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▶ アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024105450
(43)【公開日】2024-08-06
(54)【発明の名称】肺動脈高血圧症の治療のための医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240730BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20240730BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240730BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240730BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240730BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20240730BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240730BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240730BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P9/00
A61P11/00
A61P9/12
A61K45/00
A61K47/38
A61K47/26
A61K47/36
A61K47/32
A61K47/12
A61K9/20
A61K9/48
A61P43/00 111
【審査請求】有
【請求項の数】27
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2024075949
(22)【出願日】2024-05-08
(62)【分割の表示】P 2021533836の分割
【原出願日】2019-12-20
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2018/086724
(32)【優先日】2018-12-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/051830
(32)【優先日】2019-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/060151
(32)【優先日】2019-04-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/066494
(32)【優先日】2019-06-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2019/067186
(32)【優先日】2019-06-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(71)【出願人】
【識別番号】500226786
【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ－４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】デーネシュ ゾンカ
(72)【発明者】
【氏名】ワシム ファレス
(72)【発明者】
【氏名】ハンス フーフカーメル
(72)【発明者】
【氏名】クーン トーフ
(57)【要約】 （修正有）
【課題】肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療のための薬剤。
【解決手段】高用量のマシテンタン、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくはその形態的形態、又はアプロシテンタンに関する。更に、本発明は、ＰＡＨの治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、高用量のマシテンタン、又はアプロシテンタンの使用、並びに高用量のマシテンタン又はアプロシテンタンを含むＰＡＨの治療及び／又は予防のための方法に関する。更に、本発明は、ＰＡＨの治療及び／又は予防のための投与レジメン、並びに１つ以上のホスホジエステラーゼ型５（ＰＤＥ５）阻害剤、プロスタサイクリン類似体、プロスタサイクリン受容体アゴニスト又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の組み合わせに関する。その中、ＰＡＨは、好ましくは軽度又は中程度のＰＡＨである。更に、本発明は、高用量のマシテンタン又はアプロシテンタンを含むＰＡＨの治療用の医薬組成物に関する。
【選択図】なし
【解決手段】高用量のマシテンタン、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくはその形態的形態、又はアプロシテンタンに関する。更に、本発明は、ＰＡＨの治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための、高用量のマシテンタン、又はアプロシテンタンの使用、並びに高用量のマシテンタン又はアプロシテンタンを含むＰＡＨの治療及び／又は予防のための方法に関する。更に、本発明は、ＰＡＨの治療及び／又は予防のための投与レジメン、並びに１つ以上のホスホジエステラーゼ型５（ＰＤＥ５）阻害剤、プロスタサイクリン類似体、プロスタサイクリン受容体アゴニスト又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の組み合わせに関する。その中、ＰＡＨは、好ましくは軽度又は中程度のＰＡＨである。更に、本発明は、高用量のマシテンタン又はアプロシテンタンを含むＰＡＨの治療用の医薬組成物に関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分としてマシテンタンを含み、１日当たり６０～９０ｍｇの用量で、前記マシテンタンが用いられる、ヒトにおける肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項2】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり７０～８０ｍｇである、請求項１に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項3】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり７５ｍｇである、請求項１に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項4】
前記ＰＡＨが軽度又は中程度のＰＡＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項5】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり２回３０～４５ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項6】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり２回３７．５ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項7】
有効成分としてマシテンタンを含む、ヒトにおけるＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤であって、前記薬剤における前記マシテンタンの用量が、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり２５～５０ｍｇである、薬剤。
【請求項8】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり３７．５ｍｇ、及び続いて１日当たり７５ｍｇである、請求項７に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項9】
有効成分としてマシテンタンを含む、ヒトにおけるＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤であって、前記薬剤における前記マシテンタンの用量が、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり６０～９０ｍｇである、薬剤。
【請求項10】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである、請求項９に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項11】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり１回１０ｍｇから１５～４５日間漸増され、続いて１日当たり２５～５０ｍｇで１５～４５日間、続いて１日当たり６０～９０ｍｇである、請求項７に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項12】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり１回１０ｍｇから１５～４５日間漸増され、続いて１日当たり１回３７．５ｍｇで１５～４５日間、続いて、１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである、請求項１１に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項13】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり１回１０ｍｇから１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇである、請求項９に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項14】
前記マシテンタンの用量が、１日当たり１回１０ｍｇから１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである、請求項１０に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項15】
有効成分としてマシテンタンを含む、ヒトにおけるＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤であって、前記薬剤における前記マシテンタンの用量が、１日当たり２５～５０ｍｇであり、患者が、ボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である、薬剤。
【請求項16】
前記患者が、ボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件で、ＰＡＨの治療及び／又は予防において用いられる、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項17】
前記マシテンタンが、ＰＤＥ５阻害剤及び／又はエポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、及びベラプロストから選択されるプロスタサイクリン類似体及び／又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト及び／又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤と組み合わされる、請求項１～１６のいずれか一項に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項18】
前記ＰＤＥ５阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、及びウデナフィルから選択され、前記プロスタサイクリン類似体は、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、及びベラプロストから選択され、前記プロスタサイクリン受容体アゴニストは、セレキシパグ及びラリーヌパグから選択され、前記可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、リオシグアト及びビリシグアトから選択される、請求項１７に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項19】
前記マシテンタンが、タダラフィル及び／又はセレキシパグ又はラリーヌパグと組み合わされる、請求項１７又は１８に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項20】
タダラフィルは、適用可能であれば、１日当たり２０～４０ｍｇの用量を有し、セレキシパグは、適用可能であれば、１日当たり２回０．２～１．６ｍｇの用量を有し、ラリーヌパグは、適用可能であれば、１日当たり０．０５～１．４５ｍｇの用量を有する、請求項１９に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項21】
前記治療及び／又は予防が、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクの低減を意味する、請求項１～２０のいずれか一項に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項22】
マシテンタンを有効成分として含み、及び少なくとも薬学的に許容される賦形剤を含むＰＡＨの治療用及び／又は予防用の医薬組成物であって、７５ｍｇの量のマシテンタンを含有する医薬組成物。
【請求項23】
前記薬剤が、３７．５ｍｇ又は７５ｍｇの量のマシテンタンを含有する医薬組成物の形態で投与される、請求項１に記載のＰＡＨの治療用及び／又は予防用の薬剤。
【請求項24】
前記医薬組成物が、
（ｉ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０～５０重量％の総量であるマシテンタンと、
（ｉｉ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０～８５重量％の総量で、微結晶セルロースを含むラクトース一水和物からなる充填剤と、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、１～１０重量％の総量であるデンプン
グリコール酸ナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの組み合わせからなる崩壊剤と、
（ｉｖ）前記医薬組成物の総重量に基づいて０．１～１重量％の総量でポリソルベートからなる界面活性剤と、
（ｖ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．０５～５重量％の総量であるステアリン酸マグネシウムからなる潤滑剤と、を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
（ｉ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０～５０重量％の総量であるマシテンタンと、
（ｉｉ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０～８５重量％の総量で、微結晶セルロースを含むラクトース一水和物からなる充填剤と、
（ｉｉｉ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、１～１０重量％の総量であるデンプン
グリコール酸ナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの組み合わせからなる崩壊剤と、
（ｉｖ）前記医薬組成物の総重量に基づいて０．１～１重量％の総量でポリソルベートからなる界面活性剤と、
（ｖ）前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．０５～５重量％の総量であるステアリン酸マグネシウムからなる潤滑剤と、を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項25】
カプセル又は錠剤の形態である、請求項２２又は２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記薬剤が、
（ｉ）前記薬剤の総重量に基づいて、１０～５０重量％の総量であるマシテンタンと、
（ｉｉ）前記薬剤の総重量に基づいて、１０～８５重量％の総量で、微結晶セルロースを含むラクトース一水和物からなる充填剤と、
（ｉｉｉ）前記薬剤の総重量に基づいて、１～１０重量％の総量であるデンプングリコール酸ナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの組み合わせからなる崩壊剤と、
（ｉｖ）前記薬剤の総重量に基づいて０．１～１重量％の総量でポリソルベートからなる界面活性剤と、
（ｖ）前記薬剤の総重量に基づいて、０．０５～５重量％の総量であるステアリン酸マグネシウムからなる潤滑剤と、を含む、請求項２３に記載の薬剤。
（ｉ）前記薬剤の総重量に基づいて、１０～５０重量％の総量であるマシテンタンと、
（ｉｉ）前記薬剤の総重量に基づいて、１０～８５重量％の総量で、微結晶セルロースを含むラクトース一水和物からなる充填剤と、
（ｉｉｉ）前記薬剤の総重量に基づいて、１～１０重量％の総量であるデンプングリコール酸ナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの組み合わせからなる崩壊剤と、
（ｉｖ）前記薬剤の総重量に基づいて０．１～１重量％の総量でポリソルベートからなる界面活性剤と、
（ｖ）前記薬剤の総重量に基づいて、０．０５～５重量％の総量であるステアリン酸マグネシウムからなる潤滑剤と、を含む、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項27】
カプセル又は錠剤の形態である、請求項２３に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防に使用するための、高用量のマシテンタン（ＩＮＮ）、すなわち、プロピルスルファミン酸［５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル］－アミド又は製薬上許容され得る塩、溶媒和物、水和物若しくは形態学的形態に関する。更に、本発明は、ＰＡＨの治療及び／又は予防のための薬剤の製造のための高用量のマシテンタンの使用、並びに患者に高用量のマシテンタンを投与することを含むＰＡＨの治療及び／又は予防のための方法に関する。更に、本発明は、ＰＡＨの治療及び／又は予防のための投与レジメン、並びに１つ以上のホスホジエステラーゼ型５（ＰＤＥ５）阻害剤、プロスタサイクリン類似体、プロスタサイクリン受容体アゴニスト又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤とマシテンタンの組み合わせに関する。その中、ＰＡＨは、好ましくは軽度又は中程度のＰＡＨである。更に、本発明は、高用量のマシテンタンを含むＰＡＨの治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
突然死した患者の検視が、いずれの明らかな原因も伴わずに右心室肥大及び肺動脈硬化を明らかにしたとき、肺高血圧症（ＰＨ）が１８９１年に初めて報告された。肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、ＰＨの亜群であり、右心室後負荷と肥大の増加の基本的な原因として肺血管抵抗（ＰＶＲ）を上昇させた進行性疾患であり、これは、最終的に右心室拡張及び異常に進行し、早期死に進行する。ＰＨは、世界保健機関（ＷＨＯ）分類に従って、臨床的に５つの群に分類され：肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）（群１）、左心疾患に関連するＰＨ（群２）、肺疾患及び／又は低酸素症によるＰＨ（群３）、慢性血栓塞栓性ＰＨ及び他の肺動脈閉塞（群４）、並びに不明瞭及び／又は多因子機構を有するＰＨ（群５）（Ｒｏｇｅｒ Ｈｕｌｌｉｎ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１８）、２１（７～８）：同第１９５－１９９号、Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ ｅｔ ａｌ．，肺高血圧症の血行力学的定義と最新の臨床分類。ＥＵＲ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．（２０１８），Ｄｅｃ １３．ｐｉｉ：１８０１９１３．ｄｏｉ：１０．１１８３／１３９９３００３．０１９１３－２０１８．［印刷に先立つ電子公開］）。
【0003】
本発明は、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）＞２０ｍｍＨｇ、肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ、及び（＞）３ Ｗｏｏｄ単位、あるいは＞２ Ｗｏｏｄ単位以上のＰＶＲの存在によって血行力学的に特徴付けられるＰＡＨに焦点を当てる。
【0004】
特に、本発明は、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ、肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ、及び（＞）３ Ｗｏｏｄ単位、あるいは＞２ Ｗｏｏｄ単位以上のＰＶＲの存在によって血行力学的に特徴付けられるＰＡＨに焦点を当てる。
【0005】
ＰＡＨの病態生理学は、血管収縮を媒介する分子（例えば、エンドセリン又はトロンボキサン）及び／又は血管拡張を媒介する分子（例えば、プロスタサイクリン及び一酸化窒素）の不均衡によって特徴付けられる。更に、これらの分子の細胞分裂促進作用は、肺循環における特定の病理形態変化があり、疾患進行に関与する。
【0006】
ＰＡＨの特異的治療のために承認された現在入手可能な化合物は、ａ）エンドセリン受容体拮抗薬、ｂ）ホスホジエステラーゼ型５阻害剤（ＰＤＥ５ｉｓ）及び可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、及びｃ）プロスタサイクリン経路に干渉する分子の３つの異なる群である。一般的な尺度と組み合わせたこれらの化合物による治療は、ＲＥＶＥＡＬレジストリ（Ｂｅｎｚａ ｅｔ ａｌ．，ＲＥＶＥＡＬレジストリから肺動脈高血圧症における
診断時からの長期生存の評価）に示されるように、特発性ＰＡＨの最初の診断後、１９８０年代の４８％から過去２０年間の７４％に３年の生存期間が増加している。ＣＨＥＳＴ（２０１２）、１４２（２）、４４８－４５６；、及びＣＨＥＳＴ（２０１２）、１４１（２）：３５４－３６２）。
診断時からの長期生存の評価）に示されるように、特発性ＰＡＨの最初の診断後、１９８０年代の４８％から過去２０年間の７４％に３年の生存期間が増加している。ＣＨＥＳＴ（２０１２）、１４２（２）、４４８－４５６；、及びＣＨＥＳＴ（２０１２）、１４１（２）：３５４－３６２）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の目的は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）のための薬剤及び／又は治療レジメンを提供することである。特に、本発明の目的は、軽度又は中程度のＰＡＨの治療のための薬剤及び／又は治療レジメンを提供することである。本発明の更なる目的は、ＰＡＨの併用薬剤及び／又は治療を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】ヒトに投与されたマシテンタンの用量の関数におけるヘモグロビン（ＨＧＢ）の変化を示す用量反応曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明者らは、臨床的に関連するヘモグロビンの減少の恐れにもかかわらず、血圧低下及び／又は浮腫又は流体保持が増加するにもかかわらず、高用量のマシテンタンを有するＰＡＨ患者を治療することが可能であり安全かつ有効であることを認識した。特に、疾患の進行を減少させることができ、又は更には疾患の状態を改善することが可能である。
【0010】
本発明において、マシテンタンは、プロピルスルファミン酸［５－（４－ブロモ－フェニル）－６－［２－（５－ブロモ－ピリミジン－２－イルオキシ）－エトキシ］－ピリミジン－４－イル］－アミド、すなわち式（Ｉ）の化合物として定義される。
【0011】
【化1】
【0012】
マシテンタンは、２つのエンドセリン（ＥＴ）受容体サブタイプ、ＥＴＡ及びＥＴＢ（Ｋｈｏｌｄａｎｉ ｅｔ ａｌ，肺動脈性肺高血圧症の治療のためのマシテンタン）の拮抗薬として作用するエンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）である。Ｖａｓｃ．Ｈｅａｌｔｈ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．（２０１４），１０，６６５－６７３）。ヒトにおける半減期は約１６時間であり、定常状態は、第３の投与日（Ｂｒｕｄｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，ヒトにおいて、二重エンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの吸収、分布、代謝、排泄）に到達する。Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（２０１２），４２（９），９０１－９１０）。それは、血漿中にゆっくりと吸収される（Ｓｉｄｈａｒｔａら、マシテンタン：新たなエンドセリン受容体拮抗薬によるヒトへの侵入試験。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１），６７，９７７－９８４）。第１の用量が投与された約３０時間後にそのピーク血漿濃度に達する、活性代謝産物ＡＣＴ－１３２５７７内に、マシテン
タン脱アルキレートが投与され、約４８時間の半減期を有する。ＡＣＴ－１３２５７７は、その親化合物よりも、ＥＴ受容体に対して低い親和性を有する（Ｉｇｌａｒｚ ｅｔ ａｌ．，経口活性組織標的二重エンドセリン受容体拮抗薬である、マシテンタンの薬理学。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８）３２７（３）、７３６－７４５）は、マシテンタンよりも高い血漿濃度を維持する。両方の化合物は、尿又は糞便を通って身体から排泄され得る。
タン脱アルキレートが投与され、約４８時間の半減期を有する。ＡＣＴ－１３２５７７は、その親化合物よりも、ＥＴ受容体に対して低い親和性を有する（Ｉｇｌａｒｚ ｅｔ ａｌ．，経口活性組織標的二重エンドセリン受容体拮抗薬である、マシテンタンの薬理学。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００８）３２７（３）、７３６－７４５）は、マシテンタンよりも高い血漿濃度を維持する。両方の化合物は、尿又は糞便を通って身体から排泄され得る。
【0013】
ラットにおけるマシテンタンの最大又はほぼ最大効果は、１０ｍｇ／ｋｇであることが報告されている。（２０（「ＥＭＡ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ」）でＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ ｆｏｒ Ｏｐｓｕｍｉｔ，Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｎｏ．ＥＭＥＡ／Ｈ／Ｃ／００２６９７／００００（２０１３））。ラットにおけるマシテンタンの最大有効用量は、３０ｍｇ／ｋｇであることも報告されている（Ｉｄ．；ｅ．ｇ．，Ｉｇｌａｒｚ ｅｔ ａｌ．，全身性及び肺高血圧症の前臨床モデルにおけるマシテンタンとボセンタンの薬理活性の比較。Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（２０１４），１１８，３３３－３３９）。Ｋｕｎｉｔａ－Ｔａｋａｎｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，新規の二重エンドセリン受容体拮抗薬マシテンタンは、ラットの重度の肺動脈性肺高血圧症を逆転させるも参照。Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１４）、６４（５）：４７３－４８０）。
【0014】
健康なヒト被験者における１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、及び３０ｍｇの用量のマシテンタンを評価する複数の漸増用量試験において、定常状態での血漿ＥＴ－１濃度は用量依存的な増加を示し、１０ｍｇ経口用量を超えて更に増加せず、この用量で遮断を示す。（４０ではＩｄ）。評価者は、１０ｍｇの用量が薬理学的効果のプラトーに近いように見えたと結論付けた。（４８ではＩｄ）。欧州医薬品庁及び米国食品医薬品局は、肺動脈高血圧症患者の治療のために、１０ｍｇの１日経口用量のマシテンタンが承認されている。（２でＥＭＡ、Ｏｐｓｕｍｉｔ（２０１９年１０月２９日）の製品特性の要約；１でＦＤＡ、Ｏｐｓｕｍｉｔのための処方情報（２０１９年４月））。
【0015】
以下、本発明のいくつかの態様について説明する。
【0016】
（ａ）本発明の一態様は、ヒトにおける肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり２０ｍｇ超～１日当たり３００ｍｇ以下、例えば、１日当たり２０ｍｇ超～１日当たり２５０ｍｇ未満である。好ましくは、用量は２５ｍｇ～２００ｍｇである。
【0017】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0018】
本発明では、ＰＡＨは、ヒトの肺動脈高血圧症として定義される。
【0019】
本発明は、全て安静時に測定された、平均肺動脈圧（ＰＡＰ）＞２０ｍｍＨｇ、肺動脈楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ、及び３ Ｗｏｏｄ単位、あるいは＞２ Ｗｏｏｄ単位を超える（＞）ＰＶＲの存在によって血行力学的に特徴付けられるＰＡＨに焦点を当てる。上記の血行力学的特徴付けに加えて、ＰＡＨは、過剰な左側の心臓疾患、重篤な肺疾患、又は既知の慢性血栓塞栓疾患の不在によって臨床的に特徴付けられる。
【0020】
具体的には、本発明の焦点は、以下のように、右心臓カテーテル法によって血行力学的に特徴付けられる。
●平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ
●肺閉塞楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ
●３ Ｗｏｏｄ単位、あるいは＞２ Ｗｏｏｄ単位を超える（＞）肺血管抵抗。
●平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）≧２５ｍｍＨｇ
●肺閉塞楔入圧（ＰＡＷＰ）≦１５ｍｍＨｇ
●３ Ｗｏｏｄ単位、あるいは＞２ Ｗｏｏｄ単位を超える（＞）肺血管抵抗。
【0021】
上記の血行力学的特徴付けに加えて、ＰＡＨは、過剰な左側の心臓疾患、重篤な肺疾患、又は既知の慢性血栓塞栓疾患の不在によって臨床的に特徴付けられる。
【0022】
上述のように、マシテンタンは、現在、１日１回１０ｍｇの経口投与として投与される。しかしながら、本発明では、高用量のマシテンタンを投与することにより、疾患状態を改善し、疾患の悪化の発生の防止、ＷＨＯ機能クラスを改善又は安定化、長期生存の改善、及び／又は入院率を低下させることが示唆される。有利には、例えば、ボセンタンと比較して、肝臓機能に対する副作用がより少なくなり、肝毒性が全く又は有意ではない。
【0023】
更なる利点は、更に臨床的に関連するヘモグロビンの減少、血圧の更なる臨床的に関連する減少、及び／又は浮腫／流体保持の更なる臨床的に関連する増加はない。
【0024】
（ｂ）本発明の別の態様は、ＰＡＨが軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨである、態様（ａ）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0025】
驚くべきことに、軽度及び中程度のＰＡＨでは、疾患状態が改善又は安定化され得ることが見出された。具体的には、軽度及び中程度の患者において、ＷＨＯ機能クラスを改善することができる。６分間歩行試験で測定される機能容量も改善され得る。
【0026】
用語「軽度ＰＡＨ」は、ＷＨＯ機能性クラスＩ及びＩＩとほぼ等しい。
【0027】
用語「中程度ＰＡＨ」は、ＷＨＯ機能クラスＩＩＩとほぼ等しい。
【0028】
これとは対照的に、ＷＨＯ機能クラスＩＶは、重度のＰＡＨに等しい。
【0029】
ＷＨＯ機能クラス（ＷＨＯＦＣ）が一般的に既知であり、以下のように定義される。
ＷＨＯＦＣ Ｉ：運動又は静止時の肺動脈高血圧症の症状なし。クラスＩのままで患者が診断されることはまれである。ＰＡＨの強皮症又は家族歴を有する患者のような、ＰＡＨを発症するための高いリスク因子のためにスクリーニングされる患者がクラスＩと診断されることは稀であり得る。より多くの場合、この分類は、以前はクラスＩＩ又はＩＩＩであったがクラスＩに改善された治療に対する相当な応答を示した患者を説明するために使用される。
ＷＨＯＦＣ Ｉ：運動又は静止時の肺動脈高血圧症の症状なし。クラスＩのままで患者が診断されることはまれである。ＰＡＨの強皮症又は家族歴を有する患者のような、ＰＡＨを発症するための高いリスク因子のためにスクリーニングされる患者がクラスＩと診断されることは稀であり得る。より多くの場合、この分類は、以前はクラスＩＩ又はＩＩＩであったがクラスＩに改善された治療に対する相当な応答を示した患者を説明するために使用される。
【0030】
ＷＨＯＦＣ ＩＩ：安静時の症状がないが、例えば、階段を上る、食料品ショッピング、又はベッドメーキングなどの通常の活動を有する不快感、疲労、又は息切れ。
【0031】
ＷＨＯＦＣ ＩＩＩ：患者は安静時に症状を有さない場合があるが、通常の活動は、息切れ、疲労、又は失神寸前によって大幅に制限される。このクラスの患者は、家の周囲で通常の雑用をすることが困難な時間を有し、日常生活の活動を行っている間に休憩をとる必要がある。
【0032】
ＷＨＯＦＣ ＩＶ：安静時の症状又は任意の活動に伴う重度の症状。このクラスの患者は、活動に即して又は頭を下げてかがみながら失神する場合がある。このクラスの多くの患者はまた、右心不全からの足及び足首の浮腫で過剰に過負荷されている。
【0033】
軽度ＰＡＨのより詳細な評価は、以下のように決定される。
（ｄ軽度）：以下の基準のうちの少なくとも３つを満たす：
－ＷＨＯＦＣ Ｉ又はＩＩ、
－６分間歩行距離（６ＭＷＤ）＞４４０ｍ、
－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）＜５０ｎｇ／Ｌ又はＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）＜３００ｎｇ／Ｌ；又はＲＡＰ＜８ｍｍｇ ＨＧ、
－ＣＩ≧２．５Ｌ／分／ｍ２又はＳｖＯ２＞６５％；
－（ｄ重篤な）基準のいずれも満たさない。
（ｄ軽度）：以下の基準のうちの少なくとも３つを満たす：
－ＷＨＯＦＣ Ｉ又はＩＩ、
－６分間歩行距離（６ＭＷＤ）＞４４０ｍ、
－Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）＜５０ｎｇ／Ｌ又はＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）＜３００ｎｇ／Ｌ；又はＲＡＰ＜８ｍｍｇ ＨＧ、
－ＣＩ≧２．５Ｌ／分／ｍ２又はＳｖＯ２＞６５％；
－（ｄ重篤な）基準のいずれも満たさない。
【0034】
重篤なＰＡＨのより詳細な評価は、以下のように決定される。
（ｄ重篤）：ＣＩ又はＳｖＯ２を含む以下の特徴のうちの少なくとも２つを満たす
－ＷＨＯＦＣ ＩＶ、
－６ＭＷＤ＜１６５メートル、
－ＢＮＰ＞３００ｎｇ／Ｌ又はＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞１４００ｎｇ／Ｌ；又は、ＲＡＰ＞１４ｍｍｇ ＨＧ
－ＣＩ＜２．０Ｌ／分／ｍ２又はＳｖＯ２＜６０％。
（ｄ重篤）：ＣＩ又はＳｖＯ２を含む以下の特徴のうちの少なくとも２つを満たす
－ＷＨＯＦＣ ＩＶ、
－６ＭＷＤ＜１６５メートル、
－ＢＮＰ＞３００ｎｇ／Ｌ又はＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞１４００ｎｇ／Ｌ；又は、ＲＡＰ＞１４ｍｍｇ ＨＧ
－ＣＩ＜２．０Ｌ／分／ｍ２又はＳｖＯ２＜６０％。
【0035】
中程度ＰＡＨのより詳細な評価は、以下のように決定される。
（ｄ中程度）、（ｄ軽度）基準及び（ｄ重度の）基準の前述の評価は、患者のＰＡＨを軽度ＰＡＨとして分類することも、患者のＰＡＨを重篤なＰＡＨとして分類することも可能ではない。
（ｄ中程度）、（ｄ軽度）基準及び（ｄ重度の）基準の前述の評価は、患者のＰＡＨを軽度ＰＡＨとして分類することも、患者のＰＡＨを重篤なＰＡＨとして分類することも可能ではない。
【0036】
好ましくは、ＢＮＰの濃度ではなくＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの濃度が決定され、前述のより詳細な評価定義に従って、患者が軽度、中程度、又は重度のＰＡＨを有するかどうかを決定するために使用される。
【0037】
ＢＮＰは、以下のように測定される：血漿試料を回収し、プラスチック製のＥＤＴＡ管中で凍結させ（－２０℃以下）、免疫化学分析アッセイ（ＩＣＭＡ）で分析する。このＩＣＭＡアッセイの原理は、以下の通りである。
●以下の３つの作用溶液／懸濁液を用いて市販のキット（Ｔｒｉａｇｅ（登録商標）ＢＮＰ試験）を使用する。
○Ｓ１ａ：トリス緩衝生理食塩水溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ ７．６ ａｑ．溶液）中に懸濁されたマウス全クローン抗ヒトＢＮＰ抗体でコーティングされた常磁性粒子であって、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）３００（０．６０～１．００％２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１及び２．１０－２．８０％ ５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１ａｑ．溶液）及び＜０．１％アジ化ナトリウムを含む；
○Ｓ１ｂ：トリス緩衝生理食塩水溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ ７．６ ａｑ．溶液）中の精製マウス及びヤギＩｇＧ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）３００（０．６０～１．００％２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１及び２．１０－２．８０％ ５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１ ａｑ．溶液）及び＜０．１％アジ化ナトリウムを含む。
○Ｓ１ｃ：ＰＢＳ緩衝生理食塩水溶液中のマウスモノクローナル抗ヒトＢＮＰ抗体－アルカリホスファターゼウシ共役（ｐＨ ７．４；１３７ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ，２．７ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４及び１．８ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）３００（０．６０～１．００％２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１及び２．１０－２．８０％ ５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１溶液）及び＜０．１％アジ化ナトリウムを含む。
●血液試料（５００μＬ）を患者から採取し、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有するプラスチック血液ドローチューブに入れた。血液試料は、チューブを何度も静かに反転さ
せることによって混合されるべきである。
●懸濁液Ｓ１ａ及び溶液Ｓ１ｃを反応容器に入れ、５５μＬの血液試料をそれに加える。
●反応容器内でのインキュベーション後、固体相に結合した材料を保持するために磁場を使用し、溶液Ｓ１ｂを使用して非結合材料を洗い流す。
●次いで、化学発光基質、Ｌｕｍｉ－Ｐｈｏｓ（登録商標）５３０（Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｎｏ．１４６２３９－７６－１）を反応容器に添加し、反応により生成された光を照度計で測定する。得られた光はＢＮＰ濃度に比例するため、試料中のＢＮＰ濃度を決定することができる。
●ＩＣＭＡアッセイ結果の精度を確保するために、照度計は、市販の基準溶液で定期的に較正されるべきである。
●以下の３つの作用溶液／懸濁液を用いて市販のキット（Ｔｒｉａｇｅ（登録商標）ＢＮＰ試験）を使用する。
○Ｓ１ａ：トリス緩衝生理食塩水溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ ７．６ ａｑ．溶液）中に懸濁されたマウス全クローン抗ヒトＢＮＰ抗体でコーティングされた常磁性粒子であって、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）３００（０．６０～１．００％２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１及び２．１０－２．８０％ ５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１ａｑ．溶液）及び＜０．１％アジ化ナトリウムを含む；
○Ｓ１ｂ：トリス緩衝生理食塩水溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ ７．６ ａｑ．溶液）中の精製マウス及びヤギＩｇＧ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）３００（０．６０～１．００％２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１及び２．１０－２．８０％ ５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１ ａｑ．溶液）及び＜０．１％アジ化ナトリウムを含む。
○Ｓ１ｃ：ＰＢＳ緩衝生理食塩水溶液中のマウスモノクローナル抗ヒトＢＮＰ抗体－アルカリホスファターゼウシ共役（ｐＨ ７．４；１３７ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ，２．７ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、１０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４及び１．８ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＨ２ＰＯ４）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１％ ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）３００（０．６０～１．００％２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１及び２．１０－２．８０％ ５－クロロ－２－メチル－４－イソチアゾリン－３－１溶液）及び＜０．１％アジ化ナトリウムを含む。
●血液試料（５００μＬ）を患者から採取し、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有するプラスチック血液ドローチューブに入れた。血液試料は、チューブを何度も静かに反転さ
せることによって混合されるべきである。
●懸濁液Ｓ１ａ及び溶液Ｓ１ｃを反応容器に入れ、５５μＬの血液試料をそれに加える。
●反応容器内でのインキュベーション後、固体相に結合した材料を保持するために磁場を使用し、溶液Ｓ１ｂを使用して非結合材料を洗い流す。
●次いで、化学発光基質、Ｌｕｍｉ－Ｐｈｏｓ（登録商標）５３０（Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｎｏ．１４６２３９－７６－１）を反応容器に添加し、反応により生成された光を照度計で測定する。得られた光はＢＮＰ濃度に比例するため、試料中のＢＮＰ濃度を決定することができる。
●ＩＣＭＡアッセイ結果の精度を確保するために、照度計は、市販の基準溶液で定期的に較正されるべきである。
【0038】
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、以下のように測定される：血清又は血漿サンプルが収集され、収集から３日以内の場合、周囲温度で輸送され、又は遠心分離後、赤いトップチューブで冷凍され、電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）で分析される。このＥＣＬＩＡアッセイの原理は以下の通りである。
●以下の３つの作用溶液／懸濁液を有する市販のキットを使用する。
○Ｓ１：保存剤を含有するストレプトアビジンコーティングされた微小粒子（０．７２ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液（６．５ｍＬ）；
○Ｓ２：ビオチン化モノクローナル抗－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ抗体（マウス）（１．１μｇ／ｍＬ）、リン酸緩衝液４０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ ５．８及び防腐剤を含有する抗－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－Ａｂ－ビオチンの溶液（９ｍＬ）、及び
○Ｓ３：トリス（２，２’－ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）錯体（Ｒｕ（ｂｐｙ））（１．１μｇ／ｍＬ）、リン酸緩衝液４０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ ５．８、及び防腐剤で標識化されたモノクローナルＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－特異的抗体を含有する、抗ＮＴ－プロＢＮＮＰ Ａｂ－Ｒｕ（ｂｐｙ）の溶液（９ｍＬ）。
●試料（１５μＬ）を最初に溶液Ｓ２及びＳ３と共にインキュベートする。ビオチン化モノクローナルＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－特異的抗体及びルテニウム錯体で標識化されたモノクローナルＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－特異的抗体は、サンドイッチ複合体を形成する。
●次いで、第２のインキュベーションが行われ、それにより、懸濁液Ｓ１を添加した後、ビオチンとストレプトアビジンとの相互作用を介して複合体が固相に結合する。
●反応混合物は、微小粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉される測定セルに吸引される。次いで、未結合物質を除去する。電極への電圧の印加は、次いで、光電子増倍器によって測定される化学発光放射を誘導する。
●結果は、市販の参照溶液を使用して較正曲線に基づいて決定される。
●以下の３つの作用溶液／懸濁液を有する市販のキットを使用する。
○Ｓ１：保存剤を含有するストレプトアビジンコーティングされた微小粒子（０．７２ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液（６．５ｍＬ）；
○Ｓ２：ビオチン化モノクローナル抗－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ抗体（マウス）（１．１μｇ／ｍＬ）、リン酸緩衝液４０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ ５．８及び防腐剤を含有する抗－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－Ａｂ－ビオチンの溶液（９ｍＬ）、及び
○Ｓ３：トリス（２，２’－ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）錯体（Ｒｕ（ｂｐｙ））（１．１μｇ／ｍＬ）、リン酸緩衝液４０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ ５．８、及び防腐剤で標識化されたモノクローナルＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－特異的抗体を含有する、抗ＮＴ－プロＢＮＮＰ Ａｂ－Ｒｕ（ｂｐｙ）の溶液（９ｍＬ）。
●試料（１５μＬ）を最初に溶液Ｓ２及びＳ３と共にインキュベートする。ビオチン化モノクローナルＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－特異的抗体及びルテニウム錯体で標識化されたモノクローナルＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ－特異的抗体は、サンドイッチ複合体を形成する。
●次いで、第２のインキュベーションが行われ、それにより、懸濁液Ｓ１を添加した後、ビオチンとストレプトアビジンとの相互作用を介して複合体が固相に結合する。
●反応混合物は、微小粒子が電極の表面上に磁気的に捕捉される測定セルに吸引される。次いで、未結合物質を除去する。電極への電圧の印加は、次いで、光電子増倍器によって測定される化学発光放射を誘導する。
●結果は、市販の参照溶液を使用して較正曲線に基づいて決定される。
【0039】
ＣＩは、以下のように測定される：ＣＩは、心臓を通る血液の流れ（リットル／分）を反映し、心臓出力（ＣＯ）と呼ばれ、患者の身体表面領域（ＢＳＡ）に標準化されている。したがって、ＣＩは、リットル／分／メートル２で表される。右心臓カテーテル法（ＲＨＣ）は、ＰＡＨを診断するために使用される標準的な処置である。カテーテルが大静脈を通して挿入され、次いでカテーテルが心臓の右側に前進し、次いで肺動脈内に前進される侵襲的処置である。ＣＩを測定するための方法は異なるが、最も一般的な方法は、フィック心指数法又は熱希釈心臓指数法である。これらは、標準化及び十分に確立された方法である。最も一般的な方法は、熱希釈法である。本発明によれば、熱希釈（ＴＤ）法は、ＣＩを測定するために使用される特定の方法である。ＴＤは、１組の量の流体（典型的には、室温、すなわち２５℃）が右心房［肺動脈（ＰＡ）カテーテルの近位ポート内に注入される］からＰＡ（ＰＡカテーテルの遠位部の先端に近接する熱センサによって検出される）にどのくらい速く移動するかに基づいてＣＯを決定する。温度変化の曲線下面積（ＡＵＣ）が生成される。これを少なくとも３回繰り返すことができ、次いで、平均値を計算するが、値はこれらの測定値を有効にするために、互いの（＋／－）１０－１５％以内で
あるべきである。曲線はまた、誤った注入又は測定を示唆し得る曲線の急激な変化なしに流れが滑らかであることを確認するために評価されるべきである。得られた平均ＡＵＣ及び患者のＢＳＡに基づいて、以下のように定義される
ＢＳＡ＝√［（ｃｍの高さ×ｋｇの重量）／３６００］
ＣＩを計算する。
あるべきである。曲線はまた、誤った注入又は測定を示唆し得る曲線の急激な変化なしに流れが滑らかであることを確認するために評価されるべきである。得られた平均ＡＵＣ及び患者のＢＳＡに基づいて、以下のように定義される
ＢＳＡ＝√［（ｃｍの高さ×ｋｇの重量）／３６００］
ＣＩを計算する。
【0040】
ＲＡＰは、以下のように測定される。ＲＡＰ（時折、ｍＲＡＰ、すなわち平均ＲＡＰと呼ばれる）もまた、ＣＩを測定するために上で概説されるようにＲＨＣ手順中に測定される。カテーテルの先端部には、心臓の右側にその方法を形成する静脈内に挿入される圧力センサが存在する。センサは、カテーテル先端が右心房にあるときの圧力を測定し、測定された圧力は、ＲＡＰである。これは、単一の測定値である。
【0041】
ＳｖＯ２は、以下のように測定される：ＳｖＯ２はまた、ＣＩを測定するために上記で概説したようにＲＨＣ手順中に測定される。カテーテル先端が中心静脈又は右心房にあるとき、血液が採取され、その血液サンプル中の酸素の「濃度」／「含有量」（血液中の酸素の分圧）は、標準的な血液ガス分析装置／センサを使用して分析され、血液試料中の酸素化の％は、ＳｖＯ２である。また、単一の測定値でもある。
【0042】
より詳細な評価のために、軽度及び中程度のＰＡＨは、早期及び長期のＰＡＨ疾患管理を評価するためのレジストリ（ＲＥＶＥＡＬレジストリ）に基づくアルゴリズムに従って定義することができる。アルゴリズムは、以下の工程を含むものとして説明することができる。
（ｉ）患者のＷＨＯグループＩサブグループの決定及び割り当て
＋ＡＰＡＨ－ＣＴＤ（結合組織疾患に関連するＰＡＨ）についての＋１スコア、
ＡＰＡＨ－ＰｏＰＨの＋２スコア（ＰＡＨは、門脈肺高血圧症に関連する）、
ＦＰＡＨの＋２スコア（現在は、遺伝性ＰＡＨと呼ばれる家族性ＰＡＨ）；
ＰＡＨの任意の他のサブグループについての０スコア；
（ｉｉ）人口統計学及び併存の判定及び割り当て
腎不全の＋１スコア、
＞６０歳の男性年齢の＋２スコア、
他の患者に対する０スコア；
（ｉｉｉ）ＷＨＯ機能クラスの判定及び割り当て
ＷＨＯＦＣ Ｉについての－２スコア
ＷＨＯＦＣ ＩＩについての０スコア
ＷＨＯＦＧ ＩＩＩについての＋１のスコア
ＷＨＯＦＧ ＩＶについての＋２スコア
（ｉｖ）重要な兆候の決定及び割り当て
ＳＢＰ（収縮期全身血圧）＜１１０ｍｍＨｇの＋１スコア、
ＨＲ（心拍数）＞９２ＢＰＭ（毎分拍動）の＋１スコア、
他のいずれかの症例についての０スコア；
（ｖ）６分間歩行距離の決定及び割り当て
≧４４０メートルの－１スコア、
＜１６５メートルの＋１スコア、
任意の他の症例についての０スコア；
（ｖｉ）ＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）の決定及び割り当て
ＢＮＰ＜５０ｐｇ／ｍＬの－２スコア、
ＢＮＰ＞１８０ｐｇ／ｍＬの＋１スコア、
５０ｐｇ／ｍＬ～１８０ｐｇ／ｍＬのＢＮＰの０スコア；
（ｖｉｉ）心エコーグラムの決定及び割り当て
心膜滲出液についての＋１スコア、
任意の他の症例についての０スコア；
（ｖｉｉｉ）肺機能試験及び割り当て
予測ＤＬＣＯ≧８０％（一酸化炭素の肺の拡散容量）ついての－１スコア、
％予測ＤＬＣＯ≦３２％の＋１スコア、
３２％～８０％の予測ＤＬＣＯ％についての０スコア；
（ｉｘ）右心臓の熱化及び割り当て
ＲＡＰ（平均右動脈圧）＞２０ｍｍＨｇ、１年以内の＋１スコア、
ＰＶＲ（肺血管抵抗）＞３２ Ｗｏｏｄ単位の＋２スコア、
任意の他の症例についての０スコア；
（ｘ）工程（ｉ）～（ｉｘ）で得られたスコアを要約し、数字６を追加し；
（ｘｉ）軽度ＰＡＨは、１～７のスコアに割り当てられ、
中程度のＰＡＨは、８又は９のスコアに割り当てられる。
（ｉ）患者のＷＨＯグループＩサブグループの決定及び割り当て
＋ＡＰＡＨ－ＣＴＤ（結合組織疾患に関連するＰＡＨ）についての＋１スコア、
ＡＰＡＨ－ＰｏＰＨの＋２スコア（ＰＡＨは、門脈肺高血圧症に関連する）、
ＦＰＡＨの＋２スコア（現在は、遺伝性ＰＡＨと呼ばれる家族性ＰＡＨ）；
ＰＡＨの任意の他のサブグループについての０スコア；
（ｉｉ）人口統計学及び併存の判定及び割り当て
腎不全の＋１スコア、
＞６０歳の男性年齢の＋２スコア、
他の患者に対する０スコア；
（ｉｉｉ）ＷＨＯ機能クラスの判定及び割り当て
ＷＨＯＦＣ Ｉについての－２スコア
ＷＨＯＦＣ ＩＩについての０スコア
ＷＨＯＦＧ ＩＩＩについての＋１のスコア
ＷＨＯＦＧ ＩＶについての＋２スコア
（ｉｖ）重要な兆候の決定及び割り当て
ＳＢＰ（収縮期全身血圧）＜１１０ｍｍＨｇの＋１スコア、
ＨＲ（心拍数）＞９２ＢＰＭ（毎分拍動）の＋１スコア、
他のいずれかの症例についての０スコア；
（ｖ）６分間歩行距離の決定及び割り当て
≧４４０メートルの－１スコア、
＜１６５メートルの＋１スコア、
任意の他の症例についての０スコア；
（ｖｉ）ＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）の決定及び割り当て
ＢＮＰ＜５０ｐｇ／ｍＬの－２スコア、
ＢＮＰ＞１８０ｐｇ／ｍＬの＋１スコア、
５０ｐｇ／ｍＬ～１８０ｐｇ／ｍＬのＢＮＰの０スコア；
（ｖｉｉ）心エコーグラムの決定及び割り当て
心膜滲出液についての＋１スコア、
任意の他の症例についての０スコア；
（ｖｉｉｉ）肺機能試験及び割り当て
予測ＤＬＣＯ≧８０％（一酸化炭素の肺の拡散容量）ついての－１スコア、
％予測ＤＬＣＯ≦３２％の＋１スコア、
３２％～８０％の予測ＤＬＣＯ％についての０スコア；
（ｉｘ）右心臓の熱化及び割り当て
ＲＡＰ（平均右動脈圧）＞２０ｍｍＨｇ、１年以内の＋１スコア、
ＰＶＲ（肺血管抵抗）＞３２ Ｗｏｏｄ単位の＋２スコア、
任意の他の症例についての０スコア；
（ｘ）工程（ｉ）～（ｉｘ）で得られたスコアを要約し、数字６を追加し；
（ｘｉ）軽度ＰＡＨは、１～７のスコアに割り当てられ、
中程度のＰＡＨは、８又は９のスコアに割り当てられる。
【0043】
上記アルゴリズム「＋」は加算を意味し、「－」が減算を意味する。
【0044】
Ｗｏｏｄ単位は、圧力の増分を使用する肺血管抵抗（ＰＶＲ）を測定値するための簡略化されたシステムの尺度である。ＰＶＲの測定は、平均肺動脈圧から肺動脈楔入圧を減算しリットル／分で心拍出量で割ることによって行う。
【0045】
したがって、軽度ＰＡＨは１－７のスコアと関連付けられ、中程度のＰＡＨは８又は９のスコアと関連付けられる。
【0046】
更なる定義については、ＥＳＣ／ＥＲＳ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６），３７，６７－１１９に明示的に指摘されている。
【0047】
ＰＡＨの遺伝的継承は、ＰＡＨ患者の約６％～１０％で報告されており、これらの個体の５０％～９０％では、ＢＭＰＲ２（骨形態形成タンパク質受容体タイプ－２）における突然変異が同定されている。家族性肺動脈高血圧症（ＦＰＡＨ）におけるＢＭＰＲ２における突然変異は、遺伝的予測及び不完全な浸透性によって特徴付けられる。ＦＰＡＨは、ＨＰＡＨ（遺伝性ＰＡＨ）とも呼ばれる。表現型は、全ての世代では発現されないが、発現されると、早期の年齢で発生し、より重度かつ急速に進行性の疾患に関連する。多くの他の遺伝子突然変異は、家族性（遺伝性）ＰＡＨに関連すると同定されているが、これらはＢＭＰＲ２突然変異よりもはるかに一般的ではない。（Ｍｏｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．（２０１８），Ｄｅｃ １３．ｐｉｉ：１８０１８９９．ｄｏｉ：１０．１１８３／１３９９３００３．０１８９９－２０１８．［印刷に先立つ電子公開］）。
【0048】
本発明では、ＡＰＡＨ－ＣＴＤ（ＰＡＨが結合組織疾患に関連する）は、また、結合組織疾患とも呼ばれる自己免疫疾患を有する人のＰＡＨによって特徴付けられる。ＰＡＨに関連する最も一般的な結合組織疾患は、強皮症（全身性硬化症）、ルーパス（全身性エリテマトーデス／ＳＬＥ）、混合結合組織疾患及びシェーグレン病である。
【0049】
本発明では、ＡＰＡＨ－ＰｏＰＨ（門脈肺高血圧症に関連するＰＡＨ）は、門脈高血圧症に関連するＰＡＨによって特徴付けられる。門脈高血圧症は、５ｍｍＨｇを超える、門脈と肝静脈との間の圧力勾配の増加によって証明されるように、門脈内の圧力の増加として定義される（圧力勾配が≧１０ｍｍＨｇである場合に臨床的に有意になる）。門脈は、胃腸系から肝臓へ血液を運ぶ。これは、より多くの場合、門脈高血圧症を引き起こす進行性肝疾患の存在下で起こるが、門脈肺高血圧症は、門脈性高血圧が存在する限り、肝疾患の非存在下で起こり得る。
【0050】
門脈高血圧症に関連するＰＡＨは、一般にＰｏＰＨと呼ばれる。この実体は、異常肺血管拡張及び低酸素血症によって特徴付けられる、肝肺症候群と混同されるべきではない。しかしながら、両方の条件の間の重複が生じ得る。用語によって示唆されるように、ＰｏＰＨは、肝疾患の存在を必ずしも有さない、上記に定義された門脈高血圧症の存在に関連する。しかしながら、肝硬性肝疾患は、大部分の門脈高血圧症の原因であるため、ＰｏＰＨは肝硬変患者において最も頻繁に遭遇する。
【0051】
右心臓カテーテル法（ＲＨＣ）を含む完全診断ワークアップは、肺疾患、ＬＨＤ又は慢性血栓塞栓疾患を含む、疾患の重症度、血行力学的側面、及びＰＨの他の潜在的原因を評価するために必要とされる（ＥＳＣ／ＥＲＳ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６）、３７，６７～１１９）。
Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６）、３７，６７～１１９）。
【0052】
本発明において、腎不全は、９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の糸球体濾過速度（ＧＦＲ）によって特徴付けられる。ＧＦＲは、患者から標準化されたクレアチニン血濃度（ＳＣｒ）を入手し、以下のＭＤＲＤ式を使用することによって得られる。
ＧＦＲ＝１７５×ＳＣｒ－１．１５４×年齢－０．２０３×（女性の場合０．７４２）×（黒人の場合１．２１）
ＧＦＲ＝１７５×ＳＣｒ－１．１５４×年齢－０．２０３×（女性の場合０．７４２）×（黒人の場合１．２１）
【0053】
上記の式に従って得られたＧＦＲは、１．７３ｍ２の身体表面積当たりｍＬ／分で表される。患者の身体表面積が１．７３ｍ２と異なる場合、上のＭＤＲＤ式を介してＧＦＲについて得られた値は、それに応じて変換されるべきである。
【0054】
心膜滲出液は、心臓の周囲の流体の収集である。通常、非常に薄い、典型的には正常な眼には不可視であるべきであり、心臓と心膜との間の摩擦を防止するために潤滑剤として作用する流体の層（心臓を包囲及び保護する線維素層）が存在するべきである。高度なＰＨ（並びに多くの他の疾患）の設定において、流体は蓄積し、心膜滲出液として定義される心臓周囲に収集を形成する。このような滲出液の存在は、進行したＰＨ及び右心臓の機能不全／不全を意味するので、予後が乏しい傾向がある。
【0055】
ＤＬＣＯは、肺機能試験によって測定される。これらの試験は、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１７肺における単呼吸一酸化炭素取り込みのＥＲＳ／ＡＴＳ標準に記載されているように実施される。Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．（２０１７）、４９，１６０００１６．
【0056】
ＲＨＣは侵襲性であり、典型的には、中心静脈を通してカテーテルを挿入し、次いで右側の心腔を通過させて肺動脈に到達させることを伴う外来処置である。心臓出力と呼ばれる圧力及び血流を含む、この手順の間に、異なる測定が行われる。
【0057】
（ｃ）本発明の別の態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり６０～９０ｍｇである。好ましくは、用量は１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0058】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡ
Ｈの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
Ｈの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0059】
（ｄ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり２５～５０ｍｇである。好ましくは、用量は、１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ、又は３０～４０ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0060】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0061】
（ｅ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり１１０～２００ｍｇである。好ましくは、用量は、１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、用量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0062】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0063】
（ｆ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり２回６０～９０ｍｇである。好ましくは、用量は、１日当たり２回６５～８５ｍｇ、より好ましくは１日当たり２回７０～８０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり２回７５ｍｇである。上記に開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり２回６０～８５ｍｇ、１日当たり２回６０～８０ｍｇ、又は１日当たり２回６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり２回６５～９０ｍｇ、又は１日当たり２回６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり２回７２～７８ｍｇである。
【0064】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0065】
（ｇ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり２回２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり２回３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり２回３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり２回３７．５ｍｇである。上記に開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり２回２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２回２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり２回３０～５０ｍｇ、又は１日当たり２回３０～４０ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり２回３６～３９ｍｇであ
る。
る。
【0066】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0067】
（ｈ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。その中に「続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ」とは、好ましくは、用量が１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇであることを意味する。開示される下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ、又は３０～４０ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。より高い用量までのいずれかの漸増は、より高い用量が許容されない場合には、より低い用量に戻ることができることを理解されたい。
【0068】
更に、「任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。より高い用量までのいずれかの漸増は、より高い用量が許容されない場合には、より低い用量に戻ることができることを理解されたい。
【0069】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0070】
存在する場合、ＰＡＨの治療に使用するためのマシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇである。この用量を得る患者は、１日当たり３７．５ｍｇまでの即時用量漸増を受けてもよく、任意に続いて１日当たり７５ｍｇであってもよい。
【0071】
本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、任意に続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇ、任意に続いて１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。
【0072】
「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、用量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0073】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡ
Ｈの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
Ｈの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0074】
（ｉ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日２回３７．５ｍｇである。
【0075】
「任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。より高い用量までのいずれかの漸増は、より高い用量が許容されない場合には、より低い用量に戻ることができることを理解されたい。
【0076】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0077】
本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇ、任意に続いて１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。
【0078】
「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、用量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0079】
存在する場合、ＰＡＨの治療に使用するためのマシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇである。この用量を得る患者は、１日当たり７５ｍｇ又は１日当たり１５０ｍｇまでの即時用量漸増を受け得る。
【0080】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0081】
（ｊ）本発明の更なる態様は、態様（ｈ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである。より高い用量までのいずれかの漸増は、より高い用量が許容されない場合には、より低い用量に戻ることができることを理解されたい。
【0082】
その中、用語「１５～４５日」は、好ましくは２０～４０日、より好ましくは２１～３
５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。
５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。
【0083】
更に、「続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇであることを意味する。開示される下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ、又は３０～４０ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。
【0084】
更に、「続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は１日当たり２回３６～３９ｍｇである。
【0085】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0086】
本発明の更なる態様は、態様（ｈ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間、任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。
【0087】
「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、用量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0088】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0089】
（ｋ）本発明の更なる態様は、態様（ｉ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンであって、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである。
【0090】
その中、用語「１５～４５日」は、好ましくは２０～４０日、より好ましくは２１～３５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。
【0091】
「続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も
好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は１日当たり２回３６～３９ｍｇである。
好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は１日当たり２回３６～３９ｍｇである。
【0092】
本発明の更なる態様は、（ｉ）に従ったＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間、任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。「任意に続いて、１日当たり１１０～２００ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、用量はまた、１日当たり１１０～１７５ｍｇ、１日当たり１１０～１６０ｍｇ、又は１日当たり１１０～１５０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり１２５～１６０ｍｇ又は１４０～１７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり１４５～１５５ｍｇである。
【0093】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0094】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0095】
（ｌ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）～（ｄ）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇに漸増され、好ましくは、１５～４５日間漸増し、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇであり、患者が、好ましくはボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である。より高い用量までのいずれかの漸増は、より高い用量が許容されない場合には、より低い用量に戻ることができることを理解されたい。
【0096】
その中、用語「１５～４５日」は、好ましくは２０～４０日、より好ましくは２１～３５日、最も好ましくは２８～３０日、すなわち約１ヶ月を意味する。
【0097】
更に、「続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ」という語句は、好ましくは、用量は、１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇであることを意味する。開示される下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり２５～４５ｍｇ、又は１日当たり２５～４０ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３０～５０ｍｇ、又は３０～４０ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６～３９ｍｇである。
【0098】
更に、「続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ」という語句は、好ましくは１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。ま
た、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は１日当たり２回３６～３９ｍｇである。
た、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は１日当たり２回３６～３９ｍｇである。
【0099】
任意に、マシテンタンの用量は、１日当たり１１０～２００ｍｇで更に上昇させることができることを理解されたい。これにより、用量は、態様（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）のように漸増される。
【0100】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0101】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0102】
（ｍ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）～（ｃ）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇであり、患者が、好ましくはボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である。
【0103】
「１日当たり６０～９０ｍｇ」の語句は、好ましくは、用量は、１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇであることを意味する。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇ、又は１日当たり２回３６～３９ｍｇである。
【0104】
任意に、マシテンタンの用量は、１日当たり１１０～２００ｍｇで更に上昇させることができることを理解されたい。これにより、用量は、態様（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）のように漸増される。
【0105】
より好ましい態様によれば、これらの用量は、１日１回適用される。
【0106】
好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0107】
（ｎ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）～（ｍ）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンは、ＰＤＥ５阻害剤及び／又はプロスタサイクリン類似体及び／又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト及び／又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤と組み合わされる。
【0108】
環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）分解酵素ホスホジエステラーゼ型５の阻害は、この酵素を発現している部位におけるＮＯ／ｃＧＭＰ経路を通じた血管拡張をもたらす。肺血管系は相当量のホスホジエステラーゼ型５を含有しているため、ホスホジエステラーゼ型５阻害剤（ＰＤＥ５ｉｓ）の潜在的臨床効果がＰＡＨで調査されている。加えて、ＰＤＥ５ｉｓは、抗増殖効果を発揮する（ＥＳＣ／ＥＲＳガイドライン；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６），３７，６７－１１９）。
【0109】
プロスタサイクリンは、主に内皮細胞によって産生され、全ての血管床の強力な血管拡張を誘導する。この化合物は、血小板凝集の最も強力な内因性阻害剤であり、細胞保護活性及び抗増殖活性の両方を有するようにも見える。プロスタサイクリン代謝経路の調節不
全は、肺動脈のプロスタサイクリン合成酵素の発現及びプロスタサイクリン尿代謝産物の低減によって評価されるＰＡＨを有する患者に示されている。ＰＡＨ患者におけるプロスタサイクリンの臨床使用は、異なる薬物動態特性を有するが、質的に類似した薬物動態効果を共有する安定した類似体の合成によって拡張された（ＥＳＣ／ＥＲＳ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６），３７，６７－１１９）。
全は、肺動脈のプロスタサイクリン合成酵素の発現及びプロスタサイクリン尿代謝産物の低減によって評価されるＰＡＨを有する患者に示されている。ＰＡＨ患者におけるプロスタサイクリンの臨床使用は、異なる薬物動態特性を有するが、質的に類似した薬物動態効果を共有する安定した類似体の合成によって拡張された（ＥＳＣ／ＥＲＳ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１６），３７，６７－１１９）。
【0110】
薬物薬物相互作用は、マシテンタン及びその活性代謝産物であるＡＣＴ－１３２５７７については、今まで観察されなかった。
【0111】
例えば、ｏ．ｄ．１日当たり１０ｍｇのマシテンタンは、１ｍｇのロスバスタチンの薬物動態に対するいかなる影響も示さず、これはＢＣＲＰ輸送体が阻害されていないことを示唆する。ＢＣＲＰは、腸、肝臓癌膜、及び腎臓に位置する流出ポンプであり、肝臓及び腎臓内の細胞内薬物濃度に曝露される。
【0112】
マシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７は、それぞれ１．１～１．２μＭ及び７．２～８．７μＭのＥＣ５０値を有するヒトＰＸＲを活性化した。ヒト肝細胞において、両方の化合物は、ＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ及び酵素活性の濃度依存性増加を誘導した。
【0113】
１日当たり７５ｍｇのＰＡＨ患者におけるマシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７の予測ピーク血漿濃度は、ＰＫサブ試験に基づいて、それぞれ約５μＭ及び１４μＭであると予想され、用量の線形性を仮定する。高度なタンパク質結合を考慮すると、遊離血漿濃度は、マシテンタンとＡＣＴ－１３２５７７でそれぞれ、０．０２μＭ～０．０７μＭの範囲であることが予想される。これらの非結合濃度のマシテンタン及びＡＣＴ－１３２５７７は、肝臓又は腎臓におけるＢＣＲＰの任意の阻害、又は肝臓内のＣＹＰ３Ａ４酵素の誘導をもたらす可能性は低い。
【0114】
したがって、マシテンタンの用量は、態様（ｎ）において１日当たり６０～９０ｍｇであってもよい。好ましくは、用量は１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更なる好ましい用量範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。
【0115】
更に、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増し、続いて１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり１００～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇであってもよい。
【0116】
好ましい態様では、これらの組み合わせは、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0117】
（ｏ）本発明の更なる態様は、態様（ｎ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィジル、タダラフィル、バルデナフィル、及びウデナフィルから選択され、プロスタサイクリン類似体は、エポプロスチノール、トレプロスチニル、イロプロスト、及びベラプロストから選択され、プロスタサイクリン受容体アゴニストは、セレキシパグ及びラリーヌパグから選択され、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、リオシグアト及びビリシグアトから選択される。
【0118】
ここで、マシテンタンは、態様（ａ）～（ｌ）及び（ｎ）のいずれか１つに記載の投与又は投与レジメンを有する。好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0119】
好ましい態様では、これらの組み合わせは、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0120】
（ｐ）本発明の更なる態様は、態様（ｎ）又は（ｏ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンは、タダラフィル及び／又はセレキシパグ又はラリーヌパグと組み合わされる。好ましくは、マシテンタンは、タダラフィル及び／又はセレキシパグと組み合わされる。
【0121】
ここで、マシテンタンは、態様（ａ）～（ｋ）及び（ｎ）のいずれか１つに記載の投与又は投与レジメンを有する。好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0122】
好ましい態様では、これらの組み合わせは、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0123】
（ｑ）本発明の更なる態様は、態様（ｐ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、タダラフィルは、適用可能であれば、１日当たり２０～４０ｍｇ、好ましくは１日当たり４０ｍｇの用量を有し、セレキシパグは、適用可能であれば、１日当たり２回０．２～１．６ｍｇの用量を有し、ラリーヌパグは、適用可能であれば、１日当たり０．０５～１．４５ｍｇの用量を有する。
【0124】
ここで、マシテンタンは、態様（ａ）～（ｋ）及び（ｎ）のいずれか１つに記載の投与又は投与レジメンを有する。好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0125】
好ましい態様では、これらの組み合わせは、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連する。
【0126】
（ｒ）本発明の更なる態様は、マシテンタン及び少なくとも薬学的に許容される賦形剤を含むＰＡＨの治療に使用するための医薬組成物に関し、２０ｍｇ超～１日当たり３００ｍｇ以下、例えば、２０ｍｇ超～２５０ｍｇ未満、好ましくは３７．５ｍｇ、７５ｍｇ又は１５０ｍｇ、より好ましくは３７．５ｍｇ又は７５ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇの量のマシテンタンを含有する。
【0127】
マシテンタンは、態様（ａ）～（ｅ）の毎日の用量のいずれか１つによる用量を有し得ることを理解されたい。
【0128】
好ましい態様では、医薬組成物は、軽度又は中程度のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのものである。
【0129】
（ｓ）本発明の更なる態様は、態様（ｒ）による医薬組成物に関し、
ｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、総量が１０～５０重量％であるマシテンタンと、
ｉｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、１０～８５重量％の総量で、微結晶セルロースを含むラクトース一水和物からなる充填剤と、
ｉｉｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、１～１０重量％の総量で、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの組み合わせからなる崩壊剤と、
ｉｖ）医薬組成物の総重量に基づいて０．１～１重量％の総量でポリソルベートからなる界面活性剤と、
ｖ）医薬組成物の総重量に基づいて、０．０５～５重量％の総量である、ステアリン酸マグネシウムからなる潤滑剤と、を含む、医薬組成物。
ｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、総量が１０～５０重量％であるマシテンタンと、
ｉｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、１０～８５重量％の総量で、微結晶セルロースを含むラクトース一水和物からなる充填剤と、
ｉｉｉ）医薬組成物の総重量に基づいて、１～１０重量％の総量で、デンプングリコ
ール酸ナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムとポリビニルピロリドンとの組み合わせからなる崩壊剤と、
ｉｖ）医薬組成物の総重量に基づいて０．１～１重量％の総量でポリソルベートからなる界面活性剤と、
ｖ）医薬組成物の総重量に基づいて、０．０５～５重量％の総量である、ステアリン酸マグネシウムからなる潤滑剤と、を含む、医薬組成物。
【0130】
（ｔ）本発明の更なる態様は、態様（ｒ）又は（ｓ）に記載の医薬組成物に関し、この医薬組成物は、カプセル又は錠剤の形態（特に、７５ｍｇのマシテンタンを含有する錠剤の形態）である。
【0131】
（ｕ）本発明の更なる態様は、態様（ａ）～（ｑ）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのマシテンタンに関連し、治療及び／又は予防は、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクの低減を意味する。すなわち、本発明のこの態様は、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクを低減する際に使用するためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンは、態様（ａ）～（ｑ）のいずれか１つによる方法で使用される。
【0132】
ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクの低減は、例えば、以下の事象（一次終点）のベースラインから第１までの時間として定義される、ＥＯＴ（治療終了）後７日までの最初の臨床的悪化までの時間までに、複合罹患率／死亡リスクの低減として評価することができる。
●死（全死亡率）；
●肺高血圧関連入院（ＰＡＨの悪化のために、心房痙攣術、心臓移植を伴う又は伴わない肺移植、又は非経口プロスタサイクリンの開始を含む）；
●ＰＡＨの悪化により、非経口的プロスタノイド療法の開始がもたらされ、
●肺高血圧関連疾患進行は以下のように定義され、
●ベースラインにおける機能クラスＩＩ及びＩＩＩ患者について（両方の基準が満たされなければならない）：
●ベースラインからの６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の減少が１５％超であり、互いに２週間以内に２日目に実施された２つの６ＭＷＤ試験によって確認され、
●追加のＰＡＨ療法の開始、又は、ＷＨＯ機能クラスの悪化、
●ベースラインにおける機能クラスＩＶ患者について（両方の基準が満たされなければならない）：
●ベースラインからの６ＭＷＤにおける１５％を超える減少が、互いに２週間以内に２日目に実施された２つの６ＭＷＤ試験によって確認され、
●追加のＰＡＨ療法の開始。
●死（全死亡率）；
●肺高血圧関連入院（ＰＡＨの悪化のために、心房痙攣術、心臓移植を伴う又は伴わない肺移植、又は非経口プロスタサイクリンの開始を含む）；
●ＰＡＨの悪化により、非経口的プロスタノイド療法の開始がもたらされ、
●肺高血圧関連疾患進行は以下のように定義され、
●ベースラインにおける機能クラスＩＩ及びＩＩＩ患者について（両方の基準が満たされなければならない）：
●ベースラインからの６分間歩行距離（６ＭＷＤ）の減少が１５％超であり、互いに２週間以内に２日目に実施された２つの６ＭＷＤ試験によって確認され、
●追加のＰＡＨ療法の開始、又は、ＷＨＯ機能クラスの悪化、
●ベースラインにおける機能クラスＩＶ患者について（両方の基準が満たされなければならない）：
●ベースラインからの６ＭＷＤにおける１５％を超える減少が、互いに２週間以内に２日目に実施された２つの６ＭＷＤ試験によって確認され、
●追加のＰＡＨ療法の開始。
【0133】
あるいは、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクの低減は、別個に評価されてもよい。
【0134】
上記評価は、例えば、以下のスケジュールによって行われてもよい。
ｉ）１日当たり１０ｍｇのマシテンタンの用量でのランイン期間（例えば、４週間）；
ｉｉ）１日当たり３７．５ｍｇのマシテンタンの用量での滴定期間（例えば、４週間）；
ｉｉｉ）１日当たり７５ｍｇのマシテンタンの用量を有する維持期間。
ｉ）１日当たり１０ｍｇのマシテンタンの用量でのランイン期間（例えば、４週間）；
ｉｉ）１日当たり３７．５ｍｇのマシテンタンの用量での滴定期間（例えば、４週間）；
ｉｉｉ）１日当たり７５ｍｇのマシテンタンの用量を有する維持期間。
【0135】
上記評価は、例えば、滴定及び維持期間において１日当たり１０ｍｇのマシテンタンの用量を受けた対照群による二重盲検試験によって行われてもよい。
【0136】
ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクを低減するために、マシテンタンの用量は、１日
当たり６０～９０ｍｇであり得る。好ましくは、用量は１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更なる好ましい用量範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。
当たり６０～９０ｍｇであり得る。好ましくは、用量は１日当たり６５～８５ｍｇであり、より好ましくは用量は１日当たり７０～８０ｍｇであり、最も好ましくは用量は１日当たり７５ｍｇである。上記で開示された下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち用量はまた、１日当たり６０～８５ｍｇ、６０～８０ｍｇ、又は６０～７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり６５～９０ｍｇ、又は６５～７５ｍｇの用量も開示される。更なる好ましい用量範囲は、１日当たり７２～７８ｍｇである。
【0137】
更に、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇ、続いて１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇ、任意に続いて、１日当たり１００～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１５０ｍｇであってもよい。
【0138】
開示された全ての態様は、態様（ａ）～（ｑ）及び（ｕ）のいずれか１つによる使用のための薬剤の製造のために、マシテンタンの形態でも開示されるものとみなされるべきであることを理解されたい。
【0139】
（ａ’）本発明の一態様は、ヒトにおける肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、マシテンタンの用量は、１日当たり２０ｍｇ超～１日当たり３００ｍｇ以下、例えば、１日当たり２０ｍｇ超～１日当たり２５０ｍｇ未満である。態様（ａ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0140】
（ｂ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、ＰＡＨは軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨである。態様（ｂ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0141】
（ｃ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）又は（ｂ’）に記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり６５～８５ｍｇ、より好ましくは１日当たり７０～８０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり７５ｍｇである。態様（ｃ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0142】
（ｄ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）又は（ｂ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇである。態様（ｄ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0143】
（ｅ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）又は（ｂ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇである。態様（ｅ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0144】
（ｆ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）又は（ｂ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり２回６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり２回６５～８５ｍｇ、より好ましくは１日当たり２回７０～８０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり２回７５ｍｇである。態様（
ｆ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
ｆ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0145】
（ｇ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）又は（ｂ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり２回２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり２回３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり２回３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり２回３７．５ｍｇである。態様（ｇ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0146】
（ｈ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）又は（ｂ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、この場合、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。態様（ｈ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0147】
（ｉ’）本発明の他の態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用する薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日２回３７．５ｍｇである。態様（ｉ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0148】
（ｊ’）本発明の他の態様は、態様（ｈ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、この場合、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである。態様（ｊ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0149】
（ｋ’）本発明の他の態様は、態様（ｉ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである。態様（ｋ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0150】
（ｌ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）～（ｄ’）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間漸増され、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇであり、患者が、好ましくはボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である。態様（ｌ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0151】
（ｍ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）～（ｃ’）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンの用量は、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。患者が、好ましくはボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である。態様（ｍ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0152】
（ｎ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）～（ｍ’）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、ここで、マシテンタンは、ＰＤＥ５阻害剤及び／又はプロスタサイクリン類似体及び／又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト及び／又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤と組み合わされる。態様（ｎ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0153】
（ｏ’）本発明の他の態様は、態様（ｎ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、及びウデナフィルから選択され、プロスタサイクリン類似体は、エポプロスチノール、トレプロスチニル、イロプロスト、及びベラプロストから選択され、プロスタサイクリン受容体アゴニストは、セレキシパグ及びラリーヌパグから選択され、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、リオシグアト及びビリシグアトから選択される。態様（ｏ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0154】
（ｐ’）本発明の他の態様は、態様（ｎ’）又は（ｏ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、ここで、マシテンタンは、タダラフィル及び／又はセレキシパグ又はラリーヌパグ、好ましくはタダラフィル及び／又はセレキシパグと組み合わされる。態様（ｐ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0155】
（ｑ’）本発明の他の態様は、態様（ｐ’）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、タダラフィルは、適用可能であれば、１日当たり２０～４０ｍｇ、好ましくは１日当たり４０ｍｇの用量を有し、セレキシパグは、適用可能であれば、１日当たり２回０．２～１．６ｍｇの用量を有し、ラリーヌパグは、適用可能な場合、１日当たり０．０５～１．４５ｍｇの用量を有する。態様（ｑ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0156】
（ｕ’）本発明の他の態様は、態様（ａ’）～（ｑ’）のいずれか１つに記載のＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するための薬剤の製造のためのマシテンタンに関連し、治療及び／又は予防は、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクの低減を意味する。すなわち、本発明のこの態様は、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクを低減する薬剤の製造のためのマシテンタンに関し、マシテンタンは、態様（ａ’）～（ｑ’）のいずれか１つによる方法で投与される。態様（ｕ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0157】
態様（ａ）～（ｑ）及び（ｕ）のコメント及び詳細はまた、態様（ａ’）～（ｑ’）及び（ｕ’）にも適用されることを理解されたい。
【0158】
更に、開示された全ての態様（ａ）～（ｑ）及び（ｕ）は、治療方法の形態でも開示されるものとみなされるべきであることを理解されたい。
【0159】
（ａ”）本発明の一態様は、ヒトにおける肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、この方法は、１日当たり２０ｍｇ超～１日当たり３００ｍｇ以下、例えば、１日当たり２０ｍｇ超～２５０ｍｇ／日未満の用量で、それを必要とする被験者にマシテンタンを投与することを含む、方法に関する。態様（ａ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0160】
（ｂ”）本発明の他の態様は、ＰＡＨが軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨである、態様（ａ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関する。態様（ｂ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0161】
（ｃ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、マシテンタンの用量が、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり６５～８５ｍｇ、より好ましくは１日当たり７０～８０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり７５ｍｇである。態様（ｃ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0162】
（ｄ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、マシテンタンの用量が、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり３７．５ｍｇである、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関する。態様（ｄ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0163】
（ｅ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、マシテンタンの用量が、１日当たり１１０～２００ｍｇ、好ましくは１日当たり１２５～１７５ｍｇ、より好ましくは１日当たり１４０～１６０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１５０ｍｇである、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関する。態様（ｅ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0164】
（ｆ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり２回６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり２回６５～８５ｍｇ、より好ましくは１日当たり２回７０～８０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり２回７５ｍｇである。態様（ｆ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0165】
（ｇ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり２回２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり２回３０～４５ｍｇ、より好ましくは１日当たり２回３５～４０ｍｇ、最も好ましくは１日当たり２回３７．５ｍｇである。態様（ｇ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0166】
（ｈ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。態様（ｈ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0167】
（ｉ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）又は（ｂ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１０ｍｇから漸増され、続いて１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日２回３７．５ｍｇである。態様（ｉ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0168】
（ｊ”）本発明の他の態様は、態様（ｈ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され、続いて、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間、及び任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである。態様（ｊ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0169】
（ｋ”）本発明の他の態様は、態様（ｉ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、ここで、マシテンタンの用量は、１日当たり１回１０ｍｇから、好ましくは１５～４５日間漸増され，続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり１回７５ｍｇ、又は１日当たり２回３７．５ｍｇである。態様（ｋ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0170】
（ｌ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）～（ｄ”）のいずれか１つによる肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、マシテンタンの用量は、１日当たり２５～５０ｍｇ、好ましくは１日当たり３７．５ｍｇ、好ましくは１５～４５日間漸増され、任意に続いて、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇであり、患者が、好ましくはボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である。態様（ｌ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0171】
（ｍ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）～（ｃ”）のいずれか１つによる肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、マシテンタンの用量は、１日当たり６０～９０ｍｇ、好ましくは１日当たり７５ｍｇである。患者が、好ましくはボセンタン及びアンブリセンタンから選択されるエンドセリン受容体拮抗薬で既に治療されている条件である。態様（ｍ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0172】
（ｎ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）～（ｍ”）のいずれか１つによる肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、マシテンタンは、ＰＤＥ５阻害剤及び／又はプロスタサイクリン類似体及び／又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト及び／又は可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤と組み合わされる。態様（ｎ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0173】
（ｏ”）本発明の他の態様は、態様（ｎ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防の方法に関し、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、及びウデナフィルから選択され、プロスタサイクリン類似体は、エポプロスチノール、トレプロスチニル、イロプロスト、及びベラプロストから選択され、プロスタサイクリン受容体アゴニストは、セレキシパグ及びラリーヌパグから選択され、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤は、リオシグアト及びビリシグアトから選択される。態様（ｏ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0174】
（ｐ”）本発明の他の態様は、態様（ｎ”）又は（ｏ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、マシテンタンは、タダラフィル及び／又はセレキシパグ又はラリーヌパグ、好ましくはタダラフィル及び／又はセレキシパグと組み合わされる。態様（ｐ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0175】
（ｑ”）本発明の他の態様は、態様（ｐ”）による肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療及び／又は予防方法に関し、ダラフィルは、適用可能であれば、１日当たり２０～４０ｍｇ、好ましくは１日当たり４０ｍｇの用量を有し、セレキシパグは、適用可能であれば、１日当たり２回０．２～１．６ｍｇの用量を有し、ラリーヌパグは、適用可能であれば、１日当たり０．０５～１．４５ｍｇの用量を有する。態様（ｑ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0176】
（ｕ”）本発明の他の態様は、態様（ａ”）～（ｑ”）のいずれか１つによるＰＡＨの治療及び／又は予防の方法に関し、治療及び／又は予防は、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクの低減を意味する。すなわち、本発明のこの態様は、ＰＡＨの罹患率及び／又は死亡リスクを低減する方法に関し、この方法では、マシテンタンは、態様（ａ”）～（ｑ
”）のいずれか１つによる方法で投与される。態様（ｕ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
”）のいずれか１つによる方法で投与される。態様（ｕ）の開示は、同様に適用されることを理解されたい。
【0177】
態様（ａ）～（ｑ）のコメント及び詳細はまた、態様（ａ”）～（ｑ”）及び（ｕ”）にも適用されることを理解されたい。
【0178】
本発明の更なる態様によれば、上記の態様のそれぞれにおいて、すなわち、（ａ）～（ｔ）及び（ｕ）、（ａ’）～（ｑ’）及び（ｕ’）並びに（ａ”）～（ｑ”）及び（ｕ”）のそれぞれにおいて、マシテンタンは、その活性代謝産物に置き換えることができ、コードネームＡＣＴ－１３２５７７及び国際一般名アプロシテンタンで知られている。これは、化学式を有する。
【0179】
【化2】
【0180】
例えば、上記の本発明の態様（ｃ）をとると、本発明の更なる態様は、態様（ａ）又は（ｂ）によるＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのアプロシテンタンに関し、マシテンタンアプロシテンタンの重量は、アプロシテンタンの５倍の重量に置き換えられ、アプロシテンタンの重量は、１日当たり３００～４５０ｍｇである。好ましくは、アプロシテンタンの用量は、１日当たり３２５～４２５ｍｇであり、より好ましくは、アプロシテンタンの用量は１日当たり３５０～４００ｍｇであり、最も好ましくは、アプロシテンタンの用量は、１日当たり３７５ｍｇである。上記で開示の下限のそれぞれは、上限のそれぞれと組み合わされてもよく、すなわち、アプロシテンタンの用量はまた、１日当たり３００～４２５ｍｇ、３００～４００ｍｇ、又は３００～３７５ｍｇであってもよいことを理解されたい。また、１日当たり３２５～４５０ｍｇ、又は３２５～３７５ｍｇのアプロシテンタンの用量も開示される。更に好ましい範囲は、１日当たり３６０～３９０ｍｇのアプロシテンタンである。より好ましい態様によると、これらの用量のアプロシテンタンは、１日１回適用される。好ましい態様では、これらの用量は、軽度又は中程度のＰＡＨ、好ましくは中程度ＰＡＨの治療及び／又は予防に使用するためのアプロシテンタンに関する。
【0181】
また、本明細書では、以下の略語が使用される。
略語：
ＡＰＡＨ－ＣＴＤ 結合組織疾患に関連するＰＡＨ
ＡＰＡＨ－ＰｏＰＨ 門脈肺高血圧症に関連するＰＡＨ
ａｑ． 水溶液
ＢＮＰ 脳性ナトリウム利尿ペプチド
ＢＰＭ １分当たりのＢＰＭ拍動
ＣＩ 心指数
ＤＬＣＯ ＣＯ（一酸化炭素）の肺の拡散容量
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＲＡ エンドセリン受容体拮抗薬
ＥＴ エンドセリン
ＦＰＡＨ 家族性ＰＡＨ
ＨＲ 心拍数
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ、
Ｋ２ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩
ｍＰＡＰ＝平均肺動脈圧
６ＭＷＤ ６分間歩行距離
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド
ＰＡＨ 肺動脈高血圧症
ＰＡＯＰ ＰＡＷＰと同義であるＰＡＯＰ肺動脈閉塞圧
ＰＡＷＰ ＰＡＯＰと同義であるＰＡＷＰ肺毛細管楔入圧
ＰＡＰ 肺動脈圧
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水、
ＰＤ 薬力学
ＰＤＥ５ 環状グアノシン３’，５’－一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ型５ＰＤＥ５はＰＤＥ５阻害剤である
ＰＨ 肺高血圧症
ＰＫ 薬物動態
ＰＶＲ 肺血管抵抗
ＲＲＡＰ 右動脈圧（時にはｍＲＡＰとも呼ばれる）
ＲＨＣ 右心臓カテーテル法
ＳＢＰ 収縮期全身血圧
ＳｖＯ２ 混合静脈酸素飽和
トリス： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；
ＷＨＯ 世界保健機関
ＷＨＯ ＦＣ 世界保健機関機能クラス
略語：
ＡＰＡＨ－ＣＴＤ 結合組織疾患に関連するＰＡＨ
ＡＰＡＨ－ＰｏＰＨ 門脈肺高血圧症に関連するＰＡＨ
ａｑ． 水溶液
ＢＮＰ 脳性ナトリウム利尿ペプチド
ＢＰＭ １分当たりのＢＰＭ拍動
ＣＩ 心指数
ＤＬＣＯ ＣＯ（一酸化炭素）の肺の拡散容量
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＲＡ エンドセリン受容体拮抗薬
ＥＴ エンドセリン
ＦＰＡＨ 家族性ＰＡＨ
ＨＲ 心拍数
ＩｇＧ 免疫グロブリンＧ、
Ｋ２ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩
ｍＰＡＰ＝平均肺動脈圧
６ＭＷＤ ６分間歩行距離
ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ Ｎ末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド
ＰＡＨ 肺動脈高血圧症
ＰＡＯＰ ＰＡＷＰと同義であるＰＡＯＰ肺動脈閉塞圧
ＰＡＷＰ ＰＡＯＰと同義であるＰＡＷＰ肺毛細管楔入圧
ＰＡＰ 肺動脈圧
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水、
ＰＤ 薬力学
ＰＤＥ５ 環状グアノシン３’，５’－一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼ型５ＰＤＥ５はＰＤＥ５阻害剤である
ＰＨ 肺高血圧症
ＰＫ 薬物動態
ＰＶＲ 肺血管抵抗
ＲＲＡＰ 右動脈圧（時にはｍＲＡＰとも呼ばれる）
ＲＨＣ 右心臓カテーテル法
ＳＢＰ 収縮期全身血圧
ＳｖＯ２ 混合静脈酸素飽和
トリス： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；
ＷＨＯ 世界保健機関
ＷＨＯ ＦＣ 世界保健機関機能クラス
【0182】
実験部分
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に説明する。
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に説明する。
【実施例0183】
ヘモグロビン濃度の減少に対するマシテンタンの効果
健康なボランティアにおける３相Ｉ臨床研究からヘモグロビン測定値をプールした。
●研究ＡＣ－０５５～１０２：男性被験者におけるマシテンタンのＰＫ、ＰＤ、安全性及び忍容性の調査（試験プロトコルは、健康な被験者における漸増多重投与試験における、エンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの安全性、耐容性、薬物動態。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１３），５３（１１）：１１３１－１１３８に記載）
●研究ＡＣ－０５５－１１６：男性の被験者におけるマシテンタンのＰＫ、ＰＤの調査、安全性及び忍容性（研究プロトコルは、以下の刊行物に記載されている：健康な日本人男性被験者における、新しいエンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの忍容性、安全性、薬物動態、及び薬力学。臨床薬理・治療学の臨床薬理／日本ジャーナル（２０１６），４７，１４３－１５０）
●研究ＡＣ－０５５－１１７：男性の韓国人被験者におけるマシテンタンのＰＫ、ＰＤ
、安全性及び忍容性の調査（研究プロトコルは、次の出版物に記載されている：Ａｈｎ ｅｔ ａｌ、健康な韓国人被験者に複数回投与した後の、新しいエンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの薬物動態－薬力学的関係、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ（２０１４）、１４（５）、３７７－３８５）
健康なボランティアにおける３相Ｉ臨床研究からヘモグロビン測定値をプールした。
●研究ＡＣ－０５５～１０２：男性被験者におけるマシテンタンのＰＫ、ＰＤ、安全性及び忍容性の調査（試験プロトコルは、健康な被験者における漸増多重投与試験における、エンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの安全性、耐容性、薬物動態。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１３），５３（１１）：１１３１－１１３８に記載）
●研究ＡＣ－０５５－１１６：男性の被験者におけるマシテンタンのＰＫ、ＰＤの調査、安全性及び忍容性（研究プロトコルは、以下の刊行物に記載されている：健康な日本人男性被験者における、新しいエンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの忍容性、安全性、薬物動態、及び薬力学。臨床薬理・治療学の臨床薬理／日本ジャーナル（２０１６），４７，１４３－１５０）
●研究ＡＣ－０５５－１１７：男性の韓国人被験者におけるマシテンタンのＰＫ、ＰＤ
、安全性及び忍容性の調査（研究プロトコルは、次の出版物に記載されている：Ａｈｎ ｅｔ ａｌ、健康な韓国人被験者に複数回投与した後の、新しいエンドセリン受容体拮抗薬であるマシテンタンの薬物動態－薬力学的関係、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ（２０１４）、１４（５）、３７７－３８５）
【0184】
マシテンタン治療の１１日目の朝、及び１日目のベースラインで測定されたヘモグロビン濃度を分析に使用した。ベースラインと比較したヘモグロビン濃度の変化は、プラセボを含む、異なる用量レベルのマシテンタンに対して退行した。
【0185】
ベースラインを有するＥｍａｘ曲線を当てはめ、以下のパラメータを非線形回帰によって推定した。
●Ｅ０：マシテンタンなしのヘモグロビンの変化
●Ｅｍａｘ：ヘモグロビンの最大変化は、理論的には、マシテンタンにより誘発され得る。
●ＥＤ５０：ヘモグロビンの５０％減少をもたらす用量
●Ｅ０：マシテンタンなしのヘモグロビンの変化
●Ｅｍａｘ：ヘモグロビンの最大変化は、理論的には、マシテンタンにより誘発され得る。
●ＥＤ５０：ヘモグロビンの５０％減少をもたらす用量
【0186】
以下の式を使用した。
ヘモグロビンの変化＝Ｅ０＋（（マシテンタン用量×Ｅｍａｘ）／（マシテンタン用量＋ＥＤ５０））
ヘモグロビンの変化＝Ｅ０＋（（マシテンタン用量×Ｅｍａｘ）／（マシテンタン用量＋ＥＤ５０））
【0187】
得られた用量反応曲線を図１に示す。
【0188】
分析に基づいて、ヘモグロビン減少に対するマシテンタンの最大効果は、約１．２３ｇ／ｄＬであり、ヘモグロビンへのマシテンタンの効果は、既に１０ｍｇ用量でプラトーを減少させる（図１を参照）。したがって、ヘモグロビンの臨床的に関連する減少は、ヒトにおける１０ｍｇの用量のマシテンタンよりも予測されない。
【図1】