知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024100975
(43)【公開日】2024-07-26
(54)【発明の名称】ジヒドロピリジノン誘導体を含有する医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/444 20060101AFI20240719BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240719BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240719BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240719BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240719BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240719BHJP
【ＦＩ】
A61K31/444
A61K47/38
A61K47/32
A61K47/34
A61K9/20
A61K47/26
A61K9/48
A61P3/04
【審査請求】未請求
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
【公開請求】
(21)【出願番号】P 2024084738
(22)【出願日】2024-05-24
(31)【優先権主張番号】P 2024013082
(32)【優先日】2024-01-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(71)【出願人】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】100221578
【弁理士】
【氏名又は名称】林 康次郎
(72)【発明者】
【氏名】下川 正二朗
(72)【発明者】
【氏名】五味 真人
(72)【発明者】
【氏名】堀内 健佑
(57)【要約】
【課題】式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】高分子を含有することで、化合物の溶解濃度に優れた、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が提供される。また、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤とすることで、酸性条件下で安定なカプセル剤が提供される。
【選択図】なし
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】高分子を含有することで、化合物の溶解濃度に優れた、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が提供される。また、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤とすることで、酸性条件下で安定なカプセル剤が提供される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および高分子を含有する医薬組成物。
【化1】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および高分子を含有する医薬組成物。
【請求項2】
高分子がセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項3】
高分子がセルロース系高分子またはビニル系高分子である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項4】
高分子がセルロース系高分子であり、セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項5】
セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項6】
高分子がビニル系高分子であり、ビニル系高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項7】
ビニル系高分子がポリビニルピロリドンである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項8】
高分子が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項9】
平錠が、５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および１０ｍｇの高分子からなり、直径が７．５ｍｍである錠剤である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項10】
さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項11】
D-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項12】
式（Ｉ）で示される化合物の水和物を含む、請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項13】
カプセル剤である、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項14】
式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するカプセル剤。
【化2】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するカプセル剤。
【請求項15】
０．１N塩酸水溶液において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）：
で示される化合物が検出されない、請求項１４記載のカプセル剤。
【化3】
で示される化合物が検出されない、請求項１４記載のカプセル剤。
【請求項16】
カプセル基剤が腸溶性基剤以外のカプセル基剤である、請求項１４または１５記載のカプセル剤。
【請求項17】
カプセル基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４～１６のいずれかに記載のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、式（Ｉ）で示される化合物等という。）を含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、高分子を含有する医薬組成物に関する。
【化1】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、式（Ｉ）で示される化合物等という。）を含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、高分子を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
特許文献１及び２に、式（Ｉ）で示される化合物等がモノアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ２（monoacylglycerol acyltransferase2、以下ＭＧＡＴ２とも称する）阻害作用を有し、肥満症等の疾患および障害の治療に有用であることが記載されている。
ＭＧＡＴはＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、およびＭＧＡＴ３の３種類のアイソフォームが同定されている。このうち、ＭＧＡＴ２およびＭＧＡＴ３は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
野生型マウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１)。さらに、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている（非特許文献２)。
ＭＧＡＴはＭＧＡＴ１、ＭＧＡＴ２、およびＭＧＡＴ３の３種類のアイソフォームが同定されている。このうち、ＭＧＡＴ２およびＭＧＡＴ３は小腸で高発現しており、小腸における脂肪吸収に関与していると考えられている。
野生型マウスによる実験により、高脂肪食負荷により小腸におけるＭＧＡＴ２の発現が亢進し、ＭＧＡＴ活性が上昇したことが報告されている（非特許文献１)。さらに、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスにおいて、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進が確認されている（非特許文献２)。
【0003】
また、特許文献３には、式（Ｉ）で示される化合物等の結晶が記載されている。
【0004】
また、特許文献４には、ヒドロキシピロピルセルロース、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース、D－マンニトール、ステアリン酸マグネシウムを添加剤として含有し、塩酸セフカペンピボキシルを有効成分として含有する製剤が開示されている。
しかし、いずれの引用文献においても、本発明の製剤は開示されていない。
しかし、いずれの引用文献においても、本発明の製剤は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２０１９／０１３３１１
【特許文献2】ＷＯ２０１９／０１３３１２
【特許文献3】ＷＯ２０２３／２４３６１６
【特許文献4】特開２００９－２４９３７７
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Journal of Biological Chemistry (2004), 279, 18878-18886
【非特許文献2】Nature Medicine (2009), 15, (4), 442-446
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を製造するにあたり、高分子を用いることで、式（Ｉ）で示される化合物等の溶解濃度が優れた医薬組成物を製造できることを見出し、本発明である式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子を含有する医薬組成物を完成させた。
また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等が酸性、中性及び弱アルカリ性条件下において不安定であることを見出し、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤を完成させた。
また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等が酸性、中性及び弱アルカリ性条件下において不安定であることを見出し、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤を完成させた。
【0009】
本発明者らは、以下に示す、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有する医薬組成物を見出した。
また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有するカプセル剤を見出した。
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および高分子を含有する医薬組成物。
（２）高分子がセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上である、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）高分子がセルロース系高分子またはビニル系高分子である、上記（２）記載の医薬組成物。
（４）高分子がセルロース系高分子であり、セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上である、上記（３）記載の医薬組成物。
（５）セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記（４）記載の医薬組成物。
（６）高分子がビニル系高分子であり、ビニル系高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上である、上記（３）記載の医薬組成物。
（７）ビニル系高分子がポリビニルピロリドンである、上記（６）記載の医薬組成物。
（８）高分子が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子である、上記（１）記載の医薬組成物。
（９）平錠が、５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および１０ｍｇの高分子からなり、直径が７．５ｍｍである錠剤である、上記（８）記載の医薬組成物。
（１０）さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、上記（１）～（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）D-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）式（Ｉ）で示される化合物の水和物を含む、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）カプセル剤である、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）式（Ｉ）：
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するカプセル剤。
（１５）０．１N塩酸水溶液において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）：
で示される化合物が検出されない、上記（１４）記載のカプセル剤。
（１６）カプセル基剤が腸溶性基剤以外のカプセル基剤である、上記（１４）または（１５）記載のカプセル剤。
（１７）カプセル基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記（１４）～（１６）のいずれかに記載のカプセル剤。
また、本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有するカプセル剤を見出した。
（１）式（Ｉ）：
【化2】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および高分子を含有する医薬組成物。
（２）高分子がセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上である、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）高分子がセルロース系高分子またはビニル系高分子である、上記（２）記載の医薬組成物。
（４）高分子がセルロース系高分子であり、セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上である、上記（３）記載の医薬組成物。
（５）セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記（４）記載の医薬組成物。
（６）高分子がビニル系高分子であり、ビニル系高分子がポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上である、上記（３）記載の医薬組成物。
（７）ビニル系高分子がポリビニルピロリドンである、上記（６）記載の医薬組成物。
（８）高分子が、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子である、上記（１）記載の医薬組成物。
（９）平錠が、５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、および１０ｍｇの高分子からなり、直径が７．５ｍｍである錠剤である、上記（８）記載の医薬組成物。
（１０）さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、上記（１）～（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）D-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、上記（１０）記載の医薬組成物。
（１２）式（Ｉ）で示される化合物の水和物を含む、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）カプセル剤である、上記（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）式（Ｉ）：
【化3】
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するカプセル剤。
（１５）０．１N塩酸水溶液において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）：
【化4】
で示される化合物が検出されない、上記（１４）記載のカプセル剤。
（１６）カプセル基剤が腸溶性基剤以外のカプセル基剤である、上記（１４）または（１５）記載のカプセル剤。
（１７）カプセル基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記（１４）～（１６）のいずれかに記載のカプセル剤。
【発明の効果】
【0010】
本発明により、式（Ｉ）で示される化合物等の溶解濃度が優れた、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が提供される。また、本発明により、優れた溶出性を有し、安定性の高い医薬組成物として、カプセル剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】式（Ｉ）で示される化合物を液体クロマトグラフ法により測定した際のクロマトグラムである。
【図2】実施例１１および参考例４のカプセル剤の溶出試験の結果である。縦軸は溶出率（単位：％）、横軸は時間（単位：分）である。
【発明を実施するための形態】
【0012】
以下に本発明を詳細に説明する。
【0013】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物に関する。
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有する医薬組成物である。特に好ましくは、高分子として水溶性高分子を含有する医薬組成物である。
また、本発明の一つの態様は、セルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上の高分子を含有する、上記の医薬組成物である。特に好ましくは水溶性セルロース系高分子または水溶性ビニル系高分子が好ましい。
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）で示される化合物等および高分子を含有する医薬組成物である。特に好ましくは、高分子として水溶性高分子を含有する医薬組成物である。
また、本発明の一つの態様は、セルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上の高分子を含有する、上記の医薬組成物である。特に好ましくは水溶性セルロース系高分子または水溶性ビニル系高分子が好ましい。
【0014】
セルロース系高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ヒプロメロースとも称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびフマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物からなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性セルロース系高分子が好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムが好ましい。特に、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、さらにヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
ビニル系高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性ビニル系高分子が好ましく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。特に、ポリビニルピロリドンが好ましい。
アクリル酸系高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性アクリル酸系高分子が好ましく、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥが好ましい。特に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが好ましい。
ポリエーテル系高分子としては、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が好ましい。水溶性ポリエーテル系高分子が好ましく、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が好ましい。
高分子は、医薬組成物の全体の重量に対して、０．５～４０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～３０重量％である。特に好ましくは、０．５～１０重量％である。さらには、０．５～５重量％である。なお、医薬組成物がカプセルの場合はカプセルを除いて、カプセルに充てんする医薬組成物の全重量に対して０．５～４０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～３０重量％である。特に好ましくは、０．５～１０重量％である。さらには、０．５～５重量％である。
ビニル系高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコールコポリマーからなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性ビニル系高分子が好ましく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。特に、ポリビニルピロリドンが好ましい。
アクリル酸系高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１以上が好ましい。水溶性アクリル酸系高分子が好ましく、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルアクリレートコポリマーＥが好ましい。特に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが好ましい。
ポリエーテル系高分子としては、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が好ましい。水溶性ポリエーテル系高分子が好ましく、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が好ましい。
高分子は、医薬組成物の全体の重量に対して、０．５～４０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～３０重量％である。特に好ましくは、０．５～１０重量％である。さらには、０．５～５重量％である。なお、医薬組成物がカプセルの場合はカプセルを除いて、カプセルに充てんする医薬組成物の全重量に対して０．５～４０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～３０重量％である。特に好ましくは、０．５～１０重量％である。さらには、０．５～５重量％である。
【0015】
本発明の別の態様として、高分子として、式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子を含有する医薬組成物が挙げられる。平錠に使用する式（Ｉ）で示される化合物等としては、式（Ｉ）で示される化合物の水和物を使用することができる。
接触角の測定は、試験例２の濡れ性評価記載の方法に従って実施することができる。従って、当業者であれば、本発明の医薬組成物において使用する高分子を選択することができる。すなわち、当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子を選択することができる。そのような高分子としては、たとえば、水溶性セルロース系高分子、水溶性ビニル系高分子等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの場合、接触角は７７～８２度であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、接触角は８０～８５度であり、ポリビニルピロリドンの場合、接触角は７７～８２度である。
上記接触角が８５度以下となる高分子を用いた場合、実施例１に記載するように、特に良好な溶解濃度を示した。
接触角の測定は、試験例２の濡れ性評価記載の方法に従って実施することができる。従って、当業者であれば、本発明の医薬組成物において使用する高分子を選択することができる。すなわち、当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠に水1μLを垂らした時の接触角が８５度以下となる高分子を選択することができる。そのような高分子としては、たとえば、水溶性セルロース系高分子、水溶性ビニル系高分子等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの場合、接触角は７７～８２度であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、接触角は８０～８５度であり、ポリビニルピロリドンの場合、接触角は７７～８２度である。
上記接触角が８５度以下となる高分子を用いた場合、実施例１に記載するように、特に良好な溶解濃度を示した。
【0016】
式（Ｉ）で示される化合物等及び高分子からなる平錠としては、５０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物等、および１０ｍｇの高分子からなる平錠を用いることができる。錠剤の直径は特に限定されるものではないが、７．５ｍｍの直径の平錠を用いることができる。
平錠とは、錠剤の上下面がフラットな錠剤のことを示す。接触角については、静止液体の自由表面が固体壁に接する場所で液面と固体面とのなす角(液の内部にある角をとる)をいい、化学辞典に記載されている。
平錠とは、錠剤の上下面がフラットな錠剤のことを示す。接触角については、静止液体の自由表面が固体壁に接する場所で液面と固体面とのなす角(液の内部にある角をとる)をいい、化学辞典に記載されている。
【0017】
本発明の医薬組成物は、さらに賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含有していてもよい。
賦形剤としてはマンニトール、微結晶セルロース、結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、バイレショデンプン等を用いることができる。特に、マンニトール（たとえば、Ｄ－マンニトール）、結晶セルロース、微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-マンニトールである。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、粉末セルロース、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンであり、さらに好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルであり、さらには好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
本発明の医薬組成物が賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、適宜配合量を選択することができる。
賦形剤としてはマンニトール、微結晶セルロース、結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン、バイレショデンプン等を用いることができる。特に、マンニトール（たとえば、Ｄ－マンニトール）、結晶セルロース、微結晶セルロースが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-マンニトールである。
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、粉末セルロース、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンであり、さらに好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、サラシミツロウ、ダイズ硬化油、ミツロウ、セタノール、ラウリル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びショ糖脂肪酸エステルであり、さらには好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
本発明の医薬組成物が賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含む場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、適宜配合量を選択することができる。
【0018】
本発明の医薬組成物は、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤以外の製薬分野において使用される添加剤を用いることができる。たとえば、結合剤、流動化剤、香料、矯味剤等を含有することができる。
結合剤としては、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を用いることができる。特に、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等を用いることができる。特に、軽質無水ケイ酸が好ましい。
香料としては、具体的にはオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が好ましい。
矯味剤としては具体的には、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸が好ましい。
本発明の医薬組成物が結合剤、流動化剤、香料、矯味剤等を含む場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、適宜配合量を選択することができる。
結合剤としては、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を用いることができる。特に、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等を用いることができる。特に、軽質無水ケイ酸が好ましい。
香料としては、具体的にはオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が好ましい。
矯味剤としては具体的には、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸が好ましい。
本発明の医薬組成物が結合剤、流動化剤、香料、矯味剤等を含む場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、適宜配合量を選択することができる。
【0019】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、特に限定するものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フマル酸塩等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、ジオキサン和物等が挙げられる。好ましくは、水和物であり、さらには０．２５水和物が好ましい。水和物の製法については特許文献３に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物等としては、式（Ｉ）で示される化合物の水和物が好ましく、さらには式（Ｉ）で示される化合物の０．２５水和物が好ましい。
本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等は、１～５０ｍｇ含まれていてもよく、好ましくは３～３０ｍｇ含まれていてもよい。特に好ましくは、３ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇである。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、ジオキサン和物等が挙げられる。好ましくは、水和物であり、さらには０．２５水和物が好ましい。水和物の製法については特許文献３に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物等としては、式（Ｉ）で示される化合物の水和物が好ましく、さらには式（Ｉ）で示される化合物の０．２５水和物が好ましい。
本発明の医薬組成物において、式（Ｉ）で示される化合物等は、１～５０ｍｇ含まれていてもよく、好ましくは３～３０ｍｇ含まれていてもよい。特に好ましくは、３ｍｇ、１０ｍｇまたは３０ｍｇである。
【0020】
本発明の医薬組成物としては固形製剤が望ましく、固形製剤としてはカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤等が挙げられる。特に、カプセル剤が好ましい。
カプセル剤の場合、カプセル剤のサイズとしては、０００～５号カプセルが好ましい。さらに好ましくは、２～４号カプセルが好ましい。特に好ましくは、２号カプセルまたは４号カプセルが好ましい。
カプセル剤の場合、カプセル剤のサイズとしては、０００～５号カプセルが好ましい。さらに好ましくは、２～４号カプセルが好ましい。特に好ましくは、２号カプセルまたは４号カプセルが好ましい。
【0021】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有するカプセル剤である。
０．１Ｎ塩酸水溶液（たとえば、５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸水溶液）において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。
好ましくは、１０分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。さらに好ましくは、１５分間溶出試験を実施した際に式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。
式（ＩＩ）の測定は、試験例３記載の方法に従って実施することができる。
０．１Ｎ塩酸水溶液（たとえば、５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸水溶液）において３７℃、パドル５０ｒｐｍで５分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。
好ましくは、１０分間溶出試験を実施した際に、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。さらに好ましくは、１５分間溶出試験を実施した際に式（ＩＩ）で示される化合物が検出されないカプセル剤があげられる。
式（ＩＩ）の測定は、試験例３記載の方法に従って実施することができる。
【0022】
カプセル剤に使用するカプセル基剤としては、ヒプロメロース、ゼラチン、プルラン、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース、ゼラチンであり、特に好ましくは、ヒプロメロースである。
また、カプセル剤に使用するカプセル基剤としては、腸溶性基剤以外のカプセル基剤を用いることができる。たとえば、ヒプロメロース、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース、ゼラチンであり、特に好ましくは、ヒプロメロースである。
また、カプセル剤に使用するカプセル基剤としては、腸溶性基剤以外のカプセル基剤を用いることができる。たとえば、ヒプロメロース、ゼラチン、プルラン等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロース、ゼラチンであり、特に好ましくは、ヒプロメロースである。
【0023】
本発明の医薬組成物の全重量は、特に限定するものではないが、４０～２５０ｍｇであり、より好ましくは８８～２１０ｍｇであり、特に好ましくは、８８ｍｇまたは２１０ｍｇである。
本発明のカプセル剤の全重量は、特に限定するものではないが、４０～２５０ｍｇであり、より好ましくは８８～２１０ｍｇであり、特に好ましくは、８８ｍｇまたは２１０ｍｇである。
本発明のカプセル剤の全重量は、特に限定するものではないが、４０～２５０ｍｇであり、より好ましくは８８～２１０ｍｇであり、特に好ましくは、８８ｍｇまたは２１０ｍｇである。
【0024】
本発明の医薬組成物がカプセル剤の場合、特に制限されないが、以下のように製造することができる。具体的には、式（Ｉ）で示される化合物等、高分子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を混合して混合末を製造し、当該混合末をカプセルに充填することにより、カプセル剤を製造することができる。
本発明の医薬組成物が顆粒剤の場合、特に制限されないが、以下のように製造することができる。具体的には、上記のように混合末を製造し、当該混合末を造粒する。造粒工程は、好ましくは水、結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法や水を使用しない乾式造粒法や溶融造粒法を用いることで顆粒を製造することができる。
本発明の医薬組成物が錠剤の場合、特に制限されないが、例えば、上記のように顆粒を製造し、当該顆粒を打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することができる。また、上記のように混合末を製造し、当該混合末を打錠機で打錠することによっても、錠剤を製造することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物等、高分子等の添加剤を混合して混合末を製造し、当該混合末を造粒し、崩壊剤、滑沢剤等を混合し、当該混合物を打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することもできる。
本発明の医薬組成物が散剤、丸剤等の場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、製造することができる。
本発明の医薬組成物が顆粒剤の場合、特に制限されないが、以下のように製造することができる。具体的には、上記のように混合末を製造し、当該混合末を造粒する。造粒工程は、好ましくは水、結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法や水を使用しない乾式造粒法や溶融造粒法を用いることで顆粒を製造することができる。
本発明の医薬組成物が錠剤の場合、特に制限されないが、例えば、上記のように顆粒を製造し、当該顆粒を打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することができる。また、上記のように混合末を製造し、当該混合末を打錠機で打錠することによっても、錠剤を製造することができる。また、式（Ｉ）で示される化合物等、高分子等の添加剤を混合して混合末を製造し、当該混合末を造粒し、崩壊剤、滑沢剤等を混合し、当該混合物を打錠機で打錠することにより、錠剤を製造することもできる。
本発明の医薬組成物が散剤、丸剤等の場合、当業者が通常有する知識や経験に従って、製造することができる。
【0025】
本発明の医薬組成物は、上記の顆粒剤や錠剤を製造後、当該顆粒剤や錠剤を被覆層で被覆することがある。顆粒剤に被覆層を形成する際、流動層造粒コーティング機、流動層転動コーティング機等を用いることができる。錠剤に被覆層を形成する際、パンコーティング機、通気式コーティング機等を用いることができる。コーティング機の中で、顆粒剤や錠剤を流動させながら、この顆粒剤や錠剤に当該コーティング液を噴霧、乾燥し、被覆層を形成する。
【0026】
本発明の医薬組成物は、経口で投与することができる。特に限定するものではないが、式（Ｉ）で示される化合物として、３～３０ｍｇ／日投与することができる。特に好ましくは、３、１０、３０mg／日投与することができる。
【0027】
本発明の医薬組成物は、特許文献１～３記載の用途に用いることができる。例えば、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、インスリン抵抗性惹起の抑制、血中コレステロール上昇の抑制、脂肪肝形成などの抑制、エネルギー消費の亢進または治療に用いることができる。本発明の医薬品組成物により、肥満症等を改善することができる。
【実施例0028】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。式（Ｉ）で示される化合物については、Ｄ５０が２．７４μｍ、Ｄ９０が８．３４μｍである粒子径の化合物、Ｄ５０が３．２９μｍ、Ｄ９０が１０．９４μｍである粒子径の化合物を使用し、純度（定量値）はそれぞれ９９．４％，９９．６％である化合物を使用した。Ｄ５０が３．２９μｍ、Ｄ９０が１０．９４μｍである粒子径の化合物を測定方法：１に示す液体クロマトグラフ法により、注入量２μLで測定した際のクロマトグラムを図１に示す。式（I）で示される化合物は純度（ｐa％）９９．４％で保持時間１２．８００分に検出された。
【0029】
測定方法：１
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長２６７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、以下のように変えて濃度勾配制御した。
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長２６７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を、以下のように変えて濃度勾配制御した。
【表1】
【0030】
（試験例１）溶解濃度評価
式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇおよび実施例１～４に示す水溶性高分子それぞれ３００ｍｇを遠沈管に添加し、ｐH６．８リン酸緩衝液３０ｍLを加え、恒温振とう機にて３７℃、１００ｒｐｍで振とうした。２時間振とう後、検体を０．４５μｍフィルターでろ過し、ろ液中の式（Ｉ）で示される化合物の濃度を測定方法：２に示す液体クロマトグラフ法により注入量１０μLで測定した。なお、参考例１は高分子を添加せず、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇのみを用いて同様の試験を実施した。
高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ヒプロメロース（信越化学工業社製）、ポリビニルアルコール（Ｍｅｒｃｋ社製）、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）を使用した。
式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇおよび実施例１～４に示す水溶性高分子それぞれ３００ｍｇを遠沈管に添加し、ｐH６．８リン酸緩衝液３０ｍLを加え、恒温振とう機にて３７℃、１００ｒｐｍで振とうした。２時間振とう後、検体を０．４５μｍフィルターでろ過し、ろ液中の式（Ｉ）で示される化合物の濃度を測定方法：２に示す液体クロマトグラフ法により注入量１０μLで測定した。なお、参考例１は高分子を添加せず、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇのみを用いて同様の試験を実施した。
高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ヒプロメロース（信越化学工業社製）、ポリビニルアルコール（Ｍｅｒｃｋ社製）、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）を使用した。
【表2】
【0031】
測定方法：２
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長２６７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ
・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を３：２となるように濃度勾配制御した。
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長２６７ｎｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ
・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を３：２となるように濃度勾配制御した。
【0032】
（結果）式（Ｉ）で示される化合物の溶解濃度試験結果を以下の表に示す。その結果、式（Ｉ）で示される化合物は、高分子を添加することで溶解濃度が大幅に向上した。
【表3】
【0033】
（試験例２）濡れ性評価
式（Ｉ）で示される化合物５０ｍｇおよび実施例５～７に示す水溶性高分子各１０ｍｇをそれぞれ混合した後、静的圧縮機で直径７．５ｍｍ、打錠圧５ｋNの条件で圧縮成形した平錠を得た。得られた各平錠の表面に水１μLの液滴を落とし、このときの接触角を自動接触角計 DMo-601（協和界面科学株式会社）を用いて測定した。繰り返し測定を４回または５回実施し、その平均を算出した。なお、参考例２は高分子を添加せず、式（Ｉ）で示される化合物５０ｍｇのみを用いて平錠を調整し、同様の試験を実施した。
高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ヒプロメロース（信越化学工業社製）、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）、を使用した。
式（Ｉ）で示される化合物５０ｍｇおよび実施例５～７に示す水溶性高分子各１０ｍｇをそれぞれ混合した後、静的圧縮機で直径７．５ｍｍ、打錠圧５ｋNの条件で圧縮成形した平錠を得た。得られた各平錠の表面に水１μLの液滴を落とし、このときの接触角を自動接触角計 DMo-601（協和界面科学株式会社）を用いて測定した。繰り返し測定を４回または５回実施し、その平均を算出した。なお、参考例２は高分子を添加せず、式（Ｉ）で示される化合物５０ｍｇのみを用いて平錠を調整し、同様の試験を実施した。
高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、ヒプロメロース（信越化学工業社製）、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製）、を使用した。
【0034】
（結果）式（Ｉ）で示される化合物および実施例５～７で示す高分子で成形した平錠における接触角及び参考例２の平錠における接触角を以下の表に示す。その結果、式（Ｉ）で示される化合物は、高分子を添加することで接触角が小さくなり、濡れ性が向上していることがわかった。
【表4】
【0035】
（試験例３）不純物の抑制効果確認試験
式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇをヒプロメロースカプセル、またはゼラチンカプセルに充てんし、カプセル剤を得た（実施例８、実施例９）。これを３７℃に加温した０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍLに添加し、５０ｒｐｍにて溶出試験を実施した。５分後、１０分後、１５分後、２０分後、に３ｍL抜き取り、０．４５μｍのフィルターでろ過後にｐH９．７の炭酸緩衝液を用いて２倍希釈したものを試験液とした。注入量１０μLとし、測定方法：１の条件で類縁物質試験を実施し、式（ＩＩ）で示される化合物量を測定した。なお、参考例３、参考例４、参考例５及び参考例６は、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇのみを用い、ｐHが異なる試験液を用いて同様の試験を実施した。各経過時間で抜き取った試験液はｐH約６．５となるように適切な液で２倍希釈したものを試験液とした。類縁物質量は、ＨＰＬＣチャートのクロマトグラムのピーク面積の合計を１００％とし、その量に対する割合（％）を算出した。
式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇをヒプロメロースカプセル、またはゼラチンカプセルに充てんし、カプセル剤を得た（実施例８、実施例９）。これを３７℃に加温した０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍLに添加し、５０ｒｐｍにて溶出試験を実施した。５分後、１０分後、１５分後、２０分後、に３ｍL抜き取り、０．４５μｍのフィルターでろ過後にｐH９．７の炭酸緩衝液を用いて２倍希釈したものを試験液とした。注入量１０μLとし、測定方法：１の条件で類縁物質試験を実施し、式（ＩＩ）で示される化合物量を測定した。なお、参考例３、参考例４、参考例５及び参考例６は、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇのみを用い、ｐHが異なる試験液を用いて同様の試験を実施した。各経過時間で抜き取った試験液はｐH約６．５となるように適切な液で２倍希釈したものを試験液とした。類縁物質量は、ＨＰＬＣチャートのクロマトグラムのピーク面積の合計を１００％とし、その量に対する割合（％）を算出した。
【0036】
（結果）式（Ｉ）で示される化合物をカプセルに充てんし、０．１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍLで溶出試験を実施した際の式（ＩＩ）で示される化合物の量及び参考例３～６の結果を表５に示す。その結果、式（Ｉ）で示される化合物のみで溶出試験を実施した場合（参考例３～６）には、式（ＩＩ）で示される化合物が検出されるのに対して、ヒプロメロースカプセルに式（Ｉ）で示される化合物を充てん（実施例８）して、同様の溶出試験を実施した場合には式（ＩＩ）で示される化合物が検出されてないことが分かった。またゼラチンカプセルに式（Ｉ）で示される化合物を充てん（実施例９）して、同様の溶出試験を実施した場合には式（ＩＩ）で示される化合物が試験開始から１５分まで検出されなかった。
【表5】
【0037】
（カプセル剤の製造方法）
式（Ｉ）で示される化合物を含有するカプセル剤を製造した。表６に、１カプセルあたりの処方を示す。式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、およびステアリン酸マグネシウム（SpecGx LLC社製）を混合し、３０メッシュふるいで篩過、再混合することで混合末を得た。得られた混合末を表６記載のサイズのカプセルに充てんすることで、カプセル剤を製造した。
式（Ｉ）で示される化合物を含有するカプセル剤を製造した。表６に、１カプセルあたりの処方を示す。式（Ｉ）で示される化合物、Ｄ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）、およびステアリン酸マグネシウム（SpecGx LLC社製）を混合し、３０メッシュふるいで篩過、再混合することで混合末を得た。得られた混合末を表６記載のサイズのカプセルに充てんすることで、カプセル剤を製造した。
【表6】
【0038】
（試験例４）溶出試験
実施例１０～１２および参考例４のカプセル剤について、溶出試験を実施した。試験液にpH６．８リン酸緩衝液 ９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。試験にはシンカーを使用した。カプセル剤１個をとり、試験を開始し、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後にそれぞれ溶出液５ｍＬを正確にとり、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試験溶液とした。別に式（Ｉ）で示される化合物１１．１ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に１０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、pH６．８リン酸緩衝液を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。試験溶液及び標準溶液５μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を測定した。
試験条件
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６７ｍｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ
・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を３：２となるように濃度勾配制御した。
実施例１０～１２および参考例４のカプセル剤について、溶出試験を実施した。試験液にpH６．８リン酸緩衝液 ９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。試験にはシンカーを使用した。カプセル剤１個をとり、試験を開始し、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分後にそれぞれ溶出液５ｍＬを正確にとり、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試験溶液とした。別に式（Ｉ）で示される化合物１１．１ｍｇを精密に量り、アセトニトリルに溶かし、正確に１０ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、pH６．８リン酸緩衝液を加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。試験溶液及び標準溶液５μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの式（Ｉ）で示される化合物のピーク面積を測定した。
試験条件
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６７ｍｍ）
・カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３．０×１００ｍｍ、１．９μｍ
・カラム温度：６０℃付近の一定温度
・移動相Ａ：薄めたギ酸（１→１０００）、移動相Ｂ：アセトニトリル
・移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を３：２となるように濃度勾配制御した。
【0039】
上記試験の結果として、実施例１１と参考例４の結果を図２に示した。実施例１１のカプセル剤は速やかな溶出挙動を示した。なお、実施例１０及び１２も、実施例１１と同様に速やかな溶出挙動を示した。
【産業上の利用可能性】
【0040】
本発明のジヒドロピリジノン誘導体を含有する医薬組成物は優れた溶解濃度を有し、優れた溶出性及び安定性を示すため、肥満症等の疾患および障害の治療に有用である。
【図1】
【図2】
