特開 2024-101600 固形組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024101600

(43)【公開日】2024-07-30

(54)【発明の名称】固形組成物

(51)【国際特許分類】

   A23L 33/13 20160101AFI20240723BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240723BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 31/525 20060101ALI20240723BHJP

   A61K 36/185 20060101ALI20240723BHJP

   A23L 33/105 20160101ALI20240723BHJP

   A61P 3/00 20060101ALN20240723BHJP

   A61P 39/06 20060101ALN20240723BHJP

   A61P 17/18 20060101ALN20240723BHJP

   A61P 21/00 20060101ALN20240723BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20240723BHJP

   A61P 9/04 20060101ALN20240723BHJP

【ＦＩ】

A23L33/13

A61K31/706

A61K9/20

A61K9/14

A61K9/16

A61K9/48

A61K47/46

A61K47/10

A61K47/22

A61K31/525

A61K36/185

A23L33/105

A61P3/00

A61P39/06

A61P17/18

A61P21/00

A61P25/28

A61P9/04

【審査請求】有

【請求項の数】4

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023005578

(22)【出願日】2023-01-18

(11)【特許番号】

(45)【特許公報発行日】2023-06-06

(71)【出願人】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(72)【発明者】

【氏名】田嶋 靖生

(72)【発明者】

【氏名】市来 敏和

【テーマコード（参考）】

4B018

4C076

4C086

4C088

【Ｆターム（参考）】

4B018LE01

4B018LE02

4B018LE03

4B018MD07

4B018MD08

4B018MD44

4B018MD52

4B018MD61

4B018ME10

4B018ME13

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC21

4C076CC40

4C076DD38Q

4C076DD60Q

4C076DD67

4C076EE30

4C076EE31

4C076FF46

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086EA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA06

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA03

4C086ZA16

4C086ZA36

4C086ZB21

4C086ZC21

4C088AB12

4C088AC04

4C088BA08

4C088MA02

4C088MA35

4C088MA37

4C088MA41

4C088MA43

4C088MA52

4C088NA03

4C088ZA89

4C088ZB21

(57)【要約】

【課題】
ＮＭＮの配合により生じる経時的変色を抑制した固形組成物を提供すること。
【解決手段】
（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び（ｂ）ザクロエキスを含有する固形組成物（ただし、ソフトカプセルを除く）。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び（ｂ）ザクロエキスを含有する固形組成物（ただし、ソフトカプセルを除く）。

【請求項2】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、（ｂ）ザクロエキス、及び（ｃ）レスベラトロールを含有する固形組成物。

【請求項3】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、（ｂ）ザクロエキス、（ｃ）レスベラトロール、及び（ｄ）ビタミンＢ２を含有する固形組成物。

【請求項4】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチドの含有量が、固形組成物全質量に対して１１質量％以上である請求項１～３のいずれかに記載の固形組成物。

【請求項5】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド１００質量部に対して、１０～２５０質量部の（ｂ）ザクロエキスを含有することを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の固形組成物。

【請求項6】

カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の形態である、請求項１～３のいずれかに記載の固形組成物。

【請求項7】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び（ｂ）ザクロエキスを含有することを特徴とする、ニコチンアミドモノヌクレオチドの変色抑制方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを配合した固形組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ニコチンアミドモノヌクレオチド（以下、「ＮＭＮ」ともいう）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の合成中間体である。ＮＡＤ＋はヒトで経口摂取しても吸収されないが、ＮＭＮはＮＡＤ＋への変換を通じて長寿遺伝子「サーチュイン」の活性をコントロールすること、ＮＭＮをマウスに投与すると抗老化作用が示されることが近年明らかにされた。さらに、ＮＭＮはヒトにおいても糖尿病、アルツハイマー病、心不全などの疾患の予防や症状改善、あるいは運動機能、特に歩行速度や握力の改善に効果があることも報告されている。このようなＮＭＮには、機能性食品、医薬品等の成分としての用途が期待されている。

【0003】

一方で、ＮＭＮは経時変化により変色を生じやすいことが知られており、保存中に黄色や淡褐色に変色してしまい、製品の品質を維持できないという課題があった。

【0004】

ザクロエキスとは、ザクロから抽出されたエキスである。ザクロは古くはインドの伝承医学「アーユルヴェーダ」において、血液や神経系に作用して身体の調子を整える植物として利用されている。エラグ酸などのポリフェノールが多く含まれていることから、その抗酸化作用による老化防止、抗糖化、血管の健康促進作用などの機能が期待されている。エラグ酸の代謝物としてはウロリチンが知られており、中でもウロリチンＡは細胞の恒常性を保ち、新陳代謝を促すオートファジーやサーチュイン遺伝子の活性化などにより、細胞を再活性化することが報告されている。ウロリチンＡはサーチュイン遺伝子の活性化により、肌関連では紫外線により損傷を受けたＤＮＡを修復することで皮膚の老化を防ぐ可能性や、シミそばかすなどの原因となるメラニンの産生抑制などが期待されている。また、ザクロエキスはエストロゲンも含んでいることから、女性特有の悩みに対しての機能も期待され、広く利用されている。

【0005】

ニコチンアミドモノヌクレオチドを含む食品組成物としてはこれまでに特許文献１に記載されたニコチンアミドモノヌクレオチド及びレスベラトロールを含有するハードカプセル剤が知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ２０１６／１５８２１２

【0007】

しかし、これまでにザクロエキスにＮＭＮの変色を抑制する作用があることは知られていない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、ＮＭＮの配合により生じる経時的変色を抑制した固形組成物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＮＭＮにザクロエキスを配合した固形組成物とすることで、保存中の経時的変色が抑制されることを見出した。

【0010】

かかる知見により得られた本発明の態様は次のとおりである。
（１）（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び（ｂ）ザクロエキスを含有する固形組成物（ただし、ソフトカプセルを除く）。
（２）（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、（ｂ）ザクロエキス、及び（ｃ）レスベラトロールを含有する固形組成物。
（３）（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、（ｂ）ザクロエキス、（ｃ）レスベラトロール、及び（ｄ）ビタミンＢ２を含有する固形組成物。
（４）（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチドの含有量が固形組成物全質量に対して１１質量％以上である（１）～（３）のいずれかに記載の固形組成物。
（５）ニコチンアミドモノヌクレオチド１００質量部に対して、１０～２５０質量部のザクロエキスを含有することを特徴とする（１）～（４）のいずれかに記載の固形組成物。
（６）カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の形態である、（１）～（５）のいずれかに記載の固形組成物。
（７）（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び（ｂ）ザクロエキスを含有することを特徴とする、ニコチンアミドモノヌクレオチドの変色抑制方法。

【発明の効果】

【0011】

本発明により、ＮＭＮを含有する固形組成物において、ザクロエキスを含有することで、保存中に経時的に生じる変色を抑制することができる。さらに、レスベラトロールやビタミンＢ２を併用することで、保存中に経時的に生じる変色がさらに抑制された固形組成物を提供することが可能となる。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明において使用する「ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）」としては、抽出物、合成品など由来は特に制限されないが、合成品が好ましい。その純度は不純物含量が少ないことが望ましく、純度としては９０％以上が好ましく、より好ましくは９５％以上である。ＮＭＮには、光学異性体としてα体、β体の２種類が含まれる。特に限定されるものではないが、β体が好ましい。また、ＮＭＮはその誘導体を使用することもできる。市販品としては、例えば、β-ニコチンアミドモノヌクレオチド（曙光ライフテック株式会社）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＩＬＳ株式会社）、ＮＭＮ（日本総合医療製薬株式会社）等を使用することができる。
ＮＭＮの含有量は、特に限定されないが、ＮＭＮの含有量が多くなるにつれて変色の課題が大きくなるため、固形組成物中におけるＮＭＮの含有量が多いほど、本発明を実施する意義が大きい。具体的には、本発明の固形組成物全体に対して１～９０質量％が好ましく、より好ましくは５～８０質量％、さらに好ましくは１１～５０％、特に好ましくは１５～５０質量％である 。さらには、２０～５０質量％としてもよい。

【0013】

本発明において使用する「ザクロエキス」は、ザクロ（英名：pomegranate）から抽出することができ、特に果実、種子、果皮から抽出調製することができる。抽出溶媒としては、水、エタノール、超臨界二酸化炭素などを用いることができ、あるいはこれらの２種以上による混合溶媒等を用いることができる。溶媒抽出したザクロエキスは、エキス末や液体など使用する形態は特に制限されないが、ＮＭＮの安定性を考慮するとエキス末などの粉末が好ましい。エキス末として使用する場合、溶媒抽出したザクロエキスに対し、加熱処理、凍結乾燥、噴霧乾燥、あるいは減圧乾燥などの粉末化処理を行い、得られたものを使用すればよい。また、使用するザクロエキスは、好ましくは、ポリフェノール類が３０％以上に濃縮されており、５０％以上に濃縮されていることがより好ましい。ポリフェノール類の中でも特に、エラグ酸が８０％以上に濃縮されていることが好ましい。市販品としては、例えばザクロエラグ酸（株式会社サビンサジャパンコーポレーション）、ザクロエキス（バイオアクティブズジャパン株式会社）、ポマノックス（株式会社エヌ・シー・コーポレーション）等を使用することができる。
本発明に用いられるザクロエキスの含有量は、特に限定されないが、本発明の固形組成物全体に対して０．０１～８０質量％が好ましく、より好ましくは１～７０質量％、さらに好ましくは、３～６０質量％、特に好ましくは５～５０質量％である。

【0014】

「レスベラトロール」としては、抽出物、合成品など由来は特に制限されるものではないが、抽出物が好ましい。抽出物を使用する場合、特に限定されるものではないが、ブドウの果皮、赤ワイン、ピーナッツの皮、イタドリ、グネモンなどから抽出することができ、ブドウの果皮から抽出されたものが好ましい。その純度は不純物含量が少ないことが望ましく、純度としては９０％以上が好ましく、より好ましくは９５％以上である。レスベラトロールには、トランス及びシス異性体、トランス－シス異性体混合物、二量体、メチル化レスベラトロール等のレスベラトロール誘導体が含まれる。特に限定されるものではないが、熱に対して安定なトランス異性体が好ましい。市販品としては、例えばトランスレスベラトロール（テクノサイエンス株式会社）、ｒｅｓＶｉｄａ（ＤＳＭ株式会社）等を使用することができる。
本発明に用いられるレスベラトロールの含有量は、特に限定されないが、本発明の固形組成物全体に対して０．０１～８０質量％が好ましく、より好ましくは１～７０質量％、特に好ましくは５～５０質量％である。

【0015】

「ビタミンＢ２」は、抽出物、合成品など由来は特に制限されない。市販品としては、例えばリボフラビンＦＰ（ＢＡＳＦジャパン株式会社）、リボフラビン（ＤＳＭ株式会社）等を使用することができる。
本発明に用いられるビタミンＢ２の含有量は、特に限定されないが、本発明の固形組成物全体に対して０．０１～２０質量％が好ましく、より好ましくは０．１～１０質量％、さらに好ましくは、０．５～５質量％、特に好ましくは１．６～５質量％である。

【0016】

本発明におけるＮＭＮに対するザクロエキスの配合比は、ＮＭＮ１００質量部に対して、１０～２５０質量部が好ましく、より好ましくは１０～１００質量部、さらに好ましくは５０～１００質量部のザクロエキスを含有することで経時的に生じる変色を抑制することができる。

【0017】

本発明の「固形組成物」は、特に限定されるものではないが、食品、医薬部外品、又は医薬品に利用することができる。好ましくは食品である。食品の場合、例えば、一般の食品に加え、各種の健康食品（特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品、機能性表示食品、健康補助食品（サプリメント））、又は食品用製剤などがある。医薬品の場合、経口医薬品、経口医薬部外品などがある。

【0018】

本発明の「固形組成物」には、本発明の効果を損なわない量的、質的範囲で、通常用いられる他の成分を配合することができる。食品の場合、各種食品成分やエキス、食品添加物、ビタミン類（ビタミンＢ１、ビタミンＢ６等）、ミネラル類、賦形剤（デキストリン・乳糖等の糖質、結晶セルロースなどの繊維系等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸カルシウム等）、流動化剤（二酸化ケイ素等）などを添加することができる。医薬品の場合、必要に応じて公知の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを添加することができる。

【0019】

さらに本発明の固形組成物の用途は特に制限されない。しかし好ましくは、本発明の製剤は内服用固形組成物である。内服用固形組成物の場合、本発明の固形組成物は、固形組成物としてそのまま摂取することができる。

【0020】

本発明の固形組成物の剤形は特に制限されず、通常使用され得る任意の剤形をとることができる。食品の場合、例えば、カプセル剤（ソフトカプセル又はハードカプセル）、錠剤、顆粒剤、散剤などの医薬品的な剤形や、菓子類（飴、ガム、チョコレート、和菓子等）、パン、麺類、穀類加工品、調味料、粉末飲料などが挙げられるが、継続的な摂取の観点より、好ましくはカプセル剤（ソフトカプセル除く）、錠剤、顆粒剤、散剤である。医薬品の場合、錠剤（素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤（ハードカプセル又はソフトカプセル）、ドライシロップ剤であり、より好ましくはカプセル剤（ソフトカプセル除く）、錠剤、顆粒剤、散剤である。医薬品、食品等で使用されるカプセルの基剤は特に限定されるものではないが、ゼラチン、寒天、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カラギーナン、プルラン等を用いることができる。好ましくはＨＰＭＣまたはゼラチンで、より好ましくはＨＰＭＣを使用することができる。

【0021】

本発明の固形組成物は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま又は適宜応用して製造することができ、その方法は特に限定されない。例えばハードカプセルの場合、ＮＭＮ及びザクロエキスに加え、レスベラトロール、ビタミンＢ２及び任意で通常使用される賦形剤などの添加剤を加えて混和して均一としたもの、または適切な方法（例えば、乾式造粒や湿式造粒など）で造粒したものを、カプセルにそのまままたは軽く成形して充填し製造することができる。錠剤の場合、ＮＭＮ及びザクロエキスに加え、レスベラトロール、ビタミンＢ２及び任意で通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを直接圧縮成形するか、水又は結合剤を含む溶液を用いて適切な方法（例えば、乾式造粒や湿式造粒など）で造粒した後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形し製造することができる。顆粒剤の場合、ＮＭＮ及びザクロエキスに加え、レスベラトロール、ビタミンＢ２及び任意で通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、水又は結合剤を含む溶液を用いて適切な方法（例えば、乾式造粒や湿式造粒など）で造粒することで製造することができる。散剤の場合、ＮＭＮ及びザクロエキスに加え、レスベラトロール、ビタミンＢ２及び任意で通常使用される賦形剤、流動化剤、滑沢剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを分包することで製造することができる。

【0022】

固形組成物の投与量は、製剤の用途、患者の年齢、性別、治療もしくは改善したい症状の程度、及び投与方法により適宜調整可能であるが、固形組成物に含まれているＮＭＮの量として、成人に対する１日あたりの投与量が通常５０～２０００ｍｇ、より好ましくは１００～１２５０ｍｇ程度となる割合を挙げることができる。この投与範囲であれば、1日に１～数回に分けて投与することもできる。

【実施例0023】

以下に、実施例及び比較例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

【0024】

（固形組成物の調製）
表１及び表２記載の成分比率にて各成分を秤量し、乳鉢で混合粉砕することで比較例１～７、実施例１～８の組成物を調製した。

【0025】

（色差測定）
調製したサンプル各２ｇをガラス瓶に入れ密封し、６５℃条件下で７日間保存した。保存後のサンプルの色彩度について分光式色差計（ＳＥ６０００：日本電色工業株式会社）にて測定し、あらかじめ測定しておいた調製直後のサンプルの色彩度との差分を算出した。その結果を色差（ΔＥ＊（ａｂ））として表１に示す。

【0026】

色差（ΔＥ＊（ａｂ））はその値が小さいほど、変色の程度が少ないことを示す。色差（ΔＥ＊（ａｂ））は、一般に５以下であれば目視で違いを認識できず、十分な抑制効果があったと判定される。

【0027】

【表1】

【0028】

【表2】

【0029】

表１より、ＮＭＮ単味では保存後に大きな色差が確認され（比較例１）、６５℃では変色しない賦形剤で希釈した組成物でも大きな色差が確認された（比較例２～４）。これに対し、表２のＮＭＮ及びザクロエキスを含む組成物ではいずれにおいても保存後の変色が抑制された（実施例１～８）。ＮＭＮ、ザクロエキス、及びレスベラトロールを含む組成物においても保存後の変色抑制効果が得られた（実施例４）。さらに、ＮＭＮ、ザクロエキス、レスベラトロール、及びビタミンＢ２を含む組成物ではより高い変色抑制効果が得られた（実施例５、６）。

【0030】

（製剤例）

【0031】

本発明の製剤例を以下表３に示す。以下の表３の組成のように、本願発明の（ａ）～（ｄ）成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤等を組み合わせ、秤量、混合、充填、粉砕、造粒、打錠を行うことで、ハードカプセル、顆粒剤、錠剤、散剤等を製造することができる。

【0032】

【表3】

【産業上の利用可能性】

【0033】

本発明により、ＮＭＮの保存中の変色を抑え、製品の品質を確保したＮＭＮ含有固形組成物を提供することが可能となった。よって、食品や医薬品等の関連産業の発達が期待される。

【手続補正書】

【提出日】2023-04-05

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【請求項1】

（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド、（ｂ）ザクロエキス、及び（ｃ）レスベラトロールを含有し、（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチド１００質量部に対して、１０～２５０質量部の（ｂ）ザクロエキスを含有し、（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチドの含有量が、固形組成物全質量に対して１１質量％以上である固形組成物。

【請求項2】

さらに、（ｄ）ビタミンＢ２を含有する、請求項１に記載の固形組成物。

【請求項3】

カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の形態である、請求項１又は２に記載の固形組成物。

【請求項4】

（ｂ）ザクロエキスを添加することによって、（ａ）ニコチンアミドモノヌクレオチドを含有する固形組成物の変色を抑制する方法。