特開 2024-1040 ３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公開特許公報(A)

(11)【公開番号】P2024001040

(43)【公開日】2024-01-09

(54)【発明の名称】３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/056 20060101AFI20231226BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20231226BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20231226BHJP

【ＦＩ】

C07D491/056 CSP

A61K31/407

A61P35/00

【審査請求】有

【請求項の数】1

【出願形態】ＯＬ

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2023151499

(22)【出願日】2023-09-19

(62)【分割の表示】P 2020521319の分割

【原出願日】2018-10-16

(31)【優先権主張番号】62/572,603

(32)【優先日】2017-10-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520046395

【氏名又は名称】アクチュエイト セラピューティクス インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】チャン、ヤミン

(57)【要約】      （修正有）

【課題】脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌等の治療に有用な３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの新規な固体形態を提供する。
【解決手段】Ｘ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの結晶形態ＩＩとする。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの結晶形態ＩＩである、固体形態。

【請求項2】

請求項１記載の固体形態であって、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。

【請求項3】

請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）の２－シータスケールで、７．８度±０．２度２－シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。

【請求項4】

請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）の２－シータスケールで、７．８、１２．９、１５．８および１８．９度±０．２度２－シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。

【請求項5】

請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）の２－シータスケールで、１２．９、１８．１、２８．０および２８.５度±０．２度２－シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。

【請求項6】

請求項１記載の固体形態であって、ラムダ＝１．５４オングストローム（Ｃｕ Ｋα）の２－シータスケールで、７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータの３つ以上にピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、固体形態。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、（ｉ）溶液を形成するために、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンを溶媒に溶解する工程、および、（ｉｉ）前記溶液を濃縮する工程を有する、過程。

【請求項8】

請求項記載の過程において、前記溶媒は、３－メチル－ブタノール／アセトンを約１：１の体積比で有するものである、過程。

【請求項9】

請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態および薬学的に許容な賦形剤を有する医薬組成物。

【請求項10】

請求項９記載の医薬組成物を調製するための過程であって、前記過程は、前記固体形態を水性溶媒、非水性溶媒、または水性および／または非水性溶媒の混合物に溶解する工程、または、前記固体形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する工程を有する、過程。

【請求項11】

患者の癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。

【請求項12】

請求項１１記載の方法において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、方法。

【請求項13】

患者の外傷性脳損傷を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態の治療的有効量を投与する工程を有する、方法。

【請求項14】

請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態を調製するための過程であって、前記過程は、（ｉ）溶液を形成するために、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンを温かい溶媒に溶解する工程、および、（ｉｉ）前記溶液を冷却する工程を有する、過程。

【請求項15】

請求項１４記載の過程において、前記溶媒は、イソアミルアルコール：アセトニトリルを約１０：１の体積比で有するものである、過程。

【請求項16】

癌の治療に使用するための請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態。

【請求項17】

請求項１６記載の固体形態において、前記癌は、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、または膵臓癌である、固体形態。

【請求項18】

外傷性脳損傷の治療に使用するための、請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態。

【請求項19】

請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態であって、１０℃／分の速度で加熱された場合、約２１８℃の吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。

【請求項20】

請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態であって、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図３に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴づけられる、固体形態。

【請求項21】

請求項１記載の固体形態であって、実質的に図２に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、固体形態。

【請求項22】

請求項１～６のいずれか１つに記載の固体形態であって、１０℃／分の速度で加熱された場合、実質的に図４に示される熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、固体形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１７年１０月１６日に出願された米国仮出願第６２／５７２，６０３号に対する優先権の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの固体形態、その調製過程、その医薬組成物、および疾患の治療におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオン（「９－ＩＮＧ－４１」）は以下のような化学構造を有する。

【化1】

【0004】

９－ＩＮＧ－４１は、脳、肺、乳房、卵巣、膀胱、神経芽細胞腫、腎臓、および膵臓癌を含む癌の治療、ならびに外傷性脳損傷の治療に有用であると報告されている。

【0005】

９－ＩＮＧ－４１の構造、特性、および／または生物活性は、米国特許第８，２０７，２１６号、Ｇａｉｓｉｎａら（Gaisina et al., From a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863）およびＨｉｌｌｉａｒｄら（Hilliard, et al., Glycogen synthase kinase 3β inhibitors induce apoptosis in ovarian cancer cells and inhibit in-vivo tumor growth, Anti-Cancer Drugs 2011, 22:978-985）に記載されている。

【0006】

９－ＩＮＧ－４１の新規な固体形態（多形体および溶媒和物を含む）が必要である。

【発明の概要】

【0007】

本開示は、９－ＩＮＧ－４１の固体形態、９－ＩＮＧ－４１の固体形態の調製過程、９－ＩＮＧ－４１の固体形態を有する医薬組成物、９－ＩＮＧ－４１の固体形態を投与する工程を有する治療方法に関する。

【0008】

いくつかの態様において、本開示は、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオン（「９－ＩＮＧ－４１」）の結晶形態ＩＩである固体形態に関する。

【0009】

本開示は、９－ＩＮＧ－４１の固体形態を調製する過程も提供する。

【0010】

本開示は、９－ＩＮＧ－４１の固体形態を有する医薬組成物も提供する。

【0011】

本開示は、それを必要とする患者に、開示された９－ＩＮＧ－４１の固体形態の治療有効量を投与する工程を有する疾患を治療する方法も提供する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、９－ＩＮＧ－４１の形態ＩＩのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。

【図2】図２は、９－ＩＮＧ－４１の形態ＩＩのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を示す。

【図3】図３は、９－ＩＮＧ－４１の形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルを示す。

【図4】図４は、９－ＩＮＧ－４１の形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本開示は、９－ＩＮＧ－４１の固体形態、その調製過程、および固体状態形態を有する医薬組成物に関する。本開示はまた、９－ＩＮＧ－４１の記載された固体状態形態の、９－ＩＮＧ－４１、９－ＩＮＧ－４１塩およびそれらの固体状態形態の他の固体状態形態への変換に関する。

【0014】

「９－ＩＮＧ－４１」という名称は、３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの別名であり、これらの名称は、本明細書において互換的に使用される。

【0015】

本開示による９－ＩＮＧ－４１の固体形態は、化学的または多形純度、流動性、溶解性、溶解速度、生物学的利用能、形態または晶癖、多形変換に関する化学的安定性、熱的および機械的安定性、脱水および／または貯蔵安定性に対する安定性などの安定性、低吸湿性、残留溶媒の低含有量、および、圧縮率や嵩密度などの有利な加工および取り扱い特性の少なくとも１つから選択される有利な特性を有し得る。

【0016】

本明細書では、結晶形態は、図に「示される」ようなグラフィカルデータによって特徴付けられると言及されることがある。このようなデータには、例えば、粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル、および動的蒸気収着プロファイル（ＤＶＳ）が含まれる。当技術分野で周知のように、グラフィカルデータは、数値またはピーク位置のみを参照することによって必ずしも説明できないそれぞれの固体形態をさらに定義する追加の技術情報を提供する可能性がある。したがって、本明細書の図面のグラフィカルデータを参照する場合の「実質的に示される」という用語は、本明細書に描かれたものと必ずしも同一ではないが、当業者によって考慮される場合、それは実験誤差または偏差の範囲内に収まる。当業者は、本明細書の図面のグラフィカルデータを未知の結晶形態について生成されたグラフィカルデータと容易に比較し、２組のグラフィカルデータが同じ結晶形態または２つの異なる結晶形態を特徴づけているかどうかを確認できるであろう。

【0017】

本明細書では、固体、結晶形態を「多形的に純粋」または「他の形態を実質的に含まない」と称する場合がある。この文脈で本明細書において使用する場合、「他の形態を実質的に含まない」という表現は、固体形態が、約２０％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％以下、約１％以下、または０％の、例えばＸＲＰＤにより測定された対象化合物の他の形態を含むことを意味すると理解される。したがって、他の固体形態を実質的に含まないと本明細書に記載される９－ＩＮＧ－４１の固体形態は、約８０％（ｗ／ｗ）以上、約９０％（ｗ／ｗ）以上、約９５％（ｗ／ｗ）以上、約９８％（ｗ／ｗ）以上、約９９％（ｗ／ｗ）以上、または約１００％の９－ＩＮＧ－４１の対象固体形態を含むと理解される。したがって、本開示のいくつかの実施形態では、記載される９－ＩＮＧ－４１の固体形態は、約１％から約２０％（ｗ／ｗ）、約５％から約２０％（ｗ／ｗ）、または約５％から約１０％（ｗ／ｗ）の１つ以上の９－ＩＮＧ－４１の他の固体形態を含むことがある。

【0018】

本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、本明細書で報告するＸＲＰＤピークは、ＣｕＫα放射を使用して測定され、λ＝１．５４１９Åである。

【0019】

修飾語句「約」は、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると見なされる必要がある。例えば、表現「約２から約４」は、「２から４」の範囲も開示している。単一の数字を修飾するために使用される場合、用語「約」は、示された数のプラスまたはマイナス１０％を指し、および、示された数を含む。例えば、「約１０％」は９％から１１％の範囲を示し、「約１」は０．９～１．１を意味する。

【0020】

本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、別段の指示がない限り、結晶構造に溶媒を組み込む結晶形態を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物はしばしば「水和物」と呼ばれる。溶媒和物中の溶媒は、化学量論的または非化学量論的量で存在し得る。

【0021】

いくつかの態様では、本開示は、９－ＩＮＧ－４１の固体形態に関する。

【0022】

いくつかの態様において、９－ＩＮＧ－４１の固体形態は９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩである。他の態様では、固体形態は、９－ＩＮＧ－４１の他の固体形態を実質的に含まない９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩである。９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤを示す。

【0023】

図１に示される９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩのＸＲＰＤは、表１に示されるように、反射角（度 ２－シータ±０．２度 ２－シータ）を有する。

【表1】

【0024】

本開示のいくつかの実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、表１に列挙されている角度の１つにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度の１つに複数のピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される２つのピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される３つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される４つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態Ｉは、上記の表１に列挙されている角度から選択される５つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される６つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される７つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される８つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される９つのピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される１０のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の態様において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、上記の表１に列挙されている角度から選択される１０を超えるピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

【0025】

一部の実施形態では、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８度±０．２度２－シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８、１２．９、１５．８および１８．９度±０．２度２－シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。他の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、１２．９、１８．１、２８．０、および２８．５度±０．２度２－シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

【0026】

本開示の一部の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータの３つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータの４つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータの５つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。本開示の一部の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータの６つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータの７つ以上にピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる。

【0027】

一部の実施形態では、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、実質的に図２に示すようなＸＲＰＤパターンを示す。

【0028】

９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、実質的に図３に示すようなＤＳＣサーモグラムにより特徴づけることができる。図３が示すように、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、２１８．０３℃で吸熱ピークを生じ、１０℃／分の速度で加熱した場合、ピーク開始温度は２１６．１４℃、融解エンタルピーは５３．４４１Ｊ／ｇである。本開示のいくつかの実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、約２１８℃の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。本開示の他の実施形態では、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、約５３Ｊ／ｇのＤＳＣ融解エンタルピーにより特徴づけられる。

【0029】

９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、１０℃／分の速度で加熱されたとき、実質的に図４に示されるようなＴＧＡプロファイルによって特徴づけられ得る。図４に示すように、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、１０℃／分の速度で加熱した場合、約１５０℃と約２５０℃の間で加熱すると重量の約０．３５２１％を失った。

【0030】

本開示の一部の実施形態において、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、７．８、１２．９、１５．８、１８．１、１８．９、１９．５、２２．１、２２．７、２８．０および２８．５度±０．２度２－シータにピークを有するＸＲＰＤパターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に約２１８℃の吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる。

【0031】

いくつかの態様では、本開示は、開示された９－ＩＮＧ－４１の固体形態を調製するための過程に関する。いくつかの態様では、前記過程は、溶媒または溶媒混合物に溶解した９－ＩＮＧ－４１の溶液を濃縮する工程を有する。

【0032】

いくつかの態様では、本開示は、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩを調製するための過程に関する。いくつかの実施形態では、前記過程は、体積比約１：１の３－メチルブタノール／アセトンの混合物に溶解した９－ＩＮＧ－４１の溶液を（例えば、真空中または蒸発により）濃縮する工程を有する。他の実施形態において、体積比約１０：１のイソアミルアルコール：アセトニトリルの混合物に溶解した９－ＩＮＧ－４１の温かい（すなわち、２５℃を超える）溶液を冷却する工程を有する。

【0033】

他の態様では、本開示は、本開示の９－ＩＮＧ－４１の固体形態と少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容される賦形剤は、当業者に知られているであろう。医薬組成物は、任意の便利な剤形で投与することができる。代表的な剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、コロイドまたは他のタイプの懸濁液、エマルジョン、ビーズ、ビーズレット、顆粒、微粒子、ナノ粒子、およびそれらの組み合わせが含まれる。投与される組成物の量は、治療中の被験者、被験者の体重、治療中の状態の重症度、投与方法、および処方医の判断に依存する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを有する。

【0034】

本開示は、９－ＩＮＧ－４１の滅菌水溶液または有機溶液製剤も包含し、製剤は、本開示の９－ＩＮＧ－４１の固体形態から調製される。したがって、いくつかの態様では、本開示は、９－ＩＮＧ－４１を有する溶液である医薬組成物を調製する過程を有する。いくつかの実施形態では、９－ＩＮＧ－４１の溶液を有する医薬組成物を調製する方法は、本開示の９－ＩＮＧ－４１の固体形態を溶媒または溶媒混合物に溶解する工程を有する。いくつかの実施形態において、この方法は、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩを水性溶媒、非水性溶媒、または水性および／または非水性溶媒の混合物に溶解する工程を有する。実施形態における水性溶媒、非水性溶媒、または水性および/または非水性溶媒の混合物は、例えば、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ポリソルベート、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートなどの他の溶解成分を、他の界面活性剤、可溶化剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と同様に含むことができる。他の実施形態では、前記過程は、９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩを水性溶媒に溶解する工程を有する。

【0035】

本明細書で定義される９－ＩＮＧ－４１の固体状態形態、ならびにその医薬組成物または製剤は、外傷性脳損傷の治療と同様に、特に、脳腫瘍、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、および膵臓癌を含む癌の治療のための薬剤として使用することができる。

【0036】

特定の好ましい実施形態を参照して本開示を説明してきたが、他の実施形態は、明細書の検討から当業者に明らかになるであろう。本開示は、以下の実施例を参照することによりさらに説明される。本開示の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正を実施できることは、当業者には明らかであろう。

【0037】

分析方法
ＸＲＰＤ分析
ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＸ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８アドバンス）を使用して、ＸＲＰＤ分析を実施した。機器パラメータは以下のとおりである。
スキャン：３°（２θ）～４０°（２θ）
増分：０．０２°（２θ）
スキャン速度：０．３秒／工程
電圧：４０ＫＶ
電流：４０ｍＡ
回転：オン
サンプルホールド：バックグラウンドゼロのサンプルホルダー

【0038】

サンプルのＤ２ ｐｈａｓｅｒＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）は、０．０２°（２θ）のステップで、３°～４０°（２θ）でスキャンされた。管の電圧と電流はそれぞれ３０ＫＶと１０ｍＡであった。

【0039】

ＴＧＡ分析
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００、または、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５ （ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， ＵＳ）でＴＧＡ分析を実施した。サンプルを、タールを塗ったオープンアルミパンに入れ、１０℃／分の速度で室温から最終温度まで加熱した。

【0040】

ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ Ｑ２００、または、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳ）で実施された。加重サンプルをＤＳＣピンホールパンに入れ、重量を正確に記録した。サンプルは１０℃／分の速度で最終温度まで加熱された。

【0041】

ＤＶＳ分析
ＩＧＡｓｏｒｐ（ＨｉｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍａ Ｌｔｄ．）でＤＶＳ分析を実施した。等温試験では、チャンバーの温度を一定の２５．０±１．０℃の水浴で維持した。

【0042】

偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
ＰＬＭ分析は、偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ，ＪＰＮ）を用いて行われた。

【0043】

ＨＰＬＣ分析
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ
希釈剤：アセトニトリル
流量：１．５ｍＬ／分
移動相： Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
注入量：１μＬ
カラム：ＸＤＢ－Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、１．８μｍ
カラム温度：４０℃
検出：２２０ｎｍ
実行時間：８分（次の注入まで２分の遅延）
勾配（Ｔ／Ｂ％）：０．０／３０、６．０／１００、８．０／１００

【0044】

実施例
実施例１：９－ＩＮＧ－４１の調製
粗９－ＩＮＧ－４１は、米国特許第８，２０７，２１６号およびＧａｉｓｉｎａらのFrom a Natural Product Lead to the Identification of Potent and Selective Benzofuran-3-yl-(indol-3-yl)maleimides as Glycogen Synthase Kinase 3β Inhibitors That Suppress Proliferation and Survival of Pancreatic Cancer Cells, J. Med. Chem. 2009, 52, 1853-1863）に記載されている一般的な方法により得ることができる。

【0045】

実施例２：９－ＩＮＧ－４１結晶形態Ｉの調製
９－ＩＮＧ－４１の結晶形態Ｉは以下により調製されることができる。
中間体１の合成

【化2】

【0046】

窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された３Ｌの四口丸底フラスコに、６－ニトロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルバルデヒド（２００ｇ、１．０２ｍｏｌ、１．００当量）、酢酸アンモニウム（２００ｇ、２．５９ｍｏｌ、２．５３当量）、酢酸（２Ｌ）、およびニトロメタン（３１３ｇ、５．１３ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。溶液は、１００℃で１２時間撹拌された。反応を３回繰り返した。溶液を化合して、２０Ｌの水で希釈した。得られた溶液を３×１０Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を３×１０Ｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、４５０ｇ（粗）の５－ニトロ－６－［（Ｅ）－２－ニトロエテニル］－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール（１）が暗緑色固体として得られた。
中間体２の合成

【化3】

【0047】

鉄（１２０ｇ、２．１４ｍｏｌ、１７．０１当量）を、５－ニトロ－６－［（Ｚ）－２－ニトロエテニル］－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール（３０ｇ、１２５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（３００ｍＬ）中のシリカゲル（１２０ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）、およびシクロヘキサン（４００ｍＬ）の懸濁液中に、８０℃窒素下で、ゆっくりと添加した。得られた黒色の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応を１０回繰り返した。反応混合物は化合された。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、６７．３ｇ（３３％）の２Ｈ、５Ｈ－［１、３］ジオキソロ［４、５－ｆ］インドール（２）をオフホワイトの固体として得た。
中間体３の合成

【化4】

【0048】

水素化ナトリウム（１９．９ｇ、４９７．５０ｍｍｏｌ、１．１８当量、６０％）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）中、２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－フロ［２，３－ｆ］インドール（６７．３ｇ、４２２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃、窒素下で少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＣＨ_３Ｉ（７０．９ｇ、４９９．５１ｍｍｏｌ、１．１８当量）を滴下して添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液に氷水１Ｌを加えてクエンチした。得られた溶液を３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を化合した。混合物を３×１Ｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して真空下で濃縮し、７１ｇ（９７％）の５－メチル－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－フロ［２，３－ｆ］インドール（３）を淡黄色の固体として得た。
中間体４の合成

【化5】

【0049】

２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（２２０ｇ、１．６１ｍｏｌ、３．９６当量）を、エチルエーテル（１．６Ｌ）中、５－メチル－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－フロ［２，３－ｆ］インドール（７０．４ｇ、４０６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃、窒素下で滴下して添加した。得られた溶液を室温まで温め、４時間撹拌した。２Ｌの氷水を加えることで反応をゆっくりとクエンチし、Ｎａ_２ＣＯ_３で得られた溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた混合物を３×１．５Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、９２．８ｇ（８４％）のエチル２－［５－メチル－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－フロ［２，３－ｆ］インドール－７－イル］－２－オキソアセテート（４）を淡黄色固体として得た。

【0050】

１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２８（ｓ，４Ｈ），７．５６（ｓ，４Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，８Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，７Ｈ），３．８５（ｓ，１１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１１Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ）．
中間体５の合成

【化6】

【0051】

１０Ｌの四口丸底フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロフェノール（５００ｇ、２．６２ｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５Ｌ）、炭酸カリウム（１２５３ｇ、９．０７モル、３．４６当量）および（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸エチル（１０１０ｇ、５．２３モル、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。次に、１５Ｌの水を加えて反応をクエンチさせ、３×１０Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、４×２０Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、５００ｇ（６３％）のエチル（２Ｅ）－４－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ｂｕｔ－２－エノエート（５）を白色固体として得た。
中間体６の合成

【化7】

【0052】

窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２Ｌの三口丸底フラスコに、エチル（２Ｅ）－４－（２－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）ｂｕｔ－２－エノエート（１２５ｇ、４１２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化ベンジルトリエチルアザニウム（９９ｇ、４３４．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ギ酸ナトリウム二水和物（４５．１ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、０．０３当量）、炭酸ナトリウム（９２ｇ、８６８．０１ｍｍｏｌ、２．１０当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２５Ｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応を４回繰り返した。反応混合物を化合し、固体を濾別した。濾液を１０Ｌの塩水で希釈し、３×５Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を化合して、４×６Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合して、真空下で濃縮した。これにより、２５８ｇ（粗）のエチル２－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）アセテート（６）が淡黄色の油として得られた。
中間体７の合成

【化8】

【0053】

５Ｌ丸底フラスコに、２－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１４７ｇ、６６１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１Ｌ）、テトラヒドロフラン（１Ｌ）、水（１Ｌ）、およびＬｉＯＨ（４７．７ｇ、１．９９ｍｏｌ、３．０１当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応を２回繰り返した。混合物を真空下で濃縮し、次いで１Ｌのジクロロメタンで抽出した。水層を回収し、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）により層のｐＨを１～３に調整した。得られた溶液を３×１Ｌの酢酸エチルで抽出し、化合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１６０ｇ（６２％）の２－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）酢酸（７）が白色固体として得られた。
中間体８の合成

【化9】

【0054】

１０Ｌの丸底フラスコに、２－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）酢酸（１６０ｇ、８２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（４３６ｇ、８．１６ｍｏｌ、９．８９当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６Ｌ）、ＤＩＥＡ（１０６４ｇ、８．２４ｍｏｌ、９．９９当量）、および、ＨＡＴＵ（３７６ｇ、９８８．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を１０Ｌの水で希釈した。固体を濾過により収集して、１２６ｇ（７８％）の２－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）アセトアミド（８）を白色固体として得た。
結晶形態Ｉでの９－ＩＮＧ－４１の合成

【化10】

【0055】

ｔ－ＢｕＯＫ（１２００ｍＬ、ＴＨＦ中で１ｍｏｌ／Ｌ）を、エチル２－［５－メチル－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－フロ［２，３－ｆ］インドール－７－イル］－２－オキソアセテート（１００ｇ、３６５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）アセトアミド（７２ｇ、３７２．７ｍｍｏｌ、１．０２当量）、テトラヒドロフラン（３Ｌ）の溶液に、０℃、窒素下で滴下して添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２ＬのＮＨ_４Ｃｌ（水中の飽和溶液）に注ぎ、４×２Ｌのジクロロメタンで抽出した。有機層を化合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジクロロメタン／石油エーテル（１／１／５）を用いてシリカゲルカラムにかけた。収集した画分を化合し、真空下で濃縮して、１０７．９ｇ（７４％）の３－（５－フルオロ－１－ベンゾフラン－３－イル）－４－［５－メチル－２Ｈ、５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル］－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオンを赤色固体として得た。この赤い固体は、９－ＩＮＧ－４１結晶形態Ｉである。ＭＳ－ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。

【0056】

実施例３：９－ＩＮＧ－４１結晶形態ＩＩの調製
９－ＩＮＧ－４１の結晶形態ＩＩは、以下のように９－ＩＮＧ－４１の溶液のゆっくりとした蒸発によって調製された。２９．１２ｍｇの９－ＩＮＧ－４１（形態Ｉ）をガラスバイアルに量り取り、３ｍＬの３－メチルブタノールを添加した。８０．４３ｍｇの９－ＩＮＧ－４１（形態Ｉ）を別のガラスバイアルに量り入れ、３ｍＬのアセトンを加えた。得られた懸濁液を濾過し、１００μＬの各濾液を９６ウェルプレートのウェルで混合した。混合物を実験室のドラフト内にて周囲条件下で蒸発させ、固体の９－ＩＮＧ－４１結晶形態ＩＩを得た。この材料により、図１に示すＸＲＰＤが生成された。

【0057】

実施例４：９－ＩＮＧ－４１結晶形態ＩＩの調製
約１００ｍｇの９－ＩＮＧ－４１形態Ｉをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール：アセトニトリルの１０：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合物７ｍｌをバイアルに加えた。混合物を８０℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態ＩＩ９－ＩＮＧ－４１を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。ＸＲＰＤは、得られた固体が形態ＩＩであることを示した。

【0058】

実施例５：９－ＩＮＧ－４１結晶形態ＩＩの調製
約２．０ｇの形態Ｉをバイアルに量り入れた。イソアミルアルコール：アセトニトリルの１０：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合物１５０ｍｌをバイアルに加えた。混合物を９０℃で加熱して溶液を得、これを続いて濾過し、形態ＩＩ９－ＩＮＧ－４１を播種した。混合物を室温まで冷却しながら撹拌し、結晶化した。結晶性固体（１．４６ｇ）は、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡによって特徴付けられた。ＰＬＭは、結晶性固体が不規則な塊の結晶であることを示した。ＸＲＰＤ（図２を参照）は、結晶性固体が形態ＩＩであることを示した。ＤＳＣは、形態ＩＩの融解に起因する２１６℃の開始温度の最初の吸熱を示し、続いて形態Ｉ結晶化に起因する発熱、続いて開始温度２２８℃の２番目の吸熱を示した（図３を参照）。これは、フォームＩの溶融に起因する。ＴＧＡは、２５０℃の前に重量で約０．４％減少する形態を示した。図４を参照。

【0059】

実施例６：機械的および圧力効果
１０．０ｍｇの９－ＩＮＧ－４１形態ＩＩを乳鉢に量り入れ、５分間粉砕した。残った固体を収集し、ＸＲＰＤにより分析した。粉砕された固体は形態ＩＩ９－ＩＮＧ－４１のままであった。

【0060】

４．５０ｍｇの形態ＩＩは、錠剤に圧縮された。次いで、錠剤を粉末に粉砕し、ＸＲＰＤにより分析した。圧縮は結晶形態に影響を与えなかった。

【0061】

実施例７：熱処理－アモルファス９－ＩＮＧ－４１の調製
９－ＩＮＧ－４１形態ＩＩは、１０℃／分の速度で２６０℃の最終温度までＤＳＣにより加熱された。融解した生成物をすぐに氷浴に入れ、１５分間保持した。残留物をＸＲＰＤで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。

【0062】

９－ＩＮＧ－４１形態ＩＩは、１０℃／分の速度で２６０℃の最終温度まで加熱され、次いで、－４０℃まで冷却され、同じ加熱速度で２６０℃まで再加熱され、次いで４０℃まで冷却された。残留物をＸＲＰＤで分析したところ、材料がアモルファスであることが示された。

【0063】

実施例８：溶解度研究－２４時間
形態Ｉまたは形態ＩＩのいずれかである９－ＩＮＧ－４１を、バイアル中の１０の異なる溶媒のそれぞれ１ｍＬに加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で２４時間、シェーカー内にて２０００ｒｐｍで振盪した。混合物を視覚的に調べ、飽和を確認した。２４時間後、１ｍＬの懸濁液を０．４５μｍのナイロン精密濾過膜でそれぞれ別の透明なガラス製バイアルに濾過した。濾液をＨＰＬＣで分析し、残りの固体を、ＸＲＰＤを使用して分析した。溶解度の結果を以下の表２に示す。

【表2】

【0064】

形態Ｉが出発物質である実験における残りの固体は形態Ｉのままであった。

【0065】

形態ＩＩが出発物質である実験における残りの固体は、水およびゴマ油での実験を除いて、形態が変化した。水とゴマ油の実験では、残りの固体は形態ＩＩであった。エタノール実験では、残りの固体は溶媒和物であった。他の実験では、固体は形態Ｉのように見えた。

【0066】

実施例９：溶解度研究－１時間
工程１：十分な量の形態Ｉを１ｍＬの溶媒（ＥｔＯＨ、ラブラソール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００：Ｔｗｅｅｎ８０：ＥｔＯＨ（７５：８：１７）およびＰＥＧ３００：ＢｚＯＨ：水（６５：１０：２５））に加えて、懸濁液を作製した。サンプルを、室温で２４時間、シェーカー内にて２０００ｒｐｍで振盪した。

【0067】

工程２：飽和を確実にするために、バイアルを目視検査した。１ｍＬの懸濁液を、２４時間で０．４５μｍのナイロン精密濾過膜を通して別の清潔な透明なガラス製バイアルに濾過した。濾液をＨＰＬＣで分析した。

【0068】

工程３：過剰の形態ＩＩを工程２の６つの残留濾液にそれぞれ添加して、懸濁液を作製した。サンプルをシェーカーにて２０００ｒｐｍで１時間振盪した。１時間後、懸濁液を、０．４５μｍナイロン精密濾過膜を通して別の清潔なガラスバイアルに濾過した。濾液をＨＰＬＣで分析し、残りの固体を、ＸＲＰＤを使用して分析した。

【表3】

【0069】

ラブラソール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、およびＰＥＧ４００：Ｔｗｅｅｎ８０：ＥｔＯＨ（７５：８：１７）中の残りの固体は形態Ｉであり、固体の形態ＩＩが急速に形態Ｉに変換することを示している。残りの固体の結晶形態は、ＥｔＯＨおよびＰＥＧ３００：ＢｚＯＨ：水（６５：１０：２５）では変化しなかった。

【0070】

実施例１０：ゴマ油における溶解度
ゴマ油中の９－ＩＮＧ－４１の溶解度は、ＨＰＬＣでは測定できない。溶解度は、ゴマ油に形態Ｉ（または形態ＩＩ）の秤量した部分を追加することによって推定された。サンプルを室温で２４時間撹拌し、バイアルを目視で検査して溶解を確認した。添加した固体が２４時間で溶解しなくなるまで、この方法で固体を添加した。結果を以下の表４に示す。

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【手続補正書】

【提出日】2023-10-16

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

３－（５－フルオロベンゾフラン－３－イル）－４－（５－メチル－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）ピロール－２，５－ジオンの結晶形態ＩＩである、固体形態。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0006】

９－ＩＮＧ－４１の新規な固体形態（多形体および溶媒和物を含む）が必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 国際公開第２００８／０７７１３８号
（非特許文献）
（非特許文献１） ＩＲＩＮＡ Ｎ． ＧＡＩＳＩＮＡ ＥＴ ＡＬ：，"Ｆｒｏｍ ａ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｅａｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ－（ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｍａｌｅｉｍｉｄｅｓ ａｓ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｋｉｎａｓｅ ３［ｂｅｔａ］ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔｈａｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ"， ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ， Ｖｏｌ． ５２， Ｎｏ． ７， ０９ Ａｐｒｉｌ ２００９ （２００９－０４－０９）， ｐａｇｅ １８５３－１８６３， ＸＰ０５５５１６４８３
（非特許文献２） ＣＡＩＲＡ ＥＤ － ＭＯＮＴＣＨＡＭＰ ＪＥＡＮ－ＬＵＣ， "Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"， ＴＯＰＩＣＳ ＩＮ ＣＵＲＲＥＮＴ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ； ［ＴＯＰＩＣＳ ＩＮ ＣＵＲＲＥＮＴ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ］， ＳＰＲＩＮＧＥＲ， ＢＥＲＬＩＮ， ＤＥ，Ｖｏｌ． １９８， ０１ Ｊａｎｕａｒｙ １９９８ （１９９８－０１－０１）， ｐａｇｅ １６３－２０８， ＸＰ００８１６６２７６

【外国語明細書】