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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024010252
(43)【公開日】2024-01-24
(54)【発明の名称】パーキンソン病治療のための組合せ医薬
(51)【国際特許分類】
A61K 31/661 20060101AFI20240117BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240117BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240117BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240117BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20240117BHJP
A61K 31/351 20060101ALI20240117BHJP
【ＦＩ】
A61K31/661
A61P43/00 121
A61P25/00
A61P25/16
A61K31/198
A61K31/351
【審査請求】未請求
【請求項の数】42
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2021037959
(22)【出願日】2021-03-10
(71)【出願人】
【識別番号】000002956
【氏名又は名称】田辺三菱製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】諸熊 賢治
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA07
4C086DA34
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA16
4C086NA05
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206GA19
4C206GA37
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA36
4C206NA05
4C206NA14
4C206NA15
4C206ZA01
4C206ZA02
4C206ZC75
(57)【要約】
【課題】パーキンソン病の治療に有用な組合せ医薬を提供することを課題とする。
【解決手段】レボドパプロドラッグ化合物およびカルビドパプロドラッグ化合物を含む組合せ医薬を含有する、パーキンソン病の予防または治療剤。
【選択図】なし
【解決手段】レボドパプロドラッグ化合物およびカルビドパプロドラッグ化合物を含む組合せ医薬を含有する、パーキンソン病の予防または治療剤。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のＡ群およびＢ群からそれぞれ一つずつ選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩を含む組合せ医薬。
＜Ａ群＞式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物からなる群より 選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（Ｉ）；
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖またはそのＯ－リン酸化アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、シクロアル キル、フェニル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていて もよいグリコシルであり、
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒ’、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’ Ｒ’’、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ’Ｒ’’、またはＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’’ ’であり、
Ｒ１５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ’およびＲ’’が隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成する基であり、
Ｒ’’ ’は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。）で表される化合物、および
式（ＩＩ）；
（式中、Ｒ２０ａは、置換されていてもよいアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａは、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルである。）で表される化合物
＜B群＞式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれ る化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（ＩＩＩ）；
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＩＶ）；
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（Ｖ）；
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＶＩ）；
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＶＩＩ）；
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＶＩＩＩ）；
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、および
式（ＩＸ）；
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物。
＜Ａ群＞式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物からなる群より 選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（Ｉ）；
【化87】
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖またはそのＯ－リン酸化アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、シクロアル キル、フェニル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていて もよいグリコシルであり、
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒ’、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’ Ｒ’’、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ’Ｒ’’、またはＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’’ ’であり、
Ｒ１５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ’およびＲ’’が隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成する基であり、
Ｒ’’ ’は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。）で表される化合物、および
式（ＩＩ）；
【化88】
（式中、Ｒ２０ａは、置換されていてもよいアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａは、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルである。）で表される化合物
＜B群＞式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれ る化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（ＩＩＩ）；
【化89】
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＩＶ）；
【化90】
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（Ｖ）；
【化91】
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＶＩ）；
【化92】
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＶＩＩ）；
【化93】
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＶＩＩＩ）；
【化94】
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、および
式（ＩＸ）；
【化95】
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物。
【請求項2】
前記A群の化合物が式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項3】
前記A群の化合物が式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項4】
前記B群の化合物が式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項5】
前記B群の化合物が式（ＩＶ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項6】
前記B群の化合物が式（Ｖ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項7】
前記B群の化合物が式（ＶＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項8】
前記B群の化合物が式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項9】
前記B群の化合物が式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項10】
前記B群の化合物が式（ＩＸ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、請求項１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項11】
式（Ｉ）のＲ１０ａが、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、Ｏ－リン酸化されたチロシン、トリプトファン、オルニチン、ランチオニン、３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンおよび１個または２個でＯ－リン酸化された３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖またはＯ－リン酸化アミノ酸側鎖である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項12】
式（Ｉ）のＲ１０ａが、リジン、バリン、チロシン、Ｏ－リン酸化されたチロシンおよび３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖またはＯ－リン酸化アミノ酸側鎖である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項13】
式（Ｉ）のＲ１１ａおよびＲ１２ａが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、請求項１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、請求項１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
【請求項14】
式（Ｉ）のＲ１１ａおよびＲ１２ａが、一方が水素、一方がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、請求項１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、請求項１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
【請求項15】
式（ＩＩ）のＲ２０ａが、グルタミン酸、バリン、アラニン、リジン、３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンおよびチロシンからなる群より選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖である、請求項１または３に記載の組合せ医薬。
【請求項16】
式（ＩＩ）のＲ２１ａおよびＲ２２ａが、同一または異なって、それぞれ水素、アセチルまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａが、水素である、請求項１、３または１５に記載の組合せ医薬。
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａが、水素である、請求項１、３または１５に記載の組合せ医薬。
【請求項17】
式（ＩＩ）のＲ２１ａおよびＲ２２ａが、一方が水素、一方が－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａが、水素である、請求項１、３または１５に記載の組合せ医薬。
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａが、水素である、請求項１、３または１５に記載の組合せ医薬。
【請求項18】
式（ＩＩＩ）のＲ１１ｂおよびＲ１２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ｂが、水素である、請求項１または４に記載の組合せ医薬。
Ｒ１３ｂが、水素である、請求項１または４に記載の組合せ医薬。
【請求項19】
式（ＩＶ）のＲ２１ｂおよびＲ２２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ｂが、水素である、請求項１または５に記載の組合せ医薬。
Ｒ２３ｂが、水素である、請求項１または５に記載の組合せ医薬。
【請求項20】
式（Ｖ）のＲ３１ｂおよびＲ３２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ３３ｂが、水素である、請求項１または６に記載の組合せ医薬。
Ｒ３３ｂが、水素である、請求項１または６に記載の組合せ医薬。
【請求項21】
式（ＶＩ）のＲ４１ｂおよびＲ４２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ４５ｂが、水素である、請求項１または７に記載の組合せ医薬。
Ｒ４５ｂが、水素である、請求項１または７に記載の組合せ医薬。
【請求項22】
式（ＶＩＩ）のＲ５１ｂおよびＲ５２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５５ｂが、水素である、請求項１または８に記載の組合せ医薬。
Ｒ５５ｂが、水素である、請求項１または８に記載の組合せ医薬。
【請求項23】
式（ＶＩＩＩ）のＲ６１ｂおよびＲ６２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６５ｂが、水素である、請求項１または９に記載の組合せ医薬。
Ｒ６５ｂが、水素である、請求項１または９に記載の組合せ医薬。
【請求項24】
式（ＩＸ）のＲ７１ｂおよびＲ７２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７５ｂが、水素である、請求項１または１０に記載の組合せ医薬。
Ｒ７５ｂが、水素である、請求項１または１０に記載の組合せ医薬。
【請求項25】
式（ＩＩＩ）；
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化96】
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項26】
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ｂが、水素である、請求項２５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ１３ｂが、水素である、請求項２５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項27】
式（ＩＶ）；
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化97】
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項28】
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ｂが、水素である、請求項２７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ２３ｂが、水素である、請求項２７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項29】
式（Ｖ）；
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化98】
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項30】
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ３３ｂが、水素である、請求項２９に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ３３ｂが、水素である、請求項２９に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項31】
式（ＶＩ）；
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化99】
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項32】
Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ４５ｂが、水素である、請求項３１に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ４５ｂが、水素である、請求項３１に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項33】
式（ＶＩＩ）；
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化100】
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項34】
Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５５ｂが、水素である、請求項３３に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ５５ｂが、水素である、請求項３３に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項35】
式（ＶＩＩＩ）；
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化101】
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項36】
Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６５ｂが、水素である、請求項３５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ６５ｂが、水素である、請求項３５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項37】
式（ＩＸ）；
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化102】
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項38】
Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７５ｂが、水素である、請求項３７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ７５ｂが、水素である、請求項３７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項39】
式（Ｉ－１）；
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１５ａは、水素またはアルキルであり、
ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同時に水素ではない。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化103】
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１５ａは、水素またはアルキルであり、
ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同時に水素ではない。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項40】
前記Ａ群から選ばれる化合物およびＢ群から選ばれる化合物を含む組合せ医薬を含有する液状医薬組成物。
【請求項41】
前記Ａ群から選ばれる化合物およびＢ群から選ばれる化合物を含む組合せ医薬を含有する神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状の治療剤。
【請求項42】
神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状が、パーキンソン病である、請求項４１に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（ａ）レボドパプロドラッグ化合物およびカルビドパプロドラッグ化合物を含有する組合せ医薬、その医薬組成物およびその医薬用途、（ｂ）新規カルビドパプロドラッグ化合物ならびに（ｃ）新規レボドパプロドラッグ化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
パーキンソン病は、脳内の神経伝達物質であるドパミンが欠乏する進行性の神経変性疾患である。本疾患における第一選択薬であるレボドパは、ドパミンの直接前駆体であり、ドパミンとは異なり、血液脳関門を通過し中枢へと移行することができる。レボドパは、通常、末梢での代謝を抑制し高い治療効果を得るために、末梢芳香族Ｌ―アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばカルビドパと併用投与される。
【0003】
パーキンソン病治療を目的としたプロドラッグとしては、アミノ酸を付加したプロドラッグ（特許文献１）や、それとは構造が異なるリン酸エステルを有するプロドラッグ（特許文献２）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許出願公開第３８０３１２０号
【特許文献2】国際公開第２０１７／１８４８７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
パーキンソン病の治療初期では、レボドパ経口薬の服用のみで比較的長く薬効を維持することができる。しかしながら、レボドパの長期投与および疾患進行に伴って、次第に有効治療域は狭くなり、多くの患者で運動症状の日内変動（オンオフ現象）や、不随意運動（ジスキネジア）といった運動合併症が見られるようになる。このような病態の進行期において、運動合併症を回避し、レボドパの有効血中濃度を脳内で維持するためには、体内への持続投与が必要であり、その投与形態に適した製剤開発が必要となる。
【0006】
体内へ持続投与するためには、液状組成物での投与が考えられる。レボドパおよびカルビドパは難溶解性を示すため、各化合物の溶解性を増大させる手段が必要となる。有効な手段の一つとしては、製剤中に溶解補助剤を添加することが考えられるが、所望の有効成分量を溶解させられない場合もある。一方、有効成分をプロドラッグ化し、高い溶解性を示す新規化合物を創製することは、所望の濃度の液状組成物を得るためには、より有効な手段となる。
【0007】
本発明は、レボドパおよびカルビドパの溶解性を向上させ、溶液中の安定性が高く、かつ、体内で活性本体へ変換されるプロドラッグを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表されるレボドパプロドラッグ化合物および式（ＩＩＩ）から式（ＩＸ）のいずれかで表されるカルビドパプロドラッグ化合物が、体内で活性本体へ変換されると共に、それぞれ高い溶解性および高い溶液安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
【0009】
１．以下のＡ群およびＢ群からそれぞれ一つずつ選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩を含む組合せ医薬。
＜Ａ群＞式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（Ｉ）；
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖またはそのＯ－リン酸化アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒ’、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’ Ｒ’’ 、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ’ Ｒ’’、またはＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’’ ’であり、
Ｒ１５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ’およびＲ’’が隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成する基であり、
Ｒ’’ ’は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。）で表される化合物、および
＜Ａ群＞式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（Ｉ）；
【化1】
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖またはそのＯ－リン酸化アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ’、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒ’、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’ Ｒ’’ 、－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ’ Ｒ’’、またはＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ’’ ’であり、
Ｒ１５ａは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なって、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ’およびＲ’’が隣接する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成する基であり、
Ｒ’’ ’は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。）で表される化合物、および
【0010】
式（ＩＩ）；
（式中、Ｒ２０ａは、置換されていてもよいアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａは、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルである。）で表される化合物
【化2】
（式中、Ｒ２０ａは、置換されていてもよいアミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ａおよびＲ２２ａは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルカノイル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａは、同一または異なって、それぞれ水素またはアルキルである。）で表される化合物
【0011】
＜B群＞式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかで表される化合物からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩
式（ＩＩＩ）；
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
式（ＩＩＩ）；
【化3】
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【0012】
式（ＩＶ）；
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【化4】
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【0013】
式（Ｖ）；
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【化5】
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【0014】
式（ＶＩ）；
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【化6】
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【0015】
式（ＶＩＩ）；
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【化7】
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、
【0016】
式（ＶＩＩＩ）；
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、および
【化8】
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物、および
【0017】
式（ＩＸ）；
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物。
【化9】
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物。
【0018】
２．前記A群の化合物が式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１に記載の組合せ医薬。
【0019】
３．前記A群の化合物が式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１に記載の組合せ医薬。
【0020】
４．前記B群の化合物が式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0021】
５．前記B群の化合物が式（ＩＶ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0022】
６．前記B群の化合物が式（Ｖ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0023】
７．前記B群の化合物が式（ＶＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0024】
８．前記B群の化合物が式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0025】
９．前記B群の化合物が式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0026】
１０．前記B群の化合物が式（ＩＸ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩である、前記１～３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【0027】
１１．式（Ｉ）のＲ１０ａが、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、Ｏ－リン酸化されたチロシン、トリプトファン、オルニチン、ランチオニン、３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンおよび１個または２個でＯ－リン酸化された３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖またはＯ－リン酸化アミノ酸側鎖である、前記１または２に記載の組合せ医薬。
【0028】
１２．式（Ｉ）のＲ１０ａが、リジン、バリン、チロシン、Ｏ－リン酸化されたチロシンおよび３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖またはＯ－リン酸化アミノ酸側鎖である、前記１または２に記載の組合せ医薬。
【0029】
１３．式（Ｉ）のＲ１１ａおよびＲ１２ａが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、前記１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、前記１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
【0030】
１４．式（Ｉ）のＲ１１ａおよびＲ１２ａが、一方が水素、一方がＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、前記１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａが、水素である、前記１、２、１１または１２に記載の組合せ医薬。
【0031】
１５．式（ＩＩ）のＲ２０ａが、グルタミン酸、バリン、アラニン、リジン、３, ４－ジヒドロキシフェニルアラニンおよびチロシンからなる群より選択されるアミノ酸のアミノ酸側鎖である、前記１または３に記載の組合せ医薬。
【0032】
１６．式（ＩＩ）のＲ２１ａおよびＲ２２ａが、同一または異なって、それぞれ水素、アセチルまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２３ａおよびＲ２４ａが、水素である、前記１、３または１５に記載の組合せ医薬。
【0033】
１７．式（ＩＩ）のＲ２１ａおよびＲ２２ａが、一方は水素、一方は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａが、水素である、前記１、３または１５に記載の組合せ医薬。
Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａが、水素である、前記１、３または１５に記載の組合せ医薬。
【0034】
１８．式（ＩＩＩ）のＲ１１ｂおよびＲ１２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ｂが、水素である、前記１または４に記載の組合せ医薬。
Ｒ１３ｂが、水素である、前記１または４に記載の組合せ医薬。
【0035】
１９．式（ＩＶ）のＲ２１ｂおよびＲ２２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ｂが、水素である、前記１または５に記載の組合せ医薬。
Ｒ２３ｂが、水素である、前記１または５に記載の組合せ医薬。
【0036】
２０．式（Ｖ）のＲ３１ｂおよびＲ３２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ３３ｂが、水素である、前記１または６に記載の組合せ医薬。
Ｒ３３ｂが、水素である、前記１または６に記載の組合せ医薬。
【0037】
２１．式（ＶＩ）のＲ４１ｂおよびＲ４２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ４５ｂが、水素である、前記１または７に記載の組合せ医薬。
Ｒ４５ｂが、水素である、前記１または７に記載の組合せ医薬。
【0038】
２２．式（ＶＩＩ）のＲ５１ｂおよびＲ５２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５５ｂが、水素である、前記１または８に記載の組合せ医薬。
Ｒ５５ｂが、水素である、前記１または８に記載の組合せ医薬。
【0039】
２３．式（ＶＩＩＩ）のＲ６１ｂおよびＲ６２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６５ｂは水素である、前記１または９に記載の組合せ医薬。
Ｒ６５ｂは水素である、前記１または９に記載の組合せ医薬。
【0040】
２４．式（ＩＸ）のＲ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７５ｂが、水素である、前記１または１０に記載の組合せ医薬。
Ｒ７５ｂが、水素である、前記１または１０に記載の組合せ医薬。
【0041】
２５．式（ＩＩＩ）；
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化10】
（式中、Ｒ１０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0042】
２６．Ｒ１１ｂおよびＲ１２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ１３ｂが、水素である、前記２５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ１３ｂが、水素である、前記２５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0043】
２７．式（ＩＶ）；
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化11】
（式中、Ｒ２０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ２３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0044】
２８．Ｒ２１ｂおよびＲ２２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ２３ｂが、水素である、前記２７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ２３ｂが、水素である、前記２７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0045】
２９．式（Ｖ）；
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化12】
（式中、Ｒ３０ｂは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ３３ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0046】
３０．Ｒ３１ｂおよびＲ３２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ３３ｂが、水素である、前記２９に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ３３ｂが、水素である、前記２９に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0047】
３１．式（ＶＩ）；
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化13】
（式中、Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ４３ｂおよびＲ４４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ４５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0048】
３２．Ｒ４１ｂおよびＲ４２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ４５ｂが、水素である、前記３１に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ４５ｂが、水素である、前記３１に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0049】
３３．式（ＶＩＩ）；
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化14】
（式中、Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ５３ｂおよびＲ５４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ５５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0050】
３４．Ｒ５１ｂおよびＲ５２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５５ｂが、水素である、前記３３に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ５５ｂが、水素である、前記３３に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0051】
３５．式（ＶＩＩＩ）；
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化15】
（式中、Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ６３ｂおよびＲ６４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ６５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0052】
３６．Ｒ６１ｂおよびＲ６２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６５ｂが、水素である、前記３５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ６５ｂが、水素である、前記３５に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0053】
３７．式（ＩＸ）；
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化16】
（式中、Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
Ｒ７３ｂおよびＲ７４ｂは、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）もしくは置換されていてもよいグリコシルであるか、またはＲ７３ｂおよびＲ７４ｂが一緒になって、置換されていてもよいアルキレンを形成する基であり、
Ｒ７５ｂは、水素またはアルキルである。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0054】
３８．Ｒ７１ｂおよびＲ７２ｂが、同一または異なって、それぞれ水素またはＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７５ｂが、水素である、前記３７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
Ｒ７５ｂが、水素である、前記３７に記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0055】
３９．式（Ｉ－１）；
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同時に水素ではない。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【化17】
（式中、Ｒ１０ａは、アミノ酸側鎖であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同一または異なって、それぞれ、水素、Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）または置換されていてもよいグリコシルであり、
ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａは、同時に水素ではない。）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【0056】
４０．前記Ａ群から選ばれる化合物およびＢ群から選ばれる化合物を含む組合せ医薬を含有する液状医薬組成物。
【0057】
４１．前記Ａ群から選ばれる化合物およびＢ群から選ばれる化合物を含む組合せ医薬を含有する神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状の治療剤。
【0058】
４２．神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状がパーキンソン病である、前記４１に記載の治療剤。
【発明の効果】
【0059】
本発明のレボドパおよびカルビドパの各プロドラッグを含む組合せ医薬は、神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状、例えばパーキンソン病の予防または治療薬として有用である。
また、前述のＡ群およびＢ群に記載の本発明化合物（Ｉ）～（ＩＸ）およびその組合せ医薬は、高い溶解性および高い溶液安定性を示すため、液状組成物の形態で使用することができ、例えば、前述の神経変性疾患等の予防または治療薬に適した低侵襲性の持続皮下投与用製剤として有用である。
また、前述のＡ群およびＢ群に記載の本発明化合物（Ｉ）～（ＩＸ）およびその組合せ医薬は、高い溶解性および高い溶液安定性を示すため、液状組成物の形態で使用することができ、例えば、前述の神経変性疾患等の予防または治療薬に適した低侵襲性の持続皮下投与用製剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【0060】
本開示の特徴について、以下に詳細を説明する。本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
【0061】
本明細書で使用される「治療」という用語は、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。ここで使用される治療という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の治療を含み、（a）疾患を抑制すること、すなわち疾患の重症度または範囲の増大を予防することを含み、（b）疾患の軽減、すなわち疾患の部分的または完全な改善を含み、または（c）疾患の再発を予防する、すなわち、疾患もしくは症状に対する治療が奏効した後に再び罹患することを防ぐことを意味する。
【0062】
本明細書で使用される「予防」という用語は、被験者が罹患している、または罹患しやすい状態、障害、疾患、もしくは病態の臨床的症状、合併症、または生化学的指標の発現を遅延させることを含むが、それらの状態、障害、疾患、もしくは病態の臨床的症状または無症候性症状をまだ経験していないまたは示すことは含まれない。「予防」 には、被験者の状態、障害、疾患または状態に対する予防的治療が含まれ、臨床症状、合併症、または被験者の状態、障害、疾患または状態に対する生化学的指標に対する予防的治療が含まれる。
【0063】
本明細書で使用される「患者」または「被験者」という用語は、哺乳類、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたはヒト以外の霊長類及びヒトを含むあらゆる動物が含まれる。いくつかの態様において、本発明の方法で治療される哺乳動物は、パーキンソン病などの神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状に罹患しているヒトである。
【0064】
本明細書で使用される「約」という用語は、特に言及されていない限り、記載されている値の±10%の範囲を含む意味で用いられる。「約」 という用語を使用しなくても、提示された値がその値の±10%の範囲を網羅していると考えられる場合もある。
【0065】
本明細書で使用される「安定」という用語は、特に言及されていない限り、溶液中で分解しない、または分解しにくい物質の状態を指す。従って、本明細書における「安定」という用語は、例えば、その物質の溶液を調製し、溶液調整直後に高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の面積百分率法で測定したときの物質のピーク面積比と、25℃約1日放置後の物質のピーク面積比を比較した場合に、ピーク面積比の低下が見られない、または低下の度合いが低いことを意味する。
【0066】
本明細書で使用される「液体」という用語は、特に言及されていない限り、ゲル、水性及び非水性組成物等を含むあらゆる種類の液体を意味する。
【0067】
本明細書で使用される「併用」という用語は、特に言及されていない限り、別々のまたは同じ組成で、同時にこれらの有効成分を投与することを含む、2つ以上の有効成分を組み合わせて投与することを意味し、また、2つ以上の有効成分を連続して同日に投与し、有効成分の投与を互いに所定の時間分離して行うことを含み、さらに2つ以上の有効成分を異なる日に投与することも含む。
【0068】
本明細書で使用される「持続」という用語は、特に言及されていない限り、組成物を全時間にわたって投与する期間を指し、約２４時間未満、例えば、約１２時間、約５時間、約３時間、約１時間、約３０分、約１５分、約５分または約１分間の休憩を伴う。本剤を投与する期間は、少なくとも約６時間、約８時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、３日間、７日間、２週間、１箇月、３箇月、６箇月、１年間、２年間、３年間、５年間、 １０年間などとすることができる。
【0069】
本発明において、アルキルとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１～４（Ｃ１～４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。
【0070】
本発明において、アルコキシとは、前記のアルキルが１個の酸素原子と結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－Ｏ－が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。
【0071】
本発明において、アルケニルとは、１つの炭素－炭素二重結合を有する炭素数２ ～６の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数２～４の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味する。
【0072】
本発明において、アルキニルとは、１つ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の１価基を指称し、例えば、炭素数２～６の直鎖または分枝鎖のアルキニルを意味する。具体的には２－プロピニル、３－ブチニル、２－ブチニル、４－ペンチニル、３－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、３－オクチニル、３－ノニニル、４－デシニル、３－ウンデシニル、４－ドデシニル等が挙げられる。
【0073】
本発明において、アルキレンとは、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素２価基をいい、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。
ここで、Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂにおけるアルキレン、Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂにおけるアルキレン、Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂにおけるアルキレンおよびＲ７３ｂおよびＲ７４ｂにおけるアルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられ、当該アルキレンは、それぞれ置換されていてもよい。そのような置換基としては、アルキル、アルコキシ等が挙げられ、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、Ｒ４３ｂおよびＲ４４ｂにおけるアルキレン、Ｒ５３ｂおよびＲ５４ｂにおけるアルキレン、Ｒ６３ｂおよびＲ６４ｂにおけるアルキレンおよびＲ７３ｂおよびＲ７４ｂにおけるアルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられ、当該アルキレンは、それぞれ置換されていてもよい。そのような置換基としては、アルキル、アルコキシ等が挙げられ、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい。
【0074】
本発明において、アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１～６（Ｃ１～６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル－ＣＯ－が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【0075】
本発明において、シクロアルキルとは、炭素数３～８（Ｃ３～８）の単環式飽和炭化水素基をいう。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【0076】
本発明において、アミノ酸側鎖とは、天然、合成、非天然または非タンパク質生成アミノ酸のアミノ酸側鎖をいい、当該アミノ酸は、例えば、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ランチオニン、セレノシステイン、ピロリジン、ＡＤＤＡアミノ酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｓ，９Ｓ）－３－アミノ－９－メトキシ－２，６，８トリメチル－１０－フェニルデカ－４，６－ジエン酸）、β－アラニン、４－アミノ安息香酸、γ－アミノ酪酸、Ｓ－アミノエチル－Ｌ－システイン、２－アミノイソ酪酸、アミノレブリン酸、アゼチジン－２－カルボン酸、カナリン、カナバニン、カルボキシグルタミン酸、クロロアラニン、シスチン、デヒドロアラニン、ジアミノピメリン酸、ジヒドロキシフェニルグリシン、エンドウラシジン、ホモセリン、４－フェニルグリシン、ヒドロキシプロリン、ヒプシン、β－ロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、ペニシラミン、プラコヒパホリン、ピログルタミン酸、キスカル酸、サルコシン、テアニン、トラネキサム酸、トリクロミック酸、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンなどが挙げられる。Ｒ１０ａとして、好ましくは、アルギニン、リジン、アラニン、バリン、チロシンまたは３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンのアミノ酸側鎖が挙げられる。Ｒ２０ａとして、好ましくは、グルタミン酸、バリン、アラニン、リジン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンまたはチロシンのアミノ酸側鎖が挙げられる。Ｒ１０ｂとして、好ましくは、チロシンまたはリジンのアミノ酸側鎖が挙げられる。Ｒ２０ｂとして、好ましくは、アラニンまたはリジンのアミノ酸側鎖が挙げられる。Ｒ３０ｂとして、好ましくは、アラニンまたはリジンのアミノ酸側鎖が挙げられる。
【0077】
例えば、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０ｂで表されるアミノ酸側鎖は、以下で表される。
（プロリンのアミノ酸側鎖であって、式中、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０ｂの各々は、各化合物の隣接するペプチド結合の窒素原子と一緒になって環を形成している）；
【化18-1】
【化18-2】
（プロリンのアミノ酸側鎖であって、式中、Ｒ１０ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２０ｂ、Ｒ３０ｂの各々は、各化合物の隣接するペプチド結合の窒素原子と一緒になって環を形成している）；
【化19-1】
【化19-2】
【0078】
ここで、本発明におけるアミノ酸側鎖は置換されていてもよく、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２（Ｒ６は水素またはアルキル等を示す）もしくはグルコシル基（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］等）、または隣接する他の基と結合して置換されていてもよいアルキレン基を形成する基（置換基としては、アルキル基またはアルコキシ基等）などが挙げられる。置換されたアミノ酸側鎖としては、例えば、チロシン側鎖、セリン側鎖、スレオニン側鎖、（３，４－ジヒドロキシフェニル）メチル等のヒドロキシを有するアミノ酸側鎖が置換されたものが挙げられ、具体的には、ホスホノオキシメチル、（４－ホスホノオキシフェニル）メチル、［４－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－イル］オキシフェニル］メチル、（２，２－ジメチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）メチル、（２－エトキシ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソル－５－イル）メチル等が挙げられる。
【0079】
本発明において、グリコシルの元となる単糖とは、グルコース（ブドウ糖）、リボース、エリトロース、キシロース、アラビノース、マンノース、ガラクトース等のアルドースの他、リブロース、プシコース、フルクトース、ソルボース及びタガトース等のケトースも含まれる。これらの単糖は、ｄ体、ｌ体またはｄｌ体のいずれでもよい。
ここで、本発明における単糖は置換されていてもよく、置換基としてはカルボニル基、アセチルアミノ基、スルフィノオキシ基、ホスホノオキシ基などが挙げられ、具体的には、グルクロン酸、Ｎ－アセチルグルコサミン、グルコピラノシド―６―（ハイドロゲン サルフェート）などが挙げられる。
ここで、本発明における単糖は置換されていてもよく、置換基としてはカルボニル基、アセチルアミノ基、スルフィノオキシ基、ホスホノオキシ基などが挙げられ、具体的には、グルクロン酸、Ｎ－アセチルグルコサミン、グルコピラノシド―６―（ハイドロゲン サルフェート）などが挙げられる。
【0080】
本発明において、Ｒ’およびＲ’’が一緒になって、窒素原子と共にヘテロアリールを形成する基とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４の異項原子を含む５～１０員の芳香族性複素環式基をいい、単環または二環式のヘテロアリールが好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～３の異項原子を含む５～１０員単環式のヘテロアリールである。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニルなどが好ましく、とりわけ、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルなどが好ましい。
【0081】
本発明の化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
【0082】
本発明の化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【0083】
本発明化合物の薬理的に許容し得る塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、無機塩基付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との塩)、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジン等との塩）等が挙げられる。
本発明化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
本発明化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【0084】
以下に好ましい一般式（Ｉ）または式（Ｉ－１）の化合物を挙げる。
【表1】
【0085】
以下に好ましい一般式（ＩＩ）の化合物を挙げる。
【表2】
【0086】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、次のようにして製造することができる。
合成法Ａ
［式中、Ｂｎはベンジルを、Ｃｂｚはカルボベンゾキシを示し、他の記号は前記と同一意味を表す。］
合成法Ａ
【化20】
［式中、Ｂｎはベンジルを、Ｃｂｚはカルボベンゾキシを示し、他の記号は前記と同一意味を表す。］
【0087】
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ａ］と化合物［ｂ］を縮合反応に付し、化合物［ｃ］を得た後、亜リン酸エステル化および酸化するか、またはリン酸エステル化することにより、化合物［ｆ］が得られる。一方、化合物［ｅ］と化合物［ｂ］を縮合することにより、化合物［ｆ］を得ることもできる。このようにして得られた化合物［ｆ］を脱保護することにより、化合物［Ｉａ］を製造することができる。
【0088】
工程１
化合物［ａ］またはその塩と化合物［ｂ］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジアザビシクロウンデセン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物［ａ］またはその塩と化合物［ｂ］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジアザビシクロウンデセン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【0089】
化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ａ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0090】
塩基の使用量は、化合物［ａ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0091】
縮合剤の使用量は、化合物［ａ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0092】
活性化剤の使用量は、化合物［ａ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0093】
工程２
化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトがあげられる。活性化剤としては、例えば、１－テトラゾールが挙げられる。
化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトがあげられる。活性化剤としては、例えば、１－テトラゾールが挙げられる。
【0094】
亜リン酸エステル化剤の使用量は、化合物［ｃ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0095】
活性化剤の使用量は、化合物［ｃ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0096】
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0097】
工程３
化合物［ｄ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド、およびメタクロロ過安息香酸等があげられる。
化合物［ｄ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド、およびメタクロロ過安息香酸等があげられる。
【0098】
酸化剤の使用量は、化合物［ｄ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0099】
本反応は、氷冷下～室温、好ましくは氷冷下で実施することができる。
【0100】
工程４
化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジルホスホリルクロリド、ピロリン酸テトラベンジル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジルホスホリルクロリド、ピロリン酸テトラベンジル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
【0101】
リン酸エステル化剤の使用量は、化合物［ｃ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0102】
塩基の使用量は、化合物［ｃ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0103】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。
【0104】
工程５
化合物［ｅ］またはその塩と化合物［ｂ］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジアザビシクロウンデセン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物［ｅ］またはその塩と化合物［ｂ］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジアザビシクロウンデセン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【0105】
化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ｅ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0106】
塩基の使用量は、化合物［ｅ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0107】
縮合剤の使用量は、化合物［ｅ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0108】
活性化剤の使用量は、化合物［ｅ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0109】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0110】
工程６
化合物［ｆ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
化合物［ｆ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
【0111】
触媒としては、例えば、パラジウム炭素等を挙げることができる。
【0112】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0113】
合成法Ｂ
［式中、Ｒ－ＯＨは、セリン、チロシン等のアミノ酸側鎖であり、他の記号は前記と同一意味を表す。］
【化21】
［式中、Ｒ－ＯＨは、セリン、チロシン等のアミノ酸側鎖であり、他の記号は前記と同一意味を表す。］
【0114】
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｇ］と化合物［ｂ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｈ］が得られる。化合物［ｈ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｉ］とした後、酸化することにより化合物［ｊ］を得るか、または化合物［ｈ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｊ］を得た後、脱保護することにより、化合物［Ｉｂ］を製造することができる。
【0115】
工程１
化合物［ｇ］またはその塩と化合物［ｂ－１］またはその塩の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ａ］またはその塩と化合物［ｂ］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｇ］またはその塩と化合物［ｂ－１］またはその塩の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ａ］またはその塩と化合物［ｂ］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
【0116】
工程２
化合物［ｈ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｈ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0117】
工程３
化合物［ｉ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｉ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
【0118】
工程４
化合物［ｈ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｈ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0119】
工程５
化合物［ｊ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｊ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
【0120】
本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、次のようにして製造することができる。
合成法Ｃ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
合成法Ｃ
【化22】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
【0121】
本発明の目的化合物［ＩＩ］のうち、一般式［ＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｋ－１］と化合物［ｌ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｍ］を得た後，亜リン酸エステル化および酸化するか、またはリン酸エステル化することにより、化合物［ｐ］が得られる。一方，化合物［ｏ］と化合物［ｌ－１］を縮合することにより、化合物［ｐ］を得ることもできる。このようにして得られた化合物［ｐ］を脱保護するか，または加水分解ののち脱保護することにより、化合物［ＩＩａ］を製造することができる。
【0122】
工程１
化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【0123】
化合物［ｌ－１］または［ｌ－２］の使用量は、化合物［ｋ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0124】
塩基の使用量は、化合物［ｋ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0125】
縮合剤の使用量は、化合物［ｋ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0126】
活性化剤の使用量は、化合物［ｋ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0127】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0128】
工程２
化合物［ｍ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトがあげられる。活性化剤としては、例えば、１－テトラゾールが挙げられる。
化合物［ｍ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトがあげられる。活性化剤としては、例えば、１－テトラゾールが挙げられる。
【0129】
亜リン酸エステル化剤の使用量は、化合物［ｍ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0130】
活性化剤の使用量は、化合物［ｍ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0131】
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0132】
工程３
化合物［ｎ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド、およびメタクロロ過安息香酸等があげられる。
化合物［ｎ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド、およびメタクロロ過安息香酸等があげられる。
【0133】
酸化剤の使用量は、化合物［ｎ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0134】
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0135】
工程４
化合物［ｍ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジルホスホリルクロリド， ピロリン酸テトラベンジル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
化合物［ｍ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジルホスホリルクロリド， ピロリン酸テトラベンジル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
【0136】
リン酸エステル化剤の使用量は、化合物［ｍ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0137】
塩基の使用量は、化合物［ｍ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0138】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。
【0139】
工程５
化合物［ｏ］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩との縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合と同様にして実施することができる。
化合物［ｏ］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩との縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合と同様にして実施することができる。
【0140】
工程６
化合物［ｐ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム／炭素等を挙げることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
化合物［ｐ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム／炭素等を挙げることができる。
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0141】
工程７
化合物［ｑ］の加水分解は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、水，またはこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等があげられる。本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
化合物［ｑ］の加水分解は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、水，またはこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等があげられる。本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。
【0142】
塩基の使用量は、化合物［ｑ］に対して１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～４．０当量とすることができる。
【0143】
工程８
化合物［ｑ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
化合物［ｑ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
【0144】
合成法Ｄ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
【化23】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
【0145】
本発明の目的化合物［ＩＩ］のうち、一般式［ＩＩｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｋ－２］と化合物［ｌ－３］を縮合反応に付し、化合物［ｒ］を得た後，亜リン酸エステル化および酸化するか、またはリン酸エステル化することにより、化合物［ｔ］が得られる。これを脱保護することにより、化合物［ＩＩｂ］を製造することができる。
【0146】
工程１
化合物［ｋ－２］またはその塩と化合物［ｌ－３］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｋ－２］またはその塩と化合物［ｌ－３］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
【0147】
工程２
化合物［ｒ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｍ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｒ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｍ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応と同様にして実施することができる。
【0148】
工程３
化合物［ｓ］の酸化反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｎ］の酸化反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｓ］の酸化反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｎ］の酸化反応と同様にして実施することができる。
【0149】
工程４
化合物［ｒ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｍ］とリン酸エステル化剤の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｒ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｍ］とリン酸エステル化剤の縮合反応と同様にして実施することができる。
【0150】
工程５
化合物［ｔ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
化合物［ｔ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
【0151】
合成法Ｅ
〔式中、Ａｃはアセチルを示し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩ］のうち、一般式［ＩＩｃ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｋ－３］と化合物［ｌ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｕ］を得た後，これを脱保護することにより、化合物［ＩＩｃ］を製造することができる。
【化24】
〔式中、Ａｃはアセチルを示し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩ］のうち、一般式［ＩＩｃ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｋ－３］と化合物［ｌ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｕ］を得た後，これを脱保護することにより、化合物［ＩＩｃ］を製造することができる。
【0152】
工程１
化合物［ｋ－３］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｋ－３］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
【0153】
工程２
化合物［ｕ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
化合物［ｕ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
【0154】
合成法Ｆ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩ］のうち、一般式［ＩＩｄ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｋ－２］と化合物［ｌ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｖ］を得た後、これを脱保護することにより、化合物［ＩＩｄ］を製造することができる。
【化25】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩ］のうち、一般式［ＩＩｄ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｋ－２］と化合物［ｌ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｖ］を得た後、これを脱保護することにより、化合物［ＩＩｄ］を製造することができる。
【0155】
工程１
化合物［ｋ－２］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｋ－２］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］と化合物［ｌ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
【0156】
工程２
化合物［ｖ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
化合物［ｖ］の脱保護は、合成法Ｃにおける化合物［ｐ］の脱保護と同様にして実施することができる。
【0157】
本発明の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、次のようにして製造することができる。
【0158】
合成法Ｇ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩＩ］のうち、一般式［ＩＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｗ］と化合物［ｘ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｙ］を得た後，脱保護することにより、化合物［ＩＩＩａ］を製造することができる。
【化26】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩＩ］のうち、一般式［ＩＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｗ］と化合物［ｘ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｙ］を得た後，脱保護することにより、化合物［ＩＩＩａ］を製造することができる。
【0159】
工程１
化合物［ｗ］と化合物［ｘ－１］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および１，８ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物［ｗ］と化合物［ｘ－１］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および１，８ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【0160】
化合物［ｘ－１］の使用量は、化合物［ｗ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0161】
塩基の使用量は、化合物［ｗ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0162】
縮合剤の使用量は、化合物［ｗ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0163】
活性化剤の使用量は、化合物［ｗ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0164】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0165】
工程２
化合物［ｙ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム／炭素等を挙げることができる。
化合物［ｙ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、水素雰囲気下、触媒で処理することにより、実施することができる。
溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水、またはこれらの混合物等が挙げられる。
触媒としては、例えば、パラジウム／炭素等を挙げることができる。
【0166】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0167】
合成法Ｈ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩＩ］のうち、一般式［ＩＩＩｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｚ］と化合物［ｘ－１］を縮合反応に付し、化合物［ａａ］を得た後，脱保護することにより、化合物［ＩＩＩｂ］を製造することができる。
【化27】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＩＩ］のうち、一般式［ＩＩＩｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｚ］と化合物［ｘ－１］を縮合反応に付し、化合物［ａａ］を得た後，脱保護することにより、化合物［ＩＩＩｂ］を製造することができる。
【0168】
工程１
化合物［ｚ］と「ｘ－１」またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇおける化合物［ｗ］と化合物［ｘ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｚ］と「ｘ－１」またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇおける化合物［ｗ］と化合物［ｘ－１］またはその塩の縮合反応と同様にして実施することができる。
【0169】
工程２
化合物［ａａ］の脱保護反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｙ］の脱保護反応と同様に実施することができる。
化合物［ａａ］の脱保護反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｙ］の脱保護反応と同様に実施することができる。
【0170】
合成法Ｉ
〔式中、ｔ－Ｂｕはｔｅｒｔ－ブチルを示し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＶ］のうち、一般式［ＩＶａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｂｂ］と化合物［ｘ－２］を縮合反応に付し、化合物［ｃｃ］を得た後，亜リン酸エステル化および酸化するか、またはリン酸エステル化することにより、化合物［ｅｅ］が得られる。これを脱保護することにより、化合物［ＩＶｃ］を製造することができる。別法として，化合物［ｆｆ］と化合物［ｘ－２］あるいはその塩を縮合することにより、化合物［ｇｇ］を得ることができる。二段階の脱保護ののち，化合物［ＩＶａ］を製造することもできる。
【化28】
〔式中、ｔ－Ｂｕはｔｅｒｔ－ブチルを示し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＶ］のうち、一般式［ＩＶａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｂｂ］と化合物［ｘ－２］を縮合反応に付し、化合物［ｃｃ］を得た後，亜リン酸エステル化および酸化するか、またはリン酸エステル化することにより、化合物［ｅｅ］が得られる。これを脱保護することにより、化合物［ＩＶｃ］を製造することができる。別法として，化合物［ｆｆ］と化合物［ｘ－２］あるいはその塩を縮合することにより、化合物［ｇｇ］を得ることができる。二段階の脱保護ののち，化合物［ＩＶａ］を製造することもできる。
【0171】
工程１
化合物［ｂｂ］またはその塩と化合物［ｘ－１］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
化合物［ｂｂ］またはその塩と化合物［ｘ－１］またはその塩の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等があげられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
【0172】
化合物［ｘ－１］の使用量は、化合物［ｂｂ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0173】
塩基の使用量は、化合物［ｂｂ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0174】
縮合剤の使用量は、化合物［ｂｂ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0175】
活性化剤の使用量は、化合物［ｂｂ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。
【0176】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0177】
工程２
化合物［ｃｃ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトがあげられる。活性化剤としては、例えば、１－テトラゾールが挙げられる。
化合物［ｃｃ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、活性化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。亜リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイトがあげられる。活性化剤としては、例えば、１－テトラゾールが挙げられる。
【0178】
亜リン酸エステル化剤の使用量は、化合物［ｃｃ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0179】
活性化剤の使用量は、化合物［ｃｃ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0180】
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0181】
工程３
化合物［ｄｄ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド、およびメタクロロ過安息香酸等があげられる。
化合物［ｄｄ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド、およびメタクロロ過安息香酸等があげられる。
【0182】
酸化剤の使用量は、化合物［ｄｄ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0183】
本反応は、氷冷下～加熱下、例えば０℃～８０℃、好ましくは室温～５０℃で実施することができる。
【0184】
工程４
化合物［ｃｃ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジルホスホリルクロリド， ピロリン酸テトラベンジル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，１，８ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
化合物［ｃｃ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、またはこれらの混合物があげられる。リン酸エステル化剤としては、例えば、ジベンジルホスホリルクロリド， ピロリン酸テトラベンジル等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン，１，８ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
【0185】
リン酸エステル化剤の使用量は、化合物［ｙ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0186】
塩基の使用量は、化合物［ｙ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５～３．０当量とすることができる。
【0187】
本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～７０℃で実施することができる。
【0188】
工程５
化合物［ｅｅ］の脱保護反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｙ］の脱保護反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｅｅ］の脱保護反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｙ］の脱保護反応と同様にして実施することができる。
【0189】
工程６
化合物［ｆｆ］またはその塩と「ｘ－２」またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｂｂ］またはその塩と化合物［ｘ－２］またはその塩の縮合反応と同様に実施することができる。
化合物［ｆｆ］またはその塩と「ｘ－２」またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｂｂ］またはその塩と化合物［ｘ－２］またはその塩の縮合反応と同様に実施することができる。
【0190】
工程７
化合物［ｇｇ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、添加剤の存在下または非存在下で、酸またはＬｅｗｉｓ酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸イソプロピル等のエステル類，１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、またはこれらの混合物があげられる。添加剤としては、水、テトラエチルシラン等があげられる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等があげられる。Ｌｅｗｉｓ酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル等があげられる。
化合物［ｇｇ］の脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、添加剤の存在下または非存在下で、酸またはＬｅｗｉｓ酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸イソプロピル等のエステル類，１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、またはこれらの混合物があげられる。添加剤としては、水、テトラエチルシラン等があげられる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸等があげられる。Ｌｅｗｉｓ酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル等があげられる。
【0191】
添加剤の使用量は、化合物［ｇｇ］に対して、１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。
【0192】
酸またはＬｅｗｉｓ酸の使用量は化合物［ｇｇ］に対して、１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～５．０当量とすることができる。
【0193】
本反応は、０℃～加熱下、例えば，室温～８０℃，好ましくは室温～６０℃で実施することができる。
【0194】
工程８
化合物［ｈｈ］の脱保護反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｙ］の脱保護反応と同様に実施することができる。
化合物［ｈｈ］の脱保護反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｙ］の脱保護反応と同様に実施することができる。
【0195】
合成法Ｊ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［Ｖ］のうち、一般式［Ｖａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｉｉ］と化合物［ｘ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｊｊ］が得られる。化合物［ｊｊ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｋｋ］とした後、酸化することにより化合物［ｌｌ］を得るか、または化合物［ｊｊ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｌｌ］を得た後、脱保護することにより、化合物［Ｖａ］を製造することができる。
【化29】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［Ｖ］のうち、一般式［Ｖａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｉｉ］と化合物［ｘ－１］を縮合反応に付し、化合物［ｊｊ］が得られる。化合物［ｊｊ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｋｋ］とした後、酸化することにより化合物［ｌｌ］を得るか、または化合物［ｊｊ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｌｌ］を得た後、脱保護することにより、化合物［Ｖａ］を製造することができる。
【0196】
工程１
化合物［ｉｉ］またはその塩と化合物［ｘ－３］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］と化合物［ｌ－１］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｉｉ］またはその塩と化合物［ｘ－３］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］と化合物［ｌ－１］の反応と同様にして実施することができる。
【0197】
工程２
化合物［ｊｊ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｊｊ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0198】
工程３
化合物［ｋｋ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｋｋ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
【0199】
工程４
化合物［ｊｊ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｊｊ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0200】
工程５
化合物［ｌｌ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｌｌ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
【0201】
合成法Ｋ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＶＩ］のうち、一般式［ＶＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｗ］と化合物［ｘ－４］を縮合反応に付し、化合物［ｍｍ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＶＩａ］を製造することができる。
【化30】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＶＩ］のうち、一般式［ＶＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｗ］と化合物［ｘ－４］を縮合反応に付し、化合物［ｍｍ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＶＩａ］を製造することができる。
【0202】
工程１
化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－４］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－４］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
【0203】
工程２
化合物［ｍｍ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｍｍ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
【0204】
合成法Ｌ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＶＩＩ］のうち、一般式［ＶＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｗ］と化合物［ｘ－５］を縮合反応に付し、化合物［ｎｎ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＶＩＩａ］を製造することができる。
【化31】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＶＩＩ］のうち、一般式［ＶＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｗ］と化合物［ｘ－５］を縮合反応に付し、化合物［ｎｎ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＶＩＩａ］を製造することができる。
【0205】
工程１
化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－５］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－５］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｇにおける化合物［ｗ］またはその塩と化合物［ｘ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
【0206】
工程２
化合物［ｎｎ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｎｎ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
【0207】
合成法Ｍ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＶＩＩＩ］のうち、一般式［ＶＩＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｏｏ］と化合物［ｘ－６］を縮合反応に付し、化合物［ｐｐ］が得られる。化合物［ｐｐ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｑｑ］とした後、酸化することにより化合物［ｒｒ］を得るか、または化合物［ｐｐ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｒｒ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＶＩＩＩａ］を製造することができる。
【化32】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＶＩＩＩ］のうち、一般式［ＶＩＩＩａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｏｏ］と化合物［ｘ－６］を縮合反応に付し、化合物［ｐｐ］が得られる。化合物［ｐｐ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｑｑ］とした後、酸化することにより化合物［ｒｒ］を得るか、または化合物［ｐｐ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｒｒ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＶＩＩＩａ］を製造することができる。
【0208】
工程１
化合物［ｏｏ］またはその塩と化合物［ｘ－６］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｏｏ］またはその塩と化合物［ｘ－６］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
【0209】
工程２
化合物［ｐｐ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｐｐ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0210】
工程３
化合物［ｑｑ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｑｑ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
【0211】
工程４
化合物［ｐｐ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｐｐ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0212】
工程５
化合物［ｒｒ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｒｒ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
【0213】
合成法Ｎ
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＸ］のうち、一般式［ＩＸａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｓｓ］と化合物［ｘ－７］を縮合反応に付し、化合物［ｔｔ］が得られる。化合物［ｔｔ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｕｕ］とした後、酸化することにより化合物［ｖｖ］を得るか、または化合物［ｔｔ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｖｖ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＩＸａ］を製造することができる。
【化33】
〔式中、各記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［ＩＸ］のうち、一般式［ＩＸａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。化合物［ｓｓ］と化合物［ｘ－７］を縮合反応に付し、化合物［ｔｔ］が得られる。化合物［ｔｔ］を亜リン酸エステル化して、化合物［ｕｕ］とした後、酸化することにより化合物［ｖｖ］を得るか、または化合物［ｔｔ］をリン酸エステル化することにより、化合物［ｖｖ］を得た後、脱保護することにより、化合物［ＩＸａ］を製造することができる。
【0214】
工程１
化合物［ｓｓ］またはその塩と化合物［ｘ－７］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｓｓ］またはその塩と化合物［ｘ－７］またはその塩の縮合反応は、合成法Ｃにおける化合物［ｋ－１］またはその塩と化合物［ｌ－１］またはその塩の反応と同様にして実施することができる。
【0215】
工程２
化合物［ｔｔ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｔｔ］と亜リン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］と亜リン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0216】
工程３
化合物［ｕｕ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｕｕ］の酸化反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
【0217】
工程４
化合物［ｐｐ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｐｐ］とリン酸エステル化剤の縮合反応は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］とリン酸エステル化剤の反応と同様にして実施することができる。
【0218】
工程５
化合物［ｖｖ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
化合物［ｖｖ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
【0219】
上記方法における原料化合物は、既知方法及び／または後記実施例に記載の方法と同様にして製造できる。
なお、官能基への保護基の導入及び官能基保護基の除去は、既知の方法（PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（Theodora W. Greene，Peter G.M.Wuts著）等）を参照して実施することができる。
なお、官能基への保護基の導入及び官能基保護基の除去は、既知の方法（PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS（Theodora W. Greene，Peter G.M.Wuts著）等）を参照して実施することができる。
【0220】
上記のようにして製造される本発明の化合物もしくはその原料化合物は、その遊離形態のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学的操作を適用して実施できる。
【0221】
本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩が不斉炭素に基づく光学異性体として存在する場合、通常の光学分割手段（例えば、分別結晶法、キラルカラムを用いた分割法）により個々の光学異性体に分離することができる。また、光学的に純粋な出発物質を用いて、光学異性体を合成することもできる。さらに、不斉補助基や不斉触媒を利用して各反応を立体選択的に行うことによっても、光学異性体を合成することができる。
【0222】
本発明の化合物〔Ｉ〕または〔ＩＩ〕あるいはその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明の化合物〔Ｉ〕または〔ＩＩ〕あるいはその薬理的に許容し得る塩と、本発明の化合物〔ＩＩＩ〕～〔ＩＸ〕のいずれかまたはその薬理的に許容し得る塩とを組合せ、それ自体で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。
【0223】
そのような薬理的に許容し得る担体としては、注射剤、点滴剤等の液状医薬組成物として製造する場合、当分野で慣用の担体でよく、例えば、水性溶媒（注射用水、精製水など）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコール等）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等）、無痛化剤（塩酸リドカイン、プロカイン塩酸塩、ベンジルアルコール、クロロブタノール等）、粘調剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等）またはｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等）等があげられ、これらを適宜添加した溶液に、前述の本発明の化合物または組合せ医薬を溶解または分散することによって製造することができる。このような薬学上許容される添加剤は、当業者が目的に応じて適宜選択することができ、また、添加量等の条件も適宜設定することができる。また必要に応じて溶解補助剤などを使用してもよい。
また、このような液状医薬組成物を皮下送達用装置（ポンプ）に適用することもできる。
また、このような液状医薬組成物を皮下送達用装置（ポンプ）に適用することもできる。
【0224】
本発明の化合物〔Ｉ〕または〔ＩＩ〕あるいはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、液状医薬組成物として投与する場合、通常、１日当たり１～２００ｍｇ／ｋｇである。
一方、本発明化合物〔ＩＩＩ〕～〔ＩＸ〕のいずれかあるいはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、液状医薬組成物として投与する場合、通常、１日当たり０．０２～１００ｍｇ／ｋｇである。
一方、本発明化合物〔ＩＩＩ〕～〔ＩＸ〕のいずれかあるいはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、液状医薬組成物として投与する場合、通常、１日当たり０．０２～１００ｍｇ／ｋｇである。
【0225】
本発明化合物またはその薬理的に許容しうる塩および本発明の組合せ医薬は、液体医薬組成物の形態で、例えば、ボーラス投与または持続投与等の非経口投与により、あらゆる適切な投与経路に対して適用可能な製剤として製剤化することができる。具体的には、本発明の液状医薬組成物は、皮下投与用、経皮投与用、皮内投与用、経粘膜投与用、静脈内投与用、動脈内投与用、筋肉内投与用、腹腔内投与用、気管内投与用、髄腔内投与用、十二指腸内投与用、胸膜内投与用、鼻腔内投与用、舌下投与用、口腔内投与用、腸管内投与用、十二指腸内投与用、直腸内投与用、眼内投与用または経口投与用に製剤化することができる。また、本組成物は、吸入用または粘膜組織を介した直接吸収用に製剤化することもできる。
【0226】
本発明は、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）のレボドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩および式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかのカルビドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩を含む組合せ医薬を患者に投与することを含む、神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状、例えば、パーキンソン病および関連症状の治療方法を提供する。また、本発明は、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）のレボドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩および式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかのカルビドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩を一緒に製剤化するか、または、別々に製剤化して、医薬組成物の形態で患者に投与することができる。そのような医薬組成物を同時に患者に投与することもできるし、別々に患者に投与することもできる。
したがって、「組合せ医薬」という用語は、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）のレボドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩および式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかのカルビドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩とすることができ、レボドパプロドラッグまたはその薬理的に許容し得る塩とカルビドパプロドラッグまたはその薬理的に許容し得る塩とは、単一の製剤または別々の製剤に調製することができる。別々の製剤は、同時に、または規定の時間間隔内など、異なる時間に患者に投与しても良く、例えば患者の状態に基づいて、患者、介護者または医師が規定した間で患者に投与しても良い。
したがって、「組合せ医薬」という用語は、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）のレボドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩および式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかのカルビドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩とすることができ、レボドパプロドラッグまたはその薬理的に許容し得る塩とカルビドパプロドラッグまたはその薬理的に許容し得る塩とは、単一の製剤または別々の製剤に調製することができる。別々の製剤は、同時に、または規定の時間間隔内など、異なる時間に患者に投与しても良く、例えば患者の状態に基づいて、患者、介護者または医師が規定した間で患者に投与しても良い。
【0227】
本発明では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のレボドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩および式（ＩＩＩ）～式（ＩＸ）のいずれかのカルビドパプロドラッグ化合物またはその薬理的に許容し得る塩に加えて、パーキンソン病治療のために、さらに1つ以上の追加の治療薬（例えば抗パーキンソン病薬）を併用することもできる。そのような治療薬の具体的としては、例えば、デカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、ベンセラジド）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤（例えば、エンタカポンおよびトルカポン）、およびモノアミンオキシダーゼＡ（「ＭＡＯ－Ａ」）またはモノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ－Ｂ」）阻害剤（例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリンおよびサフィナミド）等が挙げられる。
【0228】
本発明の組合せ医薬は、前述の併用可能な追加の治療薬と同時に投与することができ、また、別々に投与することもできる。また、本発明の組合せ医薬を前述の併用可能な追加の治療薬とともに治療に用いる場合、非経口投与などの同じ投与形態で投与することができ、また、一方は非経口投与で、他方が経口投与のような異なる投与形態で投与してもよい。
【0229】
本発明の化合物および組合せ医薬は、神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状の予防または治療に有用である。具体的には、パーキンソン病、二次性パーキンソニズム、ハンチントン病、パーキンソン病様症候群、進行性核上性麻痺（PSP）、多系統萎縮症（MSA）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、シャイ・ドレーガー症候群、ジストニア、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（LBD）、無動症、動作緩慢、および運動機能低下症の予防または治療に有用であり、好ましくはパーキンソン病の予防または治療に有用である。また、本発明の化合物および組合せ医薬は、一酸化炭素中毒もしくはマンガン中毒を含む脳損傷に起因する疾患もしくは症状またはアルコール症、麻薬依存症もしくは勃起不全を含む神経疾患もしくは神経障害に関連する疾患もしくは症状の予防または治療に有用である。
【0230】
後述の実施例で記載されたレボドパプロドラッグ１もしくは２の化合物またはその薬理的に許容し得る塩およびカルビドパプロドラッグの化合物またはその薬理的に許容し得る塩を含む組合せ医薬も、本発明に包含される。
【実施例0231】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、マススペクトル（MS）は液体クロマトグラフィー質量分析法を用い、正イオンモードで測定した。
〔レボドパプロドラッグ１〕（式（I）の化合物）
なお、マススペクトル（MS）は液体クロマトグラフィー質量分析法を用い、正イオンモードで測定した。
〔レボドパプロドラッグ１〕（式（I）の化合物）
【0232】
実施例１：レボドパアミノ酸（ＬＤＡＡ）の調製
初期スクリーニングのために１０種のＬＤＡＡコンジュゲートをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として調製した。
レボドパアルギニンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ａｒｇ ＴＦＡ塩）の調製
初期スクリーニングのために１０種のＬＤＡＡコンジュゲートをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として調製した。
レボドパアルギニンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ａｒｇ ＴＦＡ塩）の調製
【化34】
【0233】
レボドパグリシンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ｇｌｙ ＴＦＡ塩）の調製
【化35】
【0234】
レボドパリジンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ｌｙｓ ＴＦＡ塩）の調製
【化36】
【0235】
レボドパアスパラギン酸ＴＦＡ塩（ＬＤ－Ａｓｐ ＴＦＡ塩）の調製
【化37】
【0236】
レボドパグルタミン酸ＴＦＡ塩（ＬＤ－Ｇｌｕ ＴＦＡ塩）の調製
【化38】
【0237】
レボドパグルタミンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ｇｌｎ ＴＦＡ塩）の調製
【化39】
【0238】
レボドパアスパラギンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ａｓｎ ＴＦＡ塩）の調製
【化40】
【0239】
レボドパチロシンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ｔｙｒ ＴＦＡ塩）の調製
【化41】
【0240】
レボドパトリプトファンＴＦＡ塩（ＬＤ－Ｔｒｐ ＴＦＡ塩）の調製
【化42】
【0241】
レボドパ-ランチオニンＴＦＡ塩（ＬＤ－ＬＡ ＴＦＡ塩）の調製
工程１：ハロゲン化
工程１：ハロゲン化
【化43】
【0242】
工程２：加水分解
【化44】
【0243】
工程３：脱保護
【化45】
【0244】
工程４：カップリング
【化46】
【0245】
工程５：保護レボドパとのカップリング
【化47】
【0246】
工程６：脱保護（Ｆｍｏｃ除去）およびジアステレオマー分離
【化48】
【0247】
工程７ａ：ＬＤの脱保護およびレボドパランチオニンピーク１ＴＦＡ塩（ＬＤ－ＬＡ１ ＴＦＡ塩）の単離
【化49】
【0248】
工程７ｂ：ＬＤの脱保護およびレボドパランチオニンピーク２ＴＦＡ塩（ＬＤ－ＬＡ２ ＴＦＡ塩）の単離
【化50】
【0249】
なお、本文章を通して、ＬＤ－ＬＡ １（レボドパランチオニンピーク１またはレボドパランチオニン１とも称される）が（Ｓ）（Ｓ）（Ｒ）異性体であると実証され、そして、ＬＤ－ＬＡ ２（レボドパランチオニンピーク１またはレボドパランチオニン１とも称される）が（Ｓ）（Ｒ）（Ｒ）異性体であると実証されているが、２つの調製された異性体は、完全に同定されておらず、それゆえ、これらの異性体は、本文章を通して実証されかつ描写されているものと反対であり得る。
【0250】
実施例２：レボドパアミノ酸（ＬＤＡＡ）遊離塩基形態の調製
Ｌ－ＤＯＰＡのＣＢｚ保護
ＣＢｚ－ＣｌおよびＮａＯＨを塩基として使用して合成を実施した。Ｌ－ＤＯＰＡ（２００ ｇ、１．０１４ ｍｏｌ）を水（６００ ｍＬ）に懸濁し、窒素下で０℃に冷却した。ＮａＯＨ（８１．３ ｇ、２．０３３ ｍｏｌ）／水（６００ ｍＬ）の混合物を０℃で加え、ＣＢｚ－Ｃｌ（２１１．４ ｇ、 １．２３９ ｍｏｌ）／ジオキサン（８００ ｍＬ）を０℃で１時間かけて加えた。混合物を室温まで放温した。約１時間後、７３％の変換が観察された。別分量のＮａＯＨ（４．９ ｇ、０．１２３ ｍｏｌ）／水（６０ ｍＬ）およびＣＢｚ－Ｃｌ（２０．８ ｇ、０．１２２ ｍｏｌ）／ジオキサン（８０ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。８３％の変換が観察された。別分量のＮａＯＨ（８．１ ｇ、０．２０３ ｍｏｌ）／水（５０ ｍＬ）およびＣＢｚ－Ｃｌ（３５ ｇ、０．２０５ ｍｏｌ）／ジオキサン（５０ ｍＬ）を加えた。９４％の変換が得られたら（添加の１．５時間後）、３Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、混合物をＭＴＢＥ（１ Ｌ）で洗浄した。６Ｍ ＨＣｌを使用して水相のｐＨを２に調整し、水相をＭＴＢＥ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１ Ｌ）および２５％ ＮａＣｌ水溶液（１ Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で留去させ、真空中で乾燥させて、４４８．３ ｇ（１３５％）を褐色の粘体として得た（純度（２８０ ｎｍ）は８２．５％であった）。
Ｌ－ＤＯＰＡのＣＢｚ保護
ＣＢｚ－ＣｌおよびＮａＯＨを塩基として使用して合成を実施した。Ｌ－ＤＯＰＡ（２００ ｇ、１．０１４ ｍｏｌ）を水（６００ ｍＬ）に懸濁し、窒素下で０℃に冷却した。ＮａＯＨ（８１．３ ｇ、２．０３３ ｍｏｌ）／水（６００ ｍＬ）の混合物を０℃で加え、ＣＢｚ－Ｃｌ（２１１．４ ｇ、 １．２３９ ｍｏｌ）／ジオキサン（８００ ｍＬ）を０℃で１時間かけて加えた。混合物を室温まで放温した。約１時間後、７３％の変換が観察された。別分量のＮａＯＨ（４．９ ｇ、０．１２３ ｍｏｌ）／水（６０ ｍＬ）およびＣＢｚ－Ｃｌ（２０．８ ｇ、０．１２２ ｍｏｌ）／ジオキサン（８０ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。８３％の変換が観察された。別分量のＮａＯＨ（８．１ ｇ、０．２０３ ｍｏｌ）／水（５０ ｍＬ）およびＣＢｚ－Ｃｌ（３５ ｇ、０．２０５ ｍｏｌ）／ジオキサン（５０ ｍＬ）を加えた。９４％の変換が得られたら（添加の１．５時間後）、３Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、混合物をＭＴＢＥ（１ Ｌ）で洗浄した。６Ｍ ＨＣｌを使用して水相のｐＨを２に調整し、水相をＭＴＢＥ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１ Ｌ）および２５％ ＮａＣｌ水溶液（１ Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で留去させ、真空中で乾燥させて、４４８．３ ｇ（１３５％）を褐色の粘体として得た（純度（２８０ ｎｍ）は８２．５％であった）。
【0251】
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－（ＣＢｚ／Ｂｎ）－Ｌｙｓの脱保護
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－（ＣＢｚ／Ｂｎ）－Ｌｙｓ（９３．４ ｇ）をメタノール（４．２ Ｌ）に溶解させた。雰囲気を窒素（３回）に交換し、その後、１０％ パラジウム／炭素（１８．８ ｇ）を加え、雰囲気を再度窒素（２回）、続いて、水素（３回）に交換した。反応容器に水素を減圧／充填した。４．５時間後、反応が完了したことをＨＰＬＣ分析により推定した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、４０℃の水浴温度で減圧留去した。約４００ ｍＬが残った時点で、懸濁液をろ過し、ろ過残渣をメタノール（５０ ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中２５℃で一晩乾燥し、ＬＤ－Ｌｙｓ遊離塩基３３．１ ｇ（７５％）を灰白色固体として得た（純度は９９．０％であった）。
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－（ＣＢｚ／Ｂｎ）－Ｌｙｓ（９３．４ ｇ）をメタノール（４．２ Ｌ）に溶解させた。雰囲気を窒素（３回）に交換し、その後、１０％ パラジウム／炭素（１８．８ ｇ）を加え、雰囲気を再度窒素（２回）、続いて、水素（３回）に交換した。反応容器に水素を減圧／充填した。４．５時間後、反応が完了したことをＨＰＬＣ分析により推定した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、４０℃の水浴温度で減圧留去した。約４００ ｍＬが残った時点で、懸濁液をろ過し、ろ過残渣をメタノール（５０ ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中２５℃で一晩乾燥し、ＬＤ－Ｌｙｓ遊離塩基３３．１ ｇ（７５％）を灰白色固体として得た（純度は９９．０％であった）。
【0252】
実施例２．２：ＬＤ－Ｔｙｒ遊離塩基形態の調製
Ｈ－Ｔｙｒ－ＯＢｚｌとのカップリング
ＥＤＣ－Ｃｌ（４６．３ ｇ、２４２ ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（８６３．２ ｇ、０．９ Ｌ）中のＢｎＯ－Ｔｙｒ（６４．９ ｇ、２３９ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６．８ ｇ、８８ ｗ／ｗ％、２４０ ｍｍｏｌ）およびＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ（３６３．１ ｇ、２０．１ ｗ／ｗ％ＤＭＦ溶液、２２０ ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間かけて少量ずつ加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した後、水（１．７ ｋｇ）を３０分間かけて加え、反応混合物を室温まで放温した。ＥｔＯＡｃ（２．６ ｋｇ、２．８ Ｌ）を反応容器に投入し、相を分離した。有機相を、水で３回（１．５Ｌ、１．４Ｌおよび１．４Ｌ）洗浄した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３．２ ｋｇ ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン１：１（ｖ／ｖ）を充填）にて精製し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）混合物をカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン１：１（ｖ／ｖ）で溶出した。得られた画分（１２ Ｌ）を、水浴温度４５℃にて減圧下で濃縮し、さらに真空中で一晩乾燥させた。Ｌ－ＤＯＰＡ－ＢｎＯＴｙｒをわずかに褐色の固体（４４．７ ｇ、３５％）として純度９６．４％で単離した。フラッシュカラムクロマドグラフィー（溶媒：２０％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ Ｌ））にて分画し、Ｌ－ＤＯＰＡ－Ｂｎ－ＯＴｙｒを含有するすべての画分を収集した。得られた画分を、水浴温度４５℃にて減圧下で濃縮した。混合物を７５℃に加熱することによって、粗精製物（６０．２ ｇ）を２－ＰｒＯＨ（４３２．１ ｇ、５５０ ｍＬ）に溶解させた。溶液を熱時ろ過し、室温まで放冷し、一晩撹拌して、沈殿物を得た。懸濁液をろ過し、ろ物を２－ＰｒＯＨ（１６６ ｇ、２１１ ｍＬ）で洗浄し、真空中３０℃で一晩乾燥させて、ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－Ｔｙｒ（ＯＢｎ）を白色の固体（３４．９ ｇ、２７％）として純度９５．１％で得た。
Ｈ－Ｔｙｒ－ＯＢｚｌとのカップリング
ＥＤＣ－Ｃｌ（４６．３ ｇ、２４２ ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦ（８６３．２ ｇ、０．９ Ｌ）中のＢｎＯ－Ｔｙｒ（６４．９ ｇ、２３９ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６．８ ｇ、８８ ｗ／ｗ％、２４０ ｍｍｏｌ）およびＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ（３６３．１ ｇ、２０．１ ｗ／ｗ％ＤＭＦ溶液、２２０ ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間かけて少量ずつ加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した後、水（１．７ ｋｇ）を３０分間かけて加え、反応混合物を室温まで放温した。ＥｔＯＡｃ（２．６ ｋｇ、２．８ Ｌ）を反応容器に投入し、相を分離した。有機相を、水で３回（１．５Ｌ、１．４Ｌおよび１．４Ｌ）洗浄した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３．２ ｋｇ ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン１：１（ｖ／ｖ）を充填）にて精製し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）混合物をカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン１：１（ｖ／ｖ）で溶出した。得られた画分（１２ Ｌ）を、水浴温度４５℃にて減圧下で濃縮し、さらに真空中で一晩乾燥させた。Ｌ－ＤＯＰＡ－ＢｎＯＴｙｒをわずかに褐色の固体（４４．７ ｇ、３５％）として純度９６．４％で単離した。フラッシュカラムクロマドグラフィー（溶媒：２０％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ Ｌ））にて分画し、Ｌ－ＤＯＰＡ－Ｂｎ－ＯＴｙｒを含有するすべての画分を収集した。得られた画分を、水浴温度４５℃にて減圧下で濃縮した。混合物を７５℃に加熱することによって、粗精製物（６０．２ ｇ）を２－ＰｒＯＨ（４３２．１ ｇ、５５０ ｍＬ）に溶解させた。溶液を熱時ろ過し、室温まで放冷し、一晩撹拌して、沈殿物を得た。懸濁液をろ過し、ろ物を２－ＰｒＯＨ（１６６ ｇ、２１１ ｍＬ）で洗浄し、真空中３０℃で一晩乾燥させて、ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－Ｔｙｒ（ＯＢｎ）を白色の固体（３４．９ ｇ、２７％）として純度９５．１％で得た。
【0253】
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－Ｔｙｒ（ＯＢｎ）の脱保護
メタノール（２０５１ ｇ、２．６ Ｌ）中のＬ－ＤＯＰＡ－ＢｎＯＴｙｒ（６０．４ ｇ、１０３ ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で３回置換した（減圧（＜２５０ ｍｂａｒ）、続いて、窒素を充填）。１０％ パラジウム／炭素（１２．０ ｇ）を反応容器に加え、続いて、水素を充填した（減圧（＞２５０ ｍｂａｒ）、続いて、水素を充填）。反応容器を１時間２０分後に排気／水素で満たし、さらに３０分放置してから排気／窒素で満たし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ物を、メタノール（４１８．９ ｇ、５２９ ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。体積約５００ｍＬで、溶液を孔径０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮乾固した。油状固体を真空中で一晩乾燥し、ＬＤ－Ｔｙｒ遊離塩基を灰白色固体（３６．５ ｇ、９８％）として９５．４％の純度で得た。
メタノール（２０５１ ｇ、２．６ Ｌ）中のＬ－ＤＯＰＡ－ＢｎＯＴｙｒ（６０．４ ｇ、１０３ ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で３回置換した（減圧（＜２５０ ｍｂａｒ）、続いて、窒素を充填）。１０％ パラジウム／炭素（１２．０ ｇ）を反応容器に加え、続いて、水素を充填した（減圧（＞２５０ ｍｂａｒ）、続いて、水素を充填）。反応容器を１時間２０分後に排気／水素で満たし、さらに３０分放置してから排気／窒素で満たし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ物を、メタノール（４１８．９ ｇ、５２９ ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。体積約５００ｍＬで、溶液を孔径０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を減圧濃縮乾固した。油状固体を真空中で一晩乾燥し、ＬＤ－Ｔｙｒ遊離塩基を灰白色固体（３６．５ ｇ、９８％）として９５．４％の純度で得た。
【0254】
実施例３：ＬＤ－Ｌｙｓ ＨＣｌ塩、ＬＤ－Ｔｙｒ ＨＣｌ塩およびＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌ塩の合成
実施例３．１：ＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌ塩の合成－方法１
Ｈ－アルギニン（ＮＯ ２ ）－ＯＢｎとのカップリング
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ（３４２．９ ｇ、２０．１ ｗ／ｗ％ＤＭＦ溶液、２０８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６９０ ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（３５．２ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ（８８％ ｗ／ｗ））およびＨ－Ａｒｇ（ＮＯ２）ＯＢｎ，ｐ－トシル酸塩（１１０．０ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３．２ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ）を加え、次いで、温度を０℃で維持しながらＥＤＣ．ＨＣｌ（４３．７ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を２．５時間撹拌し、次いで、水（１４００ ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回（１４００ ｍＬおよび２×７００ ｍＬ）抽出した。
有機相を４０℃の水浴温度で減圧留去後、残渣を８倍量の蒸留ＴＨＦに溶解し、８倍量の水を加えてエマルジョンとした。エマルジョンを逆相カラム（２６当量のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｅｐｒａ Ｃ－１８－Ｔ（５０μｍ、１３５A）をＴＨＦとともに充填し、７００ ｍＬの２０％蒸留ＴＨＦ／水で調整した）に適用した。カラムは４０％蒸留ＴＨＦ水溶液で溶出した。純粋な画分を、主に水が残るまで減圧下留去した。懸濁液を冷ましてろ過した。ろ物を乾燥させ、湿った固体（２５９ ｇ）を得た。次の処理工程までその固体は冷凍庫にて保管した。
実施例３．１：ＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌ塩の合成－方法１
Ｈ－アルギニン（ＮＯ ２ ）－ＯＢｎとのカップリング
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ（３４２．９ ｇ、２０．１ ｗ／ｗ％ＤＭＦ溶液、２０８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６９０ ｍＬ）に溶解させた。ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（３５．２ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ（８８％ ｗ／ｗ））およびＨ－Ａｒｇ（ＮＯ２）ＯＢｎ，ｐ－トシル酸塩（１１０．０ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３．２ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ）を加え、次いで、温度を０℃で維持しながらＥＤＣ．ＨＣｌ（４３．７ ｇ、２２８ ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を２．５時間撹拌し、次いで、水（１４００ ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回（１４００ ｍＬおよび２×７００ ｍＬ）抽出した。
有機相を４０℃の水浴温度で減圧留去後、残渣を８倍量の蒸留ＴＨＦに溶解し、８倍量の水を加えてエマルジョンとした。エマルジョンを逆相カラム（２６当量のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｅｐｒａ Ｃ－１８－Ｔ（５０μｍ、１３５A）をＴＨＦとともに充填し、７００ ｍＬの２０％蒸留ＴＨＦ／水で調整した）に適用した。カラムは４０％蒸留ＴＨＦ水溶液で溶出した。純粋な画分を、主に水が残るまで減圧下留去した。懸濁液を冷ましてろ過した。ろ物を乾燥させ、湿った固体（２５９ ｇ）を得た。次の処理工程までその固体は冷凍庫にて保管した。
【0255】
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－Ａｒｇ（ＮＯ
２
）－（ＯＢｎ）
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－（ＯＢｎ）（湿った固体２３０．４ ｇ、乾燥約６８．６ ｇ、１１０ ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．４５ Ｌ）および水（１．２９ Ｌ）に懸濁し、ＨＣｌ（３６％水溶液、４３ ｍＬ）を加えた。反応フラスコ内を２５０ｍｂａｒまで減圧し、窒素充填の上、同様の操作を３回繰り返した。混合物を４０℃に加熱した。
１０％ パラジウム／炭素（１４．０ ｇ）を加え、雰囲気を窒素（３回）、次いで、水素（３回）に交換した。反応混合物を遮光した。雰囲気を水素に交換した。３時間後、雰囲気を窒素（３回）に交換した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ物を、２０％水／メタノール（６００ ｍＬ）で洗浄した。イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ １ｘ８ 塩化物形態、１Ｍ ＮａＯＨで事前に活性化し、水で洗浄してｐＨ ７にした）を使用して、ろ液をｐＨ ６に調整した。４分割したろ液各々をろ過し、２０％水／メタノール（２５０ ｍＬ）で洗浄した後、ｐＨを調整した。ろ液を、水浴温度５０℃にて体積約５００ ｍＬまで減圧下留去した。残渣を活性炭（５．０ ｇ）で４０分間処理した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ物を水（１５０ ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液および洗浄物を、水浴温度５０℃にて減圧下で濃縮乾固した。固体残渣を真空中で一晩乾燥させて、４８．１ ｇを明褐色の固体（純度９５．６％）として得た。調製したＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌ塩は、１当量のＨＣｌを含む。
ＣＢｚ－Ｌ－ＤＯＰＡ－Ａｒｇ（ＮＯ２）－（ＯＢｎ）（湿った固体２３０．４ ｇ、乾燥約６８．６ ｇ、１１０ ｍｍｏｌ）を、メタノール（６．４５ Ｌ）および水（１．２９ Ｌ）に懸濁し、ＨＣｌ（３６％水溶液、４３ ｍＬ）を加えた。反応フラスコ内を２５０ｍｂａｒまで減圧し、窒素充填の上、同様の操作を３回繰り返した。混合物を４０℃に加熱した。
１０％ パラジウム／炭素（１４．０ ｇ）を加え、雰囲気を窒素（３回）、次いで、水素（３回）に交換した。反応混合物を遮光した。雰囲気を水素に交換した。３時間後、雰囲気を窒素（３回）に交換した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通してろ過し、ろ物を、２０％水／メタノール（６００ ｍＬ）で洗浄した。イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ １ｘ８ 塩化物形態、１Ｍ ＮａＯＨで事前に活性化し、水で洗浄してｐＨ ７にした）を使用して、ろ液をｐＨ ６に調整した。４分割したろ液各々をろ過し、２０％水／メタノール（２５０ ｍＬ）で洗浄した後、ｐＨを調整した。ろ液を、水浴温度５０℃にて体積約５００ ｍＬまで減圧下留去した。残渣を活性炭（５．０ ｇ）で４０分間処理した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ物を水（１５０ ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液および洗浄物を、水浴温度５０℃にて減圧下で濃縮乾固した。固体残渣を真空中で一晩乾燥させて、４８．１ ｇを明褐色の固体（純度９５．６％）として得た。調製したＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌ塩は、１当量のＨＣｌを含む。
【0256】
実施例３．２：ＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌ塩の合成－方法２
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－Ｄｏｐａの合成
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－Ｄｏｐａの合成
【化51】
【0257】
２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパノアートの合成
【化52】
【0258】
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］－５－カルバミミダミドペンタン酸の合成
【化53】
【0259】
ＬＤ－Ａｒｇ ＨＣｌの合成
【化54】
【0260】
実施例３．３：ＬＤ－Ｔｙｒ ＨＣｌ塩の合成
ベンジル （２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノアートの合成
ベンジル （２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノアートの合成
【化55】
【0261】
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の合成
【化56】
【0262】
ＬＤ－Ｔｙｒ ＨＣｌの合成
【化57】
【0263】
実施例３．４：ＬＤ－Ｌｙｓ ＨＣｌ塩の合成
ベンジル （２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］ヘキサノアートの合成
ベンジル （２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］ヘキサノアートの合成
【化58】
【0264】
（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパンアミド］ヘキサン酸の合成
【化59】
【0265】
ＬＤ－Ｌｙｓ ＨＣｌの合成
【化60】
【0266】
実施例４：
（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）プロパノイル］アミノ］ヘキサン酸の製造
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサノアト（３．２９ ｇ）をテトラヒドロフラン（１３ ｍＬ），エタノール（１３ ｍＬ），水（１３ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム／炭素（含水）（１０６ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ），水（２６ ｍＬ）を追加し、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（５７ ｍＬ）を加え，６５℃で析出物を溶解させ，セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物を水で洗浄し、ろ液の体積がおよそ半分になるまで減圧下留去し，凍結乾燥した後、粗精製物の標題化合物（１．４１ ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）プロパノイル］アミノ］ヘキサン酸の製造
【化61】
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサノアト（３．２９ ｇ）をテトラヒドロフラン（１３ ｍＬ），エタノール（１３ ｍＬ），水（１３ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム／炭素（含水）（１０６ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ），水（２６ ｍＬ）を追加し、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（５７ ｍＬ）を加え，６５℃で析出物を溶解させ，セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物を水で洗浄し、ろ液の体積がおよそ半分になるまで減圧下留去し，凍結乾燥した後、粗精製物の標題化合物（１．４１ ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0267】
実施例５～１８：
対応する原料化合物を実施例４と同様にして処理して下記表３に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を実施例４と同様にして処理して下記表３に記載の化合物を得た。
【表3-1】
【表3-2】
【0268】
実施例１９：
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)プロパノイル]アミノ]-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)プロパン酸の製造
（１）ベンジル (2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-[[(2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパノエート（４３０ ｍｇ）のジクロロメタン（９ ｍＬ）溶液に、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（６１５ ｕＬ）、１Ｈ－テトラゾール（１１５ ｍｇ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１３．５時間攪拌した。ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（２０５ ｕＬ）、１Ｈ－テトラゾール（３５ ｍｇ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し，ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（７０％）（０．３９ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３５／６５）で精製することにより、ベンジル (2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパノエートの粗精製物（５６５ ｍｇ）を得た。
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)プロパノイル]アミノ]-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)プロパン酸の製造
【化62】
（１）ベンジル (2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-[[(2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパノエート（４３０ ｍｇ）のジクロロメタン（９ ｍＬ）溶液に、ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（６１５ ｕＬ）、１Ｈ－テトラゾール（１１５ ｍｇ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１３．５時間攪拌した。ジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（２０５ ｕＬ）、１Ｈ－テトラゾール（３５ ｍｇ）を追加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し，ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（７０％）（０．３９ ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３５／６５）で精製することにより、ベンジル (2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパノエートの粗精製物（５６５ ｍｇ）を得た。
【0269】
（２）ベンジル(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパノエートの粗精製物（２９０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ），酢酸（１ ｍL）、水（０．５ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、パラジウム／炭素（含水）（５０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２５．５時間撹拌した。水（１０ ｍＬ）を追加し、水素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルター（セルロースアセテート）でろ過し、不溶物を除いた。不溶物を水（２０ ｍL）で洗浄した。凍結乾燥した後、標題化合物（１１２ ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0270】
実施例２０、２１：
対応する原料化合物を実施例４と同様にして処理して下記表４に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を実施例４と同様にして処理して下記表４に記載の化合物を得た。
【表4】
【0271】
〔レボドパプロドラッグ２〕（式（II）の化合物）
実施例２２：
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノプロパノイル]アミノ]-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)プロパン酸の製造
（2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（５５１ mｇ）をエタノール（２ ｍＬ），テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，パラジウム／炭素（含水）（６９ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルター（セルロースアセテート）でろ過し，不溶物を除いた。不溶物を水/エタノール（２：１，１２ ｍＬ）で洗浄し，ろ液がおよそ１ｍＬになるまで減圧下留去し，凍結乾燥した後，標題化合物（２１４ ｍｇ，収率１００％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２：
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノプロパノイル]アミノ]-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)プロパン酸の製造
【化63】
（2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（５５１ mｇ）をエタノール（２ ｍＬ），テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，パラジウム／炭素（含水）（６９ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルター（セルロースアセテート）でろ過し，不溶物を除いた。不溶物を水/エタノール（２：１，１２ ｍＬ）で洗浄し，ろ液がおよそ１ｍＬになるまで減圧下留去し，凍結乾燥した後，標題化合物（２１４ ｍｇ，収率１００％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0272】
実施例２３～４０：
対応する原料化合物を実施例２１と同様にして処理して下記表５に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を実施例２１と同様にして処理して下記表５に記載の化合物を得た。
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【0273】
実施例４１：
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-5-カルバミミダミドペンタノイル]アミノ]-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸; ヒドロクロリドの製造
(2S)-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]-2-[[(2S)-5-[(N-ニトロカルバムイミドイル)アミノ]-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（２５７ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ），２－プロパノール（３ ｍＬ）および２Ｍ 塩酸（０．８０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し，パラジウム／炭素（含水）（３４１ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。反応混合物に２－プロパノール（４ ｍＬ），水（６ ｍＬ）を加え，メンブレンフィルターにより不溶物を除いた。不溶物を水（６ ｍＬ）で洗浄し，２－プロパノール（２５ ｍＬ）を加えて減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（１４４ ｍｇ，収率１００％）を黄茶色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-5-カルバミミダミドペンタノイル]アミノ]-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸; ヒドロクロリドの製造
【化64】
(2S)-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]-2-[[(2S)-5-[(N-ニトロカルバムイミドイル)アミノ]-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)ペンタノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（２５７ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ），２－プロパノール（３ ｍＬ）および２Ｍ 塩酸（０．８０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し，パラジウム／炭素（含水）（３４１ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。反応混合物に２－プロパノール（４ ｍＬ），水（６ ｍＬ）を加え，メンブレンフィルターにより不溶物を除いた。不溶物を水（６ ｍＬ）で洗浄し，２－プロパノール（２５ ｍＬ）を加えて減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（１４４ ｍｇ，収率１００％）を黄茶色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0274】
〔カルビドパプロドラッグ〕（式（III）～式（ＩＸ）の化合物）
実施例４２：
（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（２Ｓ）－２－ヒドラジニル－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）－２－メチルプロパノイル］アミノ］ヘキサン酸の製造
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジル（８９ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ），水（０．２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，パラジウム／炭素（含水）（１０ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下，室温で２．５時間撹拌した。水（０．２ ｍＬ）を追加し，水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルター（セルロースアセテート）でろ過し，不溶物を除いた。不溶物を水（４ ｍＬ）で洗浄し，ろ液の体積がおよそ３／４になるまで減圧下留去し，凍結乾燥した後，標題化合物（３０ ｍｇ， 収率９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２：
（２Ｓ）－６－アミノ－２－［［（２Ｓ）－２－ヒドラジニル－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）－２－メチルプロパノイル］アミノ］ヘキサン酸の製造
【化65】
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジル（８９ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ），水（０．２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，パラジウム／炭素（含水）（１０ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下，室温で２．５時間撹拌した。水（０．２ ｍＬ）を追加し，水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルター（セルロースアセテート）でろ過し，不溶物を除いた。不溶物を水（４ ｍＬ）で洗浄し，ろ液の体積がおよそ３／４になるまで減圧下留去し，凍結乾燥した後，標題化合物（３０ ｍｇ， 収率９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0275】
実施例４３―４５：
対応する原料化合物を実施例４２と同様にして処理して下記表６に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を実施例４２と同様にして処理して下記表６に記載の化合物を得た。
【表6】
【0276】
実施例４６：
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－ヒドラジニル－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）－２－メチルプロパノイル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造
（１）（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－（４－フェニルメトキシフェニル）プロパン酸ベンジル（２０９ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）の混合物に，１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（４０ ｍｇ），１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（５７ ｍｇ），（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ベンジルオキシフェニル）プロパン酸ベンジル；ヒドロクロリド（１０８ ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ ｍＬ）を加えて，室温で２５.５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）で精製することにより，（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－（４－フェニルメトキシフェニル）プロパン酸ベンジルの粗精製物（１６８ ｍｇ）を得た。
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－ヒドラジニル－３－（３－ヒドロキシ－４－ホスホノオキシフェニル）－２－メチルプロパノイル］アミノ］－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸の製造
【化66】
（１）（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－（４－フェニルメトキシフェニル）プロパン酸ベンジル（２０９ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）の混合物に，１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（４０ ｍｇ），１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（５７ ｍｇ），（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ベンジルオキシフェニル）プロパン酸ベンジル；ヒドロクロリド（１０８ ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ ｍＬ）を加えて，室温で２５.５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）で精製することにより，（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－３－（４－フェニルメトキシフェニル）プロパン酸ベンジルの粗精製物（１６８ ｍｇ）を得た。
【0277】
（２）（１）で得られた粗精製物（１６８ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ｍＬ），水（０．５ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，パラジウム／炭素（含水）（２０ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し，不溶物を除いた。不溶物を水（１５ ｍＬ）で洗浄し，ろ液の体積がおよそ７／８になるまで溶媒を減圧下留去し，凍結乾燥した後，標題化合物（６７ ｍｇ，収率２工程５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0278】
実施例４７～８２：
上記実施例と同様にして、以下化合物を得ることができる。
上記実施例と同様にして、以下化合物を得ることができる。
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【0279】
〔レボドパプロドラッグ１〕（式（I）の化合物）
参考例１：
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサノアトの製造
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサノアト（４．５７ ｇ）のジクロロメタン（４５ ｍＬ）とアセトニトリル（１８ ｍＬ）の懸濁液に，氷冷下でジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（３．２８ ｍＬ），１Ｈ－テトラゾール（０．６２ ｇ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し，ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（７０％）（１．２ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（５．３８ ｇ， ８５％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ １０３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１：
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサノアトの製造
【化67】
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサノアト（４．５７ ｇ）のジクロロメタン（４５ ｍＬ）とアセトニトリル（１８ ｍＬ）の懸濁液に，氷冷下でジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（３．２８ ｍＬ），１Ｈ－テトラゾール（０．６２ ｇ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し，ｔｅｒｔ－ブチル ヒドロペルオキシド水溶液（７０％）（１．２ｍＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（５．３８ ｇ， ８５％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ １０３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0280】
参考例２～９：
対応する原料化合物を参考例１と同様にして処理して下記表８に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例１と同様にして処理して下記表８に記載の化合物を得た。
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【表8-4】
【0281】
参考例２’：
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（４－フェニルメトキシフェニル）プロパノエートの製造
（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３５２ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）の混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ベンジルオキシフェニル）プロパン酸；ヒドロクロリド（２７７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１１５ ｍｇ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（８２ ｍｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～４５／５５）で精製することにより、標題化合物（２５０ ｍｇ， ５２％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ １０２５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル （２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（４－フェニルメトキシフェニル）プロパノエートの製造
【化68】
（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３５２ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）の混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ベンジルオキシフェニル）プロパン酸；ヒドロクロリド（２７７ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ ｍＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１１５ ｍｇ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（８２ ｍｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～４５／５５）で精製することにより、標題化合物（２５０ ｍｇ， ５２％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ １０２５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0282】
参考例１４～２９：
対応する原料化合物を参考例２’と同様にして処理して下記表９に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例２’と同様にして処理して下記表９に記載の化合物を得た。
【表9-1】
【表9-2】
【表9-3】
【表9-4】
【0283】
参考例３０：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸の製造
（１）化合物A－１（８．０ ｇ， ７４ｗｔ％）をジクロロメタン（７５ ｍＬ）に溶解し、氷冷下でN-カルボベンゾキシ-2-ホスホノグリシントリメチル（７．９８ ｇ）、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（３．６ｍＬ）を加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～６５／３５）で精製することにより、化合物A-２（８．５８ ｇ， ８２％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化69】
（１）化合物A－１（８．０ ｇ， ７４ｗｔ％）をジクロロメタン（７５ ｍＬ）に溶解し、氷冷下でN-カルボベンゾキシ-2-ホスホノグリシントリメチル（７．９８ ｇ）、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン（３．６ｍＬ）を加え、室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～６５／３５）で精製することにより、化合物A-２（８．５８ ｇ， ８２％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0284】
（２）化合物A-２（５．９０ ｇ、９２ｗｔ％）をテトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）に溶解し、（＋）－１，２－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ）（２９５ ｍｇ）を加え、加圧水素雰囲気下（６００ ｋＰａ）室温で４時間撹拌した．反応混合物の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～５５／４５）で精製することにより、化合物A-３（５．７１ ｇ， ７８％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0285】
（３）化合物A-３（１．７３ ｇ）をテトラヒドロフラン（１８ ｍＬ）、メタノール（９ ｍＬ）、蒸留水（７ ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム１水和物 （６０８ ｍｇ）を加え，室温で３０分間撹拌した．反応混合物に１Ｍ 塩酸 （３０ ｍＬ） を加えて，クロロホルム（５０ ｍＬ） で抽出した．有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１．６９ ｇ、１００％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0286】
参考例３１：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ジベンジルオキシホスホリルオキシフェニル)プロパン酸の製造
（１）化合物B-１（Ｒ＝Ｍｅ、２．３０ ｇ）をテトラヒドロフラン（３６ ｍＬ）、メタノール（４ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（４．０ ｍL）を加え、室温で１０分撹拌した。反応混合物を氷冷し、０．５M硫酸水素カリウム水溶液（２０ ｍL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメチルtert-ブチルエーテルに懸濁させ、析出した固体をろ取し、減圧乾燥し、標題化合物（２．３０ ｇ、１００％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ６８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化70】
（１）化合物B-１（Ｒ＝Ｍｅ、２．３０ ｇ）をテトラヒドロフラン（３６ ｍＬ）、メタノール（４ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（４．０ ｍL）を加え、室温で１０分撹拌した。反応混合物を氷冷し、０．５M硫酸水素カリウム水溶液（２０ ｍL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメチルtert-ブチルエーテルに懸濁させ、析出した固体をろ取し、減圧乾燥し、標題化合物（２．３０ ｇ、１００％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ６８２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0287】
（１）’ 化合物B-１（Ｒ＝Ｂｎ、０．５７ ｇ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ ｍL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えて酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（０．５３ ｇ、１０４％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ６３８．１ ［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ６３８．１ ［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２］＋
【0288】
参考例３２： (2S)-2-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸 ベンジル;ヒドロクロリドの製造
（１）活性化した亜鉛 （９２３ ｍｇ） のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）懸濁液に，窒素雰囲気下５℃でヨウ素（１５３ ｍｇ）を加えた。２０℃まで昇温し、１０分間撹拌した。反応混合物を再度６℃に冷却し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－Ｌ－アラニン ベンジルエステル（１８９０ ｍｇ）を２０℃以下で分割添加し、２０℃で３０分間撹拌し、化合物C-２の溶液を得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加体（３１ ｍｇ），２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（３０ ｍｇ），化合物C-１（１３０９ ｍｇ）を順次加え室温で１６時間撹拌した．反応混合物にヘキサン／酢酸エチル（１：１）を加え、セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）と水で洗浄し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６７／３３）で精製することにより、化合物C-３（１７３３ ｍｇ， ９０％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］
【化71】
（１）活性化した亜鉛 （９２３ ｍｇ） のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）懸濁液に，窒素雰囲気下５℃でヨウ素（１５３ ｍｇ）を加えた。２０℃まで昇温し、１０分間撹拌した。反応混合物を再度６℃に冷却し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－Ｌ－アラニン ベンジルエステル（１８９０ ｍｇ）を２０℃以下で分割添加し、２０℃で３０分間撹拌し、化合物C-２の溶液を得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加体（３１ ｍｇ），２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（３０ ｍｇ），化合物C-１（１３０９ ｍｇ）を順次加え室温で１６時間撹拌した．反応混合物にヘキサン／酢酸エチル（１：１）を加え、セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）と水で洗浄し、ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６７／３３）で精製することにより、化合物C-３（１７３３ ｍｇ， ９０％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］
【0289】
（２）化合物C-３（１．６２５ ｇ）の１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）溶液に、３℃で４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（６ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（６ ｍＬ）を追加し、１７時間撹拌した。反応混合物の体積がおよそ１／１０になるまで減圧濃縮した．残渣を酢酸エチルに懸濁させ、析出した固体をろ取し、減圧乾燥し、標題化合物（１２７１ ｍｇ、９０％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0290】
〔レボドパプロドラッグ２〕（式（II）の化合物）
参考例３３：
(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-(2-エトキシ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸の製造
（2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-(2-エトキシ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（２０８ ｍｇ）を水（０．４１ ｍＬ），テトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，氷浴下で水酸化リチウム一水和物（９．４ ｍｇ）を加えた後，室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和クエン酸水溶液をｐＨ６になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）で精製することにより，標題化合物（１７９ ｍｇ， 収率９４％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ９２９．３ ［Ｍ－Ｈ］－
参考例３３：
(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-(2-エトキシ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸の製造
【化72】
（2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-3-(2-エトキシ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（２０８ ｍｇ）を水（０．４１ ｍＬ），テトラヒドロフラン（１．０ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，氷浴下で水酸化リチウム一水和物（９．４ ｍｇ）を加えた後，室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和クエン酸水溶液をｐＨ６になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００，酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）で精製することにより，標題化合物（１７９ ｍｇ， 収率９４％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ９２９．３ ［Ｍ－Ｈ］－
【0291】
参考例３４：
(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジルの製造
（2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（３８７ ｍｇ）とジクロロメタン（４ ｍＬ）とアセトニトリル（１.６ ｍＬ）の混合物に，氷冷下で１Ｈ－テトラゾール（７２ ｍｇ）とジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３８ ｍＬ）を加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷し，tert-ブチル ヒドロペルオキシド デカン溶液（５．５ Ｍ）（０．１８ ｍＬ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後，トルエンを加えて不溶物をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で除いた。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４０／６０）で精製することにより，標題化合物（５５１ ｍｇ， 収率９０％）を無色粘体として得た。
MS(ESI);m/z 843.7[M+H]+
(2S)-3-[4-ビス(フェニルメトキシ)ホスホリルオキシ-3-フェニルメトキシフェニル]-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジルの製造
【化73】
（2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジル（３８７ ｍｇ）とジクロロメタン（４ ｍＬ）とアセトニトリル（１.６ ｍＬ）の混合物に，氷冷下で１Ｈ－テトラゾール（７２ ｍｇ）とジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３８ ｍＬ）を加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷冷し，tert-ブチル ヒドロペルオキシド デカン溶液（５．５ Ｍ）（０．１８ ｍＬ）を加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した後，トルエンを加えて不溶物をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で除いた。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４０／６０）で精製することにより，標題化合物（５５１ ｍｇ， 収率９０％）を無色粘体として得た。
MS(ESI);m/z 843.7[M+H]+
【0292】
参考例３５～４８：
対応する原料化合物を参考例３４と同様にして処理して下記表１０に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例３４と同様にして処理して下記表１０に記載の化合物を得た。
【表10-1】
【表10-2】
【表10-3】
【表10-4】
【0293】
参考例４９：
（2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジルの製造
（2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)プロパン酸ベンジル；ヒドロクロリド（1.87 g）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ ｍＬ）の混合物に，（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１.02 ｇ），１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（７１２ ｍｇ），１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１．０３ ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５０ ｍＬ）を加えて，室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４５／５５）で精製することにより，標題化合物（２．５６ ｇ， 収率９９％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
（2S)-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)-2-[[(2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]プロパン酸ベンジルの製造
【化74】
（2S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-3-フェニルメトキシフェニル)プロパン酸ベンジル；ヒドロクロリド（1.87 g）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８ ｍＬ）の混合物に，（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１.02 ｇ），１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（７１２ ｍｇ），１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（１．０３ ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５０ ｍＬ）を加えて，室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４５／５５）で精製することにより，標題化合物（２．５６ ｇ， 収率９９％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0294】
参考例５０～６６：
対応する原料化合物を参考例４９と同様にして処理して下記表１１に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例４９と同様にして処理して下記表１１に記載の化合物を得た。
【表11-1】
【表11-2】
【表11-3】
【表11-4】
【0295】
参考例６７：
（2S)-2-アセトアミド-3-(3,4-ジアセチルオキシフェニル)プロパン酸ベンジルの製造
（2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸ベンジル; ヒドロクロリド（２５３ ｍｇ）のピリジン（１ ｍＬ）の混合物に，氷冷下で無水酢酸（０．２９１ ｍＬ）を加え，室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，不溶物をろ過後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）で精製することにより，標題化合物（２８０ ｍｇ， 収率７２％）を無色粘体として得た。
MS(ESI);m/z 414.2 [M+H]+
（2S)-2-アセトアミド-3-(3,4-ジアセチルオキシフェニル)プロパン酸ベンジルの製造
【化75】
（2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸ベンジル; ヒドロクロリド（２５３ ｍｇ）のピリジン（１ ｍＬ）の混合物に，氷冷下で無水酢酸（０．２９１ ｍＬ）を加え，室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，不溶物をろ過後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）で精製することにより，標題化合物（２８０ ｍｇ， 収率７２％）を無色粘体として得た。
MS(ESI);m/z 414.2 [M+H]+
【0296】
参考例６８、６９：
対応する原料化合物を参考例６７と同様にして処理して下記表１２に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例６７と同様にして処理して下記表１２に記載の化合物を得た。
【表12】
【0297】
参考例７０：
（2S)-2-アミノ-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン酸ベンジル; ヒドロクロリドの製造
（2S)-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸ベンジル（１３．２ ｇ）に，氷冷下で４M 塩化水素ジオキサン溶液（４３ ｍＬ）を加え，室温で３時間撹拌した。４M 塩化水素酢酸エチル溶液（３ ｍＬ）を追加し，２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（１０．４ ｍｇ， 収率９６％）を白色粉体として得た。
MS(ESI);m/z 468.3 [M+H]+
（2S)-2-アミノ-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]プロパン酸ベンジル; ヒドロクロリドの製造
【化76】
（2S)-3-[3,4-ビス(フェニルメトキシ)フェニル]-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸ベンジル（１３．２ ｇ）に，氷冷下で４M 塩化水素ジオキサン溶液（４３ ｍＬ）を加え，室温で３時間撹拌した。４M 塩化水素酢酸エチル溶液（３ ｍＬ）を追加し，２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（１０．４ ｍｇ， 収率９６％）を白色粉体として得た。
MS(ESI);m/z 468.3 [M+H]+
【0298】
参考例７１：
対応する原料化合物を参考例７０と同様にして処理して下記表１３に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例７０と同様にして処理して下記表１３に記載の化合物を得た。
【表13】
【0299】
参考例７２：（2S)-2-アミノ-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸ベンジル;ヒドロクロリドの製造
（１）化合物D-１（８．３１ ｇ）とジクロロメタン（９０ ｍＬ）の混合物に，氷冷下でN－（tert-ブトキシカルボニル）-ホスホノグリシントリメチルエステル（１０ ｇ）および１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（５ ｍＬ）を加えて，室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）に通し，ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，化合物D-２（１０．７ ｇ， 収率７９％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４４０．３ ［Ｍ－Ｈ］－
【化77】
（１）化合物D-１（８．３１ ｇ）とジクロロメタン（９０ ｍＬ）の混合物に，氷冷下でN－（tert-ブトキシカルボニル）-ホスホノグリシントリメチルエステル（１０ ｇ）および１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（５ ｍＬ）を加えて，室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）に通し，ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，化合物D-２（１０．７ ｇ， 収率７９％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４４０．３ ［Ｍ－Ｈ］－
【0300】
（２）化合物D-２（９．６５ ｇ）とテトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）の混合物に、（＋）－１，２－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ）ベンゼン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ）（１４４ ｍｇ）を加え，加圧水素雰囲気下（８００ ｋＰａ）３５℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）に通し，ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，化合物D-３（９．００ ｇ， 収率９３％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0301】
（３）化合物D-３（７．５２ ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）とメタノール（２０ ｍＬ）および蒸留水（１５ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，氷冷下で４Ｍ 水酸化リチウム水溶液（２０ ｍL）を加え，０℃で７時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ 塩酸（６０ ｍＬ）を加えて，酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後，溶媒を減圧下留去し，化合物D-４（７．５２ ｇ， ８８ｗｔ％， 収率１００％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３８６．２ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３８６．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0302】
（４）―１ 化合物D-４（７．４６ ｇ， ８８ｗｔ％）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）の混合物に，室温で炭酸セシウム（３．９７ ｇ）と臭化ベンジル（２．４０ ｍＬ）を加え，同温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６７／３３）で精製することにより，化合物D-５（８．８１ ｇ，９０ｗｔ％， ９８％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７６．２ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７６．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0303】
（４）―２（化合物D-5の別合成法）活性化した亜鉛（９２３ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ ｍＬ）の混合物に，窒素雰囲気下５℃でヨウ素（１５３ ｍｇ）を加えた。２０℃まで昇温し，１０分間撹拌した。反応混合物を再度６℃に冷却し、化合物D-６（１８９０ ｍｇ）を２０℃以下で分割添加し，２０℃で３０分間撹拌し，化合物D-７の溶液を得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加体（３１ ｍｇ），２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（３０ ｍｇ），化合物D-８（１３０９ ｍｇ）を順次加え室温で１６時間撹拌した．反応混合物にヘキサン／酢酸エチル（１：１）を加え，セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）と水で洗浄し，ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６７／３３）で精製することにより化合物D-５（１．８４ ｇ， 収率９０％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加体（３１ ｍｇ），２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン（３０ ｍｇ），化合物D-８（１３０９ ｍｇ）を順次加え室温で１６時間撹拌した．反応混合物にヘキサン／酢酸エチル（１：１）を加え，セライトろ過により不溶物を除いた。不溶物をヘキサン／酢酸エチル（１：１）と水で洗浄し，ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６７／３３）で精製することにより化合物D-５（１．８４ ｇ， 収率９０％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋
【0304】
（５）化合物D-5（１．６３ ｇ）と１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）の混合物に，氷冷下で４M 塩化水素ジオキサン溶液（６ ｍＬ）を加えて室温で1時間攪拌した。４M 塩化水素ジオキサン溶液（６ ｍＬ）を追加して室温で１６時間撹拌した。反応混合物の体積がおよそ１／１０になるまで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（１２８８ ｍｇ、収率９０％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【0305】
参考例７３： (2S)-2-アミノ-3-(3,4-ジアセトキシフェニル)プロパン酸ベンジル;ヒドロクロリドの製造
（１）化合物E-１（２．０ ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９ ｍＬ）の混合物に，炭酸セシウム（１．４３ ｇ）と臭化ベンジル（０．５８ ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより，化合物E-２（１．６８ ｇ， 収率７５％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋
【化78】
（１）化合物E-１（２．０ ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９ ｍＬ）の混合物に，炭酸セシウム（１．４３ ｇ）と臭化ベンジル（０．５８ ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより，化合物E-２（１．６８ ｇ， 収率７５％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋
【0306】
（２）化合物E-２（５１５ ｍｇ）の酢酸エチル（５ ｍＬ）溶液に，氷冷下で４Ｍ 塩化水素酢酸エチル溶液（０．５ ｍＬ）を加え，室温で４時間撹拌した。４M 塩化水素酢酸エチル溶液（３ ｍＬ）を追加し，室温で２．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（４０９ ｍｇ， 収率９８％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0307】
参考例７４：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(2,2-ジメチル-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)プロパン酸の製造
（１）化合物Ｆ―１（３．６６ ｇ）とトルエン（１０２ ｍＬ）の混合物に，ｐ－トルエンスルホン酸（１７５ ｍｇ）と２，２－ジメトキシプロパン（１２．５ ｍＬ）を加え，ディーン・スターク装置で１４時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，化合物２の粗精製物を黄色粘体として得た。
【化79】
（１）化合物Ｆ―１（３．６６ ｇ）とトルエン（１０２ ｍＬ）の混合物に，ｐ－トルエンスルホン酸（１７５ ｍｇ）と２，２－ジメトキシプロパン（１２．５ ｍＬ）を加え，ディーン・スターク装置で１４時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，化合物２の粗精製物を黄色粘体として得た。
【0308】
（２）化合物Ｆ―２の粗精製物をメタノール（２５ ｍＬ）と水（２０ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５１ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，氷浴下で水酸化リチウム一水和物（８５５ ｍｇ）を加え，同温で４０分撹拌した後，室温で１時間撹拌した．反応混合物を水で希釈し，ジエチルエーテルで洗浄した。水層に酢酸エチルを加え，飽和クエン酸水溶液をｐＨ６になるまで加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）で精製することにより，標題化合物（２．４０ ｇ， 収率２工程６３％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７０．２ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３７０．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0309】
参考例７５：(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-エトキシ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)プロパン酸の製造
（１）化合物Ｇ―１（１．３５ ｇ）を１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムヘキサフルオロリン酸塩（７．５１ ｍＬ）に溶解させ，オルト酢酸トリエチル（１．３８ ｍＬ）を加え，８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～７０／３０）で精製することにより，化合物Ｇ―２（１．４１ ｇ， 収率８７％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化80】
（１）化合物Ｇ―１（１．３５ ｇ）を１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムヘキサフルオロリン酸塩（７．５１ ｍＬ）に溶解させ，オルト酢酸トリエチル（１．３８ ｍＬ）を加え，８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５～７０／３０）で精製することにより，化合物Ｇ―２（１．４１ ｇ， 収率８７％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0310】
（２）化合物Ｇ―２（１．３５ｇ）をメタノール（３．９ ｍＬ），水（６．３ ｍＬ），テトラヒドロフラン（６．３ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，氷浴下で水酸化リチウム一水和物（２６４ ｍｇ）を加えた後，室温で１０時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液をｐＨ６になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより，標題化合物（８１６ ｍｇ， 収率６５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４００．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0311】
〔カルビドパプロドラッグ〕（式（III）～式（ＩＸ）の化合物）
参考例７６：
（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［２－［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ヒドラジニル］プロパン酸ベンジルの製造
（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－メチル－２－［２－［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ヒドラジニル］プロパン酸ベンジル（１９０ ｍｇ）とアセトニトリル（２ ｍＬ）の混合物に，氷冷下，１，８ージアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（０．０３６ ｍＬ），テトラベンジルジホスフェイト（１２３ ｍｇ）を加えて徐々に室温に昇温し，９時間撹拌した。１，８ージアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（０．０１７ ｍＬ），テトラベンジルジホスフェイト（５７ ｍｇ）を追加し，室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５～３４／６６）で精製することにより，標題化合物（１７２ ｍｇ， 収率７１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ８７０．５［Ｍ－Ｈ］－
参考例７６：
（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［２－［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ヒドラジニル］プロパン酸ベンジルの製造
【化81】
（２Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシフェニル）－２－メチル－２－［２－［（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］ヒドラジニル］プロパン酸ベンジル（１９０ ｍｇ）とアセトニトリル（２ ｍＬ）の混合物に，氷冷下，１，８ージアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（０．０３６ ｍＬ），テトラベンジルジホスフェイト（１２３ ｍｇ）を加えて徐々に室温に昇温し，９時間撹拌した。１，８ージアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（０．０１７ ｍＬ），テトラベンジルジホスフェイト（５７ ｍｇ）を追加し，室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５～３４／６６）で精製することにより，標題化合物（１７２ ｍｇ， 収率７１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ８７０．５［Ｍ－Ｈ］－
【0312】
参考例７７：(2S)-2-[2-[(2S)-2,6-ビス(フェニルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイル]ヒドラジニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-ホスホノオキシフェニル)-2-メチルプロパン酸;2,2,2-トリフルオロ酢酸の製造
(2S)-3-[4-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ホスホリルオキシ]-3-ヒドロキシフェニル]-2-[2-[(2S)-2,6-ビス(フェニルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイル]ヒドラジニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル（１３７ ｍｇ）とジクロロメタン（２ ｍＬ）の混合物に，トリフルオロ酢酸 （０．２０ ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸 （２．０ ｍＬ）を追加し，室温で４時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ
塩酸をｐＨ１になるまで加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（113 ｍｇ、収率88％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【化82】
(2S)-3-[4-[ビス[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]ホスホリルオキシ]-3-ヒドロキシフェニル]-2-[2-[(2S)-2,6-ビス(フェニルメトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイル]ヒドラジニル]-2-メチルプロパン酸tert-ブチル（１３７ ｍｇ）とジクロロメタン（２ ｍＬ）の混合物に，トリフルオロ酢酸 （０．２０ ｍＬ）を加え室温で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸 （２．０ ｍＬ）を追加し，室温で４時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ
塩酸をｐＨ１になるまで加えた後，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（113 ｍｇ、収率88％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【0313】
参考例７８：
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジルの製造
（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパン酸（１０５ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）の混合物に，１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２０ ｍｇ），１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（３３ ｍｇ），（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジル；ヒドロクロリド（５６ ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ ｍＬ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４５／５５）で精製することにより，標題化合物（８９ ｍｇ， 収率５７％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ １２１５．１［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋
（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパノイル］アミノ］－６－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジルの製造
【化83】
（２Ｓ）－３－［４－ビス（フェニルメトキシ）ホスホリルオキシ－３－フェニルメトキシフェニル］－２－メチル－２－［フェニルメトキシカルボニル（フェニルメトキシカルボニルアミノ）アミノ］プロパン酸（１０５ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）の混合物に，１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２０ ｍｇ），１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）（３３ ｍｇ），（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジル；ヒドロクロリド（５６ ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ ｍＬ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～４５／５５）で精製することにより，標題化合物（８９ ｍｇ， 収率５７％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ １２１５．１［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋
【0314】
参考例７９～８１：
対応する原料化合物を参考例７８と同様にして処理して下記表１４に記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を参考例７８と同様にして処理して下記表１４に記載の化合物を得た。
【表14】
【0315】
参考例８２：(2S)-2-(2-ベンジルオキシカルボニルヒドラジノ)-3-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-2-メチルプロパン酸の製造
（１）ＷＯ ２００４／０５２８４１に従い，化合物H-１（１０．０ ｇ）から化合物H-２（１３．６ ｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【化84】
（１）ＷＯ ２００４／０５２８４１に従い，化合物H-１（１０．０ ｇ）から化合物H-２（１３．６ ｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0316】
（２）ＷＯ ２００４／０５２８４１化合物H-２（１３．６ ｇ）から化合物H-３（１３．８ ｇ，収率２工程９３％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３３９．１ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３３９．１ ［Ｍ－Ｈ］－
【0317】
（３）ＷＯ ２０２０／１１５７５３に従い，化合物H-３（１３．８ ｇ）から化合物H-４（１５．４ ｇ，収率７３％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４６５．０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋
【0318】
（４）化合物H-４（１５．４ ｇ）のメタノール（７５ ｍＬ）溶液に，氷冷下でトリエチルシラン（１０．３ ｇ），４Ｍ 塩化水素ジオキサン溶液（１５０ ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し，化合物H-５の粗精製物（１７．５ ｇ）をベージュ色の粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0319】
（５）化合物H-５（１８．０ ｇ）をジクロロメタン（３４０ ｍＬ）に懸濁させ，氷冷下でクロロギ酸ベンジル（５．７６ ｇ），トリエチルアミン（１３．７ ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）で精製することにより，化合物H-６（１２．６ ｇ， 収率２工程７４％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0320】
（６）化合物H-６（３．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（４１ ｍＬ）と蒸留水（４ ｍＬ）のに溶解させ，４Ｍ 水酸化リチウム水溶液（４．１ ｍＬ）を加え，６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ 塩酸（１７ ｍＬ）を加えて，酢酸エチル（２００ ｍＬ×１，１００ ｍＬ×１）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ，析出した固体をろ取し，減圧乾燥し，標題化合物（２．２７ ｇ， 収率７７％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0321】
参考例８３：(2S)-3-(3-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドラジド-2-メチルプロパン酸ベンジル;ヒドロクロリドの製造
（１）ＷＯ ２００４／０５２８４１を参考に，化合物I-１（２５．０ ｇ）から化合物I-２（３０．２ ｇ，収率８０％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３２５．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【化85】
（１）ＷＯ ２００４／０５２８４１を参考に，化合物I-１（２５．０ ｇ）から化合物I-２（３０．２ ｇ，収率８０％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ３２５．２ ［Ｍ－Ｈ］－
【0322】
（２）化合物I-２（８．０ ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）の混合物に，炭酸セシウム（２．２３ ｇ）を加えた。反応混合物を氷冷し，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ ｍＬ）に溶解させた臭化ベンジル（４．０４ ｇ）を加え，室温で９４時間撹拌した。反応混合物に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５規定塩酸で洗浄し，水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５～４５／５５）で精製することにより，化合物I-３（２．８９ ｇ， 収率２８％）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４１５．３ ［Ｍ－Ｈ］－
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４１５．３ ［Ｍ－Ｈ］－
【0323】
（３）化合物I-３（２．５９ ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させ，炭酸セシウム（２．２３ ｇ）を加えた。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）に溶解させた臭化ベンジル（１．０７ ｇ）を加え，室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～４５／５５）で精製することにより，化合物I-４（７３８ ｍｇ， 収率２３％）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0324】
（４）化合物I-４（４１５ｍｇ）と酢酸エチル（２ｍＬ）の混合物に，４Ｍ 塩化水素酢酸エチル溶液（１．９ ｍＬ）を加えて，室温で１８．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ，再度溶媒を減圧下留去し，減圧乾燥することで，標題化合物（３８５ ｍｇ、 収率９７％）を赤色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｚ；ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）ｚ；ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【0325】
参考例８４： (2S)-3-(4-ジtert-ブトキシホスホリルオキシ-3-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドラジノ-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
の製造
（１）化合物J-１（４．９１ ｇ）とアセトニトリル（３５ ｍＬ）混合物に，室温でジベンジルアゾカルボキシレート（７．８２ ｇ）と（Ｒ）‐５‐（ピロリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐テトラゾール（３８０ ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（０．２０６ ｍＬ）を加え，室温で１８時間撹拌した。ジベンジルアゾカルボキシレート（３．０２ ｇ）と（Ｒ）‐５‐（ピロリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐テトラゾール（１０５ ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（０．０７０ ｍＬ）を加え，室温で１０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）で精製することにより，化合物Ｊ－２（６．８７ ｇ， 収率６４％， ５１．２％ｅｅ）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
の製造
【化86】
（１）化合物J-１（４．９１ ｇ）とアセトニトリル（３５ ｍＬ）混合物に，室温でジベンジルアゾカルボキシレート（７．８２ ｇ）と（Ｒ）‐５‐（ピロリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐テトラゾール（３８０ ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（０．２０６ ｍＬ）を加え，室温で１８時間撹拌した。ジベンジルアゾカルボキシレート（３．０２ ｇ）と（Ｒ）‐５‐（ピロリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐テトラゾール（１０５ ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（０．０７０ ｍＬ）を加え，室温で１０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～６０／４０）で精製することにより，化合物Ｊ－２（６．８７ ｇ， 収率６４％， ５１．２％ｅｅ）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ５６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0326】
（２）化合物J－２（２．７４ ｇ）とジクロロメタン（２４ ｍＬ）とアセトニトリル（６ ｍＬ）の混合物に，室温で１Ｈ－テトラゾール（６７９ ｍｇ）とジベンジル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト（２．００ ｍＬ）を加え，室温で３時間攪拌した。反応混合物にtert-ブチル ヒドロペルオキシド デカン溶液（５．５ Ｍ）（１．１０ ｍＬ）を加え，室温で６時間３０分攪拌した。反応混合物に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）で精製することにより，化合物J-３（２．６９ ｇ， 収率７０％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ７５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ７５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0327】
（３）化合物J-３（２．６９ ｇ）とアセトニトリル（３５ ｍＬ）の混合物に，室温でジメチルスルホキシド（０．５７７ ｍL）とリン酸二水素ナトリウム（８９１ ｍｇ）の水溶液（２ ｍＬ）と亜塩素酸ナトリウム（１．７６ ｇ）の水溶液（２．５ ｍＬ）を加え，室温で２時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（９３９ ｍｇ）と水を加えて撹拌し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を減圧下留去した。減圧乾燥し，化合物Ｊ－４（２．７８ ｇ， 収率９７％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ７７５．２ ［Ｍ‐Ｈ］‐
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ７７５．２ ［Ｍ‐Ｈ］‐
【0328】
（４）化合物J-４（１．７１ ｇ）とジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合物に室温で２‐tert-ブチル１，３‐ジイソプロピルイソウレア（２．１ ｍＬ）を加えて室温で２０時間撹拌した。不溶物をろ去し，ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）で精製することにより，化合物J-５（１．３５ ｇ， 収率８３％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ８３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ８３３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0329】
（５）化合物J－５（１．３５ ｇ）とテトラヒドロフラン（８ ｍＬ）の混合物に，パラジウム／炭素（含水）（４８７ ｍｇ）を加え，水素雰囲気下，室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し，不溶物を除いた。不溶物をテトラヒドロフランで洗浄し，溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより，標題化合物（０．５１３ ｇ， 収率６４％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0330】
試験例１：ヒト肝細胞を用いたin vitro変換効率の評価
プロドラッグからレボドパへの変換効率について、ヒト肝細胞を用いた代謝試験で評価した。プロドラッグをヒト肝細胞と３７℃で４時間インキュベートした。各所定時間に反応溶液の一部を採取し、有機溶媒と混合して反応を停止させた。反応停止溶液を遠心分離し、得られた上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。レボドパへの変換効率は反応開始後4時間におけるレボドパ産生量として、評価した。本発明のいくつかの実施例化合物のレボドパ産生量を表１５および表１６に示す。
プロドラッグからレボドパへの変換効率について、ヒト肝細胞を用いた代謝試験で評価した。プロドラッグをヒト肝細胞と３７℃で４時間インキュベートした。各所定時間に反応溶液の一部を採取し、有機溶媒と混合して反応を停止させた。反応停止溶液を遠心分離し、得られた上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。レボドパへの変換効率は反応開始後4時間におけるレボドパ産生量として、評価した。本発明のいくつかの実施例化合物のレボドパ産生量を表１５および表１６に示す。
【0331】
【表15】
【0332】
【表16】
【0333】
上記試験の結果に示すように、全ての化合物おいてレボドパを産生することが確認された。本結果から、生体内においても効率的なレボドパ産生が期待され、パーキンソン病の治療剤として特に有用と考えられた。
【0334】
試験例２：溶液安定性の評価
各化合物にリン酸緩衝液、ｐＨ７．４を加えて溶かし、必要に応じてＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ調整して約１ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。この溶液を２５℃約1日間保存後、ＨＰＬＣ純度（面積百分率、％）を測定した。２５℃約1日間保存後のＨＰＬＣ純度から調製直後の溶液のＨＰＬＣ純度、または化合物のＨＰＬＣ純度を引きＨＰＬＣ純度差とした。本発明のいくつかの実施例化合物の溶液安定性を表１７、表１８および表１９に示す。
各化合物にリン酸緩衝液、ｐＨ７．４を加えて溶かし、必要に応じてＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ調整して約１ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。この溶液を２５℃約1日間保存後、ＨＰＬＣ純度（面積百分率、％）を測定した。２５℃約1日間保存後のＨＰＬＣ純度から調製直後の溶液のＨＰＬＣ純度、または化合物のＨＰＬＣ純度を引きＨＰＬＣ純度差とした。本発明のいくつかの実施例化合物の溶液安定性を表１７、表１８および表１９に示す。
【0335】
【表17】
【0336】
【表18】
【0337】
【表19】
【0338】
表１７～表１９の結果に示すように、本発明の化合物は、中性付近の水溶液中で安定であることが確認され、中でも実施例４、実施例５、実施例２２、実施例２９、実施例４２および実施例４４が安定だった。
以上の結果から、本発明の化合物は、pH６～８での高い溶液安定性が期待され，それらを組み合わせた本発明の組合せ医薬においても、高い溶液安定性を有する溶液製剤として有用と考えられた。
以上の結果から、本発明の化合物は、pH６～８での高い溶液安定性が期待され，それらを組み合わせた本発明の組合せ医薬においても、高い溶液安定性を有する溶液製剤として有用と考えられた。
【0339】
試験例３：溶解度の評価
各化合物に水を加えて懸濁液を調製し、２５℃一昼夜振とう後フィルターろ過してろ液を得た。このろ液中の化合物濃度を、ＨＰＬＣを用いて定量し、溶解度とした。また、ろ液のpHを測定した。本発明のいくつかの実施例化合物の溶解度を表２０および表２１に示す。
各化合物に水を加えて懸濁液を調製し、２５℃一昼夜振とう後フィルターろ過してろ液を得た。このろ液中の化合物濃度を、ＨＰＬＣを用いて定量し、溶解度とした。また、ろ液のpHを測定した。本発明のいくつかの実施例化合物の溶解度を表２０および表２１に示す。
【0340】
【表20】
【0341】
【表21】
【0342】
上記試験の結果に示すように、全ての化合物おいて，等電点付近のｐＨで良好な溶解度を示すことが確認された。
以上の結果からｐＨ６～８での高い溶解性が期待され、溶液製剤として特に有用と考えられた。
以上の結果からｐＨ６～８での高い溶解性が期待され、溶液製剤として特に有用と考えられた。
【産業上の利用可能性】
【0343】
本発明は、レボドパプロドラッグ化合物およびカルビドパプロドラッグ化合物を含む組合せ医薬が神経変性疾患および／または脳内ドパミン濃度の低下に起因する疾患もしくは症状、例えば、パーキンソン病および関連症状の予防または治療に有用であることから、医薬品産業において高い利用価値を有する。