(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024102205
(43)【公開日】2024-07-30
(54)【発明の名称】皮下注射のための抗ＩＦＮＡＲ１投薬計画
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240723BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240723BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240723BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240723BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240723BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240723BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240723BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240723BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240723BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20240723BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240723BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240723BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240723BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00 ZNA
A61P43/00 111
A61K9/08
A61K47/18
A61K47/26
A61K39/395 N
A61P37/06
A61P13/12
A61P17/00
A61K31/573
A61P43/00 121
A61P29/00
A61P21/00
C07K16/28
A61K45/00
【審査請求】未請求
【請求項の数】89
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024074264
(22)【出願日】2024-05-01
(62)【分割の表示】P 2023562678の分割
【原出願日】2022-04-21
(31)【優先権主張番号】63/178,739
(32)【優先日】2021-04-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/245,285
(32)【優先日】2021-09-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/272,851
(32)【優先日】2021-10-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】391008951
【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】リンドホルム，カタリーナ
(72)【発明者】
【氏名】チア，イェン リン
(72)【発明者】
【氏名】トゥマラ，ラジェンドラ
(72)【発明者】
【氏名】ロスコス，ロリン
(72)【発明者】
【氏名】アルムクヴィスト，ヨアキム
(72)【発明者】
【氏名】ルーセ，トマス
(57)【要約】 （修正有）
【課題】Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患、具体的には全身性エリテマトーデス、ループス腎炎等の自己免疫疾患の治療のための方法及び組成物を提供する。
【解決手段】対象に、１０５ｍｇ超（＞）及び１５０ｍｇ未満（＜）のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤、具体的にはＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体、更に具体的にはアニフロルマブを含む単位容量を含む医薬組成物を、週１回皮下投与する方法である。
【選択図】なし
【解決手段】対象に、１０５ｍｇ超（＞）及び１５０ｍｇ未満（＜）のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤、具体的にはＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体、更に具体的にはアニフロルマブを含む単位容量を含む医薬組成物を、週１回皮下投与する方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１０５ｍｇ超（＞）及び１５０ｍｇ未満（＜）のＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤を含む、皮下投与用の単位用量。
【請求項2】
１３５ｍｇ以下（≦）の前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤を含む、請求項１に記載の単位用量。
【請求項3】
約１２０ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤を含む、請求項１又は２に記載の単位用量。
【請求項4】
＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になる、請求項１に記載の単位用量。
【請求項5】
≦１３５ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になる、請求項４に記載の単位用量。
【請求項6】
約１２０ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になる、請求項５に記載の単位用量。
【請求項7】
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の濃度が約１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項１～６のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項8】
前記単位用量の体積が約０．８ｍｌである、請求項１～７のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項9】
前記単位用量が、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤と、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤と、の製剤を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項10】
２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬと、１３０ｍＭのトレハロースと、０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、の製剤を含む、請求項９に記載の単位用量。
【請求項11】
前記製剤が約５．９のｐＨを有する、請求項９又は１０に記載の単位用量。
【請求項12】
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体、任意選択的に、修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項13】
前記抗体が、
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は
（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、請求項１２に記載の単位用量。
（ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は
（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、請求項１２に記載の単位用量。
【請求項14】
前記抗体が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域
を含む、請求項１２又は１３に記載の単位用量。
を含む、請求項１２又は１３に記載の単位用量。
【請求項15】
前記抗体が、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み、前記抗体が、非修飾抗体と比較して少なくとも１つのＦｃリガンドに対する低下した親和性を示し、任意選択的に、前記抗体が、Ｋａｂａｔに記載されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３５Ｅ及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換を前記Ｆｃ領域中に含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項16】
前記抗体が、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖、及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖
を含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の単位用量。
を含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項17】
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項18】
対象におけるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）媒介性疾患を治療するための方法であって、請求項１～１７のいずれか一項に記載の単位用量を、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）媒介性疾患を有する対象に皮下投与することを含む、方法。
【請求項19】
対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の１用量を前記対象に皮下投与することを含み、前記用量が１０５ｍｇ超（＞）及び１５０ｍｇ未満（＜）である、方法。
【請求項20】
対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の１用量を皮下投与することを含み、前記用量を週１回皮下投与することで、３００ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が前記対象中に提供される、方法。
【請求項21】
前記用量を週１回皮下投与することで、３００ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度を上回る血漿濃度が前記対象中に提供される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記用量が、＜１５０ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記用量が、＞１０５ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤である、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記用量が単回の投与工程で皮下投与される、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記用量が、１３５ｍｇ以下（≦）の前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤である、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記用量が、約１２０ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤である、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記用量又は単位用量を６～８日おきに皮下投与することを含む、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記用量又は単位用量を１週間に１回（ＱＷ）皮下投与することを含む、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記用量又は単位用量は、１２０ｍｇの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤であり、前記方法は、前記用量を１週間に１回（ＱＷ）単回の投与工程で皮下投与することを含む、請求項１８～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記用量又は単位用量は、少なくとも約４、８、１２、１６、２０、２４、２８、又は３２週間の間、１週間に１回皮下投与される、請求項１８～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記用量又は単位用量は、少なくとも約８週間の間、１週間に１回皮下投与される、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記用量又は単位用量は、約０．５～約１ｍｌの体積を有する、請求項１８～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記用量又は単位用量は、約０．８ｍｌの体積を有する、請求項１８～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記患者にコルチコステロイドを投与することを含み、任意選択的に、前記コルチコステロイドは経口コルチコステロイドである、請求項１８～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記コルチコステロイドの初回用量を投与し、その後、前記コルチコステロイドの第２回用量を投与することを含み、前記コルチコステロイドの前記第２回用量は、前記コルチコステロイドの前記初回用量よりも少ない、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記コルチコステロイドの前記第２回用量は、約７．５ｍｇのプレドニゾン等価物用量以下であり、任意選択的に、前記コルチコステロイドの前記第２回用量は、５ｍｇのプレドニゾン等価物用量以下であり、任意選択的に、前記方法は、前記コルチコステロイドの前記第２回用量を１日１回投与することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記コルチコステロイドの前記初回用量は、約１０ｍｇのプレドニゾン等価物用量である、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項38】
前記コルチコステロイドの前記第２回用量を１日１回投与することを含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記コルチコステロイドの前記第２回用量は、少なくとも２４週間の間、任意選択的には少なくとも２８週間の間投与される、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記用量又は単位の投与により、血漿１ｍｌあたり≧１０μｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアント（≧１０μｇ／ｍｌ）の、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の血漿濃度が前記対象中に提供される、請求項１８～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記用量又は単位用量の投与により、約１０～１００μｇ／ｍｌ、任意選択的に約２０～８０μｇ／ｍｌ、任意選択的に約３０～７０μｇ／ｍｌの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の血漿濃度が前記対象中に提供される、請求項１８～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記用量又は単位用量の投与により、≧２０μｇ／ｍｌ、任意選択的に≧３０μｇ／ｍｌ、任意選択的に≧４０μｇ／ｍｌの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤のトラフ濃度が前記対象中に提供される、請求項１８～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記用量又は単位用量の投与により、約２０～１００μｇ／ｍｌ、任意選択的に約３０～８０μｇ／ｍｌ、任意選択的に約４０～７０μｇ／ｍｌの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤のトラフ濃度が前記対象中に提供される、請求項１８～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記対象は、前記用量又は単位用量の投与前に、Ｉ型インターフェロンで刺激された遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験結果の高い患者であり、任意選択的に、前記ＩＦＮＧＳは、４遺伝子、５遺伝子、又は２１遺伝子ＩＦＮＧＳである、請求項１８～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記対象を、前記用量又は単位用量での治療前にＩＦＮＧＳ試験結果の高い患者として同定することを含む、請求項１８～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記用量又は単位用量は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇの静脈内用量の前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤の投与によって提供される治療効果と少なくとも等価の治療効果を前記対象中で提供する、請求項１８～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記用量又は単位用量は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供される前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤のトラフ濃度を上回る前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤のトラフ濃度を前記対象中で提供する、請求項１８～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤は医薬組成物内に含まれる、請求項１８～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬの前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤と、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、健康なドナーと比較して高いＩＦＮＧＳスコアに関連し、前記ＩＦＮＧＳスコアは、４遺伝子、５遺伝子、及び／又は２１遺伝子スコアである、請求項１８～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が自己免疫疾患である、請求項１８～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がループスである、請求項１８～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり、任意選択的に、前記ＳＬＥが中等度から重度の活性自己抗体陽性ＳＬＥである、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がループス腎炎（ＬＮ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）である、請求項５２に記載の方法。
【請求項56】
前記用量又は単位用量の投与により、患者のＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答率のベースラインからの改善がもたらされる、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記用量又は単位用量の投与により、患者の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）のベースラインから４スコアの改善がもたらされる、請求項５２～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記対象におけるＳＬＥ疾患活性を低下させる、請求項５２～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記対象におけるＳＬＥ疾患活性を低下させることが、
ａ）前記対象におけるＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
ｂ）前記対象におけるＳＲＩ（４）応答、及び／又は
ｃ）前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアを、治療前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して低下させることを含む、請求項５８に記載の方法。
ａ）前記対象におけるＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答、
ｂ）前記対象におけるＳＲＩ（４）応答、及び／又は
ｃ）前記対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアを、治療前の前記対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して低下させることを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が筋炎である、請求項５１に記載の方法。
【請求項61】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が強皮症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項62】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がシェーグレン症候群である、請求項５１に記載の方法。
【請求項63】
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、前記対象における前記高いＩＦＮＧＳを中和する、請求項１８～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記ＩＦＮＡＲ１が、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体、任意選択的に、修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体である、請求項１８～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記抗体が、
ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は
（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、請求項６４に記載の単位用量。
ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は
（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む、請求項６４に記載の単位用量。
【請求項66】
前記抗体が、（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含む、請求項６４又は６５に記載の単位用量。
【請求項67】
前記抗体が、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換を含むＦｃ領域を含み、前記抗体が、非修飾抗体と比較して少なくとも１つのＦｃリガンドに対する低下した親和性を示す、請求項６４又は６５に記載の方法。
【請求項68】
前記抗体が、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖、及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含む、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の単位用量。
【請求項69】
前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントである、請求項１８～６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がＳＬＥであり、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が１２０ｍｇであり、前記方法が、前記用量を週１回皮下投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項71】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がＬＮであり、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が１２０ｍｇであり、前記方法が、前記用量を週１回皮下投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項72】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がＣＬＥであり、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が１２０ｍｇであり、前記方法が、前記用量を週１回皮下投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項73】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が筋炎であり、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が１２０ｍｇであり、前記方法が、前記用量を週１回皮下投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項74】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患が強皮症であり、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が１２０ｍｇであり、前記方法が、前記用量を週１回皮下投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項75】
前記Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患がシェーグレン症候群であり、前記ＩＦＮＡＲ１阻害剤が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり、前記用量が１２０ｍｇであり、前記方法が、前記用量を週１回皮下投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項76】
請求項１８～７５のいずれか一項に記載の治療方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法が、前記対象に前記医薬組成物を皮下投与することを含み、前記医薬組成物が、請求項１～１７のいずれか一項に記載の単位用量を含む、医薬組成物。
【請求項77】
対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法が、対象に前記医薬組成物を皮下投与することを含み、前記医薬組成物が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を含み、前記用量が１０５ｍｇ超（＞）及び１５０ｍｇ未満（＜）である、医薬組成物。
【請求項78】
請求項７６又は７７に記載の使用のための医薬組成物であって、前記用量が約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントである、医薬組成物。
【請求項79】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の単位用量又は請求項７６～７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物を含む、注射装置。
【請求項80】
プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）である、請求項７９に記載の注射装置。
【請求項81】
アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）である、請求項７９に記載の注射装置。
【請求項82】
自動注射器である、請求項７９に記載の注射装置。
【請求項83】
ｉ）請求項１～１７のいずれか一項に記載の単位用量、ｉｉ）請求項７７若しくは７８に記載の医薬組成物、又はｉｉｉ）請求項７９～８２のいずれか一項に記載の注射装置、及び使用説明書を含むキットであって、前記使用説明書が、前記単位用量又は医薬組成物を対象に皮下投与するための説明書を含む、キット。
【請求項84】
前記使用説明書が、前記単位用量又は医薬組成物は、請求項１８～７５のいずれか一項に記載の方法のいずれかを使用するためのものであることを明記する、請求項８３に記載のキット。
【請求項85】
パッケージングを含み、前記パッケージングが、前記注射装置及び前記使用説明書を保持するように構成されている、請求項８３又は８４に記載のキット。
【請求項86】
前記使用説明書が、前記注射装置に添付されている、請求項８３～８５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項87】
前記使用説明書が、１２０ｍｇのアニフロルマブ又は前記機能的バリアントを投与するための説明書を含む、請求項８３～８６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項88】
前記使用説明書が、１２０ｍｇのアニフロルマブ又は前記機能的バリアントを週１回皮下投与するための説明書を含む、請求項８３～８７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項89】
前記使用説明書が、請求項１８～７５のいずれか一項に記載の方法に従う使用のための説明書を含む、請求項８３～８７のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
今日まで、Ｉ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤であるアニフロルマブの臨床研究は、主に、抗体の静脈内（ＩＶ）投与による全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの１型インターフェロン媒介性疾患の治療に焦点を当てていた。しかしながら、静脈内投与は、医療専門家によって処置が実施され得るように、患者が病院又は診療所を訪問することを必要とする。そのため、静脈内投与は患者にとって不便であり、患者及び保健医療制度の両方に負担を課すものである。
【0002】
１．１．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の慢性多臓器性身体障害性自己免疫リウマチ疾患である。ＳＬＥの治療には、特に中等度又は重度の疾患を有する患者における、未だに満たされていない相当な医学的必要性が存在する。多くの患者において、長期予後は不十分なままである。ヒドロキシクロロキンが円板状ループス及びＳＬＥにおける使用に認可されてから約６０年の間に、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）によって認可されたＳＬＥに対する新たな治療（ベリムマブ）はわずか１つである。アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸など、ＳＬＥを治療するために現在使用される多くの薬剤は、その疾患に対して認可されていない。更に、これらの薬剤の全てが、十分に文書化された安全性の課題を有し、全ての患者におけるループスの全ての徴候に対して有効でない。グルココルチコイドは依然として主要な治療方法であり、これは疾患徴候の重症度に応じて用量が変化する。白内障、骨粗しょう症、及び冠状動脈などのグルココルチコイド誘導性障害の発症リスクに関して、経口グルココルチコイドの「安全な」用量というものは存在せず、大量のグルココルチコイドへの曝露が全体的な障害発生の増加に関連することが示されている一方で、かなり少量～中量の用量も障害の増加に関連する可能性がある。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、病因不明の慢性多臓器性身体障害性自己免疫リウマチ疾患である。ＳＬＥの治療には、特に中等度又は重度の疾患を有する患者における、未だに満たされていない相当な医学的必要性が存在する。多くの患者において、長期予後は不十分なままである。ヒドロキシクロロキンが円板状ループス及びＳＬＥにおける使用に認可されてから約６０年の間に、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）によって認可されたＳＬＥに対する新たな治療（ベリムマブ）はわずか１つである。アザチオプリン、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸モフェチル／ミコフェノール酸など、ＳＬＥを治療するために現在使用される多くの薬剤は、その疾患に対して認可されていない。更に、これらの薬剤の全てが、十分に文書化された安全性の課題を有し、全ての患者におけるループスの全ての徴候に対して有効でない。グルココルチコイドは依然として主要な治療方法であり、これは疾患徴候の重症度に応じて用量が変化する。白内障、骨粗しょう症、及び冠状動脈などのグルココルチコイド誘導性障害の発症リスクに関して、経口グルココルチコイドの「安全な」用量というものは存在せず、大量のグルココルチコイドへの曝露が全体的な障害発生の増加に関連することが示されている一方で、かなり少量～中量の用量も障害の増加に関連する可能性がある。
【0003】
ＳＬＥの臨床徴候としては、疲労感及び発熱などの全身症状、脱毛症、発疹、漿膜炎、関節炎、腎炎、脈管炎、リンパ節腫脹、脾腫、溶血性貧血、認知機能不全、並びに他の神経系障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの疾患徴候は、疾病の重大な負荷を生じさせ、恒久的臓器障害、身体機能低下、失業、及び健康に関連する生活の質（ＱｏＬ）の大幅な低下をもたらす可能性がある。入院、並びに長期にわたる高用量のグルココルチコイド及び他の免疫抑制療法を含む薬物療法の副作用の増加は、ＳＬＥの疾患負荷を大幅に増加させる。ＳＬＥの治療のために現在用いられる療法の全てが、周知の有害作用プロファイルを有しており、新たな標的化療法、特に、グルココルチコイド及び細胞傷害性薬剤の必要量を低減させ得る薬剤を同定するという医学的必要性が存在する。
【0004】
１．２．皮下投与
静脈内投与経路と比較して、皮下投与は家庭での投与を可能にし、したがって患者が病院を訪問する頻度を低減するという利点を有する。したがって、皮下（ＳＣ）投与は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２のパンデミックなどの世界規模のパンデミックの間は、免疫が脆弱である可能性のある患者が病院を訪問することでＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２感染のリスクに晒される必要性を回避するために、特に有利である。
静脈内投与経路と比較して、皮下投与は家庭での投与を可能にし、したがって患者が病院を訪問する頻度を低減するという利点を有する。したがって、皮下（ＳＣ）投与は、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２のパンデミックなどの世界規模のパンデミックの間は、免疫が脆弱である可能性のある患者が病院を訪問することでＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２感染のリスクに晒される必要性を回避するために、特に有利である。
【0005】
皮下投与は静脈内注射と比較して利点があるものの、静脈内投与から皮下投与への切り替えは容易ではない。皮下投薬への転換は、新規の製剤の開発、並びにバイオアベイラビリティ薬物動態学的特性の差、及び静脈内投与と比較した皮下投与の免疫原性などの要因の検討が必要となる場合がある［１］。
【0006】
皮下製剤と静脈内製剤とで薬物動態学的プロファイルは異なる。モノクローナル抗体を血流に直接注入すると、通常は即座に最大血清濃度（Ｃｍａｘ）が得られる。それとは反対に、皮下注射された治療用タンパク質の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルは、典型的には、吸収速度の遅れ、及び静脈内投薬で得られるものよりも低いＣｍａｘレベルを特徴とする［２］。更に、皮下投与の場合、注射された分子のバイオアベイラビリティが不十分となり、ｍＡｂの場合で５０～８０％の広範にわたり得る［２］。不十分なバイオアベイラビリティのために、典型的には、静脈内注入の場合よりも高い用量の皮下投与が必要となる。このため、治療のために投与されたＳＣのＰＫを予測することは困難である［２］。
【0007】
静脈内用量に基づいて安全及び治療的に有効な皮下用量を予測することは、ループス（例えばＳＬＥ）などの異種自己免疫疾患においては特に困難である。生物製剤の静脈内投与からのデータを用いてＳＬＥの治療のための安全及び有効な皮下用量を予測することの困難さは、過去にその試みが失敗したことにより実証されている。例えば、ＳＬＥの第１相研究では、単回用量のタバルマブ（ｔａｂａｌｕｍａｂ）（抗ＢＡＦＦモノクローナル抗体）を、合計で５人のＳＬＥ患者に静脈内投与した［３］。続く第３相ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ試験（ＮＣＴ０１２０５４３８及びＮＣＴ０１１９６０９１）では、静脈内経路の代わりに皮下投薬が選択された［４、５］。第１相試験では、ＳＬＥ患者に単回用量の静脈内タバルマブを、０．１２５ｍｇ／ｋｇ又は２．０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した［３］。第３相ＩＬＬＵＭＩＮＡＴＥ試験では、対象に２４０ｍｇの初期皮下負荷用量を投与し、続いて１２０ｍｇを週２回又は月１回のいずれかで皮下投与した。主要評価項目のＳＲＩ－５応答は、いずれの用量群でも適合しなかった。治験担当医師は、試験が失敗した考えられる理由は、不適切なＳＣ用量を選択したことであり［４］、試験に従っても最適なＳＣ用量は不明であった［５］とコメントした。
【0008】
１．３．アニフロルマブ
アニフロルマブは、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。皮下投与は静脈内投与に対する利点があるものの、ＳＬＥ患者において安全及び有効なアニフロルマブの皮下用量は過去に判明されなかった。
アニフロルマブは、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。皮下投与は静脈内投与に対する利点があるものの、ＳＬＥ患者において安全及び有効なアニフロルマブの皮下用量は過去に判明されなかった。
【0009】
本発明は、皮下投与用のＩＦＮＡＲ１阻害剤（例えばアニフロルマブ）の１用量を提供することにより、上記の問題のうち１つ以上を解決する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、Ｉ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１、別名ＩＦＮＡＲ）阻害剤の皮下用量に関する。本発明は、対象においてループス（例えばＳＬＥ）などのＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法に使用するための、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の皮下用量にも関する。本発明は、一般的なＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）が、ループス、筋炎、強皮症、及びシェーグレン症候群を含むＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を患う対象中で増加すること、このＩＦＮＧＳが疾患の重症度に関連していること、並びにＩＦＮＧＳを中和するＩＦＮＡＲ１阻害剤の安全及び有効な用量の同定を示すデータによって裏付けされる。
【0011】
本発明は、とりわけ、ＳＬＥ患者における２回の第３相、多施設、多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験（ＮＣＴ０２４４６８９９及びＮＣＴ０２９６２９６０）、ＳＬＥ患者における第２相、多国籍、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列群臨床試験（ＮＣＴ０２９６２９６０）、健康患者（ｈｅａｌｔｈ ｓｕｂｊｅｃｔｓ）における第１相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検臨床試験（ＮＣＴ０２６０１６２５）、Ｉ型インターフェロン試験結果の高い成人ＳＬＥ対象におけるアニフロルマブの薬物動態、薬力、及び安全性を特性決定するための第２相研究（ＮＣＴ０２９６２９６０）からのＩＦＮＡＲ１阻害剤（アニフロルマブ）に関する有効性、安全性、及びＰＫデータによって裏付けされ、これらのデータ解析は本明細書で初めて提示される。本発明者らは、革新的なデータモデル化を用いて、静脈内用量と等価の安全性及び有効性を提供するＩＦＮＡＲ１阻害剤の最適な皮下用量を同定した。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２の研究設計 ＡＣＲ：米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）；ＡＮＡ：抗核抗体；抗ｄｓＤＮＡ：抗二重鎖ＤＮＡ；抗Ｓｍ：抗スミス抗体；ＢＩＣＬＡ：ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価；ＢＩＬＡＧ：イギリス諸島ループス評価群；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＩＶ：静脈内；ＯＣＳ：経口コルチコステロイド；ＰＧＡ：医師の総合評価；Ｑ４Ｗ：４週間に１回；ＳＬＥ：全身性エリテマトーデス；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ：ＳＬＥ疾患活性指数２０００；ＳＲＩ（４）：ＳＬＥレスポンダー指数。ａＡＣＲのＳＬＥ分類を満たした適格患者：ｂ患者は、ＩＦＮＧＳ状態、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア、及びＯＣＳ投薬量別に階層化した；ｃプレドニゾン≧１０ｍｇ／日又は等価物のベースラインＯＣＳを有する患者の場合。
【図2】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２の有効性結果 ＴＵＬＩＰ－１、ＴＵＬＩＰ－２、及びＭＵＳＥの全体的な有効性結果。ＢＩＣＬＡ：ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価；ＢＩＬＡＧ：イギリス諸島ループス評価群；ＣＩ：信頼区間；ＣＬＡＳＩ：皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＯＣＳ：経口コルチコステロイド；ＳＲＩ（４）：ＳＬＥレスポンダー指数。解析手法及び定義は試験間で異なる。公開されたデータはオッズ比として表される；ｂ過去に公開されていないデータ。
【図3】研究０５、経時的なＢＩＣＬＡ応答及び第１のフレアまでの時間 図３Ａは、イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの総合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答を有する患者のパーセンテージを示す。縦棒は９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。図３Ｂは、第１のフレアまでの時間を示し、フレアは、以前の訪問と比較しての、少なくとも１つの新規のＢＩＬＡＧ２００４インデックス（ＢＩＬＡＧ－２００４）のＡ項目、又は少なくとも２つの新規のＢＩＬＡＧ－２００４のＢ項目として定義される。ＢＩＬＡＧ－２００４は、９つの器官系をカバーする９７の臨床及び検査用変数のアセスメントであり、スコアは、各器官系に関してＡ（重度）からＥ（影響なし）までの範囲にわたる。パネルの白抜き黒丸は打ち切りデータを示す。第１のフレアまでの時間を、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用して評価したが、が、多重比較のための調整は行わず、この結果から推定を導き出すことはできなかった。
【図4】平均アニフロルマブ濃度対帯状疱疹発生率 プラセボ、３００ｍｇのＩＶアニフロルマブ、又は１０００ｍｇのＩＶアニフロルマブを投与される研究１０１３の患者における帯状疱疹の発生率（％）。
【図5】平均アニフロルマブ血清濃度－時間プロファイル 図５Ａ：ＳＳｃにおける研究ＭＩ－ＣＰ１８０－単回のＩＶ用量後の平均アニフロルマブ血清濃度－時間プロファイル。データは＋／－ＳＤを表す。ＬＬＯＱを下回る平均データはプロットされていない。ＩＶ；静脈内；ＬＬＯＱ：定量下限；ＭＥＤＩ５４６：アニフロルマブ；ｎ：下位群中の患者数；ＳＳｃ：全身性硬化症。図５Ｂ：健康な志願者における研究０６－単回のＳＣ及びＩＶ用量後の平均アニフロルマブ血清濃度－時間プロファイル。名目採取時間から＞１０％偏差した実際の採取時間を有する試料を平均から除外した。ＩＶ：静脈内；Ｎ：対象数；ＳＣ：皮下。
【図6】研究０８の研究設計及び結果 図６Ａ：ＳＬＥ患者におけるＳＣアニフロルマブの第２相の研究設計。研究０８（ＮＣＴ０２９６２９６０）は、１週間おきに２つのアニフロルマブ用量の効果を評価した。図６Ｂ：経時的なアニフロルマブの平均血清濃度。図６Ｃ：Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーのアニフロルマブ中和。
【図7】計算された中央ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ） 図７Ａ：様々なＳＣ用量での０～５２週の間の計算された中央ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）。０～５２週の間で研究０６から推定されたバイオアベイラビリティに基づいて計算された中央ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）（皮下用量は、７５ｍｇ（＋記号）、９０ｍｇ（白抜き四角）、１０５ｍｇ（円）、１２０ｍｇ（三角）、又は１３５ｍｇ（黒四角）のいずれかである）。本明細書では、皮下用量は７日に１回（ＱＷ）投与し、ＩＶ用量は３００ｍｇ用量で４週間に１回（Ｑ４Ｗ）投与する。ＡＵＣに基づくと、９０及び１０５ｍｇのＳＣ ＱＷの両方が、３００ｍｇのＩＶと類似するように思われる。図７Ｂ：９０ｍｇ及び１０５ｍｇのＳＣ ＱＷに対する計算された中央ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）。０～５２週の間で研究０６から計算されたバイオアベイラビリティよりも約７％低い推定バイオアベイラビリティに基づいて計算された中央ＡＵＣ比（ＳＣ／ＩＶ）（皮下用量は、９０ｍｇのＳＣ ＱＷ又は１０５ｍｇのＳＣのいずれかである）。
【図8】異なる用量での経時的なアニフロルマブ濃度 図８Ａ：（ｉ）７日に１回の１０５ｍｇ皮下アニフロルマブ（直線）、（ｉｉ）４週間に１回の３００ｍｇの静脈内アニフロルマブ（下部の点線）、（ｉｉ）４週間に１回の１０００ｍｇの静脈内アニフロルマブ（上部の点線）のいずれかを投与された患者における血漿アニフロルマブの（計算された）トラフ濃度を示すプロット。影のついた領域は、３００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ用量の５パーセンタイルと９５パーセンタイルとの間の領域を表す。図８Ｂ：ＩＦＮＧＳが高いＳＬＥ対象におけるアニフロルマブのトラフ濃度。投与後の高ＩＦＮＧＳ患者の血漿中のアニフロルマブの計算されたトラフ濃度は以下のとおりである：（ｉ）３００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ、（ｉｉ）９０ｍｇのＳＣ ＱＷ、（ｉｉｉ）１０５ｍｇのＳＣ ＱＷ、（ｉｖ）１３５ｍｇのＳＣ ＱＷ、（ｖ）１０００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗ。ＳＣ＝皮下。トラフに基づいて、９０ｍｇ及び１０５ｍｇのＳＣ ＱＷの両方が、３００ｍｇのＩＶよりも高いＰＤ抑制を有することが予測された。
【図9】高ＩＦＮＧＳ患者におけるＴＵＬＩＰ１及びＴＵＬＩＰ２で観察された陽性曝露－ＢＩＣＬＡ関係 図９Ａ：プラセボ、１５０ｍｇ、及び３００ｍｇアニフロルマブに対するＴＵＬＩＰ Ｉ。図９Ｂ：プラセボ及び３００ｍｇに対するＴＵＬＩＰ ＩＩ。
【図10】ＢＩＣＬＡの用量応答 図１０Ａ：予測平均（灰色の線）及び９５％信頼区間（ＣＩ）（破線領域）を示す、５２週間にわたるアニフロルマブＣａｖｅに対するＢＩＣＬＡ応答基準（高ＩＦＮＧＳ患者における）を満たす可能性に関する用量応答曲線。患者は用量ごとにグループ分けされる（１５０ｍｇ、ｎ＝６２；３００ｍｇ、ｎ＝２４２；及び１０００ｍｇ）。図１０Ｂ：様々なＳＣ用量での予測ＰＫ及び有効性。１０５ｍｇから開始して最大で１５０ｍｇの週１回の皮下用量で（高ＩＦＮＧＳ患者において）ＢＩＣＬＡを満たす確率。データを生成するための前提条件は、用量の遅延／中断がないことを含む。
【図12】８１～８７％のバイオアベイラビリティ及び予備ＰＫモデリングに基づく曝露予測 ＰＫ予備モデリング及びバイオアベイラビリティ仮定に基づく９０～１５０ｍｇのＳＣ ＱＷ対３００ｍｇのＱ４Ｗに関して予測されたアニフロルマブの中間Ｃａｖｅ比。８１～８７％のバイオアベイラビリティ（Ｆ１）が仮定された場合、１０５ｍｇが、３００ｍｇのＩＶに匹敵するＣａｖｅをもたらすと最初に予測された。
【図13】様々なＳＣ及びＩＶ用量での、高ＩＦＮＧＳ患者における５２週間にわたるアニフロルマブのＣａｖｅ 推定バイオアベイラビリティが約７０％以下に減少した場合、１０５ｍｇ ＱＷの皮下用量のＣａｖｅ中央値は１未満に下がった。図１３Ａ：１０５ｍｇのＳＣ ＱＷ。図１３Ｂ：１２０ｍｇのＳＣ ＱＷ。図１３Ｃ：１０００ｍｇのＩＶ Ｑ４Ｗとの重複。
【図14】ＳＣ ＱＷ対３００ｍｇのＩＶ Ｑ４ＷのＣａｖｅ 比中央値 １０５ｍｇ超、好ましくは１２０ｍｇ以上の用量を選択することで、ループス（例えばＳＬＥ）を有する患者における応答開始及びバイオアベイラビリティの変動性の影響を最小化することにより、曝露応答が最適化される。図１４Ａ：８１％のバイオアベイラビリティが推定される。図１４Ｂ：７０％のバイオアベイラビリティが推定される。
【図15】平均アニフロルマブ濃度対帯状疱疹の発生率 プラセボ、３００ｍｇのＩＶアニフロルマブ、又は１０００ｍｇのＩＶアニフロルマブを投与される研究１０１３の患者における帯状疱疹の発生率（％）１５０ｍｇ ＱＷ未満のＳＣ用量も、帯状疱疹感染症のリスクを低減するのに望ましい。
【図16】ＰＫ／ＰＤモデルの概略図 非線形混合効果モデル。Ａｂ：中心コンパートメント中のアニフロルマブ；Ａｂｐ：末梢組織画分中のアニフロルマブ；Ａｂ．Ｒ：アニフロルマブ－ＩＦＮＡＲ１複合体；ＣＬＲＥＳ：細網内皮系によるクリアランス；ＧＳＩＦＮ，ｗｂ：全血中のＩ型ＩＦＮ ＰＤシグネチャー；ＩＣ５０、効力：ＰＤシグネチャー産生の半最大阻害に対応するアニフロルマブ濃度；ＩＦＮ：インターフェロン；Ｉｍａｘ：アニフロルマブによるＰＤシグネチャー産生の阻害の最大画分範囲；ｋｄｅｇ，：ＩＦＮ－αＲ１の分解速度定数；ｋｉｎ，ｗｂ：全血中のＩＦＮ遺伝子の産生速度定数；ｋｉｎｔ：内部移行速度定数；ｋｏｆｆ：解離速度定数；ｋｏｎ：会合速度定数；ｋｏｕｔ：ＩＦＮ遺伝子の排出速度定数；ＰＤ：薬力；ＰＫ：薬物動態；Ｑ：コンパートメント間クリアランス；ｗｂ：全血。
【図17】スクリーニング時の４遺伝子ＩＦＮＧＳ状態（高又は低）とＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされたデータにおけるベースライン２１遺伝子ＩＦＮＧＳと間の関連 ２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＳＬＥ：全身性エリテマトーデス。データ点は、３０のプールされた健康な対照と比較した、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験でのＳＬＥを有する患者における２１－ＩＦＮＧＳの倍数変化として示される。示される数は、各群の中央値を示す。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験でアニフロルマブ３００ｍｇ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はプラセボのうち少なくとも１つの用量を投与された８１９人の患者のうち、２５人の患者（１８人が高ＩＦＮＧＳ患者、及び６人が低ＩＦＮＧＳ患者）で、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアが欠落していたため、７９４人の患者のみをこの解析に含めた。
【図18】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からプールされたデータにおける、年齢群ごとの、スクリーニング時のＩＦＮＧＳ状態及びベースライン時の２１－ＩＦＮＧＳスコア スクリーニング時の二分式ＩＦＮＧＳ試験及びベースライン時の中央２１－ＩＦＮＧＳスコアの両方で、年齢とＩＦＮＧＳ発現との間の負の関連が観察された。２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー。
【図19】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２での高ＩＦＮＧＳ患者対低ＩＦＮＧＳ患者における２１－ＩＦＮＧＳスコア（健康な対照に対する倍数変化） ２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＳＬＥ：全身性エリテマトーデス。軸は、３０のプールされた健康な対照に対する、ＳＬＥを有する患者における２１－ＩＦＮＧＳの中央倍数変化を表す。エラーバーは、中央値絶対偏差を表す。この解析は、少なくとも１つのベースライン又はベースライン後の２１－ＩＦＮＧＳ測定値を有する、ＴＵＬＩＰ－１における４３９人の患者及びＴＵＬＩＰ－２における３５５人の患者を含んだ。
【図20】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２においてアニフロルマブ３００ｍｇで治療された高ＩＦＮＧＳ患者からプールされたデータ間のベースライン２１－ＩＦＮＧＳ四分位ごとの２１遺伝子ＩＦＮＧＳ中和中央値 ベースライン２１－ＩＦＮＧＳの最低四分位にある患者（低ＩＦＮＧＳ患者で観察されたものと最も近いベースライン２１－ＩＦＮＧＳを有する）は、より高いベースライン２１－ＩＦＮＧＳ四分位にある患者よりも変動性の大きい、より低いＰＤ中和を有した。２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＭＡＤ：中央値絶対偏差；ＰＤ：薬力；Ｑ：四分位。この解析は、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳ測定値を有する、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２からのアニフロルマブ３００ｍｇで治療された２９１人の高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。ベースライン２１－ＩＦＮＧＳ四分位を、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳ測定値を有する、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験でアニフロルマブ３００ｍｇ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はプラセボのうち少なくとも１つの用量を投与された７９４人の患者（高ＩＦＮＧＳ又は低ＩＦＮＧＳ）に基づいて計算した。このプロットは高ＩＦＮＧＳ患者のみを含むため、各四分位中の数は等しくない。
【図21】ＴＵＬＩＰ－２及びＴＵＬＩＰ－１における５２週間の治療期間にわたるＣａｖｅ下位群による、２１遺伝子Ｉ型ＩＦＮＧＳの観察されたＰＤ中和 図２１Ａ：ＴＵＬＩＰ－２。図２１Ａ：ＴＵＬＩＰ－１。Ｃａｖｅ：治療期間にわたる平均アニフロルマブ濃度；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＭＡＤ：中央値絶対偏差；ＰＤ：薬力；ＰＫ：薬物動態。図は、≧１の定量可能な血清ＰＫ観測値及び中止前の≧１のＰＤ測定値を有する高ＩＦＮＧＳ患者を含む。中止後に収集されたＰＤ測定値は含めなかった。
【図22】ベースライン疾患特性に従いアニフロルマブ３００ｍｇで治療した高ＩＦＮＧＳ患者における２１－ＩＦＮＧＳ薬力学的中和 ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０対≧１０）、経口グルココルチコイド投薬量（＜１０対≧１０ｍｇ／日－１）、及びループス血清学（抗ｄｓＤＮＡ抗体、Ｃ３及びＣ４）に基づく下位群を含むベースライン疾患活性下位群全体にわたり、アニフロルマブ３００ｍｇでの実質的及び持続的なＰＤ中和が一貫して観察された。２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；抗ｄｓＤＮＡ：抗二重鎖ＤＮＡ；Ｃ３：補体３；Ｃ４：補体４；ＧＣ：グルココルチコイド；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＭＡＤ：中央値絶対偏差；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ：全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００。
【図23】アニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇのＰＫ／ＰＤモデルの視覚的事後予測性能評価（Ｖｉｓｕａｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｈｅｃｋ） ＰＫ／ＰＤモデリング解析は、プラセボ（ｎ＝２８９）、アニフロルマブ１５０ｍｇ（ｎ＝７０）、又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝２８７）を投与されたプールされたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からの６４６人の高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。ＰＫ／ＰＤ間接応答モデルは、視覚的事後予測性能評価によって実証されるとおり、９５％の予測区間によって観測されたデータを適切に捕捉した。２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；Ｏｂｓ：観測された；Ｏｂｓ－Ｍｅｄ：観測された中央値；ＰＤ：薬力；ＰＫ：薬物動態；ＰＩ：予測区間。暗色の線は、２１－ＩＦＮＧＳ発現の予測された中和百分率中央値を示す。解析は、ＰＫ／ＰＤ解析セットにおける６４６人の高ＩＦＮＧＳ患者（プラセボに２８９人、１５０ｍｇ群に７０人、及び３００ｍｇ群に２８７人）に基づいた。
【図24】アニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇに関するＰＫ／ＰＤモデルで予測した２４週目のアニフロルマブ濃度トラフ ２４週目Ｃトラフの推定中央値は、非線形性のためにアニフロルマブ３００ｍｇがアニフロルマブ１５０ｍｇよりも高かった（１５．６対０．２μｇ／ｍＬ－１）。２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＰＤ：薬力；ＰＫ：薬物動態。ＩＣ８０は、２１－ＩＦＮＧＳ発現の最大阻害の８０％を得るのに必要な概算アニフロルマブ濃度である。予測値は、ソフトウェアＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．３以上）に実装された非線形混合効果ＰＫ／ＰＤモデルの５０００回のシミュレーションに基づいた。
【図25】ＰＫ／ＰＤモデルの診断プロット ＣＷＲＥＳ：条件付き重み付き残差；ＩＦＮ：インターフェロン；ＰＤ：薬力；ＰＫ：薬物動態。緑色の線は、図２５Ａ及び図２５Ｂでは同一性の線（ｌｉｎｅ ｏｆ ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を表し、図２５Ｃ及び図２５ＤではＬＯＥＳＳ（局所重み付け平滑化（ｌｏｃａｌｌｙ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｓｍｏｏｔｈｉｎｇ））線を表す。
【図26】Ｉ型高ＩＦＮＧＳ患者におけるＩ型２１－ＩＦＮＧＳ ＰＤ中和の四分位中央値ごとの、５２週目におけるＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答率 図２６Ａ：ＢＩＣＬＡ；図２６Ｂ：ＳＲＩ（４）。ＢＩＣＬＡ：イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの複合ループス評価；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＰＤ：薬力；ＳＲＩ（４）：全身性エリテマトーデスレスポンダー指数≧４。解析は、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験においてアニフロルマブ１５０ｍｇ若しくは３００ｍｇ（ｎ＝３４１）又はプラセボ（ｎ＝２８０）を投与された、ベースライン、及び少なくとも１つの中止前のベースライン後のＰＤ評価を有する高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。中止後に収集されたＰＤ測定値は除外された。
【図27】ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２におけるベースライン２１－ＩＦＮＧＳ四分位に基づく全参加者のＢＩＣＬＡ応答率 ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における全てのベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコア四分位で、ＢＩＣＬＡ応答はアニフロルマブ３００ｍｇがプラセボよりも高かった。２１－ＩＦＮＧＳ：２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＢＩＣＬＡ：イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの複合ループス評価。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験でアニフロルマブ３００ｍｇ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はプラセボのうち少なくとも１つの用量を投与された８１９人の患者のうち、２５人の患者（１８人が高ＩＦＮＧＳ患者、及び７人が低ＩＦＮＧＳ患者）で、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアが欠落していたため、７９４人の患者のみをこの解析に含めた。ベースライン２１－ＩＦＮＧＳ四分位は、同じ集団に基づいて計算した。
【図28】２１遺伝子の薬力学的インターフェロン遺伝子シグネチャーを構成する２１インターフェロンα／β誘導性遺伝子
【図29】インターフェロン遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ） 診断試験でＳＬＥに陽性の患者と陰性の患者との間には明確な境界が存在する。図２９Ａ：倍数変化（ＲＱ）シグネチャー。図２９Ｂ：各ＳＬＥ患者の転写物スコアの分布。試験の結果は、低い又は高いレベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を伴う２群に患者を分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである。図２９Ｃ：高いＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーは、ＳＬＥにおける高い疾患活性及びステロイドの使用に関連する。
【図30】ＩＦＮＧＳ中和 図３０Ａ：ＳＬＥ患者におけるシファリムマブ治療の研究ＣＰ１５２図３０Ｂ：ベースラインＩＦＮＧＳが高い患者におけるＩ型ＩＦＮＧＳの変化ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー：ＭＡＤ：中央値絶対偏差。
【図31】Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患におけるＩＦＮＧＳの分布 図３１Ａ：ＳＬＥ、ＬＮ、及びシェーグレン症候群を有する患者におけるＩＦＮＧＳの分布。ＬＮ：ループス腎炎；ＳＬＥ：全身性エリテマトーデス；ＨＤ：健康なドナー。図３１Ｂ：研究ＭＩ－ＣＰ１８０における患者由来の全血及び皮膚のマイクロアレイ解析。ＩＦＮスコアは、健康な対照と比較して、強皮症患者において最も示差的に調節される遺伝子のうちの一部であった、５つのＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の中央倍数変化（ＦＣ）として定義される。ベースライン（０日目）のスコアを用いて、患者がＩＦＮシグネチャーに陽性か陰性かを判断した。５つの遺伝子は、ＳＬＥにおけるＰＤを測定するのに用いられた２１の遺伝子セットのサブセットである。
【図32】５遺伝子ＩＦＮＧＳを用いるベースライン遺伝子シグネチャー 図３２Ａ：全血（ＷＢ）におけるＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子シグネチャースコア。図３２Ｂ：皮膚におけるＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子シグネチャースコア。５遺伝子スコア：（ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６）。
【図33】ＳＳｃにおけるアニフロルアンブ（ａｎｉｆｒｏｌｕａｍｂ）：第１相研究設計 多施設、非盲検、用量漸増研究；米国の７箇所から３４人の患者（ＮＣＴ００９３０６８３）。
【図34】強皮症患者における疾患活性と相関するベースラインＩ型ＩＦＮスコア 図３４Ａ：ベースラインにおけるＳＳｃ及びＳＬＥの５つの遺伝子シグネチャーの分布の比較。図３４Ｂ：末梢部におけるＩＦＮＧＳは疾患組織におけるＩＦＮＧＳと相関する。ベースラインにおいてＲＮＡをＷＢ及び皮膚から単離し、５つのＩＦＮ誘導性遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ６、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２）の中央倍数変化（ＦＣ）を計算することによってＩＦＮスコアを決定した。末梢組織と疾患組織との間の相関関係を評価した。図３４Ｃ：ベースラインＩＦＮＧＳは、疾患活性スコア（ｍＲＴＳＳスコア）と相関する。ベースラインにおいてＲＮＡをＷＢ及び皮膚から単離し、ＩＦＮスコアを測定した。ＳＳｃの疾患活性の評価である修正ロドナン合計皮膚スコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｎａｎ ｔｏｔａｌ ｓｋｉｎ ｓｃｏｒｅ、ｍＲＴＳＳ）を、臨床医によって決定した。（Ａ）全ての患者におけるＩＦＮスコアとｍＲＴＳＳとの間の相関関係が示される。（Ｂ）ＩＦＮ（＋）対ＩＦＮ（－）患者におけるｍＲＴＳＳスコアは、ＩＦＮシグネチャー（＋）患者の間における疾患活性の有意な増加を明らかにする。患者は、ＷＢの≧３のＩＦＮスコア及び皮膚の≧２のＩＦＮスコアのカットオフに基づいてシグネチャー（＋）と判定された。
【図35】シグネチャー陽性の強皮症患者のＷＢ及び皮膚における（５遺伝子）ＩＦＮスコアの用量依存的中和 患者らに、複数の用量レベルでアニフロルマブの単回投与を施した。中和％は、ベースラインＩＦＮスコアに対して計算した。
【図36】ＳＳｃ患者におけるアニフロルマブの治療効果。患者らに、複数の用量レベルでアニフロルマブの単回投与を施した。
【図37】ＤＭ及びＰＭを有する患者における抗ＩＦＮ－αモノクローナル抗体であるシファリムマブの第Ｉｂ相試験 研究ＭＩ－ＣＰ１５１のプロトコルの概要。ＤＭ：皮膚筋炎；ＩＦＮ：インターフェロン；ＩＦＮＧＳ：インターフェロン遺伝子シグネチャー；ＩＶ：静脈内；ＰＭ：多発性筋炎；Ｑ２Ｗ：２週間に１回；Ｒ：無作為化。ａＢｏｈａｎ及びＰｅｔｅｒの１９７５年基準２で評価された。ｂ薬力学的ＩＦＮＧＳ測定が実施された時を表す。
【図38】筋炎患者におけるＩＦＮＧＳ（研究ＭＩ－ＣＰ１５１） ＤＭ及びＰＭ患者の筋肉及び血中のベースラインＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（１３遺伝子スコア）値を測定し、ＢＭ及びＰＭ患者の両方の全血及び筋肉中でＩＦＮＧＳスコアが高いことを明らかにした。
【図39】筋炎患者におけるＩＦＮＧＳの中和（研究ＭＩ－ＣＰ１５１） 研究ＭＩ－ＣＰ１５１のＤＭ（図３９Ａ）又はＰＭ（図３９Ａ）患者の血液又は筋肉中のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーのシファリムマブによる標的調節。
【図40】血中のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーの標的調節は、ＤＭ及びＰＭ患者において疾患活性との相関的傾向を示す（研究ＭＩ－ＣＰ１５１） 図４０Ａ：ｘ軸上に提供される閾値において９８日目にＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーの抑制を示す、シファリムマブで治療されたＤＭ又はＰＭ患者の割合を表す階層化標的中和曲線。９８日目に（０日目と比較して）ＭＭＴ８スコアの少なくとも１５％の改善を示した患者は、オレンジ色の線で示され、そうではない患者は青色の線で示される。シファリムマブの事前投薬で治療された全てのＩ型ＩＦＮシグネチャー陽性患者（２７）。図４０Ｂ：Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーの標的抑制は、筋組織の重要なシグナル伝達イベントの抑制と相関する。
【図41】ＩＦＮαの阻害は、筋炎筋肉（ＤＭ及びＰＭ）への免疫細胞の浸潤を低減する（研究 シファリムマブは、ＤＭ及びＰＭ患者の筋炎筋細胞における免疫細胞の浸潤を低減する。
【図42】シファリムマブは、薬理学的に活性な用量で筋力を改善する 用量としては、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。シファリムマブ群：６ヶ月で１４用量（Ｑ２Ｗ）。プラセボ群：３ヶ月間投薬し、続いて３ヶ月間のシファリムマブに切り替える。
【図43】アニフロルマブ及びシファリムマブのＩＦＮＧＳ中和効果の比較 シファリムマブ及びアニフロルマブの両方を、ＳＬＥの第２相臨床試験で試験した（それぞれＮＣＴ０１２８３１３９及び研究１０１３、表６－１：臨床研究）。どちらの療法も陽性の結果を有し、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを中和し、効果の規模はアニフロルマブの方が大きかった。
【図46】アクセサリ付きプレフィルドシリンジ その機能的バリアントのアニフロルマブのためのアクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）。主なチューブを、組立形態（図４６Ａ）及び分解立体図（図４６Ｂ）で示す。追加の部品を有するＡＰＦＳを、組立形態（図４６Ｃ）及び分解立体図（図４６Ｄ）で示す。
【図47】送達装置用のパッケージング
【図48】アニフロルマブ重鎖のアラインメント
【図49】アニフロルマブ軽鎖のアラインメント
【発明を実施するための形態】
【0013】
４．１．皮下単位用量
本発明は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含む、皮下投与のための単位用量（薬剤単位用量、単位用量形態、又は薬剤単位用量形態）に関する。単位用量は、単位用量（すなわち、単回の投与工程で対象に投与するための）としてパッケージ化又は製剤化され得る。
本発明は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含む、皮下投与のための単位用量（薬剤単位用量、単位用量形態、又は薬剤単位用量形態）に関する。単位用量は、単位用量（すなわち、単回の投与工程で対象に投与するための）としてパッケージ化又は製剤化され得る。
【0014】
本発明は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のＩＦＮＡＲ１阻害剤を含む、皮下投与のための単位用量（薬剤単位用量、単位用量形態、又は薬剤単位用量形態）に関する。単位用量は、単位用量（すなわち、単回の投与工程で対象に投与するための）としてパッケージ化又は製剤化され得る。
【0015】
単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になり得る。単位用量は、≦１３５ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になり得る。単位用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になり得る。単位用量中のＩＦＮＡＲ１阻害剤の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。単位用量の体積は１ｍｌ未満であり得る。用量又は単位用量は０．５～１ｍｌの体積を有し得る。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであり得る。単位用量の体積は０．８ｍｌであり得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬと、１３０ｍＭのトレハロースと、０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、の製剤を含む。製剤は、約５．９のｐＨを有し得る。
【0016】
単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。単位用量の体積は１ｍｌ未満であり得る。用量又は単位用量は０．５～１ｍｌの体積を有し得る。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであり得る。単位用量の体積は０．８ｍｌであり得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントトと、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬと、１３０ｍＭのトレハロースと、０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、の製剤を含む。製剤は、約５．９のｐＨを有し得る。
【0017】
４．２．Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法
本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）媒介性疾患を治療するための方法にも関し、治療方法は、本発明の単位用量を、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）媒介性疾患を有する対象に皮下投与することを含む。本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の１用量を皮下投与することを含み、この用量が＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである、方法にも関する。本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を皮下投与することを含み、この用量が＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである、方法にも関する。
本発明は、対象におけるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）媒介性疾患を治療するための方法にも関し、治療方法は、本発明の単位用量を、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）媒介性疾患を有する対象に皮下投与することを含む。本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の１用量を皮下投与することを含み、この用量が＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである、方法にも関する。本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を皮下投与することを含み、この用量が＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである、方法にも関する。
【0018】
本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の１用量を皮下投与することを含み、この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供される、方法にも関する。この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度を上回る血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量を週１回投与することで、４００ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量は、単回の投与工程で皮下投与され得る。対象に投与される用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）のＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。
【0019】
本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を皮下投与することを含み、この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供される、方法にも関する。この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度を上回る血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量を週１回投与することで、４００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量は、単回の投与工程で皮下投与され得る。対象に投与される用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。
【0020】
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患はループスであり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり得る。用量又は単位用量の投与により、患者のＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答率のベースラインからの改善がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象はＢＩＣＬＡ応答を有し得、ここでＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリー時に中等度又は重度の疾患活性を有する全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つの勾配（例えば、全Ａ（重度疾患）スコアのＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性なし）への減少及び全ＢスコアのＣ又はＤへの減少）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａの不在又は２つ以上の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコア；（３）全ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化なし；（４）医師の総合評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコル処置の開始）なしと定義される。用量又は単位用量の投与により、患者の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数（ＳＲＩ）４スコアのベースラインからの改善がもたらされ得る。対象は、以下の基準の全てが満たされた場合、ＳＲＩ（４）を達成する。１．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの減少；２．１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義される新たな冒された器官系がないこと；３．ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較されること；４．３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと。ループスは、ＳＬＥ、ループス腎炎、及び皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）を含む。
【0021】
治療方法は、対象におけるＳＬＥ疾患活性を低減させ得る。対象におけるＳＬＥ疾患活性の低減は、ａ）対象におけるＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答、ｂ）対象におけるＳＲＩ（４）応答、及び／又は対象の皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数（ＣＬＡＳＩ）スコアを、治療前の対象のＣＬＡＳＩスコアと比較して低下させることを含み得る。
【0022】
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は自己免疫疾患であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は筋炎であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患はシェーグレン症候群であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は強皮症であり得る。
【0023】
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、患者が健康なドナーと比較して高いＩＦＮＧＳを有する疾患として定義され得る。高いＩＦＮＧＳは、患者の全血及び／又は病変組織（例えば筋肉及び皮膚）におけるものであり得る。高いＩＦＮＧＳは、４遺伝子、５遺伝子、又は２１遺伝子スコアとして測定され得る。
【0024】
４．３．用量
単位用量（単位用量形態、薬剤単位用量、又は薬剤単位用量形態とも称される）とは、単回単位から形成される用量である。単位用量（単位用量形態）は、単回の投与工程で対象に投与することに好適である。単位用量（単位用量形態）は、例えば、使い捨てのプレフィルドシリンジ又は自動注射器などの単回単位容器中にパッケージされ得る。単位用量は、これらを、所定量の薬物を含有する単回用量単位として、注文、パッケージ化、取り扱い、及び投与することが可能であるという利点を提供する。単位用量は、投与ミスを減らし、廃棄物を低減する。
単位用量（単位用量形態、薬剤単位用量、又は薬剤単位用量形態とも称される）とは、単回単位から形成される用量である。単位用量（単位用量形態）は、単回の投与工程で対象に投与することに好適である。単位用量（単位用量形態）は、例えば、使い捨てのプレフィルドシリンジ又は自動注射器などの単回単位容器中にパッケージされ得る。単位用量は、これらを、所定量の薬物を含有する単回用量単位として、注文、パッケージ化、取り扱い、及び投与することが可能であるという利点を提供する。単位用量は、投与ミスを減らし、廃棄物を低減する。
【0025】
別の態様では、本発明は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のＩＦＮＡＲ１阻害剤を含む、皮下投与のための単位用量（薬剤単位用量、単位用量形態、又は薬剤単位用量形態）に関する。単位用量は、１０５～１４９ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤を含み得る。
【0026】
別の態様では、本発明は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含む、皮下投与のための単位用量（薬剤単位用量、単位用量形態、又は薬剤単位用量形態）に関する。
【0027】
単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。単位用量は、１０５ｍｇ～１３５ｍｇのＩＦＮＡＲ阻害剤を含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。単位用量は、１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を含み得る。単位用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になり得る。単位用量は、≦１３５ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤から本質的になり得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。単位用量中のＩＦＮＡＲ１阻害剤の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。単位用量の体積は１ｍｌ以下であり得る。用量又は単位用量は０．５～１ｍｌの体積を有し得る。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであり得る。単位用量の体積は０．８ｍｌであり得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬと、１３０ｍＭのトレハロースと、０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、の製剤を含む。製剤は、約５．９のｐＨを有し得る。
【0028】
別の態様では、本発明は、対象におけるループス（例えばＳＬＥ）を治療するための方法に関し、治療方法は、本発明の単位用量を、ループス（例えばＳＬＥ）を有する対象に皮下投与することを含む。別の態様では、本発明は、対象におけるループス（例えばＳＬＥ）を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を皮下投与することを含み、この用量が＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである、方法にも関する。別の態様では、本発明は、対象におけるループス（例えばＳＬＥ）を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を皮下投与することを含み、この用量が＞１０５ｍｇ～１４９ｍｇである、方法にも関する。
【0029】
別の態様では、本発明は、対象におけるループス（例えばＳＬＥ）を治療する方法であって、ＩＦＮＡＲ１阻害剤の１用量を皮下投与することを含み、この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供される、方法にも関する。この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度を上回る血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量を週１回投与することで、４００ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤を４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量は、単回の投与工程で皮下投与され得る。対象に投与される用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）のＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、約１０５ｍｇ～１３５ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。対象に投与される用量は、約１２０ｍｇのＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。
【0030】
別の態様では、本発明は、対象におけるループス（例えばＳＬＥ）を治療する方法であって、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を皮下投与することを含み、この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供される、方法にも関する。この用量を週１回投与することで、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度を上回る血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量を週１回投与することで、４００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供され得る。この用量は、単回の投与工程で皮下投与され得る。対象に投与される用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、約１０５ｍｇ～１４９ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、約１０５ｍｇ～１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。対象に投与される用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。
【0031】
本発明の方法は、用量又は単位用量を６～８日おきに皮下投与することを含み得る。用量又は単位用量は、１週間に１回（ＱＷ）投与され得る。用量又は単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得、方法は、用量を１週間に１回（ＱＷ）単回の投与工程で投与することを含む。言い換えると、方法は、ＱＷの１２０ｍｇのその機能的バリアントのアニフロルマブを投与することを含む。用量又は単位用量は、少なくとも約４週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約８週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１２週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約１６週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２０週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２４週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約２８週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも約３２週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、約８週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、単回の皮下投与工程での送達に好適となる体積を有し得る。用量又は単位用量は０．５～１ｍｌの体積を有し得る。用量又は単位用量は１ｍｌ未満の体積を有し得る。用量又は単位用量は約０．８ｍｌの体積を有し得る。
【0032】
用量又は単位用量の投与により、患者中に、血漿１ｍｌあたり≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度（すなわち≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、約１０～１００μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、２０～８０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、３０～７０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち２０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち３０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち４０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、２０～１００μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、約３０～８０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、４０～７０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。
【0033】
用量又は単位用量は、対象中で、（Ｑ４Ｗ）ごとに１回投与される３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供される治療効果と少なくとも等価の治療効果をもたらし得る。用量又は単位用量は、対象中に、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供されるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度よりも高い、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度をもたらし得る。
【0034】
本発明の方法は、用量又は単位用量を６～８日おきに皮下投与することを含み得る。用量又は単位用量は、１週間に１回（ＱＷ）投与され得る。用量又は単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得、方法は、用量を１週間に１回（ＱＷ）単回の投与工程で投与することを含む。言い換えると、方法は、ＱＷの１２０ｍｇのその機能的バリアントのアニフロルマブを投与することを含む。用量又は単位用量は、少なくとも４週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも８週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも１２週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも１６週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも２０週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも２４週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも２８週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、少なくとも３２週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、約８週間の間、１週間に１回投与され得る。用量又は単位用量は、単回の皮下投与工程での送達に好適となる体積を有し得る。用量又は単位用量は０．５～１ｍｌの体積を有し得る。用量又は単位用量は１ｍｌ未満の体積を有し得る。用量又は単位用量は約０．８ｍｌの体積を有し得る。
【0035】
用量又は単位用量の投与により、患者中に、血漿１ｍｌあたり≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度（すなわち≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、１０～１００μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、２０～８０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、３０～７０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち２０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち３０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち４０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、２０～１００μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、約３０～８０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。用量又は単位用量の投与により、対象中に、４０～７０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。
【0036】
用量又は単位用量は、対象中で、（Ｑ４Ｗ）ごとに１回投与される３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供される治療効果と少なくとも等価の治療効果をもたらし得る。用量又は単位用量は、対象中に、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供されるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度よりも高い、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度をもたらし得る。
【0037】
用量又は単位用量は、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ ｏｒ １２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、又は１４９ｍｇであり得る。
【0038】
４．４．対象
対象は、ヒト対象であり得る。対象は、成体であり得る。対象は、ループスを有し得る。対象は、ＳＬＥを有し得る。対象は、活性のＳＬＥを有し得る。対象は、中等度から重度のＳＬＥを有し得る。対象は、ループス腎炎（ＬＮ）を有し得る。対象は、ＣＬＥを有し得る。対象は、筋炎を有し得る。対象は、強皮症を有し得る。対象は、シェーグレン症候群を有し得る。
対象は、ヒト対象であり得る。対象は、成体であり得る。対象は、ループスを有し得る。対象は、ＳＬＥを有し得る。対象は、活性のＳＬＥを有し得る。対象は、中等度から重度のＳＬＥを有し得る。対象は、ループス腎炎（ＬＮ）を有し得る。対象は、ＣＬＥを有し得る。対象は、筋炎を有し得る。対象は、強皮症を有し得る。対象は、シェーグレン症候群を有し得る。
【0039】
対象は、高いＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーを有する患者であり得る。対象は、用量又は単位用量の投与前に、Ｉ型インターフェロンで刺激された遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験結果の高い患者であり得る。ＩＦＮＧＳは、２１遺伝子シグネチャーであり得る。ＩＦＮＧＳは、４遺伝子シグネチャーであり得る。ＩＦＮＧＳは、５遺伝子シグネチャーであり得る。対象は、全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の高い発現レベルを有し得る。対象は、全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６の高い発現レベルを有し得る。方法は、用量又は単位用量による治療前に、対象をＩＦＮＧＳ試験結果の高い患者として同定することを含み得る。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定することを含み得る。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定することを含み得る。方法は、対象の全血中の遺伝子ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６の発現をＲＴ－ＰＣＲによって測定することを含み得る。遺伝子発現は、対象から単離された試料中で測定され得る。測定は、物理的測定工程を含み得る。
【0040】
対象は、ベースライン（すなわち、用量による治療前）で、約１３の２１－ＩＦＮＧＳスコアを有し得る。対象は、ベースライン（すなわち、用量による治療前）で、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６の２１－ＩＦＮＧＳスコアを有し得る。対象は、ベースライン（すなわち、用量による治療前）で、約１３．１の２１－ＩＦＮＧＳスコアを有し得る。
【0041】
４．５．医薬組成物
別の態様では、本発明は、その対象中のＳＬＥを治療するのに使用するための医薬組成物であって、方法が、対象に医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が、本発明の単位用量を含む、医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、その対象中のＳＬＥを治療するのに使用するための医薬組成物であって、方法が、対象に医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が、本発明の単位用量を含む、医薬組成物に関する。
【0042】
別の態様では、本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、方法が、対象に医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が、本発明の単位用量を含む、医薬組成物に関する。
【0043】
別の態様では、本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法が、対象に医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を含み、この用量が＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇである、医薬組成物に関する。アニフロルマブ又はその機能的バリアントの用量は、単位用量（単位用量形態、薬剤単位用量形態、薬剤単位用量）であり得る。機能的アニフロルマブバリアントは、アニフロルマブの抗原結合断片、並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。
【0044】
別の態様では、本発明は、対象におけるＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、方法が、対象に医薬組成物を皮下投与することを含み、医薬組成物が、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの１用量を含み、この医薬組成物を週１回投与することで、３００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度と少なくとも等価の血漿濃度が対象中に提供される、医薬組成物に関する。この用量を週１回投与することで、４００ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回静脈内投与することによって提供される血漿濃度とほぼ等価の血漿濃度が対象中に提供され得る。用量は、＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。
【0045】
医薬組成物の投与により、患者中に、血漿１ｍｌあたり≧１０μｇ（すなわち１０μｇ以上）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度（すなわち≧１０μｇ／ｍｌの血漿濃度）がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、１０～１００μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、２０～８０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、３０～７０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントの血漿濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、≧２０μｇ／ｍｌ（すなわち２０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、≧３０μｇ／ｍｌ（すなわち３０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、≧４０μｇ／ｍｌ（すなわち４０μｇ／ｍｌ以上）の、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、２０～１００μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、３０～８０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。医薬組成物の投与により、対象中に、４０～７０μｇ／ｍｌの、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度がもたらされ得る。
【0046】
医薬組成物は、対象中で、（Ｑ４Ｗ）ごとに１回投与される３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供される治療効果と少なくとも等価の治療効果をもたらし得る。医薬組成物は、対象中に、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの静脈内用量のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの投与によって提供されるアニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度よりも高い、アニフロルマブ又はその機能的バリアントのトラフ濃度をもたらし得る。アニフロルマブ又はその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
【0047】
４．６．製剤
ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのＩＦＮＡＲ１阻害剤と、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
【0048】
アニフロルマブ又はその機能的バリアントは、医薬組成物内に含まれ得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
【0049】
単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。単位用量は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。単位用量は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。単位用量は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。単位用量は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。単位用量は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。単位用量は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
【0050】
医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
【0051】
対象への投与に適し、アニフロルマブを含む安定な製剤については、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第１０１２５１９５Ｂ１号明細書に詳述されている。
【0052】
４．７．ステロイド
ループス（例えばＳＬＥ）を有する多くの患者が、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を投与される。しかしながら、コルチコステロイドは臓器障害に関連している。アニフロルマブは、ループス（例えばＳＬＥ）患者におけるコルチコステロイド（グルココルチコイド）の漸減（ステロイド使用量の削減）を可能にする。治療方法又は方法は、対象にコルチコステロイドを投与することを含み得、任意選択的に、このコルチコステロイドは経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与するコルチコステロイドの用量を漸減すること（ステロイド使用量の削減）を含み得る。方法は、コルチコステロイドの初回用量を投与し、その後、コルチコステロイドの第２回用量を投与することを含み得、ここでコルチコステロイドの第２回用量は、コルチコステロイドの初回用量よりも少ない。コルチコステロイドの第２回用量は、約７．５ｍｇのプレドニゾン等価物用量以下であり得る（表５－４を参照）。コルチコステロイドの第２回用量は、５ｍｇのプレドニゾン等価物用量以下であり得る。方法又は治療方法は、コルチコステロイドの第２回用量を１日１回投与することを含み得る。コルチコステロイドの初回用量は、約１０ｍｇのプレドニゾン等価物用量であり得る。方法は、患者に投与するコルチコステロイドの用量を、１日１０ｍｇ以上から１日１０ｍｇ未満まで漸減させることを含み得る。方法又は治療方法は、コルチコステロイドの第２回用量を１日１回投与することを含み得る。方法は、数週間持続するコルチコステロイドの低減された用量の投与を可能にし得る。コルチコステロイドの第２回用量は、少なくとも２４週間の間投与され得る。コルチコステロイドの第２回用量は、少なくとも２８週間の間投与され得る。
ループス（例えばＳＬＥ）を有する多くの患者が、コルチコステロイド（グルココルチコイド、経口コルチコステロイド、ＯＣＳ）を投与される。しかしながら、コルチコステロイドは臓器障害に関連している。アニフロルマブは、ループス（例えばＳＬＥ）患者におけるコルチコステロイド（グルココルチコイド）の漸減（ステロイド使用量の削減）を可能にする。治療方法又は方法は、対象にコルチコステロイドを投与することを含み得、任意選択的に、このコルチコステロイドは経口コルチコステロイドである。方法は、対象に投与するコルチコステロイドの用量を漸減すること（ステロイド使用量の削減）を含み得る。方法は、コルチコステロイドの初回用量を投与し、その後、コルチコステロイドの第２回用量を投与することを含み得、ここでコルチコステロイドの第２回用量は、コルチコステロイドの初回用量よりも少ない。コルチコステロイドの第２回用量は、約７．５ｍｇのプレドニゾン等価物用量以下であり得る（表５－４を参照）。コルチコステロイドの第２回用量は、５ｍｇのプレドニゾン等価物用量以下であり得る。方法又は治療方法は、コルチコステロイドの第２回用量を１日１回投与することを含み得る。コルチコステロイドの初回用量は、約１０ｍｇのプレドニゾン等価物用量であり得る。方法は、患者に投与するコルチコステロイドの用量を、１日１０ｍｇ以上から１日１０ｍｇ未満まで漸減させることを含み得る。方法又は治療方法は、コルチコステロイドの第２回用量を１日１回投与することを含み得る。方法は、数週間持続するコルチコステロイドの低減された用量の投与を可能にし得る。コルチコステロイドの第２回用量は、少なくとも２４週間の間投与され得る。コルチコステロイドの第２回用量は、少なくとも２８週間の間投与され得る。
【0053】
本発明の方法は、対象に標準治療（ＳＯＣ）を施すことを含み得る。本発明の方法は、対象にステロイドを投与することを含み得る。方法又は本発明の方法は、対象中でのステロイド使用量の削減を含み得、対象に投与するステロイドの用量は、ベースラインにおける削減前用量から削減後用量まで漸減する。
【0054】
方法は、対象中でのステロイド使用量の削減を含み得、対象に投与するステロイドの用量は、ベースラインにおける削減前用量から削減後用量まで漸減する。削減後用量は、≦７．５ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価物用量であり得る。削減前用量は、２０ｍｇ／日のプレドニゾン又はプレドニゾン等価物用量であり得る。ステロイドは、グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、経口グルココルチコイドを含み得る。ステロイドは、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノロンアセトニド、シクレソニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、デフラザコート、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、トリアムシノロン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾール、コルチゾン、コルチコステロン、クロコルトロン、ジヒドロキシコルチゾン、アルクロメタゾン、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、フルコルトロン、フルプレドニデン、フルアンドレノロン、フルオロメトロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、デソニド、ジフロラゾン、フルランドレノリド、フルオシノニド、プレドニカルベート、デソキシメタゾン、フルプレドニゾロン、プレドニゾン、アゼラスチン、２１－リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、ハロプレドン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、１７－酪酸ヒドロコルチゾン、２１－酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、２１－リン酸プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、又はこれらの混合物からなる群から選択され得る。ステロイドはプレドニゾンであり得る。
【0055】
４．８．装置
本発明は、本発明の単位用量、又は本発明のいずれかの使用のための医薬組成物を含む注射装置にも関する。注射装置中の医薬は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射装置中の医薬組成物の体積は、少なくとも約０．８ｍｌであり得る。医薬組成物の体積は約０．８ｍｌであり得る。
本発明は、本発明の単位用量、又は本発明のいずれかの使用のための医薬組成物を含む注射装置にも関する。注射装置中の医薬は、＞１０５ｍｇ（すなわち１０５ｍｇ超）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射装置中の医薬組成物の体積は、少なくとも約０．８ｍｌであり得る。医薬組成物の体積は約０．８ｍｌであり得る。
【0056】
注射装置中の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤とを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。医薬組成物は、５０ｍＭのリジンＨＣｌを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１３０ｍＭのトレハロース二水和物を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、０．０５％のポリソルベート８０を含み得る。注射装置中の医薬組成物は、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌを含み得る。注射装置中の医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍＬのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、５０ｍＭのリジンＨＣｌと、１３０ｍＭのトレハロース二水和物と、０．０５％のポリソルベート８０と、２５ｍＭのヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌとを含み得る。
【0057】
抗体の皮下投与を提供することに加えて、（例えば家庭で使用するために）自己投与する能力は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）、自動注射器（ＡＩ）、又はこれらの組み合わせによる皮下投与によって更に強化され得る。こうした装置は、皮下用量の抗体を投与するのに十分に忍容性があり及び信頼することができ、患者のケアを最適化するための更なる選択肢を提供することが判明している。当然ながら、こうした装置は、患者の頻繁な診療所訪問の負担を低減し得る。好適なＡＰＦＳ装置の例は、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ． ａｌ［６］に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0058】
ＡＰＦＳ装置は、典型的には１ｍｌの最大体積を投与するため、本発明者らによって解明された用量は、ＡＰＦＳの投与に関して更なる利点を提供する。＞１０５ｍｇ～＜１５５ｍｇの範囲の用量は、約０．８ｍｌの体積によって容易に収容され得るため、本発明の用量は、ＡＰＦＳ及びＡＩの投与に比類なく適している。比較のため、アニフロルマブの粘度が原因で、より大きな用量（具体的には＞１５０ｍｇの用量）が＞１ｍｌの体積内で投与される必要があり、これは少なくとも２回のＳＣ注射を必要とするが、これは患者に不都合であり、また複数のプレフィルド装置を必要とする。
【0059】
送達装置は、この用量の手動によるＳＣ投与を可能にするように設計された、単回使用の使い捨てシステムであり得る。
【0060】
本発明は、単位用量を含む注射装置にも関する。単位用量は、＞１０５ｍｇ（すなわち少なくとも１０５ｍｇ）及び＜１５０ｍｇ（すなわち１５０ｍｇ未満）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、≦１３５ｍｇ（すなわち１３５ｍｇ以下）のアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置の単位用量は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを含み得る。注射装置の単位用量は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。注射装置の単位用量は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。注射装置の単位用量は、約１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントから本質的になり得る。注射装置中の単位用量中のアニフロルマブ又はその機能的バリアントの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌであり得る。注射装置中の単位用量の体積は１ｍｌ未満であり得る。注射装置中の単位用量は０．５～１ｍｌの体積を有し得る。単位用量の濃度は約０．８ｍｌであり得る。単位用量の体積は０．８ｍｌであり得る。注射装置中の単位用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、約２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。注射装置中の単位用量は、１５０～２００ｍｇ／ｍｌのアニフロルマブ又はその機能的バリアントと、２５～１５０ｍＭのリジン塩と、非荷電賦形剤との製剤を含み得る。単位用量は、２５ｍＭのヒスチジン－ＨＣＬと、１３０ｍＭのトレハロースと、０．０５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０と、の製剤を含む。製剤は、約５．９のｐＨを有し得る。
【0061】
注射装置は、プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）であり得る。注射装置は、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＦＰＳ）であり得る。注射装置は、自動注射器（ＡＩ）であり得る。
【0062】
４．９．キット
本発明は、本発明の単位用量及び使用説明書を含むキットであって、使用説明書が、単位用量を対象に皮下投与するための説明書を含む、キットにも関する。本発明は、本発明の使用のための医薬組成物を含むキットであって、使用説明書が、医薬組成物を対象に皮下投与するための説明書を含む、キットにも関する。
本発明は、本発明の単位用量及び使用説明書を含むキットであって、使用説明書が、単位用量を対象に皮下投与するための説明書を含む、キットにも関する。本発明は、本発明の使用のための医薬組成物を含むキットであって、使用説明書が、医薬組成物を対象に皮下投与するための説明書を含む、キットにも関する。
【0063】
本発明は、本発明のいずれかの注射装置及び使用説明書を含むキットであって、使用説明書が、単位用量又は医薬組成物を対象に皮下投与するための注射装置の使用説明書を含む、キットにも関する。
【0064】
使用説明書は、注射装置、単位用量、及び／又は医薬組成物が、ＳＬＥの治療に使用するためのものであることを明記してもよい。本発明のキットはパッケージングを含んでもよく、パッケージングは、注射装置及び使用説明書を保持するように構成されている。使用説明書は、注射装置に添付され得る。使用説明書は、＞１０５ｍｇ及び＜１５０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与するための説明書を含み得る。使用説明書は、≦１３５ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与するための説明書を含み得る。使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを投与するための説明書を含み得る。使用説明書は、１２０ｍｇのアニフロルマブ又はその機能的バリアントを４週間に１回投与するための説明書を含み得る。使用説明書は、対象を、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患を有するものとして定義することができる。使用説明書は、対象を、ループス（例えばＳＬＥ）を有するものとして定義することができる。使用説明書は、書面による説明書であり得る。使用説明書は、Ｉ型ＩＦＮ阻害剤が皮下投与用であることを明記し得る。
【0065】
使用説明書は、注射装置、単位用量、及び／又は医薬組成物が、本発明の方法のいずれかで使用するためのものであることを明記してもよい。
【0066】
本発明は、本発明のキット、又は本発明の医薬組成物、若しくは本発明の単位用量を製造する方法にも関する。
【0067】
４．１０．Ｉ型ＩＦＮ媒介性シグナル伝達の阻害剤
Ｉ型ＩＦＮ媒介性シグナル伝達の阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体であり得る。
Ｉ型ＩＦＮ媒介性シグナル伝達の阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１阻害剤であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧ１クラスヒトモノクローナル抗体であり得る。
【0068】
抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み得る。抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）を含み得る。抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）を含み得る。抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。
【0069】
抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖可変領域を含み得る。抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖定常領域を含み得る。抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含むヒト重鎖定常領域を含み得る。抗体は、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによって付番されるＬ２３４Ｆのアミノ酸置換をＦｃ領域に含み得、上記の抗体は、非修飾抗体と比較して少なくとも１つのＦｃリガンドに対する低下した親和性を示す。抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖を含み得る。抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。
【0070】
抗体は、以下を含み得る：ａ）配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；（ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；ｃ）配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）。
【0071】
抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むヒト重鎖、及び（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むヒト軽鎖を含み得る。
【0072】
ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、アニフロルマブ又はその機能的バリアントであり得る。
【0073】
ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、約３．８８μｇ ｍＬ－１のＩＣ８０を有し得、ここで、ＩＣ８０は、ベースラインと比較して８０％の２１－ＩＦＮＧＳ発現の最大阻害を得るのに必要な概算濃度として定義される。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、約６のＩＣ５０を有し得る。ＩＦＮＡＲ１阻害剤は、約６．５６ｎＭのＩＣ５０を有し得る。
【0074】
５．定義
５．１．Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の阻害剤
５．１．１．アニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６、アニフロ（ａｎｉｆｒｏ）、ＡＮＩ）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達を下方制御し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を抑制する。アニフロルマブに関する開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び同第９，９８８，４５９号明細書で見出すことができる。アニフロルマブの配列情報を表５－１に示し、配列を図４８及び４９に示す。
５．１．Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の阻害剤
５．１．１．アニフロルマブ
アニフロルマブ（ＭＥＤＩ－５４６、アニフロ（ａｎｉｆｒｏ）、ＡＮＩ）は、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に対するヒト免疫グロブリンＧ１カッパ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲシグナル伝達を下方制御し、ＩＦＮ誘導性遺伝子の発現を抑制する。アニフロルマブに関する開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，６６２，３８１号明細書及び同第９，９８８，４５９号明細書で見出すことができる。アニフロルマブの配列情報を表５－１に示し、配列を図４８及び４９に示す。
【0075】
【表1】
【0076】
アニフロルマブは、Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ１）のサブユニット１に高い特異性及び親和性で結合するヒト免疫グロブリンＧ１カッパモノクローナル抗体である。この結合により、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達が阻害され、それによってＩ型ＩＦＮの生物活性を遮断する。アニフロルマブはまた、ＩＦＮＡＲ１の内部移行を誘発し、それにより受容体の集合に利用可能な細胞表面のＩＦＮＡＲ１のレベルを低下させる。受容体媒介性Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達を遮断することにより、ＩＦＮ応答性遺伝子の発現、並びに下流の炎症性及び免疫学的プロセスが阻害される。Ｉ型ＩＦＮの阻害により、血漿細胞の分化が遮断され、末梢Ｔ細胞サブセットが正規化され、ＳＬＥ中で異常調節される適応免疫と先天性免疫間のバランスを回復させる。
【0077】
ＳＬＥを有する成人患者において、４週間に１回静脈内注入により用量≧３００ｍｇのアニフロルマブを投与すると、血中で２１遺伝子Ｉ型インターフェロン薬力学的（ＰＤ）シグネチャーの均一な中和（≧８０％）が示された。この抑制は、治療後４週間ほどの早期に発生し、５２週間の治療期間にわたって、維持されるか、又は更に抑制された。ＳＬＥ臨床試験の５２週間の治療期間の終了時におけるアニフロルマブの退薬後、血中試料中のＩ型ＩＦＮ ＰＤシグネチャーは、８～１２週間以内にベースラインレベルに戻った。アニフロルマブ１５０ｍｇ ＩＶは、早期の時点における遺伝子シグネチャーの＜２０％の抑制を示し、これは、治療期間の終了時までに最大で＜６０％に達した。
【0078】
アニフロルマブは、それぞれ配列番号３、配列番号４、及び配列番号５のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）；並びにそれぞれ配列番号６、配列番号７、及び配列番号８のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）を含む免疫グロブリンである。アニフロルマブは、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを含む免疫グロブリンである。
【0079】
アニフロルマブの定常領域は、アニフロルマブが少なくとも１つのＦｃリガンドに対して非修飾抗体と比較して低下した親和性を示すように修飾されている。アニフロルマブは、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のＥＵインデックスによって付番される、Ｌ２３４Ｆのアミノ酸置換をＦｃ領域内に含む、ＩＦＮＡＲ１に対して特異的な修飾されたＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、Ｋａｂａｔ（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）に記載のＥＵインデックスによって付番される、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及び／又はＰ３３１Ｓのアミノ酸置換をＦｃ領域内に含む、ＩＦＮＡＲ１に特異的な修飾されたＩｇＧクラスのモノクローナル抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号９の軽鎖定常領域及び配列番号１０の重鎖定常領域を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。アニフロルマブは、配列番号１１の重鎖及び配列番号１２の軽鎖を含む抗体である。
【0080】
アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブと同じ機能を実施する配列バリアントである。アニフロルマブの機能的バリアントは、アニフロルマブと同じ標的に結合し、アニフロルマブと同じエフェクター機能を有するバリアントである。機能的アニフロルマブバリアントは、アニフロルマブの抗原結合断片並びにアニフロルマブの抗体及び免疫グロブリン誘導体を含む。機能的バリアントは、バイオシミラー及び互換可能な産物を含む。バイオシミラー及び互換可能な産物という用語は、ＦＤＡ及びＥＭＡによって定義される。バイオシミラーという用語は、承認された（例えば、ＦＤＡで承認された）生物学的産物（参照産物、例えば、アニフロルマブ）と構造の観点で高度に類似し、及び薬物動態、安全性及び有効性の観点で参照産物との臨床的に有意な差異を有しない生物学的産物を指す。バイオシミラーの臨床的に有意な差異の存在は、ヒト薬物動態（曝露）及び薬力（応答）研究並びに臨床免疫原性の評価において評価されてもよい。互換可能な産物は、任意の所与の患者において参照産物と同じ臨床結果をもたらすことが想定されるバイオシミラーである。
【0081】
例えば、参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、配列番号３と比較して最大で２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較して最大で２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較して最大で２つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較して最大で２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較して最大で２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較して最大で２つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは、同じ親和性で結合する。
【0082】
参照（アニフロルマブ）抗体のバリアントは、配列番号３と比較して最大で１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ１；配列番号４と比較して最大で１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ２；配列番号５と比較して最大で１つのアミノ酸差異を有する重鎖ＣＤＲ３；配列番号６と比較して最大で１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ１；配列番号７と比較して最大で１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号８と比較して最大で１つのアミノ酸差異を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み得、バリアント抗体は、アニフロルマブの標的（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、任意選択的に、同じ親和性で結合する。
【0083】
バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのＣＤＲにおいて、ＣＤＲあたり最大で２つ（任意選択的に、最大で１つ）のアミノ酸差異があるという条件で、全体で最大で５、４又は３つのアミノ酸差異を有してもよい。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのＣＤＲにおいて、ＣＤＲあたり最大で２つのアミノ酸差異があるという条件で、全体で最大で２つ（任意選択的に、最大で１つ）のアミノ酸差異を有してもよい。バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのＣＤＲにおいて、ＣＤＲあたり最大で１つのアミノ酸差異があるという条件で、全体で最大で２つ（任意選択的に、最大で１つ）のアミノ酸差異を有してもよい。
【0084】
バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのフレームワーク領域において、フレームワーク領域あたり最大で２つ（任意選択的に、最大で１つ）のアミノ酸差異があるという条件で、全体で最大で５、４又は３つのアミノ酸差異を有してもよい。任意選択的に、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのフレームワーク領域において、フレームワーク領域あたり最大で２つのアミノ酸差異があるという条件で、全体で最大で２つ（任意選択的に、最大で１つ）のアミノ酸差異を有する。任意選択的に、バリアント抗体は、対応する参照（アニフロルマブ）抗体と比較されるとき、そのフレームワーク領域において、フレームワーク領域あたり最大で１つのアミノ酸差異があるという条件で、全体で最大で２つ（任意選択的に、最大で１つ）のアミノ酸差異を有する。
【0085】
バリアント抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含み得、ここで、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較して、最大で１４つのアミノ酸差異（各ＣＤＲにおいて最大で２つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域において最大で２つのアミノ酸差異）を有し、軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較して、最大で１４つのアミノ酸差異（各ＣＤＲにおいて最大で２つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域において最大で２つのアミノ酸差異）を有し、バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは、同じ親和性で結合する。
【0086】
バリアント重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称され得る。バリアント抗体は、本明細書中に記載される可変重鎖及び可変軽鎖を含み得、重鎖は、本明細書中の重鎖配列と比較して、最大で７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲにおいて最大で１つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域において最大で１つのアミノ酸差異）を有し、軽鎖は、本明細書中の軽鎖配列と比較して、最大で７つのアミノ酸差異（各ＣＤＲにおいて最大で１つのアミノ酸差異及び各フレームワーク領域において最大で１つのアミノ酸差異）を有し、バリアント抗体は、参照（アニフロルマブ）抗体と同じ標的抗原（例えば、ＩＦＮＡＲ）に、好ましくは、同じ親和性で結合する。
【0087】
アニフロルマブの機能的バリアントには、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／０２３９７６Ａ１号パンフレットに記載される抗体が含まれる（表５－２）。
【0088】
【表2】
【0089】
機能的バリアントには、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。機能的バリアントには、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含む抗体が含まれる。
【0090】
ＩＦＮＡＲ阻害剤は、配列番号１３のＶＨアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体であり得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１６のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１３のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１５のＶＬアミノ酸配列を含み得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１６のＶＨ配列及び配列番号１４のＶＬアミノ酸配列を含み得る。
【0091】
アニフロルマブ及び抗ＩＦＮＡＲ抗体の機能的バリアントとしては、参照により本明細書に組み込まれる中国特許第１１３２７８０７号明細書に記載のＱＸ００６Ｎ抗体が挙げられる。
【0092】
【表3】
【0093】
ＩＦＮＡＲ阻害剤は、配列番号１７のＶＨアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体であり得る。抗ＩＦＮＡＲ抗体は、配列番号１８のＶＬアミノ酸配列を含み得る。
【0094】
ＱＸ００６Ｎは、それぞれ配列番号１９、配列番号２０、及び配列番号２１のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）；並びにそれぞれ配列番号２２、配列番号２３、及び配列番号２３のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３（又はその機能的バリアント）を含む免疫グロブリンである。ＱＸ００６Ｎは、ＶＨアミノ酸配列の配列番号１７ＶＬアミノ酸配列の配列番号１８を含む免疫グロブリンである。
【0095】
５．１．２．シファリムマブ
シファリムマブ（ＭＥＤＩ－５４５）は、ＩＦＮ－αサブタイプの大部分に結合してこれを中和する完全ヒト免疫グロブリンＧ１κモノクローナル抗体である［７］。シファリムマブは、米国特許第７，７４１，４４９号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。中等度から重度の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する成人の第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照研究（ＮＣＴ０１２８３１３９）において、シファリムマブの有効性及び安全性を評価した。４３１名の患者を無作為化し、標準処置薬に加えて、毎月静脈内シファリムマブ（２００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇ）或いはプラセボを投与した。主要有効性評価項目は、５２週目にＳＬＥレスポンダー指数応答を達成した患者の割合であった。プラセボと比較して、シファリムマブ（全ての投薬量）を投与された患者のより大きな割合が主要評価項目を満たした（プラセボ：４５．４％；２００ｍｇ：５８．３％；６００ｍｇ：５６．５％；１２００ｍｇ ５９．８％）。
シファリムマブ（ＭＥＤＩ－５４５）は、ＩＦＮ－αサブタイプの大部分に結合してこれを中和する完全ヒト免疫グロブリンＧ１κモノクローナル抗体である［７］。シファリムマブは、米国特許第７，７４１，４４９号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。中等度から重度の活動性全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する成人の第ＩＩｂ相無作為化二重盲検プラセボ対照研究（ＮＣＴ０１２８３１３９）において、シファリムマブの有効性及び安全性を評価した。４３１名の患者を無作為化し、標準処置薬に加えて、毎月静脈内シファリムマブ（２００ｍｇ、６００ｍｇ又は１２００ｍｇ）或いはプラセボを投与した。主要有効性評価項目は、５２週目にＳＬＥレスポンダー指数応答を達成した患者の割合であった。プラセボと比較して、シファリムマブ（全ての投薬量）を投与された患者のより大きな割合が主要評価項目を満たした（プラセボ：４５．４％；２００ｍｇ：５８．３％；６００ｍｇ：５６．５％；１２００ｍｇ ５９．８％）。
【0096】
５．２．ステロイド
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ、グルココルチコイド）としては、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンが挙げられる。経口プレドニゾンの等価物用量の例を（表５－４）に示す。
経口コルチコステロイド（ＯＣＳ、グルココルチコイド）としては、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びトリアムシノロンが挙げられる。経口プレドニゾンの等価物用量の例を（表５－４）に示す。
【0097】
【表4】
【0098】
５．３．評価項目
５．３．１．ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数）
対象は、以下の基準の全てが満たされた場合、ＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの減少；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義される新たな冒された器官系がないこと
・ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較されること；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと。
５．３．１．ＳＲＩ（≧４の全身性エリテマトーデスレスポンダー指数）
対象は、以下の基準の全てが満たされた場合、ＳＲＩ（４）を達成する：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧４ポイントのベースラインからの減少；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義される新たな冒された器官系がないこと
・ＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較されること；
・３ポイントＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと。
【0099】
ＳＲＩ（Ｘ）（Ｘ＝５、６、７、又は８）は、以下の基準を満たす対象の割合によって定義される：
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの減少；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義される新たな冒された器官系がないこと、又は
・より多くのＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較されること；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、
対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける≧Ｘポイントのベースラインからの減少；
・１以上又は２以上のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａによって定義される新たな冒された器官系がないこと、又は
・より多くのＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂの項目がＢＩＬＡＧ－２００４を用いてベースラインと比較されること；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、
対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化がないこと
【0100】
５．３．２．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ（全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００）
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ疾患活性指数は、臓器徴候のリストであって、各々が定義を有するものからなる。認定治験担当医師又は指定医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了し、各徴候が直近４週間以内に「存在する」又は「存在しない」のいずれかを判定することになる。評価はまた、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の収集を含む。
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ疾患活性指数は、臓器徴候のリストであって、各々が定義を有するものからなる。認定治験担当医師又は指定医師は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価を完了し、各徴候が直近４週間以内に「存在する」又は「存在しない」のいずれかを判定することになる。評価はまた、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの実験室カテゴリーの評価のための血液及び尿の収集を含む。
【0101】
ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ評価は、２４のループス関連項目からなる。それは加重装置であり、そこでは記述子に対して特定臓器の「重量」が乗じられる。例えば、腎臓の記述子に対して４が乗じられ、中枢神経の記述子に対して８が乗じられ、これらの重み付けられた臓器徴候は、最終スコアに合計される。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア範囲は、０～１０５ポイントであり、０は不活性疾患を示す。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアは、ループス疾患活性の有効な、信頼できる、高感度な臨床的評価である。
【0102】
５．３．３．ＢＩＬＡＧ－２００４（イギリス諸島ループス評価群－２００４）
ＢＩＬＡＧ－２００４は、ＳＬＥ患者における臨床的徴候の重症度の変化を取得することができる、９つの器官系（全身、皮膚粘膜、精神神経、筋骨格、心肺、消化管、眼、腎臓、及び血液）による翻訳指数である。それは、設計による順序尺度を有し、総合スコアを有さず；むしろ、直前４週をそれらに先行する４週と比較することによって、異なる器官系を通じた疾患活性を一目で分かるように記録する。それは、医師の処置意図の原則に基づき、疾患活性をＡからＥにかけての５つの異なるレベルに大別する：
・グレードＡは、免疫抑制薬及び／又は＞２０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン若しくは等価物を必要とする非常に活動性の高い疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制剤、抗マラリア剤、又はＮＳＡＩＤを必要とする中等度の疾患活性を表す
・グレードＣは、軽度安定疾患を指す
・グレードＤは、疾患活性がないが、系が以前に罹患していることを意味する
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活性がないことを示す
ＢＩＬＡＧ－２００４は、ＳＬＥ患者における臨床的徴候の重症度の変化を取得することができる、９つの器官系（全身、皮膚粘膜、精神神経、筋骨格、心肺、消化管、眼、腎臓、及び血液）による翻訳指数である。それは、設計による順序尺度を有し、総合スコアを有さず；むしろ、直前４週をそれらに先行する４週と比較することによって、異なる器官系を通じた疾患活性を一目で分かるように記録する。それは、医師の処置意図の原則に基づき、疾患活性をＡからＥにかけての５つの異なるレベルに大別する：
・グレードＡは、免疫抑制薬及び／又は＞２０ｍｇ／日の用量のプレドニゾン若しくは等価物を必要とする非常に活動性の高い疾患を表す
・グレードＢは、より低い用量のコルチコステロイド、局所ステロイド、局所免疫抑制剤、抗マラリア剤、又はＮＳＡＩＤを必要とする中等度の疾患活性を表す
・グレードＣは、軽度安定疾患を指す
・グレードＤは、疾患活性がないが、系が以前に罹患していることを意味する
・グレードＥは、現在又は以前の疾患活性がないことを示す
【0103】
ＢＩＬＡＧ－２００４は、処置意図の原則に基づいて開発されたが、処置は、スコアリング指数に対する関連性を有しない。活動性徴候の存在のみがスコアリングに影響する。
【0104】
５．３．４．ＢＩＣＬＡ（ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価）
ＢＩＣＬＡは、疾患活性指数の専門家コンセンサスによって最初に得られた複合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリー時に中等度又は重度の疾患活性を有する全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つの勾配（例えば、全Ａ（重度疾患）スコアのＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性なし）への減少及び全ＢスコアのＣ又はＤへの減少）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａの不在又は２つ以上の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコア；（３）全ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化なし；（４）医師の総合評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコル処置の開始）なしと定義される。
ＢＩＣＬＡは、疾患活性指数の専門家コンセンサスによって最初に得られた複合指数である。ＢＩＣＬＡ応答は、（１）エントリー時に中等度又は重度の疾患活性を有する全ての身体系におけるベースラインＢＩＬＡＧスコアの改善の少なくとも１つの勾配（例えば、全Ａ（重度疾患）スコアのＢ（中等度）、Ｃ（軽度）、又はＤ（活動性なし）への減少及び全ＢスコアのＣ又はＤへの減少）；（２）新たなＢＩＬＡＧ Ａの不在又は２つ以上の新たなＢＩＬＡＧ Ｂスコア；（３）全ＳＬＥＤＡＩスコアのベースラインからの悪化なし；（４）医師の総合評価における有意な悪化なし（≦１０％）；及び（５）処置失敗（非プロトコル処置の開始）なしと定義される。
【0105】
特に、対象は、以下の基準が満たされる場合、ＢＩＣＬＡレスポンダーである：
・１つの新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は２つ以上の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂの項目によって定義されるとおり、全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ＡのＢ／Ｃ／Ｄへの減少、ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ＢのＣ／Ｄへの減少、及び他の器官系におけるＢＩＬＡＧ－２００４の悪化なし；
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの増加と定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化なし；
・１つの新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ａ又は２つ以上の新しいＢＩＬＡＧ－２００４Ｂの項目によって定義されるとおり、全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ＡのＢ／Ｃ／Ｄへの減少、ベースラインＢＩＬＡＧ－２００４ＢのＣ／Ｄへの減少、及び他の器官系におけるＢＩＬＡＧ－２００４の悪化なし；
・ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおける＞０ポイントのベースラインからの増加と定義される、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋにおけるベースラインからの悪化なし；
・３ポイントのＰＧＡ ＶＡＳでの≧０．３０ポイントの増加によって定義される、対象のループス疾患活性におけるベースラインからの悪化なし；
【0106】
ＢＩＣＬＡ応答は、全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４Ａ及びＢのスコアの改善、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ及びＰＧＡによって評価して悪化がないこと、並びに、ＩＰの中止がないこと、及びプロトコルが認める閾値を超えた禁止薬物の使用がないことを必要とする複合評価項目である。ＢＩＬＡＧは、器官系における相対的な改善を捕捉し（ＳＲＩの改善を示すために使用され、器官系における完全な消散（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を必要とするＳＬＥＤＡＩ－２Ｋとは対照的に）；ＢＩＣＬＡの改善を測定するための使用されるＢＩＬＡＧ－２００４は、臨床的に有意な器官系における相対的改善を検出することができる。
【0107】
５．３．５．ＣＬＡＳＩ（皮膚エリテマトーデス疾患領域及び重症度指数）
ＣＬＡＳＩは、ＳＬＥの皮膚病変を評価するのに用いられる証明された指数であり、２つの別個のスコアからなる：第１のスコアは、疾患の炎症活性を要約する；第２のスコアは、疾患によってできる損傷の尺度である。活動性スコアでは、紅斑、鱗屑／肥大、粘膜病変、最近の毛髪減少、及び非瘢痕性脱毛症が考慮される。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化／萎縮／脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、彼らの色素沈着異常が１２ヶ月以上続いたか否かが尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアが疑われる。上記パラメータの各々は、１３の異なる解剖学的位置で測定され、具体的には、それらが最も多くは皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）に関与することから含められる。各領域内の最も重度の病変が測定される。
ＣＬＡＳＩは、ＳＬＥの皮膚病変を評価するのに用いられる証明された指数であり、２つの別個のスコアからなる：第１のスコアは、疾患の炎症活性を要約する；第２のスコアは、疾患によってできる損傷の尺度である。活動性スコアでは、紅斑、鱗屑／肥大、粘膜病変、最近の毛髪減少、及び非瘢痕性脱毛症が考慮される。損傷スコアは、色素沈着異常、瘢痕化／萎縮／脂肪織炎、及び頭皮の瘢痕化を表す。対象は、彼らの色素沈着異常が１２ヶ月以上続いたか否かが尋ねられ、その場合、色素沈着異常スコアが疑われる。上記パラメータの各々は、１３の異なる解剖学的位置で測定され、具体的には、それらが最も多くは皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）に関与することから含められる。各領域内の最も重度の病変が測定される。
【0108】
５．３．６．圧痛関節及び関節腫脹
関節腫脹数及び圧痛関節数は、左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝に基づき得る。関節数評価用の能動関節は、圧痛及び腫脹がある関節と定義され得る。
関節腫脹数及び圧痛関節数は、左右の肩、肘、手首、中手指節関節（ＭＣＰ）１、ＭＣＰ２、ＭＣＰ３、ＭＣＰ４、ＭＣＰ５、上肢の近位指節間（ＰＩＰ）１、ＰＩＰ２、ＰＩＰ３、ＰＩＰ４、ＰＩＰ５関節、及び下肢の左右の膝に基づき得る。関節数評価用の能動関節は、圧痛及び腫脹がある関節と定義され得る。
【0109】
５．４．薬物動態の用語解説
曲線下面積（ＡＵＣ）：血漿薬物濃度対時間曲線下の面積であり、薬物曝露の指標としての役割を果たす。
曲線下面積（ＡＵＣ）：血漿薬物濃度対時間曲線下の面積であり、薬物曝露の指標としての役割を果たす。
【0110】
Ｃａｖｅ：定常状態平均濃度。
【0111】
Ｃｍａｘ：血漿中の薬物の最大（又はピーク）濃度。
【0112】
Ｃｍｉｎ：最小血漿薬物濃度。
【0113】
Ｃトラフ：次回用量を投与する直前の定常状態における血漿中の薬物濃度。トラフ血漿濃度（定常状態（次回投与の直前に取られる）における投薬間隔の最後に測定される濃度）。
【0114】
ＬＬＯＱ：定量下限（好適な精度及び確度で定量的に決定することのできる試料中の分析質の最低量）。
【0115】
線形薬物動態：血中又は血漿中の薬物濃度が用量の増加に比例して増加し、排出速度が濃度に比例する場合、その薬物は線形薬物動態を示すものとされる。これらの薬物のクリアランス及び分布容積は用量依存的である。
【0116】
非線形薬物動態：線形薬物動態とは反対に、血中又は血漿中の薬物濃度は用量の増加に比例して増加しない。これらのクリアランス及び分布容積は、投与された用量に応じて変化し得る。非線形性は、吸収、分布、及び／又は排出プロセスの任意の構成要素に関連し得る。
【0117】
５．５．ＰＫ／ＰＤ
ＳＣ投与及びＩＶ投与によって得ることが可能な血漿レベルは、血漿薬物濃度－時間曲線（ＡＵＣ）に基づいて比較することができ、これは、ある用量の薬物を投与した後に抗体に対する身体の曝露を反映する。例えば、臨床研究中に、いくつかの時点における血漿濃度を測定することによって、患者の血漿薬物濃度－時間プロファイルをプロットすることができる。コンピュータによるモデリング手法が用いられる場合、任意の所与の用量に対する血漿薬物濃度－時間が予測され得る。続いて、血漿薬物濃度－時間曲線を積分することによって、ＡＵＣ（曲線下面積）を計算することができる。好適な方法論は、Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ．ａｌ．［８］に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の実施例においては、ＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ／６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を用いたノンコンパートメント解析によって計算され、血清濃度－時間曲線（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ、ＣＬ／Ｆ）、最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、及び最大血清濃度到達時間（ｔｍａｘ）下の面積を含んだ。全てのデータはＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ．９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）で解析した。
ＳＣ投与及びＩＶ投与によって得ることが可能な血漿レベルは、血漿薬物濃度－時間曲線（ＡＵＣ）に基づいて比較することができ、これは、ある用量の薬物を投与した後に抗体に対する身体の曝露を反映する。例えば、臨床研究中に、いくつかの時点における血漿濃度を測定することによって、患者の血漿薬物濃度－時間プロファイルをプロットすることができる。コンピュータによるモデリング手法が用いられる場合、任意の所与の用量に対する血漿薬物濃度－時間が予測され得る。続いて、血漿薬物濃度－時間曲線を積分することによって、ＡＵＣ（曲線下面積）を計算することができる。好適な方法論は、Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ．ａｌ．［８］に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の実施例においては、ＰＫパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖ／６．２（Ｃｅｒｔａｒａ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）を用いたノンコンパートメント解析によって計算され、血清濃度－時間曲線（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ、ＣＬ／Ｆ）、最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、及び最大血清濃度到達時間（ｔｍａｘ）下の面積を含んだ。全てのデータはＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ．９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）で解析した。
【0118】
好都合なことに、ＳＣ投与で得ることができるＡＵＣに対するＩＶ投与によって得ることができるＡＵＣの比（ＡＵＣＳＣ／ＡＵＣＩＶ）を計算して、投与経路によって提供されるバイオアベイラビリティの数値比較を提供することができる。本明細書では、「ＡＵＣ比」への言及は、ＡＵＣＳＣ／ＡＵＣＩＶ比を意味する。統計的頑健性を提供するため、ＡＵＣ比は、好ましくは、複数の反復実験（又はコンピュータによるシミュレーション）から計算される平均、中央、又は最頻（例えば平均）値である。このアプローチは、実施例を参照して実証される。平均、中央、又は最頻（好ましくは平均）は、複数の患者（又は複数のコンピュータによるシミュレーション）から得られるデータをプールすることによって導出され得る。かくして、ＡＵＣ比は、複数の患者における平均、中央、又は最頻（好ましくは平均）ＡＵＣを反映することができる。
【0119】
非線形ＰＫは、クリアランスが一定でない場合に発生する。言い換えれば、非線形ＰＫは、クリアランスが用量に応じて変化する場合に発生する。
【0120】
５．６．Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、Ｉ型ＩＦＮの異常調節を特徴とする疾患として定義され得る［９］。Ｉ型ＩＦＮ疾患は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性自己免疫疾患であり得る。Ｉ型ＩＦＮ疾患は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性全身性自己免疫疾患であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては、ループス（ＳＬＥ、ＬＮ、及びＣＬＥを含む）が挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患はループス腎炎であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては、皮膚エリテマトーデスが挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては筋炎が挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては強皮症が挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としてはシェーグレン症候群が挙げられる。
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、Ｉ型ＩＦＮの異常調節を特徴とする疾患として定義され得る［９］。Ｉ型ＩＦＮ疾患は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性自己免疫疾患であり得る。Ｉ型ＩＦＮ疾患は、Ｉ型ＩＦＮ媒介性全身性自己免疫疾患であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては、ループス（ＳＬＥ、ＬＮ、及びＣＬＥを含む）が挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患はループス腎炎であり得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては、皮膚エリテマトーデスが挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては筋炎が挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては強皮症が挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としてはシェーグレン症候群が挙げられる。
【0121】
Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としてはインターフェロノパチーが挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、健康な対象と比較して高い２１遺伝子ＩＦＮＧＳとの関連性を特徴とし得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、健康な対象と比較して高い４遺伝子ＩＦＮＧＳとの関連性を特徴とし得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患は、健康な対象と比較して高い５遺伝子ＩＦＮＧＳとの関連性を特徴とし得る。
【0122】
５．６．１．筋炎
ＳＬＥなどの筋炎（別名：特発性炎症性筋疾患（ＩＭＭ））は、１型ＩＦＮが強く関与する結合組織疾患である。筋炎は、稀な、進行性及び衰弱性の疾患である。筋炎はＩ型ＩＦＮ媒介性疾患である。具体的には、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子は、筋炎を有する患者の全血及び筋中で過剰発現する［１０、１１］。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の発現は、筋炎の疾患活性と相関する［１０、１１］。更に、筋炎を有する患者の標的組織中にはＩ型ＩＦＮ分泌性の形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）が存在する［１２、１３］。加えて、筋炎は、ＩＦＮ治療によって新たに誘導されるか、或いは悪化する［１３、１４］。最終的に、抗ＩＦＮ－αモノクローナル抗体のシファリムマブは、筋肉のＤＭ及びＰＭの両方におけるＩＦＮ遺伝子発現を中和し、これは、筋機能の改善を伴った（実施例、セクション１１．４を参照）。疲労感、発疹、光過敏症、及び関節痛の臨床的徴候は、ループス及び筋炎の両方に共通している。
ＳＬＥなどの筋炎（別名：特発性炎症性筋疾患（ＩＭＭ））は、１型ＩＦＮが強く関与する結合組織疾患である。筋炎は、稀な、進行性及び衰弱性の疾患である。筋炎はＩ型ＩＦＮ媒介性疾患である。具体的には、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子は、筋炎を有する患者の全血及び筋中で過剰発現する［１０、１１］。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の発現は、筋炎の疾患活性と相関する［１０、１１］。更に、筋炎を有する患者の標的組織中にはＩ型ＩＦＮ分泌性の形質細胞様ＤＣ（ｐＤＣ）が存在する［１２、１３］。加えて、筋炎は、ＩＦＮ治療によって新たに誘導されるか、或いは悪化する［１３、１４］。最終的に、抗ＩＦＮ－αモノクローナル抗体のシファリムマブは、筋肉のＤＭ及びＰＭの両方におけるＩＦＮ遺伝子発現を中和し、これは、筋機能の改善を伴った（実施例、セクション１１．４を参照）。疲労感、発疹、光過敏症、及び関節痛の臨床的徴候は、ループス及び筋炎の両方に共通している。
【0123】
５．６．２．強皮症
ＳＬＥなどの全身性硬化症（強皮症、ＳＳｃ）は、１型ＩＦＮが強く関与する結合組織疾患である。全身性硬化症は、微小血管の機能的及び構造的異常並びに皮膚及び内臓器官の線維症を特徴とする多系統の自己免疫疾患である。１型ＩＦＮ経路は、ＳＳｃにおける病原性駆動因子である。ＳＳｃの発症機序（炎症及び線維化プロセス）におけるＩ型ＩＦＮの中心的役割の証拠としては、ＳＳｃにおける１型ＩＦＮ経路が関与する、複数の関連する遺伝的多型が挙げられる［１５］。更に、ＳＳｃの自己抗体は、１型ＩＦＮ応答を直接増幅させることが判明しており［１６］、また、ＳＳｃ患者の肺及び皮膚におけるＴＧＦ－β依存性及び非依存性線維症に１型ＩＦＮが寄与する証拠が存在する［１７］。加えて、ＳＳｃにおける小血管の血管病変に起因する指尖潰瘍は、高いＩＦＮシグネチャーに関連している［１８］。
ＳＬＥなどの全身性硬化症（強皮症、ＳＳｃ）は、１型ＩＦＮが強く関与する結合組織疾患である。全身性硬化症は、微小血管の機能的及び構造的異常並びに皮膚及び内臓器官の線維症を特徴とする多系統の自己免疫疾患である。１型ＩＦＮ経路は、ＳＳｃにおける病原性駆動因子である。ＳＳｃの発症機序（炎症及び線維化プロセス）におけるＩ型ＩＦＮの中心的役割の証拠としては、ＳＳｃにおける１型ＩＦＮ経路が関与する、複数の関連する遺伝的多型が挙げられる［１５］。更に、ＳＳｃの自己抗体は、１型ＩＦＮ応答を直接増幅させることが判明しており［１６］、また、ＳＳｃ患者の肺及び皮膚におけるＴＧＦ－β依存性及び非依存性線維症に１型ＩＦＮが寄与する証拠が存在する［１７］。加えて、ＳＳｃにおける小血管の血管病変に起因する指尖潰瘍は、高いＩＦＮシグネチャーに関連している［１８］。
【0124】
５．７．Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）
インターフェロン遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮリガンド（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－ω）の結合によってＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）が活性化すると、その発現が増加する、一連の特異的遺伝子転写物として定義される。異なる測定値を提供するために、Ｓａｐｈｎｅｌｏ及びシファリムマブ試験の一部として２つのインターフェロン遺伝子シグネチャーが用いられる：４遺伝子インターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノム規模の遺伝子発現研究から導出され、定量的ＰＣＴ試験（４遺伝子に基づくＩＦＮ遺伝子発現を特異的に測定するために開発された）によって更に確証された末梢血シグネチャーである。これは、ベースラインにおいて、疾患又は特定の患者の疾患がＩ型ＩＦＮ駆動性であるかどうかを理解するために更に用いられる。２１インターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノム規模の遺伝子発現研究から導出された末梢血シグネチャーである。これは、治療後の１型インターフェロンシグナル伝達の阻害の指標を提供することによりＳａｐｈｎｅｌｏの薬力学的効果を研究するために使用される。
インターフェロン遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮリガンド（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－ω）の結合によってＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）が活性化すると、その発現が増加する、一連の特異的遺伝子転写物として定義される。異なる測定値を提供するために、Ｓａｐｈｎｅｌｏ及びシファリムマブ試験の一部として２つのインターフェロン遺伝子シグネチャーが用いられる：４遺伝子インターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノム規模の遺伝子発現研究から導出され、定量的ＰＣＴ試験（４遺伝子に基づくＩＦＮ遺伝子発現を特異的に測定するために開発された）によって更に確証された末梢血シグネチャーである。これは、ベースラインにおいて、疾患又は特定の患者の疾患がＩ型ＩＦＮ駆動性であるかどうかを理解するために更に用いられる。２１インターフェロン遺伝子シグネチャーは、ゲノム規模の遺伝子発現研究から導出された末梢血シグネチャーである。これは、治療後の１型インターフェロンシグナル伝達の阻害の指標を提供することによりＳａｐｈｎｅｌｏの薬力学的効果を研究するために使用される。
【0125】
ＩＦＮ２１遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の有効な薬力学的マーカーであり［１０］（図２８）、これは、ＳＬＥ、ループス腎炎、筋炎、シェーグレン及び強皮症を含むＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を有する患者において上昇する（図３１Ａ及び図３１Ｂ）。
【0126】
ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２発現の測定によって４遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６発現の測定によって５遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。図２８に示される遺伝子の測定によって２１遺伝子ＩＦＮＧＳスコアが計算される。遺伝子発現は、対象の全血又は組織中のｍＲＮＡを検出することによって測定され得る。ＩＦＮＧＳ（４遺伝子、５遺伝子又は２１遺伝子）スコアは、対象の血液又は組織におけるＩＦＮＧＳ遺伝子発現（例えばｍＲＮＡ）を測定し、遺伝子発現レベルを、血液又は組織におけるハウスキーピング遺伝子又は対照遺伝子、例えば、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ及び１８Ｓ ｒＲＮＡの発現と比較することによって、対象において検出され得る。
【0127】
６．実施例１：診療所におけるアニフロルマブ
８回の盲検又は非盲検の静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）研究でアニフロルマブの安全性を評価した：６つの研究がＳＬＥを有する患者におけるものであり（研究０５、研究０４、研究１０１３、研究１１４５、及び研究０８）、１つの研究が全身性硬化症（ＳＳｃ）を有する患者におけるものであり（研究ＭＩ－ＣＰ１８０）、１つの研究が健康な志願者におけるものであった（研究０６）（表６－１）。これらの研究の中の２つ（研究０８及び０６）において、ＳＣアニフロルマブ投与が用いられた。ＳＬＥを有する患者における１つの研究（研究０９）及びループス腎炎（ＬＮ）を有する患者における１つの研究（研究０７）、の２つの研究が継続中である。
８回の盲検又は非盲検の静脈内（ＩＶ）及び皮下（ＳＣ）研究でアニフロルマブの安全性を評価した：６つの研究がＳＬＥを有する患者におけるものであり（研究０５、研究０４、研究１０１３、研究１１４５、及び研究０８）、１つの研究が全身性硬化症（ＳＳｃ）を有する患者におけるものであり（研究ＭＩ－ＣＰ１８０）、１つの研究が健康な志願者におけるものであった（研究０６）（表６－１）。これらの研究の中の２つ（研究０８及び０６）において、ＳＣアニフロルマブ投与が用いられた。ＳＬＥを有する患者における１つの研究（研究０９）及びループス腎炎（ＬＮ）を有する患者における１つの研究（研究０７）、の２つの研究が継続中である。
【0128】
【表5】
【0129】
研究ＭＩ－ＣＰ１５１については、Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２０１３［１０］でより詳細に説明される。研究１０１３については、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７［１９］でより詳細に説明され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。研究０４については、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１９［２０］でより詳細に説明され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。研究０５の結果は、Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０２０［２１］で提示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＳＬＥにおける静脈内アニフロルマブの臨床的有効性についての証拠の完全な要約は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２０２０［２２］に提示されている。
【0130】
７．実施例２：静脈内アニフロルマブの安全性及び有効性
７．１．有効性
アニフロルマブの有効性の主な評価は、３つの総合的な、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究（第３相研究０４及び０５、並びに第２相研究１０１３）からのデータに基づく。これらの研究は、５２週間の治療期間を含み、類似する患者特性及び一定の組み入れ／／除外基準を有するという点で設計が酷似していた。３つの研究全ての主目的は、全体的疾患活性に対するプラセボと比較したアニフロルマブの効果を評価することである。二次的な目的は、プラセボと比較したアニフロルマブの有効性を更に特性決定すること（例えば、グルココルチコイドの使用を低減する能力、器官特異的な評価項目（皮膚ＳＬＥ活性及び関節）に対する効果、及びフレア率）が選択された。
７．１．有効性
アニフロルマブの有効性の主な評価は、３つの総合的な、無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究（第３相研究０４及び０５、並びに第２相研究１０１３）からのデータに基づく。これらの研究は、５２週間の治療期間を含み、類似する患者特性及び一定の組み入れ／／除外基準を有するという点で設計が酷似していた。３つの研究全ての主目的は、全体的疾患活性に対するプラセボと比較したアニフロルマブの効果を評価することである。二次的な目的は、プラセボと比較したアニフロルマブの有効性を更に特性決定すること（例えば、グルココルチコイドの使用を低減する能力、器官特異的な評価項目（皮膚ＳＬＥ活性及び関節）に対する効果、及びフレア率）が選択された。
【0131】
３つの二重盲検、総合的な第２／３相研究（研究０４、０５、及び１０１３）にわたり、中等度から重度のＳＬＥ患者におけるアニフロルマブ３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗの有効性を、広範な臨床的に重要な評価項目にわたって観察した。アニフロルマブは、全体的な疾患活性に対する早期及び持続的な効果、ステロイドの使用を臨床的に有益なレベル（≦７．５ｍｇ／日）まで漸減させ、このレベルを５２週目まで維持する能力、皮膚活性（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｋｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に対する早期及び持続的な利益を示し、フレア率の臨床的に有意な低減をもたらす。
【0132】
２．１．１：研究１０１３（ＭＵＳＥ、ＮＣＴ０１４３８４８９）
研究１０１３（ＭＵＳＥ、ＮＣＴ０１４３８４８９）は、標準治療（ＳＯＣ）療法を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する成人患者における、プラセボと比較した、第２ｂ相、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の、アニフロルマブ３００ｍｇ及び１０００ｍｇの５２週間研究であった。試験中は、治験担当医師の裁量次第でＯＣＳの漸減が勧められた。主要有効性評価項目は、治療から２４週間後のＯＣＳ使用の持続的な低減を含むＳＲＩ（４）によって測定した、ＳＬＥ疾患活性の低減に基づいて評価された。
研究１０１３（ＭＵＳＥ、ＮＣＴ０１４３８４８９）は、標準治療（ＳＯＣ）療法を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する成人患者における、プラセボと比較した、第２ｂ相、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の、アニフロルマブ３００ｍｇ及び１０００ｍｇの５２週間研究であった。試験中は、治験担当医師の裁量次第でＯＣＳの漸減が勧められた。主要有効性評価項目は、治療から２４週間後のＯＣＳ使用の持続的な低減を含むＳＲＩ（４）によって測定した、ＳＬＥ疾患活性の低減に基づいて評価された。
【0133】
２４週目における持続的なＯＣＳ低減を含むＳＲＩ（４）応答の複合物の主要評価項目は、プラセボ（３００ｍｇ及び１０００ｍｇ対プラセボの場合で、それぞれ１７．６％［ｎ＝１０２］；ｐ＝０．０１４及びｐ＝０．０６３）よりもアニフロルマブ（３００ｍｇ［ｎ＝９９］及び１０００ｍｇ［ｎ＝１０４］を投与される患者でそれぞれ３４．３％及び２８．８％）を投与される患者でより多く満たされた。ベースラインでＩＦＮＧＳが高い患者でより高い効果サイズが観察され（アニフロルマブ３００ｍｇ及び１０００ｍｇで治療された患者のそれぞれ３６．０％（ｐ＝．００４）及び２８．２％（ｐ＝．０２９））、主要評価項目が達成された（プラセボを投与された患者の１３．２％に対して）。ベースラインでＩＦＮＧＳが低い患者では、主要評価項目を達成する患者のそれぞれの応答率は、アニフロルマブ３００ｍｇ、アニフロルマブ１０００ｍｇ、及びプラセボで、２９．２％、３０．８％、及び３０．８％であった。
【0134】
研究１０１３については、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１７［１９］でより詳細に説明され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0135】
７．１．１．研究０４及び０５（ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩ）
中枢（ｐｉｖｏｔａｌ）ＴＵＬＩＰ（ＩＦＮ経路を介した未制御ループスの治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｌｕｐｕｓ ｖｉａ ｔｈｅ ＩＦＮ Ｐａｔｈｗａｙ））プログラムは、２つの第３相、多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列群臨床試験のＴＵＬＩＰ－１（研究０４）及びＴＵＬＩＰ－２（研究０５）を含んだ。研究０４及び研究０５の設計はほぼ同一であった（図１）。どちらの研究も、０週目から４８週目まで合計１３用量のアニフロルマブ又はプラセボのＩＶ Ｑ４Ｗを含む５２週間の治療期間からなった。主要評価項目を５２週目に評価した。ＯＣＳを漸減する試みは、両方の研究でベースラインの経口プレドニゾン≧１０ｍｇ／日又は等価物を投与される患者に対して、８週目から４０週目まで≦７．５ｍｇ／日の投薬量が達成されるまで強制され、この用量は５２週目まで持続される必要があった。臨床的に有意なＳＬＥ疾患活性の改善を検出した以下の複合評価項目を両方の研究で用いた：ＳＲＩ（４）（ＴＵＬＩＰ－１の主要評価項目）及びＢＩＣＬＡ（ＴＵＬＩＰ－２の主要評価項目）。
中枢（ｐｉｖｏｔａｌ）ＴＵＬＩＰ（ＩＦＮ経路を介した未制御ループスの治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｌｕｐｕｓ ｖｉａ ｔｈｅ ＩＦＮ Ｐａｔｈｗａｙ））プログラムは、２つの第３相、多国籍、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列群臨床試験のＴＵＬＩＰ－１（研究０４）及びＴＵＬＩＰ－２（研究０５）を含んだ。研究０４及び研究０５の設計はほぼ同一であった（図１）。どちらの研究も、０週目から４８週目まで合計１３用量のアニフロルマブ又はプラセボのＩＶ Ｑ４Ｗを含む５２週間の治療期間からなった。主要評価項目を５２週目に評価した。ＯＣＳを漸減する試みは、両方の研究でベースラインの経口プレドニゾン≧１０ｍｇ／日又は等価物を投与される患者に対して、８週目から４０週目まで≦７．５ｍｇ／日の投薬量が達成されるまで強制され、この用量は５２週目まで持続される必要があった。臨床的に有意なＳＬＥ疾患活性の改善を検出した以下の複合評価項目を両方の研究で用いた：ＳＲＩ（４）（ＴＵＬＩＰ－１の主要評価項目）及びＢＩＣＬＡ（ＴＵＬＩＰ－２の主要評価項目）。
【0136】
これらの研究に４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の用量３００ｍｇのアニフロルマブを選択したことは、２用量のアニフロルマブ（３００ｍｇ及び１０００ｍｇ）が、プラセボと比較して評価される第２ｂ相１０１３研究の中間解析からの安全性及び有効性結果、並びに用量－応答モデリング及びシミュレーションに基づいていた（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３１８８４９４号パンフレットに対応する米国特許第９４９３５７０号明細書に記載されるとおり）。第２ｂ相研究の中間解析では、３００ｍｇの用量で臨床的に有意な利益が観察され、１０００ｍｇにおいては漸増的な利益はなかった。更に、３００ｍｇと比較して１０００ｍｇで、より多くの割合の対象が帯状疱疹の再活性化を報告したことが観察された。アニフロルマブの用量３００ｍｇと１０００ｍｇとでは有効性が同等であり、及び３００ｍｇ用量群と比較して１０００ｍｇ用量群で帯状疱疹の頻度が増加したことを前提とすると、利益／リスクプロファイルは、３００ｍｇ用量に有利であると考えられる。
【0137】
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２では、標準治療を受けたにもかかわらず中等度から重度のＳＬＥを有する患者を無作為化し、標準治療と並行して４８週間にわたりＱ４Ｗで、アニフロルマブ３００ｍｇ（ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２）、アニフロルマブ１５０ｍｇ（ＴＵＬＩＰ－１のみ）、又はプラセボを静脈内投与した。無作為化は、スクリーニング時の全身性エリテマトーデス疾患活性指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ）スコア（＜１０対≧１０）、及び４遺伝子ＩＦＮＧＳ状態（高対低）、並びにベースラインにおける経口グルココルチコイド投薬量（＜１０対≧１０ｍｇ／日－１のプレドニゾン又は等価物）に応じて階層化した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験は、一定の有効性変数、安全性変数、評価頻度、及び組み入れ／除外基準を有した（図１）。
【0138】
７．１．２．研究０４（ＴＵＬＩＰ Ｉ、ＮＣＴ０２４４６９１２）
研究０４は、ＳＯＣ治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する成人患者において、アニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇとプラセボとを比較した。有効性は、ＳＲＩ（４）応答によって測定したＳＬＥ疾患活性の低減に基づいて評価した。
研究０４は、ＳＯＣ治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する成人患者において、アニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇとプラセボとを比較した。有効性は、ＳＲＩ（４）応答によって測定したＳＬＥ疾患活性の低減に基づいて評価した。
【0139】
研究０４では、５２週目でＳＲＩ（４）応答の主要転帰を達成した患者の割合は、アニフロルマブ３００ｍｇ群（８４／１８０［４７％］）とプラセボ群（７９／１８４［４３％］）とで同等であった（差：３．９；９５％ＣＩ：６．３、１４．１；ｐ＝．４５）（図２）。同様に、予め指定された解析（未修正の禁止薬物ルール）では、５２週目でＳＲＩ（４）応答のあった患者の割合は、アニフロルマブ３００ｍｇで治療された１８０人のうち６５人（３６％）、及びプラセボ群の１８４人のうち７４人（４０％）であった（差：４．２；９５％ＣＩ：１４．２、５．８；ｐ＝．４１）。
【0140】
研究０４については、Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１９［２０］でより詳細に説明され、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0141】
７．１．３．研究０５（ＴＵＬＩＰ ＩＩ、ＮＣＴ０２４４６８９９）
研究０５（ＴＵＬＩＰ－２）では、プロトコルの修正により、試験データを非盲検化する前及びＴＵＬＩＰ－１の完了後に、主要評価項目をＳＲＩ（４）からＢＩＣＬＡ応答に変更した。この変更は、ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－１解析によって通知された。
研究０５（ＴＵＬＩＰ－２）では、プロトコルの修正により、試験データを非盲検化する前及びＴＵＬＩＰ－１の完了後に、主要評価項目をＳＲＩ（４）からＢＩＣＬＡ応答に変更した。この変更は、ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－１解析によって通知された。
【0142】
研究０５は、ＳＯＣ治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する成人患者において、アニフロルマブ３００ｍｇとプラセボとを比較した。この試験における有効性は、ＢＩＬＡＧベースの複合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答によって測定したＳＬＥ疾患活性の低減に基づいて評価した。
【0143】
研究０５では、プラセボ群（３１．５％）よりもアニフロルマブ群（４７．８％）で、５２週目でより多くの割合の患者がＢＩＣＬＡ応答の主要転帰を達成した（調整後差：１６．３％；９５％ＣＩ：６．３、２６．３；ｐ＝．００１）（図２、図３Ａ、及び図３Ｂ）。ＩＦＮＧＳ試験結果が高い下位群では、５２週目でＢＩＣＬＡ応答のあった患者の割合は、アニフロルマブ群で４８．０％（７２／１５０）、プラセボ群で３０．７％（４６／１５１）であった（調整後差：１７．３％；９５％ＣＩ：６．５、２８．２；調整後ｐ＝．００２）。ＩＦＮＧＳ試験結果が低い下位群の対応する結果は、アニフロルマブ群及びプラセボ群で、それぞれ患者の４６．７％（１４／３０）及び３５．５％（１１／３１）であった（調整後差：１１．２；９５％ＣＩ：１３．５、３５．８）。ベースラインの疾患重症度、人種、民族性、年齢、性別、発症時の年齢、及び抗薬物抗体の状態の、その他のプロトコルで定義された患者の下位群全体にわたり、アニフロルマブに有利なＢＩＣＬＡ応答には均一性が存在した。全体の群における５２週目までの持続的なＢＩＣＬＡ応答を獲得するまでの時間に対するＨＲは、プラセボよりもアニフロルマブ３００ｍｇの群に有利であった （ＨＲ：１．５５；９５％ＣＩ：１．１１、２．１８）。
【0144】
アニフロルマブはまた、持続的なＯＣＳの低減、及び皮膚疾患の重症度の低減（ＣＬＡＳＩスコアの低減）の顕著な利益を示した（図２）。ベースラインでプレドニゾン≧１０ｍｇ／日又は等価物を投与された患者のうち、アニフロルマブで治療された患者の５１．７％（４５／８７）及びプラセボを投与された者の３０．１％（２５／８３）が、≦７．５ｍｇ／日への持続的な低減を達成した（調整後差：２１．２％；９５％ＣＩ：６．８、３５．７；調整後ｐ＝．０１）。ベースラインで少なくとも中等度に活性の皮膚疾患（ＣＬＡＳＩスコア≧１０）を有する患者のうち、アニフロルマブを投与された者の４９．０％（２４／４９）及びプラセボを投与された者の２５．０％（１０／４０）が、１２週目でＣＬＡＳＩスコアの≧５０％の低減を経験した（調整後差：２４．０％；９５％ＣＩ：４．３、４３．６；調整後ｐ＝．０４）。皮膚及び関節以外の器官における治療応答は、予め指定された解析の一部ではなかったが、ＢＩＣＬＡ応答の定義では、ベースラインにおいて影響を受けていた全ての器官系の改善（全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡ及びＢ領域スコアがそれぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄに低減すること）、及び残りのＢＩＬＡＧ－２００４器官系に新規のフレアがないことが求められる。ベースラインでは、登録された患者の最も影響を受けた器官領域は、粘膜皮膚及び筋骨格であった（＞８０％がＢＩＬＡＧ－２００４のＡ又はＢに関与）。ベースラインのＢＩＬＡＧ－２００４のＡ又はＢのスコアは、心肺、全身、腎臓、精神神経、消化管、血液、及び眼領域では発生する頻度がより低かった。したがって、定義によれば、ＢＩＣＬＡ応答を達成した患者において、これら全ての影響を受けたＢＩＬＡＧ－２００４の器官系で応答が発生した。ＢＩＬＡＧ－２００４をベースした年間フレア率は、アニフロルマブ群で０．４３、プラセボ群で０．６４であった（調整後率比：０．６７；９５％ＣＩ：０．４８、０．９４；調整後ｐ＝．０８）［３７］。ベースラインで≧６の関節腫脹及び≧６の圧痛関節を有する患者のうち、アニフロルマブ群の４２．２％（３０／７１）、プラセボ群の３７．５％（３４／９０）（調整後差：４．７％；９５％ＣＩ：１０．６、２０．０；調整後ｐ＝．５５）が、５２週目で関節腫脹及び圧痛関節の両方の数が≧５０％低減した。
【0145】
研究０５の結果は、Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２０２０［２１］で提示されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0146】
７．１．４．有効性の結論
研究０５は、予め指定されたＢＩＣＬＡの主要評価項目に基づく、ＳＯＣ治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する患者の治療に対する、アニフロルマブの有効性に関する強力な証拠を提供した。３つの臨床試験全てから組み合わされたデータは、広範な臨床的に有意な評価項目全体にわたって、これらの患者におけるアニフロルマブ３００ｍｇの有効性を更に裏付けする。重要なことに、５２週目におけるＢＩＣＬＡ応答率の研究の全てで、アニフロルマブ３００ｍｇの一貫した利益が存在した。３つの研究の全てにおいて、ＢＩＣＬＡ応答率で、プラセボと比較して＞１６％の治療差が観察された。更に、ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥの両方で、アニフロルマブはＳＲＩ（４）応答に対する治療利益を示唆した。多くの重要な副次的評価項目にわたるアニフロルマブ３００ｍｇの、一貫した裏付けとなる有効性の証拠（例えば、ＯＣＳの低減、ＣＬＡＳＩスコアの改善、フレアの低減）は、特にＳＬＥの徴候の不均一さを考慮すると、アニフロルマブの治療効果の全容を特性評価するのに妥当である。
研究０５は、予め指定されたＢＩＣＬＡの主要評価項目に基づく、ＳＯＣ治療を受けたにもかかわらず中等度から重度の活性ＳＬＥを有する患者の治療に対する、アニフロルマブの有効性に関する強力な証拠を提供した。３つの臨床試験全てから組み合わされたデータは、広範な臨床的に有意な評価項目全体にわたって、これらの患者におけるアニフロルマブ３００ｍｇの有効性を更に裏付けする。重要なことに、５２週目におけるＢＩＣＬＡ応答率の研究の全てで、アニフロルマブ３００ｍｇの一貫した利益が存在した。３つの研究の全てにおいて、ＢＩＣＬＡ応答率で、プラセボと比較して＞１６％の治療差が観察された。更に、ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥの両方で、アニフロルマブはＳＲＩ（４）応答に対する治療利益を示唆した。多くの重要な副次的評価項目にわたるアニフロルマブ３００ｍｇの、一貫した裏付けとなる有効性の証拠（例えば、ＯＣＳの低減、ＣＬＡＳＩスコアの改善、フレアの低減）は、特にＳＬＥの徴候の不均一さを考慮すると、アニフロルマブの治療効果の全容を特性評価するのに妥当である。
【0147】
アニフロルマブは、フレアの低減に関する有効性を示しており、疾患活性を低減する治療効果の開始は、早ければ治療開始から８～１２週間後に起こり、このとき、アニフロルマブ３００ｍｇに有利なことに、ＢＩＣＬＡ応答率の数値の＞１０％の分離が観察され、５２週間の治療全体を通して維持される。更に、アニフロルマブのステロイド使用量削減効果は、ＳＬＥに関連する長期の器官損傷の累積的なリスクを低減させる可能性がある。皮膚徴候は一般的であり、顔、頭部、及び頸部が目に見える病変を伴うことが多いため、アニフロルマブ治療で見られる皮膚徴候における改善（ＣＬＡＳＩ活性度スコア）も特に重要である。
【0148】
ＳＬＥにおける静脈内アニフロルマブの臨床的有効性についての証拠の完全な要約は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２０２０［２２］に提示されている。
【0149】
７．２．安全性
アニフロルマブの安全性及び忍容性は一貫しており、３つの有効性研究の全てで概ね類似していた。任意の有害事象（ＡＥ）を有した患者の割合は、アニフロルマブで治療された者の研究全体では８５％～８９％の範囲にわたり、プラセボ群では７７％～８４％であった。最も一般的なＡＥは、上気道感染症、鼻咽頭炎、及び注入関連反応を含んだ。アニフロルマブの注入は概ね良好な忍容性を示し、ＴＵＬＩＰ－１でアニフロルマブ１５０ｍｇを投与された患者で発生したアナフィラキシーの報告が１件存在した。過敏性を有した患者はわずかであり、大半の注入関連ＡＥは重篤ではなく、その強度は軽度又は中等度であった。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、アニフロルマブで治療された患者の８～１６％、及びプラセボを投与された患者の１６～１９％で発生した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２の治療期間でそれぞれ１件の死亡例があり、そのどちらもアニフロルマブ治療群で発生し、肺炎が原因であった。ＭＵＳＥでも、アニフロルマブ１０００ｍｇの１用量を投与され、急性大腸炎を有した患者の死亡例が１件あった。中止につながるＡＥを有した患者の割合は、ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥでは、プラセボに対してアニフロルマブを投与された者の間でより小さかったが、ＴＵＬＩＰ－１では、アニフロルマブで治療された患者の間でより大きかった（プラセボの３％に対して６％）。
アニフロルマブの安全性及び忍容性は一貫しており、３つの有効性研究の全てで概ね類似していた。任意の有害事象（ＡＥ）を有した患者の割合は、アニフロルマブで治療された者の研究全体では８５％～８９％の範囲にわたり、プラセボ群では７７％～８４％であった。最も一般的なＡＥは、上気道感染症、鼻咽頭炎、及び注入関連反応を含んだ。アニフロルマブの注入は概ね良好な忍容性を示し、ＴＵＬＩＰ－１でアニフロルマブ１５０ｍｇを投与された患者で発生したアナフィラキシーの報告が１件存在した。過敏性を有した患者はわずかであり、大半の注入関連ＡＥは重篤ではなく、その強度は軽度又は中等度であった。重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は、アニフロルマブで治療された患者の８～１６％、及びプラセボを投与された患者の１６～１９％で発生した。ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２の治療期間でそれぞれ１件の死亡例があり、そのどちらもアニフロルマブ治療群で発生し、肺炎が原因であった。ＭＵＳＥでも、アニフロルマブ１０００ｍｇの１用量を投与され、急性大腸炎を有した患者の死亡例が１件あった。中止につながるＡＥを有した患者の割合は、ＴＵＬＩＰ－２及びＭＵＳＥでは、プラセボに対してアニフロルマブを投与された者の間でより小さかったが、ＴＵＬＩＰ－１では、アニフロルマブで治療された患者の間でより大きかった（プラセボの３％に対して６％）。
【0150】
帯状疱疹の発生率は、プラセボ群（１～２％）と比較してアニフロルマブ治療群（５～７％）で増加し、大半の発生は、皮膚におけるものであり、重篤ではなく、中止につながるものではなかった。全てがＳＯＣ治療に応答し、一般に後遺症を伴うことなく消散する。特に興味深いその他のＡＥの場合、発生率は低く、治療群間で類似していた。
【0151】
アニフロルマブの安全性及び忍容性についての証拠の完全な要約は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２０２０［２２］に提示されている。
【0152】
７．３．結論
アニフロルマブは、ＳＯＣで治療された中等度から重度のＳＬＥを有する対象における臨床的に関連する利益を実証した。その有効性は、広範囲の全体的（様々なレベルのＳＲＩ応答、ＢＩＣＬＡ）及び器官特異的疾患活性（ＣＬＡＳＩ、関節数）の臨床的尺度によって裏付けされた。３００ｍｇ群において予め指定されたコルチコステロイドの低減を達成した対象の割合の臨床的に関連する増加も、プラセボと比較して観察されたが、１０００ｍｇ群とプラセボとを比較しても明らかな差は観察されなかった。
アニフロルマブは、ＳＯＣで治療された中等度から重度のＳＬＥを有する対象における臨床的に関連する利益を実証した。その有効性は、広範囲の全体的（様々なレベルのＳＲＩ応答、ＢＩＣＬＡ）及び器官特異的疾患活性（ＣＬＡＳＩ、関節数）の臨床的尺度によって裏付けされた。３００ｍｇ群において予め指定されたコルチコステロイドの低減を達成した対象の割合の臨床的に関連する増加も、プラセボと比較して観察されたが、１０００ｍｇ群とプラセボとを比較しても明らかな差は観察されなかった。
【0153】
アニフロルマブは、概ね良好な忍容性を示した。プラセボと比較してアニフロルマブを投与される対象で、単純性帯状疱疹感染症を有する対象数の用量依存的な増加も観察された。
【0154】
ＢＩＣＬＡ応答は、持続的なＯＣＳの低減及びＣＬＡＳＩの改善と同様に、３つの研究の全てで一貫して、プラセボと比較してアニフロルマブを投与される患者がより多くの数を達成した。ＭＵＳＥ及びＴＵＬＩＰ－２の両方で、プラセボに対してアニフロルマブで、より多くの割合の患者がＳＲＩ（４）応答も達成した。アニフロルマブの安全性プロファイルは、有効性研究全体にわたり概ね類似しており、アニフロルマブで治療された患者の８～１６％、及びプラセボを投与された患者の１６～１９％でＳＡＥが発生した。３つの研究全てにおいて、帯状疱疹の発生率は、プラセボ群と比較してアニフロルマブ治療群で増加したが、大半の発生は皮膚症状であり、ＳＯＣ治療に応答した。説明された臨床試験からの証拠は、活性のＳＬＥを有する患者において、疾患活性応答の複合評価項目の達成、並びにＯＣＳ投薬量、皮膚疾患の重症度、及びフレア率の低減の点で、Ｑ４ＷでＩＶ投与されるアニフロルマブ３００ｍｇはプラセボより優れていることを示唆する。したがって、アニフロルマブのＩＶ投与の臨床研究から、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗは、１５０ｍｇ Ｑ４Ｗと比較すると最適な用量であったことが結論付けられた。用量を１０００ｍｇ Ｑ４Ｗまで増加させても漸増的な利益しか提供されないことが判明し、また帯状疱疹感染症の用量依存的な増加が観察された（図４）。
【0155】
８．実施例３：アニフロルマブの皮下投与
８．１．ＳＳｃを有する患者におけるＩＶアニフロルマブの第１相研究ＭＩ－ＣＰ１８０
体重に基づく単回用量投与後の平均アニフロルマブ血清濃度を図５Ａに示す。単回用量の投与後、高ＩＦＮＧＳ及び低ＩＦＮＧＳ患者の両方で、アニフロルマブは、より低い用量レベル（＜１０．０ｍｇ／ｋｇ）で非線形～線形ＰＫを示した。Ｃｍａｘの用量に比例した増加が観察されたが、ＡＵＣの増加は、０．１～１０．０ｍｇ／ｋｇでは用量比例を超えていた。アニフロルマブのｔ１／２は、より高用量のコホートではより長期にわたった。調査された最高の用量レベル（２０．０ｍｇ／ｋｇ）では、最終ｔ１／２は約１２日であった。
８．１．ＳＳｃを有する患者におけるＩＶアニフロルマブの第１相研究ＭＩ－ＣＰ１８０
体重に基づく単回用量投与後の平均アニフロルマブ血清濃度を図５Ａに示す。単回用量の投与後、高ＩＦＮＧＳ及び低ＩＦＮＧＳ患者の両方で、アニフロルマブは、より低い用量レベル（＜１０．０ｍｇ／ｋｇ）で非線形～線形ＰＫを示した。Ｃｍａｘの用量に比例した増加が観察されたが、ＡＵＣの増加は、０．１～１０．０ｍｇ／ｋｇでは用量比例を超えていた。アニフロルマブのｔ１／２は、より高用量のコホートではより長期にわたった。調査された最高の用量レベル（２０．０ｍｇ／ｋｇ）では、最終ｔ１／２は約１２日であった。
【0156】
８．２．健康な志願者におけるＩＶ及びＳＣアニフロルマブの第１相（研究０６）
この第１相、無作為化、プラセボ対照研究では、３０人の健康な成人を３つの治療コホート（アニフロルマブ３００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６）、アニフロルマブ３００ｍｇ静脈内（ｎ＝６）、アニフロルマブ６００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６））及びプラセボ（ｎ＝４／コホート）に割り当てた。ＳＣ投与後、アニフロルマブへの曝露により、血清濃度－時間曲線下面積に基づいて用量は３００ｍｇから６００ｍｇへと比例的に増加した。単回のＩＶ及びＳＣ投与後の相加平均血清アニフロルマブ濃度－時間プロファイルを図５Ｂに示す。Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ ａｌ．２０１８［８］（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で報告されるとおり、この研究は、健康な志願者におけるアニフロルマブに対するバイオアベイラビリティを、静脈内曝露の８７％であると推定していた。
この第１相、無作為化、プラセボ対照研究では、３０人の健康な成人を３つの治療コホート（アニフロルマブ３００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６）、アニフロルマブ３００ｍｇ静脈内（ｎ＝６）、アニフロルマブ６００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６））及びプラセボ（ｎ＝４／コホート）に割り当てた。ＳＣ投与後、アニフロルマブへの曝露により、血清濃度－時間曲線下面積に基づいて用量は３００ｍｇから６００ｍｇへと比例的に増加した。単回のＩＶ及びＳＣ投与後の相加平均血清アニフロルマブ濃度－時間プロファイルを図５Ｂに示す。Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ ａｌ．２０１８［８］（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で報告されるとおり、この研究は、健康な志願者におけるアニフロルマブに対するバイオアベイラビリティを、静脈内曝露の８７％であると推定していた。
【0157】
８．３．ＳＬＥ患者におけるＳＣアニフロルマブの第２相（研究０８）
この研究は、皮下投与されたアニフロルマブの薬物動態及び薬力を特性評価するために設計された（図６Ａ）。
この研究は、皮下投与されたアニフロルマブの薬物動態及び薬力を特性評価するために設計された（図６Ａ）。
【0158】
この研究は、皮下アニフロルマブの臨床薬理学、安全性、及び探索的有効性を調査した。研究０８の薬物動態は、研究０６（健康な志願者）の高いバイオアベイラビリティ、及びＳＬＥを有する高ＩＦＮＧＳ患者の高いＣＬと一致していた。ＳＬＥ及び中等度から重度の皮膚徴候を有する患者に対して２週間に１回皮下投与されたアニフロルマブは、用量比例を超える非線形薬物動態を有し、用量依存的にＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャーを中和した（図６Ｂ及び図６Ｃ）。特に、５０週間にわたり２週間に１回投与された１５０ｍｇ又は３００ｍｇの皮下アニフロルマブは、非線形薬物動態を有し、それによりＣトラフ濃度は用量比例を超えていた。皮下アニフロルマブに伴う有害事象の数は、ＳＬＥを有する患者のより大規模な研究における静脈内投与後に観察された数と類似していた。
【0159】
研究０８の結果は、Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．［２３］で詳細に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0160】
研究０８は、より小さな試料サイズに限定されており、研究薬物の（例えば補体Ｃ３又はＣ４の濃度に対する）生物学的効果、又はその臨床的有効性について何ら結論を引き出すことはできなかった。また、Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャーが高く、活性の皮膚疾患を有する患者のみを組み入れたことで、研究の一般化可能性が類似の疾患特性を有する患者に限定された。この研究は、経時的に欠落する値の頻度が高まることによっても更に限定された。
【0161】
８．４．結論
アニフロルマブのＰＫは、標的媒介性の薬物動態を一貫して示し、ここでは、より低い用量レベルで、濃度又は曝露は用量比例を超えて低下した。研究０６（健康な志願者）では、ＳＣ注射によって投与されたアニフロルマブの高いバイオアベイラビリティが観察された。３００ｍｇ未満のアニフロルマブＳＣ対アニフロルマブＩＶのＡＵＣの比は、約８７％であった。
アニフロルマブのＰＫは、標的媒介性の薬物動態を一貫して示し、ここでは、より低い用量レベルで、濃度又は曝露は用量比例を超えて低下した。研究０６（健康な志願者）では、ＳＣ注射によって投与されたアニフロルマブの高いバイオアベイラビリティが観察された。３００ｍｇ未満のアニフロルマブＳＣ対アニフロルマブＩＶのＡＵＣの比は、約８７％であった。
【0162】
９．実施例４：最適な皮下単位用量の決定
９．１．目的
アニフロルマブ皮下投与の最適な投薬量レジメンを検出するために、本発明者らは、既存のヒト臨床試験を利用するように設計された母集団ＰＫ及びＰＫ／ＰＤモデルを開発した。母集団ＰＫモデルの開発を支援するために、第３相研究０４及び０５並びに第２相研究１０１３からのＰＫデータを用いた。
９．１．目的
アニフロルマブ皮下投与の最適な投薬量レジメンを検出するために、本発明者らは、既存のヒト臨床試験を利用するように設計された母集団ＰＫ及びＰＫ／ＰＤモデルを開発した。母集団ＰＫモデルの開発を支援するために、第３相研究０４及び０５並びに第２相研究１０１３からのＰＫデータを用いた。
【0163】
本発明者らの初期の目標は、標準３００ｍｇ ＩＶ（Ｑ４Ｗ）用量と等価の曝露を提供し、またそれに付随して、より少ない量で提供され得るより規則的な投薬を可能にする、皮下用量を検出することであった。これは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＦｕｒｉｅ ｅｔ．ａｌ．２０１７［１９］で報告されるとおり、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗが最適なＰＫプロファイル及び臨床的有効性（例えば、ＢＩＣＬＡ応答を達成する点において）を提供するという理解に基づいていた。
【0164】
９．２．結果
９．２．１．アニフロルマブの皮下用量の初期選択
初期解析において、本発明者らは、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＩＶで達成可能なものと等しい曝露を提供すると予測される、特定の投薬量レジメンを決定した。最初に、週１回（ＱＷ）の１０５ｍｇ皮下投薬量レジメンが、バイオアベイラビリティの個人間の変動性を考慮に入れるために予測バイオアベイラビリティがＴｕｍｍａｌ ｅｔ．ａｌ．２０１８［８］（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で報告されるものと比較して約７％減少した場合であっても（図７Ｂ）、１に近い（又は１よりわずかに高い）ＡＵＣ比を提供する（図７Ａ）ことが発見された。１０５ｍｇの皮下ＱＷは、比較の３００ Ｑ４Ｗ ｍｇ ＩＶ用量と匹敵するか、又は改善された中央トラフ濃度及びＩＦＮＧＳ抑制を提供するものと考えられた（図８Ａ及び図８Ｂ）。これらの初期解析から、アニフロルマブのＳＣ １０５ｍｇ ＱＷ用量が、３００ｍｇ Ｑ４Ｗとの等価物として、したがって、ＳＬＥ患者の治療に最適な有効性／リスクプロファイルを有するものとして、選択されるべきであると考えられた。重要なことに、これらの解析から、３００ｍｇ ＩＶ用量が、アニフロルマブの用量応答曲線のプラトー上又はその付近にあったこと、すなわち、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗを超える用量の増加は、特に、より高い用量での帯状疱疹感染症のリスク増加を考慮すると、患者に有意な利益を全く提供しないことが推定された。
９．２．１．アニフロルマブの皮下用量の初期選択
初期解析において、本発明者らは、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＩＶで達成可能なものと等しい曝露を提供すると予測される、特定の投薬量レジメンを決定した。最初に、週１回（ＱＷ）の１０５ｍｇ皮下投薬量レジメンが、バイオアベイラビリティの個人間の変動性を考慮に入れるために予測バイオアベイラビリティがＴｕｍｍａｌ ｅｔ．ａｌ．２０１８［８］（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）で報告されるものと比較して約７％減少した場合であっても（図７Ｂ）、１に近い（又は１よりわずかに高い）ＡＵＣ比を提供する（図７Ａ）ことが発見された。１０５ｍｇの皮下ＱＷは、比較の３００ Ｑ４Ｗ ｍｇ ＩＶ用量と匹敵するか、又は改善された中央トラフ濃度及びＩＦＮＧＳ抑制を提供するものと考えられた（図８Ａ及び図８Ｂ）。これらの初期解析から、アニフロルマブのＳＣ １０５ｍｇ ＱＷ用量が、３００ｍｇ Ｑ４Ｗとの等価物として、したがって、ＳＬＥ患者の治療に最適な有効性／リスクプロファイルを有するものとして、選択されるべきであると考えられた。重要なことに、これらの解析から、３００ｍｇ ＩＶ用量が、アニフロルマブの用量応答曲線のプラトー上又はその付近にあったこと、すなわち、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗを超える用量の増加は、特に、より高い用量での帯状疱疹感染症のリスク増加を考慮すると、患者に有意な利益を全く提供しないことが推定された。
【0165】
９．２．２．アニフロルマブの皮下用量の修正後選択
したがって、本発明者らは、ＭＵＳＥ研究、研究０６、及び研究０８から利用可能なデータに基づいて、最初に、１０５ｍｇ ＱＷが、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患の治療のためのアニフロルマブの最適なＳＣ用量であると考えた。しかしながら、１０５ｍｇのＳＣ用量の選択を確証するために、本発明者らは、ＴＵＬＩＰ Ｉ（研究０４）及びＴＵＬＩＰ ＩＩ（研究０５）臨床試験からのデータの更なる解析を実施した。
したがって、本発明者らは、ＭＵＳＥ研究、研究０６、及び研究０８から利用可能なデータに基づいて、最初に、１０５ｍｇ ＱＷが、Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患の治療のためのアニフロルマブの最適なＳＣ用量であると考えた。しかしながら、１０５ｍｇのＳＣ用量の選択を確証するために、本発明者らは、ＴＵＬＩＰ Ｉ（研究０４）及びＴＵＬＩＰ ＩＩ（研究０５）臨床試験からのデータの更なる解析を実施した。
【0166】
追加のデータを使用して、高ＩＦＮＧＳ患者における陽性－曝露－ＢＩＣＬＡの関連性を実証した。驚くべきことに、この関連性は、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ群であっても観察された（図９Ａ及び図９Ｂ）。したがって、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ患者群内のＢＩＣＬＡ応答は変動的であった。患者における５２週目のＢＩＬＣＡ応答のロジスティック回帰は、ＰＫ曝露が、ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩの両方で有意な共変量であることを裏付けた。Ｃａｖｅは、ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩの両方で独立して治療を完了した全参加者及び高ＩＦＮＧＳの解析、並びにプールされたＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩ解析の両方で統計的に有意であることが判明した。ＴＵＬＩＰ Ｉ及びＴＵＬＩＰ ＩＩ研究からプールされたデータ中で、より高いＣａｖｅを実証する曝露－応答は、より高いＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）と相関していた。言い換えれば、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ＩＶを投与されたループス患者の中で、アニフロルマブに応答する曝露依存的な変動性があった（図９Ａ及び図９Ｂ）。
【0167】
驚くべきことに、したがって、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量は、曝露応答のプラトーの開始上に存在し、一方で準最適な１５０ｍｇ ＩＶ用量は、曝露－応答曲線のステップ領域中に存在したことが判明した（図１０Ａ）。これらの解析の結論として、本発明者らは、１０５ｍｇ ＱＷの皮下用量（これまでは３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量と等価であると考えられていた）が、ループス患者において有効性と安全性との最適なバランスを提供しないと決定した。したがって、本発明者らは、ループス患者の母集団に応答する変動性の影響を緩和する別の用量をＳＣ投与のために選択することを決定した。
【0168】
要約すると、初期解析から、１０５ｍｇ ＱＷアニフロルマブの皮下用量の投与は、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと少なくとも類似する有効性を達成するように思われた。しかしながら、驚くべきことに、更なる研究から新たに利用可能となったデータを本発明者らが更に解析した後で、バイオアベイラビリティ及び有効性の点で最大閾値に到達させることなく、この週１回（ＱＷ）用量の濃度を増加させることができることが判明した。言い換えれば、より高い血漿濃度及びＩＦＮＧＳ抑制を提供するため、及びＳＬＥ患者における応答で観察される変動性を緩和するために、ＱＷ用量を１０５ｍｇ超に増加させてもよい。したがって、１０５ｍｇの用量は準最適となる。
【0169】
この驚くべき追加の用量－応答曲線データは、１０５ｍｇ用量を超える濃度で週１回皮下投与した場合に、関連するＢＩＣＬＡ応答（高ＩＦＮＧＳ患者における）を満たす確率が増加したことを実証することによって更に立証された（表９－１）。これらのデータは、（例えば、皮下投与下での）用量－応答プラトーの予期せぬ位置を実証し、この位置は、１０５ｍｇを超えて増加する用量では右に移動して（図１０Ｂ）、最大ＢＩＣＬＡ応答が、実際は１０５ｍｇを超える用量で達成可能であること、及びより高い用量が好ましいことを示す（表９－１）。
【0170】
【表6】
【0171】
９．２．３．アニフロルマブのバイオアベイラビリティは変動性が高い
アニフロルマブのバイオアベイラビリティに関する更なる調査で、本発明者らは、皮下投与後におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティの驚くべきほど高いレベルの変動性が、異なる患者の間で存在し得ることを解明した。アニフロルマブのバイオアベイラビリティの高レベルの変動性皮下投与で＞８０％のバイオアベイラビリティを報告した過去の研究では認められなかった（実施例３を参照）［８］。研究０８（ＳＬＥ患者、ＳＣ）におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティ（Ｆ１）は、母集団ＰＫモデルを用いて、健康な志願者では８１％であることが判明した（表９－２）。
アニフロルマブのバイオアベイラビリティに関する更なる調査で、本発明者らは、皮下投与後におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティの驚くべきほど高いレベルの変動性が、異なる患者の間で存在し得ることを解明した。アニフロルマブのバイオアベイラビリティの高レベルの変動性皮下投与で＞８０％のバイオアベイラビリティを報告した過去の研究では認められなかった（実施例３を参照）［８］。研究０８（ＳＬＥ患者、ＳＣ）におけるアニフロルマブのバイオアベイラビリティ（Ｆ１）は、母集団ＰＫモデルを用いて、健康な志願者では８１％であることが判明した（表９－２）。
【0172】
【表7】
【0173】
本発明者らは、ループス母集団におけるバイオアベイラビリティを決定するために、ＩＶ研究からの健康な志願者及びＳＬＥ患者で開発したＰＰＫモデルを用いて、研究０８、ＳＬＥにおける第２相ＳＣの外部検証を実施した。
【0174】
研究０８からのデータを徹底的に解析することにより、バイオアベイラビリティはＳＣ投与部位の影響を受けていたことが明らかになった。特に、ＩＶに対して腹部における３００ｍｇのバイオアベイラビリティを推測した時、バイオアベイラビリティ（Ｆ１）は、注射部位を考慮に含めなかった場合の８１％と比較して８５．４％と推定された。かくして、大腿部注射後のＣトラフは、腹部注射と比較して低下傾向であった（図１１Ａ及び図１１Ｂ）。かくして、驚くべきことに、注射部位に起因する変動性、及び健康な志願者と比較した際のループス（ＳＬＥ）患者のバイオアベイラビリティのより高い変動性を考慮に入れると、バイオアベイラビリティが実際には７０％まで下がり得ることが結論付けられた。重要なことに、８１～８７％のバイオアベイラビリティ（Ｆ１）が仮定された場合、１０５ｍｇが、３００ｍｇのＩＶに匹敵するＣａｖｅをもたらすと最初に予測された（図１２）。対照的に、推定バイオアベイラビリティが約７０％以下に減少した場合、１０５ｍｇ ＱＷの皮下用量のＣａｖｅ 中央値は１未満に下がった（図１３Ａ、図１３Ｂ、及び表９－３）。
【0175】
【表8】
【0176】
更に、１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷと準最適なＩＶ用量である１５０ｍｇ Ｑ４Ｗとの間でＣａｖｅに望ましくない３０％の重複が存在したが、それに対し、バイオアベイラビリティを８１％と仮定した場合は、１６％の重複しか観察されなかった（図１３Ａ）。しかし、ＳＣ１２０ｍｇ用量を用いた場合、１５０ｍｇ ＩＶ用量とのＣａｖｅの重複は、７０％の低いバイオアベイラビリティを仮定した場合であっても３００ｍｇ ＩＶの最適ＩＶ用量との重複よりも小さかった（図１３Ｂ）。更に、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、望ましくない１０００ｍｇ ＩＶ用量（ここで帯状疱疹感染リスクが増加する（図１５））との重複が最小限であった（図１３Ｃ）。１５０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量との望ましくない重複があった。更により驚くべきことに、１２０ｍｇ以上のＳＣ用量は、仮定される最適３００ｍｇ ＩＶ用量（表９－５）よりも良好なＰＤ抑制を有することが予測された（表９－４）。
【0177】
したがって、１０５ｍｇ超、好ましくは１２０ｍｇ以上の用量を選択することで、ループス（例えばＳＬＥ）を有する患者における応答開始及びバイオアベイラビリティの変動性の影響を最小化することにより、曝露応答が最適化される（表９－４、図１４Ａ、図１４Ｂ）。１５０ｍｇ ＱＷ未満のＳＣ用量も、帯状疱疹感染症のリスクを低減するのに望ましい（図１５）。
【0178】
【表9】
【0179】
【表10】
【0180】
特に１２０ｍｇ及び１３５ｍｇ ＱＷの用量は妥当な利益／リスクプロファイルを提供する。１５０ｍｇ ＱＷのＳＣ用量が１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと等価であることを考えると、１５０ｍｇ ＱＷ以上の用量では安全性リスクが増加する、例えば、患者における帯状疱疹のリスクが増加する（図１３Ｃ、図１５Ａ）。したがって、１５０ｍｇ ＱＷ未満及び１０５ｍｇ ＱＷ超の皮下用量が、好ましい用量として決定された。１５０ｍｇ ＱＷ未満及び１３５ｍｇ以下の皮下用量が、より好ましい用量として決定された。１２０ｍｇの皮下用量は最適な用量として決定された。
【0181】
要約すると、本発明者らは、過去に利用可能であった予備データを考慮し、初めて、アニフロルマブの最適な皮下用量が１０５ｍｇ ＱＷであると思われ得ることを発見した（図１５）。しかしながら、更なるデータ及び解析は、驚くべきことに、１０５ｍｇ ＱＷ以下の用量は、患者の有意な割合で用量が不十分となることを明らかにした（図１０Ｂ、表９－３）。したがって、本発明者らによって実証された特に有利な投薬レジメンは、１０５ｍｇ ＱＷを超える用量であった。特に最適な用量は、推定されるバイオアベイラビリティによっては、約４００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと等価の１２０ｍｇ皮下ＱＷであると決定された。したがって、最適なＳＣ用量は、驚くべきことに、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗとの比較、及びこれまでに理解されているアニフロルマブのバイオアベイラビリティのみに基づいて最適であるとみなされるものよりも＞３０％高い。言い換えると、研究０６からのデータ（３００ｍｇ ＩＶ対、３００ｍｇ及び６００ｍｇ ＳＣ（腹部）は、アニフロルマブのバイオアベイラビリティが約８６％であると示唆する（３００ｍｇ ＳＣと３００ｍｇ ＩＶとを比較して）。しかしながら、驚くべきことに、研究０８（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ ＳＣ、Ｑ２Ｗ）の更なる解析により、大腿部注射後のＣトラフは、腹部注射と比較して低下傾向であったことが発見された。したがって、モデリング及びシミュレーションに基づいて注射部位を考慮に含めない場合は、バイオアベイラビリティは約８１％と推定されたが、１０５ｍｇ ＱＷ超のＳＣ用量選択を正当化すると７０％まで下がる場合がある（図１４）。
【0182】
したがって、本発明者らは、驚くべきことに、１０５ｍｇ ＳＣ ＱＷ超及び１５０ｍｇ ＳＣ ＱＷ未満の用量、特に１２０ｍｇ ＱＷの用量が、（ａ）許容可能な安全性プロファイルを維持しつつ有効性を最大化し、（ｂ）バイオアベイラビリティの変動性の影響を緩和し、（ｃ）応答の開始における変動性の影響を緩和することを実証した。したがって、１０５ｍｇ ＱＷ超の投薬量が、有利なことにバイオアベイラビリティの変動性の主な原因となり、治療結果の改善をもたらす。１５０ｍｇ ＱＷ未満の用量は、帯状疱疹感染症のリスクを緩和する。
【0183】
健康な志願者（研究０６（ＩＶ治療群のみ））及びＳＬＥ患者（研究１０１３、０２、０４、及び０５）の薬物動態学的データも、個体群統計及び腎／肝機能試験など、ＰＫ曝露に対する共変量の影響を評価するためにプールされた。体重の高い、及びＩ型ＩＦＮ試験結果の高い患者は、有意に高いクリアランス（ＣＬ）及び低い濃度を有することが発見された。しかしながら、驚くべきことに、有効性及び安全性に対するこれらの共変量の臨床的に関連性のある影響は存在しなかった。驚くべきことに、母集団ＰＫモデリングで評価された特定の母集団に関連するその他の共変量、例えば、人種／民族性／地域、年齢、性別、腎／肝機能試験、標準治療療法（例えば、ＯＣＳ、抗マラリア性、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ミゾリビン、及びＮＳＡＩＤ）、及びＳＬＥ患者に一般的に用いられる薬物（ＡＣＥ阻害剤及びＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、有意でないことが判明した。
【0184】
９．３．結論
本発明者らは、＜１５０ｍｇ Ｑ及び＞１０５ｍｇ ＱＷのアニフロルマブ用量が、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと少なくとも類似するか、又は更にはこれよりも高い５２週間にわたるＣａｖｅを提供することを実証した。特に、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、ループス患者において３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量で実証された有効性と少なくとも等価の有効性を提供する。更に、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量が、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量で実証された有効性を上回る有効性を提供することが妥当に実証された。
本発明者らは、＜１５０ｍｇ Ｑ及び＞１０５ｍｇ ＱＷのアニフロルマブ用量が、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと少なくとも類似するか、又は更にはこれよりも高い５２週間にわたるＣａｖｅを提供することを実証した。特に、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量は、ループス患者において３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量で実証された有効性と少なくとも等価の有効性を提供する。更に、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷ用量が、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ用量で実証された有効性を上回る有効性を提供することが妥当に実証された。
【0185】
本明細書で実証されたデータに基づいて、ＳＬＥを有する成人患者における皮下アニフロルマブの有効性及び安全性を評価する多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第３相研究のためにアニフロルマブの皮下用量が選択された。要約すると、２用量のＳＣアニフロルマブ（２週間に１回（Ｑ２Ｗ）の１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）を、Ｉ型ＩＦＮ試験結果が高く、活性の皮膚疾患を有するＳＬＥ患者における完了済みの第２相ＳＣ研究（研究０６）中で評価した。第２相ＳＣ研究の主要な薬物動態（ＰＫ）／薬力（ＰＤ）評価項目を１２週目で解析し、アニフロルマブのＳＣ投与の安全性及び忍容性を５２週目まで評価した。第２相ＳＣ研究からのＰＫ／ＰＤデータ、及びアニフロルマブＩＶ研究からのデータに基づいて、単回注射の３００ｍｇ ＩＶに匹敵し及び劣ることのない平均濃度（Ｃａｖｅ）を提供するために、この現行の第３相ＳＣ研究に１２０ｍｇ ＱＷの用量が選択され、したがって、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷが、３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗと少なくとも類似の有効性を提供することが予期される。
【0186】
Ｑ４ＷからＱＷへの投薬間隔の変化を考慮すると、また、少なくとも類似のＣａｖｅを提供することによって、１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷのトラフ濃度が３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗのものよりも高くなることが予測され、したがって、３００ｍｇ ＩＶのものに劣らぬＰＤ抑制を提供することが予期される。加えて、５２週間にわたる１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷのＣａｖｅは、安全及び忍容性があることが示されている（第２ｂ相研究１０１３で評価された）１０００ｍｇ ＩＶのＣａｖｅとの最小限の重複を有しており、したがって、１０００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ未満と等価の任意の用量が安全であると考えられる。
【0187】
アニフロルマブ用のＡＩのＡＰＦＳを用いるＳＣ投与経路の開発は、利便性及び投薬の柔軟性を改善し、患者及び／又は介護人が投薬のために診療所を訪問することに関連する感染リスク（インフルエンザ又はＣＯＶＩＤ－１９が含まれるがこれらに限定されない）への曝露を低減し、治療の利用容易性及びコンプライアンスを改善することが期待されている。
【0188】
１０．実施例５：中等度から重度の全身性エリテマトーデスを有する患者における、アニフロルマブの薬物動態、薬力、及び有効性の間の関連性
１０．１．概要
この研究は、中等度から重度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者におけるＩ型インターフェロン受容体抗体であるアニフロルマブの薬物動態／薬力及び薬力／有効性の関連性を解明することを目的とした。データは、静脈内アニフロルマブ（１５０ｍｇ／３００ｍｇ、４８週間にわたり４週間に１回（Ｑ４Ｗ））の、無作為化、５２週、プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされた。高ＩＦＮＧＳ患者における薬力学的中和を、２１遺伝子Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャー（２１－ＩＦＮＧＳ）を用いて測定した。薬物動態／薬力の関連性をグラフ解析し、非線形混合効果モデルでモデル化した。２１－ＩＦＮＧＳ中和四分位全体にわたって、イギリス諸島ループス評価群ベースの総合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答率を比較した。全体で、８１９人の患者が≧１用量のアニフロルマブ又はプラセボを投与され、そのうち６７６人が高ＩＦＮＧＳであった。５２週間にわたり、高い平均アニフロルマブ血清濃度は、高い２１ＩＦＮＧＳ中和中央値に関連しており、これは、アニフロルマブ３００ｍｇでは急速及び持続的であり（＞８０％、１２～５２週目）、アニフロルマブ１５０ｍｇでは低く及び遅延しており（＞５０％、５２週目）、プラセボでは最小限であった。２４週目でＩＣ８０（３．８８μｇ／ｍＬ）を超えるアニフロルマブトラフ濃度（Ｃトラフ）を有する患者の割合は、アニフロルマブ３００ｍｇによるものがアニフロルマブ１５０ｍｇよりも高く（約８３％対約２７％）、これはより高い推定Ｃトラフ中央値に起因する（１５．６対０．２μｇ／ｍＬ）。ＢＩＣＬＡ応答率は、２１－ＩＦＮＧＳ中和で増加した。より多くの患者が、５２週目で最高対最低の中和四分位のＢＩＣＬＡ応答を有した（５８．１％対３７．６％）。要するに、アニフロルマブＩＶ３００ｍｇ Ｑ４Ｗは、急速に、実質的に、及び持続的に２１－ＩＦＮＧＳを中和し、また、これは、ＳＬＥ患者における３００ｍｇのＩＶ投薬レジメン及び対応する１２０ｍｇ ＳＣ用量の裏付けとなる臨床的有効性に関連していた。
１０．１．概要
この研究は、中等度から重度の全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者におけるＩ型インターフェロン受容体抗体であるアニフロルマブの薬物動態／薬力及び薬力／有効性の関連性を解明することを目的とした。データは、静脈内アニフロルマブ（１５０ｍｇ／３００ｍｇ、４８週間にわたり４週間に１回（Ｑ４Ｗ））の、無作為化、５２週、プラセボ対照ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされた。高ＩＦＮＧＳ患者における薬力学的中和を、２１遺伝子Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャー（２１－ＩＦＮＧＳ）を用いて測定した。薬物動態／薬力の関連性をグラフ解析し、非線形混合効果モデルでモデル化した。２１－ＩＦＮＧＳ中和四分位全体にわたって、イギリス諸島ループス評価群ベースの総合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答率を比較した。全体で、８１９人の患者が≧１用量のアニフロルマブ又はプラセボを投与され、そのうち６７６人が高ＩＦＮＧＳであった。５２週間にわたり、高い平均アニフロルマブ血清濃度は、高い２１ＩＦＮＧＳ中和中央値に関連しており、これは、アニフロルマブ３００ｍｇでは急速及び持続的であり（＞８０％、１２～５２週目）、アニフロルマブ１５０ｍｇでは低く及び遅延しており（＞５０％、５２週目）、プラセボでは最小限であった。２４週目でＩＣ８０（３．８８μｇ／ｍＬ）を超えるアニフロルマブトラフ濃度（Ｃトラフ）を有する患者の割合は、アニフロルマブ３００ｍｇによるものがアニフロルマブ１５０ｍｇよりも高く（約８３％対約２７％）、これはより高い推定Ｃトラフ中央値に起因する（１５．６対０．２μｇ／ｍＬ）。ＢＩＣＬＡ応答率は、２１－ＩＦＮＧＳ中和で増加した。より多くの患者が、５２週目で最高対最低の中和四分位のＢＩＣＬＡ応答を有した（５８．１％対３７．６％）。要するに、アニフロルマブＩＶ３００ｍｇ Ｑ４Ｗは、急速に、実質的に、及び持続的に２１－ＩＦＮＧＳを中和し、また、これは、ＳＬＥ患者における３００ｍｇのＩＶ投薬レジメン及び対応する１２０ｍｇ ＳＣ用量の裏付けとなる臨床的有効性に関連していた。
【0189】
１０．２．序論
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、重要臓器に不可逆的な損傷を生じさせ得る、先天性及び適応性の免疫経路異常調節、過剰炎症性（ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）シグナル伝達カスケード、及び組織中の免疫沈着物を特徴とする慢性の自己免疫的状態である。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達経路は、ＳＬＥの発症機序において重要な役割を果たす。Ｉ型ＩＦＮの５つのクラス（α、β、ε、κ、ω）の全てが、ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）を用いて測定される、ＩＦＮによって調節される遺伝子転写を刺激する下流シグナル伝達を媒介するＩ型ＩＦＮ－α受容体（ＩＦＮＡＲ）を活性化させる。血液又は組織中の高いＩ型ＩＦＮＧＳは、ＳＬＥ患者の５０～８０％で発生し、これは高い疾患活性に関連している。１０～１３高ＩＦＮＧＳ患者は、低ＩＦＮＧＳ患者と比較して高レベルの抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体を有するより活性なＳＬＥ疾患を有する。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、重要臓器に不可逆的な損傷を生じさせ得る、先天性及び適応性の免疫経路異常調節、過剰炎症性（ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）シグナル伝達カスケード、及び組織中の免疫沈着物を特徴とする慢性の自己免疫的状態である。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達経路は、ＳＬＥの発症機序において重要な役割を果たす。Ｉ型ＩＦＮの５つのクラス（α、β、ε、κ、ω）の全てが、ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）を用いて測定される、ＩＦＮによって調節される遺伝子転写を刺激する下流シグナル伝達を媒介するＩ型ＩＦＮ－α受容体（ＩＦＮＡＲ）を活性化させる。血液又は組織中の高いＩ型ＩＦＮＧＳは、ＳＬＥ患者の５０～８０％で発生し、これは高い疾患活性に関連している。１０～１３高ＩＦＮＧＳ患者は、低ＩＦＮＧＳ患者と比較して高レベルの抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体を有するより活性なＳＬＥ疾患を有する。
【0190】
アニフロルマブは、高い親和性及び特異性でＩ型ＩＦＮＡＲサブユニット１（ＩＦＮＡＲ１）と結合して機能性ＩＦＮＡＲ複合体の形成を立体的に阻害する、ヒト免疫グロブリンＧ１κ（ＩｇＧ１κ）モノクローナル抗体である。後続の抗体－受容体複合体は急速に内部移行して、全てのクラスのＩ型ＩＦＮに応答したＩＦＮＡＲ１媒介性シグナル伝達を予防する。
【0191】
無作為化、プラセボ対照、５２週間の第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験では、標準治療を受けたにもかかわらず、中等度から重度のＳＬＥを有する患者において、４８週間にわたる４週間に１回（Ｑ４Ｗ）の３００ｍｇの静脈内アニフロルマブは、イギリス諸島ループス評価群（ＢＩＬＡＧ）ベースの総合ループス評価（ＢＩＣＬＡ）応答、皮膚応答、経口グルココルチコイド投薬量の低減、及びフレア率を含む広範な臨床的評価項目全体にわたって良好な忍容性を示し、及びプラセボよりも有効性が高かった。提案される作用機序に沿って、アニフロルマブ３００ｍｇは、高ＩＦＮＧＳ患者において、２１遺伝子Ｉ型ＩＦＮＧＳ（２１－ＩＦＮＧＳ）の実質的（中央＞８５％）な薬力学的（ＰＤ）中和を誘発し、これは４週目ほどの早期に達成され、５２週目まで持続した。
【0192】
５回の臨床試験全体にわたるアニフロルマブの薬物動態学的（ＰＫ）曝露の解析において、アニフロルマブ３００ｍｇ Ｑ４Ｗでのアニフロルマブ血清濃度中央値は、５２週間の治療期間全体にわたって（試験全体にわたって、及び各試験内において）一定であり、定量限界を下回るトラフ濃度（Ｃトラフ）を有する患者はほとんどいなかった。高ＩＦＮＧＳ患者の方が低ＩＦＮＧＳ患者よりも排出までの時間の中央値が短かったため（５７日間対６７日間）、高いＩＦＮＧＳ発現は、より低いアニフロルマブの全身曝露と関連していた。アニフロルマブのＰＫ濃度はまた、体重と逆相関していたが、検査されたその他の共変量（人種、年齢、性別、腎肝機能、免疫原性、及び一般的ＳＬＥ薬物の使用）による影響は受けなかった。
【0193】
全身性硬化症及びＳＬＥの患者において、高いアニフロルマブ投薬量は高いＰＤ中和と相関していたが、ＰＫ／ＰＤの関連性、及びＰＤ／有効性の関連性、並びにこれらが疾患特性の影響を受けたかどうかは、未だに完全に特性決定されていなかった。本明細書では、本発明者らは、提案される推奨投薬量である静脈内アニフロルマブ３００ｍｇ Ｑ４Ｗ投薬レジメンが、ＳＬＥを有する高ＩＦＮＧＳ患者において適切なＰＫ曝露及びＰＤ中和を提供するのを確認することを目的とした。ＰＤ中和は、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアからの変化として定量化されたため、本発明者らは、低ＩＦＮＧＳ患者のベースライン２１－ＩＦＮＧＳ発現は有意なＰＤ中和を観察するには不十分であるため、その解析に低ＩＦＮＧＳ患者を含めなかった。高ＩＦＮＧＳ患者におけるＰＫ及びＰＤを調査するため、本発明者らは、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされたデータを用いて、血清アニフロルマブ曝露の変化が２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和に対してどのように影響を与えるか、及び、次に、２１－ＩＦＮＧＳの中和が臨床的有効性とどのように関連するかを評価した。
【0194】
１０．３．方法
１０．３．１．研究設計
この解析のため、無作為化、二重盲検、並列群、プラセボ対照、５２週間の第３相ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）試験からデータをプールした（図１）。
１０．３．１．研究設計
この解析のため、無作為化、二重盲検、並列群、プラセボ対照、５２週間の第３相ＴＵＬＩＰ－１（ＮＣＴ０２４４６９１２）及びＴＵＬＩＰ－２（ＮＣＴ０２４４６８９９）試験からデータをプールした（図１）。
【0195】
１０．３．２．患者
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験は、米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）のＳＬＥ分類基準を満たす成人（１８～７０歳）を登録した。全ての患者は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６（発熱、ループス関連頭痛、又は器質脳症候群に起因するポイントは除く）、及び臨床（実験室の結果を含まない）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４として定義される中等度から重度のＳＬＥを有した。スクリーニング時、患者は、抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗Ｓｍｉｔｈ抗体に対して血清反応陽性であり、少なくとも１つの安定した標準治療処置を受けた。スクリーニング時、解析によって実証した患者の全血由来の４遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２）の定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）に基づく試験を用いて、中央検査室によって患者を４遺伝子Ｉ型高又は低ＩＦＮＧＳとして分類した。
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験は、米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）のＳＬＥ分類基準を満たす成人（１８～７０歳）を登録した。全ての患者は、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧６（発熱、ループス関連頭痛、又は器質脳症候群に起因するポイントは除く）、及び臨床（実験室の結果を含まない）ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４として定義される中等度から重度のＳＬＥを有した。スクリーニング時、患者は、抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ抗体、及び／又は抗Ｓｍｉｔｈ抗体に対して血清反応陽性であり、少なくとも１つの安定した標準治療処置を受けた。スクリーニング時、解析によって実証した患者の全血由来の４遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２）の定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）に基づく試験を用いて、中央検査室によって患者を４遺伝子Ｉ型高又は低ＩＦＮＧＳとして分類した。
【0196】
１０．３．３．有効性評価項目
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験のどちらも、プラセボ群と対比したアニフロルマブ３００ｍｇ群における、５２週目でＢＩＣＬＡ応答（ＴＵＬＩＰ－２の主要評価項目、ＴＵＬＩＰ－１の副次的評価項目）又は５２週目で≧４応答のＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ［４］）（ＴＵＬＩＰ－１の主要評価項目、ＴＵＬＩＰ－２の副次的評価項目）を有する患者の割合を評価した。ＢＩＣＬＡレスポンダー又はＳＲＩ（４）レスポンダーとして分類された患者の割合、アニフロルマブ群とプラセボ群との間の差異、及び関連する９５％信頼区間（ＣＩ）を、コクラン・マンテル・ヘンツェル法を用いて層別因子で調整した。
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験のどちらも、プラセボ群と対比したアニフロルマブ３００ｍｇ群における、５２週目でＢＩＣＬＡ応答（ＴＵＬＩＰ－２の主要評価項目、ＴＵＬＩＰ－１の副次的評価項目）又は５２週目で≧４応答のＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ［４］）（ＴＵＬＩＰ－１の主要評価項目、ＴＵＬＩＰ－２の副次的評価項目）を有する患者の割合を評価した。ＢＩＣＬＡレスポンダー又はＳＲＩ（４）レスポンダーとして分類された患者の割合、アニフロルマブ群とプラセボ群との間の差異、及び関連する９５％信頼区間（ＣＩ）を、コクラン・マンテル・ヘンツェル法を用いて層別因子で調整した。
【0197】
ＢＩＣＬＡ応答を、以下の全てと定義した：全てのベースラインＢＩＬＡＧ－２００４のＡ及びＢ領域スコアがそれぞれＢ／Ｃ／Ｄ及びＣ／Ｄに低減し、及び他のＢＩＬＡＧ－２００４器官系に悪化がないこと；ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの（ベースラインからの）増加がないこと；医師の総合評価（ＰＧＡ）スコアの増加（ベースラインから≧０．３ポイントの）がないこと；研究治療の中止がないこと；及び、禁止薬物の使用がないこと。
【0198】
ＳＲＩ（４）応答を、以下の全てと定義した：ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの≧４ポイントの低減；＜１の新規のＢＩＬＡＧ－２００４ Ａ又は＜２の新規のＢＩＬＡＧ－２００４ Ｂ器官ドメインスコア；ＰＧＡスコアの（ベースラインから≧０．３ポイントの）増加がないこと；研究治療の中止がないこと；及び禁止薬物の使用がないこと。
【0199】
１０．３．４．ＰＫの測定及びモデリング
ＰＫ解析データセットは、アニフロルマブ１５０ｍｇ又はアニフロルマブ３００ｍｇを投与され、初回用量後に少なくとも１つの定量化可能な血清ＰＫ観測値を有した全ての患者を含んだ。ＰＫ測定値を、０、１２、２４、３６、及び４８週目の投与前、０週目及び４８週目の注入後１５±５分の投与後に取得し、最終アニフロルマブＰＫ測定値を５２週目に取得した。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）上で、電気化学発光アッセイを用いてアニフロルマブの濃度を測定した。アッセイの測定範囲は、１：１０に希釈されたヒト血清で２０～１２８０ｎｇ／ｍＬ－１であり、定量下限は２０ｎｇ／ｍＬ－１であった。上述したように、ＳＬＥ用に開発された母集団ＰＫモデルを用いて、指定の時点における予測アニフロルマブ濃度（例えば、２４週目のアニフロルマブトラフ濃度［Ｃトラフ］及び治療期間にわたる予測平均アニフロルマブ濃度（Ｃａｖｅ）を推定した。
ＰＫ解析データセットは、アニフロルマブ１５０ｍｇ又はアニフロルマブ３００ｍｇを投与され、初回用量後に少なくとも１つの定量化可能な血清ＰＫ観測値を有した全ての患者を含んだ。ＰＫ測定値を、０、１２、２４、３６、及び４８週目の投与前、０週目及び４８週目の注入後１５±５分の投与後に取得し、最終アニフロルマブＰＫ測定値を５２週目に取得した。Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）上で、電気化学発光アッセイを用いてアニフロルマブの濃度を測定した。アッセイの測定範囲は、１：１０に希釈されたヒト血清で２０～１２８０ｎｇ／ｍＬ－１であり、定量下限は２０ｎｇ／ｍＬ－１であった。上述したように、ＳＬＥ用に開発された母集団ＰＫモデルを用いて、指定の時点における予測アニフロルマブ濃度（例えば、２４週目のアニフロルマブトラフ濃度［Ｃトラフ］及び治療期間にわたる予測平均アニフロルマブ濃度（Ｃａｖｅ）を推定した。
【0200】
１０．３．５．ＰＤの測定
上述したように、ＰＤを、二分式ＩＦＮＧＳ試験において４つの遺伝子を含んだ２１個のＩ型ＩＦＮ－α／β－誘導性遺伝子（図２８）からなる２１－ＩＦＮＧＳアッセイを用いて測定した［２４、２５］。ベースラインで取得したＰＤ測定値は、３０人の健康な志願者からプールされた健康対照試料に対する２１－ＩＦＮＧＳスコアの倍数変化中央値として表された。ＰＤは、１２、２４、３６、及び５２週目にも測定され、ここでＰＤ中和中央値は、２１－ＩＦＮＧＳにおけるベースラインからの変化百分率中央値＋／－中央値絶対偏差（ＭＡＤ）として表された。全てのＰＤ解析は、ベースラインＰＤ測定値が欠落していた２５人の患者を除外した。
上述したように、ＰＤを、二分式ＩＦＮＧＳ試験において４つの遺伝子を含んだ２１個のＩ型ＩＦＮ－α／β－誘導性遺伝子（図２８）からなる２１－ＩＦＮＧＳアッセイを用いて測定した［２４、２５］。ベースラインで取得したＰＤ測定値は、３０人の健康な志願者からプールされた健康対照試料に対する２１－ＩＦＮＧＳスコアの倍数変化中央値として表された。ＰＤは、１２、２４、３６、及び５２週目にも測定され、ここでＰＤ中和中央値は、２１－ＩＦＮＧＳにおけるベースラインからの変化百分率中央値＋／－中央値絶対偏差（ＭＡＤ）として表された。全てのＰＤ解析は、ベースラインＰＤ測定値が欠落していた２５人の患者を除外した。
【0201】
１０．３．６．ＰＫ／ＰＤの解析
低ＩＦＮＧＳ患者は、健康な対象と近いベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有しており、これは有意なＰＤ中和を観察するには不十分となるため、低ＩＦＮＧＳ患者はＰＫ／ＰＤ又はＰＤ／有効性解析には含めなかった。
低ＩＦＮＧＳ患者は、健康な対象と近いベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有しており、これは有意なＰＤ中和を観察するには不十分となるため、低ＩＦＮＧＳ患者はＰＫ／ＰＤ又はＰＤ／有効性解析には含めなかった。
【0202】
１０．３．６．１．グラフによるＰＫ／ＰＤの解析
グラフによるＰＫ／ＰＤの解析は、全ての治療群で中止前の少なくとも１つのＰＤ測定値、並びにアニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ群で少なくとも１つの定量可能な血清ＰＫ観測値を有した、高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。アニフロルマブで治療を受けた患者は、アニフロルマブ１５０ｍｇ又はアニフロルマブ３００ｍｇのそれぞれで、治療期間にわたる個々の予測された平均アニフロルマブ濃度（Ｃａｖｅ）の中央値又は三分位（試料のサイズによる）に応じて分類された。５２週間の治療期間にわたる中央２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和を、Ｃａｖｅ下位群全体にわたり比較した。
グラフによるＰＫ／ＰＤの解析は、全ての治療群で中止前の少なくとも１つのＰＤ測定値、並びにアニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ群で少なくとも１つの定量可能な血清ＰＫ観測値を有した、高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。アニフロルマブで治療を受けた患者は、アニフロルマブ１５０ｍｇ又はアニフロルマブ３００ｍｇのそれぞれで、治療期間にわたる個々の予測された平均アニフロルマブ濃度（Ｃａｖｅ）の中央値又は三分位（試料のサイズによる）に応じて分類された。５２週間の治療期間にわたる中央２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和を、Ｃａｖｅ下位群全体にわたり比較した。
【0203】
１０．３．６．２．ＰＫ／ＰＤのモデリング
ＰＫ／ＰＤモデリング解析の母集団は、全ての群におけるベースライン及び少なくとも１つの中止前のベースライン後のＰＤ測定値、並びに、アニフロルマブ群における少なくとも１つの定量可能な血清ＰＫ観測値を有する高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。アニフロルマブ曝露（ＰＫ）と２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和との関係は、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の産生がアニフロルマブによって阻害される間接応答モデルによって記述した。このモデルは、全身性硬化症を有する患者におけるアニフロルマブのＰＫ／ＰＤ関係を記述するために初めて開発された非線形混合効果モデルであった。モデルの概略図を図１６に示す。ＰＫ／ＰＤモデルは、ソフトウェアＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．３以上、ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ，ＭＤ；２００６）に実装して、ＰＫ／ＰＤパラメータ推定値を得た。観測データが、５０００回のモデルシミュレーションに基づいて生成された９５％の予測区間によって適切に捕捉されたことを保証するために、視覚的事後予測性能評価を実施した。
ＰＫ／ＰＤモデリング解析の母集団は、全ての群におけるベースライン及び少なくとも１つの中止前のベースライン後のＰＤ測定値、並びに、アニフロルマブ群における少なくとも１つの定量可能な血清ＰＫ観測値を有する高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。アニフロルマブ曝露（ＰＫ）と２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和との関係は、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の産生がアニフロルマブによって阻害される間接応答モデルによって記述した。このモデルは、全身性硬化症を有する患者におけるアニフロルマブのＰＫ／ＰＤ関係を記述するために初めて開発された非線形混合効果モデルであった。モデルの概略図を図１６に示す。ＰＫ／ＰＤモデルは、ソフトウェアＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．３以上、ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ，ＭＤ；２００６）に実装して、ＰＫ／ＰＤパラメータ推定値を得た。観測データが、５０００回のモデルシミュレーションに基づいて生成された９５％の予測区間によって適切に捕捉されたことを保証するために、視覚的事後予測性能評価を実施した。
【0204】
１０．３．７．ＰＤ／有効性の解析
ＰＤ／有効性解析は、ベースライン、及び少なくとも１つの中止前のベースライン後のＰＤ評価を有する高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。中止後に収集されたＰＤ測定値を除く、アニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ治療群からプールされた観測データに基づいて、ベースラインから定常状態レベルまでの個々の２１－ＩＦＮＧＳ中和中央値を１２、２４、３６、及び５２週目にわたって計算した。プールされたアニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ治療群の患者を、２１－ＩＦＮＧＳ中和四分位の百分率中央値に応じて下位群に分類した。四分位下位群、及びプラセボ治療群全体に関して、５２週目におけるＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答率を計算した。
ＰＤ／有効性解析は、ベースライン、及び少なくとも１つの中止前のベースライン後のＰＤ評価を有する高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。中止後に収集されたＰＤ測定値を除く、アニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ治療群からプールされた観測データに基づいて、ベースラインから定常状態レベルまでの個々の２１－ＩＦＮＧＳ中和中央値を１２、２４、３６、及び５２週目にわたって計算した。プールされたアニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ治療群の患者を、２１－ＩＦＮＧＳ中和四分位の百分率中央値に応じて下位群に分類した。四分位下位群、及びプラセボ治療群全体に関して、５２週目におけるＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）応答率を計算した。
【0205】
１０．４．結果
１０．４．１．ＩＦＮＧＳによる個体群統計データ及びベースライン特性
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験において、８１９人の患者が、アニフロルマブ３００ｍｇ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はプラセボのうち少なくとも１つの用量を投与され、６７６人（８２．５％）及び１４３人（１７．５％）がそれぞれ４遺伝子Ｉ型高ＩＦＮＧＳ及び低ＩＦＮＧＳであった。二分式４遺伝子ＩＦＮＧＳ試験の４遺伝子は、連続した２１－ＩＦＮＧＳのサブセットであるため１９、２７、４遺伝子ＩＦＮＧＳ状態（高対低）は、２１－ＩＦＮＧＳスコア中央値と強い相関関係にあり、これは高ＩＦＮＧＳ患者で１５．１、及び低ＩＦＮＧＳ患者で１．１であった（表１０－１、図１７）。
１０．４．１．ＩＦＮＧＳによる個体群統計データ及びベースライン特性
ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験において、８１９人の患者が、アニフロルマブ３００ｍｇ、アニフロルマブ１５０ｍｇ、又はプラセボのうち少なくとも１つの用量を投与され、６７６人（８２．５％）及び１４３人（１７．５％）がそれぞれ４遺伝子Ｉ型高ＩＦＮＧＳ及び低ＩＦＮＧＳであった。二分式４遺伝子ＩＦＮＧＳ試験の４遺伝子は、連続した２１－ＩＦＮＧＳのサブセットであるため１９、２７、４遺伝子ＩＦＮＧＳ状態（高対低）は、２１－ＩＦＮＧＳスコア中央値と強い相関関係にあり、これは高ＩＦＮＧＳ患者で１５．１、及び低ＩＦＮＧＳ患者で１．１であった（表１０－１、図１７）。
【0206】
【表11】
【0207】
Ｉ型高ＩＦＮＧＳ及び低ＩＦＮＧＳ患者のベースライン特性を表１０－１に示す。高ＩＦＮＧＳ患者は低ＩＦＮＧＳ患者よりも若かった（年齢中央値が４０歳対４６歳）。スクリーニング時の二分式ＩＦＮＧＳ試験及びベースライン時の中央２１－ＩＦＮＧＳスコアの両方で、年齢とＩＦＮＧＳ発現との間の負の関連が観察された（図１８）。その他の地理的地域と比べて、北米の患者は若干年齢が高く（年齢中央値が４４歳対４０～４１歳）、また高ＩＦＮＧＳとなる傾向が若干低かった（７２．６％対８８．５％～９０．９％）。高ＩＦＮＧＳであった患者の割合は、北米によって促進された白人患者（７８．３％）よりも、黒人／アフリカ系アメリカ人患者（８６．１％）及びアジア系患者（９５．２％）で高かった。
【0208】
高ＩＦＮＧＳ患者は、低ＩＦＮＧＳ患者よりも重症度の高い疾患を有しており、ベースラインで、より高い抗ｄｓＤＮＡ血清陽性率（４８．７％対２５．９％）、Ｃ３異常率（４１．７％対１３．３％）、及びＣ４異常率（２６．９％対５．６％）が存在し、より多くの患者が≧１０のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアを有した（７１．９％対６２．９％）（表１０－１）。疾患重症度とＩＦＮＧＳとの関連はプラセボ群においても反映されており、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２プロトコル１６、１７によって禁止されている薬物を使用する割合は、高ＩＦＮＧＳ患者の方が低ＩＦＮＧＳ患者よりも高く（３４．１％対１８．８％）、対照的に、アニフロルマブ３００ｍｇを投与される高ＩＦＮＧＳ患者は、５２週目までの禁止薬物使用率が低ＩＦＮＧＳ患者と類似していた（約２１％）。
【0209】
１０．４．２．ＰＫ／ＰＤの解析
低ＩＦＮＧＳ下位群は、健康な対象と近いベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有しており、これは有意なＰＤ中和を観察するには不十分であり、そのため、経時的な２１－ＩＦＮＧＳの中和百分率中央値は、低ＩＦＮＧＳ患者におけるアニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボの両方で最小限であった（図１９）。したがって、低ＩＦＮＧＳ患者は、ＰＫ／ＰＤ又はＰＤ／有効性解析に含まれなかった。
低ＩＦＮＧＳ下位群は、健康な対象と近いベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有しており、これは有意なＰＤ中和を観察するには不十分であり、そのため、経時的な２１－ＩＦＮＧＳの中和百分率中央値は、低ＩＦＮＧＳ患者におけるアニフロルマブ３００ｍｇ及びプラセボの両方で最小限であった（図１９）。したがって、低ＩＦＮＧＳ患者は、ＰＫ／ＰＤ又はＰＤ／有効性解析に含まれなかった。
【0210】
【表12】
【0211】
対照的に、アニフロルマブ３００ｍｇで治療された高ＩＦＮＧＳ患者において、２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和は全てのベースライン２１－ＩＦＮＧＳ群で発生した。しかし、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳの最低の四分位にある患者（低ＩＦＮＧＳ患者で観察されたものと最も近いベースライン２１－ＩＦＮＧＳを有する）は、ベースライン２１－ＩＦＮＧＳのより高い四分位にある患者と比べて、より大きな変動性を伴うより低いＰＤ中和を有した（図２０）。
【0212】
１０．４．２．１．ＰＫ／ＰＤのグラフ解析
ＰＫ／ＰＤのグラフ解析は、プラセボ（ｎ＝１４４）、アニフロルマブ１５０ｍｇ（ｎ＝７２）、又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝１４１）を投与されたＴＵＬＩＰ－１からの３５７人の高ＩＦＮＧＳ患者、及びプラセボ（ｎ＝１４９）又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝１４８）を投与されたＴＵＬＩＰ－２からの２９７人の高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ（図２１）。
ＰＫ／ＰＤのグラフ解析は、プラセボ（ｎ＝１４４）、アニフロルマブ１５０ｍｇ（ｎ＝７２）、又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝１４１）を投与されたＴＵＬＩＰ－１からの３５７人の高ＩＦＮＧＳ患者、及びプラセボ（ｎ＝１４９）又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝１４８）を投与されたＴＵＬＩＰ－２からの２９７人の高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ（図２１）。
【0213】
アニフロルマブ３００ｍｇで治療された患者を、Ｃａｖｅ三分位数ごとに分類し、これらはＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２にわたり概ね一貫していた。アニフロルマブ１５０ｍｇで治療した患者は、試料サイズが小さいため、中央値（１１．５μｇ ｍＬ－１）超又は中央値未満のＣａｖｅ値に応じて下位群へと分けた。アニフロルマブ３００ｍｇで治療された患者は、既に報告されているように、ＰＫ曝露の非線形性のため、概ね、アニフロルマブ１５０ｍｇで治療した患者よりも高いＣａｖｅ値を有し、群と群との間での観測されたＣａｖｅ値の重複は最小限であった（表１０－２）。
【0214】
全てのアニフロルマブ３００ｍｇのＣａｖｅ三分位が、約８０％のＰＤ中和中央値に到達し、これは１２週目から５２週目まで持続したが、両方の試験全体で、変動性は、最低のＣａｖｅ三分位の方が２つのより高いＣａｖｅ三分位よりも高かった（図２１Ａ、図２１Ｂ）。２つの最高のＣａｖｅ三分位は、約９０％で頭打ちとなるＰＤ中和を有した。ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア（＜１０対≧１０）、経口グルココルチコイド投薬量（＜１０対≧１０ｍｇ／日－１）、及びループス血清学（抗ｄｓＤＮＡ抗体、Ｃ３及びＣ４）を含むベースライン疾患活性下位群全体にわたり、アニフロルマブ３００ｍｇでの実質的及び持続的なＰＤ中和が一貫して観察された（図２２）。対照的に、中央値未満のＣａｖｅ値を有するアニフロルマブ１５０ｍｇで治療された患者の下位群においては、ＰＤ中和は高変動性であった（大きなＭＡＤ値）が、プラセボで観測された最小ＰＤ中和よりも数値的に高かった。
【0215】
１０．４．２．２．ＰＫ／ＰＤモデリング解析
ＰＫ／ＰＤモデリング解析は、プラセボ（ｎ＝２８９）、アニフロルマブ１５０ｍｇ（ｎ＝７０）、又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝２８７）を投与されたプールされたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からの６４６人の高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。ＰＫ／ＰＤ間接応答モデルは、視覚的事後予測性能評価によって実証されるとおり、９５％の予測区間によって観測されたデータを適切に捕捉した（図２３）。ＮＯＮＭＥＭのアウトプットの診断プロットを図２５Ａ～Ｄに示す。ＰＫ／ＰＤモデルパラメータ推定値を表１０－３に示す。
ＰＫ／ＰＤモデリング解析は、プラセボ（ｎ＝２８９）、アニフロルマブ１５０ｍｇ（ｎ＝７０）、又はアニフロルマブ３００ｍｇ（ｎ＝２８７）を投与されたプールされたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からの６４６人の高ＩＦＮＧＳ患者を含んだ。ＰＫ／ＰＤ間接応答モデルは、視覚的事後予測性能評価によって実証されるとおり、９５％の予測区間によって観測されたデータを適切に捕捉した（図２３）。ＮＯＮＭＥＭのアウトプットの診断プロットを図２５Ａ～Ｄに示す。ＰＫ／ＰＤモデルパラメータ推定値を表１０－３に示す。
【0216】
ＩＣ８０は、ベースラインに対する２１－ＩＦＮＧＳ発現の最大阻害の８０％を得るのに必要な概算アニフロルマブ濃度として定義された。モデルは、３．８８μｇ ｍＬ－１のＩＣ８０推定値をもたらし、これは、６．５６ｎＭのＩＣ５０推定値、及び１４８ｋＤａのアニフロルマブ分子量に基づいていた。２４週目のＣトラフの推定中央値は、非線形性のためにアニフロルマブ３００ｍｇがアニフロルマブ１５０ｍｇよりも高かった（１５．６対０．２μｇ／ｍＬ－１）（図２４）。したがって、３００ｍｇのアニフロルマブで治療された患者は１５０ｍｇと比較してより高い割合で（約８３％対約２７％）、２４週目のＣトラフがＩＣ８０を超えていた。モデルにより推定したベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアは、高ＩＦＮＧＳ患者で１３．１であった（表１０－３）。
【0217】
【表13】
【0218】
１０．４．３．プールされたアニフロルマブ１５０ｍｇ及び３００ｍｇ群におけるＰＤ中和
アニフロルマブ１５０ｍｇ又は３００ｍｇを投与された３４１人の高ＩＦＮＧＳ患者を、ＰＤ中和四分位に応じて分類した（Ｑ１ ＜５１．７％、Ｑ２ ≧５１．７％～８５．３％、Ｑ３ ≧８５．３％～９２．６％、Ｑ４ ≧９２．６％）。アニフロルマブ３００ｍｇ群の患者は、主により高いＰＤ中和四分位（Ｑ２～Ｑ４）に存在しており、１２週目～５２週目のＰＤ中和中央値はアニフロルマブ３００ｍｇで＞８６％であり、これに対しアニフロルマブ１５０ｍｇでは＜３７％であった。
アニフロルマブ１５０ｍｇ又は３００ｍｇを投与された３４１人の高ＩＦＮＧＳ患者を、ＰＤ中和四分位に応じて分類した（Ｑ１ ＜５１．７％、Ｑ２ ≧５１．７％～８５．３％、Ｑ３ ≧８５．３％～９２．６％、Ｑ４ ≧９２．６％）。アニフロルマブ３００ｍｇ群の患者は、主により高いＰＤ中和四分位（Ｑ２～Ｑ４）に存在しており、１２週目～５２週目のＰＤ中和中央値はアニフロルマブ３００ｍｇで＞８６％であり、これに対しアニフロルマブ１５０ｍｇでは＜３７％であった。
【0219】
ＰＤ中和解析に含まれたアニフロルマブ３００ｍｇ群からの２７３人の高ＩＦＮＧＳ患者のうち、４１人（１５．０％）は、ＰＤ中和の最低四分位中にあった（＜５１．７％中和）。これら４１人の患者のうち、１８人（４３．９％）は、最低四分位（Ｑ１＜３．８）でベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有しており、これらは、より低いＰＤ中和と関連していた（図２０）。残る２３人の患者は、低いＰＫ曝露を有する傾向があり、１９人は最低のアニフロルマブ３００ｍｇ ＰＫ Ｃａｖｅ四分位中にあり（Ｃａｖｅ＜２７．６μｇ／ｍＬ－１）、４人は第二四分位中にあった（２７．６～３９．２μｇ／ｍＬ－１）（プールされたＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２のアニフロルマブ３００ｍｇ ＰＫ Ｃａｖｅ四分位を表１０－４に示す）。合計の高ＩＦＮＧＳ母集団（ｎ＝６７６）と比較すると、これら２３人の患者は、より活性なベースライン疾患を有する傾向があり、数値的により高い割合の患者が、抗ｄｓＤＮＡ抗体の陽性率（５６．２％対４８．７％）、低いＣ３（５６．５％対４１．７％）、低いＣ４（４７．８％対２６．９％）、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧１０（７８．２％対７１．９％）、又はより高い経口グルココルチコイド投薬量（１２．４対１０．２ｍｇ／日－１）を有した。
【0220】
【表14】
【0221】
１０．４．４．ＰＤ／有効性の解析
ＰＤ／有効性解析は、アニフロルマブ１５０ｍｇ又は３００ｍｇを投与された３４１人の高ＩＦＮＧＳ患者、及びプラセボを投与された２８０人の患者を含んだ。ＰＤ／有効性解析は、図２６Ａ及び図２６Ｂに示される。５２週目でＢＩＣＬＡ応答があった患者の割合は、アニフロルマブ群におけるＰＤ中和がより高い場合に増加し（Ｑ１ ３７．６％、Ｑ２ ４９．４％、Ｑ３ ５１．８％、Ｑ４ ５８．１％）；全てのアニフロルマブ四分位における応答率は、プラセボ（３０％）よりも数値的に高かった。同様に、５２週目でＳＲＩ（４）応答があった患者の割合は、アニフロルマブ群におけるＰＤ中和下位群で増加し（Ｑ１ ４８．２％、Ｑ２ ５６．５％、Ｑ３ ５８．８％、Ｑ４ ６４．０％）；全てのアニフロルマブ四分位における応答率は、プラセボ（４０％）よりも数値的に高かった。
ＰＤ／有効性解析は、アニフロルマブ１５０ｍｇ又は３００ｍｇを投与された３４１人の高ＩＦＮＧＳ患者、及びプラセボを投与された２８０人の患者を含んだ。ＰＤ／有効性解析は、図２６Ａ及び図２６Ｂに示される。５２週目でＢＩＣＬＡ応答があった患者の割合は、アニフロルマブ群におけるＰＤ中和がより高い場合に増加し（Ｑ１ ３７．６％、Ｑ２ ４９．４％、Ｑ３ ５１．８％、Ｑ４ ５８．１％）；全てのアニフロルマブ四分位における応答率は、プラセボ（３０％）よりも数値的に高かった。同様に、５２週目でＳＲＩ（４）応答があった患者の割合は、アニフロルマブ群におけるＰＤ中和下位群で増加し（Ｑ１ ４８．２％、Ｑ２ ５６．５％、Ｑ３ ５８．８％、Ｑ４ ６４．０％）；全てのアニフロルマブ四分位における応答率は、プラセボ（４０％）よりも数値的に高かった。
【0222】
次に、本発明者らは、５２週目におけるＢＩＣＬＡ応答率とベースラインにおける２１－ＩＦＮＧＳスコアとの間に関連性があるかどうかを調査した。アニフロルマブ３００ｍｇ群では、５２週目におけるＢＩＣＬＡ応答率は、低い２１－ＩＦＮＧＳスコアを有する患者（Ｑ１＜３．８）と比較して、高いベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有する患者で数値的により高かった（Ｑ４≧２０．７）（ＴＵＬＩＰ－１：５４％対４０％；ＴＵＬＩＰ－２：４７％対４３％）。しかし、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２における全てのベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコア四分位にわたって、ＢＩＣＬＡ応答はアニフロルマブ３００ｍｇがプラセボよりも高かった（図２７）。
【0223】
１０．５．考察
薬物濃度、薬力、及び有効性を相関させることによって、薬物の作用機序と臨床応答との関係に関する重要な洞察を得ることができる。この解析で、本発明者らは、中等度から重度のＳＬＥを有する患者の第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされたデータを評価して、アニフロルマブのＰＫ／ＰＤ及びＰＤ／有効性の関係を調べた。この研究は、アニフロルマブの血清濃度とＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子（２１－ＩＦＮＧＳ）のＰＤ中和との関連性を特定し、続いてこれを、スクリーニング時に高ＩＦＮＧＳであった患者における５２週目での有効性の改善と関連付けた。この所見は、アニフロルマブの作用機序、すなわち、Ｉ型ＩＦＮ経路を遮断し、ＳＬＥ疾患活性を伝播させてループスの発症機序を駆動する下流の遺伝子発現を阻害することにより、疾患活性及び臨床的有効性の指標が改善されたこと、を裏付けるものである。
薬物濃度、薬力、及び有効性を相関させることによって、薬物の作用機序と臨床応答との関係に関する重要な洞察を得ることができる。この解析で、本発明者らは、中等度から重度のＳＬＥを有する患者の第３相ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験からプールされたデータを評価して、アニフロルマブのＰＫ／ＰＤ及びＰＤ／有効性の関係を調べた。この研究は、アニフロルマブの血清濃度とＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子（２１－ＩＦＮＧＳ）のＰＤ中和との関連性を特定し、続いてこれを、スクリーニング時に高ＩＦＮＧＳであった患者における５２週目での有効性の改善と関連付けた。この所見は、アニフロルマブの作用機序、すなわち、Ｉ型ＩＦＮ経路を遮断し、ＳＬＥ疾患活性を伝播させてループスの発症機序を駆動する下流の遺伝子発現を阻害することにより、疾患活性及び臨床的有効性の指標が改善されたこと、を裏付けるものである。
【0224】
スクリーニング時の低ＩＦＮＧＳ患者においてはＰＤ中和が有意ではなかったため、高ＩＦＮＧＳ患者のみを解析に加えた。また、高ＩＦＮＧＳ患者はアニフロルマブのクリアランスが低ＩＦＮＧＳ患者よりも高いため、特に高ＩＦＮＧＳ患者を検討することが重要であった。評価されたＩＦＮＧＳ発現は、より高活性の治療抵抗性疾患、ＩＦＮ－αの血清濃度の増加、並びに、腫瘍壊死因子ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－１Ｒ２を含む炎症及び免疫異常調節の血清マーカーと関連する。一貫して、低ＩＦＮＧＳ患者と比較して、高ＩＦＮＧＳ患者はベースライン疾患活性がより高く、より多くの患者が抗ｄｓＤＮＡ抗体に血清陽性であるか、ベースラインで異常なＣ３／Ｃ４を有したことが判明した。プラセボ群では、高ＩＦＮＧＳ患者は、低ＩＦＮＧＳ患者よりも試験全体を通して禁止薬物を使用する傾向が高かった。しかし、アニフロルマブ３００ｍｇでの治療は、高ＩＦＮＧＳ患者における禁止薬物の使用率が、低ＩＦＮＧＳ患者で観察される使用率近くまで低減することに関連した。高ＩＦＮＧＳ患者及び低ＩＦＮＧＳ患者の両方において、治療中止率は、アニフロルマブ３００ｍｇの方がプラセボよりも低かった。
【0225】
推定値が観測データと一致していたため、ＰＫ／ＰＤモデル、ＩＦＮＡＲ１内部移行動態、及びＳＬＥ研究からの情報は、ロバストであると思われた。モデル予測したパラメータは、強いＰＫ／ＰＤ関係を示した。アニフロルマブ３００ｍｇ群における患者の予測された約８３％は、２１－ＩＦＮＧＳ発現の＞８０％阻害を誘発し得るアニフロルマブトラフ濃度を有した。実際に、急速（１２週目までの）、実質的（約８０％）、及び持続的な（５２週目まで）２１－ＩＦＮＧＳの中和が、全てのアニフロルマブ３００ｍｇ Ｃａｖｅ三分位で観察された。対照的に、アニフロルマブ１５０ｍｇ群における患者の予測された約２７％のみが、２１－ＩＦＮＧＳの＞８０％阻害を誘発し得るアニフロルマブトラフ濃度を有した。したがって、特に中央値未満のＣａｖｅを有する患者において、より低く、より変動性が高く、遅延したＰＤ中和がアニフロルマブ１５０ｍｇで観察され、ここで、ＰＤ中和は最小限であり、プラセボで観察されたものに類似していた。より低いアニフロルマブ血清曝露は、試験及び投薬レジメン全体にわたってより変動性の高いＰＤ中和プロファイルをもたらした。
【0226】
アニフロルマブ３００ｍｇ群における高ＩＦＮＧＳ患者の小サブセット（１５％）は、試験全体にわたって高いＰＤ中和を経験しなかった（ベースライン２１－ＩＦＮＧＳの中和百分率中央値は、５１．７％未満であった）。これらの患者の半数近くが、４遺伝子ＩＦＮＧＳ試験の二分式の性質のために、高ＩＦＮＧＳ状態を割り当てられたにもかかわらず、最低四分位中にベースライン２１－ＩＦＮＧＳスコアを有し、そのため、健康な対照に類似する２１－ＩＦＮＧＳスコアを得るために高いＰＤ中和は必要でなかった。これらの患者のもう半数は、ＰＫ／ＰＤ関係を支持する低いＰＫ曝露を有し、またベースラインにおいて数値的により高い疾患活性を有する傾向があった。しかしながら、ベースライン疾患活性の指標は、プールされた母集団全体においてアニフロルマブ３００ｍｇでＰＤ中和に影響を与えるように見えず、これは、疾患活性とは関係なく、患者下位群全体にわたるアニフロルマブＩＶ３００ｍｇ投薬レジメン及び対応する１２０ｍｇ皮下用量を更に支持するものである。
【0227】
結果的に、低いＰＤ中和を有する患者のサブセットが、３００ｍｇを超えるアニフロルマブの投薬量から利益を受ける可能性があることが示唆され得るが、３００ｍｇ超のＩＶ用量でＢＩＣＬＡ応答率がより高くなることを示唆する証拠は存在しない。例えば、第２相ＭＵＳＥ研究では、５２週目のＢＩＣＬＡ応答率は、アニフロルマブ３００ｍｇ（５３．３％）の方がアニフロルマブ１０００ｍｇ（４１．２％）よりも高かった。更に、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２においてＰＫ曝露とＢＩＣＬＡ応答率との関係をモデリングした解析では、アニフロルマブ１０００ｍｇは、非線形性のために、アニフロルマブ３００ｍｇと比較して付加的な利益しかもたらさないことが予測された。しかし、実施例４：最適な皮下単位用量の決定に示すように、バイオアベイラビリティの変動性と組み合わせたこの変動性は、１０５ｍｇを超える驚くほど高い皮下用量を正当化する。
【0228】
２１－ＩＦＮＧＳのＰＤ中和は、臨床的有効性の改善と関連していた。全てのアニフロルマブＰＤ中和四分位は、プラセボ群よりも数値的に高いＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の比率を有した。しかし、最高のアニフロルマブＰＤ中和四分位は、最低のアニフロルマブＰＤ中和四分位（主にアニフロルマブ１５０ｍｇ群の患者からなる）よりもそれぞれ約２１％及び約１６％高いＢＩＣＬＡ及びＳＲＩ（４）の絶対応答率を有した。これらの結果は、曝露／有効性関係を特定し、全てのアニフロルマブＰＫ下位群がプラセボ群よりも高いＢＩＣＬＡ／ＳＲＩ（４）応答率を有したことを実証した、ＴＵＬＩＰ－１及びＴＵＬＩＰ－２試験におけるＰＫと有効性との関連性の解析と一致している。
【0229】
後の時点における臨床的有効性と関連するＰＤマーカーの早期の変化は、臨床的に有益である。この研究は、ＩＦＮＧＳ中和の程度は、様々な母集団（例えば、小児患者又はその他のループス母集団、例えば、ループス腎炎（ＬＮ）又は皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）を有する者）を調査する将来のアニフロルマブ試験の設計において、又は皮下注射などの様々な投与方法において、確立されたＰＤマーカーとして使用され得ることを示唆する。
【0230】
４週間に１回のアニフロルマブＩＶ３００ｍｇが、第２相ＭＵＳＥ試験におけるその好ましいベネフィット／リスクプロファイルのために、中等度から重度のＳＬＥを有する患者における最適な投薬レジメンとして選択された。アニフロルマブ３００ｍｇでのＣａｖｅは、研究全体にわたって一貫しており、またこれはアニフロルマブ１５０ｍｇによって誘発された濃度よりも高く、下位群の間にわずかな重複が存在し、アニフロルマブの非線形ＰＫプロファイルと一致していた。２４週目のトラフ濃度で定量化したアニフロルマブの定常状態濃度は、アニフロルマブ３００ｍｇではアニフロルマブ１５０ｍｇより約８０倍高いことが予測された。
【0231】
１０．６．結論
本明細書において、本発明者らは、標準治療を受けたにもかかわらず中等度から重度のＳＬＥを有する患者における、アニフロルマブ血清曝露とＰＤ中和との間の明確な関係を解明し、アニフロルマブＩＶ ３００ｍｇ Ｑ４Ｗ投薬レジメン及びアニフロルマブＳＣ １２０ｍｇ ＱＷ投薬レジメンを支持する証拠を提供する。実際に、アニフロルマブ３００ｍｇは、高ＩＦＮＧＳ患者に対して十分なＰＫ曝露を提供して、急速、実質的、及び持続的な２１－ＩＦＮＧＳの中和をもたらし、これは続いて、臨床的有効性の改善に関連した。したがって、ＱＷでの１０５ｍｇ超、例えば１２０ｍｇのアニフロルマブＳＣ用量で、同じ臨床的有効性が期待される。
本明細書において、本発明者らは、標準治療を受けたにもかかわらず中等度から重度のＳＬＥを有する患者における、アニフロルマブ血清曝露とＰＤ中和との間の明確な関係を解明し、アニフロルマブＩＶ ３００ｍｇ Ｑ４Ｗ投薬レジメン及びアニフロルマブＳＣ １２０ｍｇ ＱＷ投薬レジメンを支持する証拠を提供する。実際に、アニフロルマブ３００ｍｇは、高ＩＦＮＧＳ患者に対して十分なＰＫ曝露を提供して、急速、実質的、及び持続的な２１－ＩＦＮＧＳの中和をもたらし、これは続いて、臨床的有効性の改善に関連した。したがって、ＱＷでの１０５ｍｇ超、例えば１２０ｍｇのアニフロルマブＳＣ用量で、同じ臨床的有効性が期待される。
【0232】
１１．実施例７：Ｉ型ＩＦＮ疾患の治療
１１．１．Ｉ型ＩＦＮシグネチャー
Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答との間の関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって駆動されるか否かを知ることは必要である。しかし、Ｉ型ＩＦＮの直接的測定には、課題が残っている。そうしたことから、特定のｍＲＮＡマーカーのセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するため、転写物に基づくマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、例えばＰＣＲ（例えばＴａｑＭａｎ）アッセイを用いて全血中で容易に検出される。
１１．１．Ｉ型ＩＦＮシグネチャー
Ｉ型ＩＦＮの発現と抗ＩＦＮ療法に対する応答との間の関係を理解するため、対象の疾患がＩ型ＩＦＮの活性化によって駆動されるか否かを知ることは必要である。しかし、Ｉ型ＩＦＮの直接的測定には、課題が残っている。そうしたことから、特定のｍＲＮＡマーカーのセットに対する標的タンパク質の過剰発現の効果を評価するため、転写物に基づくマーカーが開発された。これらのマーカーの発現は、例えばＰＣＲ（例えばＴａｑＭａｎ）アッセイを用いて全血中で容易に検出される。
【0233】
遺伝子の発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって測定されてもよい。遺伝子の検出に適したプライマー及びプローブは、国際公開第２０１１０２８９３３号パンフレット中に見出すことができる。ＩＦＮＧＳ試験における遺伝子発現の測定に適したキットは、Ｂｒｏｈａｗｎ ｅｔ ａｌに記載される、ＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＩＦＩＧｘ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキット（ＩＦＩＧｘキット）である［２６］（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。２１－ＩＦＮＧＳアッセイは、上述したように、二分式ＩＦＮＧＳ試験において４つの遺伝子を含む２１個のＩ型ＩＦＮ－α／β－誘導性遺伝子（図２８）からなる［２４、２５］。
【0234】
ＳＬＥ対象における転写物スコアの二峰性分布は、ＩＦＮ試験結果の高い亜集団及び低い亜集団を定義すること（４遺伝子ＩＦＮ試験を用いた）を支援する（図２９Ａ）。Ｉ型ＩＦＮ試験は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１０２８９３３Ａ１号パンフレットに記載されている。Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーを用いて、対象がＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（ＩＦＮＧＳ）試験の高い患者又はＩＦＮＧＳ試験結果の低い患者を有することを同定することができる（図２９Ｂ）。４遺伝子ＩＦＮＧＳ試験は、対象の全血中で、３つの参照遺伝子；１８Ｓ、ＡＣＴＢ及びＧＡＰＤＨと比較して、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、及びＲＳＡＤ２の発現を測定する。試験の結果は、低い又は高いレベルのＩＦＮ誘導性遺伝子発現を伴う２群に患者を分類する、予め確立されたカットオフと比較されるスコアである（図２９Ｂ）。
【0235】
Ｉ型ＩＦＮ遺伝子スコアは、ＳＬＥにおける皮膚などの病変組織における発現との相関を実証する。特に、高いＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーは、ＳＬＥにおける高い疾患活性及びＯＣＳの使用に関連する（図２９Ｃ）。
【0236】
ＩＦＮＧＳは、ＩＦＮＡＲ１阻害剤での治療に適するその他のＩ型ＩＦＮ媒介性疾患を特定するのに使用され得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介性疾患としては、患者が高いＩＦＮＧＳを有すると特定され得るループス腎炎（ＬＮ）及びシェーグレン症候群が挙げられる（図３１Ａ及び図３１Ｂ）。類似のコアＩ型ＩＦＮシグネチャー（５遺伝子スコア）が、ＳＳｃ及び筋炎患者において活性化される（図３２）。
【0237】
１１．２．ループス
ループス（ＳＬＥ）におけるＩＦＮＧＳ（２１遺伝子）は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の阻害剤、例えば、抗ＩＦＮ－α抗体のシファリムマブ（図３０Ａ）、又はＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤のアニフロルマブ（図３０Ｂ）によって中和される。セクション１０も参照されたい。
ループス（ＳＬＥ）におけるＩＦＮＧＳ（２１遺伝子）は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達の阻害剤、例えば、抗ＩＦＮ－α抗体のシファリムマブ（図３０Ａ）、又はＩ型ＩＦＮ受容体（ＩＦＮＡＲ１）阻害剤のアニフロルマブ（図３０Ｂ）によって中和される。セクション１０も参照されたい。
【0238】
１１．３．強皮症
全身性硬化症（強皮症、ＳＳｃ）は、慢性の免疫活性化及び細胞外基質成分の過剰堆積を特徴とする、希少な自己免疫疾患である。第１相用量漸増試験（研究ＣＰ１８０）は、ＳＳｃを有する対象におけるアニフロルマブの安全性及び忍容性を調査した（図３３）。ＳＳｃ患者におけるＩＦＮＧＳスコアは、健康な対照と比較して、強皮症患者において最も示差的に調節される遺伝子のうちの一部であった、５つのＩＦＮ誘導性遺伝子の中央倍数変化（ＦＣ）であると決定された。５つの遺伝子は、２１遺伝子ＩＦＮＧＳのサブセットである。
全身性硬化症（強皮症、ＳＳｃ）は、慢性の免疫活性化及び細胞外基質成分の過剰堆積を特徴とする、希少な自己免疫疾患である。第１相用量漸増試験（研究ＣＰ１８０）は、ＳＳｃを有する対象におけるアニフロルマブの安全性及び忍容性を調査した（図３３）。ＳＳｃ患者におけるＩＦＮＧＳスコアは、健康な対照と比較して、強皮症患者において最も示差的に調節される遺伝子のうちの一部であった、５つのＩＦＮ誘導性遺伝子の中央倍数変化（ＦＣ）であると決定された。５つの遺伝子は、２１遺伝子ＩＦＮＧＳのサブセットである。
【0239】
５遺伝子ＩＦＮＧＳは、５遺伝子シグネチャー（ＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６）を用いて測定して、強皮症患者の全血（ＷＢ）中で上昇する（図３１Ｂ）。ＳＳｃ患者における５遺伝子ＩＦＮＧＳスコアは、ＳＬＥ患者における５遺伝子ＩＦＮＧＳと同等である（図３２Ａ、図３４Ａ）。ベースラインＩＦＮシグネチャーは、罹患組織と末梢部との間で、及びベースライン疾患活性と、高度に相関している（図３４Ｂ）。ベースライン５遺伝子ＩＦＮＧＳスコアとＳＳｃ疾患活性との間にも、修正ロドナン皮膚スコア（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｎａｎ ｓｋｉｎ ｓｃｏｒｅ、ｍＲＴＳＳ）によって測定して正の相関が存在する（図３４Ｃ）。
【0240】
国際公開第２０１３／１８８４９４号パンフレット（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり、５遺伝子ＩＦＮＧＳは、強皮症（ＳＳｃ）患者において中和され得る（図３５Ａ）。具体的には、研究ＣＰ１８０（ＮＣＴ００９３０８２）においては、約２／３のＳＳｃ患者が、ベースラインでＩ型ＩＦＮシグネチャー陽性である。アニフロルマブで治療した後、１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）以上の用量（単回用量及び複数回用量の両方）で、ＩＦＮＧＳの急速及び完全に近い抑制が起こり（１日目）（図３５Ｂ）、これは、回復前にシグネチャーが阻害された状態を維持した時点で明確な用量依存効果を伴った（図３５Ｂ及び図３５Ｃ）。その他の自己免疫適応症に用いられてきたものと類似する、研究ＣＰ１８０で用いられたＩＦＮスコアは、ＳＳｃにおけるＩ型ＩＦＮ媒介性シグナル伝達の阻害剤を用いた治療に関連する高感度のＰＤマーカーであることが確認された。
【0241】
ＳＳｃ患者のアニフロルマブ治療は、Ｔ細胞の活性化も抑制した（ＣＸＣＬ１０及びＣＤ４０Ｌの低減を介して）（図３６）。アニフロルマブは、更に、コラーゲン形成マーカーを抑制し、及びコラーゲン分解マーカーを上方制御するが（図３６）、これは、それを介してＳＳｃ患者におけるＩ型ＩＦＮシグナル伝達の阻害が組織を調節する作用機序が調節されたことを示唆する。皮膚スコアの更なる改善が存在した（最高用量におけるｍＲＳＳ）。
【0242】
要約すると、アニフロルマブによる強皮症患者の治療は、用量依存的な、ＷＢ及び皮膚におけるＩ型ＩＦＮスコアのほぼ完全な抑制を示す。コアＩＦＮＧＳはＳＳｃ患者中で上昇し、アニフロルマブでの治療は、この遺伝子シグネチャーを中和する。アニフロルマブは、ＳＳｃ患者における治療効果を有することも示されている。したがって、アニフロルマブは、ＳＬＥにおいて安全及び効果的であることが示されているものと類似の又は同じアニフロルマブ用量、すなわち３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、又は１０５ｍｇ超及び１５０ｍｇ未満ＱＷの等価のＳＣ用量、特に１２０ｍｇのＳＣ ＱＷで、ＳＬＥ及びＬＮ患者と類似する治療効果をＳＳｃ患者においても有することが期待される。
【0243】
１１．４．筋炎
筋炎の筋生検におけるＩ型ＩＦＮの存在は、免疫組織化学的研究によって初めて観察され［２７］、その後、ＰＤＣが皮膚筋炎（ＤＭ）の筋肉及び皮膚生検中で増加することが報告された［２８、２９］。ＤＭ又は多発性筋炎（ＰＭ）の発病は、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－β療法の後に発生することが観察されており、これは、これら２つの適応症における潜在的治療標的としてＩ型ＩＦＮを示唆する［３０、３１］。ＩＦＮ－β転写産物は、ＰＭ、及び皮膚筋炎／ＪＤＭ７中で過剰発現し、ＩＦＮ－α転写産物は過剰発現しなかった。ＩＦＮ－βはＤＭ患者の血液中で増加し、血中のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子と相関する［３２］。筋炎患者由来の筋生検の遺伝子発現プロファイリング解析は、正常な対照と比較して、ＤＭ患者中で最も過剰に発現した転写産物は、ＩＦＮ－α／β誘導性遺伝子であることを示した［２８］。
筋炎の筋生検におけるＩ型ＩＦＮの存在は、免疫組織化学的研究によって初めて観察され［２７］、その後、ＰＤＣが皮膚筋炎（ＤＭ）の筋肉及び皮膚生検中で増加することが報告された［２８、２９］。ＤＭ又は多発性筋炎（ＰＭ）の発病は、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－β療法の後に発生することが観察されており、これは、これら２つの適応症における潜在的治療標的としてＩ型ＩＦＮを示唆する［３０、３１］。ＩＦＮ－β転写産物は、ＰＭ、及び皮膚筋炎／ＪＤＭ７中で過剰発現し、ＩＦＮ－α転写産物は過剰発現しなかった。ＩＦＮ－βはＤＭ患者の血液中で増加し、血中のＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子と相関する［３２］。筋炎患者由来の筋生検の遺伝子発現プロファイリング解析は、正常な対照と比較して、ＤＭ患者中で最も過剰に発現した転写産物は、ＩＦＮ－α／β誘導性遺伝子であることを示した［２８］。
【0244】
健康な志願者（値が＜４として定義される）と比較して、皮膚筋炎（ＤＭ）又は多発性筋炎（ＰＭ）患者の血液中にＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子（１３６遺伝子）、特にＩＦＩ４４Ｌ及びＲＳＡＤ２の過剰発現が存在する［１１］。Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌは、１３Ｉ型ＩＦＮシグネチャーＰＤマーカー、又は健康なドナーと比較して増加したＩＦＩ２７、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ４４、ＯＡＳ１、ＩＦＩＴ１、ＩＳＧ１５、ＯＡＳ３、ＨＥＲＣ５、ＭＸ１、ＥＳＰＴＩ１、ＩＦＩＴ３、及びＩＦＩ６の発現を特定した［１１］。研究ＭＩ－ＣＰ１５１（ＮＣＴ００５３３０９１）では、患者の血液及び筋生検標本を収集した。ＤＭ及びＰＭ患者の筋肉及び血中のベースラインＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー（４遺伝子及び１３遺伝子スコア）値を測定し、ＢＭ及びＰＭ患者の両方の全血及び筋肉中でＩＦＮＧＳスコアが高いことを明らかにした（図３７、図３１Ａ、図３８）［１０］。どちらも参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０１１７７０号パンフレット及び同第２００９／０１１７７０号パンフレットも参照されたい。
【0245】
Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグナル伝達の阻害剤（シファリムマブ）は、用量依存的な方法で、ＤＭ及びＰＭ患者の血液及び筋肉中の１３遺伝子ＩＦＮＧＳスコアを中和した（研究ＭＩ－ＣＰ１５１、図３９）。特に、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーは、０．３ｍｇ／ｋｇのコホートにおいて９１％の中央値で最大限に中和され、シファリムマブで治療されたコホート全体にわたる平均中和は４７％、３３％、及び６５％であり、これらはそれぞれ２８日目、５６日、及び９８日目に観察された。９８日目に、４つのシファリムマブ治療コホートは、５４％～９１％の範囲にわたる遺伝子シグネチャーの中和中央値を示した。シファリムマブによる筋炎患者の治療は、筋肉におけるＩ型ＩＦＮシグネチャーの最大８０％の中和を示した（図３８）。プラセボ群に対して４つのシファリムマブ用量群（０．３、１．０、３．０、及び１０ｍｇ．ｋｇ）の全てで、より多くのＩＦＮＧＳ抑制が用量依存的に観察された。ＩＦＮαの阻害は、筋炎筋肉（ＤＭ及びＰＭ）への免疫細胞の浸潤を低減した（図４１）。シファリムマブは、筋炎患者由来の筋肉におけるＩ型ＩＦＮの下流経路を抑制し、標的の中和は、筋炎患者の筋機能（ＭＭＴ８）の改善と相関した［１０、１１］（図４２）。したがって、重要なことに、血中のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーの標的調節は、ＤＭ又はＰＭ患者において疾患活性との相関的傾向を示した（図４０Ａ）。更に、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャーの標的抑制は、筋組織の重要な疾患関連シグナル伝達イベントの抑制と相関した（図４０Ｂ）。
【0246】
要約すると、コアＩＦＮＧＳは筋炎患者中で上昇し、シファリムマブでの治療は、この遺伝子シグネチャーを中和する。したがって、ＩＦＮＧＳシグネチャーのデータは、ＩＦＮ経路の活性化が、筋炎の場合ではＳＬＥと類似する範囲内であることを妥当に示唆する。類似のＩＦＮ活性化が、ＳＬＥ、ＤＭ、及びＰＭにわたり観察される（図３２）。更に、Ｉ型ＩＦＮ受容体の遍在性のため、一般的な受容体の利用可能性は、筋炎の用量選択に対する最も重要な要因である。データは、複数の病態にわたり利用可能な類似のＰＦ／ＰＤが存在することを示す（例えば、ＳＬＥとＳＳｃとを比較する）。更に、研究０６及び０８から利用可能な皮下用量データは、筋炎における約１２０ｍｇ ＳＣ ＱＷの用量の選択を支持する。アニフロルマブは、ＩＦＮＡＲを介してＩ型ＩＦＮシグナル伝達を完全に抑制したが、シファリムマブはＩＦＮ－αの大部分のみを標的化する（図４３）。したがって、アニフロルマブは、ＳＬＥにおいて安全及び効果的であることが示されているものと類似の又は同じアニフロルマブ用量、すなわち３００ｍｇ ＩＶ Ｑ４Ｗ、又は１０５ｍｇ超及び１５０ｍｇ未満ＱＷの等価のＳＣ用量、特に１２０ｍｇのＳＣ ＱＷで、筋炎患者におけるＩＦＮＧＳに対してシファリムマブと類似の中和効果を有することが期待される。
【0247】
【0248】
１２．１．自動注射器
アニフロルマブは、自動注射器［１］によって投与されてもよい。自動注射器は、分解立体図（図４５Ａ）及び組立形態（図４５Ｂ）で示される。ラベル［４］は、自動注射器［１］の周囲に巻き付けられるか又はそれに貼付される（図４５Ｃ）。自動注射器は、自動注射器ハウジング［３］、キャップ及びキャップリムーバー［２］、並びに駆動ユニット［５］を有する。液体のアニフロルマブ製剤の単位用量［６］は、自動注射器ハウジング［３］内に含まれる。単位用量［６］は、視界窓［７］を通じて見ることができる。
アニフロルマブは、自動注射器［１］によって投与されてもよい。自動注射器は、分解立体図（図４５Ａ）及び組立形態（図４５Ｂ）で示される。ラベル［４］は、自動注射器［１］の周囲に巻き付けられるか又はそれに貼付される（図４５Ｃ）。自動注射器は、自動注射器ハウジング［３］、キャップ及びキャップリムーバー［２］、並びに駆動ユニット［５］を有する。液体のアニフロルマブ製剤の単位用量［６］は、自動注射器ハウジング［３］内に含まれる。単位用量［６］は、視界窓［７］を通じて見ることができる。
【0249】
１２．１．１．１．アクセサリ付きプレフィルドシリンジ
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）［８］によって投与されてもよい。ＡＰＦＳ［８］は、図４６Ａにおける組立状態で、及び図４６Ｂにおける分解図で示される一次容器［９］内に含まれる単位用量のアニフロルマブ［６］を含む。一次容器［９］は、プランジャーストッパー［１６］を有する。一次容器は、０．８ｍｌの名目上の充填体積［１７］を有するが、０．８ｍｌより若干多いものを含んでもよい。一次容器［９］内の空間の残りは、気泡［１８］によって占められる。気泡［１８］は、３～５ｍｍ、任意選択的に、４ｍｍのサイズを有してもよい。一次容器［９］は、規定されたストッパー位置［１９］を有する。
アニフロルマブは、アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）［８］によって投与されてもよい。ＡＰＦＳ［８］は、図４６Ａにおける組立状態で、及び図４６Ｂにおける分解図で示される一次容器［９］内に含まれる単位用量のアニフロルマブ［６］を含む。一次容器［９］は、プランジャーストッパー［１６］を有する。一次容器は、０．８ｍｌの名目上の充填体積［１７］を有するが、０．８ｍｌより若干多いものを含んでもよい。一次容器［９］内の空間の残りは、気泡［１８］によって占められる。気泡［１８］は、３～５ｍｍ、任意選択的に、４ｍｍのサイズを有してもよい。一次容器［９］は、規定されたストッパー位置［１９］を有する。
【0250】
アクセサリ付きプレフィルドシリンジ（ＡＰＦＳ）の一次容器［９］は、ニードルガード［１２］、フィンガーフランジ［１１］及びプランジャーロッド［１３］を含む、ＰＦＳアセンブリ［８］内に提供される。ラベル［１４］は、ＰＦＳアセンブリ［８］内の一次容器［９］とともに提供される。ラベル［１４］は、シリンジ［９］周囲のラベル配置位置［１５］に巻き付けられる。
【0251】
１２．１．１．２．パッケージング
注射装置［１］［８］は、キット［２０］内に提供される（図４７）。ラベル［４］［１４］は、パッケージング中のＡＰＦＳ又は自動注射器とともに提供される。ラベルは、注射装置［１］，［８］の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。
注射装置［１］［８］は、キット［２０］内に提供される（図４７）。ラベル［４］［１４］は、パッケージング中のＡＰＦＳ又は自動注射器とともに提供される。ラベルは、注射装置［１］，［８］の使用説明書を含む。パッケージングは、タンパーシールを含む。
【0252】
参考文献
本明細書及び／又は下記の参考文献で言及される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
［１］Ｍ．Ｒ．Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｖ．Ｂａｌｕ－Ｉｙｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０７，１２４７（２０１８）．
［２］Ｂ．Ｂｉｔｔｎｅｒ，Ｗ．Ｒｉｃｈｔｅｒ，ａｎｄ Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｂｉｏｄｒｕｇｓ ３２，４２５（２０１８）．
［３］Ｊ．Ｗｉｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８１，９０８（２０１６）．
［４］Ｄ．Ａ．Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５，３２３（２０１６）．
［５］Ｊ．Ｔ．Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５，３３２（２０１６）．
［６］Ｇ．Ｔ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ １１，６３（２０１８）．
［７］Ｍ．Ｋｈａｍａｓｈｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５，１９０９（２０１６）．
［８］Ｒ．Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．５，ｅ０００２５２（２０１８）．
［９］Ａ．Ｐｓａｒｒａｓ，Ｐ．Ｅｍｅｒｙ，ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｖｉｔａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．５６，１６６２（２０１７）．
［１０］Ｂ．Ｗ．Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７３，２５６（２０１４）．
［１１］Ｓ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１３，２０７（２０１２）．
［１２］Ｊ．Ｃ．Ｈａｌｌ ａｎｄ Ａ．Ｒｏｓｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６，４０（２０１０）．
［１３］Ｌ．Ｂｏｌｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．Ｚｕｒｉｃｈ Ｓｗｉｔｚ．３１，ｅ１２９５５（２０２１）．
［１４］Ａ．－Ｋ．Ｓｏｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４４，１３４１（２００８）．
［１５］Ｂ．Ｓｋａｕｇ ａｎｄ Ｓ．Ａｓｓａｓｓｉ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １３２，１５４６３５（２０２０）．
［１６］Ｂ．Ｗ．Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０，２０２９（２０１１）．
［１７］Ｘ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６５，２２６（２０１３）．
［１８］Ｘ．Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３５，２４０２（２０１５）．
［１９］Ｒ．Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｈｏｂｏｋｅｎ Ｎｊ ６９，３７６（２０１７）．
［２０］Ｒ．Ａ．Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１，ｅ２０８（２０１９）．
［２１］Ｅ．Ｆ．Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８２，２１１（２０２０）．
［２２］Ｙ．Ｔａｎａｋａ ａｎｄ Ｒ．Ｔｕｍｍａｌａ，Ｍｏｄ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．０，１（２０２０）．
［２３］Ｉ．Ｎ．Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．０，（２０２０）．
［２４］Ｙ．Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０，１７８５（２００９）．
［２５］Ｙ．Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＨＧＰ ２００９，（２００９）．
［２６］ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（ｎ．ｄ．）．
［２７］Ｄ．Ａ．Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６３，４５０（１９８６）．
［２８］Ｓ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５，１７８２（２００５）．
［２９］Ｊ．Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３１，５７６（２００６）．
［３０］Ｌ．Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ａ．Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ Ｍ．Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ，Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．１７，６４（２０００）．
［３１］Ｃ．Ｇｏｔａ ａｎｄ Ｌ．Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３６，５１１（２００３）．
［３２］Ａ．Ｐ．Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０，８３１（２０１１）．
本明細書及び／又は下記の参考文献で言及される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
［１］Ｍ．Ｒ．Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｓ．Ｖ．Ｂａｌｕ－Ｉｙｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０７，１２４７（２０１８）．
［２］Ｂ．Ｂｉｔｔｎｅｒ，Ｗ．Ｒｉｃｈｔｅｒ，ａｎｄ Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｂｉｏｄｒｕｇｓ ３２，４２５（２０１８）．
［３］Ｊ．Ｗｉｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８１，９０８（２０１６）．
［４］Ｄ．Ａ．Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５，３２３（２０１６）．
［５］Ｊ．Ｔ．Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５，３３２（２０１６）．
［６］Ｇ．Ｔ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｓｔｈｍａ Ａｌｌｅｒｇｙ １１，６３（２０１８）．
［７］Ｍ．Ｋｈａｍａｓｈｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７５，１９０９（２０１６）．
［８］Ｒ．Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ．Ｍｅｄ．５，ｅ０００２５２（２０１８）．
［９］Ａ．Ｐｓａｒｒａｓ，Ｐ．Ｅｍｅｒｙ，ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｖｉｔａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｏｘｆ．Ｅｎｇｌ．５６，１６６２（２０１７）．
［１０］Ｂ．Ｗ．Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７３，２５６（２０１４）．
［１１］Ｓ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．１３，２０７（２０１２）．
［１２］Ｊ．Ｃ．Ｈａｌｌ ａｎｄ Ａ．Ｒｏｓｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６，４０（２０１０）．
［１３］Ｌ．Ｂｏｌｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．Ｚｕｒｉｃｈ Ｓｗｉｔｚ．３１，ｅ１２９５５（２０２１）．
［１４］Ａ．－Ｋ．Ｓｏｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４４，１３４１（２００８）．
［１５］Ｂ．Ｓｋａｕｇ ａｎｄ Ｓ．Ａｓｓａｓｓｉ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １３２，１５４６３５（２０２０）．
［１６］Ｂ．Ｗ．Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０，２０２９（２０１１）．
［１７］Ｘ．Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６５，２２６（２０１３）．
［１８］Ｘ．Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３５，２４０２（２０１５）．
［１９］Ｒ．Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｈｏｂｏｋｅｎ Ｎｊ ６９，３７６（２０１７）．
［２０］Ｒ．Ａ．Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１，ｅ２０８（２０１９）．
［２１］Ｅ．Ｆ．Ｍｏｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８２，２１１（２０２０）．
［２２］Ｙ．Ｔａｎａｋａ ａｎｄ Ｒ．Ｔｕｍｍａｌａ，Ｍｏｄ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．０，１（２０２０）．
［２３］Ｉ．Ｎ．Ｂｒｕｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．０，（２０２０）．
［２４］Ｙ．Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０，１７８５（２００９）．
［２５］Ｙ．Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＨＧＰ ２００９，（２００９）．
［２６］ＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（ｎ．ｄ．）．
［２７］Ｄ．Ａ．Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６３，４５０（１９８６）．
［２８］Ｓ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５，１７８２（２００５）．
［２９］Ｊ．Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３１，５７６（２００６）．
［３０］Ｌ．Ｄｉｅｔｒｉｃｈ，Ａ．Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ Ｍ．Ａｌｂｅｒｔｉｎｉ，Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．１７，６４（２０００）．
［３１］Ｃ．Ｇｏｔａ ａｎｄ Ｌ．Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３６，５１１（２００３）．
［３２］Ａ．Ｐ．Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０，８３１（２０１１）．
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【配列表】
【外国語明細書】