▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024100792
(43)【公開日】2024-07-26
(54)【発明の名称】ＧｌｙＴ１阻害剤の固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 413/04 20060101AFI20240719BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20240719BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240719BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240719BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
C07D413/04 CSP
A61K31/422
A61P25/00
A61P25/18
A61P25/28
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024074707
(22)【出願日】2024-05-02
(62)【分割の表示】P 2021563717の分割
【原出願日】2020-04-30
(31)【優先権主張番号】62/841,401
(32)【優先日】2019-05-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100168631
【弁理士】
【氏名又は名称】佐々木 康匡
(72)【発明者】
【氏名】ガオ ジョー ジュ
(72)【発明者】
【氏名】ジーガー ぺーター
(72)【発明者】
【氏名】ヤン ビン－ショウ
(57)【要約】
【課題】グリシントランスポータ－１（ＧｌｙＴ１）の阻害剤の固体形態。また、これらの固体形態の作製方法、これらの固体形態を含む医薬組成物、およびグリシントランスポータ－１の阻害剤による処置に応答する医療状態のためのそれらの使用。
【解決手段】グリシントランスポータ－１（ＧｌｙＴ１）の阻害剤の固体形態が開示されている。本発明はまた、これらの固体形態の作製方法、これらの固体形態を含む医薬組成物、およびグリシントランスポータ－１の阻害剤による処置に応答する医療状態のためのそれらの使用に関する。
【選択図】なし
【解決手段】グリシントランスポータ－１（ＧｌｙＴ１）の阻害剤の固体形態が開示されている。本発明はまた、これらの固体形態の作製方法、これらの固体形態を含む医薬組成物、およびグリシントランスポータ－１の阻害剤による処置に応答する医療状態のためのそれらの使用に関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式：
1
を有する化合物１の固体形態Ｉであって、
化合物１の形態Ｉが、
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態Ｉ。
【化1】
を有する化合物１の固体形態Ｉであって、
化合物１の形態Ｉが、
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項2】
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項１に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項3】
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも５つのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項4】
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項5】
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項6】
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項7】
以下の構造式：
2
を有する化合物１の固体形態ＩＩであって、
形態ＩＩが、以下のｄ値：
４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°（２-シータ）
における特徴的なＸ線反射、または
１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍ
から選択される特徴的な13Ｃ固体ＮＭＲケミカルシフト、または
－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの特徴的な19Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を有する、化合物１の固体形態ＩＩ。
【化2】
を有する化合物１の固体形態ＩＩであって、
形態ＩＩが、以下のｄ値：
４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°（２-シータ）
における特徴的なＸ線反射、または
１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍ
から選択される特徴的な13Ｃ固体ＮＭＲケミカルシフト、または
－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの特徴的な19Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を有する、化合物１の固体形態ＩＩ。
【請求項8】
４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項７に記載の化合物１の固体形態ＩＩ。
【請求項9】
４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項７または８に記載の化合物１の固体形態ＩＩ。
【請求項10】
－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項７～９のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
【請求項11】
以下の構造式：
1
を有する化合物１の固体形態ＩＩＩであって、
化合物１の形態ＩＩＩが：
４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態ＩＩＩ。
【化3】
を有する化合物１の固体形態ＩＩＩであって、
化合物１の形態ＩＩＩが：
４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態ＩＩＩ。
【請求項12】
４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項１１に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
【請求項13】
４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項１１または１２に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
【請求項14】
１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
【請求項15】
１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項１１～１４のいずれか１項に化合物１の固体形態ＩＩＩ。
【請求項16】
請求項１に記載の化合物１による固体形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）または水を加熱して、スラリーを得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）のスラリーを冷却するステップ、および
（ｂ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
（ａ）化合物１およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）または水を加熱して、スラリーを得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）のスラリーを冷却するステップ、および
（ｂ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
【請求項17】
化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
請求項７に記載の化合物１の形態ＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールの混合物を７０°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からのろ液を５５℃に冷却するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の冷却溶液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）の水処理済み混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｆ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
（ａ）化合物１および２－プロパノールの混合物を７０°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からのろ液を５５℃に冷却するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の冷却溶液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）の水処理済み混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｆ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
【請求項19】
（ｄ１）ステップ（ｄ）の水処理溶液に種晶添加（seeding）するステップ、
（ｄ２）種晶添加済み溶液を５５℃で混合するステップ、および
（ｄ３）２０℃に冷却する前に、種晶添加済み溶液を水で処理するステップ
をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
（ｄ２）種晶添加済み溶液を５５℃で混合するステップ、および
（ｄ３）２０℃に冷却する前に、種晶添加済み溶液を水で処理するステップ
をさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
請求項１１に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびメタノールの混合物を５０～５５℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を４０～４５℃で濃縮するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの濃縮溶液を２５℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態ＩＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
（ａ）化合物１およびメタノールの混合物を５０～５５℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を４０～４５℃で濃縮するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの濃縮溶液を２５℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態ＩＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
【請求項22】
化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の固体形態を、任意に１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項24】
神経学的障害または精神障害を処置および／または予防するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態、または請求項２３に記載の医薬組成物を使用する方法。
【請求項25】
神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
神経学的障害または精神障害の予防および／または処置における使用のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の固体形態、または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項27】
神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、請求項２６に記載の使用のための固体形態。
【請求項28】
神経学的障害もしくは精神障害の処置または予防のための医薬の製造における使用のための請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物の固体形態、または請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項29】
神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、グリシントランスポータ－１（ＧｌｙＴ１）の阻害剤の固体形態に関する。本発明はまた、これらの固体形態の作製方法、これらの固体形態を含む医薬組成物、およびグリシントランスポータ－１の阻害剤による処置に応答する医療状態のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などの一過性陽性症状、ならびに感情の平坦化、注意力の低下、社会的脱離および認知障害などの持続性陰性症状を特徴とする進行性および破壊性神経医学的疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33）。
【0003】
１９６０年の中頃に、グルタミン酸Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の非競合的アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）のような化合物および関連薬剤（例えば、ケタミン）によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づいて、統合失調症の仮説が提唱された。興味深いことに、健常な志願者では、ＰＣＰ誘発性精神異常作用は、陽性症状および陰性症状、ならびに認知機能障害と相まって、こうして、患者における統合失調症に非常に似たものとなる（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679）。Jentsch and Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225）も参照。したがって、中枢神経系におけるＮＭＤＡ受容体神経伝達の増大により、統合失調症、ならびにＮＭＤＡ受容体および／またはグルタミン酸作動性機能障害に関連する他の神経学的疾患および精神医学的疾患に対する新規な処置手法を開発する機会がもたらされる。ＮＭＤＡ受容体は、２つのＮＲ１と２つのＮＲ２サブユニットとの組合せからなるリガンド依存性イオンチャネルであり、活性化されるには、ＮＲ２サブユニットにおけるグルタミン酸とＮＲ１サブユニットにおける共アゴニストとしてのグリシンとの同時結合を必要とする（Johnson and Ascher, 1987, Nature 325:529-531）。ＮＭＤＡ受容体活性を増強する１つの戦略は、ＧｌｙＴ１の阻害によるシナプスＮＭＤＡ受容体の局所微小環境において、グリシン濃度を向上させることである（Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734）。実際に、シナプス間隙においてグリシンを増大させる、直接的なグリシン部位のアゴニストであるＤ－セリンおよびプロトタイプのＧｌｙＴ１阻害剤であるサルコシンを用いる臨床検討により、統合失調症の陰性症状の処置に対してある程度の有効性があること、ならびに陽性症状および認知症状の処置に程度は低いが有効性があることが実証されている（Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12）。最近、統合失調症患者において、上市されている抗精神病薬に対する補助処置として、第ＩＩ相臨床試験で試験されたＧｌｙＴ１阻害剤であるＲＧ１６７８について、陰性症状に関して臨床的に有効であることが報告された（Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl.1):324）。
【0004】
統合失調症の陽性症状および陰性症状に対する様々な動物モデル／試験における、ならびにいくつかの記憶課題における有効性が、様々なＧｌｙＴ１阻害剤に関する文献中で報告されている（Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58, Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270; Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591）。
２つの個別のグリシントランスポータ遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされ（ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２）、これにより、５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つのトランスポータが生み出されている。ＧｌｙＴ１は、選択的スプライシングおよび選択的プロモータの使用から生じる４種のアイソフォーム（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）を表す。これらのアイソフォームのうちの２種だけが、げっ歯類の脳において見出されている（ＧｌｙＴｌａおよびＧｌｙＴｌｂ）。ＧｌｙＴ２もまた、ある程度の異質性を表す。ＧｌｙＴ１は、ＣＮＳおよび一部の末梢組織に位置することが知られている一方、ＧｌｙＴ２は、主に後脳および脊髄における、ＣＮＳに特異的である（Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969）。ＧｌｙＴ１は、神経膠およびニューロンにおいて発現され、グルタミン酸作動性シナプスに位置することが見出されている（Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459）。
２つの個別のグリシントランスポータ遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされ（ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２）、これにより、５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つのトランスポータが生み出されている。ＧｌｙＴ１は、選択的スプライシングおよび選択的プロモータの使用から生じる４種のアイソフォーム（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）を表す。これらのアイソフォームのうちの２種だけが、げっ歯類の脳において見出されている（ＧｌｙＴｌａおよびＧｌｙＴｌｂ）。ＧｌｙＴ２もまた、ある程度の異質性を表す。ＧｌｙＴ１は、ＣＮＳおよび一部の末梢組織に位置することが知られている一方、ＧｌｙＴ２は、主に後脳および脊髄における、ＣＮＳに特異的である（Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969）。ＧｌｙＴ１は、神経膠およびニューロンにおいて発現され、グルタミン酸作動性シナプスに位置することが見出されている（Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459）。
【0005】
グリシントランスポータ阻害剤は、神経学的障害および精神障害の処置に対して検討される。関連する疾患状態の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572）、重症な大うつ障害などの精神病性気分障害、急性躁病またはうつ病などの精神障害に関連する気分障害、双極性障害に関連する気分障害、および統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et. al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535）、年齢に関連する認知症およびアルツハイマー型の老人性認知症を含めた認知症などの認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害および疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572）である。
【0006】
ＧｌｙＴ１阻害によるＮＭＤＡ受容体の活性化の増大により、精神病、統合失調症（陽性症状、陰性症状および認知症状）、認知症、ならびに認知過程が損なわれている他の疾患（注意欠陥障害、アルツハイマー病または他の神経学的および精神障害など）が処置され得る。
【0007】
ＧｌｙＴ１の阻害は、特に、アルツハイマー病または統合失調症に関連する認知障害に関して関心が高い。
特に関心がもたれる阻害性化合物は、ＷＯ２０１３０１７６５７に記載されている実施例５０であり、これは、以下に示されている構造を有する（本明細書のこれ以降「化合物１」）：
1
特に関心がもたれる阻害性化合物は、ＷＯ２０１３０１７６５７に記載されている実施例５０であり、これは、以下に示されている構造を有する（本明細書のこれ以降「化合物１」）：
【化1】
【0008】
ＷＯ２０１３０１７６５７は、その構造を記載しているが、化合物１のいかなる具体的な固体形態も記載していない。したがって、例えば、加工性、安定性および溶解度などの有利な医薬品特性を有する化合物１の固体形態が必要とされている。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、化合物１（本明細書において、まとめて「本発明の化合物」）の新規な固体形態に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を作製する方法、およびＧｌｙＴ１のモジュレータとしてのそれらの使用に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を作製する方法、およびＧｌｙＴ１のモジュレータとしてのそれらの使用に関する。
【0010】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を、任意に１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、神経学的障害または精神障害の予防および／または処置における使用のための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、統合失調症の陽性症状および陰性症状に関する状態、ならびに統合失調症、アルツハイマー病および他の神経学的障害および精神障害に関連する認知障害などの、ＧｌｙＴ１の阻害により影響を受け得る、疾患または状態の予防および／または処置における使用のための、本発明の化合物、または前記化合物を含む医薬組成物に関する。その使用は、対応する疾患を処置するための医薬の製造を含む。
本発明のさらなる態様は、神経学的障害または精神障害の予防および／または処置における使用のための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明のさらに別の態様は、統合失調症の陽性症状および陰性症状に関する状態、ならびに統合失調症、アルツハイマー病および他の神経学的障害および精神障害に関連する認知障害などの、ＧｌｙＴ１の阻害により影響を受け得る、疾患または状態の予防および／または処置における使用のための、本発明の化合物、または前記化合物を含む医薬組成物に関する。その使用は、対応する疾患を処置するための医薬の製造を含む。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】ＷＯ２０１３０１７６５７の手順に準拠して調製された化合物１（アモルファス形態）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図2】化合物１の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。
【図3】ＤＳＣ測定によって決定された化合物１の形態Ｉの熱分析プロファイルを示す図である。
【図4a】化合物１の形態Ｉの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルである。
【図4b】化合物１の形態Ｉの19Ｆ固体ＮＭＲスペクトルである。
【図5】化合物１の形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図6】ＤＳＣ測定によって決定された化合物１の形態ＩＩの熱分析プロファイルを示す図である。
【図7a】化合物１の形態ＩＩの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルである。
【図7b】化合物１の形態ＩＩの19Ｆ固体ＮＭＲスペクトルである。
【図8】化合物１の形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図9】ＤＳＣ測定によって決定された化合物１の形態ＩＩＩの熱分析プロファイルを示す図である。
【図10】化合物１の形態ＩＩＩの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルである。
【図11】様々な相対湿度にて２５℃で保管した場合の化合物１の形態ＩＩおよびアモルファス化合物１の水取込みを示す、水収着等温線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0012】
略称
上で議論されるように、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩとして本明細書に記載されている化合物１の結晶形態、および形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つの混合物（「本発明の結晶性化合物」）に関する。ＷＯ２０１３０１７６５７は、化合物のいかなる結晶形態も、化合物１の結晶形態のいかなる調製法も、または本明細書に記載されている化合物１の結晶形態の特性のいずれも言及していない。本発明の化合物は、本明細書の実施例１およびＷＯ２０１３０１７６５７に記載されている、化合物１のアモルファス形態と比べ、有利な特性（例えば、安定性および再現性の改善）を有する。アモルファス形態に勝る改善は、例えば、一層低い吸湿性および異なる固体形態に転化する傾向の低下を含む。例えば、２５℃でのアモルファス化合物１の水取込み量は、湿潤窒素パージ下で６時間、９０％相対湿度で維持すると、１．４％である。対照的に、２５℃での化合物１の形態ＩＩ（本発明の例示化合物）の水取込み量は、湿潤窒素パージ下で６時間、９０％相対湿度（relative）で維持すると、約０．０４％しかない（図１１を参照）。
【表1】
上で議論されるように、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩとして本明細書に記載されている化合物１の結晶形態、および形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つの混合物（「本発明の結晶性化合物」）に関する。ＷＯ２０１３０１７６５７は、化合物のいかなる結晶形態も、化合物１の結晶形態のいかなる調製法も、または本明細書に記載されている化合物１の結晶形態の特性のいずれも言及していない。本発明の化合物は、本明細書の実施例１およびＷＯ２０１３０１７６５７に記載されている、化合物１のアモルファス形態と比べ、有利な特性（例えば、安定性および再現性の改善）を有する。アモルファス形態に勝る改善は、例えば、一層低い吸湿性および異なる固体形態に転化する傾向の低下を含む。例えば、２５℃でのアモルファス化合物１の水取込み量は、湿潤窒素パージ下で６時間、９０％相対湿度で維持すると、１．４％である。対照的に、２５℃での化合物１の形態ＩＩ（本発明の例示化合物）の水取込み量は、湿潤窒素パージ下で６時間、９０％相対湿度（relative）で維持すると、約０．０４％しかない（図１１を参照）。
【0013】
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態Ｉに関する。
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態ＩＩに関する。
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態ＩＩＩに関する。
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩはそれぞれ、他の２つの多形を実質的に含まない形態で調製され得る。例えば、一実施形態では、形態Ｉは、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含み得ない。別の実施形態では、形態ＩＩは、形態Ｉおよび形態ＩＩＩを実質的に含み得ない。別の実施形態では、形態ＩＩＩは、形態Ｉおよび形態ＩＩを実質的に含み得ない。本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」は、その固体化合物が、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも約７５％の化合物１の１つの結晶形態（例えば、形態ＩＩ）を含有することを意味する。化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのモル比は、例えば、本明細書に記載されている方法を使用して決定することができる。
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態ＩＩに関する。
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態ＩＩＩに関する。
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩはそれぞれ、他の２つの多形を実質的に含まない形態で調製され得る。例えば、一実施形態では、形態Ｉは、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含み得ない。別の実施形態では、形態ＩＩは、形態Ｉおよび形態ＩＩＩを実質的に含み得ない。別の実施形態では、形態ＩＩＩは、形態Ｉおよび形態ＩＩを実質的に含み得ない。本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」は、その固体化合物が、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも約７５％の化合物１の１つの結晶形態（例えば、形態ＩＩ）を含有することを意味する。化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのモル比は、例えば、本明細書に記載されている方法を使用して決定することができる。
【0014】
一実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも７５％の化合物１の形態Ｉを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも８０％の化合物１の形態Ｉを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも９０％の化合物１の形態Ｉを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも９５％の化合物１の形態Ｉを含む。
【0015】
別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも７５％の化合物１の形態ＩＩを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも８０％の化合物１の形態ＩＩを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも９０％の化合物１の形態ＩＩを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも９５％の化合物１の形態ＩＩを含む。
【0016】
別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも７５％の化合物１の形態ＩＩＩを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも８０％の化合物１の形態ＩＩＩを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも９０％の化合物１の形態ＩＩＩを含む。別の実施形態では、本発明の結晶性化合物は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの全モル量に対して、少なくとも９５％の化合物１の形態ＩＩＩを含む。
本発明はまた、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つを含む化合物１に関する。一実施形態では、本発明は、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を含む化合物１に関する。別の実施形態では、本発明は、形態Ｉおよび形態ＩＩＩの混合物を含む化合物１に関する。別の実施形態では、本発明は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの混合物を含む化合物１に関する。別の実施形態では、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの混合物を含む化合物１に関する。
本発明はまた、化合物１のアモルファス形態と、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩとして本明細書に記載されている化合物１の１つまたは複数の結晶形態との組合せ物に関する。
本発明はまた、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つを含む化合物１に関する。一実施形態では、本発明は、形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を含む化合物１に関する。別の実施形態では、本発明は、形態Ｉおよび形態ＩＩＩの混合物を含む化合物１に関する。別の実施形態では、本発明は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの混合物を含む化合物１に関する。別の実施形態では、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの混合物を含む化合物１に関する。
本発明はまた、化合物１のアモルファス形態と、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩとして本明細書に記載されている化合物１の１つまたは複数の結晶形態との組合せ物に関する。
【0017】
特徴付け：
本発明の化合物は、以下に記載されている方法によって特徴付けることができる。形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩの各々を調製する方法は、実験項目に記載されている。
本発明の化合物は、以下に記載されている方法によって特徴付けることができる。形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩの各々を調製する方法は、実験項目に記載されている。
【0018】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの試料に関するＸ線粉末回折分析は、グラファイトモノクロメータおよびシンチレーション検出器を備える、パラ集束モードでのＣｕＫα照射（１．５４Ａ）を使用する、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｘ－Ｒａｙ粉末回折計モデルＤ８ Ａｄｖａｎｃｅで行う。パターンはそれぞれ、２度の範囲にわたり、走査することによって得られる（３５度２Ｔ、０．０５度２Ｔのステップサイズ、ステップあたり４秒のステップ時間）。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの例示的なＸＲＰＤスペクトルは、それぞれ、図２、５および８に見出される。化合物１のアモルファス形態の例示的なＸＲＰＤスペクトルが、図１に示されている。表１、３および５は、それぞれ、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）特徴を含む。表１、３および５における報告値は、±０．２ ２θの標準偏差を有する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、一般手順を使用して、示差走査熱量測定器（Ｑ２０００、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）で行う。ピンホールを有する波型アルミニウム製パンに約５ｍｇの粉末を秤量した。この試料をＱ２０００ ＤＳＣを使用して、室温から２５０℃まで１０℃／分で加熱する。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの例示的なＤＳＣトレースが、それぞれ、図３、６および９に見出される。結果を以下に報告する。
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの試料に関するＸ線粉末回折分析は、グラファイトモノクロメータおよびシンチレーション検出器を備える、パラ集束モードでのＣｕＫα照射（１．５４Ａ）を使用する、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｘ－Ｒａｙ粉末回折計モデルＤ８ Ａｄｖａｎｃｅで行う。パターンはそれぞれ、２度の範囲にわたり、走査することによって得られる（３５度２Ｔ、０．０５度２Ｔのステップサイズ、ステップあたり４秒のステップ時間）。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの例示的なＸＲＰＤスペクトルは、それぞれ、図２、５および８に見出される。化合物１のアモルファス形態の例示的なＸＲＰＤスペクトルが、図１に示されている。表１、３および５は、それぞれ、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）特徴を含む。表１、３および５における報告値は、±０．２ ２θの標準偏差を有する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、一般手順を使用して、示差走査熱量測定器（Ｑ２０００、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）で行う。ピンホールを有する波型アルミニウム製パンに約５ｍｇの粉末を秤量した。この試料をＱ２０００ ＤＳＣを使用して、室温から２５０℃まで１０℃／分で加熱する。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの例示的なＤＳＣトレースが、それぞれ、図３、６および９に見出される。結果を以下に報告する。
【0019】
水収着
水収着等温線は、動的水蒸気吸着システム（Ａｄｖａｎｔａｇｅ、ＤＶＳ、Ｌｏｎｄｏｎ、英国）を使用して決定する。２５℃にて、試料を１０％の刻み幅で段階的に０～９０％ＲＨにさらす。少なくとも６０分間、各試料を各ＲＨ段階で平衡にし、１分以内の質量増加が０．１％未満である場合に平衡とみなし、各ＲＨに対する最大期間を６時間とする。したがって、各試料は、平衡にどれだけ迅速に到達するかに応じて、１～６時間、所与のＲＨで保持される。
水収着等温線は、動的水蒸気吸着システム（Ａｄｖａｎｔａｇｅ、ＤＶＳ、Ｌｏｎｄｏｎ、英国）を使用して決定する。２５℃にて、試料を１０％の刻み幅で段階的に０～９０％ＲＨにさらす。少なくとも６０分間、各試料を各ＲＨ段階で平衡にし、１分以内の質量増加が０．１％未満である場合に平衡とみなし、各ＲＨに対する最大期間を６時間とする。したがって、各試料は、平衡にどれだけ迅速に到達するかに応じて、１～６時間、所与のＲＨで保持される。
【0020】
固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの試料に関する13Ｃ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）データは、９．４Ｔにて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で取得する（1Ｈ＝４００．４６ＭＨｚ、13Ｃ＝１００．７０ＭＨｚ）。試料は、Ｋｅｌ－Ｆ（登録商標）ドライブチップを備える外径４ｍｍのジルコニア製ローターに包む。Ｂｒｕｋｅｒモデル４ＢＬ ＣＰ ＢＢ ＷＶＴプローブをデータ取得に使用し、試料は、マジック角（５４．７４度）の周りを回転させる。試料スペクトルの取得は、１２ｋＨｚの回転速度を使用する。標準交差分極パルスシーケンスは、周囲温度および周囲圧における、プロトンチャネル上で傾斜を設けたハートマンハーンマッチパルスにより使用する。パルススシーケンスは、３ミリ秒の接触パルスおよび５秒の待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を使用する。２パルス位相変調（ｔｐｐｍ）デカップリングも、パルスシーケンスに使用する。自由誘導減衰のフーリエ変換の前に、指数関数的な線のブロード化を使用しない。ケミカルシフトは、アダマンタンの二次標準品を使用して基準にし、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定する。マジック角は、５ｋＨｚの回転速度にて、ＫＢｒ粉末からの79Ｂｒシグナルを使用して設定する。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの例示的な13Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルは、それぞれ、図４、７および１０に見出される。表２ａ、４ａおよび６は、それぞれ、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに対して取得した13Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルから得たケミカルシフトを含む。表２ａ、４ａおよび６における報告値は、±０．２ｐｐｍの標準偏差を有する。
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの試料に関する13Ｃ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）データは、９．４Ｔにて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で取得する（1Ｈ＝４００．４６ＭＨｚ、13Ｃ＝１００．７０ＭＨｚ）。試料は、Ｋｅｌ－Ｆ（登録商標）ドライブチップを備える外径４ｍｍのジルコニア製ローターに包む。Ｂｒｕｋｅｒモデル４ＢＬ ＣＰ ＢＢ ＷＶＴプローブをデータ取得に使用し、試料は、マジック角（５４．７４度）の周りを回転させる。試料スペクトルの取得は、１２ｋＨｚの回転速度を使用する。標準交差分極パルスシーケンスは、周囲温度および周囲圧における、プロトンチャネル上で傾斜を設けたハートマンハーンマッチパルスにより使用する。パルススシーケンスは、３ミリ秒の接触パルスおよび５秒の待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）を使用する。２パルス位相変調（ｔｐｐｍ）デカップリングも、パルスシーケンスに使用する。自由誘導減衰のフーリエ変換の前に、指数関数的な線のブロード化を使用しない。ケミカルシフトは、アダマンタンの二次標準品を使用して基準にし、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定する。マジック角は、５ｋＨｚの回転速度にて、ＫＢｒ粉末からの79Ｂｒシグナルを使用して設定する。形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの例示的な13Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルは、それぞれ、図４、７および１０に見出される。表２ａ、４ａおよび６は、それぞれ、形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに対して取得した13Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルから得たケミカルシフトを含む。表２ａ、４ａおよび６における報告値は、±０．２ｐｐｍの標準偏差を有する。
【0021】
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩの試料に関する19Ｆ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）データは、９．４Ｔにて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で取得する（1Ｈ＝４００．４６ＭＨｚ、19Ｆ＝３７６．７６ＭＨｚ）。試料は、Ｋｅｌ－Ｆ（登録商標）ドライブチップを備える外径３．２ｍｍのジルコニア製ローターに包む。Ｂｒｕｋｅｒモデル ３．２ＢＬ ＢＢプローブをデータ取得に使用し、試料は、マジック角（５４．７４度）の周りを回転させる。試料スペクトルは、２２ｋＨｚの回転速度で取得する。標準スピンエコーパルスシーケンスは、１２秒の待ち時間で使用する。ＳＰＩＮＡＬ－６４ １Ｈデカップリングも使用する。自由誘導減衰のフーリエ変換の前に、指数関数的な線のブロード化を使用しない。ケミカルシフトは、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）に由来する最高強度のシグナルを使用して基準にし、その共鳴を－９１ｐｐｍに設定する。マジック角は、５ｋＨｚの回転速度にて、ＫＢｒ粉末からの79Ｂｒシグナルを使用して設定する。形態Ｉおよび形態ＩＩの例示的な19Ｆ ＳＳＮＭＲスペクトルは、それぞれ、図４ｂおよび７ｂに見出される。表２ｂおよび４ｂは、それぞれ、形態ＩおよびＩＩに対して取得した19Ｆ ＳＳＮＭＲスペクトルから得たケミカルシフトを含む。表２ａおよび４ｂにおける報告値は、±０．２ｐｐｍの標準偏差を有する。
【0022】
ラマンスペクトル
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの試料に関するラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ ＦＴ－ＲａｍａｎモジュールＡＥＵ０９００５１５分光計で取得する。形態ＩＩは、９０１ １／ｃｍでのラマン散乱ピークを示しており、これは、形態ＩおよびＩＩＩでは観察されない。このピークの相対強度は、化合物１の結晶形態で存在する形態ＩＩの相対量を推定するために使用することができる。
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの試料に関するラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ６７００ ＦＴ－ＲａｍａｎモジュールＡＥＵ０９００５１５分光計で取得する。形態ＩＩは、９０１ １／ｃｍでのラマン散乱ピークを示しており、これは、形態ＩおよびＩＩＩでは観察されない。このピークの相対強度は、化合物１の結晶形態で存在する形態ＩＩの相対量を推定するために使用することができる。
【0023】
形態Ｉの特徴
化合物１の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図２に示されている。ＤＳＣ測定によって決定した化合物１の形態Ｉの熱分析プロファイルが、図３に示されている。化合物１の形態Ｉの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルが、図４ａに示されている。化合物１の形態Ｉの19Ｆ固体ＮＭＲスペクトルが、図４ｂに示されている。
化合物１の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図２に示されている。ＤＳＣ測定によって決定した化合物１の形態Ｉの熱分析プロファイルが、図３に示されている。化合物１の形態Ｉの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルが、図４ａに示されている。化合物１の形態Ｉの19Ｆ固体ＮＭＲスペクトルが、図４ｂに示されている。
【0024】
特徴的なＸＲＰＤピーク：形態Ｉに関する13Ｃ固体核磁気共鳴ピークおよび19Ｆ固体核磁気共鳴ピークが、それぞれ、表１、表２ａおよび表２ｂに提示されている。
【表2】
【表3】
【表4】
【0025】
本発明の一実施形態では、化合物１の形態Ｉは、図２のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表１に示されているＸＲＰＤ特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表１に示されているＸＲＰＤ特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
【0026】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、９．２°、１０．０°、１２．２°、１６．７°、１７．２°、１８．５°、１９．０°、２０．０°、および２２．７°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。本発明のさらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２ａに示されている、13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。本発明のさらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２ｂに示されている、19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、９．２°、１０．０°、１２．２°、１６．７°、１７．２°、１８．５°、１９．０°、２０．０°、および２２．７°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。本発明のさらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２ａに示されている、13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。本発明のさらに別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２ｂに示されている、19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0027】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0028】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0029】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、１６７．２ｐｐｍ、１５９．４ｐｐｍ、１５６．９ｐｐｍ、１３１．５ｐｐｍ、１１５．４ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、４６．８ｐｐｍ、４５．７ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍ、２５．７ｐｐｍおよび１３．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0030】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも５つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表１に示されているＸＲＰＤ特徴、または表２ａに示されている13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または表２ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク；１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表１に示されているＸＲＰＤ特徴、または表２ａに示されている13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または表２ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク；１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0031】
形態ＩＩの特徴
化合物１の形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図５に示されている。ＤＳＣ測定によって決定した化合物１の形態ＩＩの熱分析プロファイルが、図６に示されている。化合物１の形態ＩＩの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルが、図７ａに示されている。化合物１の形態ＩＩの19Ｆ固体ＮＭＲスペクトルが、図７ｂに示されている。
化合物１の形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図５に示されている。ＤＳＣ測定によって決定した化合物１の形態ＩＩの熱分析プロファイルが、図６に示されている。化合物１の形態ＩＩの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルが、図７ａに示されている。化合物１の形態ＩＩの19Ｆ固体ＮＭＲスペクトルが、図７ｂに示されている。
【0032】
特徴的なＸＲＰＤピーク：形態ＩＩに関する13Ｃ固体核磁気共鳴ピークおよび19Ｆ固体核磁気共鳴ピークが、それぞれ、表３、表４ａおよび表４ｂに提示されている。
【表5】
【表6】
【表7】
【0033】
本発明の一実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、図５のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表３に示されているＸＲＰＤ特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表３に示されているＸＲＰＤ特徴を有する。
【0034】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
【0035】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１５．８°、１８．０°、１８．５°、１９．１°、２０．０°、２０．９°、２２．７°および２３．３°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明のさらに別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表４ａに示されている13固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１５．８°、１８．０°、１８．５°、１９．１°、２０．０°、２０．９°、２２．７°および２３．３°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明のさらに別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表４ａに示されている13固体核磁気共鳴特徴を有する。
【0036】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、１６７．３ｐｐｍ、１５７．１ｐｐｍ、１３０．１ｐｐｍ、１１５．６ｐｐｍ、７２．２ｐｐｍ、４７．９ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍ、４５．９ｐｐｍ、２５．０ｐｐｍおよび１２．９ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表４ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、１６７．３ｐｐｍ、１５７．１ｐｐｍ、１３０．１ｐｐｍ、１１５．６ｐｐｍ、７２．２ｐｐｍ、４７．９ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍ、４５．９ｐｐｍ、２５．０ｐｐｍおよび１２．９ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表４ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0037】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表３に示されているＸＲＰＤ特徴、または表４ａに示されている13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または表４ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、表３に示されているＸＲＰＤ特徴、または表４ａに示されている13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または表４ｂに示されている19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを有する。
【0038】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク；１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピーク；１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピーク；１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩは、４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク；または－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの19Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0039】
形態ＩＩＩの特徴
化合物１の形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図８に示されている。ＤＳＣ測定によって決定した化合物１の形態ＩＩＩの熱分析プロファイルが、図９に示されている。化合物１の形態ＩＩＩの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルが、図１０に示されている。
化合物１の形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンが図８に示されている。ＤＳＣ測定によって決定した化合物１の形態ＩＩＩの熱分析プロファイルが、図９に示されている。化合物１の形態ＩＩＩの13Ｃ固体ＮＭＲスペクトルが、図１０に示されている。
【0040】
形態ＩＩＩに関する特徴的なＸＲＰＤピークおよび13Ｃ固体核磁気共鳴ピークが、それぞれ、表５および表６に提示されている。
本発明の一実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、図８のＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【表8】
【表9】
【0041】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、表５に示されているＸＲＰＤ特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
【0042】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、８．１°、９．７°、１０．３°、１３．９°、１９．３°、１９．６°、２３．３°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、表６に示されている13Ｃ固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも２つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも２つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、表６に示されている13Ｃ固体核磁気共鳴特徴を有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも２つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも２つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0043】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６および１３２．５ｐｐｍから選択される少なくともケミカルシフトでの少なくとも２つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0044】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0045】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、１５６．６ｐｐｍ、１５６．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１３２．５ｐｐｍ、４７．６ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、４４．６ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍ、１４．３ｐｐｍおよび１３．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
【0046】
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、表５に示されているＸＲＰＤ特徴、または表６に示されている13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを有する。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピーク；または１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする。
本発明の別の実施形態では、化合物１の形態ＩＩＩは、表５に示されているＸＲＰＤ特徴、または表６に示されている13Ｃ固体核磁気共鳴ピークを有する。
【0047】
形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよびそれらの混合物の調製方法
本発明はまた、化合物１の固体形態を作製する方法に関する。一般に、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよびそれらの混合物は、好ましくは室温より高い温度、例えば、２５℃、より好ましくは約４５℃～約８０℃にて、好適な溶媒中、化合物１を溶解することによって得ることができる（「溶解ステップ」）。次に、加熱した溶液を冷却し（「冷却ステップ」）、固体として、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはそれらの混合物を含む固体／液体を得ることができる。一部の実施形態では、冷却前に加熱溶液をろ過することができる。他の実施形態では、加熱溶液が冷却ステップ前またはその最中に濃縮されてもよい（「濃縮ステップ」）。さらに他の実施形態では、加熱溶液は、共溶媒により処理されてもよい（「共溶媒処理ステップ」）。一部の実施形態では、共溶媒（使用される場合）は、冷却ステップの最中に添加され得る。さらに他の実施形態では、冷却ステップは、段階的な傾斜冷却を含む。さらに他の実施形態では、種結晶または種スラリーを冷却ステップの最中に加える（「種晶添加（seeding）ステップ」）。上記のいずれかの組合せを使用して、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよびそれらの混合物を得ることができることが理解される。一旦冷却すると、得られた固体を収集して、好適な溶媒により洗浄し、乾燥すると、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはそれらの混合物を得ることができる。
本発明はまた、化合物１の固体形態を作製する方法に関する。一般に、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよびそれらの混合物は、好ましくは室温より高い温度、例えば、２５℃、より好ましくは約４５℃～約８０℃にて、好適な溶媒中、化合物１を溶解することによって得ることができる（「溶解ステップ」）。次に、加熱した溶液を冷却し（「冷却ステップ」）、固体として、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはそれらの混合物を含む固体／液体を得ることができる。一部の実施形態では、冷却前に加熱溶液をろ過することができる。他の実施形態では、加熱溶液が冷却ステップ前またはその最中に濃縮されてもよい（「濃縮ステップ」）。さらに他の実施形態では、加熱溶液は、共溶媒により処理されてもよい（「共溶媒処理ステップ」）。一部の実施形態では、共溶媒（使用される場合）は、冷却ステップの最中に添加され得る。さらに他の実施形態では、冷却ステップは、段階的な傾斜冷却を含む。さらに他の実施形態では、種結晶または種スラリーを冷却ステップの最中に加える（「種晶添加（seeding）ステップ」）。上記のいずれかの組合せを使用して、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよびそれらの混合物を得ることができることが理解される。一旦冷却すると、得られた固体を収集して、好適な溶媒により洗浄し、乾燥すると、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはそれらの混合物を得ることができる。
【0048】
形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を作製する方法
一実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を作製する方法であって、
（ａ）化合物１の混合物を２－プロパノール中で７０℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）温度を５０℃～７０℃に維持しながら、ステップ（ａ）において得られた溶液を水で処理するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の水性混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物として、得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
一実施形態では、化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される。
一実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を作製する方法であって、
（ａ）化合物１の混合物を２－プロパノール中で７０℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）温度を５０℃～７０℃に維持しながら、ステップ（ａ）において得られた溶液を水で処理するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の水性混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物として、得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
一実施形態では、化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される。
【0049】
形態Ｉを作製する方法
別の実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）または水を５０℃で加熱して、スラリーを得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）のスラリーを冷却するステップ、および
（ｃ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
一実施形態では、化合物１のアモルファス形態は、直前の実施形態におけるステップ（ａ）において使用される。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の固体形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）または水を５０℃で加熱して、スラリーを得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）のスラリーを冷却するステップ、および
（ｃ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
一実施形態では、化合物１のアモルファス形態は、直前の実施形態におけるステップ（ａ）において使用される。
【0050】
別の実施形態では、本発明は、スラリーを冷却するステップの前に、ステップ（ｂ）のスラリーを濃縮するステップをさらに含む、直前に記載されている２つの実施形態の一方に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールを５０～５５°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を２５℃に冷却するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の冷却溶液を水で処理するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている実施形態であって、化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、実施形態に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールを５０～５５°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を２５℃に冷却するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の冷却溶液を水で処理するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている実施形態であって、化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、実施形態に関する。
【0051】
形態ＩＩを作製する方法
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールの混合物を７０°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からのろ液を５５℃に冷却するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の冷却溶液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）の水処理済み混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｆ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールの混合物を７０°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からのろ液を５５℃に冷却するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の冷却溶液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）の水処理済み混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｆ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
【0052】
別の実施形態では、本発明は、ステップ（ｄ）の水処理済み溶液に種晶を添加するステップ、種晶添加済み溶液を５５℃でさらに混合するステップ、および種晶添加済みを水で処理した後に２０℃に冷却するステップをさらに含む、直前の実施形態に記載されている方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている２つの実施形態の一方であって、化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物がステップ（ａ）において使用される、２つの実施形態の一方に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている２つの実施形態の一方であって、化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物がステップ（ａ）において使用される、２つの実施形態の一方に関する。
【0053】
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１（形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物）、２－プロパノールおよび水からなる混合物を５５～６０℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）のろ液を６８～７０℃に加熱するステップ、
（ｄ）温度を６８℃～７０℃に維持しながら、ステップ（ｃ）に由来するろ液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）に由来する水処理済みろ液を６２～６６℃に冷却するステップ、
（ｆ）ステップ（ｄ）の水処理済み溶液に、化合物１の形態ＩＩ、水およびイソプロパノールを含む種晶スラリーを用いて種晶添加し、種晶添加済み混合物を得るステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）の種晶添加済み混合物を５５℃に冷却するステップ、
（ｈ）ステップ（ｅ）の種晶添加済み溶液を５５℃で混合するステップ、
（ｉ）ステップ（ｈ）の種晶添加済み溶液を水で処理して混合物を得るステップ、
（ｊ）ステップ（ｉ）の混合物を５５℃で混合するステップ、
（ｋ）ステップ（ｊ）の冷却混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｌ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている実施形態であって、化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、実施形態に関する。
（ａ）化合物１（形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物）、２－プロパノールおよび水からなる混合物を５５～６０℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）のろ液を６８～７０℃に加熱するステップ、
（ｄ）温度を６８℃～７０℃に維持しながら、ステップ（ｃ）に由来するろ液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）に由来する水処理済みろ液を６２～６６℃に冷却するステップ、
（ｆ）ステップ（ｄ）の水処理済み溶液に、化合物１の形態ＩＩ、水およびイソプロパノールを含む種晶スラリーを用いて種晶添加し、種晶添加済み混合物を得るステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）の種晶添加済み混合物を５５℃に冷却するステップ、
（ｈ）ステップ（ｅ）の種晶添加済み溶液を５５℃で混合するステップ、
（ｉ）ステップ（ｈ）の種晶添加済み溶液を水で処理して混合物を得るステップ、
（ｊ）ステップ（ｉ）の混合物を５５℃で混合するステップ、
（ｋ）ステップ（ｊ）の冷却混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｌ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている実施形態であって、化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、実施形態に関する。
【0054】
形態ＩＩＩを作製する方法
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１（形態ＩＩ）およびメタノールの混合物を５０～５５℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を４０～４５℃で濃縮するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの濃縮溶液を２５℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態ＩＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている実施形態であって、化合物１の形態Ｉがステップ（ａ）において使用される、実施形態に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１（形態ＩＩ）およびメタノールの混合物を５０～５５℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を４０～４５℃で濃縮するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの濃縮溶液を２５℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態ＩＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、直前に記載されている実施形態であって、化合物１の形態Ｉがステップ（ａ）において使用される、実施形態に関する。
【0055】
処置の方法
本発明の化合物は、グリシントランスポータ１（ＧｌｙＴ１）の選択的阻害剤である。本明細書において議論されている医療概念は、本発明の活性化合物に関する応用の分野として非常に関心が高いと考えられる。本発明の活性化合物は、医薬の開発に使用することができる。このような医薬は、ＧｌｙＴ１の阻害が、治療作用、予防作用または疾患修飾作用をもたらすことができる、疾患の処置に好ましくは使用される。好ましくは、本医薬は、精神病、記憶および学習の機能障害、統合失調症（統合失調症および統合失調症に関連する認知障害の陽性症状ならびに陰性症状）、アルツハイマーのような認知症、ならびに注意欠陥障害、パーキンソン病、てんかんおよび／または双極性障害などの、認知過程が損傷している他の疾患などの疾病を処置するために使用することができる。
本発明の化合物は、グリシントランスポータ１（ＧｌｙＴ１）の選択的阻害剤である。本明細書において議論されている医療概念は、本発明の活性化合物に関する応用の分野として非常に関心が高いと考えられる。本発明の活性化合物は、医薬の開発に使用することができる。このような医薬は、ＧｌｙＴ１の阻害が、治療作用、予防作用または疾患修飾作用をもたらすことができる、疾患の処置に好ましくは使用される。好ましくは、本医薬は、精神病、記憶および学習の機能障害、統合失調症（統合失調症および統合失調症に関連する認知障害の陽性症状ならびに陰性症状）、アルツハイマーのような認知症、ならびに注意欠陥障害、パーキンソン病、てんかんおよび／または双極性障害などの、認知過程が損傷している他の疾患などの疾病を処置するために使用することができる。
【0056】
本医薬は、特に、
軽度認知障害、健忘性軽度認知障害、年齢関連性学習および記憶障害、年齢関連性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、心的外傷後認知症、一般的な集中力障害、子供における学習問題および記憶問題を伴う集中力障害、アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、軽度から中度のアルツハイマー病、中度から重度のアルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性を伴う認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を有する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト－ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、でんかん、側頭葉てんかん、コルサコフの精神病または統合失調症に関連する認知障害、統合失調症の前駆期、大うつ障害、うつ病、パーキンソン病、てんかん、統合失調感情障害または双極性障害
などの、状態、疾患および／または症候群において起こるもののような、知覚、集中力、認知、学習または記憶を改善するための方法、好ましくは治療法における使用のためのものである。
軽度認知障害、健忘性軽度認知障害、年齢関連性学習および記憶障害、年齢関連性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、心的外傷後認知症、一般的な集中力障害、子供における学習問題および記憶問題を伴う集中力障害、アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、軽度から中度のアルツハイマー病、中度から重度のアルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性を伴う認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を有する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト－ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、でんかん、側頭葉てんかん、コルサコフの精神病または統合失調症に関連する認知障害、統合失調症の前駆期、大うつ障害、うつ病、パーキンソン病、てんかん、統合失調感情障害または双極性障害
などの、状態、疾患および／または症候群において起こるもののような、知覚、集中力、認知、学習または記憶を改善するための方法、好ましくは治療法における使用のためのものである。
【0057】
本発明の別の態様は、ＧｌｙＴ１阻害によって利用可能な疾患、特に、不眠症またはナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、うつ病、物質使用障害／乱用障害、聴覚障害、注意欠陥（過活動）障害、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、自閉スペクトラム障害または衝動制御の障害の処置に関する。
本発明の化合物は、医薬中でまたは医薬として使用することができる。
このような医薬は、好ましくは、ＣＮＳ疾患の処置における治療法または予防法、好ましくは治療法のためのものである。
代替使用では、本医薬は、ＣＮＳ疾患を処置するためのものであり、その処置は、ＧｌｙＴ１の阻害によって利用可能である。
代替使用では、本医薬は、ＧｌｙＴ１の阻害によって利用可能な疾患を処置するためのものである。
代替使用では、本医薬は、アルツハイマー病、統合失調症（陽性症状および陰性症状）、またはアルツハイマー病に関連するもしくは統合失調症に関連する認知障害の処置のための方法における使用のためのものである。
本発明のさらなる態様では、本発明は、状態および疾患の上で列挙した群から選択される、状態もしくは疾患の処置または予防の方法であって、それを必要とするヒトにおける、本発明による治療有効量の化合物の投与を含む、方法に関する。
本発明の化合物は、医薬中でまたは医薬として使用することができる。
このような医薬は、好ましくは、ＣＮＳ疾患の処置における治療法または予防法、好ましくは治療法のためのものである。
代替使用では、本医薬は、ＣＮＳ疾患を処置するためのものであり、その処置は、ＧｌｙＴ１の阻害によって利用可能である。
代替使用では、本医薬は、ＧｌｙＴ１の阻害によって利用可能な疾患を処置するためのものである。
代替使用では、本医薬は、アルツハイマー病、統合失調症（陽性症状および陰性症状）、またはアルツハイマー病に関連するもしくは統合失調症に関連する認知障害の処置のための方法における使用のためのものである。
本発明のさらなる態様では、本発明は、状態および疾患の上で列挙した群から選択される、状態もしくは疾患の処置または予防の方法であって、それを必要とするヒトにおける、本発明による治療有効量の化合物の投与を含む、方法に関する。
【0058】
本発明の化合物の１日あたりの適用可能な用量範囲は、通常、０．１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇ、好ましくは２～５００ｍｇ、より好ましくは５～２５０ｍｇ、最も好ましくは１０～１００ｍｇである。投与量単位（例えば、錠剤）は、好ましくは２～２５０ｍｇの間、特に好ましくは１０～１００ｍｇの間の本発明による活性化合物を含有することができる。
本発明の別の態様は、治療法における使用のため、または医薬としての使用のための本発明の化合物に関する。治療法または医薬は、示されている場合、好ましくは、「処置の方法」と題するこの項目において、上で概説されている状態もしくは疾患の群から選択される状態または疾患の処置のためのものである。
本発明の別の態様は、「処置の方法」と題するこの項目において、上で概説されている状態または疾患の群から選択される状態または疾患の処置のため医薬の製造における使用のための本発明の化合物に関する。
本発明の別の態様は、治療法における使用のため、または医薬としての使用のための本発明の化合物に関する。治療法または医薬は、示されている場合、好ましくは、「処置の方法」と題するこの項目において、上で概説されている状態もしくは疾患の群から選択される状態または疾患の処置のためのものである。
本発明の別の態様は、「処置の方法」と題するこの項目において、上で概説されている状態または疾患の群から選択される状態または疾患の処置のため医薬の製造における使用のための本発明の化合物に関する。
【0059】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための好適な調製は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。薬学的活性化合物の含有量は、全体として、組成物の０．０５～９０質量%、好ましくは０．１～５０質量%の範囲にあるべきである。
本発明の化合物を投与するための好適な調製は、当業者に明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などを含む。薬学的活性化合物の含有量は、全体として、組成物の０．０５～９０質量%、好ましくは０．１～５０質量%の範囲にあるべきである。
【0060】
好適な錠剤は、例えば、活性物質と、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース／ラクトース一水和物またはマイクロクリスタリンセルロースなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、アルギン酸またはクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；デンプンまたはゼラチンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤；および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの遅延放出を行うための作用剤とを混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を含んでもよい。
【0061】
用語「活性物質」は、形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩの化合物のうちの１つまたは複数を表す。１つまたは複数の他の活性物質との前述の組合せ物のうちの１つである場合、用語「活性物質」とは、追加的な活性物質も含んでもよい。標準手順は、本明細書において言及されている任意の医薬製剤の調製を考慮すべきである。
したがって、コーティング錠剤は、錠剤と同様に生成したコアを、錠剤コーティングに通常、使用される物質、例えば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出の実現または不適合性の防止のため、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、可能性として、錠剤のための上記の賦形剤を使用して、遅延放出を実現するための、ある数または層からなることができる。
経口投与の場合、錠剤は、上述の担体の他に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加物と一緒に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加物を当然ながら含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が、錠剤化過程に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記の賦形剤に加え、様々な風味増強剤または着色剤と組み合わせてもよい。
活性成分／物質または活性部分は、単一担体賦形剤と混合された、またはいくつかの構成成分から構成された複雑な担体と混合された、液剤または懸濁剤のどちらか一方として、親油性担体系または親水性担体系のどちらかの液体状態で、都合よく投与され得る。軟質（ゼラチン）カプセルまたは硬質（ゼラチン）カプセルのどちらか一方のカプセルへのこのような液体製剤の封入は、このような薬学的に活性な物質を投与する非常に便利な方法を提供する可能性が高い。
したがって、コーティング錠剤は、錠剤と同様に生成したコアを、錠剤コーティングに通常、使用される物質、例えば、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出の実現または不適合性の防止のため、コアはまた、いくつかの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、可能性として、錠剤のための上記の賦形剤を使用して、遅延放出を実現するための、ある数または層からなることができる。
経口投与の場合、錠剤は、上述の担体の他に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加物と一緒に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加物を当然ながら含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が、錠剤化過程に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は、上記の賦形剤に加え、様々な風味増強剤または着色剤と組み合わせてもよい。
活性成分／物質または活性部分は、単一担体賦形剤と混合された、またはいくつかの構成成分から構成された複雑な担体と混合された、液剤または懸濁剤のどちらか一方として、親油性担体系または親水性担体系のどちらかの液体状態で、都合よく投与され得る。軟質（ゼラチン）カプセルまたは硬質（ゼラチン）カプセルのどちらか一方のカプセルへのこのような液体製剤の封入は、このような薬学的に活性な物質を投与する非常に便利な方法を提供する可能性が高い。
【0062】
本発明による活性物質を含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖などの甘味剤、および風味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジエキスなどの着香剤をさらに含有してもよい。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物などの湿潤剤、またはｐ－ヒドロキシベンゾエート（ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）などの保存剤を含有してもよい。
本発明の活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質とラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体とを混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製することができる。
本発明の活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質とラクトースまたはソルビトールなどの不活性担体とを混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製することができる。
【0063】
使用することができる賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒（パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油またはゴマ油）、一官能性もしくは多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）など）、担体（例えば、天然無機粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高分散ケイ酸およびシリケート）など）、糖（例えば、サトウキビ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【0064】
ヒトの場合に経口投与するための投与量は、１日あたり１回または複数回の投与で、投与あたり０．５～１０００ｍｇである。
【0065】
しかし、時として、体重、投与経路、活性物質への個体の応答、その製剤の性質、および活性物質が投与される時間または間隔に応じて、指定した量から逸脱することが必要となることがある。したがって、一部の場合、上で示されている最小用量未満の使用が十分となり得ることがある一方、他の場合、上限値を超えなければならないことがある。多量に投与する場合、１日かけて、いくつかのより少ない用量に分割することが賢明なことがある。
一実施形態では、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、または形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つの混合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、または形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つの混合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0066】
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態ＩＩＩおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬剤形の以下のさらなる例が、その範囲を限定することなく、本発明を例示する。
別の実施形態では、本発明は、化合物１の形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのうちの少なくとも２つ、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬剤形の以下のさらなる例が、その範囲を限定することなく、本発明を例示する。
【0067】
【表10】
他の活性物質との併用療法／組合せ
上記の多形である形態Ｉ、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩはまた、別の活性化合物と一緒に投与され得る。本発明はまた、活性成分のこのような組合せ物を提供する医薬製剤に関し、１つが、化合物１の本発明の固体形態である。
【0068】
このような組合せ物は、固定用量組合せ物（併用される活性成分が、同一医薬剤形の対象物となる）または自由な組合せ用量（活性成分は、個別の医薬製剤である）とすることができる。
【0069】
したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物と、例えば、抗精神病薬（ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリプリパゾール、アセナピンおよびオランザピンなど）；抗うつ剤（選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびデュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤など）；気分安定薬（バルプロ酸リチウムおよびラモトリジンなど）；ベータ－セレクターゼ阻害剤；ガンマ－セレクターゼ阻害剤；ガンマ－セレクターゼモジュレータ；アミロイド凝集阻害剤（例えば、シロ－イノシトールなど）；直接的または間接的作用性神経保護物質および／または疾患修飾物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、イチョウ（ｇｉｎｋｏ ｂｉｌｏｂａ）またはギンコライドなど）；抗炎症物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、Ａβ（Ａベータ）を低下させる特性をさらにまたはもっぱら有するＮＳＡＩＤなど）；ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンなど）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミンなど）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチンなど）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体ポジティブモジュレータ、ＡＭＰカイン、グリシントランスポータ１阻害剤；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；神経伝達物質の集中または放出をモジュレートする物質；メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなどの成長ホルモンの分泌を誘発する物質；ＣＢ－１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト；抗生物質（ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）またはリファンピシンなど）；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９またはＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡアルファ５受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブモジュレータ；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストまたは部分アゴニストまたはポジティブモジュレータ；アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレータ；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５－ＨＴ４受容体アゴニストまたは部分アゴニスト；５－ＨＴ６受容体アンタゴニスト；アルファ２－アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニストもしくは部分アゴニストまたはポジティブモジュレータ；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４ポジティブアロステリックモジュレータ；代謝型グルタミン酸受容体５、ポジティブアロステリックモジュレータ；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２ポジティブアロステリックモジュレータ、および本発明による活性化合物の有効性および／もしくは安全性が向上する、ならびに／または望ましくない副作用が低減するような方法で、受容体または酵素をモジュレートする他の物質の群から選択される別の活性化合物との組合せ物である。
【0070】
本発明の化合物はまた、上記の疾患および状態を処置するため、例えば、Ａベータまたはその一部による能動免疫付与、またはヒト化抗Ａベータ抗体または抗体断片による受動免疫付与などの、免疫療法と組み合わせて使用されてもよい。
【0071】
本発明の化合物はまた、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルピリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパムペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリンおよびルラシドンのような抗精神病薬と組み合わせてもよい。
【0072】
本発明の化合物はまた、アミトリプチリンイミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）のような抗うつ剤と組み合わせてもよい。
または、本発明の化合物はまた、アラプロクレート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フロキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンスムおよびテソフェンシンなどのセロトニン（５－ＨＴ）再取り込み阻害剤と組み合わせてもよい。
または、本発明の化合物はまた、アラプロクレート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フロキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンスムおよびテソフェンシンなどのセロトニン（５－ＨＴ）再取り込み阻害剤と組み合わせてもよい。
【0073】
本発明による組合せ物は、１つおよび同じ剤形で、すなわち、組合せ調製物の形態で提供されてもよく、例えば、２つの構成成分は、１つ錠剤中に、例えば、前記錠剤の異なる層に組み込まれてもよい。
投与量または投与形態は、限定されない。本発明の枠組みでは、任意の好適な剤形が使用されてもよい。例として、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、ドラジェ剤、散剤、トローチ剤、坐剤などの固体調製物、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体調製物、またはエアゾール剤、噴霧剤などのガス調製物などから選択されてもよい。
剤形は、投与量単位で製剤化されるのが有利であり、各投与単位は、存在する各活性構成成分の単回用量を供給するようになされている。したがって、投与経路および剤形に依存して、成分が選択される。
上記の組合せパートナーのための投与量は、通常、推奨される最低用量の１／５から、通常、推奨される用量の１／１までとするのが好都合となり得る。
剤形は、製剤の性質に応じて、１日あたり、例えば１回、２回、３回または４回、患者に投与される。遅延製剤または徐放性製剤または他の医薬製剤の場合、同一物が異なって適用されてもよい（例えば、毎週１回または毎月１回など）。本発明の活性化合物は、３回またはより少ない回数で、より好ましくは１日１回または１日２回のいずれかで投与されるのが好ましい。
投与量または投与形態は、限定されない。本発明の枠組みでは、任意の好適な剤形が使用されてもよい。例として、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、ドラジェ剤、散剤、トローチ剤、坐剤などの固体調製物、液剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体調製物、またはエアゾール剤、噴霧剤などのガス調製物などから選択されてもよい。
剤形は、投与量単位で製剤化されるのが有利であり、各投与単位は、存在する各活性構成成分の単回用量を供給するようになされている。したがって、投与経路および剤形に依存して、成分が選択される。
上記の組合せパートナーのための投与量は、通常、推奨される最低用量の１／５から、通常、推奨される用量の１／１までとするのが好都合となり得る。
剤形は、製剤の性質に応じて、１日あたり、例えば１回、２回、３回または４回、患者に投与される。遅延製剤または徐放性製剤または他の医薬製剤の場合、同一物が異なって適用されてもよい（例えば、毎週１回または毎月１回など）。本発明の活性化合物は、３回またはより少ない回数で、より好ましくは１日１回または１日２回のいずれかで投与されるのが好ましい。
【実施例0074】
（実施例１）
アモルファス化合物１の調製：化合物１のアモルファス形態（「アモルファス化合物１」）は、ＷＯ２０１３０１７６５７の実施例５０に記載されている通りに調製する。ジアステレオマー混合物（ＷＯ２０１３０１７６５７の実施例４９に準拠して調製）のキラル分離は、流速を１５ｍｌ／分の代わりに１２ｍｌ／分であることを除いて実施例４９に記載されている通りに行う。得られた溶離液から減圧下で溶媒を除去して、固体としてのアモルファス化合物１を得る。アモルファス化合物１の試料の、得られた典型的なＸＲＰＤパターンが、図１に示されている。
アモルファス化合物１の調製：化合物１のアモルファス形態（「アモルファス化合物１」）は、ＷＯ２０１３０１７６５７の実施例５０に記載されている通りに調製する。ジアステレオマー混合物（ＷＯ２０１３０１７６５７の実施例４９に準拠して調製）のキラル分離は、流速を１５ｍｌ／分の代わりに１２ｍｌ／分であることを除いて実施例４９に記載されている通りに行う。得られた溶離液から減圧下で溶媒を除去して、固体としてのアモルファス化合物１を得る。アモルファス化合物１の試料の、得られた典型的なＸＲＰＤパターンが、図１に示されている。
【0075】
（実施例２）
化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物の調製：反応器に化合物１のアモルファス形態（２０ｇ）および２－プロパノール（７５ｍＬ）を投入し、この内容物を７０℃に加熱する。回分温度を５０℃以上に維持しながら、得られた溶液を水（１１１ｍＬ）で処理する。次に、反応器の内容物を１．５時間かけて、２０℃に冷却する。この固体をろ過により収集し、水でリンスし、減圧下、４０℃で乾燥して、本明細書に記載されている特徴付けの方法に基づいて、化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（１５．４ｇ、７７％収率）を用意し、ラマン分光法によって求めると、６１：３９（形態Ｉ：形態ＩＩ）のモル比を有する。
化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物の調製：反応器に化合物１のアモルファス形態（２０ｇ）および２－プロパノール（７５ｍＬ）を投入し、この内容物を７０℃に加熱する。回分温度を５０℃以上に維持しながら、得られた溶液を水（１１１ｍＬ）で処理する。次に、反応器の内容物を１．５時間かけて、２０℃に冷却する。この固体をろ過により収集し、水でリンスし、減圧下、４０℃で乾燥して、本明細書に記載されている特徴付けの方法に基づいて、化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（１５．４ｇ、７７％収率）を用意し、ラマン分光法によって求めると、６１：３９（形態Ｉ：形態ＩＩ）のモル比を有する。
【0076】
（実施例３Ａ）
化合物１の形態Ｉの調製：アモルファス化合物１（５０ｍｇ）を４ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で処理し、得られたスラリーを２時間、５０℃で撹拌する。約２ｍｌの溶媒を減圧下で除去する。次に、この混合物をろ過して、固体を真空オーブン中、４０℃で一晩、乾燥し、化合物１の形態Ｉを得る。
化合物１の形態Ｉはまた、ＴＢＭＥの代わりに水を使用して、直前に記載されている手順に準拠して調製することができる。
（実施例３Ｂ）
化合物１の形態Ｉの調製：化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（１４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を２－プロパノール（１４０ｍＬ）に溶解し、５０～５５℃に加熱する。得られた溶液を室温に冷却し、次に、激しく混合しながら、水（５００ｍＬ）により処理する。次に、撹拌を停止して、反応器の内容物を少なくとも３０分間、撹拌しないで、静置する。次に、得られた固体をろ過により収集し、水、次にヘプタンにより洗浄し、２時間、空気乾燥して、１４．６ｇの化合物１の形態Ｉを得る。
化合物１の形態Ｉの調製：アモルファス化合物１（５０ｍｇ）を４ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で処理し、得られたスラリーを２時間、５０℃で撹拌する。約２ｍｌの溶媒を減圧下で除去する。次に、この混合物をろ過して、固体を真空オーブン中、４０℃で一晩、乾燥し、化合物１の形態Ｉを得る。
化合物１の形態Ｉはまた、ＴＢＭＥの代わりに水を使用して、直前に記載されている手順に準拠して調製することができる。
（実施例３Ｂ）
化合物１の形態Ｉの調製：化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（１４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を２－プロパノール（１４０ｍＬ）に溶解し、５０～５５℃に加熱する。得られた溶液を室温に冷却し、次に、激しく混合しながら、水（５００ｍＬ）により処理する。次に、撹拌を停止して、反応器の内容物を少なくとも３０分間、撹拌しないで、静置する。次に、得られた固体をろ過により収集し、水、次にヘプタンにより洗浄し、２時間、空気乾燥して、１４．６ｇの化合物１の形態Ｉを得る。
【0077】
（実施例４Ａ）
化合物１の形態ＩＩの調製：反応器に化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（３７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）および１４０ｍｌのイソプロパノールを投入し、この反応器の内容物を約７０℃に加熱する。得られた溶液を真空ろ過し（ろ紙を備えるブフナー漏斗）、ろ液を約５５℃に冷却する。次に、この溶液を水（１１１ｍＬ）により処理し、少なくとも４時間、５５℃で激しく混合しながら、０．７４ｇの化合物１の形態Ｉで種晶添加する。追加の水（９５．１４ｇ）を少なくとも６時間かけて、撹拌した混合物に加え、撹拌を停止して、反応器の内容物を少なくとも４時間かけて、２０℃に冷却する。次に、得られた固体をろ過により収集し、水、次にヘプタンにより洗浄し、空気乾燥して、化合物１の形態ＩＩを得る。
種晶添加を形態ＩＩ、または形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を用いて行った場合も類似の結果が得られる。
化合物１の形態ＩＩの調製：反応器に化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（３７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）および１４０ｍｌのイソプロパノールを投入し、この反応器の内容物を約７０℃に加熱する。得られた溶液を真空ろ過し（ろ紙を備えるブフナー漏斗）、ろ液を約５５℃に冷却する。次に、この溶液を水（１１１ｍＬ）により処理し、少なくとも４時間、５５℃で激しく混合しながら、０．７４ｇの化合物１の形態Ｉで種晶添加する。追加の水（９５．１４ｇ）を少なくとも６時間かけて、撹拌した混合物に加え、撹拌を停止して、反応器の内容物を少なくとも４時間かけて、２０℃に冷却する。次に、得られた固体をろ過により収集し、水、次にヘプタンにより洗浄し、空気乾燥して、化合物１の形態ＩＩを得る。
種晶添加を形態ＩＩ、または形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物を用いて行った場合も類似の結果が得られる。
【0078】
（実施例４Ｂ）
化合物１の形態ＩＩの調製：反応器に化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（１００ｇ、０．１９５ｍｏｌ）、イソプロパノール（５００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を投入する。反応器の内容物を撹拌しながら５５～６０℃に加熱し、５５～６０℃で、得られた溶液を真空ろ過する（ろ紙を備えるブフナー漏斗）。撹拌したろ液を６８～７０℃に加熱し、温度を６８～７０℃に維持しながら、６００ｍＬの水で処理し、３０分間かけて、６２～６６℃に冷却する。０．５時間、６２～６６℃で熟成した、２０ｇの水および４ｇのイソプロピルアルコールの混合物中で、化合物１の形態ＩＩ（２ｇ）の種晶スラリーで溶液に種晶添加し、２～３時間かけて、５５℃に冷却する。得られた混合物を２時間、５５℃で撹拌し、４～６時間かけて２０℃に冷却し、ろ過する。固体を水（２００ｍＬ）により洗浄し、少なくとも８時間、５０～７０℃で乾燥させて、化合物１の形態ＩＩを得る。
化合物１の形態ＩＩの調製：反応器に化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物（１００ｇ、０．１９５ｍｏｌ）、イソプロパノール（５００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を投入する。反応器の内容物を撹拌しながら５５～６０℃に加熱し、５５～６０℃で、得られた溶液を真空ろ過する（ろ紙を備えるブフナー漏斗）。撹拌したろ液を６８～７０℃に加熱し、温度を６８～７０℃に維持しながら、６００ｍＬの水で処理し、３０分間かけて、６２～６６℃に冷却する。０．５時間、６２～６６℃で熟成した、２０ｇの水および４ｇのイソプロピルアルコールの混合物中で、化合物１の形態ＩＩ（２ｇ）の種晶スラリーで溶液に種晶添加し、２～３時間かけて、５５℃に冷却する。得られた混合物を２時間、５５℃で撹拌し、４～６時間かけて２０℃に冷却し、ろ過する。固体を水（２００ｍＬ）により洗浄し、少なくとも８時間、５０～７０℃で乾燥させて、化合物１の形態ＩＩを得る。
【0079】
（実施例５）
化合物１の形態ＩＩＩの調製：反応器に化合物１の形態ＩＩ（２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を投入し、反応器の内容物を５０～５５℃に加熱する。次に、反応器の内容物を４０～４５℃で約８０ｍｌに減圧下で濃縮し、少なくとも１時間かけて、室温に冷却し、室温でさらに２時間、撹拌する。固体をろ過により収集してヘプタンにより洗浄し、減圧下、１０時間、５０℃で乾燥して、１９．４６ｇの化合物１の形態ＩＩＩを得る。
化合物１の形態ＩＩＩの調製：反応器に化合物１の形態ＩＩ（２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を投入し、反応器の内容物を５０～５５℃に加熱する。次に、反応器の内容物を４０～４５℃で約８０ｍｌに減圧下で濃縮し、少なくとも１時間かけて、室温に冷却し、室温でさらに２時間、撹拌する。固体をろ過により収集してヘプタンにより洗浄し、減圧下、１０時間、５０℃で乾燥して、１９．４６ｇの化合物１の形態ＩＩＩを得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4a】
【図4b】
【図5】
【図6】
【図7a】
【図7b】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12a】
【図12b】
【図12c】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-31
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式：
1
を有する化合物１の固体形態Ｉであって、
化合物１の形態Ｉが、
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態Ｉ。
【化1】
を有する化合物１の固体形態Ｉであって、
化合物１の形態Ｉが、
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの13Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの19Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態Ｉ。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0021】
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩの試料に関する19Ｆ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）データは、９．４Ｔにて、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で取得する（1Ｈ＝４００．４６ＭＨｚ、19Ｆ＝３７６．７６ＭＨｚ）。試料は、Ｋｅｌ－Ｆ（登録商標）ドライブチップを備える外径３．２ｍｍのジルコニア製ローターに包む。Ｂｒｕｋｅｒモデル ３．２ＢＬ ＢＢプローブをデータ取得に使用し、試料は、マジック角（５４．７４度）の周りを回転させる。試料スペクトルは、２２ｋＨｚの回転速度で取得する。標準スピンエコーパルスシーケンスは、１２秒の待ち時間で使用する。ＳＰＩＮＡＬ－６４ １Ｈデカップリングも使用する。自由誘導減衰のフーリエ変換の前に、指数関数的な線のブロード化を使用しない。ケミカルシフトは、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）に由来する最高強度のシグナルを使用して基準にし、その共鳴を－９１ｐｐｍに設定する。マジック角は、５ｋＨｚの回転速度にて、ＫＢｒ粉末からの79Ｂｒシグナルを使用して設定する。形態Ｉおよび形態ＩＩの例示的な19Ｆ ＳＳＮＭＲスペクトルは、それぞれ、図４ｂおよび７ｂに見出される。表２ｂおよび４ｂは、それぞれ、形態ＩおよびＩＩに対して取得した19Ｆ ＳＳＮＭＲスペクトルから得たケミカルシフトを含む。表２ｂおよび４ｂにおける報告値は、±０．２ｐｐｍの標準偏差を有する。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0079】
（実施例５）
化合物１の形態ＩＩＩの調製：反応器に化合物１の形態ＩＩ（２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を投入し、反応器の内容物を５０～５５℃に加熱する。次に、反応器の内容物を４０～４５℃で約８０ｍｌに減圧下で濃縮し、少なくとも１時間かけて、室温に冷却し、室温でさらに２時間、撹拌する。固体をろ過により収集してヘプタンにより洗浄し、減圧下、１０時間、５０℃で乾燥して、１９．４６ｇの化合物１の形態ＩＩＩを得る。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造式：
1
を有する化合物１の固体形態Ｉであって、
化合物１の形態Ｉが、
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態Ｉ。
〔２〕４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１〕に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔３〕４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも５つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔４〕４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔５〕１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔６〕－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔７〕以下の構造式：
2
を有する化合物１の固体形態ＩＩであって、
形態ＩＩが、以下のｄ値：
４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°（２-シータ）
における特徴的なＸ線反射、または
１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍ
から選択される特徴的な 13 Ｃ固体ＮＭＲケミカルシフト、または
－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの特徴的な 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を有する、化合物１の固体形態ＩＩ。
〔８〕４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔７〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩ。
〔９〕４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔７〕または〔８〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩ。
〔１０〕－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔７〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔１１〕以下の構造式：
1
を有する化合物１の固体形態ＩＩＩであって、
化合物１の形態ＩＩＩが：
４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１２〕４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１１〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１３〕４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１１〕または〔１２〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１４〕１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１５〕１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１１〕～〔１４〕のいずれか１項に化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１６〕前記〔１〕に記載の化合物１による固体形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）または水を加熱して、スラリーを得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）のスラリーを冷却するステップ、および
（ｂ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
〔１７〕化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕前記〔７〕に記載の化合物１の形態ＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールの混合物を７０°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からのろ液を５５℃に冷却するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の冷却溶液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）の水処理済み混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｆ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
〔１９〕（ｄ１）ステップ（ｄ）の水処理溶液に種晶添加（seeding）するステップ、
（ｄ２）種晶添加済み溶液を５５℃で混合するステップ、および
（ｄ３）２０℃に冷却する前に、種晶添加済み溶液を水で処理するステップ
をさらに含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、前記〔１８〕または〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕前記〔１１〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびメタノールの混合物を５０～５５℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を４０～４５℃で濃縮するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの濃縮溶液を２５℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態ＩＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
〔２２〕化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される、前記〔２１〕に記載の方法。
〔２３〕前記〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物の固体形態を、任意に１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
〔２４〕神経学的障害または精神障害を処置および／または予防するための、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態、または前記〔２３〕に記載の医薬組成物を使用する方法。
〔２５〕神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、前記〔２４〕に記載の方法。
〔２６〕神経学的障害または精神障害の予防および／または処置における使用のための、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物の固体形態、または前記〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２７〕神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、前記〔２６〕に記載の使用のための固体形態。
〔２８〕神経学的障害もしくは精神障害の処置または予防のための医薬の製造における使用のための前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物の固体形態、または前記〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２９〕神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、前記〔２８〕に記載の使用。
化合物１の形態ＩＩＩの調製：反応器に化合物１の形態ＩＩ（２０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を投入し、反応器の内容物を５０～５５℃に加熱する。次に、反応器の内容物を４０～４５℃で約８０ｍｌに減圧下で濃縮し、少なくとも１時間かけて、室温に冷却し、室温でさらに２時間、撹拌する。固体をろ過により収集してヘプタンにより洗浄し、減圧下、１０時間、５０℃で乾燥して、１９．４６ｇの化合物１の形態ＩＩＩを得る。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造式：
を有する化合物１の固体形態Ｉであって、
化合物１の形態Ｉが、
４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピーク、または
－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態Ｉ。
〔２〕４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１〕に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔３〕４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度での少なくとも５つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔４〕４．６°、１０．０°、１６．７°、１８．０°、１９．０°、２０．０°および２２．７°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔５〕１３１．５ｐｐｍ、１２７．２ｐｐｍ、２８．７ｐｐｍおよび２５．７ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔６〕－６４．３、－６４．８、－６５．９、－６６．８、－７８．０、－７８．５、－７９．３および－８０．０ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔７〕以下の構造式：
を有する化合物１の固体形態ＩＩであって、
形態ＩＩが、以下のｄ値：
４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°（２-シータ）
における特徴的なＸ線反射、または
１３０．１ｐｐｍ、４６．６ｐｐｍおよび２５．０ｐｐｍ
から選択される特徴的な 13 Ｃ固体ＮＭＲケミカルシフト、または
－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの特徴的な 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピーク
を有する、化合物１の固体形態ＩＩ。
〔８〕４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔７〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩ。
〔９〕４．１°、４．６°、１０．０°、１６．７°および１８．０°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔７〕または〔８〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩ。
〔１０〕－６４．０、－６５．６、－６６．６、－７８．２および－７９．１ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 19 Ｆ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔７〕～〔９〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態Ｉ。
〔１１〕以下の構造式：
を有する化合物１の固体形態ＩＩＩであって、
化合物１の形態ＩＩＩが：
４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも３つのＸＲＰＤピーク、または
１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも３つの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピーク
を特徴とする、化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１２〕４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度での少なくとも４つのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１１〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１３〕４．８°、９．７°、１０．３°、１３．９°および２４．６°から選択される２θ角度でのＸＲＰＤピークを特徴とする、前記〔１１〕または〔１２〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１４〕１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの少なくとも４つの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１５〕１５６．６ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、４６．０ｐｐｍ、２５．５ｐｐｍおよび１４．３ｐｐｍから選択されるケミカルシフトでの 13 Ｃ固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、前記〔１１〕～〔１４〕のいずれか１項に化合物１の固体形態ＩＩＩ。
〔１６〕前記〔１〕に記載の化合物１による固体形態Ｉを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）または水を加熱して、スラリーを得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）のスラリーを冷却するステップ、および
（ｂ）化合物１の形態Ｉとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
〔１７〕化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕前記〔７〕に記載の化合物１の形態ＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１および２－プロパノールの混合物を７０°に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液をろ過するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からのろ液を５５℃に冷却するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の冷却溶液を水で処理するステップ、
（ｅ）ステップ（ｄ）の水処理済み混合物を２０℃に冷却するステップ、および
（ｆ）化合物１の形態ＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
〔１９〕（ｄ１）ステップ（ｄ）の水処理溶液に種晶添加（seeding）するステップ、
（ｄ２）種晶添加済み溶液を５５℃で混合するステップ、および
（ｄ３）２０℃に冷却する前に、種晶添加済み溶液を水で処理するステップ
をさらに含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕化合物１のアモルファス形態、または化合物１の形態Ｉおよび形態ＩＩの混合物が、ステップ（ａ）において使用される、前記〔１８〕または〔１９〕に記載の方法。
〔２１〕前記〔１１〕に記載の化合物１の固体形態ＩＩＩを作製する方法であって、
（ａ）化合物１およびメタノールの混合物を５０～５５℃に加熱して、溶液を得るステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を４０～４５℃で濃縮するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの濃縮溶液を２５℃に冷却するステップ、および
（ｄ）化合物１の形態ＩＩＩとして得られた固体を収集するステップ
を含む、方法。
〔２２〕化合物１のアモルファス形態が、ステップ（ａ）において使用される、前記〔２１〕に記載の方法。
〔２３〕前記〔１〕から〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物の固体形態を、任意に１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
〔２４〕神経学的障害または精神障害を処置および／または予防するための、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物１の固体形態、または前記〔２３〕に記載の医薬組成物を使用する方法。
〔２５〕神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、前記〔２４〕に記載の方法。
〔２６〕神経学的障害または精神障害の予防および／または処置における使用のための、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物の固体形態、または前記〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２７〕神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、前記〔２６〕に記載の使用のための固体形態。
〔２８〕神経学的障害もしくは精神障害の処置または予防のための医薬の製造における使用のための前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物の固体形態、または前記〔２３〕に記載の医薬組成物。
〔２９〕神経学的障害または精神障害が、統合失調症の陽性症状および陰性症状、統合失調症に関連する認知障害、およびアルツハイマー病から選択される、前記〔２８〕に記載の使用。
【外国語明細書】