特開 2024-102717 ポリマー多孔体、マイクロニードルおよびそれらの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024102717

(43)【公開日】2024-07-31

(54)【発明の名称】ポリマー多孔体、マイクロニードルおよびそれらの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C08J 9/24 20060101AFI20240724BHJP

   A61M 37/00 20060101ALI20240724BHJP

   B29C 39/24 20060101ALI20240724BHJP

   B29C 67/20 20060101ALI20240724BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20240724BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240724BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240724BHJP

【ＦＩ】

C08J9/24

A61M37/00 510

A61M37/00 505

B29C39/24

B29C67/20

A61K9/70

A61K47/32

A61K9/06

【審査請求】未請求

【請求項の数】10

【出願形態】ＯＬ

(21)【出願番号】P 2023006793

(22)【出願日】2023-01-19

(71)【出願人】

【識別番号】317006683

【氏名又は名称】地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所

(71)【出願人】

【識別番号】504179255

【氏名又は名称】国立大学法人 東京医科歯科大学

(74)【代理人】

【識別番号】100106297

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 克博

(74)【代理人】

【識別番号】100130845

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邉 伸一

(72)【発明者】

【氏名】宮崎 拓也

(72)【発明者】

【氏名】池原 清

(72)【発明者】

【氏名】松元 亮

【テーマコード（参考）】

4C076

4C267

4F074

4F204

4F214

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA71

4C076AA95

4C076AA99

4C076BB31

4C076EE03A

4C076FF70

4C267AA72

4C267CC01

4C267FF10

4C267GG06

4F074AA18

4F074CA52

4F074CC04X

4F074CC04Y

4F074CC05Z

4F074CC12Y

4F074CC32Y

4F074CC37Y

4F074CC47Y

4F074CC55Y

4F074DA02

4F074DA03

4F074DA08

4F074DA53

4F204AA06

4F204AC06

4F204AG20

4F204AG28

4F204AH63

4F204EA03

4F204EB01

4F204EF27

4F214AA06

4F214AC06

4F214AG20

4F214AG28

4F214AH63

4F214UA01

4F214UB01

4F214UF27

(57)【要約】

【課題】力学的強度と薬剤の送達能を両立し得るマイクロニードルに好適に用いることのできるポリマー多孔体を提供する。
【解決手段】ポリマー多孔体は、ポリマー粒子がポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されたものであり、ポリマー粒子の粒子径φとポリマー多孔体の細孔径Ｄとの間に、０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φとなる関係を有する。ここで、粒子径φは、重量粒度分布の最頻値で与えられ、細孔径Ｄは、水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の最頻値で与えられる。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリマー粒子が前記ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されたポリマー多孔体であって、
前記ポリマー粒子の粒子径φと前記ポリマー多孔体の細孔径Ｄとの間に、
０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φ
となる関係を有し、
前記粒子径φは、重量粒度分布の最頻値で与えられ、
前記細孔径Ｄは、水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の最頻値で与えられる、ポリマー多孔体。

【請求項2】

前記ポリマー粒子を構成するポリマーの融点が５０℃～３００℃である請求項１に記載のポリマー多孔体。

【請求項3】

前記ポリマーはポリエチレンである請求項２に記載のポリマー多孔体。

【請求項4】

前記ポリマー粒子の粒子径φは１μｍ～１００μｍである請求項１に記載のポリマー多孔体。

【請求項5】

水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の半値幅Ｈが０．２１以下である請求項１に記載のポリマー多孔体。

【請求項6】

ベース部と、
前記ベース部に支持された複数のニードルと、
薬剤を担持することができ、かつ、前記薬剤の透過性を有するゲル組成物と、
を有し、
前記ベース部および前記ニードルの少なくとも一方は、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリマー多孔体を有し、
前記ゲル組成物は、前記ポリマー多孔体の空隙を満たすように前記ポリマー多孔体の空隙中に充填されているマイクロニードル。

【請求項7】

前記ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含む、請求項６に記載のマイクロニードル。

【請求項8】

型を用意する工程と、
前記型に、ポリマー粒子を充填する工程と、
前記型に充填されたポリマー粒子を、前記ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されるように加熱処理して前記型から取り出すことによって、前記ポリマー粒子からなる成型体を得る工程と、
を含み、
前記成型体を得る工程は、
加熱後の前記ポリマー粒子の粒子径φと前記ポリマー多孔体の細孔径Ｄとの間に、
０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φ
となる関係を有するように前記ポリマー粒子を加熱することを含み、
前記粒子径φは、重量粒度分布の最頻値で与えられ、
前記細孔径Ｄは、水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の最頻値で与えられる、ポリマー多孔体の製造方法。

【請求項9】

請求項８に記載のポリマー多孔体の製造方法を用いたマイクロニードルの製造方法であって、
前記型を用意する工程は、ベース部および前記ベース部上の複数のニードルに対応するキャビティを有する型を用意することを含み、
前記成型体を得る工程の後、薬剤を担持することができ、かつ、前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を、前記成型体の空隙を満たすように前記成型体の空隙中に充填する工程をさらに有する、マイクロニードルの製造方法。

【請求項10】

請求項８に記載のポリマー多孔体の製造方法を用いたマイクロニードルの製造方法であって、
前記型に充填されたポリマー粒子を、前記ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されるように加熱処理する際、水蒸気を充満させたオーブンの中で、マイクロ波を照射することによって前記ポリマー粒子を溶融固着させるマイクロニードルの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬剤送達デバイスの一種であるマイクロニードルに好適に用いられるポリマー多孔体およびマイクロニードルに関する。本発明はまた、ポリマー多孔体およびマイクロニードルの製造方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

薬剤を経皮的に投与するデバイスとしてマイクロニードルが知られている。マイクロニードルは、例えば特許文献１に開示されるように、投与する薬剤を担持した長さが１ｍｍ以下の複数のニードルをアレイ状に配列したパッチとして提供され、皮膚表面に貼付することでニードルを経由して薬剤が送達されるように構成される。そのため、マイクロニードルは、低侵襲的に、かつ長時間にわたって連続的に薬剤を投与できるという特徴を有している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１９／１８２０９９号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

マイクロニードル型薬剤送達デバイスを皮膚に装着する際には、ニードルが皮膚に十分に突き刺さるように、デバイスを皮膚にしっかりと押し当てる必要がある。しかしながら、従来のマイクロニードル型薬剤送達デバイスは、主にベース部分（リザーバ部分）の強度が不十分なために、穿刺する際に加圧しにくいことがあった。また、従来のマイクロニードルは、ニードルが非常に微細であることから力学的強度が不足し、ニードルを皮膚に押し当てた際に、ニードルが皮膚に穿刺されなかったり、ニードルが折れたり座屈したりすることがあった。これを防止するため、ニードルを高い力学的強度を有する材料で構成したり、ニードルの表面を高い力学的強度を有する材料でコーティングしたりすることが考えられる。しかし一般に、力学的強度が高い材料は密な構造を有しているため、ニードルからの薬剤の放出量が減少するなど薬剤の送達能が低下する可能性があった。

【0005】

本発明は、力学的強度と薬剤の送達能を両立し得るマイクロニードルに好適に用いることのできるポリマー多孔体、そのポリマー多孔体を用いたマイクロニードル、およびそれらの製造方法を提供することを目的の一つとする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一態様によれば、ポリマー粒子が前記ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されたポリマー多孔体であって、
前記ポリマー粒子の粒子径φと前記ポリマー多孔体の細孔径Ｄとの間に、
０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φ
となる関係を有し、
前記粒子径φは、重量粒度分布の最頻値で与えられ、
前記細孔径Ｄは、水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の最頻値で与えられる多孔体が提供される。

【0007】

本発明の他の態様によれば、
ベース部と、
前記ベース部に支持された複数のニードルと、
薬剤を担持することができ、かつ、前記薬剤の透過性を有するゲル組成物と、
を有し、
前記ベース部および前記ニードルの少なくとも一方は、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリマー多孔体を有し、
前記ゲル組成物は、前記ポリマー多孔体の空隙を満たすように前記ポリマー多孔体の空隙中に充填されているマイクロニードルが提供される。

【0008】

本発明のさらに他の態様によれば、
型を用意する工程と、
前記型に、ポリマー粒子を充填する工程と、
前記型に充填されたポリマー粒子を、前記ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されるように加熱処理して前記型から取り出すことによって、前記ポリマー粒子からなる成型体を得る工程と、
を含み、
前記成型体を得る工程は、
加熱後の前記ポリマー粒子の粒子径φと前記ポリマー多孔体の細孔径Ｄとの間に、
０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φ
となる関係を有するように前記ポリマー粒子を加熱することを含み、
前記粒子径φは、重量粒度分布の最頻値で与えられ、
前記細孔径Ｄは、水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の最頻値で与えられる、ポリマー多孔体の製造方法が提供される。

【0009】

本発明のさらに他の態様によれば、
上記のポリマー多孔体の製造方法を用いたマイクロニードルの製造方法であって、
前記型を用意する工程は、ベース部および前記ベース部上の複数のニードルに対応するキャビティを有する型を用意することを含み、
前記成型体を得る工程の後、薬剤を担持することができ、かつ、前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を、前記成型体の空隙を満たすように前記成型体の空隙中に充填する工程をさらに有する、マイクロニードルの製造方法が提供される。

【0010】

（用語の定義）
本出願において、「生理的条件」とは、生体内と同等のｐＨ、温度およびイオン組成に調整された水溶液を意味する。例えば、ｐＨは、好ましくは１～９、さらに好ましくは７～８、温度は、好ましくは３０～４０℃、イオン組成は、塩化ナトリウム濃度が好ましくは１００～２００ｍＭである。
また、本出願において「約」という用語は、それに続く数値の前後１０％の範囲を指すために使用される。すなわち、約３０ｍｏｌ％は２７ｍｏｌ％～３３ｍｏｌ％の範囲を意味する。

【発明の効果】

【0011】

本発明によれば、力学的強度と薬剤の送達能を両立し得るマイクロニードルに好適に用いることのできるポリマー多孔体、そのポリマー多孔体を用いたマイクロニードル、およびそれらの製造方法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】本発明の一形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。

【図2】図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の一形態の断面図である。

【図3A】ポリマー多孔体の評価に用いた型を作製するための原型の要部平面図である。

【図3B】図３Ａに示す原型の、原型ニードルでの要部断面図である。

【図4】ポリマー多孔体の力学的強度の測定方法を説明する図である。

【図5】ポリマー多孔体の評価において水銀の圧入により得られるデータをプロットした積算圧入体積－圧力曲線である。

【図6】水銀圧入法により求めたポリマー多孔体の細孔分布の一例を示すグラフである。

【図7】試供体１～７について細孔径Ｄと力学的強度の関係をプロットしたグラフである。

【図8】試供体１～７について細孔径Ｄと気孔率との関係をプロットしたグラフである。

【図9】試供体１～７について表面積細孔分布の半値幅と力学的強度との関係をプロットしたグラフである。

【図10】試供体１～７について力学的強度と気孔率との関係をプロットしたグラフである。

【図11A】マイクロニードルの皮膚刺入性試験における試供体１の顕微鏡写真である。

【図11B】マイクロニードルの皮膚刺入性試験における試供体３の顕微鏡写真である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分であり、これらニードル１１０を支持でき、穿刺時の加圧に耐えうる力学的強度を有している。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。

【0014】

以下、マイクロニードル１０についてより詳しく説明する。

【0015】

［薬剤］
本発明に係る薬剤送達デバイスを用いて送達され得る薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。

【0016】

［ベース部およびニードル］
ベース部１００およびニードル１１０は、ポリマー多孔体とゲル組成物とを有する。ポリマー多孔体は、マイクロニードル１０の力学的強度を担う構造体である。ゲル組成物は、薬剤を担持することができ、かつ薬剤の透過性を有し、薬剤の担持および放出を担う。ゲル組成物は、ポリマー多孔体の空隙を満たすようにポリマー多孔体の空隙中に充填されている。ベース部１００およびニードル１１０の少なくとも一方は、構造体として、ゲル組成物を含有し得るものであれば、ポリマー多孔体ではない他の構造体で構成することもできる。ただし、マイクロニードル１０の構造体は、ベース部１００およびニードル１１０の一体性の観点およびマイクロニードル１０の製造上の観点からは、ベース部１００およびニードル１１０の両方がポリマー多孔体で構成され、これによって、ベース部１００およびニードル１１０が、境界のない１つの部分として構成されることが好ましい。

【0017】

ベース部１００およびニードル１１０がポリマー多孔質体を有することで、この多孔質体を薬剤のリザーバとして利用し、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。

【0018】

ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。

【0019】

ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは１ｍｍ以下であってよい。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくは円錐形状または角錐形状、例えばピラミッド形状とすることができる。

【0020】

以下に、ポリマー多孔体およびゲル組成物について詳細に説明する。

【0021】

（ポリマー多孔体）
ポリマー多孔体は、複数のポリマー粒子が、ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されたものであり、ポリマー粒子の粒子径φとポリマー多孔体の細孔径Ｄとの間に次の関係を有する。
０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φ
ここで、粒子径φは重量粒度分布の最頻値であり、細孔径Ｄは水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の最頻値である。

【0022】

ポリマー粒子を構成するポリマーとしては、融点が、例えば５０℃以上、８０℃以上、または１００℃以上のものを用いることができる。また、ポリマー粒子を構成するポリマーとしては、融点が、例えば３００℃以下、２５０℃以下、または２００℃以下のものを用いることができる。この観点からは、ポリマーとしてポリエチレンを好ましく用いることができる。

【0023】

ポリマー粒子の粒子径φは、１μｍ以上、５μｍ以上、１０μｍ以上、１５μｍ以上、または２０μｍであってよい。ポリマー粒子の粒子径φが１μｍ未満の場合は、ポリマー多孔体の空隙中へのゲル組成物の充填が困難になり、マイクロニードル１０に気泡が残る可能性がある。また、ポリマー粒子の粒子径φは、１００μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、または６０μｍ以下であってよい。ポリマー粒子の粒子径φが１００μｍを超えると、マイクロニードル１０においてゲル組成物自身の力学的強度の影響が大きくなり、マイクロニードル１０に十分な力学的強度が得られなくなる可能性がある。また、ポリマー多孔体は、水銀圧入法で測定した表面積細孔分布の半値幅Ｈ（図６、詳しくは後述する）が０．２１以下であることが好ましい。

【0024】

（ゲル組成物）
ゲル組成物は、送達する薬剤に応じて、薬剤の透過性を有している限り、任意の成分を含むことができる。以下、マイクロニードル１０を、薬剤としてインスリンを血中グルコース濃度に応じて送達するデバイスとして用いる場合に好ましいゲル組成物について説明する。

【0025】

この種のゲル組成物として好ましいのは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である。ゲル組成物は、具体的には後述するようにフェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造を有するゲルが得られる。本出願において、「単量体ユニット」は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、以下の説明において「単量体」を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。フェニルボロン酸系単量体とは、下記式：

【化1】

（式中、Ｘは置換基を示し、好ましくはＦであり、ｎは１～４の整数を表す。）
で表されるフェニルボロン酸官能基を有する単量体を意味する。

【0026】

インスリン送達マイクロニードルでは、以下に記載するような、フェニルボロン酸構造がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用する。

【0027】

【化2】

【0028】

水中で解離したフェニルボロン酸（以下、本明細書において「ＰＢＡ」と表記することもある）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。ニードル１１０が皮膚に穿刺された状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。この性質をインスリンの放出制御のために利用する。

【0029】

好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である。ゲル組成物は、特に限定するものではないが、例えば特許第５６９６９６１号公報に記載されたものが挙げられる。

【0030】

ゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。

【0031】

【化3】

［式中、ＲはＨまたはＣＨ_３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３または４のいずれかであり、ｍは０または１以上の整数である。］

【0032】

上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸（以下、本明細書では「ＦＰＢＡ」と表記することもある）基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。

【0033】

上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）_２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。

【0034】

一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍは例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。

【0035】

上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、ＡｍＥＣＦＰＢＡ）である。

【0036】

ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、ゲル（共重合体）の主鎖となるゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤を、所定の仕込みモル比で含む単量体成分と混合し、単量体を重合反応させることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。

【0037】

ゲル組成物中に予めインスリンが含まれていることが好ましい。そのためには、インスリンが所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内にインスリンを拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、ニードル１１０に薬剤を内包（ローディング）させることができる。

【0038】

ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じてインスリンの放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤および架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第５６２２１８８号公報を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載および当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。

【0039】

ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤から得られる共重合体によって形成されるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、ｐＫａ７．４以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体の仕込みモル比を、適宜の数値に設定してゲルを調製することができる。

【0040】

ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系単量体が挙げられる。具体的には、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）等が挙げられる。

【0041】

また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、単量体を架橋できる物質であればよく、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）その他種々の架橋剤が挙げられる。

【0042】

好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、およびＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、適宜配合比で溶媒に溶解し、重合することによって得られるものである。重合は、常温および水性条件下で行うことができる。

【0043】

【化4】

【0044】

溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でもメタノール水溶液を溶媒として好ましく用いることができる。

【0045】

このような溶媒に、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を溶解したプレゲル溶液を作製し、重合を行う。

【0046】

上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤および架橋剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンを拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。この構成をニードル１１０に適用することで、例えばｐＫａ７．４以下であり、温度３５℃～４０℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると、ニードル１１０を構成するゲルが膨張する。これに伴って、脱水収縮層が消失し、ゲル内のインスリンを外部へ放出させることができる。

【0047】

一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内のインスリンが外部へ放出されることを抑制できる。

【0048】

従って、このようなゲル組成物は、グルコース濃度に応答してインスリンを自律的に放出させることができる。

【0049】

重合には、開始剤、促進剤などの触媒を用いることができる。開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。促進剤としては、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を用いることができる。この場合、プレゲル溶液１ｍｌごとに、１０重量％の過硫酸アンモニウム６．２μｌおよびテトラメチルエチレンジアミン１２μｌを加え、室温にて重合を行ったところ、１０分以内にゲル化が開始された。

【0050】

ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体にさらにシルクフィブロイン（ＳＦ）を含む複合ゲル組成物であってもよい。この複合ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を、ＳＦの存在下で共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造中にＳＦの分子がほぼ均一に分散分布している。

【0051】

複合ゲル組成物に含まれるＳＦは、ベース部１００にも使用できる。ＳＦはニードル１１０に機械的強度を付与する。ＳＦの量（固形分重量）は、マイクロニードルの機械的強度が好適な値となるように決めることができるが、単量体（フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤および架橋剤）の合計１００重量部に対して、例えば１０～９０重量部とすることができ、好ましくは２４～６０重量部、より好ましくは４０～６０重量部である。単量体の合計に対するＳＦの重量分率を高くするほど複合ゲル組成物の機械的強度を高くすることができる。ただし、ＳＦの重量分率を高くすると、それだけ単量体濃度が低くなる。単量体濃度が低すぎるとゲル組成物が形成されにくくなるので、ゲル組成物の形成が阻害されない範囲で単量体の合計に対するＳＦの重量分率を決定することが重要である。

【0052】

好適な一実施形態では、複合ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）およびＳＦを、適宜配合比で溶媒に溶解してプレゲル溶液を調製し、これを重合することによって得られる。プレゲル溶液は、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を必要に応じて含んでいてもよい。重合は、ＳＦの変性を避けるために、常温および水性条件下で行うことが好ましい。

【0053】

なお、ＳＦはゲル化しやすい性質を有するため、プレゲル溶液の調製に際しては、溶媒中にゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤等を溶解させた後に、その溶液にＳＦをＳＦ溶液の状態で添加するようにすることが好ましい。

【0054】

溶媒としてメタノール水溶液を用いる場合、ＳＦ添加前のプレゲル溶液中のメタノールの体積％は、例えば、４０体積％となるようなアルコール水溶液を用いることができる。この場合、ＳＦ添加後のプレゲル溶液中のメタノールの好ましい体積％は、３体積％～３０体積％、より好ましくは５体積％～２０体積％、最も好ましいのは８体積％である。また、溶媒としてエタノール水溶液を用いる場合、ＰＢＡはエタノール中での溶解度が低い。そのため、メタノール水溶液を用いる場合と比べて高い体積％、例えばＳＦ添加前のプレゲル溶液中のエタノールの体積％が６０体積％となるようにすることが好ましい。

【0055】

ゲル組成物は、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）のような水酸基を有する単量体を含んでいてもよい。これにより、温度変化に対する耐性を備えたゲル組成物が得られる。このようなゲル組成物は、以下の態様を含む。

【0056】

下記一般式（１）

【化5】

［式中、ＲはＨ又はＣＨ_３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］で表されるフェニルボロン酸系単量体、及び下記一般式（２）

【化6】

［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ_３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ^２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ_１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ_３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ_３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ_６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］で表される単量体（以下、ヒドロキシル系単量体ともいう。）を含むゲル組成物。

【0057】

上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束するものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。

【0058】

上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ^１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ^２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ^２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。

【0059】

一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１ｍｏｌ％以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、２５ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以上、３５ｍｏｌ％以上、４０ｍｏｌ％以上、４５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以上、又は６０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下、５０ｍｏｌ％以下、４５ｍｏｌ％以下、４０ｍｏｌ％以下、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲としては、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％～４５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％～４０ｍｏｌ％、又は２５ｍｏｌ％～３５ｍｏｌ％の範囲内の割合としてもよい。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。好ましいヒドロキシル系単量体の割合は、約１０ｍｏｌ％である。

【0060】

ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、上記のヒドロキシル系単量体と、架橋剤とから調製され得る。ゲルの調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、ヒドロキシル系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。

【0061】

重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などの当業者に公知の開始剤を使用することができる。ゲル組成物に加える重合開始剤の割合は、例えば約０．１ｍｏｌ％とすることができる。

【0062】

重合反応は、例えば、反応溶媒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて行うことができ、反応温度は、例えば６０℃とすることができ、反応時間は、例えば２４時間とすることができるが、これらの条件は、当業者であれば適宜調整することができる。

【0063】

水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な一形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリルを、例えば、仕込みモル比６２／２７／１１／５／０．１に調整したものが挙げられる。このように調整することで、正常血糖値（１ｇ／Ｌ）近傍での温度依存性を大幅に軽減できる。しかしながら、これに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ヒドロキシル系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、所望の温度耐性を示すことができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／ヒドロキシル系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。例えば、ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、約６２／約２７／約１１／約５（ｍｏｌ％）の仕込みモル比で重合して調製したものであってもよい。

【0064】

水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な他の形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＡｍ）を、例えば、約６０．７／約１０．７／約２３．８／約４．８の仕込みモル比で溶媒に添加し、これを重合開始剤として還元型開始剤を用いて重合して調製したものであってよい。例えば、ゲル組成物は、ＮＩＰＭＡＡｍ、ＡｍＥＣＦＰＢＡ、ＮＨＥＡＡｍ、ＭＢＡＡｍをそれぞれ、５５～６５ｍｏｌ％、８～１２ｍｏｌ％、２０～２５ｍｏｌ％、２～８ｍｏｌ％の仕込みモル比で調製したものでありうる。還元型開始剤としては、例えば、過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。還元型開始剤を用いることにより、薬剤の放出挙動が優れる比較的緩いゲル組成物が形成される。重合には、促進剤、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を併用することもできる。溶媒としては、例えば、水とメタノールを４／６の体積比で混合した溶液を用いることができる。

【化7】

【0065】

［マイクロニードルの製造］
ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて一体的に形成することができる。型としては、例えば、図２に示すようなマイクロニードル型２００を用いることができる。マイクロニードル型２００は、ベース部１００およびニードル１１０（図１参照）を合わせた形状に対応するキャビティ（凹部）２０１を有することができる。

【0066】

このようなマイクロニードル型２００を用いた場合のマイクロニードルの製造方法の一例を以下に説明する。まず、ポリマー粒子を、マイクロニードル型２００のキャビティ２０１に摺り切り状態で充填する。この際、ポリマー粒子がキャビティ２０１内にできるだけ均一、かつ、密に充填されるように、マイクロニードル型２００をタッピングすることが好ましい。また、ポリマー粒子がより密にキャビティ２０１内に充填されるように、マイクロニードル型２００を遠心機にかけてもよい。この場合、マイクロニードル型２００は、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などの多孔質材料で構成することが好ましい。

【0067】

ポリマー粒子をマイクロニードル型２００に充填した後、マイクロニードル型２００に充填されたポリマー粒子を加熱処理してマイクロニードル型２００から取り出すことによって、ポリマー粒子からなる成型体を得る。ポリマー粒子の加熱処理は、ポリマー粒子をマイクロニードル型２００に充填したまま加熱すること、および加熱後のポリマー粒子を室温まで冷却することを含むことができる。ポリマー粒子の加熱処理では、ポリマー粒子が、ポリマー粒子間の空隙を保ちながら溶融固着されるように、加熱温度、加熱時間、および加熱方法を含む加熱条件を設定することができる。このような加熱処理は、焼成ということもでき、また、加熱処理によって得られた成型体は、焼結体ということもできる。

【0068】

以上の一連の工程によって、ベース部１００および複数のニードル１１０を有するマイクロニードル１０の形状に成型された、ポリマー多孔体からなる成型体が得られる。得られたポリマー多孔体には親水処理を施すことができる。

【0069】

一方、ゲル組成物については、ゲル組成物を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を調製しておき、これを成型体であるポリマー多孔体に添加する。プレゲル溶液の添加によって、プレゲル溶液はポリマー多孔体の空隙に浸入し、空隙にはプレゲル溶液が充填される。適宜方法により単量体混合物を重合することにより、プレゲル溶液はポリマー多孔体の空隙に充填された状態でゲル組成物となる。これによって、ポリマー多孔体とゲル組成物とが複合され、かつ、ベース部１００およびニードル１１０が境界のない１つの部分として構成されたマイクロニードル１０が製造される。

【0070】

ポリマー多孔体へのプレゲル溶液の添加は、例えば、ポリマー多孔体をプレゲル溶液に浸漬し、その後、ポリマー多孔体をプレゲル溶液から引き上げることによって行うことができる。ポリマー多孔体をプレゲル溶液から引き出した後、単量体混合物を重合することによって、プレゲル溶液をゲル化する方法が挙げられる。プレゲル溶液のゲル化後に、ポリマー多孔体をマイクロニードル型２００から取り出すことによって、ポリマー多孔体の空隙にゲル組成物が充填されてポリマー多孔体とゲル組成物とが複合されたマイクロニードル１０を得ることができる。

【0071】

マイクロニードル型２００を用いてベース部１００およびニードル１１０を形成する他の方法として、例えば、上述の工程において、成型体であるポリマー多孔体をマイクロニードル型２００から取り出す前に、ポリマー多孔体にプレゲル溶液を注入し、プレゲル溶液の単量体混合物を重合することによって、ポリマー多孔体の空隙にゲル組成物が充填された構造を得る方法が挙げられる。

【0072】

この場合、ポリマー多孔体へプレゲル溶液を十分に充填するために、プレゲル溶液の重合前に、遠心処理または真空処理を行なうことが好ましい。

【0073】

遠心処理には、遠心分離機を利用することができる。より詳しくは、プレゲル溶液を流し込んだマイクロニードル型２００をファルコンチューブに入れ、遠心分離機を用いて遠心分離する。

【0074】

真空処理は、例えば、多孔質材料でマイクロニードル型２００を構成し、そのマイクロニードル型２００を減圧下に置いてマイクロニードル型２００内の空気を除去した後、溶プレゲル液をマイクロニードル型２００に流し込むことによって行なうことができる。マイクロニードル型２００を構成する多孔質材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を用いることができる。

【0075】

［ポリマー多孔体の評価］
ポリマー多孔体について、７種類の試供体１～７を作製し、評価を行った。

【0076】

（試供体の作製）
型として、図２に示すような、ベース部およびニードルに相当するキャビティを有する型を用意した。型は、例えば、得ようとするベース部およびニードルに対応するベース部およびニードルを有する原型を用意し、この原型のベース部およびニードルを例えばＰＤＭＳで型取りすることによって、原型のベース部およびニードルがキャビティとして転写された型を得ることができる。この評価では、図３Ａおよび図３Ｂに示すように、原型ベース部３１０上に複数のニードル３２０がマトリックス状に配置された原型３００を用いた。これら原型ベース部３１０および原型ニードル３２０の寸法および形状は、最終的に得られるマイクロニードルのベース部およびニードルの寸法および形状と実質的に等しい。

【0077】

この型のキャビティに、ポリマー粒子として粒子径φ＝２５μｍ（重量粒度分布の最頻値）の超高分子量ポリエチレン粒子（三井化学株式会社、ＸＭ－２２１Ｕ）を擦り切れで充填し（充填量：約１２０ｍｇ）、タッピングした。次いで、ポリマー粒子を充填した型を遠心処理した。遠心処理には、遠心機（ベックマン・コールター社製、ＡｌｌｅｇｒａＸ－３０Ｒ）を用い、相対遠心力４０００Ｇで５分間行なった。

【0078】

遠心処理後、型をコンベクションオーブン（シャープ株式会社製、ＡＸ－ＸＡ２０）に入れて、ポリマー粒子の加熱処理を行なった。加熱処理後、型をウォーターオーブンから取り出して室温まで冷却し、成型されたポリマー粒子を型から取り出すことによって、成型体（焼結体）である試供体を得た。加熱処理において、温度（コンベクションオーブンの設定温度）、時間、および加熱方法といった加熱条件を変更して試供体１～７を作製した。

【0079】

（力学的強度の測定）
試供体１～７について強度を測定した。強度の測定は、ボンドテスター（ノードソン社、米国、オハイオ州、ＡＳＹＭＴＥＫ ＴＣＭ－３３００）を用い、次のようにして行なった。

【0080】

図４に示すように、ボンドテスターの試料台４１０の上に、ニードル３７０を上に向けて試供体３５０を固定した。次に、ボンドテスターのプローブ４２０（ステンレス製）を、その下端が試供体３５０の平板状のベース部３６０の表面から高さＨ＝２００μｍに位置し、かつ、試供体３５０のニードル３７０に接するようにセットした。プローブ４２０をセットした後、プローブ４２０をニードル３７０に向けて速度１００μｍ／ｓｅｃで４５０μｍ移動させた。プローブ４２０が移動している間にプローブ４２０に作用する力を測定、その最大値を力学的強度とした。

【0081】

（細孔分析）
試供体１～７の細孔について、細孔径Ｄ、気孔率および表面積細孔分布の半値幅Ｈの分析を行なった。細孔分析には水銀圧入法によるポロシメータ（マイクロメリティックス社製、ＡｕｔｏＰｏｒｅ ＩＶ ９５２０）、およびそれに付属のソフトウェア（ＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅ ＡｕｔｏＰｏｒｅ ５ ９６００ ２０．３．００）を使用した。

【0082】

各試供体から切り出した約０．０６～０．１５ｇの試料片を標準５ｃｃの大片用セルに採取し、初期圧力４ｋＰａ（細孔径約３２０μｍ相当）の条件で水銀を試料片に圧入した。測定間隔は、１μｍ＜Ｄ＜２０μｍでのｌｏｇＤ≒０．０２になるように設定した。
ここで、Ｄは細孔径であり、細孔径Ｄは圧力Ｐｒと下記式の関係がある。
細孔径Ｄ（μｍ）＝－４σｃｏｓθ／Ｐｒ
ここで、水銀パラメータは、ポロシメータにデフォルトで設定されている、水銀接触角θ＝１３０°、水銀表面張力σ＝４８５ｄｙｎｅｓ／ｃｍとした。
水銀の圧入により得られるデータを積算圧入体積－圧力曲線としてプロットすると図５のようになる。

【0083】

また、上記ソフトウェアにより１μｍ～２０μｍの範囲で分析し、２０μｍに相当する９．０４ｐｓｉａ（≒６２３２９Ｐａ）のかさ密度と、１μｍに相当する１８０．８６ｐｓｉａ（≒１２４６９８６Ｐａ）の見掛け密度より、下記式に従って気孔率を算出した。
気孔率（％）＝（１－かさ密度／見掛け密度）×１００
ここで、
かさ密度＝試料片重量／（セル容積－水銀の体積）
見掛け密度＝試料片重量／（セル容積－水銀の体積－全細孔容積×試料片重量）
水銀の体積＝水銀の重量／水銀の密度＝（低圧測定後のセル重量－セル担体の重量－試料片重量）／水銀の密度
水銀の密度＝１３．５３３５
である。

【0084】

出力される各測定点のデータ表より、Ｌｏｇ微分細孔容積（ｍＬ／ｇ）に４／ｄを乗じて求めたＬｏｇ微分細孔表面積（ｍ^２／ｇ）と細孔径Ｄとの関係として、Ｌｏｇ微分細孔表面積を縦軸、細孔径ＤをＬｏｇで表した値であるＬｏｇＤを横軸とし、Ｌｏｇ微分細孔表面積の各測定点のデータを直線で結んだ細孔分布グラフ（図６）を得た。また、上記データ表より、Ｌｏｇ微分細孔表面積の最大値に対応する細孔径Ｄの値を細孔分布最頻値とした。また、上記細孔分布グラフの、最大値の１／２となる点に対応するＬｏｇＤ間の幅を表面積細孔分布の半値幅Ｈとした。

【0085】

表１に、試供体１～７の成型時の加熱条件（加熱方法、加熱温度、加熱時間）、力学的強度（ｍＮ）、気孔率Ｐ（％）、表面積細孔分布の最頻値で与えられる細孔径Ｄ（μｍ）、強度／気孔率両立性、および表面積細孔分布の半値幅Ｈを示す。

【0086】

【表1】

【0087】

また、試供体１～７について、細孔径Ｄと力学的強度の関係をプロットしたグラフを図７に、細孔径Ｄと気孔率との関係をプロットしたグラフを図８に、表面積細孔分布の半値幅と力学的強度の関係をプロットしたグラフを図９に、それぞれ示す。

【0088】

図７より、ポリマー多孔体は、細孔径Ｄが６．２未満であれば、加熱条件によらず１４０ｍＮ以上の高い力学的強度を有することが分かる。また、図８より、ポリマー多孔体は、細孔径Ｄが５．５より大きければ、加熱条件によらず、３０％以上の高い気孔率を有することが分かる。これらより、ポリマー粒子の粒子径φ（重量粒度分布の最頻値）が２５μｍであり、かつ、５．５μｍ＜細孔径Ｄ＜６．２μｍであれば、ポリマー多孔体は、高い力学的強度と高い気孔率を両立でき、その結果、このようなポリマー多孔体をマイクロニードルの構造体として用いることにより、高い力学的強度と高い薬剤送達能を両立し得るマイクロニードルを得ることができるといえる。ここで、上記の関係式の下限値および上限値は、ポリマー粒子の粒子径φが２５μｍの場合の値である。そこで、上記関係式の下限値および上限値を、粒子径をパラメータにした式で表すと、下限値および上限値はそれぞれ５．５μｍ＝０．２２φおよび６．２μｍ≒０．２５φとなり、
０．２２φ＜Ｄ＜０．２５φ
と表すことができる。

【0089】

また、力学的強度と気孔率との関係をプロットしたグラフを図１０に示す。図１０において、加熱処理における加熱方法に着目すると、過熱水蒸気加熱によって行なった場合は、力学的強度と気孔率との間に負の相関が見られる。１５０℃で過熱水蒸気加熱した場合、ポリマー多孔体の力学的強度はほぼ２００－１．６Ｐ線上にあり、これと実際の力学的強度との差を、表１に強度／気孔率両立性として示した。

【0090】

水蒸気を充満させた庫内でマイクロ波加熱した試供体６、７は気孔率の割に力学的強度が高く好ましい。通常の過熱水蒸気加熱では、表面から内部に熱が伝わるため温度の不均一が生じるが、マイクロ波加熱では表面と内部がほぼ同時に加熱されて、試料全体が均質に加熱されるためであると考えられる。

【0091】

一方、１５０℃よりも高温の１７０℃で加熱した試供体５は、気孔率の割に強度が低い。これは、高温で加熱したため表面と内部に温度のむらが生じ、不均一な多孔構造になるため相対的に力学的強度が低くなったと考えられる。多孔構造の均質性は細孔径Ｈのばらつき、すなわち細孔表面積分布の広がりに現れると考えられる。表１には、細孔径ＤをＬｏｇで表した場合の細孔表面積分布の半値幅Ｈを記載しているが、試供体５の半値幅Ｈは０．２２２であり、気孔率が３０％以上の他の試供体の半値幅Ｈ０．１５６～０．１９７と比較すると大きく、不均一な多孔構造になっていると考えられる。このことから、半値幅Ｈは０．２１以下であることが好ましいといえる。

【0092】

［マイクロニードルの皮膚刺入性試験］
前述したポリマー多孔体の評価においてマイクロニードル形態で得られた試供体１、３を用いて、マウスの皮膚への刺入性をテストした。より詳しくは、マウスの皮膚を、トリパンブルーを用いて１５分間染色し、余分な染色液を拭き取った後、試供体をマウスの皮膚に１分間貼付した。その後、試供体を剥離して、マウスの皮膚表面を光学顕微鏡によって観察した。観察の結果、試供体１、３の両方において、マウスの皮膚表面にトリパンブルー染色によるマイクロニードル由来の明らかな刺入穴が確認された。このことから、前述したポリマー多孔体の力学的強度の測定方法に従って測定された力学的強度が約１４０ｍ／Ｎ以上であれば、マイクロニードルは十分な皮膚刺入性を有しているといえる。図１１Ａおよび１１Ｂに、試供体１および３のそれぞれの顕微鏡写真を示す。

【符号の説明】

【0093】

１０ マイクロニードル
１００ ベース部
１１０ ニードル
２００ マイクロニードル型
２０１ キャビティ

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B】