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▶ アンマ セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024105444
(43)【公開日】2024-08-06
(54)【発明の名称】治療剤の制御放出用組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 47/42 20170101AFI20240730BHJP
A61K 31/445 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/7088 20060101ALI20240730BHJP
A61K 38/02 20060101ALI20240730BHJP
A61K 38/26 20060101ALI20240730BHJP
A61K 38/28 20060101ALI20240730BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240730BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240730BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240730BHJP
A61P 23/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240730BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240730BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240730BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240730BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20240730BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240730BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240730BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240730BHJP
C07K 7/06 20060101ALI20240730BHJP
C07K 7/08 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
A61K47/42
A61K31/445 ZNA
A61K31/7088
A61K38/02
A61K38/26
A61K38/28
A61K45/00
A61P3/10
A61P9/12
A61P11/06
A61P23/00
A61P25/04
A61P25/22
A61P25/24
A61P29/00
A61P31/04
A61P31/10
A61P35/00
A61P37/04
A61P37/06
A61K39/395 D
A61K39/395 N
C07K7/06
C07K7/08
A61K31/445
A61K47/42 ZNA
【審査請求】有
【請求項の数】17
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024075736
(22)【出願日】2024-05-08
(62)【分割の表示】P 2021504136の分割
【原出願日】2019-04-05
(31)【優先権主張番号】62/653,951
(32)【優先日】2018-04-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】520387025
【氏名又は名称】アンマ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＭＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(72)【発明者】
【氏名】マイケル エム セカール
(72)【発明者】
【氏名】マニシュ シングハル
(57)【要約】 （修正有）
【課題】新規ペプチドおよび薬学的に活性な化合物の制御放出におけるそれらの使用方法を提供する。
【解決手段】ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’・・・式Ｉ’
を含む組成物であって、式中、Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、組成物とする。
【選択図】図１
【解決手段】ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’・・・式Ｉ’
を含む組成物であって、式中、Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、組成物とする。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なく
とも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペ
プチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含む、組成物。
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なく
とも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペ
プチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含む、組成物。
【請求項2】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％を有
するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％を有するペプチドであ
るか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むが、ただし、前記式
Ｉのペプチドが約９～２１個のアミノ酸を含む、組成物。
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％を有
するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％を有するペプチドであ
るか、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むが、ただし、前記式
Ｉのペプチドが約９～２１個のアミノ酸を含む、組成物。
【請求項3】
溶媒をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記溶媒がテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは
アセトニトリルである、請求項３に記載の組成物。
アセトニトリルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請
求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニン、またはヒスチジンから選択され
る、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
る、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニ
ン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、
グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物
。
ン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、
グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物
。
【請求項8】
Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも２５％および残りは中性アミノ酸を含み、Ｗが塩基性ア
ミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請
求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
ミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請
求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
Ｂが酸性アミノ酸を１００％含み、Ｗが塩基性アミノ酸を１００％含むか、またはその
逆である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
逆である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含む、請求項１～９のいず
れか一項に記載の組成物。
れか一項に記載の組成物。
【請求項11】
ＢおよびＷのそれぞれが同数（それぞれ３つ）のアミノ酸を含む、請求項１～１０のい
ずれか一項に記載の組成物。
ずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが同数（それぞれ３つ）のアミノ酸を含む、請求項１～１１
のいずれか一項に記載の組成物。
のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記式Ｉ’またはＩのペプチドが、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＬ
ＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、Ｒ
ＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、Ｒ
ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、ＲＲＲ
ＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである、請求項１～
１２のいずれか一項に記載の組成物。
ＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、Ｒ
ＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、Ｒ
ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、ＲＲＲ
ＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである、請求項１～
１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖
尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制
剤である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制
剤である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
前記薬学的に活性な化合物が抗糖尿病剤である、請求項１～１４のいずれか一項に記載
の組成物。
の組成物。
【請求項16】
前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組
成物。
成物。
【請求項17】
前記薬学的に活性な化合物が、抗体、ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、ＦＡ
Ｂフラグメント、アフィボディ、タンパク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体か
ら選択される大分子である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
Ｂフラグメント、アフィボディ、タンパク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体か
ら選択される大分子である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記大分子がタンパク質またはヌクレオチドである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項19】
約１：０．１～約１：１である前記薬学的に活性な化合物の式ＩまたはＩ’の化合物に
対する重量比を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
対する重量比を有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項20】
前記薬学的に活性な化合物の前記式ＩまたはＩ’の化合物に対する前記重量比が約１：
２～約１：２０である、請求項１９に記載の組成物。
２～約１：２０である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項21】
前記薬学的に活性な化合物の前記式ＩまたはＩ’の化合物に対する前記重量比が約１：
１１～約１：１００である、請求項２０に記載の組成物。
１１～約１：１００である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
前記式ＩまたはＩ’の化合物が、前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、
請求項２１に記載の組成物。
請求項２１に記載の組成物。
【請求項23】
前記式ＩまたはＩ’の化合物が、分子内および／または分子間スタッキングを介して、
前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、請求項２２に記載の組成物。
前記薬学的に活性な化合物の周りで自己組織化する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項24】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥのペプチドを含む、組成物。
ｉｉ）式ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥのペプチドを含む、組成物。
【請求項25】
前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項26】
前記薬学的に活性な化合物がリラグルチド、インスリンまたはロピバカイン代謝物であ
る、請求項２５に記載の組成物。
る、請求項２５に記載の組成物。
【請求項27】
前記薬学的に活性な化合物の前記ペプチドに対する重量比が約１：０．１～約１：１の
範囲である、請求項２６に記載の組成物。
範囲である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項28】
前記薬学的に活性な化合物の前記ペプチドに対する重量比が約１：２～約１：２０の範
囲である、請求項２７に記載の組成物。
囲である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項29】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくと
も７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプ
チドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉ’のペプチ
ドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくと
も７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプ
チドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉ’のペプチ
ドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
【請求項30】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む制御放出製剤であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有す
るペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉ
のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉのペプチド
に対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む制御放出製剤であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有す
るペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式Ｉ
のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉのペプチド
に対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
【請求項31】
式Ｉ’のペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
であって、式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくと
も７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプ
チドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
であって、式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくと
も７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプ
チドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項32】
式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
であって、式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有す
るペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式
Ｉのペプチドが約９～２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
であって、式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有す
るペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式
Ｉのペプチドが約９～２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項33】
前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請
求項３１または３２に記載のペプチド。
求項３１または３２に記載のペプチド。
【請求項34】
前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニンまたはヒスチジンから選択される
、請求項３１～３３のいずれか一項に記載のペプチド。
、請求項３１～３３のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項35】
前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニ
ン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、
グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載のペ
プチド。
ン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、
グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載のペ
プチド。
【請求項36】
Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含み、Ｗが塩基性ア
ミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請
求項３１～３５のいずれか一項に記載のペプチド。
ミノ酸を少なくとも７５％および残りは中性アミノ酸を含むか、またはその逆である、請
求項３１～３５のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項37】
Ｂが酸性アミノ酸を１００％含みＷが塩基性アミノ酸を１００％含むか、またはその逆
である、請求項３１～３６のいずれか一項に記載のペプチド。
である、請求項３１～３６のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項38】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、３～６個のアミノ酸を含む、請求項３１～３７
のいずれか一項に記載のペプチド。
のいずれか一項に記載のペプチド。
【請求項39】
ＢおよびＷのそれぞれが同数のアミノ酸を含む、請求項３１～３８のいずれか一項に記
載のペプチド。
載のペプチド。
【請求項40】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが同数のアミノ酸を含む、請求項３１～３９のいずれか一項
に記載のペプチド。
に記載のペプチド。
【請求項41】
前記ペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ
、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ
、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬ
ＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬ
ＬＲＲＲまたはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである、請求項３１～４０のいずれか一
項に記載のペプチド。
、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ
、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬ
ＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬ
ＬＲＲＲまたはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである、請求項３１～４０のいずれか一
項に記載のペプチド。
【請求項42】
薬物を必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくと
も７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプ
チドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’が全て存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～
２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％ま
たは塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくと
も７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプ
チドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’が全て存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～
２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
【請求項43】
薬物を必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有す
るペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式
Ｉのペプチドが約９～２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
ＢおよびＷのそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性ア
ミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有す
るペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、前記式
Ｉのペプチドが約９～２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
【請求項44】
前記組成物が請求項１～２８のいずれか一項に記載されるものである、請求項４２また
は４３に記載の薬物送達方法。
は４３に記載の薬物送達方法。
【請求項45】
経口、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜下腔内、筋肉内、頭蓋内、経鼻、局所または経皮
経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項４２～４４のいずれか一
項に記載の薬物送達方法。
経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項４２～４４のいずれか一
項に記載の薬物送達方法。
【請求項46】
経口経路により前記対象に前記組成物を投与することを含む、請求項４２～４５のいず
れか一項に記載の薬物送達方法。
れか一項に記載の薬物送達方法。
【請求項47】
前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖
尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制
剤である、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制
剤である、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の薬物送達方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年４月６日に提出された米国仮出願第６２／６５３，９５１号に対す
る米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、その全体が参照により本明細書に
組み込まれる。
本願は、２０１８年４月６日に提出された米国仮出願第６２／６５３，９５１号に対す
る米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、その全体が参照により本明細書に
組み込まれる。
【0002】
本開示は、一般に、新規ペプチドおよび薬学的に活性な化合物の制御放出におけるそれ
らの使用に関する。
らの使用に関する。
【背景技術】
【0003】
非経口制御放出システムは、投薬または注射の数を減らすという利点を提供する。デポ
およびインプラントが使用され、これらは数か月から１年使用できる。これらの送達シス
テムは、制御された速度で薬物を局所的にまたは全身循環に送達する。長期作用を有する
非経口剤形は、医学的および経済的に重要である。注射可能な薬物製剤を含む薬物の送達
は、多くの場合、マイクロカプセル化、相反転および拡散などのメカニズムを使用する薬
物送達マトリックスの使用によって達成される。注射後、薬物送達マトリックスは、一般
に、ゆっくりとかつ制御された方法で薬物を放出する。薬物送達マトリックスはまた、複
数回の注射の必要性を低減および／または排除することができる。そのようなマトリック
スは、しばしば、ポリマー、溶媒、および薬物などの少なくとも拡散を制御する不活性な
賦形剤を含む。場合によっては、薬物はマトリックスに非常に溶けやすく、マトリックス
からの放出が速すぎることがある。他の場合では、薬物はマトリックス中で不安定である
。
およびインプラントが使用され、これらは数か月から１年使用できる。これらの送達シス
テムは、制御された速度で薬物を局所的にまたは全身循環に送達する。長期作用を有する
非経口剤形は、医学的および経済的に重要である。注射可能な薬物製剤を含む薬物の送達
は、多くの場合、マイクロカプセル化、相反転および拡散などのメカニズムを使用する薬
物送達マトリックスの使用によって達成される。注射後、薬物送達マトリックスは、一般
に、ゆっくりとかつ制御された方法で薬物を放出する。薬物送達マトリックスはまた、複
数回の注射の必要性を低減および／または排除することができる。そのようなマトリック
スは、しばしば、ポリマー、溶媒、および薬物などの少なくとも拡散を制御する不活性な
賦形剤を含む。場合によっては、薬物はマトリックスに非常に溶けやすく、マトリックス
からの放出が速すぎることがある。他の場合では、薬物はマトリックス中で不安定である
。
【0004】
Ｈｉｇｕｃｈｉモデルによると、マトリックスまたはデポ内での薬物の輸送は薬物放出
動態にとって決定的に重要であり、均一媒体に溶解した薬物の拡散性および溶解性に関連
している。
動態にとって決定的に重要であり、均一媒体に溶解した薬物の拡散性および溶解性に関連
している。
【0005】
従来のデポアプローチでは、薬学的に活性な薬物のマトリックスへの溶解度を考慮した
が、薬物が注入された水性媒体（たとえば、固相と液相の両方を含む）での薬物の溶解度
は考慮されていない。
が、薬物が注入された水性媒体（たとえば、固相と液相の両方を含む）での薬物の溶解度
は考慮されていない。
【0006】
本開示は、これらの問題および関連する問題に取り組み、それを作製する方法および使
用する方法とともに、薬学的に活性な薬剤の制御放出のための改善された組成物を提供す
る。
用する方法とともに、薬学的に活性な薬剤の制御放出のための改善された組成物を提供す
る。
【発明の概要】
【0007】
異なる種類の天然アミノ酸は、あらゆる官能基における各原子の双極子モーメントによ
り、極性、非極性、疎水性または親油性官能基を構成することを含む、異なる分子特性を
有する可能性がある。本開示は、概して、新規ペプチドを含む組成物、それらを作製する
方法、および薬学的に活性な薬剤の制御放出のためにそれらを使用する方法を提供する。
酸性、中性、および塩基性アミノ酸の独自の組み合わせを含むペプチドは、薬学的に活性
な化合物と非共有結合的に結合されるか、または薬学的に活性な化合物と組み合わせて使
用されて、薬学的に活性な化合物の制御放出を可能にする。
り、極性、非極性、疎水性または親油性官能基を構成することを含む、異なる分子特性を
有する可能性がある。本開示は、概して、新規ペプチドを含む組成物、それらを作製する
方法、および薬学的に活性な薬剤の制御放出のためにそれらを使用する方法を提供する。
酸性、中性、および塩基性アミノ酸の独自の組み合わせを含むペプチドは、薬学的に活性
な化合物と非共有結合的に結合されるか、または薬学的に活性な化合物と組み合わせて使
用されて、薬学的に活性な化合物の制御放出を可能にする。
【0008】
一実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ
酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％
の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を
有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’はそれぞれ独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、また
は隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しない
か、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含む。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ
酸または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％
の酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を
有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’はそれぞれ独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、また
は隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しない
か、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９
～２１個のアミノ酸を含む。
【0009】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドが約９～２１個のアミノ酸を含む。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドが約９～２１個のアミノ酸を含む。
【0010】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥのペプチドを含む組成物を提供する。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥのペプチドを含む組成物を提供する。
【0011】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣
接するＵ’およびＷ’が存在しないか、隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、または
すべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～２１個の
アミノ酸を含む。
ここで、薬学的に活性な化合物の放出は、式Ｉ’のペプチドに対する薬学的に活性な化合
物の重量比を調整することにより制御される。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣
接するＵ’およびＷ’が存在しないか、隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、または
すべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～２１個の
アミノ酸を含む。
ここで、薬学的に活性な化合物の放出は、式Ｉ’のペプチドに対する薬学的に活性な化合
物の重量比を調整することにより制御される。
【0012】
別の実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドは約９～２１個のアミノ酸を含み、
薬学的に活性な化合物の放出は、式Ｉのペプチドに対する薬学的に活性な化合物の重量比
を調整することにより制御される。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む制御放出製剤を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドは約９～２１個のアミノ酸を含み、
薬学的に活性な化合物の放出は、式Ｉのペプチドに対する薬学的に活性な化合物の重量比
を調整することにより制御される。
【0013】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣
接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、
またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～２
１個のアミノ酸を含む。
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆であり、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣
接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、
またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～２
１個のアミノ酸を含む。
【0014】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を提供し、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
【0015】
別の実施形態では、本開示は、薬物送達方法を提供し、この方法は、それを必要とする
対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれは独立して２～９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣
接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、
またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～２
１個のアミノ酸を含む。
対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含み、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれは独立して２～９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣
接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、
またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～２
１個のアミノ酸を含む。
【0016】
別の実施形態では、本開示は、薬物送達方法を提供し、この方法は、それを必要とする
対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を投与することを含み、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれは独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を投与することを含み、式中、
ＢとＷはそれぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基性
アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有する
ペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドであるか
、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれは独立して２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉのペ
プチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
【0017】
本開示の他の特徴および利点は、以下の発明の説明に記載されており、部分的にはその
説明から明らかであるか、または本発明の実施によって知ることができる。本発明は、書
面の説明およびその特許請求の範囲で特に指摘された組成物および方法によって実現およ
び達成される。
説明から明らかであるか、または本発明の実施によって知ることができる。本発明は、書
面の説明およびその特許請求の範囲で特に指摘された組成物および方法によって実現およ
び達成される。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】リラグルチド－Ａ９からのリラグルチドの累積放出％を示す。
【図2】インスリン－Ａ６、インスリン－Ａ８、およびインスリン－Ａ９の累積放出％を示す。
【図3】インスリングラルギン－Ａ９からのインスリングラルギンの累積放出％を示す。
【図4】リラグルチド／ｒｈ－インスリン－Ａ９からのリラグルチドおよびｒｈ－インスリンの累積放出％を示す。
【図5】ロピバカイン代謝物－Ａ９からのロピバカイン代謝物の累積放出％を示す。
【図6】リラグルチド－Ａ６からのリラグルチドのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図7】リラグルチド－Ａ９からのリラグルチドのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図8】インスリングラルギン－Ａ６からのインスリングラルギンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図9】ｒｈ－インスリン－Ａ９からのｒｈ－インスリンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図10】リラグルチド－インスリングラルギン－Ａ９からのリラグルチドおよびインスリングラルギンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図11】リラグルチド－Ａ９からのリラグルチドのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図12】ｒｈ－インスリン－Ａ９からのｒｈ－インスリンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図13】インスリングラルギン－Ａ９からのインスリングラルギンのインビボ血清レベルの結果を示す。
【図14】リラグルチド－ｒｈ－インスリン－Ａ９からのリラグルチドおよびｒｈ－インスリンのインビボ血清レベルの結果を示している。
【図15】ケタミン－Ａ７によるゲル形成を示す、ケタミンＨＣｌ－Ａ７製剤と比較したケタミンＨＣｌ水性ボーラスを含むバイアルを示す。
【図16】ケタミン ＨＣｌ－Ａ９からのケタミン ＨＣｌの累積放出％を示す。
【図17】ケタミン ＨＣｌ－Ａ７からのケタミン ＨＣｌの累積放出％を示す。
【図18】２つの異なる比率（１：０．５および１：１）でのケタミンＨＣｌ－Ａ７からのケタミンＨＣｌの放出速度を示す。
【図19】エタネルセプト－Ａ９からのエタネルセプトの累積放出率を示す。
【図20】リラグルチド－Ａ９、リラグルチド－Ａ１１、リラグルチド－Ａ１３、リラグルチド－Ａ１４、リラグルチド－Ａ１５、リラグルチド－Ａ１６、リラグルチド－Ａ１８、およびリラグルチド－Ａ１９からのリラグルチドの累積放出％を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどを説明している。しかし、そのような説
明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態
の説明として提供されていることが認識されるべきである。
明は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、代わりに、例示的な実施形態
の説明として提供されていることが認識されるべきである。
【0020】
本明細書で使用される場合、以下の語、句、および記号は、それらが使用される文脈が
そうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図
している。
そうではないことを示す範囲を除いて、概して以下に記載される意味を有することを意図
している。
【0021】
「ａ」または「ａｎ」実体という用語は、その実体の１つまたは複数を指すことが留意
されるべきである。例えば、「抗体」は、１つ以上の抗体を表すと理解される。したがっ
て、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」という用語は
、本明細書では互換的に使用することができる。
されるべきである。例えば、「抗体」は、１つ以上の抗体を表すと理解される。したがっ
て、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」という用語は
、本明細書では互換的に使用することができる。
【0022】
本明細書で使用される場合、「ポリアミノ酸」という用語は、単数の「ポリペプチド」
および複数の「ポリペプチド」を包含することを意図し、アミド結合（ペプチド結合とし
ても知られる）によって直線的に連結されたモノマー（アミノ酸）から構成される分子を
指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の１つまたは複数の鎖
を指し、特定の長さの生成物を指すのではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、ト
リペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミ
ノ酸の単数または複数の鎖を指すために使用されるその他の用語は、「ポリペプチド」の
定義の範囲に含まれ、そして「ポリペプチド」という用語は、これらの用語の代わりに、
またはこれらの用語と交換可能に使用することができる。「ポリペプチド」という用語は
また、限定されないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／
遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、または非天然アミノ酸による修飾を含む
、ポリペプチドの発現後修飾の産物を指すことを意図する。ポリペプチドは、天然の生物
学的供給源に由来するか、または組換え技術によって生成され得るが、指定された核酸配
列から必ずしも翻訳されるとは限らない。それは、化学合成を含む任意の様式で生成され
得る。
および複数の「ポリペプチド」を包含することを意図し、アミド結合（ペプチド結合とし
ても知られる）によって直線的に連結されたモノマー（アミノ酸）から構成される分子を
指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の１つまたは複数の鎖
を指し、特定の長さの生成物を指すのではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、ト
リペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミ
ノ酸の単数または複数の鎖を指すために使用されるその他の用語は、「ポリペプチド」の
定義の範囲に含まれ、そして「ポリペプチド」という用語は、これらの用語の代わりに、
またはこれらの用語と交換可能に使用することができる。「ポリペプチド」という用語は
また、限定されないが、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／
遮断基による誘導体化、タンパク質分解的切断、または非天然アミノ酸による修飾を含む
、ポリペプチドの発現後修飾の産物を指すことを意図する。ポリペプチドは、天然の生物
学的供給源に由来するか、または組換え技術によって生成され得るが、指定された核酸配
列から必ずしも翻訳されるとは限らない。それは、化学合成を含む任意の様式で生成され
得る。
【0023】
「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」とは、診断
、予後、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物の対象を意味する。哺乳動物の
対象には、ヒト、家畜、農場動物、動物園、スポーツ、またはペットの動物、例えば、イ
ヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、乳牛、畜牛などが含まれる。
、予後、または治療が望まれる任意の対象、特に哺乳動物の対象を意味する。哺乳動物の
対象には、ヒト、家畜、農場動物、動物園、スポーツ、またはペットの動物、例えば、イ
ヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、乳牛、畜牛などが含まれる。
【0024】
本明細書で使用する場合、「治療を必要とする患者へ」または「治療を必要とする対象
」などの語句は、例えば、検出のため、診断手順および／または治療のために使用される
本開示の抗体または組成物の投与から恩恵を受ける、哺乳動物対象などの対象を含む。
」などの語句は、例えば、検出のため、診断手順および／または治療のために使用される
本開示の抗体または組成物の投与から恩恵を受ける、哺乳動物対象などの対象を含む。
【0025】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置と
、予防的または防止的措置の両方を指し、目的は、癌の進行などの望ましくない生理学的
変化または障害を防止または遅延（軽減）することである。有益なまたは所望の臨床結果
には、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、安定化した
疾患の状態（すなわち悪化しない）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善また
は緩和、および寛解（部分的または全体的）が含まれるが、これらに限定されない。「治
療」はまた、治療を受けない場合の予想される生存と比較して、生存を延長することを意
味することもある。治療を必要とする人は、状態または障害を既に有するもの、ならびに
状態または障害を有する傾向があるもの、または状態または障害が予防されるべきものを
含む。
、予防的または防止的措置の両方を指し、目的は、癌の進行などの望ましくない生理学的
変化または障害を防止または遅延（軽減）することである。有益なまたは所望の臨床結果
には、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、安定化した
疾患の状態（すなわち悪化しない）、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善また
は緩和、および寛解（部分的または全体的）が含まれるが、これらに限定されない。「治
療」はまた、治療を受けない場合の予想される生存と比較して、生存を延長することを意
味することもある。治療を必要とする人は、状態または障害を既に有するもの、ならびに
状態または障害を有する傾向があるもの、または状態または障害が予防されるべきものを
含む。
【0026】
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、その値またはパラメータ自体に向けら
れる実施形態を含む（および説明する）値またはパラメータを指す。ある特定の実施形態
では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」とい
う用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は
、示された量±１％を含む。例えば、定量的測定の文脈で使用される場合、「約」という
用語は、示された量±１０％、±５％または±１％を指す。また、「約Ｘ」という用語に
は、「Ｘ」の記載が含まれる。
れる実施形態を含む（および説明する）値またはパラメータを指す。ある特定の実施形態
では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」とい
う用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は
、示された量±１％を含む。例えば、定量的測定の文脈で使用される場合、「約」という
用語は、示された量±１０％、±５％または±１％を指す。また、「約Ｘ」という用語に
は、「Ｘ」の記載が含まれる。
【0027】
ペプチド
本開示は、４未満のｌｏｇＰ値を有するものなどの薬学的に活性な化合物の制御放出の
ために有用な新しいペプチドを提供する。ペプチドは、酸性、塩基性、および中性アミノ
酸の特定のパターンを有し、これにより、薬学的に活性な化合物の独特で驚くべき制御さ
れた放出がもたらされる。好ましい実施形態では、ペプチドは、主に酸性のペプチドフラ
グメント、主に塩基性のペプチドフラグメント、およびそれらの間により中性のペプチド
フラグメントを含む。理論に拘束されることはないが、酸性フラグメントと塩基性フラグ
メントの両方を含むことにより、ペプチドは互いに相互作用し、ナノまたはマイクロ構造
を形成することができると考えられる。そのようなナノまたはマイクロ構造は、薬物分子
をカプセル化するか、さもなければ結合することができ、カプセル化または結合は、対象
における薬物分子の吸収、放出、またはクリアランスを調節する。
本開示は、４未満のｌｏｇＰ値を有するものなどの薬学的に活性な化合物の制御放出の
ために有用な新しいペプチドを提供する。ペプチドは、酸性、塩基性、および中性アミノ
酸の特定のパターンを有し、これにより、薬学的に活性な化合物の独特で驚くべき制御さ
れた放出がもたらされる。好ましい実施形態では、ペプチドは、主に酸性のペプチドフラ
グメント、主に塩基性のペプチドフラグメント、およびそれらの間により中性のペプチド
フラグメントを含む。理論に拘束されることはないが、酸性フラグメントと塩基性フラグ
メントの両方を含むことにより、ペプチドは互いに相互作用し、ナノまたはマイクロ構造
を形成することができると考えられる。そのようなナノまたはマイクロ構造は、薬物分子
をカプセル化するか、さもなければ結合することができ、カプセル化または結合は、対象
における薬物分子の吸収、放出、またはクリアランスを調節する。
【0028】
酸性、中性および塩基性アミノ酸の組み合わせを含むペプチドは、薬学的に活性な化合
物と非共有結合的に結合させるか、または薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用して
、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にすることができる。
物と非共有結合的に結合させるか、または薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用して
、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にすることができる。
【0029】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’，
Ｉ’
を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆である。
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～
２１個のアミノ酸を含む。
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’，
Ｉ’
を提供し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’のそれぞれは、独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸
または７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の
酸性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有
するペプチドであるか、またはその逆である。
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含み、そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～
２１個のアミノ酸を含む。
【0030】
一実施形態では、本開示は、ＵおよびＵ’が同じである式Ｉ’のペプチドを提供する。
別の実施形態では、ＷおよびＷ’は同じである。別の実施形態では、ＢおよびＢ’は同じ
である。別の実施形態では、ＵおよびＵ’は同じであり、ＷおよびＷ’は同じである。別
の実施形態では、ＢおよびＢ’は同じであり、ＵおよびＵ’は同じであり、ＷおよびＷ’
は同じである。別の実施形態では、隣接するＵ’およびＷ’は存在しない。別の実施形態
では、隣接するＢ’およびＵ’は存在しない。別の実施形態では、すべてのＢ’、Ｕ’お
よびＷ’は存在しない。
別の実施形態では、ＷおよびＷ’は同じである。別の実施形態では、ＢおよびＢ’は同じ
である。別の実施形態では、ＵおよびＵ’は同じであり、ＷおよびＷ’は同じである。別
の実施形態では、ＢおよびＢ’は同じであり、ＵおよびＵ’は同じであり、ＷおよびＷ’
は同じである。別の実施形態では、隣接するＵ’およびＷ’は存在しない。別の実施形態
では、隣接するＢ’およびＵ’は存在しない。別の実施形態では、すべてのＢ’、Ｕ’お
よびＷ’は存在しない。
【0031】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を提供し、式中、
ＢとＷは、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基
性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有す
るペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドである
か、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれは独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉ
のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を提供し、式中、
ＢとＷは、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基
性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有す
るペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドである
か、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれは独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉ
のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
【0032】
いくつかの実施形態では、酸性アミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸から独
立して選択される。いくつかの実施形態では、塩基性アミノ酸は、リジン、アルギニンま
たはヒスチジンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、中性アミノ酸は、ト
リプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシ
ン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、およびプロリンから独
立して選択される。いくつかの実施形態では、ＢまたはＢ’は、システインまたはメチオ
ニンを含まない。いくつかの実施形態では、ＷまたはＷ’は、システインまたはメチオニ
ンを含まない。いくつかの実施形態では、ＵまたはＵ’は、システインまたはメチオニン
を含まない。いくつかの実施形態では、ペプチドはシステインまたはメチオニンを含まな
い。
立して選択される。いくつかの実施形態では、塩基性アミノ酸は、リジン、アルギニンま
たはヒスチジンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、中性アミノ酸は、ト
リプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシ
ン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、およびプロリンから独
立して選択される。いくつかの実施形態では、ＢまたはＢ’は、システインまたはメチオ
ニンを含まない。いくつかの実施形態では、ＷまたはＷ’は、システインまたはメチオニ
ンを含まない。いくつかの実施形態では、ＵまたはＵ’は、システインまたはメチオニン
を含まない。いくつかの実施形態では、ペプチドはシステインまたはメチオニンを含まな
い。
【0033】
いくつかの実施形態では、Ｂは少なくとも７５％（または少なくとも８０％、８５％、
または９０％）の酸性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含み、Ｗは少なくとも７５％
（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）塩基性アミノ酸と残りの中性アミノ
酸、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂは１００％の酸性アミノ酸を含み
、Ｗは１００％の塩基性アミノ酸を含むか、またはその逆も同様である。いくつかの実施
形態では、Ｂのアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸である。いく
つかの実施形態では、Ｂのアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸で
ある。いくつかの実施形態では、Ｗのアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが塩基
性アミノ酸である。一部の実施形態では、Ｗのアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべ
てが塩基性アミノ酸である。
または９０％）の酸性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含み、Ｗは少なくとも７５％
（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）塩基性アミノ酸と残りの中性アミノ
酸、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂは１００％の酸性アミノ酸を含み
、Ｗは１００％の塩基性アミノ酸を含むか、またはその逆も同様である。いくつかの実施
形態では、Ｂのアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸である。いく
つかの実施形態では、Ｂのアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ酸で
ある。いくつかの実施形態では、Ｗのアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが塩基
性アミノ酸である。一部の実施形態では、Ｗのアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべ
てが塩基性アミノ酸である。
【0034】
いくつかの実施形態では、Ｂ’は少なくとも７５％（または少なくとも８０％、８５％
、または９０％）の酸性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含み、Ｗ’は少なくとも７
５％（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）の塩基性アミノ酸および残りの
中性アミノ酸を含むか、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂ’が１００％
酸性アミノ酸を含み、Ｗ’が１００％塩基性アミノ酸を含むか、またはその逆である。い
くつかの実施形態では、Ｂ’のアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ
酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ’のアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべて
が酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗ’のアミノ酸の１つ（中性である）
を除くすべてが塩基性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗ’のアミノ酸の２つ
（中性である）を除くすべてが塩基性アミノ酸である。
、または９０％）の酸性アミノ酸および残りの中性アミノ酸を含み、Ｗ’は少なくとも７
５％（または少なくとも８０％、８５％、または９０％）の塩基性アミノ酸および残りの
中性アミノ酸を含むか、またはその逆である。いくつかの実施形態では、Ｂ’が１００％
酸性アミノ酸を含み、Ｗ’が１００％塩基性アミノ酸を含むか、またはその逆である。い
くつかの実施形態では、Ｂ’のアミノ酸の１つ（中性である）を除くすべてが酸性アミノ
酸である。いくつかの実施形態では、Ｂ’のアミノ酸の２つ（中性である）を除くすべて
が酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗ’のアミノ酸の１つ（中性である）
を除くすべてが塩基性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、Ｗ’のアミノ酸の２つ
（中性である）を除くすべてが塩基性アミノ酸である。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＵまたはＵ’のすべてのアミノ酸は中性である。いくつかの
実施形態では、ＵまたはＵ’は、単一の酸性または塩基性アミノ酸を含む。
実施形態では、ＵまたはＵ’は、単一の酸性または塩基性アミノ酸を含む。
【0036】
ペプチドは、いくつかの実施形態では、少なくとも９個のアミノ酸を含む。いくつかの
実施形態では、ペプチドは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９または２０のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、２５、
２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６または１５以下のアミノ酸を含
む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、２１個以下のアミノ酸を含む。
実施形態では、ペプチドは、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９または２０のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、２５、
２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６または１５以下のアミノ酸を含
む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、２１個以下のアミノ酸を含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ’は、それぞれ独立して、
２～９個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ
’は、それぞれ独立して、同数のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、
Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ’は、それぞれ独立して、３つのアミノ酸を含む。いくつかの実施
形態では、隣接するＵ’およびＷ’は存在しない。別の実施形態では、隣接するＢ’およ
びＵ’は存在しない。別の実施形態では、すべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’は存在しない。
２～９個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ
’は、それぞれ独立して、同数のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｂ、Ｂ’、
Ｕ、Ｕ’、ＷおよびＷ’は、それぞれ独立して、３つのアミノ酸を含む。いくつかの実施
形態では、隣接するＵ’およびＷ’は存在しない。別の実施形態では、隣接するＢ’およ
びＵ’は存在しない。別の実施形態では、すべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’は存在しない。
【0038】
いくつかの実施形態では、式Ｉのペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲ
ＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡ
ＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥ
ＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲ
Ｒ、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである。
ＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡ
ＡＥＥ、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥ
ＥＥＥ、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲ
Ｒ、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤである。
【0039】
いくつかの実施形態では、式Ｉ’のペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥ
ＥＥＥＥである。
ＥＥＥＥである。
【0040】
混合物と組成物
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドおよび薬学的に活性な化合物を含む組成物
も提供される。ペプチドは、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にするために、
薬学的に活性な化合物と非共有結合的に結合するか、またはそれと組み合わせて使用する
ことができる。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドおよび薬学的に活性な化合物を含む組成物
も提供される。ペプチドは、薬学的に活性な化合物の制御放出送達を可能にするために、
薬学的に活性な化合物と非共有結合的に結合するか、またはそれと組み合わせて使用する
ことができる。
【0041】
いくつかの実施形態では、組成物は溶媒をさらに含む。特定の実施形態では、溶媒は、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ルである。
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ルである。
【0042】
開示された組成物および方法は、任意の薬学的に活性な薬剤の制御された送達のために
有用である。いくつかの実施形態では、組成物および方法は、４未満のｌｏｇＰ（分配係
数）値を有する薬学的に活性な化合物のために特に有用である。いくつかの実施形態では
、ｌｏｇｐ値は、約１から２または約２から３または約３から４未満である。いくつかの
実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約－１から－２、または約－２から－３、または約－３か
ら－４未満である。いくつかの実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約－４から４または約－３
から３または約－２から２または約－１から１未満である。
有用である。いくつかの実施形態では、組成物および方法は、４未満のｌｏｇＰ（分配係
数）値を有する薬学的に活性な化合物のために特に有用である。いくつかの実施形態では
、ｌｏｇｐ値は、約１から２または約２から３または約３から４未満である。いくつかの
実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約－１から－２、または約－２から－３、または約－３か
ら－４未満である。いくつかの実施形態では、ｌｏｇｐ値は、約－４から４または約－３
から３または約－２から２または約－１から１未満である。
【0043】
本明細書で使用される場合、用語「ｌｏｇＰ値」は、
室温での薬学的に活性な薬剤の測定されたオクタノール－水分配係数のｌｏｇとして計算
される。
室温での薬学的に活性な薬剤の測定されたオクタノール－水分配係数のｌｏｇとして計算
される。
【0044】
「分配係数」という用語は、平衡状態にある２つの非混和性相の混合物中の化合物の濃
度の比を指す。したがって、この比率は、これらの２つの相における化合物の溶解度の差
の測定値である。典型的には、１つの相は水のような溶媒中にあり、第２の相は疎水性で
ある。したがって、分配係数は、化学物質の親水性または疎水性を測定する。分配係数は
、体内の薬物の分布を推定する際に有用である。オクタノール／水分配係数が高い疎水性
薬物は、主に細胞の脂質二重層などの疎水性領域に分布する。逆に、親水性の薬物（オク
タノール／水分配係数が低い）は、主に血清などの水性領域に見られる。
度の比を指す。したがって、この比率は、これらの２つの相における化合物の溶解度の差
の測定値である。典型的には、１つの相は水のような溶媒中にあり、第２の相は疎水性で
ある。したがって、分配係数は、化学物質の親水性または疎水性を測定する。分配係数は
、体内の薬物の分布を推定する際に有用である。オクタノール／水分配係数が高い疎水性
薬物は、主に細胞の脂質二重層などの疎水性領域に分布する。逆に、親水性の薬物（オク
タノール／水分配係数が低い）は、主に血清などの水性領域に見られる。
【0045】
薬学的に活性な化合物の放出は、薬学的に活性な化合物のペプチドに対する重量比を変
えることによるものを含むがこれに限定されない、多くの異なる方法で制御することがで
きる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１：０．１から約１：１００または約１：
１から約１：８０または約１：３から約１：２０の薬学的に活性な化合物のペプチドに対
する重量比を含む。いくつかの実施形態では、重量比は約１：０．５から約１：１２であ
る。一部の実施形態では、重量比は、約１：０．５、約１：０．７、約１：１、約１：２
、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１
０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：２０、約１
：２５、約１：３５、約１：４５、約１：６０、約１：７５、約１：９０または約１：１
００である。
えることによるものを含むがこれに限定されない、多くの異なる方法で制御することがで
きる。いくつかの実施形態では、組成物は、約１：０．１から約１：１００または約１：
１から約１：８０または約１：３から約１：２０の薬学的に活性な化合物のペプチドに対
する重量比を含む。いくつかの実施形態では、重量比は約１：０．５から約１：１２であ
る。一部の実施形態では、重量比は、約１：０．５、約１：０．７、約１：１、約１：２
、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１
０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５、約１：２０、約１
：２５、約１：３５、約１：４５、約１：６０、約１：７５、約１：９０または約１：１
００である。
【0046】
いくつかの実施形態では、組成物は、約１：０．１から約１：２０または約１：０．５
から約１：８または約１：０．７５から約１：７の薬学的に活性な化合物のペプチドに対
するモル比を含む。いくつかの実施形態では、モル比は約１：１から約１：８である。一
部の実施形態では、モル比は、約１：０．５、約１：０．７、約１：１、約１：２、約１
：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０また
は約１：２０である。
から約１：８または約１：０．７５から約１：７の薬学的に活性な化合物のペプチドに対
するモル比を含む。いくつかの実施形態では、モル比は約１：１から約１：８である。一
部の実施形態では、モル比は、約１：０．５、約１：０．７、約１：１、約１：２、約１
：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０また
は約１：２０である。
【0047】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物の放出は、薬学的に活性な化合物と式
Ｉのペプチドとの重量比を調整することにより制御される。
Ｉのペプチドとの重量比を調整することにより制御される。
【0048】
いくつかの実施形態では、本開示は、ペプチドが薬学的に活性な化合物の周りで自己組
織化する、本明細書に記載されるような組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物は、分子内および／または分子間スタッキングを介して、薬学的に活性な化合
物の周りに自己組織化する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物および薬学的に活性
な化合物は、非共有結合的な結合によりスタッキングされる。
織化する、本明細書に記載されるような組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式
Ｉの化合物は、分子内および／または分子間スタッキングを介して、薬学的に活性な化合
物の周りに自己組織化する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物および薬学的に活性
な化合物は、非共有結合的な結合によりスタッキングされる。
【0049】
一実施形態では、薬学的に活性な化合物は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗
うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激
剤または免疫抑制剤である。一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は抗糖尿病剤で
ある。
うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激
剤または免疫抑制剤である。一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は抗糖尿病剤で
ある。
【0050】
一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は小分子である。いくつかの実施形態では
、薬学的に活性な化合物は巨大分子である。いくつかの実施形態では、大分子は、抗体、
ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、ＦＡＢフラグメント、アフィボディ、タンパ
ク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体から選択される。いくつかの実施形態では
、大分子はタンパク質またはヌクレオチドである。
、薬学的に活性な化合物は巨大分子である。いくつかの実施形態では、大分子は、抗体、
ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、ＦＡＢフラグメント、アフィボディ、タンパ
ク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体から選択される。いくつかの実施形態では
、大分子はタンパク質またはヌクレオチドである。
【0051】
開示された複合体および組成物において有用なタンパク質には、例えば、サイトカイン
およびそれらの受容体などの分子、ならびに例えば腫瘍壊死因子アルファおよびベータを
含むサイトカインまたはそれらの受容体を含むキメラタンパク質、それらの受容体および
それらの誘導体、レニン、ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨなど）、ウシ成長ホルモン、メチ
オン－ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ－フェニルアラニンヒト成長ホルモン、およびブタ成長
ホルモンを含む成長ホルモン、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、オクトレオチド、副甲
状腺および下垂体ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、ヒト膵臓ホルモン放出因子、リポタン
パク質、コルヒチン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン、オキシ
トシン、バソプレシン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオジミン、ロイプロリド
、α－１－アンチトリプシン、インスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、イン
スリンプロドラッグ、グラルギン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、プロインスリン、
卵胞刺激ホルモン、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（
ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、グルカゴン、第ＶＩＩＩＣ因子
、第ＩＸ因子、組織因子、フォンヴィレブランド因子などの凝固因子、プロテインＣなど
の抗凝固因子、心房性ナトリウム利尿因子、肺サーファクタント、組織型プラスミノーゲ
ン活性化因子（ｔ－ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼ、ボ
ンベシン、トロンビン、造血成長因子、エンケファリナーゼ、ＲＡＮＴＥＳ（通常はＴ細
胞が発現および分泌する活性化で調節される）、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（
ＭＩＰ－１－ａｌｐｈａ）、ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン、ミュラー管抑制
物質、リラキシンＡ鎖、リラキシンＢ鎖、プロリラキシン、マウスゴナドトロピン関連ペ
プチド、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシ成長ホルモン、ブタ
成長ホルモン、β－ラクタマーゼなどの微生物タンパク質、ＤＮａｓｅ、インヒビン、ア
クチビン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ホルモンまたは成長因子の受容体、インテグ
リン、プロテインＡまたはＤ、リウマチ因子、骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニュー
ロトロフィン－３、－４、－５、もしくは－６（ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＮＴ－５、ＮＴ－
６）などの神経栄養因子、または神経成長ＮＧＦ－βなどの神経成長因子、血小板由来成
長因子（ＰＤＧＦ）、酸性ＦＧＦおよび塩基性ＦＧＦなどの線維芽細胞成長因子、上皮成
長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３、ＴＧＦ－β４、または
ＴＧＦ－β５を含む、ＴＧＦ－ａｌｐｈａおよびＴＧＦ－ｂｅｔａなどのトランスフォー
ミング成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子－Ｉおよび－ＩＩ（ＩＧＦ－Ｉおよび
ＩＧＦ－ＩＩ）、ｄｅｓ（１－３）－ＩＧＦ－Ｉ（脳ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様成長因
子結合タンパク質、ＣＤ－３、ＣＤ－４、ＣＤ－８、ＣＤ－１９などのＣＤタンパク質、
エリスロポエチン、骨誘導因子、免疫毒素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターフェ
ロン－アルファ（例えば、インターフェロナ２Ａまたはインターフェロナ２Ｂ）、－ベー
タ、－ガンマ、－ラムダおよびコンセンサスインターフェロンなどのインターフェロン、
コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＧ－ＣＳＦ、
インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ－１からＩＬ－１０、スーパーオキシドジスムタ
ーゼ、Ｔ細胞受容体、表面膜タンパク質、崩壊加速因子、例えば、ＨＩＶ－１エンベロー
プ糖タンパク質の一部、ｇｐ１２０、ｇｐ１６０またはそれらのフラグメントなどのウイ
ルス抗原、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、プロスタグランジンなどの
受精阻害剤、不妊促進剤、調節タンパク質、抗体およびイムノアドヘシンなどのキメラタ
ンパク質、これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグおよび類似体、ならびにこれ
らの化合物の薬学的に許容される塩、またはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグおよ
び類似体が挙げられる。
およびそれらの受容体などの分子、ならびに例えば腫瘍壊死因子アルファおよびベータを
含むサイトカインまたはそれらの受容体を含むキメラタンパク質、それらの受容体および
それらの誘導体、レニン、ヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨなど）、ウシ成長ホルモン、メチ
オン－ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ－フェニルアラニンヒト成長ホルモン、およびブタ成長
ホルモンを含む成長ホルモン、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、オクトレオチド、副甲
状腺および下垂体ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、ヒト膵臓ホルモン放出因子、リポタン
パク質、コルヒチン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン、オキシ
トシン、バソプレシン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオジミン、ロイプロリド
、α－１－アンチトリプシン、インスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、イン
スリンプロドラッグ、グラルギン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、プロインスリン、
卵胞刺激ホルモン、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（
ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、グルカゴン、第ＶＩＩＩＣ因子
、第ＩＸ因子、組織因子、フォンヴィレブランド因子などの凝固因子、プロテインＣなど
の抗凝固因子、心房性ナトリウム利尿因子、肺サーファクタント、組織型プラスミノーゲ
ン活性化因子（ｔ－ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼ、ボ
ンベシン、トロンビン、造血成長因子、エンケファリナーゼ、ＲＡＮＴＥＳ（通常はＴ細
胞が発現および分泌する活性化で調節される）、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（
ＭＩＰ－１－ａｌｐｈａ）、ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン、ミュラー管抑制
物質、リラキシンＡ鎖、リラキシンＢ鎖、プロリラキシン、マウスゴナドトロピン関連ペ
プチド、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシ成長ホルモン、ブタ
成長ホルモン、β－ラクタマーゼなどの微生物タンパク質、ＤＮａｓｅ、インヒビン、ア
クチビン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ホルモンまたは成長因子の受容体、インテグ
リン、プロテインＡまたはＤ、リウマチ因子、骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニュー
ロトロフィン－３、－４、－５、もしくは－６（ＮＴ－３、ＮＴ－４、ＮＴ－５、ＮＴ－
６）などの神経栄養因子、または神経成長ＮＧＦ－βなどの神経成長因子、血小板由来成
長因子（ＰＤＧＦ）、酸性ＦＧＦおよび塩基性ＦＧＦなどの線維芽細胞成長因子、上皮成
長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３、ＴＧＦ－β４、または
ＴＧＦ－β５を含む、ＴＧＦ－ａｌｐｈａおよびＴＧＦ－ｂｅｔａなどのトランスフォー
ミング成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子－Ｉおよび－ＩＩ（ＩＧＦ－Ｉおよび
ＩＧＦ－ＩＩ）、ｄｅｓ（１－３）－ＩＧＦ－Ｉ（脳ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様成長因
子結合タンパク質、ＣＤ－３、ＣＤ－４、ＣＤ－８、ＣＤ－１９などのＣＤタンパク質、
エリスロポエチン、骨誘導因子、免疫毒素、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターフェ
ロン－アルファ（例えば、インターフェロナ２Ａまたはインターフェロナ２Ｂ）、－ベー
タ、－ガンマ、－ラムダおよびコンセンサスインターフェロンなどのインターフェロン、
コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＧ－ＣＳＦ、
インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ－１からＩＬ－１０、スーパーオキシドジスムタ
ーゼ、Ｔ細胞受容体、表面膜タンパク質、崩壊加速因子、例えば、ＨＩＶ－１エンベロー
プ糖タンパク質の一部、ｇｐ１２０、ｇｐ１６０またはそれらのフラグメントなどのウイ
ルス抗原、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、プロスタグランジンなどの
受精阻害剤、不妊促進剤、調節タンパク質、抗体およびイムノアドヘシンなどのキメラタ
ンパク質、これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグおよび類似体、ならびにこれ
らの化合物の薬学的に許容される塩、またはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグおよ
び類似体が挙げられる。
【0052】
適切なタンパク質またはペプチドは、合成または天然または組換えであり、例えば、融
合タンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、組換えヒト成長ホル
モン（ｒｈＧＨ、インスリン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、およびプロインスリン
）などの成長ホルモン、または血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）
、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（Ｅ
ＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子－Ｉおよび－ＩＩ（ＩＧＦ
－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩ）などの成長因子である。
合タンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、組換えヒト成長ホル
モン（ｒｈＧＨ、インスリン、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、およびプロインスリン
）などの成長ホルモン、または血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）
、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（Ｅ
ＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、インスリン様成長因子－Ｉおよび－ＩＩ（ＩＧＦ
－ＩおよびＩＧＦ－ＩＩ）などの成長因子である。
【0053】
核酸の薬学的に活性な薬剤には、核酸ならびにその前駆体、誘導体、プロドラッグおよ
び類似体、例えば、治療用ヌクレオチド、ヌクレオシドおよびその類似体、治療用オリゴ
ヌクレオチド、および治療用ポリヌクレオチドが含まれる。この群から選択される薬学的
に活性な薬剤は、抗癌剤および抗ウイルス剤として特定の用途を見出す可能性がある。適
切な核酸の薬学的に活性な薬剤は、例えば、リボザイム、アンチセンスオリゴデオキシヌ
クレオチド、アプタマーおよびｓｉＲＮＡを含み得る。適切なヌクレオシド類似体の例に
は、シタラビン（ａｒａＣＴＰ）、ゲムシタビン（ｄＦｄＣＴＰ）、およびフロクスウリ
ジン（ＦｄＵＴＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
び類似体、例えば、治療用ヌクレオチド、ヌクレオシドおよびその類似体、治療用オリゴ
ヌクレオチド、および治療用ポリヌクレオチドが含まれる。この群から選択される薬学的
に活性な薬剤は、抗癌剤および抗ウイルス剤として特定の用途を見出す可能性がある。適
切な核酸の薬学的に活性な薬剤は、例えば、リボザイム、アンチセンスオリゴデオキシヌ
クレオチド、アプタマーおよびｓｉＲＮＡを含み得る。適切なヌクレオシド類似体の例に
は、シタラビン（ａｒａＣＴＰ）、ゲムシタビン（ｄＦｄＣＴＰ）、およびフロクスウリ
ジン（ＦｄＵＴＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【0054】
本明細書に開示される組成物において、様々な他の薬学的に活性な薬剤を使用すること
ができる。適切な化合物には、クリングルドメイン、カルボキシペプチダーゼ、カルボン
酸エステルヒドロラーゼ、グリコシラーゼ、ロドプシン様ドーパミン受容体、ロドプシン
様アドレナリン受容体、ロドプシン様ヒスタミン受容体ロドプシン様セロトニン受容体、
ロドプシン様短ペプチド受容体、ロドプシン様アセチルコリン受容体、ロドプシン様ヌク
レオチド様受容体、ロドプシン様脂質様リガンド受容体、ロドプシン様メラトニン受容体
、メタロプロテアーゼ、トランスポーターＡＴＰａｓｅ、カルボン酸エステル加水分解酵
素、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ、Ａ／Ｇシクラ
ーゼ、メチルトランスフェラーゼ、スルホニル尿素受容体、その他のトランスポーター（
例えば、ドーパミントランスポーター、ＧＡＢＡトランスポーター１、ノルエピネフリン
トランスポーター、カリウム輸送ＡＴＰａｓｅα鎖１、ナトリウム（カリウム）塩化物共
輸送体２、セロトニントランスポーター、シナプス小胞アミントランスポーター、チアジ
ド感受性塩化ナトリウム共輸送体）、電気化学ヌクレオシド輸送体、電位依存性イオンチ
ャネル、ＧＡＢＡ受容体（Ｃｙｓ－Ｌｏｏｐ）、アセチルコリン受容体（Ｃｙｓ－Ｌｏｏ
ｐ）、ＮＭＤＡ受容体、５－ＨＴ３受容体（Ｃｙｓ－Ｌｏｏｐ）、リガンド依存性イオン
チャネルＧｌｕ：カイナイト、ＡＭＰＡ Ｇｌｕ受容体、酸感知イオンチャネルアルドス
テロン、リアノジン受容体、ビタミンＫエポキシドレダクターゼ、ＭｅｔＧｌｕＲ様ＧＡ
ＢＡ Ｂ受容体、内向き整流Ｋ ＋チャネル、ＮＰＣ１Ｌ１、ＭｅｔＧｌｕＲ様カルシウ
ム感知受容体、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、チロシン３－ヒドロキシラーゼ、アルドー
スリダクターゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼ、ジヒド
ロ葉酸レダクターゼ、ｉｍｐデヒドロゲナーゼ、チオレドキシンレダクターゼ、ジオキシ
ゲナーゼ、イノシトールモノホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、アデノシンデアミ
ナーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、チミジル酸シンターゼ、アミノトランスフェ
ラーゼ、ファルネシルジジホスフェートシンターゼ、プロテインキナーゼ、炭酸脱水酵素
、チューブリン、トロポニン、ＩκＢキナーゼ－β阻害剤、アミンオキシダーゼ、シクロ
オキシゲナーゼ、チトクロームＰ４５０、チロキシン５－デヨージナーゼ、ステロイドデ
ヒドロゲナーゼ、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ、ステロイドレダクターゼ、ジヒドロオロ
テートオキシダーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、トランスポーターＡＴＰａｓｅ、トラン
スロケーター、グリコシルトランスフェラーゼ、核内受容体ＮＲ３受容体、核内受容体：
ＮＲ１受容体、およびトポイソメラーゼ以下の薬物標的の１つ以上に向けられた化合物が
含まれるがこれらに限定されない。
ができる。適切な化合物には、クリングルドメイン、カルボキシペプチダーゼ、カルボン
酸エステルヒドロラーゼ、グリコシラーゼ、ロドプシン様ドーパミン受容体、ロドプシン
様アドレナリン受容体、ロドプシン様ヒスタミン受容体ロドプシン様セロトニン受容体、
ロドプシン様短ペプチド受容体、ロドプシン様アセチルコリン受容体、ロドプシン様ヌク
レオチド様受容体、ロドプシン様脂質様リガンド受容体、ロドプシン様メラトニン受容体
、メタロプロテアーゼ、トランスポーターＡＴＰａｓｅ、カルボン酸エステル加水分解酵
素、ペルオキシダーゼ、リポキシゲナーゼ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ、Ａ／Ｇシクラ
ーゼ、メチルトランスフェラーゼ、スルホニル尿素受容体、その他のトランスポーター（
例えば、ドーパミントランスポーター、ＧＡＢＡトランスポーター１、ノルエピネフリン
トランスポーター、カリウム輸送ＡＴＰａｓｅα鎖１、ナトリウム（カリウム）塩化物共
輸送体２、セロトニントランスポーター、シナプス小胞アミントランスポーター、チアジ
ド感受性塩化ナトリウム共輸送体）、電気化学ヌクレオシド輸送体、電位依存性イオンチ
ャネル、ＧＡＢＡ受容体（Ｃｙｓ－Ｌｏｏｐ）、アセチルコリン受容体（Ｃｙｓ－Ｌｏｏ
ｐ）、ＮＭＤＡ受容体、５－ＨＴ３受容体（Ｃｙｓ－Ｌｏｏｐ）、リガンド依存性イオン
チャネルＧｌｕ：カイナイト、ＡＭＰＡ Ｇｌｕ受容体、酸感知イオンチャネルアルドス
テロン、リアノジン受容体、ビタミンＫエポキシドレダクターゼ、ＭｅｔＧｌｕＲ様ＧＡ
ＢＡ Ｂ受容体、内向き整流Ｋ ＋チャネル、ＮＰＣ１Ｌ１、ＭｅｔＧｌｕＲ様カルシウ
ム感知受容体、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、チロシン３－ヒドロキシラーゼ、アルドー
スリダクターゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、リボヌクレオシドレダクターゼ、ジヒド
ロ葉酸レダクターゼ、ｉｍｐデヒドロゲナーゼ、チオレドキシンレダクターゼ、ジオキシ
ゲナーゼ、イノシトールモノホスファターゼ、ホスホジエステラーゼ、アデノシンデアミ
ナーゼ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ、チミジル酸シンターゼ、アミノトランスフェ
ラーゼ、ファルネシルジジホスフェートシンターゼ、プロテインキナーゼ、炭酸脱水酵素
、チューブリン、トロポニン、ＩκＢキナーゼ－β阻害剤、アミンオキシダーゼ、シクロ
オキシゲナーゼ、チトクロームＰ４５０、チロキシン５－デヨージナーゼ、ステロイドデ
ヒドロゲナーゼ、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ、ステロイドレダクターゼ、ジヒドロオロ
テートオキシダーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、トランスポーターＡＴＰａｓｅ、トラン
スロケーター、グリコシルトランスフェラーゼ、核内受容体ＮＲ３受容体、核内受容体：
ＮＲ１受容体、およびトポイソメラーゼ以下の薬物標的の１つ以上に向けられた化合物が
含まれるがこれらに限定されない。
【0055】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、ロドプシン様ＧＰＣＲ、核内受容体
、リガンド依存性イオンチャネル、電位依存性イオンチャネル、ペニシリン結合タンパク
質、ミエロペルオキシダーゼ様、ナトリウム：神経伝達物質シンポーターファミリー、Ｉ
Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼ、ＩＩＩ型フィブロネクチン、およびチトクロームＰ４５０
の１つを標的とする化合物である。
、リガンド依存性イオンチャネル、電位依存性イオンチャネル、ペニシリン結合タンパク
質、ミエロペルオキシダーゼ様、ナトリウム：神経伝達物質シンポーターファミリー、Ｉ
Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼ、ＩＩＩ型フィブロネクチン、およびチトクロームＰ４５０
の１つを標的とする化合物である。
【0056】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は抗癌剤であり、活性な薬剤のほとんど
は約２のｌｏｇ Ｐ値を有する。適切な抗癌剤には、アクチノマイシンＤ、アレムツズマ
ブ、アロプリノールナトリウム、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾール、ア
ラＣＭＰ、アスパラギナーゼ、アザシタジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタ
ミド（ｂｉｃａｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ ２お
よびＢ ２）、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシンナトリウム塩、カペシタビ
ン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、ク
ラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチ
ノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、エストラムス
チン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルダラビ
ン、リン酸フルアダラビン、５－フルオロウラシル、フォテムスチン、フルベストラント
、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、
イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾー
ル、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、
６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンｃ、ミトタ
ン、ミトキサントロン、ニムスチン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセ
ル、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ
、ピコプラチン、ピポブロマン、プレリキサフォー、プロカルバジン、ラルチトレキセド
、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テモゾロミド、テニポシド、６－チオグアニン、チ
オテパ、トポテカン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリエチレンメラミン、トリ
メトレキサート、ウラシル、ナイトロジェンマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびそれらの類似体、前駆体、誘導体お
よびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。上記の化合物の２つ以上が、
本開示の組成物において組み合わせて使用され得ることに留意すべきである。
は約２のｌｏｇ Ｐ値を有する。適切な抗癌剤には、アクチノマイシンＤ、アレムツズマ
ブ、アロプリノールナトリウム、アミフォスチン、アムサクリン、アナストロゾール、ア
ラＣＭＰ、アスパラギナーゼ、アザシタジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタ
ミド（ｂｉｃａｌｕｔｉｍｉｄｅ）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ ２お
よびＢ ２）、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシンナトリウム塩、カペシタビ
ン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、ク
ラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチ
ノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンリポソーム、エピルビシン、エストラムス
チン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フロクスウリジン、フルダラビ
ン、リン酸フルアダラビン、５－フルオロウラシル、フォテムスチン、フルベストラント
、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、
イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾー
ル、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、
６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンｃ、ミトタ
ン、ミトキサントロン、ニムスチン、オファツムマブ、オキサリプラチン、パクリタキセ
ル、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ
、ピコプラチン、ピポブロマン、プレリキサフォー、プロカルバジン、ラルチトレキセド
、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テモゾロミド、テニポシド、６－チオグアニン、チ
オテパ、トポテカン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリエチレンメラミン、トリ
メトレキサート、ウラシル、ナイトロジェンマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびそれらの類似体、前駆体、誘導体お
よびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。上記の化合物の２つ以上が、
本開示の組成物において組み合わせて使用され得ることに留意すべきである。
【0057】
開示された組成物における使用のために関心のある薬学的に活性な薬剤には、オピオイ
ドおよびその誘導体、ならびにオピオイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、例え
ば、メタドン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタ
ニル、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、および薬学的に
許容されるその塩および誘導体もまた挙げられてもよい。
ドおよびその誘導体、ならびにオピオイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、例え
ば、メタドン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、フェンタニル、スフェンタ
ニル、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、および薬学的に
許容されるその塩および誘導体もまた挙げられてもよい。
【0058】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、ほとんどが親水性であり、約１のｌ
ｏｇＰ値を有する。例には、ペプチド、タンパク質、およびヌクレオチドが含まれる。本
明細書に開示される複合体および組成物としての使用のために適したペプチドには、エク
セナチドおよびグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）ならびにその前駆体、誘導体、
プロドラッグおよび類似体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの特定の例に
は、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチドおよびセマグルチ
ドが含まれるが、これらに限定されない。また、いくつかの薬学的に活性な薬剤は、２０
０～２０００Ｄａの分子量および４未満のｌｏｇ Ｐ値を有する「小分子」である。この
「小分子」クラスには、エポプロスタノールなどのプロスタサイクリンベースの薬物が含
まれる。
ｏｇＰ値を有する。例には、ペプチド、タンパク質、およびヌクレオチドが含まれる。本
明細書に開示される複合体および組成物としての使用のために適したペプチドには、エク
セナチドおよびグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）ならびにその前駆体、誘導体、
プロドラッグおよび類似体が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの特定の例に
は、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチドおよびセマグルチ
ドが含まれるが、これらに限定されない。また、いくつかの薬学的に活性な薬剤は、２０
０～２０００Ｄａの分子量および４未満のｌｏｇ Ｐ値を有する「小分子」である。この
「小分子」クラスには、エポプロスタノールなどのプロスタサイクリンベースの薬物が含
まれる。
【0059】
一部の実施形態では、薬学的に活性な化合物は小分子である。一部の実施形態では、式
Ｉのペプチドは、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）である。いくつかの実施形態
において、薬学的に活性な化合物は、リラグルチド、インスリンまたはロピバカイン代謝
物である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物のＡ９に対する重量比は、約
１：０．１から約１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合
物のＡ９に対する重量比は、約１：２から約１：２０の範囲である。
Ｉのペプチドは、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）である。いくつかの実施形態
において、薬学的に活性な化合物は、リラグルチド、インスリンまたはロピバカイン代謝
物である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合物のＡ９に対する重量比は、約
１：０．１から約１：２０の範囲である。いくつかの実施形態では、薬学的に活性な化合
物のＡ９に対する重量比は、約１：２から約１：２０の範囲である。
【0060】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、低分子量化合物、例えば、約８００
ダルトン以下、例えば、約５００ダルトン以下の分子量を有する化合物である。いくつか
の実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、８００ダルトンから１００ダルトン、例えば、
７００ダルトンから２００ダルトン、６００ダルトンから３００ダルトン、または５００
ダルトンから４００ダルトンの範囲の分子量を有する化合物である。
ダルトン以下、例えば、約５００ダルトン以下の分子量を有する化合物である。いくつか
の実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、８００ダルトンから１００ダルトン、例えば、
７００ダルトンから２００ダルトン、６００ダルトンから３００ダルトン、または５００
ダルトンから４００ダルトンの範囲の分子量を有する化合物である。
【0061】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は、ペプチド、タンパク質、および小分
子から選択される少なくとも１つのメンバーを含み、小分子は、５００ダルトン未満の分
子量を有する。
子から選択される少なくとも１つのメンバーを含み、小分子は、５００ダルトン未満の分
子量を有する。
【0062】
薬学的に活性な薬剤は、式Ｉのペプチドと相互作用可能な１つの官能基を含み得る。薬
学的に活性な薬剤は、式Ｉのペプチドと非共有結合的な結合を形成することができる２つ
以上の官能基を含み得る。
学的に活性な薬剤は、式Ｉのペプチドと非共有結合的な結合を形成することができる２つ
以上の官能基を含み得る。
【0063】
いくつかの実施形態では、薬学的に活性な薬剤は水中で安定である。例えば、薬学的に
活性な薬剤を２５℃の水中に１時間、１２時間、または２４時間配置すると、薬学的に活
性な薬剤の純度は５％未満、例えば、３％未満または２％未満に低下する。
活性な薬剤を２５℃の水中に１時間、１２時間、または２４時間配置すると、薬学的に活
性な薬剤の純度は５％未満、例えば、３％未満または２％未満に低下する。
【0064】
薬学的に活性な薬剤または薬学的に活性な薬剤の複合体は、本明細書に開示される組成
物中に任意の適切な濃度で存在し得る。適切な濃度は、薬学的に活性な薬剤の効力、薬物
動態学的半減期などに応じて変化し得る。例えば、薬学的に活性な薬剤は、組成物の約１
重量％～約５０重量％で、例えば、組成物の約５重量％～約４５重量％、約１０重量％～
約４０重量％、約１５重量％～約３５重量％、または約２０重量％～約３０重量％の範囲
で存在し得る。薬学的に活性な薬剤を含む複合体は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／
ｍＬ、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００
ｍｇ／ｍＬ、約１５０ ｍｇ／ｍＬ～約３５０ ｍｇ／ｍＬ、または約２００ ｍｇ／
ｍＬ～約３００ ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在し得る。
物中に任意の適切な濃度で存在し得る。適切な濃度は、薬学的に活性な薬剤の効力、薬物
動態学的半減期などに応じて変化し得る。例えば、薬学的に活性な薬剤は、組成物の約１
重量％～約５０重量％で、例えば、組成物の約５重量％～約４５重量％、約１０重量％～
約４０重量％、約１５重量％～約３５重量％、または約２０重量％～約３０重量％の範囲
で存在し得る。薬学的に活性な薬剤を含む複合体は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／
ｍＬ、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００
ｍｇ／ｍＬ、約１５０ ｍｇ／ｍＬ～約３５０ ｍｇ／ｍＬ、または約２００ ｍｇ／
ｍＬ～約３００ ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で存在し得る。
【0065】
いくつかの実施形態では、組成物は単位剤形である。単位剤形の例としては、錠剤、カ
プセル、経口液剤、経口懸濁液、スプレー、パッチ、サシェ、粉末として吸入、舌下錠、
鼻腔スプレーが挙げられるが、これらに限定されない。注射の側面では、静脈内注入、皮
下、筋肉内および皮下注射を介して注射される。
プセル、経口液剤、経口懸濁液、スプレー、パッチ、サシェ、粉末として吸入、舌下錠、
鼻腔スプレーが挙げられるが、これらに限定されない。注射の側面では、静脈内注入、皮
下、筋肉内および皮下注射を介して注射される。
【0066】
送達方法
本開示はまた、本明細書中に記載されるペプチドを使用することによる、薬学的に活性
な化合物の制御放出送達方法を提供する。本明細書に記載の式Ｉのペプチドとの非共有結
合的な結合またはそれと組み合わせて使用することにより、薬学的に活性な化合物の溶解
速度を低下させることができる。さらに、薬学的に活性な化合物の放出速度は、ペプチド
の適切なレベルを調整することによって制御することができる。薬学的に活性な薬剤の制
御送達および送達期間は、式Ｉのペプチドの、活性な薬剤に対するより高い重量またはモ
ル比に主に依存する。
本開示はまた、本明細書中に記載されるペプチドを使用することによる、薬学的に活性
な化合物の制御放出送達方法を提供する。本明細書に記載の式Ｉのペプチドとの非共有結
合的な結合またはそれと組み合わせて使用することにより、薬学的に活性な化合物の溶解
速度を低下させることができる。さらに、薬学的に活性な化合物の放出速度は、ペプチド
の適切なレベルを調整することによって制御することができる。薬学的に活性な薬剤の制
御送達および送達期間は、式Ｉのペプチドの、活性な薬剤に対するより高い重量またはモ
ル比に主に依存する。
【0067】
いくつかの実施形態では、制御放出用の組成物は、実施例に記載されるように、薬学的
に活性な化合物と式Ｉのペプチドを溶媒中で混合することにより調製される。いくつかの
実施形態では、薬学的に活性な化合物および式Ｉのペプチドの別々の溶液を調製し、次い
で投与前に組み合わせることができ、またはそれを必要とする対象に同時にまたは特定の
時間内に投与する。
に活性な化合物と式Ｉのペプチドを溶媒中で混合することにより調製される。いくつかの
実施形態では、薬学的に活性な化合物および式Ｉのペプチドの別々の溶液を調製し、次い
で投与前に組み合わせることができ、またはそれを必要とする対象に同時にまたは特定の
時間内に投与する。
【0068】
一実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提供
し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’は、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸ま
たは７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸
性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有す
るペプチドであるか、またはその逆である。
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれは独立して、２～９個のアミノ酸を含む。そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～
２１個のアミノ酸を含む。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提供
し、式中、
Ｂ、Ｂ’、Ｗ、およびＷ’は、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸ま
たは７５％の塩基性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸
性アミノ酸を有するペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有す
るペプチドであるか、またはその逆である。
ＵおよびＵ’は、それぞれ独立して、中性アミノ酸を含むペプチドである。
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれは独立して、２～９個のアミノ酸を含む。そして
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’は、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または
隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか
、またはすべてのＢ’、Ｕ’およびＷ’が存在せず、ただし、式Ｉ’のペプチドは約９～
２１個のアミノ酸を含む。
【0069】
一実施形態では、本開示は、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物；そして
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提
供し、式中、
ＢとＷは、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基
性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有す
るペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドである
か、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉの
ペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物；そして
ｉｉ）式Ｉのペプチド：
Ｂ－Ｕ－Ｗ
Ｉ
を含む組成物を、それを必要とする対象に以下投与することを含む薬物送達方法を提
供し、式中、
ＢとＷは、それぞれ独立して、少なくとも７５％の酸性アミノ酸または７５％の塩基
性アミノ酸を含むペプチドであり、ただし、Ｂが少なくとも７５％の酸性アミノ酸を有す
るペプチドである場合、Ｗは少なくとも７５％の塩基性アミノ酸を有するペプチドである
か、またはその逆であり、
Ｕは中性アミノ酸を含むペプチドであり、そして
Ｂ、ＵおよびＷは、それぞれ独立して、２～９個のアミノ酸を含み、ただし、式Ｉの
ペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、薬物送達方法は、本明細書に記載されるような組成物を含む
。いくつかの実施形態において、薬物送達方法は、経口、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜
下腔内、筋肉内、硝子体内、頭蓋内、鼻腔内、局所または経皮経路により、それを必要と
する対象に組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、経口経
路によって組成物を送達する。
。いくつかの実施形態において、薬物送達方法は、経口、静脈内、皮下、腹腔内、くも膜
下腔内、筋肉内、硝子体内、頭蓋内、鼻腔内、局所または経皮経路により、それを必要と
する対象に組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、経口経
路によって組成物を送達する。
【0071】
いくつかの実施形態では、方法は、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、
抗糖尿病剤、抗真菌剤、
降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、薬学的に
活性な化合物を投与することを含む。
抗糖尿病剤、抗真菌剤、
降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、薬学的に
活性な化合物を投与することを含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、単位剤形は送達デバイスに充填される。いくつかの実施形態
では、送達デバイスは、シリンジまたはカテーテルである。
では、送達デバイスは、シリンジまたはカテーテルである。
【実施例0073】
実施例１：式Ｉのペプチドの調製
式Ｉのペプチドは、以下の方法により調製された。合成は、ＡＢＩ ４３１Ａペプチド
シンセサイザーにおいてＷａｎｇリンカーを備えたポリスチレン樹脂上で行われた。Ｆａ
ｓｔＭｏｃケミストリーは、活性化試薬としてのＨＢＴＵ／Ｏｘｙｍａ、Ｆｍｏｃ（９－
フルオレニルメトキシカルボニル）脱保護試薬としての２０％ピペリジンを使用した。
アミノ酸試薬は、Ｆｍｏｃでアミンが保護され、側鎖は標準的な保護基で保護されてい
た。
式Ｉのペプチドは、以下の方法により調製された。合成は、ＡＢＩ ４３１Ａペプチド
シンセサイザーにおいてＷａｎｇリンカーを備えたポリスチレン樹脂上で行われた。Ｆａ
ｓｔＭｏｃケミストリーは、活性化試薬としてのＨＢＴＵ／Ｏｘｙｍａ、Ｆｍｏｃ（９－
フルオレニルメトキシカルボニル）脱保護試薬としての２０％ピペリジンを使用した。
アミノ酸試薬は、Ｆｍｏｃでアミンが保護され、側鎖は標準的な保護基で保護されてい
た。
【0074】
切断および脱保護は、ＴＦＡ／水／ＴＩＳ（９５：２．５：２．５）で２時間かけて同
時に行い、その後エチルエーテルで３回沈殿させた。
時に行い、その後エチルエーテルで３回沈殿させた。
【0075】
粗ペプチド沈殿物を、０．１％ＴＦＡを含む２０～４０％アセトニトリルのグラジエン
トで、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｐｒｏｔｏ ２００ Ｃ１８カラムの逆相で精製した。
トで、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｐｒｏｔｏ ２００ Ｃ１８カラムの逆相で精製した。
【0076】
ペプチド、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ３）、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ
Ｅ（Ａ４）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（
Ａ６）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（Ａ７）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ８）、ＲＲＲＲ
ＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）、およびＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（Ａ１０）を
、上記の方法を使用して調製した。
Ｅ（Ａ４）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（
Ａ６）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（Ａ７）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ８）、ＲＲＲＲ
ＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）、およびＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（Ａ１０）を
、上記の方法を使用して調製した。
【0077】
また、ペプチドＲＲＲＥＥＥ（Ａ１１）、ＬＬＬＥＥＥ（Ａ１２）、ＲＲＲＬＬＬ（Ａ
１３）、ＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥ（Ａ１４）、ＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１５）、ＲＲＲＬ
ＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ（Ａ１６）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（Ａ
１７）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１８）、およびＲＲＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥ
ＥＥ（Ａ１９）を、上記と同じ方法で調製した。
１３）、ＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥ（Ａ１４）、ＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１５）、ＲＲＲＬ
ＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ（Ａ１６）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（Ａ
１７）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１８）、およびＲＲＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥ
ＥＥ（Ａ１９）を、上記と同じ方法で調製した。
【0078】
実施例２．Ａ９を用いたリラグルチドの調製およびインビトロ分析
１０ ｍｇのリラグルチドを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。１：４の重量
比または１：８の重量比のリラグルチド：Ａ９および１００ｕＬのジメチルスルホキシド
を有する、異なる比率のリラグルチドとＡ９を加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分
間３７℃で攪拌して（見た目に透明な溶液になるまで）、リラグルチド－Ａ９を提供した
。
１０ ｍｇのリラグルチドを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。１：４の重量
比または１：８の重量比のリラグルチド：Ａ９および１００ｕＬのジメチルスルホキシド
を有する、異なる比率のリラグルチドとＡ９を加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分
間３７℃で攪拌して（見た目に透明な溶液になるまで）、リラグルチド－Ａ９を提供した
。
【0079】
希釈液中のリラグルチド（対照）
１０ ｍｇのリラグルチドを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、１００ ｕＬの
ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ ｒｐｍ
で５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
１０ ｍｇのリラグルチドを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、１００ ｕＬの
ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ ｒｐｍ
で５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【0080】
リラグルチド放出のインビトロ分析
上記のように調製したリラングルチド－Ａ９からのリラグルチドのインビトロ放出を決
定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
上記のように調製したリラングルチド－Ａ９からのリラグルチドのインビトロ放出を決
定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
【0081】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約ｐＨ７．４の ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食
塩水）を媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では
、既知量のリラグルチド（上記の溶液の２０ ｕＬに２ ｍｇのリラグルチドが含まれて
いる）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３７℃
で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の
表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍ
に配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換
された。各時点での溶液中のリラグルチドの量をＨＰＬＣにより決定した。
塩水）を媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では
、既知量のリラグルチド（上記の溶液の２０ ｕＬに２ ｍｇのリラグルチドが含まれて
いる）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３７℃
で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の
表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍ
に配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換
された。各時点での溶液中のリラグルチドの量をＨＰＬＣにより決定した。
【0082】
結果
リラグルチド－Ａ９（１：４の重量比と１：８の重量比）からのリラグルチドのインビ
トロ溶解プロファイルを図１にプロットする。リラグルチドのＡ９比が１：８の場合、リ
ラグルチドのインビトロ放出はより制御された放出を示したのに対し、１：４はより多く
の初期放出を示した。リラグルチド－Ａ９、リラグルチド－Ａ１１からのリラグルチドの
ｉｎ インビトロ溶解プロファイル、
リラグルチド－Ａ１３、リラグルチド－Ａ１４、リラグルチド－Ａ１５、リラグルチド－
Ａ１６、リラグルチド－Ａ１８、リラグルチド－Ａ１９を図２０にプロットした。
リラグルチド－Ａ９（１：４の重量比と１：８の重量比）からのリラグルチドのインビ
トロ溶解プロファイルを図１にプロットする。リラグルチドのＡ９比が１：８の場合、リ
ラグルチドのインビトロ放出はより制御された放出を示したのに対し、１：４はより多く
の初期放出を示した。リラグルチド－Ａ９、リラグルチド－Ａ１１からのリラグルチドの
ｉｎ インビトロ溶解プロファイル、
リラグルチド－Ａ１３、リラグルチド－Ａ１４、リラグルチド－Ａ１５、リラグルチド－
Ａ１６、リラグルチド－Ａ１８、リラグルチド－Ａ１９を図２０にプロットした。
【0083】
実施例３．Ａ６、Ａ８、またはＡ９を使用したインスリンの調製とインビトロ分析
ｒｈ－インスリン１０ ｍｇを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリン
とＡ６の比率を変えて、インスリンとＡ６の比率を１：５または１：１０にして、１００
ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌
して（目に見える透明な溶液になるまで）、インスリン－Ａ６を提供した。
ｒｈ－インスリン１０ ｍｇを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリン
とＡ６の比率を変えて、インスリンとＡ６の比率を１：５または１：１０にして、１００
ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌
して（目に見える透明な溶液になるまで）、インスリン－Ａ６を提供した。
【0084】
上記と同じ手順を使用して、Ａ８を含むインスリンを１：４重量比または１：８重量比
のインスリン：Ａ８で調製し、インスリン－Ａ８を提供した。
のインスリン：Ａ８で調製し、インスリン－Ａ８を提供した。
【0085】
上記と同じ手順を使用して、１：４重量比または１：８重量比のインスリン：Ａ９でＡ
９を含むインスリンを調製し、インスリン－Ａ９を提供した。
９を含むインスリンを調製し、インスリン－Ａ９を提供した。
【0086】
希釈液中のｒｈ－インスリン（対照）
１０ ｍｇのインスリンを２０ ｍＬの焼結ガラス瓶に入れ、１００ ｕＬのジメチル
スルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分間
３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
１０ ｍｇのインスリンを２０ ｍＬの焼結ガラス瓶に入れ、１００ ｕＬのジメチル
スルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分間
３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【0087】
インスリン放出のインビトロ分析
上記のように調製されたインスリン－Ａ６、インスリン－Ａ８、およびインスリン－Ａ
９からのインスリンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行
った。
上記のように調製されたインスリン－Ａ６、インスリン－Ａ８、およびインスリン－Ａ
９からのインスリンのインビトロ放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行
った。
【0088】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ｐＨを媒体として使用し、インスリンの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既
知量のインスリン（上記の溶液２０ ｕＬに２ ｍｇのインスリンが含まれている）を２
ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化し
たｐＨ ７．４の０．０１ Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに添加して、製剤の表面
が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍに配
置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換され
た。各時点での溶液中のインスリンの量は、ＨＰＬＣによって決定した。
ｐＨを媒体として使用し、インスリンの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、既
知量のインスリン（上記の溶液２０ ｕＬに２ ｍｇのインスリンが含まれている）を２
ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化し
たｐＨ ７．４の０．０１ Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに添加して、製剤の表面
が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍに配
置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換され
た。各時点での溶液中のインスリンの量は、ＨＰＬＣによって決定した。
【0089】
結果
インスリン－Ａ６（１：５の重量比と１：１０の重量比のインスリン：Ａ６）、インス
リン－Ａ８（１：４の重量比と１：８の重量比）からのｒｈインスリンのインビトロ溶解
プロファイルインスリン：Ａ８）およびインスリン－Ａ９（１：４の重量比および１：８
のインスリン：Ａ９の重量比）が図２にプロットされている。結果は、Ａ６、Ａ８、およ
びＡ９などの各ペプチドの重量比が高いほど、インスリンの放出％が遅くなることを示し
ている。
インスリン－Ａ６（１：５の重量比と１：１０の重量比のインスリン：Ａ６）、インス
リン－Ａ８（１：４の重量比と１：８の重量比）からのｒｈインスリンのインビトロ溶解
プロファイルインスリン：Ａ８）およびインスリン－Ａ９（１：４の重量比および１：８
のインスリン：Ａ９の重量比）が図２にプロットされている。結果は、Ａ６、Ａ８、およ
びＡ９などの各ペプチドの重量比が高いほど、インスリンの放出％が遅くなることを示し
ている。
【0090】
実施例４．Ａ９を用いたインスリングラルギンの調製とインビトロ分析
インスリングラルギン１０ｍｇを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリン
グラルギンとＡ９の比率を変えて、インスリングラルギンとＡ９の比率を１：４または１
：８にして、１００ ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、１００ ｒｐｍで５分間攪拌
した。
３７℃（目に見える透明な溶液になるまで）、インスリングラルギンＡ９を提供した。
インスリングラルギン１０ｍｇを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。インスリン
グラルギンとＡ９の比率を変えて、インスリングラルギンとＡ９の比率を１：４または１
：８にして、１００ ｕＬのジメチルスルホキシドを加え、１００ ｒｐｍで５分間攪拌
した。
３７℃（目に見える透明な溶液になるまで）、インスリングラルギンＡ９を提供した。
【0091】
希釈液中のインスリングラルギン（対照）
１０ ｍｇのインスリングラルギンを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルと１００ ｕＬ
のジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を１００ ｒｐ
ｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
１０ ｍｇのインスリングラルギンを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルと１００ ｕＬ
のジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を１００ ｒｐ
ｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【0092】
インスリン放出のインビトロ分析
上記で調製したインスリングラルギン－Ａ９からのインスリングラルギンのインビトロ
放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
上記で調製したインスリングラルギン－Ａ９からのインスリングラルギンのインビトロ
放出を決定するために、以下に示すように溶解実験を行った。
【0093】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ｐＨを媒体として使用し、インスリングラルギンの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研
究では、既知量のインスリングラルギン（上記の溶液２０ ｕＬに２ ｍｇのインスリン
グラルギンが含まれている）を２ ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１
ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアル
に穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で
３７℃／１００ｒｐｍで配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去さ
れ、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のインスリングラルギンの量をＨＰＬＣ
により決定した。
ｐＨを媒体として使用し、インスリングラルギンの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研
究では、既知量のインスリングラルギン（上記の溶液２０ ｕＬに２ ｍｇのインスリン
グラルギンが含まれている）を２ ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１
ｍＬの放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアル
に穏やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で
３７℃／１００ｒｐｍで配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去さ
れ、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のインスリングラルギンの量をＨＰＬＣ
により決定した。
【0094】
結果
インスリングラルギン－Ａ９からのインスリングラルギンのインビトロ溶解プロファイ
ル（１：４の重量比と１：８の重量比のインスリングラルギン：Ａ９）を図３にプロット
する。インスリングラルギンは、Ａ９との１：４の比率では、１：８の比率と比較して放
出が少なかった。
インスリングラルギン－Ａ９からのインスリングラルギンのインビトロ溶解プロファイ
ル（１：４の重量比と１：８の重量比のインスリングラルギン：Ａ９）を図３にプロット
する。インスリングラルギンは、Ａ９との１：４の比率では、１：８の比率と比較して放
出が少なかった。
【0095】
実施例５Ａ９によるリラグルチド／インスリンコンボの調製とインビトロ分析
インスリンとリラグルチドのそれぞれ１０ｍｇを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ
た。Ａ９をインスリンおよびリラグルチドに１：５の重量比で、１００ｕＬのジメチルス
ルホキシドを加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で（目に見える透明な溶液
になるまで）攪拌し、インスリン／リラングルチド－Ａ９を提供した。
インスリンとリラグルチドのそれぞれ１０ｍｇを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ
た。Ａ９をインスリンおよびリラグルチドに１：５の重量比で、１００ｕＬのジメチルス
ルホキシドを加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で（目に見える透明な溶液
になるまで）攪拌し、インスリン／リラングルチド－Ａ９を提供した。
【0096】
溶解またはインビトロ放出試験のために、ｐＨ約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩
水）を媒体として使用し、リラグルチド、インスリンコンボ溶液の溶液を溶解媒体に分散
させた。溶解研究では、既知量のインスリンならびにリラグルチド（上記の溶液の２０ｕ
Ｌに２ ｍｇのインスリンおよびリラグルチドが含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプ
ロピレンバイアルに入れた。製剤の表面が乱されないように、１ ｍＬの放出媒体（３７
℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加えた。試
料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本
質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のイン
スリンおよびリラグルチドの量をＨＰＬＣにより決定した。
水）を媒体として使用し、リラグルチド、インスリンコンボ溶液の溶液を溶解媒体に分散
させた。溶解研究では、既知量のインスリンならびにリラグルチド（上記の溶液の２０ｕ
Ｌに２ ｍｇのインスリンおよびリラグルチドが含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプ
ロピレンバイアルに入れた。製剤の表面が乱されないように、１ ｍＬの放出媒体（３７
℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加えた。試
料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本
質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のイン
スリンおよびリラグルチドの量をＨＰＬＣにより決定した。
【0097】
【0098】
実施例６Ａ９を使用したロピバカイン代謝物の調製とインビトロ分析
１０ｍｇのロピバカイン代謝産物を２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。Ａ９を１
：０．５重量比または１：１重量比のロピバカイン代謝物とＡ９を１００ｕＬのジメチル
スルホキシドとともに加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌して（目に
見える透明な溶液になるまで）、ロピバカイン代謝物－Ａ９を提供した。
１０ｍｇのロピバカイン代謝産物を２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。Ａ９を１
：０．５重量比または１：１重量比のロピバカイン代謝物とＡ９を１００ｕＬのジメチル
スルホキシドとともに加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌して（目に
見える透明な溶液になるまで）、ロピバカイン代謝物－Ａ９を提供した。
【0099】
希釈剤中のロピバカイン代謝物（対照）
１０ｍｇのロピバカイン代謝産物を２０ｍＬの焼結ガラスバイアルと１００ｕＬのジメ
チルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を１００ｒｐｍで３７
℃で５分間攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
１０ｍｇのロピバカイン代謝産物を２０ｍＬの焼結ガラスバイアルと１００ｕＬのジメ
チルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドに入れ、この混合物を１００ｒｐｍで３７
℃で５分間攪拌した（目に見える透明な溶液になるまで）。
【0100】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ｐＨを媒体として使用し、ロピバカイン代謝産物の溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研
究では、既知量のロピバカイン代謝産物（２０ｕＬの上記溶液に２ ｍｇのロピバカイン
代謝産物が含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬ
の放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏
やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７
℃／１００ ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され
、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のロピバカイン代謝産物の量を、ＨＰＬＣ
によって決定した。
ｐＨを媒体として使用し、ロピバカイン代謝産物の溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研
究では、既知量のロピバカイン代謝産物（２０ｕＬの上記溶液に２ ｍｇのロピバカイン
代謝産物が含まれている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬ
の放出媒体（３７℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏
やかに加え、製剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７
℃／１００ ｒｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され
、新鮮な溶液と交換された。各時点での溶液中のロピバカイン代謝産物の量を、ＨＰＬＣ
によって決定した。
【0101】
【0102】
実施例７：Ａ６またはＡ９を用いたリラグルチド、ｒｈ－インスリンおよびインスリング
ラルギンの調製およびインビボ分析
Ａ６またはＡ９を含むリラグルチド、ｒｈ－インスリンおよびインスリングラルギンの
それぞれの組成物は、上記と同様の方法で調製され、ラットのインビボ試験で使用されま
した。具体的には、６つの異なるグループに、表１に示す異なる組成を適用した。組成物
をラットに注射した。グループ１～５の薬物動態プロファイルをそれぞれ図６～１０に示
す。投与率（ｍｇ／ｋｇ）は、試験グループ間および所定の試験グループ内の動物間で変
動した。
ラルギンの調製およびインビボ分析
Ａ６またはＡ９を含むリラグルチド、ｒｈ－インスリンおよびインスリングラルギンの
それぞれの組成物は、上記と同様の方法で調製され、ラットのインビボ試験で使用されま
した。具体的には、６つの異なるグループに、表１に示す異なる組成を適用した。組成物
をラットに注射した。グループ１～５の薬物動態プロファイルをそれぞれ図６～１０に示
す。投与率（ｍｇ／ｋｇ）は、試験グループ間および所定の試験グループ内の動物間で変
動した。
【表1】
【0103】
別のインビボ研究は、リラグルチド、ｒｈ－インスリンおよびインスリングラルギンの
それぞれの組成とＡ９を用いてラットで行われました。具体的には、４つの異なるグルー
プに、表２に示す異なる組成を適用した。図１１－１４は、この研究における薬学的に活
性な化合物（リラグルチド、ｒｈ－インスリンまたはインスリングラルギン）の血清レベ
ルの幾何平均データを提供する。
それぞれの組成とＡ９を用いてラットで行われました。具体的には、４つの異なるグルー
プに、表２に示す異なる組成を適用した。図１１－１４は、この研究における薬学的に活
性な化合物（リラグルチド、ｒｈ－インスリンまたはインスリングラルギン）の血清レベ
ルの幾何平均データを提供する。
【表2】
【0104】
実施例８ ラットへの注射後の局所耐性
実施例７で注射されたラットからの皮膚の組織病理学的評価は、標準的な手順を使用し
て行われた。一般に、ビヒクルおよびアクティブサイトの両方で、すべてのグループの真
皮深部に存在する炎症は最小限から軽度であった。これは、本明細書で試験された式Ｉの
すべてのペプチドならびに希釈剤および試験物品により誘発されたいくつかの非特異的局
所多巣性炎症があることを示している。対照群および活性群の両方のほとんどの群で、数
匹の動物の真皮深部に少数の小さな肉芽腫が存在していた。これらは、試験およびビヒク
ル物品に対する異物反応または肉芽腫製剤反応の解消であると見なされる。これは、試験
品およびさまざまなビヒクル単独または試験物品との両方が、特に、薬学的に活性な分子
がインスリンである、表２のグループ２、３、および４の小さな局所異物反応または肉芽
腫形成を誘発することを示す。
実施例７で注射されたラットからの皮膚の組織病理学的評価は、標準的な手順を使用し
て行われた。一般に、ビヒクルおよびアクティブサイトの両方で、すべてのグループの真
皮深部に存在する炎症は最小限から軽度であった。これは、本明細書で試験された式Ｉの
すべてのペプチドならびに希釈剤および試験物品により誘発されたいくつかの非特異的局
所多巣性炎症があることを示している。対照群および活性群の両方のほとんどの群で、数
匹の動物の真皮深部に少数の小さな肉芽腫が存在していた。これらは、試験およびビヒク
ル物品に対する異物反応または肉芽腫製剤反応の解消であると見なされる。これは、試験
品およびさまざまなビヒクル単独または試験物品との両方が、特に、薬学的に活性な分子
がインスリンである、表２のグループ２、３、および４の小さな局所異物反応または肉芽
腫形成を誘発することを示す。
【0105】
実施例９Ａ７によるケタミンの調製およびインビトロ分析
５００ｍｇのケタミンを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。図１５に示すように
、重量比１：０．５または重量比１：１のケタミンＨＣＬ－Ａ７と、５００ｕＬのジメチ
ルスルホキシドを含む、異なる比率のケタミンＨＣＬとＡ７を追加し、この混合物を１０
０ｒｐｍで５分間撹拌した。３７℃（目に見える懸濁溶液になるまで）でケタミンＨＣＬ
－Ａ７を提供した。
５００ｍｇのケタミンを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。図１５に示すように
、重量比１：０．５または重量比１：１のケタミンＨＣＬ－Ａ７と、５００ｕＬのジメチ
ルスルホキシドを含む、異なる比率のケタミンＨＣＬとＡ７を追加し、この混合物を１０
０ｒｐｍで５分間撹拌した。３７℃（目に見える懸濁溶液になるまで）でケタミンＨＣＬ
－Ａ７を提供した。
【0106】
希釈液中のケタミン（対照）
５００ｍｇのケタミンを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、５００ ｕＬのジメチ
ルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間
３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液になるまで）。
５００ｍｇのケタミンを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、５００ ｕＬのジメチ
ルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００ｒｐｍで５分間
３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液になるまで）。
【0107】
ケタミン放出のインビトロ分析
上記で調製したケタミン－Ａ７からのケタミンのインビトロ放出を決定するために、以
下に示すように溶解実験を行った。
上記で調製したケタミン－Ａ７からのケタミンのインビトロ放出を決定するために、以
下に示すように溶解実験を行った。
【0108】
溶解またはインビトロ放出試験のために、ｐＨ約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩
水）を媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、
既知量のケタミン（上記の溶液１００ ｕＬに１００ ｍｇのケタミンが含まれている）
を２ ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３７℃で平
衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面
が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍに配
置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換され
た。各時点での溶液中のケタミンの量をＨＰＬＣにより決定した。
水）を媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、
既知量のケタミン（上記の溶液１００ ｕＬに１００ ｍｇのケタミンが含まれている）
を２ ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３７℃で平
衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製剤の表面
が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒｐｍに配
置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と交換され
た。各時点での溶液中のケタミンの量をＨＰＬＣにより決定した。
【0109】
結果
ケタミンＨＣＬ－Ａ９からのケタミンＨＣＬのインビトロ溶解プロファイル（１：０．
３の重量比）を図１６にプロットする。ケタミンＨＣＬ－Ａ７からのケタミンＨＣＬのイ
ンビトロ溶解プロファイル（１：０．５重量比および１：１重量比）を図１７および図１
８にプロットする。ケタミンＨＣＬのインビトロでの放出は、ケタミンＨＣＬ対Ａ７の比
率が１：１の場合により制御された放出を示した。
ケタミンＨＣＬ－Ａ９からのケタミンＨＣＬのインビトロ溶解プロファイル（１：０．
３の重量比）を図１６にプロットする。ケタミンＨＣＬ－Ａ７からのケタミンＨＣＬのイ
ンビトロ溶解プロファイル（１：０．５重量比および１：１重量比）を図１７および図１
８にプロットする。ケタミンＨＣＬのインビトロでの放出は、ケタミンＨＣＬ対Ａ７の比
率が１：１の場合により制御された放出を示した。
【0110】
実施例１０Ａ９によるエタネルセプトの調製とインビトロ分析
５０ｍｇのエタネルセプトを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。異なる比率のリ
ラグルチドとＡ７を、エタネルセプトＡ９の１：０．５重量比または１：１重量比で、５
００ｕＬのジメチルスルホキシドとともに加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分間３
７℃で攪拌した（目に見える懸濁液溶液）エタネルセプト－Ａ９を提供した。
５０ｍｇのエタネルセプトを２０ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れた。異なる比率のリ
ラグルチドとＡ７を、エタネルセプトＡ９の１：０．５重量比または１：１重量比で、５
００ｕＬのジメチルスルホキシドとともに加え、この混合物を１００ ｒｐｍで５分間３
７℃で攪拌した（目に見える懸濁液溶液）エタネルセプト－Ａ９を提供した。
【0111】
希釈液中のエタネルセプト（対照）
５０ ｍｇのＥｔａｎｅｒｃｅｐｔを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、５００
ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００
ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液になるまで）。
５０ ｍｇのＥｔａｎｅｒｃｅｐｔを２０ ｍＬの焼結ガラスバイアルに入れ、５００
ｕＬのジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドを加え、この混合物を１００
ｒｐｍで５分間３７℃で攪拌した（目に見える懸濁液になるまで）。
【0112】
エタネルセプト放出のインビトロ分析
上記で調製したエタネルセプト－Ａ９からのエタネルセプトのインビトロ放出を決定す
るために、以下に示すように溶解実験を行った。Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ－Ａ９のエタネル
セプトのインビトロ溶解プロファイルを図１９にプロットする。
上記で調製したエタネルセプト－Ａ９からのエタネルセプトのインビトロ放出を決定す
るために、以下に示すように溶解実験を行った。Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ－Ａ９のエタネル
セプトのインビトロ溶解プロファイルを図１９にプロットする。
【0113】
溶解またはインビトロ放出試験のために、約７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ｐＨを媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、
既知量のエタネルセプト（上記の溶液１００μＬに１００ ｍｇのエタネルセプトが含ま
れている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３
７℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製
剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒ
ｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と
交換された。各時点での溶液中のエタネルセプトの量をＨＰＬＣにより決定した。
ｐＨを媒体として使用し、リラグルチドの溶液を溶解媒体に分散させた。溶解研究では、
既知量のエタネルセプト（上記の溶液１００μＬに１００ ｍｇのエタネルセプトが含ま
れている）を２ｍＬの円錐形ポリプロピレンバイアルに入れた。１ ｍＬの放出媒体（３
７℃で平衡化したｐＨ ７．４の０．０１Ｍ ＰＢＳ）を各バイアルに穏やかに加え、製
剤の表面が乱されないようにした。試料をオービタルシェーカー内で３７℃／１００ ｒ
ｐｍに配置した。すべての時点で、本質的にすべての放出媒体が除去され、新鮮な溶液と
交換された。各時点での溶液中のエタネルセプトの量をＨＰＬＣにより決定した。
【0114】
本開示は、本開示の個々の態様の単一の例示として意図される記載された特定の実施形
態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の組成物または方法
は、本開示の範囲内である。本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本開示の方
法および組成物において様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明
らかであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範
囲内に入るという条件で、本開示の修正および変更をカバーすることが意図されている。
態によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の組成物または方法
は、本開示の範囲内である。本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本開示の方
法および組成物において様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明
らかであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範
囲内に入るという条件で、本開示の修正および変更をカバーすることが意図されている。
【0115】
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物また
は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのように、参照
により本明細書に組み込まれる。
は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのように、参照
により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-06-06
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0038】
いくつかの実施形態では、式Ｉのペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）である。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0039】
いくつかの実施形態では、式Ｉ’のペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）である。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0076】
ペプチド、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（Ａ５）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（Ａ６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（Ａ７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ８）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（Ａ９）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、およびＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（Ａ１０）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）を、上記の方法を使用して調製した。
【手続補正4】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0077】
また、ペプチドＲＲＲＥＥＥ（Ａ１１）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＬＬＬＥＥＥ（Ａ１２）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＲＲＲＬＬＬ（Ａ１３）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥ（Ａ１４）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１５）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ（Ａ１６）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（Ａ１７）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（Ａ１８）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、およびＲＲＲＲＲＲＲＥＥＥＥＥＥＥ（Ａ１９）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）を、上記と同じ方法で調製した。
【手続補正5】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、組成物。
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであるが、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’、およびＷ’のそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、組成物。
【請求項2】
前記酸性アミノ酸が独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記塩基性アミノ酸が独立して、リジン、アルギニン、またはヒスチジンから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記中性アミノ酸が独立して、トリプトファン、フェニルアラニン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミンおよびプロリンから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
Ｂが酸性アミノ酸を１００％含み、Ｗが塩基性アミノ酸を１００％含むか、またはその逆である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが３つのアミノ酸を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記式Ｉ’のペプチドが、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のアミノ酸配列を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記薬学的に活性な化合物が、鎮痛剤、麻酔剤、抗喘息剤、抗生物質、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗不安剤、免疫刺激剤または免疫抑制剤である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記薬学的に活性な化合物が小分子である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
前記薬学的に活性な化合物が、抗体、ペプチド、ナノボディ、抗体フラグメント、ＦＡＢフラグメント、アフィボディ、タンパク質、ヌクレオチドおよびトリネクチン誘導体から選択される大分子である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記大分子がタンパク質またはヌクレオチドである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉ’のペプチドに対する前記重量比が約１：０．５～約１：１２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項13】
前記式Ｉ’のペプチドがＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）のアミノ酸配列を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項14】
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉ’のペプチドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む制御放出製剤であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含み、
前記薬学的に活性な化合物の放出は、前記薬学的に活性な化合物の前記式Ｉ’のペプチドに対する重量比を調整することにより制御される、制御放出製剤。
【請求項15】
式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
であって、式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
であって、式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’の全てが存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、ペプチド。
【請求項16】
前記式Ｉ’のペプチドは、ＲＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＫＫＫＫＫＫＬＬＬＡＡＡＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＡＡＡＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＲＲＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＬＬＥＥＥＥＥＥＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＥＥＥＥＥＬＬＬＬＬＲＲＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＲＲＲＬＬＬＥＥＥＬＬＬＲＲＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）またはＲＲＲＲＲＬＬＬＬＬＤＤＤＤＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載のペプチド。
【請求項17】
薬物を必要とする対象に、
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’が全て存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
ｉ）ｌｏｇ Ｐ値が４未満の薬学的に活性な化合物、および
ｉｉ）式Ｉ’のペプチド：
Ｂ’－Ｕ’－Ｂ－Ｕ－Ｗ－Ｕ’－Ｗ’
Ｉ’
を含む組成物を投与することを含む薬物送達方法であって、
式中、
Ｂ、Ｂ’、ＷおよびＷ’のそれぞれが独立して、少なくとも酸性アミノ酸を７５％または塩基性アミノ酸を７５％含むペプチドであり、ただし、Ｂが酸性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドである場合、Ｗは塩基性アミノ酸を少なくとも７５％有するペプチドであるか、またはその逆であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが独立して中性アミノ酸を含むペプチドであり、
Ｂ、ＵおよびＷのそれぞれが独立して２～９個のアミノ酸を含み、
Ｂ’、Ｕ’およびＷ’のそれぞれが独立して、２～９個のアミノ酸を含むか、または隣接するＵ’およびＷ’が存在しないか、または隣接するＢ’およびＵ’が存在しないか、またはＢ’、Ｕ’およびＷ’が全て存在せず、ただし、前記式Ｉ’のペプチドは約９～２１個のアミノ酸を含む、薬物送達方法。
【外国語明細書】