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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024105489
(43)【公開日】2024-08-06
(54)【発明の名称】ΜＧＡΤ２阻害活性を有する縮合環誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240730BHJP
C07D 491/20 20060101ALI20240730BHJP
C07D 213/77 20060101ALI20240730BHJP
C07D 213/85 20060101ALI20240730BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106C
C07D491/20 CSP
C07D213/77
C07D213/85
A61P43/00 111
A61K31/4545
C07D491/20
C07D213/77 CSP
【審査請求】未請求
【請求項の数】11
【出願形態】ＯＬ
【公開請求】
(21)【出願番号】P 2024076880
(22)【出願日】2024-05-10
(71)【出願人】
【識別番号】000001926
【氏名又は名称】塩野義製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(74)【代理人】
【識別番号】100221578
【弁理士】
【氏名又は名称】林 康次郎
(72)【発明者】
【氏名】柳澤 周一
(72)【発明者】
【氏名】中川 雄太
(72)【発明者】
【氏名】佐藤 瑞生
(72)【発明者】
【氏名】村越 爽人
(72)【発明者】
【氏名】福田 知広
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ΜＧＡΤ２阻害活性を有する縮合環誘導体及びその中間体の製造方法の提供。
【解決手段】例えば、以下に示される製造方法とする。
【選択図】なし
【解決手段】例えば、以下に示される製造方法とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））で示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【化1】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化2】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））で示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）：
【化3】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【請求項2】
式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は請求項１と同意義である）で示される化合物またはその塩から変換した、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は請求項１と同意義である）で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【化4】
（式中、Ｒ３は請求項１と同意義である）で示される化合物またはその塩から変換した、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は請求項１と同意義である）で示される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項3】
反応溶媒として、２－メチルテトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いることを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項4】
リン酸三カリウムの存在下で反応させることを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項5】
式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後に、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【化5】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後に、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化6】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【請求項6】
式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物を、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させた後に、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【化7】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物を、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させた後に、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（ＶＩＩ）：
【化8】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、請求項１と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【請求項7】
Ｒ１ａが、
式：
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は、請求項１と同意義である）で示される、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
式：
【化9】
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化10】
（式中、Ｒ２は、請求項１と同意義である）で示される、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項8】
Ｒ１ａが、
式：
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は、請求項１と同意義である）で示される、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
式：
【化11】
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化12】
（式中、Ｒ２は、請求項１と同意義である）で示される、請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項9】
請求項１～８のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、請求項１と同意義である）で示される化合物の製造方法。
式（ＶＩＩＩ）：
【化13】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、請求項１と同意義である）で示される化合物の製造方法。
【請求項10】
請求項１～８のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式：
で示される化合物の製造方法。
式：
【化18】
で示される化合物の製造方法。
【請求項11】
式：
で示される化合物、またはその塩。
【化19】
で示される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、モノアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ２(monoacylglycerol acyltransferase2、以下ΜＧＡΤ２とも称する）阻害作用を有する化合物およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物は、ΜＧＡΤ２阻害作用を有するので、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等のΜＧＡΤ２が関与する疾患のための医薬として有用である（特許文献１および２）。また、特許文献１および２の実施例１１、１３、および１４には、ジヒドロピリドン誘導体を用いた縮合環誘導体の製造方法が記載されている。
【化1】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化2】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物は、ΜＧＡΤ２阻害作用を有するので、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等のΜＧＡΤ２が関与する疾患のための医薬として有用である（特許文献１および２）。また、特許文献１および２の実施例１１、１３、および１４には、ジヒドロピリドン誘導体を用いた縮合環誘導体の製造方法が記載されている。
【化3】
【化4】
【化5】
【0003】
しかしながら、特許文献１および２には、ジヒドロピリドン誘導体とピリジルヒドラジン誘導体塩酸塩とを反応させる工程において、用いるピリジルヒドラジン誘導体塩酸塩の安全性については記載されていない。また、保護されたピリジルヒドラジン誘導体またはその塩の安全性については記載も示唆もされていない。さらに、ジヒドロピリドン誘導体とピリジルヒドラジン誘導体塩酸塩との反応において、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下で反応を行うと、高収率に反応が進行することは記載も示唆もされていない。
【0004】
特許文献１の実施例６、９、１１、１２、１３、および１４には、塩化ホスホリルと反応させて、ジヒドロピリドン誘導体のヒドロキシ基を塩素原子へ変換する工程が記載されているが、クエン酸三カリウム水溶液を用いた抽出については記載も示唆もされていない。
【0005】
特許文献１の実施例１１および１４には、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させる工程において、飽和塩化アンモニウム水溶液またはクエン酸水溶液を用いた抽出が記載されており、特許文献３の実施例１には、乳酸アンモニウム水溶液を用いた抽出が記載されている。しかしながら、乳酸アンモニウム水溶液とクエン酸水溶液を用いた抽出については記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１９／０１３３１１号
【特許文献2】国際公開第２０１９／０１３３１２号
【特許文献3】国際公開第２０１９／１６７９８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、本明細書中、式（ＶＩＩＩ）で示されるΜＧＡΤ２阻害活性を有する縮合環誘導体および式（Ｉ）、（ＩＩＩ）または（ＶＩＩ）で示されるその中間体の新規で有用な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））で示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（２）式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は上記（１）と同意義である）で示される化合物またはその塩から変換した、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は上記（１）と同意義である）で示される化合物と反応させることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）反応溶媒として、２－メチルテトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いることを特徴とする、（２）記載の製造方法。
（４）リン酸三カリウムの存在下で反応させることを特徴とする、（３）記載の製造方法。
（５）式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後に、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（６）式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物を、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させた後に、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（７）Ｒ１ａが、
式：
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）Ｒ１ａが、
式：
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（９）（１）～（８）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記（１）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（１０）（１）～（８）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式：
で示される化合物の製造方法。
（１１）式：
で示される化合物、またはその塩。
（１）式（Ｉ）：
【化6】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化7】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））で示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ）：
【化8】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（２）式（ＩＶ）：
【化9】
（式中、Ｒ３は上記（１）と同意義である）で示される化合物またはその塩から変換した、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は上記（１）と同意義である）で示される化合物と反応させることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）反応溶媒として、２－メチルテトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いることを特徴とする、（２）記載の製造方法。
（４）リン酸三カリウムの存在下で反応させることを特徴とする、（３）記載の製造方法。
（５）式（Ｖ）：
【化10】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後に、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（Ｉ）：
【化11】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（６）式（ＶＩ）：
【化12】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物を、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させた後に、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（ＶＩＩ）：
【化13】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（７）Ｒ１ａが、
式：
【化14】
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化15】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）Ｒ１ａが、
式：
【化16】
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化17】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（９）（１）～（８）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式（ＶＩＩＩ）：
【化18】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記（１）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（１０）（１）～（８）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式：
【化19】
で示される化合物の製造方法。
（１１）式：
【化20】
で示される化合物、またはその塩。
【0009】
（１’）式（Ｉ’）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））で示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ’）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（２’）式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３は上記（１’）と同意義である）で示される化合物またはその塩から変換した、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は上記（１’）と同意義である）で示される化合物と反応させることを特徴とする、（１’）記載の製造方法。
（３’）反応溶媒として、２－メチルテトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いることを特徴とする、（２’）記載の製造方法。
（４’）リン酸三カリウムの存在下で反応させることを特徴とする、（３’）記載の製造方法。
（５’）式（Ｖ’）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後に、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（Ｉ’）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（６’）式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物を、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させた後に、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（ＶＩＩ’）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびｎは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（７’）Ｒ１ａが、
式：
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１’）～（６’）のいずれかに記載の製造方法。
（８’）Ｒ１ａが、
式：
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１’）～（６’）のいずれかに記載の製造方法。
（９’）（１’）～（８’）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式（ＶＩＩＩ’）：
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記（１’）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（１０’）（１’）～（８’）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式：
で示される化合物の製造方法。
【化21】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化22】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））で示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、またはリン酸三カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、
式（ＩＩＩ’）：
【化23】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（２’）式（ＩＶ）：
【化24】
（式中、Ｒ３は上記（１’）と同意義である）で示される化合物またはその塩から変換した、
式（ＩＩ）：Ｒ３－ＮＨＮＨ２
（式中、Ｒ３は上記（１’）と同意義である）で示される化合物と反応させることを特徴とする、（１’）記載の製造方法。
（３’）反応溶媒として、２－メチルテトラヒドロフランと水との混合溶媒を用いることを特徴とする、（２’）記載の製造方法。
（４’）リン酸三カリウムの存在下で反応させることを特徴とする、（３’）記載の製造方法。
（５’）式（Ｖ’）：
【化25】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後に、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（Ｉ’）：
【化26】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（６’）式（ＶＩ）：
【化27】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物を、テトラエトキシチタンの存在下、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドと反応させた後に、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することを特徴とする、
式（ＶＩＩ’）：
【化28】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびｎは、上記（１’）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（７’）Ｒ１ａが、
式：
【化29】
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化30】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１’）～（６’）のいずれかに記載の製造方法。
（８’）Ｒ１ａが、
式：
【化31】
（式中、Ｒ４は、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）であり；
Ｒ１ｂが、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化32】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）で示される、（１’）～（６’）のいずれかに記載の製造方法。
（９’）（１’）～（８’）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式（ＶＩＩＩ’）：
【化33】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記（１’）と同意義である）で示される化合物の製造方法。
（１０’）（１’）～（８’）のいずれかに記載の少なくとも１つの製造方法を含有する、
式：
【化34】
で示される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【0010】
発明の方法を用いることにより、式（ＶＩＩＩ）および式（ＶＩＩＩ’）で示される縮合環誘導体を安全に、効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【0012】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。フッ素原子および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【0013】
「アルキル」とは、炭素数１～６、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１または２の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチルが挙げられる。
「Ｃ１－Ｃ４アルキル」とは、炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチルが挙げられる。
「Ｃ１－Ｃ４アルキル」とは、炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
【0014】
「非芳香族炭素環式基」とは、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。
非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１２が好ましく、より好ましくは炭素数３～８、さらに好ましくは炭素数３～６である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１２が好ましく、より好ましくは炭素数３～８、さらに好ましくは炭素数３～６である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【0015】
Ｒ１ａにおける「置換フェニル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；ハロゲンで置換されてもよいアルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；ハロゲンで置換されてもよいアルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0016】
Ｒ１ａにおける「置換フェニル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルオキシ；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0017】
Ｒ１ａにおける「置換フェニル」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0018】
Ｒ１ｂにおける「置換アルキル」の置換としては、例えば、
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0019】
Ｒ２における「置換アルキルオキシ」の置換としては、例えば、
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0020】
Ｒ３における「置換ピリジル」の置換としては、例えば、
ハロゲン；シアノ；ハロゲンで置換されてもよいアルキル；非芳香族炭素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；シアノ；ハロゲンで置換されてもよいアルキル；非芳香族炭素環式基；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0021】
Ｒ３における「置換ピリジル」の置換としては、例えば、
ハロゲン；シアノ；ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキル；シクロプロピル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；シアノ；ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキル；シクロプロピル；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0022】
Ｒ４における「置換アルキルオキシ」の置換としては、例えば、
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ハロゲン；
が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【0023】
式（Ｉ）の好ましい態様としては、
式（Ｉ’）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））が挙げられる。
式（Ｉ’）：
【化35】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化36】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））が挙げられる。
【0024】
式（ＩＩＩ）の好ましい態様としては、
式（ＩＩＩ’）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）が挙げられる。
式（ＩＩＩ’）：
【化37】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化38】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）が挙げられる。
【0025】
式（Ｖ）の好ましい態様としては、
式（Ｖ’）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））が挙げられる。
式（Ｖ’）：
【化39】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化40】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））が挙げられる。
【0026】
式（ＶＩＩ）の好ましい態様としては、
式（ＶＩＩ’）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
式（ＶＩＩ’）：
【化41】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
【0027】
式（ＶＩＩ）の好ましい態様としては、
式（ＶＩＩ’’）：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
式（ＶＩＩ’’）：
【化42】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
【0028】
式（ＶＩＩ）の好ましい態様としては、
式（ＶＩＩ’’’）：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
式（ＶＩＩ’’’）：
【化43】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
【0029】
式（ＶＩＩ）の好ましい態様としては、
式（ＶＩＩ’’’’）：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
式（ＶＩＩ’’’’）：
【化44】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）が挙げられる。
【0030】
式（ＶＩＩＩ）の好ましい態様としては、
式（ＶＩＩＩ’）：
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）が挙げられる。
式（ＶＩＩＩ’）：
【化45】
（式中、Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルであり；または、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化46】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である）であり、Ｒ３は置換もしくは非置換のピリジルである）が挙げられる。
【0031】
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）、（Ｉ’）、（ＩＩＩ’）、（Ｖ’）、（ＶＩＩ’）、（ＶＩＩ’’）、（ＶＩＩ’’’）、（ＶＩＩ’’’’）、（ＶＩＩＩ’）で示される化合物における、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）、（Ｉ’）、（ＩＩＩ’）、（Ｖ’）、（ＶＩＩ’）、（ＶＩＩ’’）、（ＶＩＩ’’’）、（ＶＩＩ’’’’）、（ＶＩＩＩ’）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。ただし、式（Ｉ’）、（ＩＩＩ’）、（Ｖ’）、（ＶＩＩＩ’）においては、式において示される立体化学を有する下記好ましい態様となる。
【0032】
Ｒ１ａは、置換もしくは非置換のフェニルである。
Ｒ１ａの別の態様は、
式：
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）である。
Ｒ１ａの別の態様は、
式：
（式中、Ｒ４は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａの別の態様は、
式：
（式中、Ｒ４は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａの別の態様は、
式：
【化47】
（式中、Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである）である。
Ｒ１ａの別の態様は、
式：
【化48】
（式中、Ｒ４は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａの別の態様は、
式：
【化49】
（式中、Ｒ４は上記と同意義である）である。
【0033】
Ｒ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンである。
Ｒ４の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
【0034】
Ｒ１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ１ｂの別の態様は、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくはハロゲンで置換されてもよいメチルであり、更に好ましくはトリフルオロメチルである。
Ｒ１ｂの別の態様は、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくはハロゲンで置換されてもよいメチルであり、更に好ましくはトリフルオロメチルである。
【0035】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
環Ａは、式：
【化50】
（式中、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
ｎは、１または２である））である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化51】
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化52】
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａが、式：
【化53】
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
【0036】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２およびｎは上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
環Ａは、式：
【化54】
（式中、Ｒ２およびｎは上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化55】
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
【0037】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２およびｎは上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
環Ａは、式：
【化56】
（式中、Ｒ２およびｎは上記と同意義である）である。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの別の態様は、隣接する炭素原子と一緒になって、環Ａを形成し；
環Ａは、式：
【化57】
（式中、Ｒ２は上記と同意義である）である。
【0038】
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンである。
Ｒ２の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルオキシである。
【0039】
Ｒ３は、置換もしくは非置換のピリジルである。
Ｒ３の別の態様は、式：
（式中、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されてもよいアルキル、または非芳香族炭素環式基であり；
ｍは、１または２である）である。
Ｒ３の別の態様は、式：
（式中、Ｒ５は上記と同意義である）である。
Ｒ３の別の態様は、式：
【化58】
（式中、Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されてもよいアルキル、または非芳香族炭素環式基であり；
ｍは、１または２である）である。
Ｒ３の別の態様は、式：
【化59】
（式中、Ｒ５は上記と同意義である）である。
【0040】
Ｒ５は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されてもよいアルキル、または非芳香族炭素環式基である。
Ｒ５の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキル、またはシクロプロピルである。
Ｒ５の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
Ｒ５の別の態様は、それぞれ独立して、メチルである。
Ｒ５の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキル、またはシクロプロピルである。
Ｒ５の別の態様は、それぞれ独立して、ハロゲン、またはハロゲンで置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキルである。
Ｒ５の別の態様は、それぞれ独立して、メチルである。
【0041】
本発明に係る化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【0042】
「くさび形」および「破線」は絶対立体配置を示す。
【0043】
本発明に係る化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明に係る化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用である。本発明に係る化合物は、該同位体に含まれる放射性同位体で置換されたすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【0044】
本発明に係る化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、トリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６ （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【0045】
なお、本明細書中、化合物と化合物を反応させることには、その塩またはそれらの溶媒和物を反応させることを含む。
【0046】
本発明に係る化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【0047】
本発明に係る化合物またはその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。化合物またはその塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、化合物またはその塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、化合物またはその塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子を含んでいても良い。
【0048】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る化合物は、以下に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
本発明に係る化合物は、以下に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
【0049】
原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【0050】
本発明に係る化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（式中、Ｒは、非置換アルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である。）
（第１工程）
テトラアルコキシチタンの存在下、式（ＶＩ）で示される化合物と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドを反応させた後、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することで、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
テトラアルコキシチタンとしては、テトラ－ｎ－ブチトキシチタン、テトライソプロポキシチタン、テトラエトキシチタン等が挙げられ、式（ＶＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドは式（ＶＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒としてテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第２工程）
塩基および塩化チタントリアルコキシドの存在下、式（ＶＩＩ）で示される化合物と酢酸エステルを反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
塩化チタントリアルコキシドとしては、塩化チタントリイソプロポキドが挙げられ、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
酢酸エステルとしては、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチルが挙げられ、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は－８０℃～５０℃である。
反応時間は０．５～２４時間である。
反応溶媒としてテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第３工程）
酸の存在下、式（ＩＸ）で示される化合物を反応させ、式（Ｘ）で示される化合物を得ることができる。
酸としては、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、（１０）－カンファースルホン酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができ、式（ＩＸ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～８０℃である。
反応時間は０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
反応溶媒として１，４－ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第４工程）
塩基の存在下または非存在下、式（Ｘ）で示される化合物に、縮合剤の存在下、シアノ酢酸と反応させることにより、式（ＸＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、式（Ｘ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４， ６－ジメトキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ、プロピルホスホン酸無水物等が挙げられ、式（Ｘ）で示される化合物に対して１～５モル当量用いることができる。
シアノ酢酸は式（Ｘ）で示される化合物に対して１～３モル等量用いることができる。
反応温度は、－２０℃～６０℃である。
反応時間は、０．１時間～２４時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第５工程）
塩基の存在下、式（ＸＩ）で示される化合物を反応させ、式（Ｖ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒として１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第６工程）
式（Ｖ）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することで、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
塩化ホスホリルは、式（Ｖ）で示される化合物に対して０．１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒としてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
抽出に用いる有機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第７工程）
塩基の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、式（Ｉ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
式（ＩＩ）で示される化合物は式（Ｉ）で示される化合物に対して１～３モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒として１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第８工程）
塩基の存在下または非存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物に、縮合剤の存在下、メタンスルホニル酢酸と反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４， ６－ジメトキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ、プロピルホスホン酸無水物等が挙げられ、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１～５モル当量用いることができる。
メタンスルホニル酢酸は式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１～３モル等量用いることができる。
反応温度は、－２０℃～６０℃である。
反応時間は、０．１時間～２４時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【化60】
（式中、Ｒは、非置換アルキルであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ３は、上記と同意義である。）
（第１工程）
テトラアルコキシチタンの存在下、式（ＶＩ）で示される化合物と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドを反応させた後、乳酸アンモニウム水溶液、クエン酸水溶液および有機溶媒を用いて抽出することで、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
テトラアルコキシチタンとしては、テトラ－ｎ－ブチトキシチタン、テトライソプロポキシチタン、テトラエトキシチタン等が挙げられ、式（ＶＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミドは式（ＶＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒としてテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第２工程）
塩基および塩化チタントリアルコキシドの存在下、式（ＶＩＩ）で示される化合物と酢酸エステルを反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
塩化チタントリアルコキシドとしては、塩化チタントリイソプロポキドが挙げられ、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
酢酸エステルとしては、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチルが挙げられ、式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は－８０℃～５０℃である。
反応時間は０．５～２４時間である。
反応溶媒としてテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第３工程）
酸の存在下、式（ＩＸ）で示される化合物を反応させ、式（Ｘ）で示される化合物を得ることができる。
酸としては、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、（１０）－カンファースルホン酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができ、式（ＩＸ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～８０℃である。
反応時間は０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
反応溶媒として１，４－ジオキサン、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第４工程）
塩基の存在下または非存在下、式（Ｘ）で示される化合物に、縮合剤の存在下、シアノ酢酸と反応させることにより、式（ＸＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、式（Ｘ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４， ６－ジメトキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ、プロピルホスホン酸無水物等が挙げられ、式（Ｘ）で示される化合物に対して１～５モル当量用いることができる。
シアノ酢酸は式（Ｘ）で示される化合物に対して１～３モル等量用いることができる。
反応温度は、－２０℃～６０℃である。
反応時間は、０．１時間～２４時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第５工程）
塩基の存在下、式（ＸＩ）で示される化合物を反応させ、式（Ｖ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、式（ＸＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒として１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第６工程）
式（Ｖ）で示される化合物を塩化ホスホリルと反応させた後、クエン酸三カリウム水溶液と有機溶媒を用いて抽出することで、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
塩化ホスホリルは、式（Ｖ）で示される化合物に対して０．１～１０モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒としてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
抽出に用いる有機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第７工程）
塩基の存在下、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、式（Ｉ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
式（ＩＩ）で示される化合物は式（Ｉ）で示される化合物に対して１～３モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒として１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第８工程）
塩基の存在下または非存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物に、縮合剤の存在下、メタンスルホニル酢酸と反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１～１０モル等量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４－（４， ６－ジメトキシ－１，３，５，－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ、プロピルホスホン酸無水物等が挙げられ、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１～５モル当量用いることができる。
メタンスルホニル酢酸は式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１～３モル等量用いることができる。
反応温度は、－２０℃～６０℃である。
反応時間は、０．１時間～２４時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【0051】
式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法。
（第１工程）
金属触媒および塩基存在下、式（ＸＩＩ）で示される化合物とベンゾフェノンヒドラゾンを反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］パラジウム等が挙げられ、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
ベンゾフェノンヒドラゾンは、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．１～４８時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第２工程）
酸の存在下、式（ＩＶ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができ、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１～１００モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒としてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アニソール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【化61】
金属触媒および塩基存在下、式（ＸＩＩ）で示される化合物とベンゾフェノンヒドラゾンを反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］パラジウム等が挙げられ、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、０．００１～０．５モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
ベンゾフェノンヒドラゾンは、式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、１～１０モル当量用いることができる。
反応温度は、０℃～溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．１～４８時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサン、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第２工程）
酸の存在下、式（ＩＶ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、単独または混合して用いることができ、式（ＩＶ）で示される化合物に対して１～１００モル等量用いることができる。
反応温度は０℃～１００℃である。
反応時間は０．５～４８時間である。
反応溶媒としてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アニソール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【0052】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ΜＧＡΤ２阻害作用を有するので、例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、高脂血症、高中性脂肪血症、高ＶＬＤＬ血症、高脂肪酸血症、糖尿病、動脈硬化症等のΜＧＡΤ２が関与する疾患のための医薬となりうる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ΜＧＡΤ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）代謝安定性が高い。
ｂ）高い溶解性を示す。
ｃ）光毒性の懸念が小さい。
ｄ）肝毒性の懸念が小さい。
ｅ）腎毒性の懸念が小さい。
ｆ）心血管系への毒性懸念が小さい。
ｇ）消化管障害の懸念が小さい。
ｈ）薬物相互作用の懸念が小さい。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）クリアランスが小さい。
ｋ）標的組織への移行性が高い。
ｌ）酵素活性が強い。
ｍ）薬物代謝酵素の誘導が少ない。
ｎ）薬効が強い。
ｏ）ＭＧＡＴ２阻害作用の選択性が高い。
ｐ）化学的安定性が高い。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ΜＧＡΤ２阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）代謝安定性が高い。
ｂ）高い溶解性を示す。
ｃ）光毒性の懸念が小さい。
ｄ）肝毒性の懸念が小さい。
ｅ）腎毒性の懸念が小さい。
ｆ）心血管系への毒性懸念が小さい。
ｇ）消化管障害の懸念が小さい。
ｈ）薬物相互作用の懸念が小さい。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）クリアランスが小さい。
ｋ）標的組織への移行性が高い。
ｌ）酵素活性が強い。
ｍ）薬物代謝酵素の誘導が少ない。
ｎ）薬効が強い。
ｏ）ＭＧＡＴ２阻害作用の選択性が高い。
ｐ）化学的安定性が高い。
【0053】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【0054】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【0055】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【0056】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）もしくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
【0057】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
【0058】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
【0059】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、肥満症（ただし、２型糖尿病及び脂質異常症を共に有し、食事療法．運動療法を行ってもΒΜＩが２５ｋｇ／ｍ２以上の場合に限る）に対しても有効である。
【0060】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、あらかじめ適用した食事療法及び運動療法の効果が不十分な高度肥満症に対しても有効である。
【0061】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物は、他の抗肥満薬（抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物、肥満症や肥満症における体重管理等に用いることのできる薬剤）と組み合わせて用いることもできる。例えば、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物を、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を含有する医薬組成物を、抗肥満作用を有する化合物を含有する医薬組成物と併用することにより、肥満症の予防および／または治療や肥満症における体重管理等に用いることができる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
【実施例0062】
以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【0063】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
【0064】
（化合物の同定方法）
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
【0065】
明細書中に「ＲＴ」または「保持時間」とあるのは、液体クロマトグラフィーでのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。なお、溶液中の定量値および定量収率については、定量対象の標品を用いて絶対定量法により求めた含量をもとに算出した。
（測定条件１）標品（化合物１２）：ＲＴ＝２１．２
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：メタノール
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント：
（測定条件２）標品（化合物１２）：ＲＴ＝１２．６ｍｉｎ
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％ぎ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント：
（測定条件３）標品（化合物１１）：ＲＴ＝１１．０ｍｉｎ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント：
（測定条件４）標品（化合物６）：ＲＴ ＝１３．０
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１０ｎｍ
グラジエント：
（測定条件１）標品（化合物１２）：ＲＴ＝２１．２
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：メタノール
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント：
【表1】
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％ぎ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント：
【表2】
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
グラジエント：
【表3】
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１０ｎｍ
グラジエント：
【表4】
【0066】
実施例１ 化合物４の合成
工程１ 化合物３の合成
ｔｅｒｔ－アミルアルコール（３０７ｋｇ）に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８．３ｋｇ、２９４ｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．３０ｋｇ、３．６９ｍｏｌ）、化合物１（３４．６ｋｇ、２７１ｍｏｌ）を加え、１０℃に冷却したのち、酢酸パラジウム（０．４３０ｋｇ、１．９２ｍｏｌ）、化合物２（４８．０ｋｇ、２４５ｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温し３時間撹拌した。２０℃に冷却後、０℃に冷却したメタノール（４９６ｋｇ）を反応後液が２０℃以下になるよう１時間３０分かけて滴下した。微結晶セルロース（４．８ｋｇ）で濾過し、微結晶セルロースをメタノール（１５０ｋｇ）で洗浄した。濾液を活性炭で濾過し、活性炭をメタノール（９６０Ｌ）で洗浄した。濾液を５８８Ｌまで減圧下濃縮したのち、メタノール洗浄液の半量を加え、５８２Ｌまで減圧下濃縮した。さらに、残りのメタノール洗浄液を加え５０９Ｌまで減圧下濃縮した。２５℃にしたのち、１４％塩酸（６２．０ｋｇ）を２時間かけて滴下した。起晶を確認後、３０分間撹拌し、１４％塩酸（１２９．８ｋｇ）を３時間３０分かけて滴下したのち、１時間撹拌した。２時間３０分かけて０℃に冷却し１時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、メタノール／ｔｅｒｔ－アミルアルコール／１４％塩酸混合液（１６４ｋｇ）（メタノール（６６ｋｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（６８ｋｇ）、１４％塩酸（３０ｋｇ）を混合させた水溶液）で湿結晶を洗浄した。５％メタノール水／２％塩酸混合液（１９３ｋｇ）（メタノール（９．７ｋｇ）、３５％塩酸（１１．３ｋｇ）、水（１７２ｋｇ）を混合させた水溶液）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を６０℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物３（５７．９４ｋｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：2.29 (s, 3H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.61-7.70 (m, 5H), 7.95-8.04 (m, 2H), 10.87 (br s, 1H).
工程２ 化合物４の合成
アニソール（９３０ｋｇ）に、化合物３（６７．４ｋｇ、２０９ｍｏｌ）、水（５２０．５ｋｇ）を加え、８５℃に昇温後、６２．５％硫酸水溶液（１５９ｋｇ）を２時間かけて滴下し、２時間３０分撹拌した。２５℃に冷却後、抽出により有機層を除いた。アニソール（５１８ｋｇ）で洗浄後、１５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ３．１に調整して、化合物４の水溶液を得た。
【化62】
工程１ 化合物３の合成
ｔｅｒｔ－アミルアルコール（３０７ｋｇ）に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８．３ｋｇ、２９４ｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．３０ｋｇ、３．６９ｍｏｌ）、化合物１（３４．６ｋｇ、２７１ｍｏｌ）を加え、１０℃に冷却したのち、酢酸パラジウム（０．４３０ｋｇ、１．９２ｍｏｌ）、化合物２（４８．０ｋｇ、２４５ｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温し３時間撹拌した。２０℃に冷却後、０℃に冷却したメタノール（４９６ｋｇ）を反応後液が２０℃以下になるよう１時間３０分かけて滴下した。微結晶セルロース（４．８ｋｇ）で濾過し、微結晶セルロースをメタノール（１５０ｋｇ）で洗浄した。濾液を活性炭で濾過し、活性炭をメタノール（９６０Ｌ）で洗浄した。濾液を５８８Ｌまで減圧下濃縮したのち、メタノール洗浄液の半量を加え、５８２Ｌまで減圧下濃縮した。さらに、残りのメタノール洗浄液を加え５０９Ｌまで減圧下濃縮した。２５℃にしたのち、１４％塩酸（６２．０ｋｇ）を２時間かけて滴下した。起晶を確認後、３０分間撹拌し、１４％塩酸（１２９．８ｋｇ）を３時間３０分かけて滴下したのち、１時間撹拌した。２時間３０分かけて０℃に冷却し１時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、メタノール／ｔｅｒｔ－アミルアルコール／１４％塩酸混合液（１６４ｋｇ）（メタノール（６６ｋｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（６８ｋｇ）、１４％塩酸（３０ｋｇ）を混合させた水溶液）で湿結晶を洗浄した。５％メタノール水／２％塩酸混合液（１９３ｋｇ）（メタノール（９．７ｋｇ）、３５％塩酸（１１．３ｋｇ）、水（１７２ｋｇ）を混合させた水溶液）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を６０℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物３（５７．９４ｋｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：2.29 (s, 3H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.61-7.70 (m, 5H), 7.95-8.04 (m, 2H), 10.87 (br s, 1H).
工程２ 化合物４の合成
アニソール（９３０ｋｇ）に、化合物３（６７．４ｋｇ、２０９ｍｏｌ）、水（５２０．５ｋｇ）を加え、８５℃に昇温後、６２．５％硫酸水溶液（１５９ｋｇ）を２時間かけて滴下し、２時間３０分撹拌した。２５℃に冷却後、抽出により有機層を除いた。アニソール（５１８ｋｇ）で洗浄後、１５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ３．１に調整して、化合物４の水溶液を得た。
【0067】
実施例２ 化合物１３の合成
工程１ 化合物６の合成
２－メチルテトラヒドロフラン（２４８Ｌ）に、化合物５（６１．８ｋｇ、３３６ｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミド（６１．４ｋｇ、５０７ｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（１６９ｋｇ、７４１ｍｏｌ）を順に加え、６０℃で４０時間撹拌した。反応後液を２５℃に冷却したのち、２－メチルテトラヒドロフラン（５５８Ｌ）を加え、２５℃の乳酸アンモニウム／クエン酸水溶液（９１６ｋｇ）（３５％乳酸アンモニウム水溶液（８０１ｋｇ）にクエン酸一水和物（１１５ｋｇ）を加えた水溶液）に３時間かけて滴下した。１０℃に冷却したのち、抽出により水層を除き、２％クエン酸水溶液（３２２ｋｇ）で洗浄した。５％重曹／５％食塩水（６７４ｋｇ）（重曹（３２．３ｋｇ）、食塩（３２．３ｋｇ）を水（６０９ｋｇ）に溶解させた水溶液）を加え、２５℃に昇温し抽出により水層を除いた。５％重曹／５％食塩水（６６２ｋｇ）で洗浄したのち、３４１Ｌまで減圧下濃縮を行った。テトラヒドロフラン（３７０Ｌ）を加え３４１Ｌまで減圧下濃縮を行う操作を２回行ったのち、テトラヒドロフラン（３７０Ｌ）を加え３１０Ｌまで減圧下濃縮を行う操作を２回行い、化合物６のテトラヒドロフラン溶液を得た。
工程２ 化合物７の合成
１．２ｍｏｌ／Ｌ リチウムヘキサメチルジシラジド－テトラヒドロフラン溶液（５７６ｋｇ、７７３ｍｏｌ）を－５０℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９．８ｋｇ、７７３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下したのち３０分間撹拌した。５℃に冷却したクロロトリイソプロポキシチタン－テトラヒドロフラン溶液（５１７ｋｇ）（クロロトリイソプロポキシチタン（２３７ｋｇ、９１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８０ｋｇ）に溶解させた溶液）を１時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。上記の工程１で得られた化合物６のテトラヒドロフラン溶液を１時間かけて滴下し３０分間撹拌した。０℃のクエン酸水溶液（９３９ｋｇ）（クエン酸一水和物（２５６ｋｇ）を水（６８３ｋｇ）に溶かした水溶液）に反応後液を滴下したのち、２５℃に昇温した。抽出により水層を除いたのち、５％重曹水（３３７ｋｇ）で洗浄し、２７９Ｌまで減圧下濃縮を行った。２－メチルテトラヒドロフラン（６８２Ｌ）を加えたのち、２．５％食塩水（６８６ｋｇ）で洗浄し、３１０Ｌまで減圧下濃縮を行った。メタノール（３６６Ｌ）を加え、３１０Ｌまで減圧下濃縮を行う操作を２回行ったのち、メタノール（２５０Ｌ）を加え、活性炭で濾過し、活性炭をメタノール（１３９５Ｌ）で洗浄した。濾液を３１０Ｌまで減圧下濃縮することで化合物７のメタノール溶液を得た。
工程３ 化合物８の合成
上記の工程２で得られた化合物７のメタノール溶液を０℃に冷却し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（１４５ｋｇ、６２７ｍｏｌ）を１時間３０分かけて滴下し、１時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（５５４ｋｇ）、水（８１０ｋｇ）、酢酸エチル（２２２ｋｇ）を加え５℃に昇温し、抽出により有機層を除いた。得られた水層にｎ－ヘプタン（５５０ｋｇ）を加え、抽出により有機層を除いたのち、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９．０に調整し、酢酸エチル（４３６Ｌ）を加え、２５℃に昇温した。抽出により有機層と水層を分離し、水層に酢酸エチル（４３９Ｌ）を加え、抽出により水層を除いた。有機層を混合させたのち、酢酸エチル（３８８ｋｇ）を加え、２．５％食塩水（８５２ｋｇ）で洗浄した。酢酸エチル（３１７Ｌ）を加えたのち、活性炭で濾過し、活性炭を酢酸エチル（１６８５Ｌ）で洗浄した。濾液を７１３Ｌまで減圧下濃縮し、ｎ－ヘプタン（４２２ｋｇ）を１時間かけて滴下し、（－）－１０－カンファースルホン酸－テトラヒドロフラン溶液（９５．０ｋｇ）（（－）－１０－カンファースルホン酸（１２．９ｋｇ、５５．５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８２．１ｋｇ）に溶解させた溶液）を２時間３０分かけて滴下し、起晶を確認後１時間撹拌した。（－）－１０－カンファースルホン酸－テトラヒドロフラン溶液（２７９．６ｋｇ）（（－）－１０－カンファースルホン酸（３７．８ｋｇ、１６３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４１．８ｋｇ）に溶解させた溶液）を３時間３０分かけて滴下したのち、ｎ－ヘプタン（１０５６ｋｇ）を５時間かけて滴下し、１時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン溶液（４２４ｋｇ）（酢酸エチル（１７１ｋｇ）、ｎ－ヘプタン（２５３ｋｇ）を混合させた溶液）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を２５℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物８（１０９．１２ｋｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：0.77 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.44 (ddd, J=14.0, 9.4, 4.6 Hz, 1H), 1.78-2.05 (m, 3H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.54-2.69 (m, 3H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 4.28 (ddd, J=11.9, 4.2, 4.2, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 2H), 8.21-8.47 (br, 2H).
工程４ 化合物９の合成
テトラヒドロフラン（３９０Ｌ）に、化合物８（１０７．９ｋｇ、２０３ｍｏｌ）を加え、１０℃に冷却したのちトリエチルアミン（３１．４ｋｇ）、シアノ酢酸（２５．９ｋｇ、３０４ｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８．３ｋｇ、３０５ｍｏｌ）を加え、２５℃に昇温し１時間撹拌した。５％クエン酸水溶液（５２４ｋｇ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｋｇ）を加え、抽出により水層を除いた。５％重曹水（１０５２ｋｇ）で洗浄したのち、１０％食塩水（１０５０ｋｇ）で洗浄し、３２４Ｌまで減圧下濃縮した。メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７８９Ｌ）を加え、３１９Ｌまで減圧下濃縮する操作を２回行い、メタノール（７９４Ｌ）を加え、３２３Ｌまで減圧下濃縮したのち、メタノール（７９４Ｌ）を加え、４８６Ｌまで減圧下濃縮し、化合物９のメタノール溶液を得た。
工程５ 化合物１０の合成
上記の工程４で得られた化合物９のメタノール溶液に、メタノール（５５２ｋｇ）、３０％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（７３．４ｋｇ）を加え、５０℃に昇温し３時間撹拌した。２５℃に冷却し、７５１Ｌまで減圧下濃縮し、水（４９８ｋｇ）を加えたのち、３５％塩酸を用いてｐＨ２．０に調整した。起晶を確認後２時間撹拌し、３５％塩酸（５０．８ｋｇ）を加え、１時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、メタノール水（３６８ｋｇ）（メタノール（５４ｋｇ）、水（３１４ｋｇ）を混合させた水溶液）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を８０℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物１０（５０．４０ｋｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：2.09-2.19 (m, 2H), 2.74 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.08-3.37 (m, 1H), 4.08-4.26 (m, 2H), 6.62 (dt, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J=12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
工程６ 化合物１１の合成
酢酸イソプロピル（３７０．５ｋｇ）に、化合物１０（４２．８ｋｇ、１４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８２ｋｇ）を加え、５℃に冷却したのち塩化ホスホリル（２０．８ｋｇ、１３６ｍｏｌ）を加え、９時間撹拌した。０℃に冷却後、クエン酸三カリウム水溶液（４９７ｋｇ）（クエン酸三カリウム（７１ｋｇ）を水（４２６ｋｇ）に溶解させた水溶液）を１時間３０分かけて滴下し、５℃に昇温したのち抽出により水層を除いた。２％食塩水（４３６ｋｇ）で洗浄したのち、２３３Ｌまで減圧下濃縮した。２５℃としたのち、ｎ－ヘプタン（１４．５ｋｇ）を加え、起晶を確認後、１時間３０分撹拌した。ｎ－ヘプタン（３７９ｋｇ）を滴下し、３時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、酢酸イソプロピル／ｎ－ヘプタン（１５４ｋｇ）（酢酸イソプロピル（３８ｋｇ）、ｎ－ヘプタン（１１６ｋｇ）を混合させた溶液）で湿結晶を洗浄し、ｎ－ヘプタン（１１５ｋｇ）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を６０℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物１１（３７．４６ｋｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.24 (ddd, J=14.4, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J=14.4, 7.7, 3.3, 1H), 2.89 (d, J=19.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=19.0, 1.1 Hz, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 6.39-6.56 (m, 2H), 6.77 (s, 1H).
工程７ 化合物１２の合成
上記の実施例１の工程２で得られた化合物４の水溶液に、化合物１１の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（化合物１１（５２．１ｋｇ、１６８ｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（５７８ｋｇ）に溶解させた溶液）を２時間かけて滴下し、２５℃に昇温した。反応液に、リン酸三カリウム水溶液（リン酸三カリウム（８２．０ｋｇ）を水（１８０ｋｇ）に溶解させた水溶液）を２時間かけて滴下した。１時間撹拌後、５０℃に昇温し６時間撹拌した。２５℃に冷却後、抽出により水層を除いたのち、２－メチルテトラヒドロフラン（２２４ｋｇ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／２．５％食塩水（５４２ｋｇ）（食塩（１３．０ｋｇ）、３５％塩酸（５２ｋｇ）、水（４７７ｋｇ）を混合した水溶液）を加え、抽出により水層を除いた。微結晶セルロース（５．２ｋｇ）に濾過し、微結晶セルロースを２－メチルテトラヒドロフラン（１３６ｋｇ）で洗浄した。濾液に２％食塩水（６３１ｋｇ）を加え、抽出により水層を除いた。活性炭で濾過し、活性炭を２－メチルテトラヒドロフラン（６７０ｋｇ）で洗浄した。濾液を４８５Ｌまで濃縮し、起晶後１時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（５２７ｋｇ）を５時間かけて滴下し、２時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、２－メチルテトラヒドロフラン／ｎ－ヘプタン（２－メチルテトラヒドロフラン（７０ｋｇ）、ｎ－ヘプタン（９０ｋｇ）を混合させた溶液）で湿結晶を洗浄し、ｎ－ヘプタン（１４１ｋｇ）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を７０℃で減圧下２０時間乾燥させることで、化合物１２（５７．８５ｋｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.19-2.31 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.67 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.42-6.50 (m, 2H), 7.09-7.26 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H).
工程８ 化合物１３の合成
化合物１２（５７．８ｋｇ、１４５ｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１５４．２ｋｇ）、酢酸エチル（７８．２ｋｇ）を加え、０℃に冷却したのち、５２％プロピルホスホン酸無水物－酢酸エチル溶液（２５１．３ｋｇ）を１時間３０分かけて滴下し、ピリジン（２７．６ｋｇ）を加えた。メタンスルホニル酢酸のテトラヒドロフラン溶液（メタンスルホニル酢酸（２６．２ｋｇ、１９０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５４．２ｋｇ）に溶解させた溶液）を５時間かけて滴下し、６時間撹拌した。５％重曹水（５６８．９ｋｇ）に酢酸エチル（５２１．４ｋｇ）を加え５℃冷却し、反応後液を１時間かけて滴下し、２０℃に昇温し、抽出により水層を除いた。２５％食塩水（２２８．３ｋｇ）、７％重曹水（４０４．３ｋｇ）を加え、２５℃に昇温し抽出により水層を除いた。メタノール（２２９．１ｋｇ）を加え、活性炭で濾過し、活性炭をメタノール／酢酸エチル溶液（メタノール（４１．４ｋｇ）、酢酸エチル（１０９．５ｋｇ）の混合溶液）で洗浄した。５２６Ｌまで減圧下濃縮し、メタノール（４５．７ｋｇ）、酢酸エチル（１０４．３ｋｇ）を加えた。化合物１３（３５１．２ｇ）を加え、起晶させたのち３時間撹拌しメタノール（４５７．４ｋｇ）を２時間かけて滴下した。７１１Ｌまで減圧下濃縮し、メタノール（４５７．５ｋｇ）を加え、６６５Ｌまで減圧下濃縮した。水（６９３．５ｋｇ）を２時間かけて滴下したのち、２時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、４％メタノール水（１７２ｋｇ）で２回洗浄した。得られた湿結晶を７０℃で減圧下３０時間乾燥させることで、化合物１３（６８．５７ｋｇ、収率９１％）を得た。
スパイラルジェットミルを用いて、化合物１３を粉砕圧力０．４０ＭＰａ、供給圧力０．５０ＭＰａ、平均処理速度２２～３２ｇ／ｍｉｎで１回目粉砕を行い、１回目粉砕品を粉砕圧力０．４０ＭＰａ、供給圧力０．５０ＭＰａ、平均処理速度２０～４５ｇ／ｍｉｎで２回目粉砕を行うことで化合物１３の粉砕品（５３．１ｋｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.17-2.27 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 2.99 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.78 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 11.20 (s, 1H).
【化63】
工程１ 化合物６の合成
２－メチルテトラヒドロフラン（２４８Ｌ）に、化合物５（６１．８ｋｇ、３３６ｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフインアミド（６１．４ｋｇ、５０７ｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（１６９ｋｇ、７４１ｍｏｌ）を順に加え、６０℃で４０時間撹拌した。反応後液を２５℃に冷却したのち、２－メチルテトラヒドロフラン（５５８Ｌ）を加え、２５℃の乳酸アンモニウム／クエン酸水溶液（９１６ｋｇ）（３５％乳酸アンモニウム水溶液（８０１ｋｇ）にクエン酸一水和物（１１５ｋｇ）を加えた水溶液）に３時間かけて滴下した。１０℃に冷却したのち、抽出により水層を除き、２％クエン酸水溶液（３２２ｋｇ）で洗浄した。５％重曹／５％食塩水（６７４ｋｇ）（重曹（３２．３ｋｇ）、食塩（３２．３ｋｇ）を水（６０９ｋｇ）に溶解させた水溶液）を加え、２５℃に昇温し抽出により水層を除いた。５％重曹／５％食塩水（６６２ｋｇ）で洗浄したのち、３４１Ｌまで減圧下濃縮を行った。テトラヒドロフラン（３７０Ｌ）を加え３４１Ｌまで減圧下濃縮を行う操作を２回行ったのち、テトラヒドロフラン（３７０Ｌ）を加え３１０Ｌまで減圧下濃縮を行う操作を２回行い、化合物６のテトラヒドロフラン溶液を得た。
工程２ 化合物７の合成
１．２ｍｏｌ／Ｌ リチウムヘキサメチルジシラジド－テトラヒドロフラン溶液（５７６ｋｇ、７７３ｍｏｌ）を－５０℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９．８ｋｇ、７７３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下したのち３０分間撹拌した。５℃に冷却したクロロトリイソプロポキシチタン－テトラヒドロフラン溶液（５１７ｋｇ）（クロロトリイソプロポキシチタン（２３７ｋｇ、９１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８０ｋｇ）に溶解させた溶液）を１時間かけて滴下し、３０分間撹拌した。上記の工程１で得られた化合物６のテトラヒドロフラン溶液を１時間かけて滴下し３０分間撹拌した。０℃のクエン酸水溶液（９３９ｋｇ）（クエン酸一水和物（２５６ｋｇ）を水（６８３ｋｇ）に溶かした水溶液）に反応後液を滴下したのち、２５℃に昇温した。抽出により水層を除いたのち、５％重曹水（３３７ｋｇ）で洗浄し、２７９Ｌまで減圧下濃縮を行った。２－メチルテトラヒドロフラン（６８２Ｌ）を加えたのち、２．５％食塩水（６８６ｋｇ）で洗浄し、３１０Ｌまで減圧下濃縮を行った。メタノール（３６６Ｌ）を加え、３１０Ｌまで減圧下濃縮を行う操作を２回行ったのち、メタノール（２５０Ｌ）を加え、活性炭で濾過し、活性炭をメタノール（１３９５Ｌ）で洗浄した。濾液を３１０Ｌまで減圧下濃縮することで化合物７のメタノール溶液を得た。
工程３ 化合物８の合成
上記の工程２で得られた化合物７のメタノール溶液を０℃に冷却し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（１４５ｋｇ、６２７ｍｏｌ）を１時間３０分かけて滴下し、１時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（５５４ｋｇ）、水（８１０ｋｇ）、酢酸エチル（２２２ｋｇ）を加え５℃に昇温し、抽出により有機層を除いた。得られた水層にｎ－ヘプタン（５５０ｋｇ）を加え、抽出により有機層を除いたのち、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９．０に調整し、酢酸エチル（４３６Ｌ）を加え、２５℃に昇温した。抽出により有機層と水層を分離し、水層に酢酸エチル（４３９Ｌ）を加え、抽出により水層を除いた。有機層を混合させたのち、酢酸エチル（３８８ｋｇ）を加え、２．５％食塩水（８５２ｋｇ）で洗浄した。酢酸エチル（３１７Ｌ）を加えたのち、活性炭で濾過し、活性炭を酢酸エチル（１６８５Ｌ）で洗浄した。濾液を７１３Ｌまで減圧下濃縮し、ｎ－ヘプタン（４２２ｋｇ）を１時間かけて滴下し、（－）－１０－カンファースルホン酸－テトラヒドロフラン溶液（９５．０ｋｇ）（（－）－１０－カンファースルホン酸（１２．９ｋｇ、５５．５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８２．１ｋｇ）に溶解させた溶液）を２時間３０分かけて滴下し、起晶を確認後１時間撹拌した。（－）－１０－カンファースルホン酸－テトラヒドロフラン溶液（２７９．６ｋｇ）（（－）－１０－カンファースルホン酸（３７．８ｋｇ、１６３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４１．８ｋｇ）に溶解させた溶液）を３時間３０分かけて滴下したのち、ｎ－ヘプタン（１０５６ｋｇ）を５時間かけて滴下し、１時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン溶液（４２４ｋｇ）（酢酸エチル（１７１ｋｇ）、ｎ－ヘプタン（２５３ｋｇ）を混合させた溶液）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を２５℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物８（１０９．１２ｋｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：0.77 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.44 (ddd, J=14.0, 9.4, 4.6 Hz, 1H), 1.78-2.05 (m, 3H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.54-2.69 (m, 3H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 4.28 (ddd, J=11.9, 4.2, 4.2, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 6.40-6.47 (m, 2H), 8.21-8.47 (br, 2H).
工程４ 化合物９の合成
テトラヒドロフラン（３９０Ｌ）に、化合物８（１０７．９ｋｇ、２０３ｍｏｌ）を加え、１０℃に冷却したのちトリエチルアミン（３１．４ｋｇ）、シアノ酢酸（２５．９ｋｇ、３０４ｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８．３ｋｇ、３０５ｍｏｌ）を加え、２５℃に昇温し１時間撹拌した。５％クエン酸水溶液（５２４ｋｇ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｋｇ）を加え、抽出により水層を除いた。５％重曹水（１０５２ｋｇ）で洗浄したのち、１０％食塩水（１０５０ｋｇ）で洗浄し、３２４Ｌまで減圧下濃縮した。メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７８９Ｌ）を加え、３１９Ｌまで減圧下濃縮する操作を２回行い、メタノール（７９４Ｌ）を加え、３２３Ｌまで減圧下濃縮したのち、メタノール（７９４Ｌ）を加え、４８６Ｌまで減圧下濃縮し、化合物９のメタノール溶液を得た。
工程５ 化合物１０の合成
上記の工程４で得られた化合物９のメタノール溶液に、メタノール（５５２ｋｇ）、３０％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（７３．４ｋｇ）を加え、５０℃に昇温し３時間撹拌した。２５℃に冷却し、７５１Ｌまで減圧下濃縮し、水（４９８ｋｇ）を加えたのち、３５％塩酸を用いてｐＨ２．０に調整した。起晶を確認後２時間撹拌し、３５％塩酸（５０．８ｋｇ）を加え、１時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、メタノール水（３６８ｋｇ）（メタノール（５４ｋｇ）、水（３１４ｋｇ）を混合させた水溶液）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を８０℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物１０（５０．４０ｋｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：2.09-2.19 (m, 2H), 2.74 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.08-3.37 (m, 1H), 4.08-4.26 (m, 2H), 6.62 (dt, J=10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J=12.0, 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
工程６ 化合物１１の合成
酢酸イソプロピル（３７０．５ｋｇ）に、化合物１０（４２．８ｋｇ、１４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８２ｋｇ）を加え、５℃に冷却したのち塩化ホスホリル（２０．８ｋｇ、１３６ｍｏｌ）を加え、９時間撹拌した。０℃に冷却後、クエン酸三カリウム水溶液（４９７ｋｇ）（クエン酸三カリウム（７１ｋｇ）を水（４２６ｋｇ）に溶解させた水溶液）を１時間３０分かけて滴下し、５℃に昇温したのち抽出により水層を除いた。２％食塩水（４３６ｋｇ）で洗浄したのち、２３３Ｌまで減圧下濃縮した。２５℃としたのち、ｎ－ヘプタン（１４．５ｋｇ）を加え、起晶を確認後、１時間３０分撹拌した。ｎ－ヘプタン（３７９ｋｇ）を滴下し、３時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、酢酸イソプロピル／ｎ－ヘプタン（１５４ｋｇ）（酢酸イソプロピル（３８ｋｇ）、ｎ－ヘプタン（１１６ｋｇ）を混合させた溶液）で湿結晶を洗浄し、ｎ－ヘプタン（１１５ｋｇ）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を６０℃で減圧下２４時間乾燥させることで、化合物１１（３７．４６ｋｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.24 (ddd, J=14.4, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 2.36 (ddd, J=14.4, 7.7, 3.3, 1H), 2.89 (d, J=19.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=19.0, 1.1 Hz, 1H), 4.15-4.27 (m, 2H), 6.39-6.56 (m, 2H), 6.77 (s, 1H).
工程７ 化合物１２の合成
上記の実施例１の工程２で得られた化合物４の水溶液に、化合物１１の２－メチルテトラヒドロフラン溶液（化合物１１（５２．１ｋｇ、１６８ｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（５７８ｋｇ）に溶解させた溶液）を２時間かけて滴下し、２５℃に昇温した。反応液に、リン酸三カリウム水溶液（リン酸三カリウム（８２．０ｋｇ）を水（１８０ｋｇ）に溶解させた水溶液）を２時間かけて滴下した。１時間撹拌後、５０℃に昇温し６時間撹拌した。２５℃に冷却後、抽出により水層を除いたのち、２－メチルテトラヒドロフラン（２２４ｋｇ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／２．５％食塩水（５４２ｋｇ）（食塩（１３．０ｋｇ）、３５％塩酸（５２ｋｇ）、水（４７７ｋｇ）を混合した水溶液）を加え、抽出により水層を除いた。微結晶セルロース（５．２ｋｇ）に濾過し、微結晶セルロースを２－メチルテトラヒドロフラン（１３６ｋｇ）で洗浄した。濾液に２％食塩水（６３１ｋｇ）を加え、抽出により水層を除いた。活性炭で濾過し、活性炭を２－メチルテトラヒドロフラン（６７０ｋｇ）で洗浄した。濾液を４８５Ｌまで濃縮し、起晶後１時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（５２７ｋｇ）を５時間かけて滴下し、２時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、２－メチルテトラヒドロフラン／ｎ－ヘプタン（２－メチルテトラヒドロフラン（７０ｋｇ）、ｎ－ヘプタン（９０ｋｇ）を混合させた溶液）で湿結晶を洗浄し、ｎ－ヘプタン（１４１ｋｇ）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を７０℃で減圧下２０時間乾燥させることで、化合物１２（５７．８５ｋｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.19-2.31 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.89 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.67 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.42-6.50 (m, 2H), 7.09-7.26 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H).
工程８ 化合物１３の合成
化合物１２（５７．８ｋｇ、１４５ｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１５４．２ｋｇ）、酢酸エチル（７８．２ｋｇ）を加え、０℃に冷却したのち、５２％プロピルホスホン酸無水物－酢酸エチル溶液（２５１．３ｋｇ）を１時間３０分かけて滴下し、ピリジン（２７．６ｋｇ）を加えた。メタンスルホニル酢酸のテトラヒドロフラン溶液（メタンスルホニル酢酸（２６．２ｋｇ、１９０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５４．２ｋｇ）に溶解させた溶液）を５時間かけて滴下し、６時間撹拌した。５％重曹水（５６８．９ｋｇ）に酢酸エチル（５２１．４ｋｇ）を加え５℃冷却し、反応後液を１時間かけて滴下し、２０℃に昇温し、抽出により水層を除いた。２５％食塩水（２２８．３ｋｇ）、７％重曹水（４０４．３ｋｇ）を加え、２５℃に昇温し抽出により水層を除いた。メタノール（２２９．１ｋｇ）を加え、活性炭で濾過し、活性炭をメタノール／酢酸エチル溶液（メタノール（４１．４ｋｇ）、酢酸エチル（１０９．５ｋｇ）の混合溶液）で洗浄した。５２６Ｌまで減圧下濃縮し、メタノール（４５．７ｋｇ）、酢酸エチル（１０４．３ｋｇ）を加えた。化合物１３（３５１．２ｇ）を加え、起晶させたのち３時間撹拌しメタノール（４５７．４ｋｇ）を２時間かけて滴下した。７１１Ｌまで減圧下濃縮し、メタノール（４５７．５ｋｇ）を加え、６６５Ｌまで減圧下濃縮した。水（６９３．５ｋｇ）を２時間かけて滴下したのち、２時間撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、４％メタノール水（１７２ｋｇ）で２回洗浄した。得られた湿結晶を７０℃で減圧下３０時間乾燥させることで、化合物１３（６８．５７ｋｇ、収率９１％）を得た。
スパイラルジェットミルを用いて、化合物１３を粉砕圧力０．４０ＭＰａ、供給圧力０．５０ＭＰａ、平均処理速度２２～３２ｇ／ｍｉｎで１回目粉砕を行い、１回目粉砕品を粉砕圧力０．４０ＭＰａ、供給圧力０．５０ＭＰａ、平均処理速度２０～４５ｇ／ｍｉｎで２回目粉砕を行うことで化合物１３の粉砕品（５３．１ｋｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.17-2.27 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 2.99 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.78 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.13-4.23 (m, 4H), 6.06 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 11.20 (s, 1H).
【0068】
上記一般的合成法および実施例に記載の方法に準じて、以下の化合物を製造することができる。
【0069】
【表5】
【0070】
【表6】
【0071】
【表7】
【0072】
【表8】
【0073】
【表9】
【0074】
【表10】
【0075】
【表11】
【0076】
実施例３ 化合物１２合成の反応条件検討
（ａ）反応溶媒および塩基の検討
（ａ－１）化合物４の合成
化合物３（２．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、アニソール（１０ｍＬ）、５％重曹／５％食塩水（１２ｍＬ）を混合撹拌して、静置後に水層を分離した。６４％硫酸（２．８４ｇ）を水（１０ｍＬ）で希釈した水溶液を８０℃に昇温後、得られた有機層および２－メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加して、８０℃で８時間３０分撹拌した。０℃に冷却後、２－メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加した。静置後に有機層を分離し、得られた水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で２回洗浄して、化合物４含有水溶液を得た。
（ａ－２）エタノールおよび４８％水酸化ナトリウム溶液を用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．１１ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍＬ）を５０℃で撹拌混合した。４８％水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｍＬ）を加えて４時間撹拌した後、室温に冷却した。そこへエタノール（０．６ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加して室温で撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、４０％エタノール水（６ｍＬ）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を５０℃で減圧下乾燥させることで、化合物１２（０．２０ｇ、含量換算収率４６．１％、含量６０．６重量％）を得た。含量はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－３）テトラヒドロフランおよび４８％水酸化ナトリウム溶液を用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．１１ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を混合して５０℃に昇温した。４８％水酸化ナトリウム溶液（０．３９ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、再度４８％水酸化ナトリウム水溶液（４９ｍｇ）を加えて２時間撹拌し、室温に冷却した。２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加後、静置して水層を分離した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）、飽和食塩水に水（２ｍＬ）を添加した水溶液で順次洗浄し、化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は８４％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－４）テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（１２．６ｇ）、化合物１１（１．２０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および２－メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）を８時間室温で撹拌後、５０℃に昇温した。混合溶液に対してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９２ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、再度Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍＬ）を３０分かけて滴下して５時間撹拌後、室温に冷却した。２－メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を添加後、静置して水層を分離した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）で順次洗浄し、得られた有機層を（１０．８ｇ）まで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフラン（１６．３ｇ）を添加後、活性炭（１．２ｇ）を添加して３０分撹拌後ろ過し、２－メチルテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）で洗浄を行い、化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は８４％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－５）テトラヒドロフランおよびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．４７ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で１時間撹拌混合した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３９ｍｇ）を加えて１時間室温で撹拌後、５０℃に昇温して３時間４０分撹拌して室温で１１時間３０分静置した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８０ｍｇ）を加えて５０℃で１時間撹拌した。得られた反応液中の化合物１２の定量収率は２１％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－６）テトラヒドロフランおよびピリジンを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．３５ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を５０℃で撹拌混合した。ピリジン（０．３８ｍＬ）を加えて３時間３０分撹拌後、再度ピリジン（０．７６ｍＬ）を加えて１時間して室温に冷却した。得られた反応液中の化合物１２の定量収率は２％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－７）テトラヒドロフランおよびトリエチルアミンを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．３５ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を５０℃で撹拌混合した。トリエチルアミン（０．６６ｍＬ）を加えて４時間３０分撹拌後、再度トリエチルアミン（１６４μＬ）を加えて３時間撹拌して室温に冷却した。得られた反応液中の化合物１２の定量収率は７２％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ｂ）２－メチルテトラヒドロフランおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いた実験
アニソール（４０ｍＬ）、水（２２ｍＬ）、および化合物３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を混合撹拌して、８５℃に昇温した。６４％硫酸（５．９ｇ）を１時間かけて滴下して、８５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却後、有機層を分離して得られた水層をアニソール（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物４含有水溶液を得た。得られた水溶液の１／２量を０℃に冷却して、４８％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ６．５に調節した。２５℃に昇温後、２－メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した化合物１１（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加して、さらに、２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。２５℃で混合液を撹拌しながら、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を（３．３ｇ）添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（３．７ｇ）を用いて、ｐＨ８．５±１．０を維持しながら、１時間撹拌した。その後、５０℃に昇温して、４時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を添加後、２５℃に冷却して静置した。水層を分離後に得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の順で洗浄して、化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は９７％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件２を用いて算出した。
（ｃ）２－メチルテトラヒドロフランおよびリン酸三カリウムを用いた実験
アニソール（１８０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）、および化合物３（１２．７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を混合撹拌して、８５℃に昇温した。６４％硫酸（２７．１ｇ）を２時間かけて滴下して、水（１０ｍＬ）で洗浄後、８５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却後、有機層を分離して得られた水層をアニソール（１００ｍＬ）で洗浄して、化合物４含有水溶液を得た。得られた水溶液の１／５量を２５℃に維持しながら、４８％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ３．０±０．５に調節した。２－メチルテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解した化合物１１（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加して、さらに、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加した。２５℃で混合液を撹拌しながら、リン酸三カリウム水溶液（８．９ｇ）（リン酸三カリウム（１０．９ｇ）と水（２０．０ｇ）で調整した水溶液）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、５０℃に昇温して、４時間撹拌した。２５℃に冷却して静置後、水層を分離して化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は９７％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件２を用いて算出した。
（ａ）反応溶媒および塩基の検討
（ａ－１）化合物４の合成
化合物３（２．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、アニソール（１０ｍＬ）、５％重曹／５％食塩水（１２ｍＬ）を混合撹拌して、静置後に水層を分離した。６４％硫酸（２．８４ｇ）を水（１０ｍＬ）で希釈した水溶液を８０℃に昇温後、得られた有機層および２－メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を添加して、８０℃で８時間３０分撹拌した。０℃に冷却後、２－メチルテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加した。静置後に有機層を分離し、得られた水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で２回洗浄して、化合物４含有水溶液を得た。
（ａ－２）エタノールおよび４８％水酸化ナトリウム溶液を用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．１１ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍＬ）を５０℃で撹拌混合した。４８％水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｍＬ）を加えて４時間撹拌した後、室温に冷却した。そこへエタノール（０．６ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加して室温で撹拌した。濾過により湿結晶を分離後、４０％エタノール水（６ｍＬ）で湿結晶を洗浄した。得られた湿結晶を５０℃で減圧下乾燥させることで、化合物１２（０．２０ｇ、含量換算収率４６．１％、含量６０．６重量％）を得た。含量はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－３）テトラヒドロフランおよび４８％水酸化ナトリウム溶液を用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．１１ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を混合して５０℃に昇温した。４８％水酸化ナトリウム溶液（０．３９ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、再度４８％水酸化ナトリウム水溶液（４９ｍｇ）を加えて２時間撹拌し、室温に冷却した。２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加後、静置して水層を分離した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）、飽和食塩水に水（２ｍＬ）を添加した水溶液で順次洗浄し、化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は８４％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－４）テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（１２．６ｇ）、化合物１１（１．２０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および２－メチルテトラヒドロフラン（９ｍＬ）を８時間室温で撹拌後、５０℃に昇温した。混合溶液に対してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９２ｍＬ）を加えて１時間撹拌後、再度Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍＬ）を３０分かけて滴下して５時間撹拌後、室温に冷却した。２－メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を添加後、静置して水層を分離した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）で順次洗浄し、得られた有機層を（１０．８ｇ）まで濃縮した。２－メチルテトラヒドロフラン（１６．３ｇ）を添加後、活性炭（１．２ｇ）を添加して３０分撹拌後ろ過し、２－メチルテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）で洗浄を行い、化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は８４％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－５）テトラヒドロフランおよびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．４７ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を室温で１時間撹拌混合した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３９ｍｇ）を加えて１時間室温で撹拌後、５０℃に昇温して３時間４０分撹拌して室温で１１時間３０分静置した。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８０ｍｇ）を加えて５０℃で１時間撹拌した。得られた反応液中の化合物１２の定量収率は２１％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－６）テトラヒドロフランおよびピリジンを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．３５ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を５０℃で撹拌混合した。ピリジン（０．３８ｍＬ）を加えて３時間３０分撹拌後、再度ピリジン（０．７６ｍＬ）を加えて１時間して室温に冷却した。得られた反応液中の化合物１２の定量収率は２％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ａ－７）テトラヒドロフランおよびトリエチルアミンを用いた実験
上記（ａ－１）の方法で調製した化合物４含有水溶液（２．３５ｇ）、化合物１１（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を５０℃で撹拌混合した。トリエチルアミン（０．６６ｍＬ）を加えて４時間３０分撹拌後、再度トリエチルアミン（１６４μＬ）を加えて３時間撹拌して室温に冷却した。得られた反応液中の化合物１２の定量収率は７２％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件１を用いて算出した。
（ｂ）２－メチルテトラヒドロフランおよび１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を用いた実験
アニソール（４０ｍＬ）、水（２２ｍＬ）、および化合物３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を混合撹拌して、８５℃に昇温した。６４％硫酸（５．９ｇ）を１時間かけて滴下して、８５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却後、有機層を分離して得られた水層をアニソール（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物４含有水溶液を得た。得られた水溶液の１／２量を０℃に冷却して、４８％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ６．５に調節した。２５℃に昇温後、２－メチルテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した化合物１１（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加して、さらに、２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。２５℃で混合液を撹拌しながら、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を（３．３ｇ）添加した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（３．７ｇ）を用いて、ｐＨ８．５±１．０を維持しながら、１時間撹拌した。その後、５０℃に昇温して、４時間撹拌した。２－メチルテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を添加後、２５℃に冷却して静置した。水層を分離後に得られた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の順で洗浄して、化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は９７％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件２を用いて算出した。
（ｃ）２－メチルテトラヒドロフランおよびリン酸三カリウムを用いた実験
アニソール（１８０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）、および化合物３（１２．７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を混合撹拌して、８５℃に昇温した。６４％硫酸（２７．１ｇ）を２時間かけて滴下して、水（１０ｍＬ）で洗浄後、８５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却後、有機層を分離して得られた水層をアニソール（１００ｍＬ）で洗浄して、化合物４含有水溶液を得た。得られた水溶液の１／５量を２５℃に維持しながら、４８％水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨ３．０±０．５に調節した。２－メチルテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に溶解した化合物１１（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加して、さらに、２－メチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加した。２５℃で混合液を撹拌しながら、リン酸三カリウム水溶液（８．９ｇ）（リン酸三カリウム（１０．９ｇ）と水（２０．０ｇ）で調整した水溶液）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、５０℃に昇温して、４時間撹拌した。２５℃に冷却して静置後、水層を分離して化合物１２含有溶液を得た。得られた溶液中の化合物１２の定量収率は９７％であった。定量収率はＨＰＬＣ測定条件２を用いて算出した。
【0077】
実施例４ 化合物４の塩酸塩および化合物３の示差走査熱量（ＤＳＣ）の測定
化合物４の塩酸塩および化合物３のＤＳＣの測定を行った。測定条件を以下に示す。
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ８２２ｅ
測定温度範囲：２５℃－５００℃（ａ）、２５℃－３００℃（ｂ）
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ ５０ｍＬ／分
一般に、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定は±２℃の範囲内で誤差が生じ得るので、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定値は±２℃程度の範囲内の数値も含む。
（ａ）化合物４の塩酸塩をガラスキャピラリーに簡易密封して測定した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により観測された分解ピーク温度（Ｔｏｎｓｅｔ）とエンタルピーは以下であった。
Ｔｏｎｓｅｔ：１９０℃、エンタルピー：８９３Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：２６０℃、エンタルピー：２５８Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：３１６℃、エンタルピー：３２９Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：３９７℃、エンタルピー：１９９２Ｊ／ｇ
（ｂ）化合物３ステンレススチールパンに試料を量り、簡易密封して測定した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により観測された分解ピーク温度（Ｔｏｎｓｅｔ）とエンタルピーは以下であった。
Ｔｏｎｓｅｔ：２４９℃、エンタルピー：－４０Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：２５５℃、エンタルピー：３１０Ｊ／ｇ
化合物４の塩酸塩および化合物３のＤＳＣの測定を行った。測定条件を以下に示す。
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ８２２ｅ
測定温度範囲：２５℃－５００℃（ａ）、２５℃－３００℃（ｂ）
昇温速度：１０℃／分
雰囲気：Ｎ２ ５０ｍＬ／分
一般に、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定は±２℃の範囲内で誤差が生じ得るので、示差走査熱量（ＤＳＣ）による測定値は±２℃程度の範囲内の数値も含む。
（ａ）化合物４の塩酸塩をガラスキャピラリーに簡易密封して測定した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により観測された分解ピーク温度（Ｔｏｎｓｅｔ）とエンタルピーは以下であった。
Ｔｏｎｓｅｔ：１９０℃、エンタルピー：８９３Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：２６０℃、エンタルピー：２５８Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：３１６℃、エンタルピー：３２９Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：３９７℃、エンタルピー：１９９２Ｊ／ｇ
（ｂ）化合物３ステンレススチールパンに試料を量り、簡易密封して測定した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により観測された分解ピーク温度（Ｔｏｎｓｅｔ）とエンタルピーは以下であった。
Ｔｏｎｓｅｔ：２４９℃、エンタルピー：－４０Ｊ／ｇ
Ｔｏｎｓｅｔ：２５５℃、エンタルピー：３１０Ｊ／ｇ
【0078】
実施例５ 化合物１１の抽出条件検討
（ａ）エナンチオマーを１．５％含む化合物１０（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に酢酸イソプロピル（４５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、５℃に冷却したのちオキシ塩化リン（２．７５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え４時間撹拌した。０℃に冷却したのち水（５０ｍＬ）を加え、抽出により水層を除いた。続いて５％炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で洗浄し、３５℃に昇温したのち抽出により水層を除いた。その後、５％食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、抽出により水層を除いた。各水層（２０μＬ）に対し、得られた有機層（２０μＬ）をそれぞれ添加し、４５℃で１５時間静置後に各有機層のＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ測定条件３を用いて測定した。結果を以下に示す。
（ａ）エナンチオマーを１．５％含む化合物１０（５．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に酢酸イソプロピル（４５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、５℃に冷却したのちオキシ塩化リン（２．７５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え４時間撹拌した。０℃に冷却したのち水（５０ｍＬ）を加え、抽出により水層を除いた。続いて５％炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で洗浄し、３５℃に昇温したのち抽出により水層を除いた。その後、５％食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、抽出により水層を除いた。各水層（２０μＬ）に対し、得られた有機層（２０μＬ）をそれぞれ添加し、４５℃で１５時間静置後に各有機層のＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ測定条件３を用いて測定した。結果を以下に示す。
【0079】
【表12】
【0080】
（ｂ）化合物１０（１０．０１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）に酢酸イソプロピル（８２．７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８．９ｇ）を加え５℃に冷却したのちオキシ塩化リン（６．３２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、酢酸イソプロピル（４．３２ｇ）を加えて３時間撹拌した。クエン酸三カリウム水溶液（１３３．８ｇ）（クエン酸三カリウム（３３．５ｇ）を水（１００．３ｇ）に溶解させた水溶液）を２時間かけて滴下し２５℃に昇温したのち抽出により水層を除いた。得られた有機層を２５℃、４５℃それぞれの温度下で２４時間静置後に各有機層のＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ測定条件３を用いて測定した。結果を以下に示す。
【0081】
【表13】
【0082】
実施例６ 化合物６の抽出条件検討
（ａ）クエン酸水溶液に対する安定性
（ａ－１）化合物５（１０．００ｇ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．９１ｇ）、テトラエトキシチタン（２７．４１ｇ）を２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加え、８０℃に昇温し２時間撹拌した。５０℃に冷却後、４３．１２ｇまで減圧下濃縮したのち、２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。ＫＣフロックに濾過後、ＫＣフロックを２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄したのち０℃に冷却し、４５．００ｇまで濃縮して、濃縮後液を得た。
（ａ－２）（ａ－１）で得られた濃縮後液を９．００ｇ抜き取り、１０％クエン酸水溶液５ｍＬを加え３０分撹拌したのち、抽出により水層を除いた。得られた有機層を２２時間撹拌した。撹拌前の有機層中の化合物６の定量値を１００％とした場合、２２時間撹拌した後の有機層中の化合物６の定量値は９６％であった。抽出で得られた水層を全量加え６時間撹拌した。撹拌後の有機層中の化合物６の定量値は８７％であった。化合物６の定量値はＨＰＬＣ測定条件４を用いて算出した。
（ａ－３）（ａ－１）で得られた濃縮後液を９．００ｇ抜き取り、５％クエン酸水溶液５ｍＬを加え３０分撹拌したのち、抽出により水層を除いた。得られた有機層を２２時間撹拌した。撹拌前の有機層中の化合物６の定量値を１００％とした場合、２２時間撹拌した後の有機層中の化合物６の定量値は９８％であった。抽出で得られた水層を全量加え６時間撹拌した。撹拌後の有機層中の化合物６の定量値は９２％であった。化合物６の定量値はＨＰＬＣ測定条件４を用いて算出した。
（ｂ）乳酸アンモニウム水溶液および乳酸アンモニウム／クエン酸水溶液に対する安定性
（ｂ－１）上記実施例２の工程１と同様の方法で得られた反応後液（０．７５ｇ）に３５％乳酸アンモニウム水溶液（１．２６ｇ）を添加し、２５℃下２４時間撹拌してＨＰＬＣ測定した。反応後液中の化合物６の定量収率は７１％であり、３５％乳酸アンモニウム水溶液追加後、２５℃下２４時間撹拌したのち抽出を行った後の有機層中の化合物６の定量収率は６０％であった。化合物６の定量収率はＨＰＬＣ測定条件４を用いて算出した。
（ｂ－２）上記実施例２の工程１と同様の方法で得られた反応後液（０．７５ｇ）にクエン酸を追加した３５％乳酸アンモニウム水溶液（１．２６ｇ）（３５％乳酸アンモニウム水溶液（１．２６ｇ）にｐＨが４になるまでクエン酸を追加した水溶液）を添加して、２５℃下２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ測定した。反応後液中の化合物６の定量収率は７１％であり、クエン酸を追加した３５％乳酸アンモニウム水溶液を追加後、２５℃下２４時間撹拌したのち抽出を行った後の有機層中の化合物６の定量収率は７２％であった。
（ａ）クエン酸水溶液に対する安定性
（ａ－１）化合物５（１０．００ｇ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．９１ｇ）、テトラエトキシチタン（２７．４１ｇ）を２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加え、８０℃に昇温し２時間撹拌した。５０℃に冷却後、４３．１２ｇまで減圧下濃縮したのち、２－メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えた。ＫＣフロックに濾過後、ＫＣフロックを２－メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄したのち０℃に冷却し、４５．００ｇまで濃縮して、濃縮後液を得た。
（ａ－２）（ａ－１）で得られた濃縮後液を９．００ｇ抜き取り、１０％クエン酸水溶液５ｍＬを加え３０分撹拌したのち、抽出により水層を除いた。得られた有機層を２２時間撹拌した。撹拌前の有機層中の化合物６の定量値を１００％とした場合、２２時間撹拌した後の有機層中の化合物６の定量値は９６％であった。抽出で得られた水層を全量加え６時間撹拌した。撹拌後の有機層中の化合物６の定量値は８７％であった。化合物６の定量値はＨＰＬＣ測定条件４を用いて算出した。
（ａ－３）（ａ－１）で得られた濃縮後液を９．００ｇ抜き取り、５％クエン酸水溶液５ｍＬを加え３０分撹拌したのち、抽出により水層を除いた。得られた有機層を２２時間撹拌した。撹拌前の有機層中の化合物６の定量値を１００％とした場合、２２時間撹拌した後の有機層中の化合物６の定量値は９８％であった。抽出で得られた水層を全量加え６時間撹拌した。撹拌後の有機層中の化合物６の定量値は９２％であった。化合物６の定量値はＨＰＬＣ測定条件４を用いて算出した。
（ｂ）乳酸アンモニウム水溶液および乳酸アンモニウム／クエン酸水溶液に対する安定性
（ｂ－１）上記実施例２の工程１と同様の方法で得られた反応後液（０．７５ｇ）に３５％乳酸アンモニウム水溶液（１．２６ｇ）を添加し、２５℃下２４時間撹拌してＨＰＬＣ測定した。反応後液中の化合物６の定量収率は７１％であり、３５％乳酸アンモニウム水溶液追加後、２５℃下２４時間撹拌したのち抽出を行った後の有機層中の化合物６の定量収率は６０％であった。化合物６の定量収率はＨＰＬＣ測定条件４を用いて算出した。
（ｂ－２）上記実施例２の工程１と同様の方法で得られた反応後液（０．７５ｇ）にクエン酸を追加した３５％乳酸アンモニウム水溶液（１．２６ｇ）（３５％乳酸アンモニウム水溶液（１．２６ｇ）にｐＨが４になるまでクエン酸を追加した水溶液）を添加して、２５℃下２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ測定した。反応後液中の化合物６の定量収率は７１％であり、クエン酸を追加した３５％乳酸アンモニウム水溶液を追加後、２５℃下２４時間撹拌したのち抽出を行った後の有機層中の化合物６の定量収率は７２％であった。
【産業上の利用可能性】
【0083】
発明に係る化合物の製造方法は、ΜＧＡΤ２が関与する症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な化合物の製造方法として有用である。本発明方法により、効率的に、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。