知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024102078
(43)【公開日】2024-07-30
(54)【発明の名称】カルボキシマルトース第二鉄による鉄欠乏症の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7135 20060101AFI20240723BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20240723BHJP
A61K 33/26 20060101ALI20240723BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240723BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240723BHJP
A61K 31/59 20060101ALI20240723BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7135
A61P7/06
A61K33/26
A61P43/00 121
A61K39/395 N
A61K31/59
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024063262
(22)【出願日】2024-04-10
(62)【分割の表示】P 2021522342の分割
【原出願日】2019-10-29
(31)【優先権主張番号】18203223.5
(32)【優先日】2018-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】18203818.2
(32)【優先日】2018-10-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】511228241
【氏名又は名称】ファーマコスモス ホールディング エー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】シデルマン クリステンセン， トビアス
(72)【発明者】
【氏名】シャファリッツキー デ ムッカデル， フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】トムスン， ラース ルゲ
(72)【発明者】
【氏名】ストローム， クラース クリスティアン
(57)【要約】 （修正有）
【課題】鉄欠乏症を治療する方法を提供する。
【解決手段】カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日である、方法とする。好ましくは、前記第１の用量及び前記第２の用量はそれぞれ、元素鉄の５００ｍｇを超えないか、又は１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量が５０００ｍｇを超えない、方法である。さらに、前記カルボキシマルトース第二鉄の投与に対する適格性を決定するための対象のモニタリング又は同定、及びカルボキシマルトース第二鉄によって誘発される副作用を軽減又は低下させるための前記カルボキシマルトース第二鉄体と追加の薬物との組み合わせを提供する。
【選択図】なし
【解決手段】カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日である、方法とする。好ましくは、前記第１の用量及び前記第２の用量はそれぞれ、元素鉄の５００ｍｇを超えないか、又は１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量が５０００ｍｇを超えない、方法である。さらに、前記カルボキシマルトース第二鉄の投与に対する適格性を決定するための対象のモニタリング又は同定、及びカルボキシマルトース第二鉄によって誘発される副作用を軽減又は低下させるための前記カルボキシマルトース第二鉄体と追加の薬物との組み合わせを提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日である、方法。
【請求項2】
カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量及び第２の用量はそれぞれ、元素鉄の５００ｍｇを超えないか、又は１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量が５０００ｍｇを超えない、方法。
【請求項3】
対象にカルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【請求項4】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、
（１）正常な血清リン酸塩レベル、特に＞２．５ｍｇ／ｄＬ；
（２）正常な血清ビタミンＤレベル、特に１，２５－ジヒドロキシビタミンＤレベルが以下の範囲内である：男性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－６４ｐｇ／ｍＬ、女性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－７８ｐｇ／ｍＬ；
（３）正常な血清イオン化カルシウムレベル、特に１．１６－１．３２ｍｇ／ｄＬ；
（４）正常な血清ＰＴＨレベル、特に１５－６５ｐｇ／ｍＬ；
（５）正常な尿中リン酸塩部分排泄率、特に１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）；及び
（６）（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）の組み合わせ
からなる群から選択される血液又は尿パラメータを有する、請求項３に記載の方法。
（１）正常な血清リン酸塩レベル、特に＞２．５ｍｇ／ｄＬ；
（２）正常な血清ビタミンＤレベル、特に１，２５－ジヒドロキシビタミンＤレベルが以下の範囲内である：男性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－６４ｐｇ／ｍＬ、女性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－７８ｐｇ／ｍＬ；
（３）正常な血清イオン化カルシウムレベル、特に１．１６－１．３２ｍｇ／ｄＬ；
（４）正常な血清ＰＴＨレベル、特に１５－６５ｐｇ／ｍＬ；
（５）正常な尿中リン酸塩部分排泄率、特に１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）；及び
（６）（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）の組み合わせ
からなる群から選択される血液又は尿パラメータを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、
（１）正常な血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、特に６．５－２２．４Ｕ／Ｌ；
（２）正常な血清アルカリホスファターゼレベル、特に３１－４０Ｕ／Ｌ；
（３）正常な血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、特に１５．１３－８５．５０ｎｇ／ｍＬ；
（４）正常な血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベル、特に０．０３－１．０１ｎｇ／ｍＬ；及び
（５）（１）、（２）、（３）及び（４）の組み合わせ
からなる群から選択される血液パラメータを有する、請求項３に記載の方法。
（１）正常な血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、特に６．５－２２．４Ｕ／Ｌ；
（２）正常な血清アルカリホスファターゼレベル、特に３１－４０Ｕ／Ｌ；
（３）正常な血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、特に１５．１３－８５．５０ｎｇ／ｍＬ；
（４）正常な血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベル、特に０．０３－１．０１ｎｇ／ｍＬ；及び
（５）（１）、（２）、（３）及び（４）の組み合わせ
からなる群から選択される血液パラメータを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる、請求項３に記載の方法。
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、最大呼吸圧及び／又は最大吸気圧、特に、男性：≧１１７－（０．８３ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧９５－（０．５７ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏの最大呼吸圧；及び／又は男性：≧６２－（０．１５ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧６２－（０．５０ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏの最大吸気圧として測定される正常な呼吸容量によって特徴づけられる、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが請求項４において定義されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
【請求項9】
カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが請求項５において定義されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
【請求項10】
対象の呼吸容量を決定することを含む、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、ここで、呼吸容量が正常である場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
【請求項11】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが請求項４において定義されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【請求項12】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが請求項５において定義されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【請求項13】
ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象が以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、前期除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、前期除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【請求項14】
対象の呼吸容量を決定することを含む、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、ここで、呼吸容量が正常である場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【請求項15】
鉄欠乏症の治療における使用のためのカルボキシマルトース第二鉄と、１つ又は複数の追加の薬物との組み合わせであって、ここで、追加の薬物が、
（１）カルシトリオール、アルファカルシドール、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールなどのビタミンＤ；及び
（２）ブロスマブなどの抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体
からなる群から選択される、組み合わせ。
（１）カルシトリオール、アルファカルシドール、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールなどのビタミンＤ；及び
（２）ブロスマブなどの抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体
からなる群から選択される、組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、ＩＶ鉄炭水化物複合体による鉄欠乏症の治療、前記ＩＶ鉄炭水化物複合体の投与に対する適格性を決定するための対象のモニタリング又は同定、及びＩＶ鉄炭水化物複合体によって誘発される副作用を軽減又は低下させるための前記ＩＶ鉄炭水化物複合体と追加の薬物との組み合わせの分野に関する。
本発明は、ＩＶ鉄炭水化物複合体による鉄欠乏症の治療、前記ＩＶ鉄炭水化物複合体の投与に対する適格性を決定するための対象のモニタリング又は同定、及びＩＶ鉄炭水化物複合体によって誘発される副作用を軽減又は低下させるための前記ＩＶ鉄炭水化物複合体と追加の薬物との組み合わせの分野に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
鉄欠乏（ＩＤ）は、重要な酸素輸送体であるヘモグロビンを生産する身体の能力を低下させ、主要なエネルギー（ＡＴＰ）を生成する酵素の機能を低下させる。その結果、症状としては、疲労のほか、心拍数の増加、息切れ、胸痛などのエネルギー不足の兆候が含まれる。
鉄欠乏（ＩＤ）は、重要な酸素輸送体であるヘモグロビンを生産する身体の能力を低下させ、主要なエネルギー（ＡＴＰ）を生成する酵素の機能を低下させる。その結果、症状としては、疲労のほか、心拍数の増加、息切れ、胸痛などのエネルギー不足の兆候が含まれる。
【0003】
ＩＤは深刻な結果をもたらす。慢性心不全（ＣＨＦ）患者では、死亡又は入院のリスクは、正常な鉄状態を有する患者と比較してＩＤの患者で増加する。生活の質（ＱｏＬ）は深刻な影響を受け、鉄貯蔵が回復すると急速に改善する。手術を受けるＩＤ又はＩＤＡの患者は、一部には輸血のリスクが高いため、転帰が不良である。母体の鉄欠乏は、早産及び胎児の脳の発達障害のリスクの増加と関連している。
【0004】
鉄貯蔵が枯渇すると、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を発症する。これは一般的である。ＷＨＯによると、世界中で約１０億人がＩＤＡに罹患している。４５０万人の患者がＩＤＡと診断されている。ほとんどのＩＤＡ患者では、毎日の経口鉄は第一選択療法であるが、コンプライアンスの欠如、有効性の欠如及び副作用のために失敗することが多い。
【0005】
高用量静注（ＩＶ）鉄は魅力的な治療選択肢である。患者は典型的には、年間１－３グラムの鉄を必要とし、高用量のＩＶ鉄は効果的かつ迅速に症状を改善し、ヘモグロビンレベルを増加させる。高用量のＩＶ鉄は１回又は数回の来院で治療を可能にし、ＩＶ鉄は経口鉄が効かない患者に対する唯一の選択肢である。
【0006】
カルボキシマルトース第二鉄（ＦＣＭ）は、新世代の高用量ＩＶ鉄製剤に属する。従来の低用量製剤（グルコン酸第二鉄及びスクロース鉄）では５－２０回の来院が必要であったが、これらの新世代製剤は、本製剤の高速注入により、１回又は２回の来院で鉄補正を可能にする。
【0007】
鉄欠乏症又は鉄欠乏性貧血を治療するためにヒトに静脈内投与したとき、全ての鉄複合体について中等度かつ一過性の血清リン酸塩（Ｓ－リン酸塩）の減少が観察されている。この一般的な現象は、非経口鉄療法の主な意図された効果である赤血球生成におけるリン酸塩の消費と関連していると考えられている。例えば、Van Wyck et al., 2009を参照のこと。他の人は、腎リン酸塩の損失が近位尿細管細胞に対するＩＶ鉄の直接的な毒性効果による近位尿細管機能障害の結果である可能性があると仮定するリン酸塩消耗の理論を支持している。Prats et al., 2013.
【0008】
カルボキシマルトース第二鉄（ＦＣＭ）は、透析を受けていないＩＤ又はＩＤＡの患者を治療するために非常に一般的に使用される鉄炭水化物複合体である。これは、米国ではＩｎｊｅｃｔａｆｅｒ（登録商標）の商品名で、ＥＵ及びその他の多くの国ではＦｅｒｉｎｊｅｃｔ（登録商標）の商品名で市販されている。ＦＣＭの典型的な治療計画は、１週間間隔で静脈内注入として投与される７５０ｍｇの元素鉄の２回の用量（これは米国のラベルによると承認された使用法である）、又は１０００ｍｇの元素鉄の注入とその１週間後に５００－１０００ｍｇの追加用量（これはＥＵのラベルによると承認された使用法である）のいずれかで構成される。
【0009】
ＦＣＭは、デキストラン鉄（Wolf et al., 2013）、スクロース鉄（ＷＯ２０１３／１３４２７３Ａ１）及びイソマルトシド鉄１０００（Bager et al., 2016, Schaefer et al., 2016, Zoller et al., 2017）と比較して、血清リン酸塩の大幅かつ長期の低下をもたらし、その結果、低リン血症、すなわち血清リン酸塩が低すぎることを特徴とする状態の有病率が高くなることが示されている。
【0010】
しかしながら、ＦＣＭによる治療に起因する低リン血症（Anand G, Schmid C, BMJ Case rep 2017）及びその後数か月間に発生する骨軟化症などのその後の骨合併症（例えば、Schaefer et al. 2017; Klein et al. 2018）に関する個別の症例報告があるものの、このような知見は大多数の出版物によって積極的に反論されているか、好奇心をそそるほど珍しいものと特徴づけられている。ＦＣＭの使用に関する多数の科学出版物は、関連する低リン血症が、一過性、無症候性及び／又は臨床的に無関係であるとどのように考えられるかを記載している。例えば、Aksan et al., 2007; Bregman et al., 2014; Charytan et al., 2013; Evstatiev, 2011; Hussain et al., 2013; Ikuta etal., 2018; Prats et al., 2013; Qunibi et al., 2011; Sari et al., 2017; Seid et al., 2008; Stein et al., 2018; Van Wyck et al., 2009を参照。この観点は、生化学的パラメータの変化にもかかわらず、低下したリン酸塩レベルの短期的な臨床的影響を実証する研究がないことによってこれまで支持されてきた。
【0011】
米国及びＥＵの規制当局もこれまでのところ、ＦＣＭ関連低リン血症は一過性で、無症候性であり、臨床的に無関係であるという立場を取っている。米国ＦＤＡは、２００７年の非承認書簡において、臨床的に重要な低リン血症を、製品の安全性を検証するために追加の臨床データによって解決する必要がある３つの潜在的な安全性リスクの１つとして記載していたが、Ｉｎｊｅｃｔａｆｅｒ（登録商標）のスポンサーによるその後のデータの提出により、臨床的に重要な低リン血症の問題を含む非承認書簡において提起された全ての臨床的（有効性及び安全性）問題は、十分に解決されていると２０１３年に結論づけた（米国連邦医薬品局医薬品評価研究センター、申請番号：２０３５６５Ｏｒｉｇ１ｓ０００、要約レビュー２０１３）。ＦＣＭに伴う低リン血症は軽度で一過性であるという見解は、現在承認されているラベルにも反映されており、このラベルには、副作用として低リン血症が記載されているが、短期的又は長期的な結果のいずれの観点からも、低リン血症に関連する特別な警告は提供されていない。それどころか、副作用としてのその記載は別として、欧州におけるＦＣＭの規制承認の一部を形成する欧州製品概要（ＳｍＰＣ）における低リン血症の唯一の言及は、以下の声明である：「臨床試験では、血清リンの最小値は約２週間後に得られ、フェインジェクト治療後４～１２週間でその値はベースラインの範囲内に戻っていた」。
【0012】
線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）は、リン酸塩及びビタミンＤの恒常性を調節する骨細胞由来ホルモンである。それはタンパク質分解による切断を受け、その結果、切断されていない、つまりインタクトなＦＧＦ２３（ｉＦＧＦ２３）の混合物となり、その切断断片はｉｎ ｖｉｖｏで見出される。静脈内鉄に応答した血清リン酸塩の減少は、ＦＧＦ２３の急激な増加によって媒介されることが示唆されたため、Ｗｏｌｆらは、大量の子宮出血に続発する鉄欠乏性貧血の女性のＣ末端及びインタクトなＦＧＦ２３レベルに対する鉄欠乏及びその急速な補正の影響を調べた。彼らの知見は、鉄欠乏がＣ末端ＦＧＦ２３（ｃＦＧＦ２３）レベルを増加させ、ＦＣＭが一時的にｉＦＧＦ２３レベルを増加させ、血清リン酸塩を減少させることを示唆した。Wolf et al., 2013；ＷＯ２０１３／１３４２７３Ａ１．
【0013】
驚くべきことに、当技術分野における一般的な理解に反して、現在の実践に従ったＦＣＭによる治療は、筋機能の低下及び骨代謝回転の増加などの直接的な臨床結果をもたらすことを見出した。さらに、１週間間隔でＦＣＭを繰り返し投与することに関する現在の実践は、ｉＦＧＦ２３に自己相乗的影響をもたらし、２回目の投与は１回目の投与よりも２－３倍高い増加につながることを見出した。
【0014】
この理解に基づいて、根底にあるＩＤ又はＩＤＡの治療においてＦＣＭを使用する改善された方法の必要性が明らかに存在し、その方法は、筋機能の低下及び骨代謝回転の増加などのｉＦＧＦ２３誘発性の帰結のリスクを実質的に減少させる。ＦＣＭ治療のこれら及び他のｉＦＧＦ２３誘発性の代謝、栄養、筋骨格への影響は、以下、ｉＦＧＦ２３媒介性又はｉＦＧＦ２３誘発性副作用と呼ばれる。
【発明の概要】
【0015】
要旨
本発明の一態様では、カルボキシマルトース第二鉄による治療は、有効性を失うことなく完了することができるが、自己相乗作用を回避するために、投与されるＦＣＭのタイミング及び／又は量を調整することにより、ｉＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減される。
本発明の一態様では、カルボキシマルトース第二鉄による治療は、有効性を失うことなく完了することができるが、自己相乗作用を回避するために、投与されるＦＣＭのタイミング及び／又は量を調整することにより、ｉＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減される。
【0016】
本発明の第２の態様では、患者は、ＩＶ鉄の適格性を規定するために一般的に使用される基準、すなわちＩＤ又はＩＤＡの診断、及び経口鉄を許容又は吸収する能力の潜在的な欠如に基づいてのみならず、ｉＦＧＦ２３媒介性副作用に苦しむ可能性がより低いことに基づいて、カルボキシマルトース第二鉄による治療のために選択される。
【0017】
本発明の第３の態様では、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニターし、対象がカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格であるかどうか、又はいつであるかを決定する。
【0018】
本発明の第４の態様では、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が同定される。
【0019】
本発明の第５の態様では、カルボキシマルトース第二鉄は、ｉＦＧＦ２３媒介性副作用の影響を軽減又は低下させるために、支持薬物と組み合わされる。
【0020】
これらの態様に沿って、本発明は特に、定義された計画に従って、及び／又は対象の選択されたサブグループにカルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法；ＦＣＭの第１の用量を投与された対象をモニタリングして、さらなるＦＣＭ投与のタイミング及び／又は量を調整するための、又は本発明の治療方法に適した対象を同定するための診断方法；及びｉＦＧＦ２３媒介性副作用の影響を軽減又は低下させる他の薬物とＦＣＭの組み合わせに関する。
【0021】
前記第１の態様の第１の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日である、方法に関する。
【0022】
前記第１の態様の第２の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量及び第２の用量はそれぞれ、元素鉄の５００ｍｇを超えない、方法に関する。
【0023】
前記第１の態様の第３の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄の１回以上の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量は５０００ｍｇを超えない、方法に関する。
【0024】
前記第２の態様の第１の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、本明細書に開示される血液パラメータを有する、方法に関する。
【0025】
前記第２の態様の第２の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、本明細書中に開示される除外基準がないことによって特徴づけられる、方法に関する。
【0026】
前記第２の態様の第３の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、本明細書に開示される呼吸容量によって特徴づけられる、方法に関する。
【0027】
前記第３の態様の第１の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが本明細書に開示されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法に関する。
【0028】
前記第３の態様の第２の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが本明細書に開示されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法に関する。
【0029】
前記第３の態様の第３の実施態様では、本発明は、対象の呼吸容量を決定することを含む、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、ここで、呼吸容量が本明細書に開示されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法に関する。
【0030】
前記第４の態様の第１の実施態様では、本発明は、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが本明細書に開示されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法に関する。
【0031】
前記第４の態様の第２の実施態様では、本発明は、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが本明細書に開示されているとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法に関する。
【0032】
前記第４の態様の第３の実施態様では、本発明は、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象が以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【0033】
前記第４の態様の第４の実施態様では、本発明は、対象の呼吸容量を決定することを含む、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、ここで、呼吸容量が本明細書に開示されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法に関する。
【0034】
前記第５の態様の第１の実施態様では、本発明は、カルボキシマルトース第二鉄と、以下からなる群から選択される１つ又は複数の追加の薬物との組み合わせに関する：
（１）カルシトリオールなどのビタミンＤ；
（２）グルコース－１－リン酸、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩；及び
（３）ブロスマブなどの抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体。
（１）カルシトリオールなどのビタミンＤ；
（２）グルコース－１－リン酸、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩；及び
（３）ブロスマブなどの抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【発明を実施するための形態】
【0036】
本明細書において、鉄炭水化物複合体を投与することを含む鉄欠乏症を治療する治療法、鉄炭水化物複合体の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法、本発明の治療法に適した対象を同定する方法、及び鉄炭水化物複合体と追加の薬物との組み合わせが記載され、ここで、鉄炭水化物複合体は治療中の対象におけるｉＦＧＦ２３レベルの有意な（例えば、統計的に有意な）増加を誘発する。したがって、本発明の方法は、ｉＦＧＦ２３の有意な増加を誘導する機構を共有し、その結果、血清リン酸塩レベルを低下させ、ひいては低リン血症を引き起こし得る複合体に適用可能である。これには、ヨーロッパと米国で一般的に使用されている他のＩＶ鉄剤（スクロース鉄（Ｖｅｎｏｆｅｒ（登録商標））、グルコン酸鉄（Ｆｅｒｒｌｅｃｉｔ（登録商標））、イソマルトシド鉄１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標））、又はデキストラン鉄（Ｃｏｓｍｏｆｅｒ（登録商標）／ＩＮＦｅＤ（登録商標）及びＤｅｘｆｅｒｒｕｍ（登録商標））は含まれていないが、日本でＦｅｓｉｎ（登録商標）として入手可能な含糖酸化鉄（名称が似ているにもかかわらず、Ｖｅｎｏｆｅｒ（登録商標）のスクロース鉄とは異なる）、ポリマルトース鉄のいくつかの種、とりわけカルボキシマルトース第二鉄（ＦＣＭ）を含む、アジア太平洋で入手可能な特定の複合体が含まれる。臨床試験及び症例報告からの結果は、ｉＦＧＦ２３媒介性の血清リン酸塩レベルの低下及び低リン血症の発症のリスクが最も高いのは、ポリマルトース鉄、含糖酸化鉄、及びとりわけカルボキシマルトース第二鉄と関連していることを示唆している。例えば、Van Wyck et al., 2013を参照のこと。
【0037】
したがって、本発明の好ましい鉄炭水化物複合体は、カルボキシマルトース第二鉄（ＦＣＭ）である。本明細書中で使用される用語「カルボキシマルトース第二鉄」は、鉄、例えば水酸化鉄、及びカルボキシマルトースを含むコロイド複合体を指す。カルボキシマルトースは、例えばアルデヒド末端基の酸化により、カルボキシル化、すなわちカルボキシ基を含むように修飾されたデンプン又はデンプン誘導体に基づく。特定のカルボキシマルトース第二鉄は、例えば、ＶＩＴ－４５及びＷＯ２００４／０３７８６５Ａ１としてＷＯ２００７／０８１７４４Ａ１に記載されているように、マルトデキストリンを酸化することによって得ることができる。カルボキシマルトース第二鉄の好ましい例は、米国ではＩｎｊｅｃｔａｆｅｒ（登録商標）の商品名で、欧州連合及び他の多くの国ではＦｅｒｉｎｊｅｃｔ（登録商標）の商品名で市販されている。
【0038】
定義
本記述をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明の全体にわたって記載されている。
本記述をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明の全体にわたって記載されている。
【0039】
対象の「治療」又は「療法」とは、疾患に関連する症状、合併症、状態、又は生化学的指標の発症、進行、発症、重症度、又は再発を、逆転、軽減、改善、抑制、減速、又は予防することを目的として、対象に対して実施される任意のタイプの介入若しくはプロセス、又は活性剤の投与を指す。
【0040】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌなどの脊椎動物、及びマウス、ラット及びモルモットなどのげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、対象はヒトである。用語「対象」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用される。
【0041】
薬物又は治療薬の「治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」又は「治療上有効用量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）」とは、単独で又は他の治療薬と組み合わせて使用される場合に、疾患の発症に対して対象を保護する、又は疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度と期間の増加、又は疾患の苦痛による機能障害若しくは障害の予防によって証明される疾患の退行を促進する、任意の量の薬物である。疾患の退行を促進する治療薬の能力は、当業者に知られている様々な方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。
【0042】
「線維芽細胞成長因子２３（ＦＧＦ２３）」は、リン酸塩及びビタミンＤの恒常性を調節する骨細胞由来ホルモンである。ＦＧＦ２３はタンパク質分解による切断を受け、その結果、切断されていない、つまりインタクトなＦＧＦ２３（ｉＦＧＦ２３）の混合物となり、その切断断片はｉｎ ｖｉｖｏで見出される。インタクト型であるｉＦＧＦ２３は、リン酸代謝に関連した活性型であり、リン酸の尿中排泄を制御し、ｉＦＧＦ２３のレベルが増加するとリン酸塩が尿中に排出される。現在、２つの主要なタイプの抗体アッセイが存在し、１つはｉＦＧＦ２３のみを捕捉し、もう１つはホルモンのＣ末端に結合し、したがってｉＦＧＦ２３とＣ末端断片の両方を捕捉する。したがって、後者の計量値であるｃＦＧＦ２３は、インタクトなＦＧＦ２３断片とＣ末端のＦＧＦ２３断片の合計の尺度である。このように、ＦＧＦ２３に関係する２つの試験、ｉＦＧＦ２３とｃＦＧＦ２３が存在し、それらは異なる解釈を有する。
【0043】
「低リン血症」とは、血清リン酸塩レベルが低すぎることを特徴とする状態である。有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）第４．０版では、４段階の低リン血症が示されている。
【0044】
本明細書中で使用される場合、特に明記しない限り、低リン血症の頻度は、２ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩レベルを指す。
【0045】
本明細書中で使用される用語「血清リン酸塩（Ｓ－リン酸塩）」は、硫酸の存在下で、無機リンとモリブデン酸アンモニウムとの反応によって形成される、式（ＮＨ４）３［ＰＯ４］（ＭｏＯ３）１２を有するリンモリブデン酸アンモニウム錯体として測定される血清血中の無機リンのレベルを指す。錯体は、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｏｂａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、スペクトルの紫外領域（３４０ｎｍ）で測光的に測定される。
【0046】
本明細書中で使用される用語「血清ビタミンＤ」は、液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって測定される血清中のビタミンＤ、特に２５－ヒドロキシビタミンＤ、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、及び２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤのレベルを指す。
【0047】
本明細書中で使用される用語「血清イオン化カルシウム」は、ＩＬ ＧＥＭ Ｐｒｅｍｉｅｒ ３５００ ＰＡＫカートリッジを使用して測定される、血清中のカルシウムイオン（Ｃａ２＋）のレベルを指す。中心的コンポーネントはセンサカードであり、血液試料がセンサに提示される、低容量の気密性チャンバを提供する。ｐＨ及び電解質センサは全てイオン選択性電極の原理に基づいており、すなわち、特定のイオンに対して選択的に透過性である膜を横切って電位を確立することができる。ｐＨ及び電解質センサは、内部Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極及び内部塩層からなる、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ベースのイオン選択電極である。電位はカード参照電極に対して測定される。
【0048】
本明細書中で使用される用語「血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）」は、一定量の２つの抗ヒトＰＴＨ抗体を使用した、直接化学発光測定技術を使用する２部位サンドイッチ免疫測定法を使用して測定される血清中の血清副甲状腺ホルモンのレベルを指す。副甲状腺によって産生されるＰＴＨは、細胞外カルシウム濃度を調節する主要な循環因子である。異常に低いイオン化カルシウム濃度は、ＰＴＨの分泌を引き起こす。ＰＴＨ分子は標的組織中の１型ＰＴＨ受容体に結合し、細胞外カルシウム濃度の増加をもたらす一連の反応を開始する。ＰＴＨは破骨細胞による骨吸収を刺激し、その結果、骨からカルシウムが放出される。ＰＴＨは腎尿細管からの経細胞的カルシウム再吸収を刺激し、腎臓を刺激して１，２５－ジヒドロキシビタミンＤを生成し、これが腸管に作用してカルシウム再吸収を増加させる。ほとんどの臨床状態において、細胞外カルシウムのレベルが上昇すると、負のフィードバック機構を介してＰＴＨ分泌を抑制するであろう。
【0049】
用語「リン酸塩の尿中部分排泄率（ＦＥＰｉ）」（ときにＦＥＰＯ４と略記）は、腎臓で前尿から再吸収されないリン酸塩の量、すなわち、対象が血液中に有するリン酸塩の割合として、最終的に尿中にどのくらいの量のリン酸塩が排出されるのかの尺度である。このように計算される：ＦＥＰｉ＝［ＰＯ４（尿）＊クレアチニン（血清）］／［ＰＯ４（血清）＊クレアチニン（尿）］＊１００。１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）は通常正常と考えられ；＜１０％のＦＥＰｉ（＜０．１分画）は通常低いと考えられ；ＦＥＰｉ＞２０％（＞０．２分画）は通常高いと考えられる。尿中のリン酸塩は、血清と同じ方法を使用して測定される。
【0050】
本明細書中で使用される用語「血清骨特異的アルカリホスファターゼ」は、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）に特異的なマウスモノクローナル抗体を使用した一段階免疫酵素化学発光アッセイであるベックマン－コールターオスターゼアッセイを使用して測定される、血清中の骨特異的アルカリホスファターゼのレベルを指す。
【0051】
本明細書中で使用される用語「血清アルカリホスファターゼ」は、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒアナライザを使用して酵素的に測定された血清中のアルカリホスファターゼのレベルを指す。マグネシウム及び亜鉛イオンの存在下で、ｐ－ニトロフェニルリン酸はホスファターゼによってリン酸とｐ－ニトロフェノールに切断される。放出されたｐ－ニトロフェノールは、アルカリホスファターゼ活性に比例し、測光的に測定される。
【0052】
本明細書中で使用される用語「Ｉ型コラーゲンの血清Ｎ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）」は、Ｃｏｂａｓ ｅ６０１アナライザ上でサンドイッチ原理、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）を使用して測定される血清中のＰＩＮＰのレベルを指す。最初のインキュベーションの間、試料中のＰＩＮＰ及びビオチン化モノクローナルＰＩＮＰ特異的抗体を一緒にインキュベートする。２回目のインキュベーションの間、ストレプトアビジンでコーティングされた標識微粒子と、ルテニウム錯体（Ｔｒｓ（２，２－ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）錯体（Ｒｕ（ｂｐｙ）２３＋））で標識されたモノクローナルＰＩＮＰ特異的抗体を加えてサンドイッチ複合体を形成させ、これがビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して固相に結合する。反応混合物は測定セル内に吸引され、そこで微粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉される。電極に電圧を印加すると化学発光が誘導され、これは光電子増倍管によって測定される。結果は較正曲線を介して決定される。較正曲線は、試薬バーコードを介して提供される２点較正とマスター曲線によって機器固有に生成される。
【0053】
本明細書中で使用される用語「血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）」は、Ｃｏｂａｓ ｅ６０１アナライザ上でサンドイッチ原理、電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）を使用して測定される、血清中のＣＴｘレベルを指す。最初のインキュベーションの間、５０μＬの試料及びビオチン化モノクローナル抗β－ＣｒｏｓｓＬａｐｓ抗体を一緒にインキュベートする。２回目のインキュベーションの間、ストレプトアビジンでコーティングされた標識微粒子と、ルテニウム錯体で標識されたモノクローナルＰ－ベータ－ＣｒｏｓｓＬａｐｓ特異的抗体を加えてサンドイッチ複合体を形成させ、これがビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して固相に結合する。反応混合物は測定セル内に吸引され、そこで微粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉される。次いで、結合していない物質はＰｒｏＣｅｌｌで除去される。電極に電圧を印加すると化学発光が誘導され、これは光電子増倍管によって測定される。結果は較正曲線を介して決定される。較正曲線は、試薬バーコードを介して提供される２点較正とマスター曲線によって機器固有に生成される。
【0054】
本明細書中で使用される用語「血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）」は、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｏｂａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して酵素的に測定される血清中のＣＫレベルを指す。ＣＫは、クレアチンリン酸によるＡＤＰのリン酸化を触媒する。ＡＴＰが機能してグルコースをリン酸化し、生じたグルコース－６－リン酸がＮＡＤＰ＋をＮＡＤＰＨに変換する。ＮＡＤＰＨ形成の速度はＣＫ活性に比例し、測光的に測定される。ＣＫは、ＡＴＰからクレアチンへのリン酸の可逆的転移を触媒する酵素である。これにより、高エネルギーリン酸をＡＴＰ中でより安定な形で貯蔵することが可能になる。ＣＫは、骨格筋、心筋、甲状腺、前立腺及び脳に高濃度に存在し、肝臓、腎臓、肺及びその他の組織にはごく少量しか存在しない。したがって、血清ＣＫ活性の増加は、主に横紋筋（骨格筋又は心筋）への損傷に起因し、まれに脳への損傷に起因する。これらの様々な疾患の鑑別は臨床的根拠に基づいてしばしばなされるが、これが不可能な場合もある。ＣＫアイソザイムの測定は、その問題の解決に役立つ。
【0055】
本明細書中で使用される用語「血清フェリチン」は、２部位免疫酵素法（「サンドイッチ」アッセイ）を使用して測定される血清中のフェリチンのレベルを指す。フェリチンは、体内の主要な鉄貯蔵蛋白である。フェリチンの濃度は体内の総鉄貯蔵量に正比例し、その結果、血清フェリチンレベルは鉄状態の評価において一般的な診断ツールとなる。鉄欠乏性貧血の患者は、血清フェリチンレベルが正常対象の約１０分の１であるが、鉄過剰症（ヘモクロマトーシス、ヘモジデリン沈着症）の患者は、血清フェリチンレベルが正常よりもはるかに高い。フェリチンレベルは、鉄欠乏症を早期に検出する感度の高い手段も提供する。成人及び小児の両方において、慢性炎症は、鉄貯蔵量との関係でフェリチンレベルの不均衡な増加をもたらす。フェリチンレベルの上昇は、急性及び慢性肝疾患、慢性腎不全、及び一部の腫瘍性疾患においても観察される。
【0056】
上記の血液パラメータは血清中で測定されるが、血漿中でも同様に測定可能であることが知られている。血清レベルと血漿レベルは相関し、互いに変換することができる。
【0057】
本明細書中で使用される用語「減量手術」は、胃バンドにより胃のサイズを縮小するか、胃の一部を切除することによって（スリーブ状胃切除術又は十二指腸スイッチによる胆膵路転換手術）、又は小腸を切除し、小腸を小さな胃袋に再経路指定することによって、体重減少を導入することを目的とした外科的処置を指す。
【0058】
「肥満」とは、人の体重をその人の身長の２乗で除した測定値である肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２を超えるほどの過剰な体重によって特徴づけられる状態である。
【0059】
「不整脈のリスクが高い心臓疾患」とは、冠動脈疾患、心内膜炎、心臓弁膜症、高血圧、糖尿病、及び肥満を含むが、これらに限定されない、不整脈又は異常な心拍リズムを発症する可能性を高める心血管疾患及び危険因子を特徴とする状態である。
【0060】
「原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症」は、副甲状腺ホルモンの過剰分泌を特徴とする状態である。
【0061】
「喘息」とは、気道に炎症や狭窄を起こし、喘鳴、胸部絞扼感、息切れ、咳などを繰り返し起こす慢性の肺疾患を特徴とする状態である。
【0062】
「慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）」は、肺からの空気の流れを妨げる慢性炎症性肺疾患を特徴とする状態である。
【0063】
「Ｘ連鎖性低リン血症」は、血液中のリン酸塩のレベルが低いこと、くる病及び／又は骨軟化症、並びに成長の減退を特徴とする遺伝性腎リン酸塩消耗疾患を特徴とする状態である。
【0064】
「常染色体優性又は劣性低リン血症性くる病」は、血液中のリン酸塩のレベルが低いために、骨が柔らかくなり曲がりやすくなることを特徴とする状態である。
【0065】
「続発性低リン血症」は、経口摂取量の減少又は腸内吸収の減少に起因する血液中のリン酸塩のレベルの低下を特徴とする状態である。
【0066】
「腫瘍誘発性低リン血症」は、ＦＧＦ２３産生腫瘍など、腫瘍に続発する血液中のリン酸塩のレベルの低下を特徴とする状態である。
【0067】
「骨粗しょう症」とは、体が骨を失いすぎたり、骨が少なくなりすぎたり、あるいはその両方であるときに起こる骨の病気を特徴とする状態である。その結果、骨が弱くなる。
【0068】
「骨軟化症」は、主に利用可能なリン酸塩、カルシウム、ビタミンＤの不十分なレベルに起因して、又はカルシウムの再吸収のために骨代謝が損なわれることによって引き起こされる骨の軟化を特徴とする状態である。骨代謝の障害は、不十分な骨石灰化を引き起こす。
【0069】
「鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている」対象は、鉄投与の１日から２か月以内に手術を受けるであろう対象である。
【0070】
本文の目的のために、文献での実践と一致して、鉄炭水化物複合体の用量をｍｇ又はｇで明記する場合、値はｍｇで提供される元素鉄の量を指す。
【0071】
Ａ．治療方法
本明細書中では、定義された投与計画に従って、及び／又は対象の選択されたサブグループにカルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する治療法を記載する。したがって、本発明はまた、前記方法で使用するためのカルボキシマルトース第二鉄、鉄欠乏症を治療するためのカルボキシマルトース第二鉄の使用、又は鉄欠乏症を治療するための医薬の製造におけるカルボキシマルトース第二鉄の使用に関する。
本明細書中では、定義された投与計画に従って、及び／又は対象の選択されたサブグループにカルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する治療法を記載する。したがって、本発明はまた、前記方法で使用するためのカルボキシマルトース第二鉄、鉄欠乏症を治療するためのカルボキシマルトース第二鉄の使用、又は鉄欠乏症を治療するための医薬の製造におけるカルボキシマルトース第二鉄の使用に関する。
【0072】
Ｉ．投与計画
本発明のこの態様の第１の実施態様によれば、鉄欠乏症を治療する方法は、鉄炭水化物複合体、特にＦＣＭの反復投与を含み、これは第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日であることを特徴とする。例えば、第１の用量が０日目に投与された場合、第２の用量は１０日目以降に投与される。好ましくは、第１の用量と第２の用量との間の時間は、少なくとも１４日、１８日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、又は５６日である。場合によっては、第１の用量と第２の用量との間の時間が、少なくとも３か月又は６か月であることが好都合であることもある。
本発明のこの態様の第１の実施態様によれば、鉄欠乏症を治療する方法は、鉄炭水化物複合体、特にＦＣＭの反復投与を含み、これは第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日であることを特徴とする。例えば、第１の用量が０日目に投与された場合、第２の用量は１０日目以降に投与される。好ましくは、第１の用量と第２の用量との間の時間は、少なくとも１４日、１８日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、又は５６日である。場合によっては、第１の用量と第２の用量との間の時間が、少なくとも３か月又は６か月であることが好都合であることもある。
【0073】
投与される元素鉄の１日用量は、５００ｍｇから１０００ｍｇの範囲にあり得る治療上有効量であり、例えば、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は１０００ｍｇの元素鉄である。
【0074】
用量は、特に１日１回の用量である。例えば、カルボキシマルトース第二鉄の典型的な１日１回の用量は、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇの元素鉄である。反復投与では、７５０ｍｇの元素鉄の第１の用量の後に７５０ｍｇの元素鉄の第２の用量が続き、又は１０００ｍｇの元素鉄の第１の用量の後に５００ｍｇから１０００ｍｇの元素鉄、例えば、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇの元素鉄の第２の用量が続く。ＦＣＭのさらなる用量が続くことがある。
【0075】
本発明のこの態様の第２の実施態様によれば、鉄欠乏症を治療する方法は、鉄炭水化物複合体、特にＦＣＭの反復投与を含み、これは、第１の用量及び第２の用量の各々が、元素鉄の５００ｍｇを超えないか、又は５００ｍｇ未満であることを特徴とする。例示的な量は、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２００ｍｇ及び１００ｍｇを含む。
【0076】
本発明のこの態様の第３の実施態様によれば、鉄欠乏症の治療方法は、鉄炭水化物複合体、特にＦＣＭの投与を含み、これは、１２か月の期間内に投与される鉄元素の総量が５０００ｍｇを超えないことを特徴としている。好ましくは、１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量は、４０００ｍｇ、３０００ｍｇ又は２０００ｍｇを超えない。
【0077】
ＩＩ．対象の選択されたサブグループ
本発明の方法は、典型的には、それを必要とする対象に対して実施される。本発明の方法を必要とする対象は、鉄欠乏症、特に、慢性失血、急性失血、妊娠、出産、授乳、小児発育、大量の子宮出血、月経、消化管出血、慢性内出血、炎症性腸疾患、うっ血性心不全、レストレスレッグ症候群、寄生虫感染症、慢性腎臓病や腎不全などによる腎機能の喪失又は障害、透析、手術、アルコール、サリチル酸塩、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）又は鉄の吸収を阻害する薬剤などの薬剤の慢性的な摂取に伴う鉄欠乏症を有するか、該鉄欠乏症と診断されたか、該鉄欠乏症の疑いがあるか、又は鉄欠乏症を発症するリスクがある対象である。鉄貯蔵が枯渇すると、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を発症する。ＩＤに罹患している患者はＩＤＡを有する可能性があり、ＩＤＡの患者は必然的にＩＤに罹患している。ＩＤ及びＩＤＡを診断する方法は、当技術分野で十分に確立されており、診療において一般的に使用されている。
本発明の方法は、典型的には、それを必要とする対象に対して実施される。本発明の方法を必要とする対象は、鉄欠乏症、特に、慢性失血、急性失血、妊娠、出産、授乳、小児発育、大量の子宮出血、月経、消化管出血、慢性内出血、炎症性腸疾患、うっ血性心不全、レストレスレッグ症候群、寄生虫感染症、慢性腎臓病や腎不全などによる腎機能の喪失又は障害、透析、手術、アルコール、サリチル酸塩、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、赤血球生成促進剤（ＥＳＡ）又は鉄の吸収を阻害する薬剤などの薬剤の慢性的な摂取に伴う鉄欠乏症を有するか、該鉄欠乏症と診断されたか、該鉄欠乏症の疑いがあるか、又は鉄欠乏症を発症するリスクがある対象である。鉄貯蔵が枯渇すると、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）を発症する。ＩＤに罹患している患者はＩＤＡを有する可能性があり、ＩＤＡの患者は必然的にＩＤに罹患している。ＩＤ及びＩＤＡを診断する方法は、当技術分野で十分に確立されており、診療において一般的に使用されている。
【0078】
鉄欠乏症を有する、鉄欠乏症と診断されている、鉄欠乏症の疑いがある、又は鉄欠乏症を発症するリスクがある対象には、経口鉄が対象において許容されないか効果がない場合、鉄炭水化物複合体、特にカルボキシマルトース第二鉄の形態でＩＶ鉄を与えられるであろう。ＩＶ鉄が適応される別の状況は、鉄を迅速に送達する必要がある場合である。
【0079】
本発明による治療に適している対象の特定のグループは、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されていることを特徴とする。
【0080】
本発明のこの態様の第１の実施態様によれば、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、以下からなる群から選択される血液又は尿パラメータを有する：
（１）正常な血清リン酸塩レベル、特に＞２．５ｍｇ／ｄＬ；
（２）正常な血清ビタミンＤレベル、特に１，２５－ジヒドロキシビタミンＤが以下の範囲内である：男性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－６４ｐｇ／ｍＬ、女性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－７８ｐｇ／ｍＬ；
（３）正常な血清イオン化カルシウムレベル、特に１．１６－１．３２ｍｍｏｌ／Ｌ；
（４）正常な血清ＰＴＨレベル、特に１５－６５ｐｇ／ｍＬ；
（５）正常な尿中リン酸塩部分排泄率、特に１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）；
（６）（１）、（２）、（３）、（４）、及び（５）の組み合わせ。
（１）正常な血清リン酸塩レベル、特に＞２．５ｍｇ／ｄＬ；
（２）正常な血清ビタミンＤレベル、特に１，２５－ジヒドロキシビタミンＤが以下の範囲内である：男性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－６４ｐｇ／ｍＬ、女性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－７８ｐｇ／ｍＬ；
（３）正常な血清イオン化カルシウムレベル、特に１．１６－１．３２ｍｍｏｌ／Ｌ；
（４）正常な血清ＰＴＨレベル、特に１５－６５ｐｇ／ｍＬ；
（５）正常な尿中リン酸塩部分排泄率、特に１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）；
（６）（１）、（２）、（３）、（４）、及び（５）の組み合わせ。
【0081】
本発明のこの態様の第２の実施態様によれば、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、以下からなる群から選択される血液パラメータを有する：
（１）正常な血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、特に６．５－２２．４Ｕ／Ｌ；
（２）正常な血清アルカリホスファターゼレベル、特に３１－１４０Ｕ／Ｌ；
（３）正常な血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、特に１５．１３－８５．５０ｎｇ／ｍＬ；
（４）正常な血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベル、特に０．０３－１．０１ｎｇ／ｍＬ；及び
（５）（１）、（２）、（３）及び（４）の組み合わせ。
（１）正常な血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、特に６．５－２２．４Ｕ／Ｌ；
（２）正常な血清アルカリホスファターゼレベル、特に３１－１４０Ｕ／Ｌ；
（３）正常な血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、特に１５．１３－８５．５０ｎｇ／ｍＬ；
（４）正常な血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベル、特に０．０３－１．０１ｎｇ／ｍＬ；及び
（５）（１）、（２）、（３）及び（４）の組み合わせ。
【0082】
本発明のこの態様の第３の実施態様によれば、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている、例えば、好ましくは、鉄投与後１週間から３週間以内に手術が予定されているなど
のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる。
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている、例えば、好ましくは、鉄投与後１週間から３週間以内に手術が予定されているなど
のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる。
【0083】
本発明のこの態様の第４の実施態様によれば、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、最大呼吸圧及び最大吸気圧、特に男性：≧１１７－（０．８３ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧９５－（０．５７ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏの最大呼吸圧；及び／又は男性：≧６２－（０．１５ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧６２－（０．５０ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏの最大吸気圧として測定される正常な呼吸容量によって特徴づけられる。
【0084】
第５の態様によれば、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、本明細書に開示される血液／尿パラメータの両方を有し、本明細書に開示される除外基準がないことによって特徴づけられる。
【0085】
第６の態様によれば、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象は、本明細書に開示される血液／尿パラメータを有し、本明細書に開示される除外基準がないことによって特徴づけられ、かつ本明細書に開示される正常な呼吸容量によって特徴づけられる。
【0086】
本発明による治療に適している対象のさらなる特定のグループは、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する対象である。慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者では、腎機能が低下しており、リン酸塩を尿中に排泄する能力が損なわれ、その結果、高リン血症（リン酸塩が高すぎる状態）に罹患する傾向があるため、鉄治療後の低リン血症の頻度ははるかに低い。一方、高リン血症への傾向により、ＣＫＤ患者は、非常に高いＦＧＦ２３レベルを機能させる傾向がある。これはｉＦＧＦ２３を生成して腎臓を介したリン酸塩の尿中部分排泄率を増加させることによって、高血清リン酸塩レベルを相殺する身体の試みが継続しているためである。このため、ＣＫＤ患者ではｉＦＧＦ２３レベルが上昇し、その結果、低リン血症のリスクが低いにもかかわらず、ｉＦＧＦ２３の他の下流効果がより顕著になる可能性がある。
【0087】
Ｂ．診断方法
本明細書にさらに記載されるのは、鉄炭水化物複合体の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが本明細書に開示されるとおりである場合、対象は鉄炭水化物複合体の第２の用量を投与されるのに適格である、方法である。
本明細書にさらに記載されるのは、鉄炭水化物複合体の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが本明細書に開示されるとおりである場合、対象は鉄炭水化物複合体の第２の用量を投与されるのに適格である、方法である。
【0088】
本明細書にさらに記載されるのは、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが本明細書に開示されるとおり正常である場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法である。
【0089】
さらに本明細書中に記載されるのは、対象の呼吸容量を決定することを含む、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、ここで、呼吸容量が本明細書に開示されるとおり正常である場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法である。
【0090】
本発明の治療方法に適した対象を同定する方法もまた、本明細書に記載される。そのような方法には、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法が含まれ、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが本明細書に開示されるとおり正常である場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法が含まれる。
【0091】
本明細書中にさらに記載されるのは、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが本明細書に開示されているとおり正常である場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法である。
【0092】
本明細書中にさらに記載されるのは、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象が以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
【0093】
本明細書中にさらに記載されるのは、対象の呼吸容量を決定することを含む、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、ここで、呼吸容量が本明細書に開示されるとおり正常である場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法である。
【0094】
生物学的試料は、対象から得られた任意の試料であり得、ここで、試料は、前記血液又は尿パラメータを決定することを可能にする。いくつかの実施態様では、生物学的試料は血液試料を含む。いくつかの実施態様では、生物学的試料は血漿試料を含む。好ましい実施態様では、生物学的試料は血清試料を含む。他の好ましい実施態様では、生物学的試料は尿試料を含む。診断方法は、対象の試料について実施されるので、方法は、ｅｘ ｖｉｖｏ、特にｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される。
【0095】
生物学的試料は、当技術分野で知られている任意の方法によって採取及び／又は入手することができる。いくつかの実施態様では、生物学的試料は、例えば、対象の循環系から直接試料を取り出すことによって、対象から直接得られる。他の実施態様では、生物学的試料は研究室から得られ、ここで、研究室又は前任者は、対象から直接生物学的試料を以前に得た。いくつかの実施態様では、生体試料は新鮮であり、例えば、試料は長期間凍結又は保存されていない。他の実施態様では、生物学的試料は、３７℃未満の温度で保存されている。
【0096】
本発明による対象をモニタリング及び同定する診断方法は、いくつかの実施態様において、さらに、鉄炭水化物複合体、特にカルボキシマルトース第二鉄を、鉄炭水化物複合体の第２の用量を投与されるのに適格であり、かつ／又はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されていると同定された対象に投与することを含む。投与計画及び患者の選択されたサブグループに関する本明細書の開示は、この点に関して適用可能である。
【0097】
Ｃ．薬物の組み合わせ
本明細書にさらに記載されるのは、鉄欠乏症の治療における使用のためのＦＣＭと、１つ又は複数の追加の薬物との組み合わせであり、ここで、追加の薬物は、以下からなる群から選択される：
（１）ビタミンＤ；
（２）リン酸塩；及び
（３）抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体。
本明細書にさらに記載されるのは、鉄欠乏症の治療における使用のためのＦＣＭと、１つ又は複数の追加の薬物との組み合わせであり、ここで、追加の薬物は、以下からなる群から選択される：
（１）ビタミンＤ；
（２）リン酸塩；及び
（３）抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体。
【0098】
ＦＣＭは、活性型ビタミンＤ、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの減少をもたらし、２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤの増加をもたらす。ビタミンＤの治療上有効量を投与すると、この影響を低減することができる。この目的のために、アルファカルシドール、特にカルシトリオールの投与が好ましい。あるいは、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールを投与してもよい。
【0099】
アルファカルシドール又はカルシトリオールを投与する場合は、第１のＦＣＭ用量の投与前の３日以内に投与してもよい。あるいは、アルファカルシドール又はカルシトリオールの投与は、第１のＦＣＭ用量の同じ日に開始される。さらに別の方法は、第１のＦＣＭ用量の投与後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目又は７日目、又は１４日目にアルファカルシドール又はカルシトリオールの投与を開始することである。
【0100】
カルシトリオールは、好都合には、０．１２５μｇから２μｇ、例えば０．１２５μｇから１μｇなど、例えば０．２５μｇから０．７５μｇなど、例えば０．５０μｇの１日用量で投与される。
【0101】
アルファカルシドールは、好都合には、０．２５μｇから５μｇ、例えば０．５μｇから２μｇなど、例えば１μｇなどの１日用量で投与される。
【0102】
ＦＣＭ投与の前処置として投与するか、ＦＣＭ投与後に投与するかにかかわらず、カルシトリオール又はアルファカルシドールによる治療は、血中パラメータ、特にビタミンＤレベルが正常になるまで、又は治療開始後３週間、４週間、５週間、又は６週間までのどちらか早い方まで継続される。
【0103】
コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールは、好ましくは、ＦＣＭによる治療前に、例えば、第１のＦＣＭ用量の投与前に、１４日、７日、６日、あるいは５日、４日、３日、２日、１日などの期間投与される。
【0104】
コレカルシフェロールは、好都合には、１４０μｇから２５００μｇ、好ましくは３００μｇから６００μｇなど、好ましくは５００μｇなどの毎週の用量で投与される。
【0105】
エルゴカルシフェロールは、好都合には、１０μｇから１２５０μｇ、好ましくは５００μｇなどの１日用量で投与される。
【0106】
本発明の一実施態様では、本明細書に開示される第１のＦＣＭ用量の投与前のコレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールのいずれかによる前治療の後に、本明細書に開示される第１のＦＣＭ用量の投与に続いてアルファカルシドール又はカルシトリオールによる治療が行われる。
【0107】
ＦＣＭは血清リン酸塩の減少にもつながるので、治療上有効量のリン酸塩を投与すると、この影響を低減することができる。例えば、グルコース－１－リン酸塩又はリン酸カルシウム、リン酸カリウム又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩は、経口的又は静脈内（ＩＶ）に投与することができる。
【0108】
ＩＶ投与のためのリン酸塩の治療上有効量には、１０ｍｍｏｌから５０ｍｍｏｌ、特に３０ｍｍｏｌから４０ｍｍｏｌ、特に１５ｍｍｏｌから３５ｍｍｏｌのリン酸塩の単回用量、好ましくは１日１回の用量が含まれ、これは、血清リン酸塩が正常化するまで繰り返され得る。
【0109】
経口投与のためのリン酸塩の治療上有効量には、１５ｍｍｏｌから８５ｍｍｏｌ、特に３０ｍｍｏｌから６５ｍｍｏｌ、特に４５ｍｍｏｌから５０ｍｍｏｌのリン酸塩の単回用量、好ましくは１日１回の用量が含まれ、これは、血清リン酸塩が正常化するまで繰り返され得る。
【0110】
本発明の特定の実施態様によれば、追加の薬物の組み合わせが使用される。ビタミンＤとリン酸塩の組み合わせが特に好ましい組み合わせである。
【0111】
抗ＦＧＦ２３抗体は、Ｘ連鎖性低リン血症などの非常にまれな疾患の治療に使用される。市場に出た最初の製剤はブロスマブである。抗ＦＧＦ２３抗体は、ＦＣＭの投与後に非常に重度のＦＧＦ２３媒介性副作用、例えば１ｍｇ／ｄＬ未満の血清リン酸塩レベル、又はベースラインと比較して１００ｐｇ／ｍＬ以上増加したｉＦＧＦ２３レベルなどを経験している患者に使用されることが好ましい。
【0112】
好ましい実施態様によれば、追加の薬物は経口投与される。これは、追加の薬物がグルコース－１－リン酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどのリン酸塩、あるいはカルシトリオールなどのビタミンＤである場合に特に好都合である。
【0113】
特定の実施態様によれば、追加の薬物はＦＣＭ投与の第１の用量の前に投与される。これは、追加の薬物が、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールである場合、特に好都合である。
【0114】
別の実施態様によれば、追加の薬物はＦＣＭ投与の第１の用量の後、第２の用量の前に投与される。これは、追加の薬物が、カルシトリオール又はアルファカルシドールである場合、特に好都合である。リン酸塩を追加の薬物として使用する場合、ＦＣＭ投与の第１の用量の後にリン酸塩を投与することが同様に好ましい。
【0115】
追加の薬物の投与量は、通常、成人に投与される薬物の量を指す。乳児に対する投与量は、適宜調整され得る。
【0116】
例示的な実施態様
１．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日である、方法。
２．第１の用量と第２の用量との間の時間が、少なくとも１４日、１８日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、又は５６日である、実施態様１に記載の方法。
３．第１の用量と第２の用量との間の時間が、少なくとも３か月又は６か月である、実施態様１に記載の方法。
４．第１の用量及び第２の用量が、１日１回の用量である、実施態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．第１の用量が７５０ｍｇの元素鉄であり、かつ第２の用量が７５０ｍｇの元素鉄である、実施態様１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量及び第２の用量はそれぞれ、元素鉄の５００ｍｇを超えないか、又は５００ｍｇ未満である、方法。
７．カルボキシマルトース第二鉄の１回以上の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量が５０００ｍｇを超えない、方法。
８．対象にカルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
９．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、
（１）正常な血清リン酸塩レベル、特に＞２．５ｍｇ／ｄＬ；
（２）正常な血清ビタミンＤレベル、特に１，２５－ジヒドロキシビタミンＤが以下の範囲内である：男性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－６４ｐｇ／ｍＬ、女性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－７８ｐｇ／ｍＬ；
（３）正常な血清イオン化カルシウムレベル、特に１．１６－１．３２ｍｇ／ｄＬ；
（４）正常な血清ＰＴＨレベル、特に１５－６５ｐｇ／ｍＬ；
（５）正常な尿中リン酸塩部分排泄率、特に１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）；及び
（６）（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）の組み合わせ
からなる群から選択される血液又は尿パラメータを有する、実施態様８に記載の方法。
１０．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、
（１）正常な血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、特に６．５－２２．４Ｕ／Ｌ；
（２）正常な血清アルカリホスファターゼレベル、特に３１－４０Ｕ／Ｌ；
（３）正常な血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、特に１５．１３－８５．５０ｎｇ／ｍＬ；
（４）正常な血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベル、特に０．０３－１．０１ｎｇ／ｍＬ；及び
（５）（１）、（２）、（３）及び（４）の組み合わせ
からなる群から選択される血液パラメータを有する、実施態様８に記載の方法。
１１．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる、実施態様８に記載の方法。
１２．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、最大呼吸圧及び／又は最大吸気圧、特に、男性：≧１１７－（０．８３ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧９５－（０．５７ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏの最大呼吸圧；及び／又は男性：≧６２－（０．１５ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧６２－（０．５０ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ
の最大吸気圧として測定される正常な呼吸容量によって特徴づけられる、実施態様８に記載の方法。
１３．実施態様８－１２に定義されるＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を治療するための、実施態様１～７のいずれか一項に記載の方法。
１４．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが実施態様９において定義されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
１５．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが実施態様１０において定義されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
１６．対象の呼吸容量を決定することを含む、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、ここで、呼吸容量が正常である場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
１７．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが実施態様９において定義されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
１８．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが実施態様１０において定義されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
１９．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象が以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、前期除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
２０．対象の呼吸容量を決定することを含む、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、ここで、呼吸容量が正常である場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
２１．鉄欠乏症の治療における使用のためのカルボキシマルトース第二鉄と、１つ又は複数の追加の薬物との組み合わせであって、ここで、追加の薬物が、
（１）ビタミンＤ；
（２）リン酸塩；及び
（３）抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体
からなる群から選択される、組み合わせ。
２２．ビタミンＤが、カルシトリオール、アルファカルシドール、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールである、実施態様２１に記載の組み合わせ。
２３．カルシトリオール又はアルファカルシドールが、第１のＦＣＭ用量の投与前の３日以内に投与される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２４．カルシトリオール又はアルファカルシドールの投与が、第１のＦＣＭ用量の同じ日に開始される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２５．カルシトリオール又はアルファカルシドールの投与が、第１のＦＣＭ用量の投与後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目又は７日目、又は１４日目に開始される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２６．コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールが、第１のＦＣＭ用量の投与前に、１４日、７日、６日、あるいは５日、４日、３日、２日、１日の期間投与される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２７．コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールが、第１のＦＣＭ用量の投与前に投与され、その後、第１のＦＣＭ用量の投与に続いてカルシトリオール又はアルファカルシドールによる治療が行われる、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２８．追加の薬物が経口投与される、実施態様２１～２７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
２９．追加の薬物が、カルボキシマルトース第二鉄投与の第２の用量の前に投与される、実施態様２１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
３０．実施態様１～１３のいずれか一項に記載の方法における使用のための、実施態様２１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
１．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量と第２の用量との間の時間が少なくとも１０日である、方法。
２．第１の用量と第２の用量との間の時間が、少なくとも１４日、１８日、２１日、２８日、３５日、４２日、４９日、又は５６日である、実施態様１に記載の方法。
３．第１の用量と第２の用量との間の時間が、少なくとも３か月又は６か月である、実施態様１に記載の方法。
４．第１の用量及び第２の用量が、１日１回の用量である、実施態様１～３のいずれか一項に記載の方法。
５．第１の用量が７５０ｍｇの元素鉄であり、かつ第２の用量が７５０ｍｇの元素鉄である、実施態様１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量及び第２の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、第１の用量及び第２の用量はそれぞれ、元素鉄の５００ｍｇを超えないか、又は５００ｍｇ未満である、方法。
７．カルボキシマルトース第二鉄の１回以上の用量を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、１２か月の期間内に投与される元素鉄の総量が５０００ｍｇを超えない、方法。
８．対象にカルボキシマルトース第二鉄を投与することを含む、鉄欠乏症を治療する方法であって、ここで、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
９．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、
（１）正常な血清リン酸塩レベル、特に＞２．５ｍｇ／ｄＬ；
（２）正常な血清ビタミンＤレベル、特に１，２５－ジヒドロキシビタミンＤが以下の範囲内である：男性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－６４ｐｇ／ｍＬ、女性：＜１６歳：２４－８６ｐｇ／ｍＬ、≧１６歳：１８－７８ｐｇ／ｍＬ；
（３）正常な血清イオン化カルシウムレベル、特に１．１６－１．３２ｍｇ／ｄＬ；
（４）正常な血清ＰＴＨレベル、特に１５－６５ｐｇ／ｍＬ；
（５）正常な尿中リン酸塩部分排泄率、特に１０－２０％のＦＥＰｉ（０．１－０．２分画）；及び
（６）（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）の組み合わせ
からなる群から選択される血液又は尿パラメータを有する、実施態様８に記載の方法。
１０．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、
（１）正常な血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、特に６．５－２２．４Ｕ／Ｌ；
（２）正常な血清アルカリホスファターゼレベル、特に３１－４０Ｕ／Ｌ；
（３）正常な血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、特に１５．１３－８５．５０ｎｇ／ｍＬ；
（４）正常な血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベル、特に０．０３－１．０１ｎｇ／ｍＬ；及び
（５）（１）、（２）、（３）及び（４）の組み合わせ
からなる群から選択される血液パラメータを有する、実施態様８に記載の方法。
１１．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる、実施態様８に記載の方法。
１２．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象が、最大呼吸圧及び／又は最大吸気圧、特に、男性：≧１１７－（０．８３ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧９５－（０．５７ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏの最大呼吸圧；及び／又は男性：≧６２－（０．１５ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ、女性：≧６２－（０．５０ｘ年齢）ｃｍ Ｈ２Ｏ
の最大吸気圧として測定される正常な呼吸容量によって特徴づけられる、実施態様８に記載の方法。
１３．実施態様８－１２に定義されるＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を治療するための、実施態様１～７のいずれか一項に記載の方法。
１４．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが実施態様９において定義されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
１５．カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが実施態様１０において定義されるとおりである場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
１６．対象の呼吸容量を決定することを含む、カルボキシマルトース第二鉄の第１の用量を投与された対象をモニタリングする方法であって、ここで、呼吸容量が正常である場合、対象はカルボキシマルトース第二鉄の第２の用量を投与されるのに適格である、方法。
１７．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清リン酸塩レベル、（２）血清ビタミンＤレベル、（３）血清イオン化カルシウムレベル、（４）血清ＰＴＨレベル及び（５）尿中リン酸塩部分排泄率からなる群から選択される少なくとも１つの血液又は尿パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液又は尿パラメータが実施態様９において定義されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
１８．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象から得られた生物学的試料において、（１）血清骨特異的アルカリホスファターゼレベル、（２）血清アルカリホスファターゼレベル、（３）血清Ｉ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）レベル、及び（４）血清カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）レベルからなる群から選択される少なくとも１つの血液パラメータを決定することを含み、ここで、少なくとも１つの血液パラメータが実施態様１０において定義されるとおりである場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
１９．ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、対象が以下の除外基準：
（１）減量手術を受けたことがある；
（２）肥満；
（３）不整脈のリスクが高い心臓疾患；
（４）原発性又は続発性副甲状腺機能亢進症；
（５）喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺障害
（６）Ｘ連鎖性低リン血症、常染色体優性低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病などの低リン血症をもたらす遺伝性疾患；
（７）続発性低リン血症又は腫瘍誘発性低リン血症；
（８）例えば骨粗鬆症又は骨軟化症などの、骨の障害；及び
（９）鉄投与後１日から２か月以内に手術が予定されている
のうちの１つ又は複数、特に全てによって特徴づけられるかどうかを決定することを含み、ここで、対象が、前期除外基準のうちの１つ又は複数、特に全てがないことによって特徴づけられる場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
２０．対象の呼吸容量を決定することを含む、ＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減された対象を同定する方法であって、ここで、呼吸容量が正常である場合、対象はＦＧＦ２３媒介性副作用のリスクが低減されている、方法。
２１．鉄欠乏症の治療における使用のためのカルボキシマルトース第二鉄と、１つ又は複数の追加の薬物との組み合わせであって、ここで、追加の薬物が、
（１）ビタミンＤ；
（２）リン酸塩；及び
（３）抗ＦＧＦ２３アンタゴニスト抗体
からなる群から選択される、組み合わせ。
２２．ビタミンＤが、カルシトリオール、アルファカルシドール、コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールである、実施態様２１に記載の組み合わせ。
２３．カルシトリオール又はアルファカルシドールが、第１のＦＣＭ用量の投与前の３日以内に投与される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２４．カルシトリオール又はアルファカルシドールの投与が、第１のＦＣＭ用量の同じ日に開始される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２５．カルシトリオール又はアルファカルシドールの投与が、第１のＦＣＭ用量の投与後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目又は７日目、又は１４日目に開始される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２６．コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールが、第１のＦＣＭ用量の投与前に、１４日、７日、６日、あるいは５日、４日、３日、２日、１日の期間投与される、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２７．コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロールが、第１のＦＣＭ用量の投与前に投与され、その後、第１のＦＣＭ用量の投与に続いてカルシトリオール又はアルファカルシドールによる治療が行われる、実施態様２２に記載の組み合わせ。
２８．追加の薬物が経口投与される、実施態様２１～２７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
２９．追加の薬物が、カルボキシマルトース第二鉄投与の第２の用量の前に投与される、実施態様２１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
３０．実施態様１～１３のいずれか一項に記載の方法における使用のための、実施態様２１～２９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【0117】
本発明の開示は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これらはさらに限定するものと解釈されるべきではない。本出願を通して引用されている全ての図及び全ての参考文献、Ｇｅｎｂａｎｋ配列、特許及び公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例0118】
鉄欠乏性貧血の成人の対象において、イソマルトシド鉄（「ＩＩＭ」、商品名：Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標）、Ｍｏｎｏｆｅｒｒｉｃ（登録商標））及びカルボキシマルトース第二鉄（「ＦＣＭ」、商品名：Ｉｎｊｅｃｔａｆｅｒ、Ｆｅｒｉｎｊｅｃｔ）による治療に関連した低リン血症の発生率を比較する２つの前向き無作為化非盲検比較試験が実施された。
【0119】
試験計画
試験は無作為化、非盲検、比較試験であった。鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）の対象は、次のいずれかの治療の１つの治療コースに１対１で無作為化された。
・ Ａ群：イソマルトシド鉄１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏｓｍｏｓ、ホルベック、デンマーク、以下、イソマルトシド鉄と呼ばれる）、ベースラインで１０００ｍｇ
・ Ｂ群：カルボキシマルトース第二鉄（Ｆｅｒｉｎｊｅｃｔ（登録商標）／Ｉｎｊｅｃｔａｆｅｒ（登録商標）、Ｖｉｆｏｒ社、スイス）、ベースライン及び７日目に７５０ｍｇ、累積投与量：１５００ｍｇ
試験は無作為化、非盲検、比較試験であった。鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）の対象は、次のいずれかの治療の１つの治療コースに１対１で無作為化された。
・ Ａ群：イソマルトシド鉄１０００（Ｍｏｎｏｆｅｒ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏｓｍｏｓ、ホルベック、デンマーク、以下、イソマルトシド鉄と呼ばれる）、ベースラインで１０００ｍｇ
・ Ｂ群：カルボキシマルトース第二鉄（Ｆｅｒｉｎｊｅｃｔ（登録商標）／Ｉｎｊｅｃｔａｆｅｒ（登録商標）、Ｖｉｆｏｒ社、スイス）、ベースライン及び７日目に７５０ｍｇ、累積投与量：１５００ｍｇ
【0120】
米国のラベルに従って、ＦＣＭは７５０ｍｇの元素鉄を１週間間隔で２回の単回用量で投与された。イソマルトシド鉄１０００は、１０００ｍｇの元素鉄の単回用量として投与された。
【0121】
目的
試験の主な目的は、イソマルトシド鉄又はカルボキシマルトース第二鉄で治療されたＩＤＡの対象における低リン血症の発生率を比較することであった。
試験の主な目的は、イソマルトシド鉄又はカルボキシマルトース第二鉄で治療されたＩＤＡの対象における低リン血症の発生率を比較することであった。
【0122】
試験の副次的安全性目的は、ＩＤＡの対象におけるイソマルトシド鉄とカルボキシマルトース第二鉄の治療の効果を以下の点で比較することであった：
（１）重度の低リン血症の発生率
（２）低リン血症の時間
（３）最終来院時に低リン血症が認められた対象の割合
（４）Ｓ－リン酸塩（絶対［Δ］及び相対［％］変化）
（５）リン酸塩尿中部分排泄率
（６）インタクトな線維芽細胞増殖因子２３（ｉＦＧＦ２３）、Ｃ末端ＦＧＦ２３（ｃＦＧＦ２３）、ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びイオン化カルシウム
（７）有害事象（ＡＥ）及び生化学的安全性パラメータ
（１）重度の低リン血症の発生率
（２）低リン血症の時間
（３）最終来院時に低リン血症が認められた対象の割合
（４）Ｓ－リン酸塩（絶対［Δ］及び相対［％］変化）
（５）リン酸塩尿中部分排泄率
（６）インタクトな線維芽細胞増殖因子２３（ｉＦＧＦ２３）、Ｃ末端ＦＧＦ２３（ｃＦＧＦ２３）、ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びイオン化カルシウム
（７）有害事象（ＡＥ）及び生化学的安全性パラメータ
【0123】
試験の副次的有効性の目的は、ＩＤＡを有する対象において、ヘモグロビン（Ｈｂ）、ｓ－フェリチン、及びトランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）に対するイソマルトシド鉄及びカルボキシマルトース第二鉄治療の効果を比較することであった。
【0124】
主要目的及び副次的目的に加えて、イソマルトシド鉄及びカルボキシマルトース第二鉄の効果に関する探索的解析が以下を含めて実施された。
（１）生化学的骨／筋マーカー
（２）筋力
（１）生化学的骨／筋マーカー
（２）筋力
【0125】
評価項目
主要評価項目は、ベースラインから３５日目までの任意の時点における低リン血症（ｓ－リン酸塩＜２ｍｇ／ｄＬと定義）の発生率とした。
主要評価項目は、ベースラインから３５日目までの任意の時点における低リン血症（ｓ－リン酸塩＜２ｍｇ／ｄＬと定義）の発生率とした。
【0126】
安全性の副次的評価項目は以下のとおりであった：
・ ベースラインから３５日目までの任意の時点で１．０ｍｇ／ｄＬ未満のｓ－リン酸塩の発生率
・ ベースラインから３５日目までの低リン血症を伴う時間（すなわち、ｓ－リン酸塩が＜２．０ｍｇ／ｄＬである時間）
・ ３５日目に低リン血症が認められた対象の割合
・ ベースラインから１、７、８、１４、２１、及び３５日目までのｓ－リン酸塩の絶対変化［Δ］及び相対変化［％］
・ １、７、８、１４、２１、及び３５日目でのリン酸塩尿中部分排泄率
・ ｉＦＧＦ２３、ｃＦＧＦ２３、ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）、ＰＴＨ、及びイオン化カルシウムのベースラインから１、７、８、１４、２１、及び３５日目までの変化
・ 有害事象の種類及び発生率
・ 無作為化治療の第１の用量の開始時又は終了後に始まる重篤又は重度の過敏症反応（すなわち、治療下で発現した有害事象）。過敏症用語は、標準化国際医薬用語集クエリ（ＳＭＱ）用語として定義された。
・ ベースラインから３５日目までの任意の時点で１．０ｍｇ／ｄＬ未満のｓ－リン酸塩の発生率
・ ベースラインから３５日目までの低リン血症を伴う時間（すなわち、ｓ－リン酸塩が＜２．０ｍｇ／ｄＬである時間）
・ ３５日目に低リン血症が認められた対象の割合
・ ベースラインから１、７、８、１４、２１、及び３５日目までのｓ－リン酸塩の絶対変化［Δ］及び相対変化［％］
・ １、７、８、１４、２１、及び３５日目でのリン酸塩尿中部分排泄率
・ ｉＦＧＦ２３、ｃＦＧＦ２３、ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）、ＰＴＨ、及びイオン化カルシウムのベースラインから１、７、８、１４、２１、及び３５日目までの変化
・ 有害事象の種類及び発生率
・ 無作為化治療の第１の用量の開始時又は終了後に始まる重篤又は重度の過敏症反応（すなわち、治療下で発現した有害事象）。過敏症用語は、標準化国際医薬用語集クエリ（ＳＭＱ）用語として定義された。
【0127】
さらに、身体検査並びにバイタルサイン、身長、体重、心電図（ＥＣＧ）、及び安全性検査パラメータの測定が、標準的な安全性評価の一部として測定された。
【0128】
有効性の副次的評価項目は以下のとおりであった：
・ ベースラインから１、７、８、１４、２１、３５日目までのＨｂ、ｓ－フェリチン、及びＴＳＡＴの変化
探索的評価項目は以下のとおりであった：
・ ベースラインから１日目、７日目、８日目、１４日目、２１日目、及び３５日目までの生化学的骨／筋マーカー（血清中のＩ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）、カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）、ｓ－アルカリホスファターゼ（骨特異的及び総）、クレアチンキナーゼ）の変化
・ 慢性疾患治療の機能評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ）（ＦＡＣＩＴ）疲労尺度により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの疲労症状の変化
・ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＳＦ）－３６質問票により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までのＱｏＬの変化
・ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）で測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの骨痛の変化
・ 握力により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの筋力の変化
・ 「１ｋｇアームリフト」試験及び「３０秒椅子立ち上がり」試験により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの上肢及び下肢近位筋機能の変化。
・ 最大吸気圧（ＭＩＰ）及び最大呼気圧（ＭＥＰ）によって測定されたベースラインから１４日目及び３５日目までの呼吸筋強度の変化
・ ベースラインから１、７、８、１４、２１、３５日目までのＨｂ、ｓ－フェリチン、及びＴＳＡＴの変化
探索的評価項目は以下のとおりであった：
・ ベースラインから１日目、７日目、８日目、１４日目、２１日目、及び３５日目までの生化学的骨／筋マーカー（血清中のＩ型コラーゲンのＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）、カルボキシ末端コラーゲン架橋（ＣＴｘ）、ｓ－アルカリホスファターゼ（骨特異的及び総）、クレアチンキナーゼ）の変化
・ 慢性疾患治療の機能評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ）（ＦＡＣＩＴ）疲労尺度により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの疲労症状の変化
・ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＳＦ）－３６質問票により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までのＱｏＬの変化
・ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）で測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの骨痛の変化
・ 握力により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの筋力の変化
・ 「１ｋｇアームリフト」試験及び「３０秒椅子立ち上がり」試験により測定したベースラインから１４日目及び３５日目までの上肢及び下肢近位筋機能の変化。
・ 最大吸気圧（ＭＩＰ）及び最大呼気圧（ＭＥＰ）によって測定されたベースラインから１４日目及び３５日目までの呼吸筋強度の変化
【0129】
安全性評価
試験では、以下の安全性評価が含まれた：
・ ｓ－リン酸塩（血液及び尿）、ｉＦＧＦ２３、ｃＦＧＦ２３、ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）、ＰＴＨ、及びイオン化カルシウムの測定
・ 有害事象が収集され、関連性、重症度、重篤度、及び予測性について評価されるであろう。それらは当局に報告され、国際的及び地域的な要求事項に従ってフォローアップされるであろう。
・ 身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、身長、体重、及び安全性検査パラメータの測定
試験では、以下の安全性評価が含まれた：
・ ｓ－リン酸塩（血液及び尿）、ｉＦＧＦ２３、ｃＦＧＦ２３、ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）、ＰＴＨ、及びイオン化カルシウムの測定
・ 有害事象が収集され、関連性、重症度、重篤度、及び予測性について評価されるであろう。それらは当局に報告され、国際的及び地域的な要求事項に従ってフォローアップされるであろう。
・ 身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、身長、体重、及び安全性検査パラメータの測定
【0130】
有効性評価
試験は、以下の有効性評価が含まれた：
・ ヘモグロビン、ｓ－フェリチン、ＴＳＡＴ、及びｓ－鉄
試験は、以下の有効性評価が含まれた：
・ ヘモグロビン、ｓ－フェリチン、ＴＳＡＴ、及びｓ－鉄
【0131】
探索的評価
探索的評価は以下が含まれた：
・ 血清Ｎ末端ＰＩＮＰ、ＣＴｘ、ｓ－アルカリホスファターゼ（骨特異的及び総）、及びクレアチンキナーゼの測定
・ ＭＩＰ及びＭＥＰ
探索的評価は以下が含まれた：
・ 血清Ｎ末端ＰＩＮＰ、ＣＴｘ、ｓ－アルカリホスファターゼ（骨特異的及び総）、及びクレアチンキナーゼの測定
・ ＭＩＰ及びＭＥＰ
【0132】
試験期間及び来院回数
個々の対象について、試験期間は５週間（２８日間のスクリーニング期間を含む）であり、各対象は８回の来院を行った。
個々の対象について、試験期間は５週間（２８日間のスクリーニング期間を含む）であり、各対象は８回の来院を行った。
【0133】
対象集団
以下の適格基準を満たした対象が含まれた。
以下の適格基準を満たした対象が含まれた。
【0134】
組み入れ基準：
対象が以下の基準を満たした場合、試験の組み入れに適格とされるであろう：
１． 異常な子宮出血、胃腸疾患、がん、減量手術（胃バイパス手術）、及び重大な失血につながるその他の状態など、様々な病因＊によって発症したＩＤＡを有する１８歳以上の男性又は女性
２． Ｈｂ≦１１ｇ／ｄＬ
３． 体重＞５０ｋｇ
４． Ｓ－フェリチン≦１００ｎｇ／ｍＬ
５． 推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）≧６５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２
６． Ｓ－リン酸塩＞２．５ｍｇ／ｄＬ
７． 試験登録前に少なくとも１か月間＊＊＊の経口鉄療法に対する不耐性又は無応答性の記録された病歴＊＊
８． 参加する意思及びインフォームド・コンセント・フォーム（ＩＣＦ）への署名
＊ＩＤＡの病因（不明の場合も含む）が病歴に記録され、原文書で確認された。
＊＊経口鉄療法に対する不耐性及び無応答は、病歴において徴候と症状とともに記録され、原文書で確認された。
＊＊＊治験責任医師の判断により、過去９か月以内に少なくとも１か月の経口鉄療法に対する不耐性又は無応答性の文書があり、それらの対象者は再び経口鉄の候補にはならない。
対象が以下の基準を満たした場合、試験の組み入れに適格とされるであろう：
１． 異常な子宮出血、胃腸疾患、がん、減量手術（胃バイパス手術）、及び重大な失血につながるその他の状態など、様々な病因＊によって発症したＩＤＡを有する１８歳以上の男性又は女性
２． Ｈｂ≦１１ｇ／ｄＬ
３． 体重＞５０ｋｇ
４． Ｓ－フェリチン≦１００ｎｇ／ｍＬ
５． 推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）≧６５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２
６． Ｓ－リン酸塩＞２．５ｍｇ／ｄＬ
７． 試験登録前に少なくとも１か月間＊＊＊の経口鉄療法に対する不耐性又は無応答性の記録された病歴＊＊
８． 参加する意思及びインフォームド・コンセント・フォーム（ＩＣＦ）への署名
＊ＩＤＡの病因（不明の場合も含む）が病歴に記録され、原文書で確認された。
＊＊経口鉄療法に対する不耐性及び無応答は、病歴において徴候と症状とともに記録され、原文書で確認された。
＊＊＊治験責任医師の判断により、過去９か月以内に少なくとも１か月の経口鉄療法に対する不耐性又は無応答性の文書があり、それらの対象者は再び経口鉄の候補にはならない。
【0135】
除外基準：
対象が以下のいずれかの基準を満たした場合、この試験の組み入れに適格としなかった：
１． ７２時間以内に５００ｍＬを超える急性出血
２． 治験責任医師の判断による主にＩＤＡ以外の要因による貧血
３． ヘモクロマトーシス又はその他の鉄貯蔵障害
４． イソマルトシド鉄又はカルボキシマルトース第二鉄の任意の成分に対する既知の過敏反応
５． ＩＶ鉄化合物に対する過去の重篤な過敏反応
６． スクリーニング前の過去３０日以内のＩＶ鉄による治療
７． スクリーニング前の過去３０日以内に、エリスロポエチン又はエリスロポエチン刺激剤、赤血球輸血、放射線療法、及び／又は化学療法による治療
８． スクリーニング前の過去３０日以内に治験薬の投与を受けた
９． 試験期間内に予定されている外科的処置
１０． アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及び／又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）が正常値上限の３倍超（例えば、非代償性肝硬変又は活動性肝炎）
１１． スクリーニング前の過去３０日以内に全身麻酔下での手術
１２． スクリーニング前の過去３０日以内の非ウイルス性感染症
１３． 過去６か月以内のアルコール又は薬物乱用
１４． 未治療の副甲状腺機能亢進症
１５． 腎移植
１６． 推定余命が６か月未満、又はがん患者の場合は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の活動指標＞１
１７． 対象が試験の要件を理解することを妨げる状態及び／又は推定されるノンコンプライアンス
１８． 治験責任医師の意見において、対象の疾患管理が危険にさらされたり、又は対象が試験の要件を遵守できなくなるおそれがある、その他の検査所見の異常、医学的状態、又は精神障害
１９． 妊娠中又は授乳中の女性。妊娠を避けるため、妊娠する可能性のある女性には、全試験期間中及び最終投与後７日間は適切な避妊（例えば、子宮内避妊具、ホルモン避妊薬、又は二重バリア法）を使用する必要がある
対象が以下のいずれかの基準を満たした場合、この試験の組み入れに適格としなかった：
１． ７２時間以内に５００ｍＬを超える急性出血
２． 治験責任医師の判断による主にＩＤＡ以外の要因による貧血
３． ヘモクロマトーシス又はその他の鉄貯蔵障害
４． イソマルトシド鉄又はカルボキシマルトース第二鉄の任意の成分に対する既知の過敏反応
５． ＩＶ鉄化合物に対する過去の重篤な過敏反応
６． スクリーニング前の過去３０日以内のＩＶ鉄による治療
７． スクリーニング前の過去３０日以内に、エリスロポエチン又はエリスロポエチン刺激剤、赤血球輸血、放射線療法、及び／又は化学療法による治療
８． スクリーニング前の過去３０日以内に治験薬の投与を受けた
９． 試験期間内に予定されている外科的処置
１０． アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及び／又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）が正常値上限の３倍超（例えば、非代償性肝硬変又は活動性肝炎）
１１． スクリーニング前の過去３０日以内に全身麻酔下での手術
１２． スクリーニング前の過去３０日以内の非ウイルス性感染症
１３． 過去６か月以内のアルコール又は薬物乱用
１４． 未治療の副甲状腺機能亢進症
１５． 腎移植
１６． 推定余命が６か月未満、又はがん患者の場合は、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）の活動指標＞１
１７． 対象が試験の要件を理解することを妨げる状態及び／又は推定されるノンコンプライアンス
１８． 治験責任医師の意見において、対象の疾患管理が危険にさらされたり、又は対象が試験の要件を遵守できなくなるおそれがある、その他の検査所見の異常、医学的状態、又は精神障害
１９． 妊娠中又は授乳中の女性。妊娠を避けるため、妊娠する可能性のある女性には、全試験期間中及び最終投与後７日間は適切な避妊（例えば、子宮内避妊具、ホルモン避妊薬、又は二重バリア法）を使用する必要がある
【0136】
含まれる対象集団の概要を以下の表に示す：
【0137】
試験的治療
以下に記載するように、イソマルトシド鉄の１つの治療コース（Ａ群）又はカルボキシマルトース第二鉄の１つの治療コース（Ｂ群）のいずれかを対象に投与した。
・ Ａ群：イソマルトシド鉄１０００ｍｇを、ベースライン時に０．９％塩化ナトリウム１００ｍＬで希釈し、約２０分かけて単回静脈内注入として投与した（５０ｍｇの鉄／分、累積投与量１０００ｍｇ）。
・ Ｂ群：カルボキシマルトース第二鉄７５０ｍｇを、ベースライン及び７日目に少なくとも１５分かけて注入して投与した（累積投与量：１５００ｍｇ）。
以下に記載するように、イソマルトシド鉄の１つの治療コース（Ａ群）又はカルボキシマルトース第二鉄の１つの治療コース（Ｂ群）のいずれかを対象に投与した。
・ Ａ群：イソマルトシド鉄１０００ｍｇを、ベースライン時に０．９％塩化ナトリウム１００ｍＬで希釈し、約２０分かけて単回静脈内注入として投与した（５０ｍｇの鉄／分、累積投与量１０００ｍｇ）。
・ Ｂ群：カルボキシマルトース第二鉄７５０ｍｇを、ベースライン及び７日目に少なくとも１５分かけて注入して投与した（累積投与量：１５００ｍｇ）。
【0138】
試験薬物の投与前に、前投薬（抗ヒスタミン薬やステロイド薬など）は許可されなかった。対象がアレルギー又は喘息などのために毎日治療を受けている場合、これは「前投薬」とはみなされず、継続することができた。
【0139】
統計解析
主要評価項目である、ベースラインから３５日目までの任意の時点での低リン血症（ｓ－リン酸塩＜２ｍｇ／ｄＬと定義）の発生率を表にまとめ、各治療群について正確な９５％ ＣＩを推定した。
主要評価項目である、ベースラインから３５日目までの任意の時点での低リン血症（ｓ－リン酸塩＜２ｍｇ／ｄＬと定義）の発生率を表にまとめ、各治療群について正確な９５％ ＣＩを推定した。
【0140】
コクラン・マンテル・ヘンツェル法を使用して、層（基礎疾患の種類（婦人科失血によるＩＤＡを有する女性；はい／いいえ）及びスクリーニングｓ－リン酸塩レベル（３．５ｍｇ／ｄＬ未満、又は３．５ｍｇ／ｄＬ以上）を調整して、リスク差及び関連する９５％ ＣＩの推定により、イソマルトシド鉄をカルボキシマルトース第二鉄と比較した。
【0141】
感受性に関しては、治療群と基礎疾患のタイプを因子とし、ベースラインのｓ－リン酸塩を共変量としたロジスティック回帰モデルとフィッシャーの正確確率検定により、治療群を治療群間で比較した。
【0142】
安全性解析セットの全ての対象が解析に含まれた。ベースライン後の最初のリン酸塩測定は１日目に行われたため、欠測値は非常に少ないと予測される。ベースライン後のリン酸測定が利用できなかった対象がいた場合、これらの対象は一次解析でｓ－リン酸塩が２ｍｇ／ｄＬ未満であると設定されるであろう。
【0143】
全ての統計解析は、統計解析計画書に記載されるであろう。
【0144】
ベースライン評価
【0145】
試験の評価
人口統計及びベースライン評価
生年月日、性別、人種、民族、喫煙習慣が収集された。現在の喫煙者は、過去６か月以内に喫煙していた対象として定義された。
人口統計及びベースライン評価
生年月日、性別、人種、民族、喫煙習慣が収集された。現在の喫煙者は、過去６か月以内に喫煙していた対象として定義された。
【0146】
妊娠検査
妊娠可能性のある全ての女性に対して、尿妊娠検査が実施された。試験は、現場の担当者によって処理され、解釈された。
妊娠可能性のある全ての女性に対して、尿妊娠検査が実施された。試験は、現場の担当者によって処理され、解釈された。
【0147】
関連する病歴
関連する病歴を記録した。試験期間中のその後の来院時に病歴の変化を記録した（症状又は疾患の悪化は有害事象として記録した）。以下を収集した：疾患及び開始日と終了日。ＩＤＡを引き起こす基礎疾患を除いて、試験への登録の１２か月を超える前に発生した開始日は、１２か月を超えると設定された。
関連する病歴を記録した。試験期間中のその後の来院時に病歴の変化を記録した（症状又は疾患の悪化は有害事象として記録した）。以下を収集した：疾患及び開始日と終了日。ＩＤＡを引き起こす基礎疾患を除いて、試験への登録の１２か月を超える前に発生した開始日は、１２か月を超えると設定された。
【0148】
併用薬
対象が任意の併用薬を受けていた場合、それはベースライン来院時に記録された。併用薬の変更は、試験期間中のその後の来院時に記録された。以下が収集された：商品名、適応症、経路、用量、頻度、単位、開始日と終了日。試験への登録の１２か月を超える前に発生した開始日は、１２か月を超えると設定された。
対象が任意の併用薬を受けていた場合、それはベースライン来院時に記録された。併用薬の変更は、試験期間中のその後の来院時に記録された。以下が収集された：商品名、適応症、経路、用量、頻度、単位、開始日と終了日。試験への登録の１２か月を超える前に発生した開始日は、１２か月を超えると設定された。
【0149】
身体検査
治験責任医師の判断に基づいて身体検査が実施され、以下を含めることができる：
・ 頭－目－耳－鼻－喉
・ 心臓血管系
・ 呼吸器系
・ 神経系
・ 消化器系
・ 筋骨格系
・ 泌尿生殖器系
・ 皮膚科学系
・ その他、必要に応じて
治験責任医師の判断に基づいて身体検査が実施され、以下を含めることができる：
・ 頭－目－耳－鼻－喉
・ 心臓血管系
・ 呼吸器系
・ 神経系
・ 消化器系
・ 筋骨格系
・ 泌尿生殖器系
・ 皮膚科学系
・ その他、必要に応じて
【0150】
身長
身長は靴なしで測定した。
身長は靴なしで測定した。
【0151】
体重
体重を測定した。
体重を測定した。
【0152】
バイタルサイン
心拍数及び血圧は、対象が試験薬物を投与された次の時点で測定された：注入の約０～１０分前、注入中、５～１５分、及び注入の終了後２０～４０分。バイタルサインが所定の時間間隔内に複数回測定された場合、その期間の最低血圧（付随する収縮期血圧と心拍数を含む）の測定値が電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録された。
心拍数及び血圧は、対象が試験薬物を投与された次の時点で測定された：注入の約０～１０分前、注入中、５～１５分、及び注入の終了後２０～４０分。バイタルサインが所定の時間間隔内に複数回測定された場合、その期間の最低血圧（付随する収縮期血圧と心拍数を含む）の測定値が電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録された。
【0153】
心電図
標準的な１２誘導心電図が記録された（日付、時刻、署名を含む）。ベースライン時及び他の治療のための来院時に、２回の心電図が記録された。１回は試験薬物の投与前、もう１回は投与開始から約３０分後に記録された。経過観察の来院時に１回だけ心電図を記録した。
心電図は、心臓専門医が評価する必要はなかった。
標準的な１２誘導心電図が記録された（日付、時刻、署名を含む）。ベースライン時及び他の治療のための来院時に、２回の心電図が記録された。１回は試験薬物の投与前、もう１回は投与開始から約３０分後に記録された。経過観察の来院時に１回だけ心電図を記録した。
心電図は、心臓専門医が評価する必要はなかった。
【0154】
呼吸筋力
ＭＩＰ及びＭＥＰの測定は、呼吸筋の強度を評価するための非侵襲的な臨床的方法を提供し、筋圧を評価するために最も広く用いられている試験であった［ＡＴＳ／ＥＲＳステートメント、２００２］。ＭＩＰは横隔膜と他の吸気筋の強度を反映したが、ＭＥＰは腹筋と他の呼気筋の強度を反映している。ＭＩＰ及びＭＥＰは、ＭｉｃｒｏＲＰＭ（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ２３４ ＧｍｂＨ、ヘーヒベルク、ドイツ）によって測定された。ＭＩＰとＭＥＰの両方で３つの試験を行い、３つの試験の中で最も高い値を達成結果とした。
ＭＩＰ及びＭＥＰの測定は、呼吸筋の強度を評価するための非侵襲的な臨床的方法を提供し、筋圧を評価するために最も広く用いられている試験であった［ＡＴＳ／ＥＲＳステートメント、２００２］。ＭＩＰは横隔膜と他の吸気筋の強度を反映したが、ＭＥＰは腹筋と他の呼気筋の強度を反映している。ＭＩＰ及びＭＥＰは、ＭｉｃｒｏＲＰＭ（ＣａｒｅＦｕｓｉｏｎ Ｇｅｒｍａｎｙ ２３４ ＧｍｂＨ、ヘーヒベルク、ドイツ）によって測定された。ＭＩＰとＭＥＰの両方で３つの試験を行い、３つの試験の中で最も高い値を達成結果とした。
【0155】
臨床検査評価
血液試料は、試験薬物を投与する前に採取すること、及び可能であれば、パラメータの日内変動を減らすために、全ての来院時でその日の同じ時間に採取することが要求された。
血液試料は、試験薬物を投与する前に採取すること、及び可能であれば、パラメータの日内変動を減らすために、全ての来院時でその日の同じ時間に採取することが要求された。
【0156】
臨床検査評価は中央検査機関で実施した。全ての検査手順が記載された実験室マニュアルが各施設に提供された。
【0157】
適格性臨床検査評価
以下の適格性臨床検査評価を実施した：
・ 完全な血液検査セット：Ｈｂ、白血球／白血球（Ｗｈｉｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ）（ＷＢＣ）、赤血球／赤血球（Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ）（ＲＢＣ）、ヘマトクリット、血小板、好中球顆粒球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、及び網状赤血球数
・ 生化学：
・ Ｓ－フェリチン
・ Ｓ－リン酸塩
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）
・ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ 推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）
・ ＰＴＨ
以下の適格性臨床検査評価を実施した：
・ 完全な血液検査セット：Ｈｂ、白血球／白血球（Ｗｈｉｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ）（ＷＢＣ）、赤血球／赤血球（Ｒｅｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｌｌ）（ＲＢＣ）、ヘマトクリット、血小板、好中球顆粒球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、及び網状赤血球数
・ 生化学：
・ Ｓ－フェリチン
・ Ｓ－リン酸塩
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）
・ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・ 推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）
・ ＰＴＨ
【0158】
ビタミンＥ
ビタミンＥは、人口統計データの一部としてベースライン来院時に測定された。
ビタミンＥは、人口統計データの一部としてベースライン来院時に測定された。
【0159】
安全性臨床検査評価
以下の安全性臨床検査評価を解析した：
・ Ｓ－リン酸塩：無機リンは、硫酸存在下でモリブデン酸アンモニウムと、式（ＮＨ４）３［ＰＯ４］（ＭｏＯ３）１２を有するリンモリブデン酸アンモニウム錯体を形成する。錯体は、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｏｂａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、スペクトルの紫外領域（３４０ｎｍ）で測光的に決定された。
・ ｉＦＧＦ２３及びｃＦＧＦ２３：ヒトインタクトＦＧＦ２３は、カリフォルニア州サンクレメンテのＩｍｍｏｎｔｒｏｐｉｃｓ社によって製造された第２世代Ｅｌｉｓａキットによって測定された。これは２部位酵素結合免疫吸着測定法であった。ヒトＣ末端ＦＧＦ２３は、カリフォルニア州サンクレメンテのＩｍｍｏｎｔｒｏｐｉｃｓ社によって製造されたＥｌｉｓａキットによって測定された。これは２部位酵素結合免疫吸着測定法であった。
・ ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）：タンパク質の沈殿に続いて、２５－ヒドロキシビタミンＤ２、２５－ヒドロキシビタミンＤ３、及びそれらの内部標準が、支持液抽出（ＳＬＥ）によって抽出された。窒素下で蒸発させた後、残留物を再構成し、タンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を使用して分析した。標準曲線の範囲は、０．１ｍＬの血清容量を使用して０．５ｎｇ／ｍＬから２００．００ｎｇ／ｍＬであった。
・ ＰＴＨ：インタクトＰＴＨアッセイを、ＡＤＶＩＡ Ｃｅｎｔａｕｒ ＸＰ機器用のｉＰＴＨ試薬パックを使用して実施した。アッセイは、Ｌｉｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ中の２つの抗ヒトＰＴＨ抗体を一定量使用する直接化学発光測定技術を使用した２部位サンドイッチ免疫測定法であった。第１の抗体は、アクリジニウムエステルで標識されたポリクローナルヤギ抗ヒトＰＴＨ（Ｎ末端１－３４）抗体であった。第２の抗体は、ビオチン化ポリクローナルヤギ抗ヒトＰＴＨ（３９－８４領域）抗体であった。固相中のストレプトアビジンを常磁性ラテックス粒子に共有結合させた。患者試料中に存在するＰＴＨの量とシステムによって検出される相対光単位（ＲＬＵ）の量との間には直接的な関係が存在する。
・ イオン化カルシウム：ＩＬ ＧＥＭ Ｐｒｅｍｉｅｒ ３５００ ＰＡＫカートリッジにより測定。中心的コンポーネントはセンサカードであり、試料がセンサに提示される、低容量の気密性チャンバを提供した。ｐＨ及び電解質センサは全てイオン選択性電極の原理に基づいており、すなわち、特定のイオンに対して選択的に透過性である膜を横切って電位を確立することができた。ｐＨ及び電解質センサは、内部Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極及び内部塩層からなる、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ベースのイオン選択電極であった。電位はカード参照電極に対して測定された。
・ 完全な血液検査セット：白血球／ＷＢＣ、赤血球／ＲＢＣ、ヘマトクリット、血小板、好中球、顆粒球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、ＭＣＨ、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、及び網状赤血球数
・ 生化学：
・ Ｓ－ナトリウム、ｓ－カリウム、ｓ－カルシウム、ｓ－尿素、ｓ－クレアチニン、ｓ－アルブミン
・ Ｓ－ビリルビン、ＡＳＡＴ、ＡＬＡＴ
・ ＣＲＰ
以下の安全性臨床検査評価を解析した：
・ Ｓ－リン酸塩：無機リンは、硫酸存在下でモリブデン酸アンモニウムと、式（ＮＨ４）３［ＰＯ４］（ＭｏＯ３）１２を有するリンモリブデン酸アンモニウム錯体を形成する。錯体は、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｏｂａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、スペクトルの紫外領域（３４０ｎｍ）で測光的に決定された。
・ ｉＦＧＦ２３及びｃＦＧＦ２３：ヒトインタクトＦＧＦ２３は、カリフォルニア州サンクレメンテのＩｍｍｏｎｔｒｏｐｉｃｓ社によって製造された第２世代Ｅｌｉｓａキットによって測定された。これは２部位酵素結合免疫吸着測定法であった。ヒトＣ末端ＦＧＦ２３は、カリフォルニア州サンクレメンテのＩｍｍｏｎｔｒｏｐｉｃｓ社によって製造されたＥｌｉｓａキットによって測定された。これは２部位酵素結合免疫吸着測定法であった。
・ ビタミンＤ（２５、１、２５、２４、２５）：タンパク質の沈殿に続いて、２５－ヒドロキシビタミンＤ２、２５－ヒドロキシビタミンＤ３、及びそれらの内部標準が、支持液抽出（ＳＬＥ）によって抽出された。窒素下で蒸発させた後、残留物を再構成し、タンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を使用して分析した。標準曲線の範囲は、０．１ｍＬの血清容量を使用して０．５ｎｇ／ｍＬから２００．００ｎｇ／ｍＬであった。
・ ＰＴＨ：インタクトＰＴＨアッセイを、ＡＤＶＩＡ Ｃｅｎｔａｕｒ ＸＰ機器用のｉＰＴＨ試薬パックを使用して実施した。アッセイは、Ｌｉｔｅ Ｒｅａｇｅｎｔ中の２つの抗ヒトＰＴＨ抗体を一定量使用する直接化学発光測定技術を使用した２部位サンドイッチ免疫測定法であった。第１の抗体は、アクリジニウムエステルで標識されたポリクローナルヤギ抗ヒトＰＴＨ（Ｎ末端１－３４）抗体であった。第２の抗体は、ビオチン化ポリクローナルヤギ抗ヒトＰＴＨ（３９－８４領域）抗体であった。固相中のストレプトアビジンを常磁性ラテックス粒子に共有結合させた。患者試料中に存在するＰＴＨの量とシステムによって検出される相対光単位（ＲＬＵ）の量との間には直接的な関係が存在する。
・ イオン化カルシウム：ＩＬ ＧＥＭ Ｐｒｅｍｉｅｒ ３５００ ＰＡＫカートリッジにより測定。中心的コンポーネントはセンサカードであり、試料がセンサに提示される、低容量の気密性チャンバを提供した。ｐＨ及び電解質センサは全てイオン選択性電極の原理に基づいており、すなわち、特定のイオンに対して選択的に透過性である膜を横切って電位を確立することができた。ｐＨ及び電解質センサは、内部Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極及び内部塩層からなる、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ベースのイオン選択電極であった。電位はカード参照電極に対して測定された。
・ 完全な血液検査セット：白血球／ＷＢＣ、赤血球／ＲＢＣ、ヘマトクリット、血小板、好中球、顆粒球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、ＭＣＨ、ＭＣＶ、ＭＣＨＣ、及び網状赤血球数
・ 生化学：
・ Ｓ－ナトリウム、ｓ－カリウム、ｓ－カルシウム、ｓ－尿素、ｓ－クレアチニン、ｓ－アルブミン
・ Ｓ－ビリルビン、ＡＳＡＴ、ＡＬＡＴ
・ ＣＲＰ
【0160】
有効性臨床検査評価
以下の有効性臨床検査パラメータを解析した：
・ Ｈｂ
・ Ｓ－フェリチン：アクセスフェリチンアッセイは、２部位免疫酵素法（「サンドイッチ」アッセイ）であった。試料を、ヤギ抗フェリチン－アルカリホスファターゼコンジュゲート、及びヤギ抗マウス：マウス抗フェリチン複合体でコーティングされた常磁性粒子を含む反応容器に加えた。血清又は血漿（ヘパリン）フェリチンは固相上の固定化モノクローナル抗フェリチンに結合するが、ヤギ抗フェリチン酵素コンジュゲートはフェリチン分子上の異なる抗原部位と反応する。磁場中で分離し、洗浄すると、固相に結合していない物質が除去された。化学発光基質であるＬｕｍｉ－Ｐｈｏｓ＊５３０を反応容器に加え、反応によって発生する光をルミノメータで測定した。
・ ＴＳＡＴ（ｓ－鉄及びトランスフェリンを収集してＴＳＡＴを計算する）
以下の有効性臨床検査パラメータを解析した：
・ Ｈｂ
・ Ｓ－フェリチン：アクセスフェリチンアッセイは、２部位免疫酵素法（「サンドイッチ」アッセイ）であった。試料を、ヤギ抗フェリチン－アルカリホスファターゼコンジュゲート、及びヤギ抗マウス：マウス抗フェリチン複合体でコーティングされた常磁性粒子を含む反応容器に加えた。血清又は血漿（ヘパリン）フェリチンは固相上の固定化モノクローナル抗フェリチンに結合するが、ヤギ抗フェリチン酵素コンジュゲートはフェリチン分子上の異なる抗原部位と反応する。磁場中で分離し、洗浄すると、固相に結合していない物質が除去された。化学発光基質であるＬｕｍｉ－Ｐｈｏｓ＊５３０を反応容器に加え、反応によって発生する光をルミノメータで測定した。
・ ＴＳＡＴ（ｓ－鉄及びトランスフェリンを収集してＴＳＡＴを計算する）
【0161】
探索的臨床検査評価
以下の探索的臨床検査評価を解析した：
・ 血清Ｎ末端ＰＩＮＰ：測定方法はサンドイッチ原理の電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）とした。最初のインキュベーションの間、試料中のＰＩＮＰ及びビオチン化モノクローナルＰＩＮＰ特異的抗体を一緒にインキュベートした。２回目のインキュベーションの間、ストレプトアビジンでコーティングされた標識微粒子と、ルテニウム錯体（Ｔｒｓ（２，２－ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）錯体（Ｒｕ（ｂｐｙ）２３＋））で標識されたモノクローナルＰＩＮＰ特異的抗体を加えてサンドイッチ複合体を形成させ、これをビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して固相に結合させた。反応混合物は測定セル内に吸引され、そこで微粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉された。電極に電圧を印加すると化学発光が誘導され、これが光電子増倍管によって測定された。結果は、試薬バーコードを介して提供される２点較正及びマスター曲線によって機器固有に生成された較正曲線を介して決定された。この方法はＣｏｂａｓ ｅ６０１ Ａｎａｌｙｚｅｒ上で実行された。
・ ＣＴｘ：最初のインキュベーションの間、５０μＬの試料及びビオチン化モノクローナル抗β－ＣｒｏｓｓＬａｐｓ抗体を一緒にインキュベートした。２回目のインキュベーションの間、ストレプトアビジンでコーティングされた標識微粒子と、ルテニウム錯体で標識されたモノクローナルＰ－ベータ－ＣｒｏｓｓＬａｐｓ特異的抗体を加えてサンドイッチ複合体を形成させ、これをビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して固相に結合させた。反応混合物は測定セル内に吸引され、そこで微粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉された。次いで、結合していない物質はＰｒｏＣｅｌｌで除去された。電極に電圧を印加すると化学発光が誘導され、これが光電子増倍管によって測定された。結果は、試薬バーコードを介して提供される２点較正及びマスター曲線によって機器固有に生成された較正曲線を介して決定された。この方法はＣｏｂａｓ ｅ６０１ Ａｎａｌｙｚｅｒ上で実行された。
・ Ｓ－アルカリホスファターゼ（骨特異的及び総）：骨特異的ホスファターゼ（ＢＡＰ）は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｄｘｉ ８００で測定した。ベックマン－コールターオスターゼアッセイは、一段階免疫酵素化学発光アッセイであった。骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）に特異的なマウスモノクローナル抗体を、ヤギ抗マウスポリクローナル抗体でコーティングされた常磁性粒子を含む反応容器に加えた。キャリブレータ、コントロール、及びＢＡＰを含む試料をコーティングされた粒子に加え、抗ＢＡＰモノクローナル抗体に結合させた。反応容器に化学発光基質であるＬｕｍｉ－Ｐｈｏｓ＊５３０を加え、反応により発生する光をルミノメータで測定した。光生成は、試料中のＢＡＰ量に正比例する。試料中のＢＡＰの量は、格納された多点較正曲線を用いて決定された。血清中の総アルカリホスファターゼのレベルは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して測定された。マグネシウムと亜鉛イオンの存在下で、ｐ－ニトロフェニルリン酸はホスファターゼによってリン酸とｐ－ニトロフェノールに切断された。放出されたｐ－ニトロフェノールは、ＡＬＰ活性に比例し、測光的に測定された。
・ クレアチンキナーゼ：クレアチンキナーゼ（ＣＫ）アッセイは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｏｂａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒで実施した。反応は次のように進行した：
クレアチンリン酸 ＋ ＡＤＰ ＣＫ＞クレアチン ＋ ＡＴＰ
ＡＴＰ ＋ グルコースＨＫ ＞ ＡＤＰ ＋ Ｇ－６－Ｐ
Ｇ－６－Ｐ ＋ ＮＡＤＰ＋ ＞ Ｇ－６－ＰＤＨ ６－ＰＧ ＋ ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ＋
以下の探索的臨床検査評価を解析した：
・ 血清Ｎ末端ＰＩＮＰ：測定方法はサンドイッチ原理の電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）とした。最初のインキュベーションの間、試料中のＰＩＮＰ及びビオチン化モノクローナルＰＩＮＰ特異的抗体を一緒にインキュベートした。２回目のインキュベーションの間、ストレプトアビジンでコーティングされた標識微粒子と、ルテニウム錯体（Ｔｒｓ（２，２－ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）錯体（Ｒｕ（ｂｐｙ）２３＋））で標識されたモノクローナルＰＩＮＰ特異的抗体を加えてサンドイッチ複合体を形成させ、これをビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して固相に結合させた。反応混合物は測定セル内に吸引され、そこで微粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉された。電極に電圧を印加すると化学発光が誘導され、これが光電子増倍管によって測定された。結果は、試薬バーコードを介して提供される２点較正及びマスター曲線によって機器固有に生成された較正曲線を介して決定された。この方法はＣｏｂａｓ ｅ６０１ Ａｎａｌｙｚｅｒ上で実行された。
・ ＣＴｘ：最初のインキュベーションの間、５０μＬの試料及びビオチン化モノクローナル抗β－ＣｒｏｓｓＬａｐｓ抗体を一緒にインキュベートした。２回目のインキュベーションの間、ストレプトアビジンでコーティングされた標識微粒子と、ルテニウム錯体で標識されたモノクローナルＰ－ベータ－ＣｒｏｓｓＬａｐｓ特異的抗体を加えてサンドイッチ複合体を形成させ、これをビオチンとストレプトアビジンの相互作用を介して固相に結合させた。反応混合物は測定セル内に吸引され、そこで微粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉された。次いで、結合していない物質はＰｒｏＣｅｌｌで除去された。電極に電圧を印加すると化学発光が誘導され、これが光電子増倍管によって測定された。結果は、試薬バーコードを介して提供される２点較正及びマスター曲線によって機器固有に生成された較正曲線を介して決定された。この方法はＣｏｂａｓ ｅ６０１ Ａｎａｌｙｚｅｒ上で実行された。
・ Ｓ－アルカリホスファターゼ（骨特異的及び総）：骨特異的ホスファターゼ（ＢＡＰ）は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｄｘｉ ８００で測定した。ベックマン－コールターオスターゼアッセイは、一段階免疫酵素化学発光アッセイであった。骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）に特異的なマウスモノクローナル抗体を、ヤギ抗マウスポリクローナル抗体でコーティングされた常磁性粒子を含む反応容器に加えた。キャリブレータ、コントロール、及びＢＡＰを含む試料をコーティングされた粒子に加え、抗ＢＡＰモノクローナル抗体に結合させた。反応容器に化学発光基質であるＬｕｍｉ－Ｐｈｏｓ＊５３０を加え、反応により発生する光をルミノメータで測定した。光生成は、試料中のＢＡＰ量に正比例する。試料中のＢＡＰの量は、格納された多点較正曲線を用いて決定された。血清中の総アルカリホスファターゼのレベルは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して測定された。マグネシウムと亜鉛イオンの存在下で、ｐ－ニトロフェニルリン酸はホスファターゼによってリン酸とｐ－ニトロフェノールに切断された。放出されたｐ－ニトロフェノールは、ＡＬＰ活性に比例し、測光的に測定された。
・ クレアチンキナーゼ：クレアチンキナーゼ（ＣＫ）アッセイは、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｄｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｏｂａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒで実施した。反応は次のように進行した：
クレアチンリン酸 ＋ ＡＤＰ ＣＫ＞クレアチン ＋ ＡＴＰ
ＡＴＰ ＋ グルコースＨＫ ＞ ＡＤＰ ＋ Ｇ－６－Ｐ
Ｇ－６－Ｐ ＋ ＮＡＤＰ＋ ＞ Ｇ－６－ＰＤＨ ６－ＰＧ ＋ ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ＋
【0162】
ＮＡＤＰＨの形成は、等モル量のクレアチンの形成と同じ速度で進行した。ＮＡＤＰＨ形成の速度はＣＫ活性に比例し、測光的に測定される。
【0163】
尿の評価
ｓ－リン酸塩部分排泄率のレベルを評価するために、スポット尿サンプリングを採取した。
ｓ－リン酸塩部分排泄率のレベルを評価するために、スポット尿サンプリングを採取した。
【0164】
有害事象
有害事象を収集し、試験薬物との関連性、重篤度、重症度、及び予測性について評価した。
有害事象を収集し、試験薬物との関連性、重篤度、重症度、及び予測性について評価した。
【0165】
結果
主要な知見には、リン酸塩、ビタミンＤ及びカルシウムを管理する内分泌系に対するＦＣＭ投与計画の明らかな影響が含まれる。
主要な知見には、リン酸塩、ビタミンＤ及びカルシウムを管理する内分泌系に対するＦＣＭ投与計画の明らかな影響が含まれる。
【0166】
低リン血症の割合は、血清リン酸塩が２ｍｇ／ｄＬ未満の中等度から重症型と、１．０ｍｇ／ｄＬ以下の重症型のいずれにおいても、ＦＣＭの方がＩＩＭよりも有意に高かった。図１から５を参照。
【0167】
インタクトなｉＦＧＦ２３（ｉＦＧＦ２３）はＦＣＭの投与後に急激に増加し、その後数日間にわたって徐々に減少した。２回目の投与では、ｉＦＧＦ２３は再び増加したが、今度は最初のレベルよりも数倍高いレベル、すなわち、驚くべきかつ以前は知られていなかった自己増幅効果にまで達した。ＩＩＭについては、本質的にｉＦＧＦ２３レベルの変化は観察されなかった。図６及び７を参照。Ｃ末端ＦＧＦ２３（ｃＦＧＦ２３）は、根底にある鉄欠乏性貧血のため当初高かったが、ＦＣＭの１回目の投与で急激に低下したのに対し、ＦＣＭの２回目の投与では増加した。図８を参照。リン酸塩の尿中部分排泄率は、ＩＩＭに対してＦＣＭで有意に増加した。図１０を参照。ＦＣＭは、ＰＴＨの増加、１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤの減少、２４，２５‐ジヒドロキシビタミンＤの増加及びイオン化カルシウムの減少をもたらした。図１１から１３を参照。
【0168】
さらに、ＦＣＭは、以下の生化学的骨／筋マーカーによって測定されるように、骨代謝回転と筋機能の有意な変化を導いた。
【0169】
ＦＣＭはＩＭＭと比較して、骨特異的アルカリホスファターゼの統計的に有意な増加を誘導した。図１４を参照。
【0170】
ＦＣＭは、ＩＭＭよりも統計的に有意に低いＮ末端ＰＩＮＰ値を誘導した。図１４を参照。
【0171】
ＦＣＭは、ＩＭＭよりも統計的に有意に低いＣＴｘ値を誘導した。図１４を参照。
【0172】
ＦＣＭはＩＭＭと比較して、アルカリホスファターゼの統計的に有意な増加を誘導した。図１４を参照。
【0173】
ＦＣＭはまた、最大呼吸圧及び／又は最大吸気圧として測定される呼吸容量を通じて具体的に測定されるように、コンパレータＩＶ鉄治療に比べて筋機能の低下をもたらす。図１５を参照。
【0174】
均等物：
当業者は、本明細書に開示される特定の実施態様の多くの均等物を認識するか、又は日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
当業者は、本明細書に開示される特定の実施態様の多くの均等物を認識するか、又は日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【0175】
非特許文献
Aksan et al., Aliment Pharmacol Ther 2017, 45(10), 1303-1318
Bager et al., Br J Clin Pharmacol 2017, 83, 1118-1125
Bregman et al., Ther Adv Hematol 2014, 5(2), 48-60
Charytan et al., Nephrol Dial Transplant 2013, 28, 953-964
Evstatiev, Gastroenterology 2011, 141, 846-853
Hussain et al., Anemia 2013, Article ID 169107, 10 pages
Ikuta etal., Int J Hematol 2018, https://doi.org/10.1007/s12185-018-2501-8
Klein et al. BMJ Case Rep 2018; doi:10.1136/bcr-2017-222851
Prats et al., BMC Nephrology 2013, 14:167
Qunibi et al., Nephrol Dial Transplant 2011, 26, 1599-1607
Sari et al., Neth J Med 2017, 75(2), 65-73
Schaefer et al., Gastroenterology 2017, 152(6), e5-e6
Seid et al., Am J Obstet Gynecol 2008, 199:435.e1-435.e7
Stein et al., Scand J Gastroenterol 2018, https://doi.org/10.1080/00365521.2018.1498914
Van Wyck et al., Transfusion 2009, 49(12), 2719-2728
Wolf et al., Journal of Bone and Mineral Research 2013, 28(8), 1793-1803
Zoller et al., Curr Opin Nephrol Hypertens 2017, 26(4), 266-275
Aksan et al., Aliment Pharmacol Ther 2017, 45(10), 1303-1318
Bager et al., Br J Clin Pharmacol 2017, 83, 1118-1125
Bregman et al., Ther Adv Hematol 2014, 5(2), 48-60
Charytan et al., Nephrol Dial Transplant 2013, 28, 953-964
Evstatiev, Gastroenterology 2011, 141, 846-853
Hussain et al., Anemia 2013, Article ID 169107, 10 pages
Ikuta etal., Int J Hematol 2018, https://doi.org/10.1007/s12185-018-2501-8
Klein et al. BMJ Case Rep 2018; doi:10.1136/bcr-2017-222851
Prats et al., BMC Nephrology 2013, 14:167
Qunibi et al., Nephrol Dial Transplant 2011, 26, 1599-1607
Sari et al., Neth J Med 2017, 75(2), 65-73
Schaefer et al., Gastroenterology 2017, 152(6), e5-e6
Seid et al., Am J Obstet Gynecol 2008, 199:435.e1-435.e7
Stein et al., Scand J Gastroenterol 2018, https://doi.org/10.1080/00365521.2018.1498914
Van Wyck et al., Transfusion 2009, 49(12), 2719-2728
Wolf et al., Journal of Bone and Mineral Research 2013, 28(8), 1793-1803
Zoller et al., Curr Opin Nephrol Hypertens 2017, 26(4), 266-275
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-10
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載された一発明。
【外国語明細書】