照のこと。
フルララネルをＩＰＡ中１００ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、６０ｋｇを６００Ｌのイソ
プロパノールに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に加熱し、１時間熟成して完
全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、６００ｇの結晶性フルララ
ネル種を、再び約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していない種で播種した。バッチをさら
に２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立した。バッチを５４℃に加熱し、そ
の時点でバッチの１２０Ｌを除去し、完全に溶解するまで高温に加熱した（＞６５℃）。
除去速度及び晶析容器への返還速度は約４．４～４．８Ｌ／ｍｉｎに設定した。リサイク
ルループは２．７５時間続き、その時点でｄ５０粒子サイズ寸法は約４０μｍである。バ
ッチを５４℃で６時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６時間かけて４５℃に冷却
し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。プロセス装置の概略図は図１２を参照のこと
。得られたスラリーをろ過し、乾燥してフルララネル粒子を得た。濾過及び乾燥中、攪拌
は制限された。材料を円錐ミル中で低速で溶融した。乾燥フルララネル粒子を測定し、粒
子寸法と機械的弾性を決定した。粒子サイズ分布及び機械的弾性については図１３を参照
のこと。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１４を参照のこと。
【0094】
実施例５－代替溶媒系から大きな粒子サイズのフルララネルを形成する工程:
フルララネルを、トルエン：酢酸エチルの５：３（体積基準）中、１００ｍｇ／ｍＬの
濃度で添加し、６０ｇを溶媒６００ｍＬに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に
加熱し、１時間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、
０．６ｇのフルララネル結晶種を播種し、再び約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していな
い結晶種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立
した。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチ１２０ｍＬを除去し、完全に溶解する
まで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への返還速度を約４．３ｍＬ／
分に設定した。リサイクルループは２．２時間続き、その時点でｘ５０粒子サイズ寸法は
約５０μｍであった。バッチを５４℃で５時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６
時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。乾燥フルララネル粒
子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。Ｓｙｍｐａｔｅｃ静的光散乱システムを
用いた圧力滴定で測定した粒子サイズ分布及び機械的弾性については図１５を参照のこと
。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１６を参照のこと。これらの結果は、再循環プ
ロセスを用いて、目標粒子サイズと機械的弾性を達成できることを示す。図１６で観察さ
れるように、溶媒は形態に影響を与え、結晶の表面はイソプロパノールから成長させた結
晶の表面からはわずかに修飾されることに留意されたい。
フルララネルを、トルエン：酢酸エチルの５：３（体積基準）中、１００ｍｇ／ｍＬの
濃度で添加し、６０ｇを溶媒６００ｍＬに添加した。この組成物を１時間かけて６５℃に
加熱し、１時間熟成して完全に溶解させた。この溶液を２０分間かけて５０℃に冷却し、
０．６ｇのフルララネル結晶種を播種し、再び約１０μｍのｄ５０を有する粉砕していな
い結晶種を播種した。バッチをさらに２時間かけて２０℃まで冷却して、出発粒子を確立
した。バッチを５４℃に加熱し、その時点でバッチ１２０ｍＬを除去し、完全に溶解する
まで高温に加熱した（＞６５℃）。除去速度及び晶析容器への返還速度を約４．３ｍＬ／
分に設定した。リサイクルループは２．２時間続き、その時点でｘ５０粒子サイズ寸法は
約５０μｍであった。バッチを５４℃で５時間熟成して過飽和をさらに軽減し、次いで６
時間かけて４５℃に冷却し、さらに１６時間かけて０℃に冷却した。乾燥フルララネル粒
子を測定し、粒子寸法と機械的弾性を決定した。Ｓｙｍｐａｔｅｃ静的光散乱システムを
用いた圧力滴定で測定した粒子サイズ分布及び機械的弾性については図１５を参照のこと
。得られた粒子のＳＥＭ画像については図１６を参照のこと。これらの結果は、再循環プ
ロセスを用いて、目標粒子サイズと機械的弾性を達成できることを示す。図１６で観察さ
れるように、溶媒は形態に影響を与え、結晶の表面はイソプロパノールから成長させた結
晶の表面からはわずかに修飾されることに留意されたい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【外国語明細書】