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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024106253
(43)【公開日】2024-08-07
(54)【発明の名称】ロタンドンの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 45/42 20060101AFI20240731BHJP
C07C 49/427 20060101ALI20240731BHJP
C07C 45/28 20060101ALI20240731BHJP
C07C 281/12 20060101ALI20240731BHJP
C07C 249/16 20060101ALI20240731BHJP
C07C 251/84 20060101ALI20240731BHJP
C07C 251/20 20060101ALI20240731BHJP
C07C 251/44 20060101ALI20240731BHJP
【ＦＩ】
C07C45/42 CSP
C07C49/427
C07C45/28
C07C281/12
C07C249/16
C07C251/84
C07C251/20
C07C251/44
【審査請求】未請求
【請求項の数】20
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023010501
(22)【出願日】2023-01-26
(71)【出願人】
【識別番号】000214537
【氏名又は名称】長谷川香料株式会社
(72)【発明者】
【氏名】小西 俊介
(72)【発明者】
【氏名】武田 明積
(72)【発明者】
【氏名】佐々木 久美子
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AC44
4H006AC59
4H006BA20
4H006BA32
4H006BB11
4H006BB14
4H006BB25
4H006BW30
4H006BW31
(57)【要約】
【課題】ロタンドンの製造方法を提供する。
【解決手段】（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程と、（工程２）当該組成物中のロタンドンとアミノ基を有する特定の結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の固体を得る工程と、（工程３）結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程と、（工程４）工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体からロタンドンを遊離させる工程を含む製造方法とし、好ましくは、結晶化化合物を、結晶化化合物群Ｉから選択される場合にはセミカルバゾン塩酸塩または２，４－ジニトロフェニルヒドラジンとし、前記結晶化化合物群ＩＩから選択される場合にはｔ－ブチルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、またはヒドロキシルアミン塩酸塩とする。
【選択図】なし
【解決手段】（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程と、（工程２）当該組成物中のロタンドンとアミノ基を有する特定の結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の固体を得る工程と、（工程３）結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程と、（工程４）工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体からロタンドンを遊離させる工程を含む製造方法とし、好ましくは、結晶化化合物を、結晶化化合物群Ｉから選択される場合にはセミカルバゾン塩酸塩または２，４－ジニトロフェニルヒドラジンとし、前記結晶化化合物群ＩＩから選択される場合にはｔ－ブチルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、またはヒドロキシルアミン塩酸塩とする。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の工程を含む、ロタンドンの製造方法。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンとアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程であって、下記２Ａまたは２Ｂを行う工程
（工程２Ａ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
［式中、（ａ）においてＲ１～Ｒ３はそれぞれ独立して水素または炭素数１～４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、（ｂ）においてＲ４～Ｒ８はそれぞれ独立して水素またはニトロ基を表す。］
（工程２Ｂ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群ＩＩから選択される結晶化化合物とを反応させ結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させた後、前記前駆体と酸とを反応させて前駆体の塩を結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群ＩＩ）
［式中、（ｃ）においてｎは０～４の整数を表す。］
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体からロタンドンを遊離させる工程
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンとアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程であって、下記２Ａまたは２Ｂを行う工程
（工程２Ａ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【化1】
（工程２Ｂ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群ＩＩから選択される結晶化化合物とを反応させ結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させた後、前記前駆体と酸とを反応させて前駆体の塩を結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群ＩＩ）
【化2】
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体からロタンドンを遊離させる工程
【請求項2】
前記結晶化化合物が、前記結晶化化合物群Ｉから選択される場合にはセミカルバゾン塩酸塩または２，４－ジニトロフェニルヒドラジンであり、前記結晶化化合物群ＩＩから選択される場合にはｔ－ブチルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、またはヒドロキシルアミン塩酸塩である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記工程２Ｂの酸が塩酸である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記工程３は、再結晶溶媒と前記結晶性ロタンドン誘導体とを混合する工程を含む、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項5】
前記再結晶溶媒が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトン、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサン、またはこれらの２種以上の混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記工程４の加水分解が塩化銅（ＩＩ）を用いた加水分解である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項7】
前記工程１が、α－グアイエン含有組成物中に含まれるα－グアイエンの全部または一部を酸化してロタンドンに変換してロタンドン含有組成物を用意する工程である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項8】
前記酸化に供するα－グアイエン含有組成物が、パチュリ油、パチュリ油を単蒸留および／または精密蒸留したもの、グアイアクウッド油、あるいはグアイアクウッド油を単蒸留および／または精密蒸留したもの、のいずれかである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
前記α－グアイエンの酸化が、空気酸化、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドおよび酸化クロム触媒を用いた酸化、ラッカーゼを用いた酸化、亜塩素酸ナトリウム・Ｎ－ヒドロキシフタルイミドを用いた酸化および電解酸化からなる群から選択される１種の酸化である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項10】
前記空気酸化は、無触媒で行うか、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物、２－エチルヘキサン酸コバルト、ナフテン酸コバルト、コバルトアセチルアセトナート、酸化クロム（ＶＩ）からなる群から選択される触媒を用いる、請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
前記ロタンドン含有組成物のロタンドン濃度が２０～８０質量％の範囲内である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項12】
前記α－グアイエン含有組成物のα－グアイエン濃度が２０～６０質量％の範囲内である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項13】
前記工程３と前記工程４との間に、さらに前記結晶性ロタンドン誘導体の結晶を洗浄溶媒によって洗浄する工程を含み、前記洗浄溶媒が炭化水素溶媒、水、７０～９９％エタノール水溶液、またはエーテル類である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項14】
前記洗浄溶媒がヘプタンである、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
前記工程３を２回以上行う、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項16】
下記の工程を含む、ロタンドンの製造方法。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を得て、該結晶性ロタンドン誘導体と酸とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の塩を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
［式中、（ａ）においてＲ１～Ｒ３はそれぞれ独立して水素または炭素数１～４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、（ｂ）においてＲ４～Ｒ８はそれぞれ独立して水素またはニトロ基を表す。］
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体の塩を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体の塩のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体の塩からロタンドンを遊離させる工程
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を得て、該結晶性ロタンドン誘導体と酸とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の塩を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【化3】
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体の塩を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体の塩のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体の塩からロタンドンを遊離させる工程
【請求項17】
式Ａで表される化合物またはその塩。
［式中、ＲはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅのいずれかであり、ＲａにおいてＲ１～Ｒ３はそれぞれ独立して水素または炭素数１～４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、ＲｂにおいてＲ４～Ｒ８はそれぞれ独立して水素またはニトロ基を表し、Ｒｃにおいてｎは０～４の整数を表す。］
【化4】
【請求項18】
前記化合物またはその塩が、前記化合物の塩酸塩である、請求項１７に記載の塩。
【請求項19】
前記化合物またはその塩が、下記の式Ａａ１またはＡｂ１で表される化合物である、
あるいは、下記の式Ａｃ１、Ａｃ２、Ａｄ１、またはＡｅで表される化合物の塩酸塩である、請求項１７に記載の化合物またはその塩。
【化5】
【化6】
【請求項20】
前記化合物またはその塩が、下記の式Ａａ１またはＡｂ１で表される化合物の塩酸塩である、請求項１７に記載の化合物またはその塩。
【化7】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ロタンドンの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ロタンドン（Ｒｏｔｕｎｄｏｎｅ、（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－（ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ）－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｚｕｌｅｎ－１（２Ｈ）－ｏｎｅ）はシラー種のブドウ、黒コショウおよび白コショウなどに含まれ、柑橘香味（特許文献１）、果実香味（特許文献２）、塩味増強（特許文献３）、コク味増強（特許文献４）、渋味増強（特許文献５）などの香味付与や不快味のマスキング（特許文献６）の有効成分として注目される化合物である。
【0003】
そこで、ロタンドンの有機化学的製造方法について、様々な検討がなされている。例えば、特許文献７には、酸素源の存在下で、ラッカーゼと、α－グアイエンおよび／またはα－ブルネセンを含む材料、具体的にはパチョリ油などとを反応させることにより、これらの水酸基付加体（ロタンドンの１位のカルボニル基がアルコールとなったロタンドールなど）を製造する方法が記載されている。さらに特許文献８には、その際の副生成物としてロタンドンを含む多数のα－グアイエン酸化物の混合物（文献中の例３、例４、例５参照）が得られることや、この混合物がフローラル、ウッディなにおいを保有することが記載されている。また、特許文献９には、グアイエンリッチな原料油等、具体的にはグアヤック木質油等の蒸留、加熱還流、再蒸留等を経てロタンドンを含む多数のグアイエン酸化物を得ることが記載されている。特許文献１０には、貴金属触媒（Ａｕ、Ｐｄ／ＴｉＯ２）を用いてα－グアイエンのアリル位酸化を行ってロタンドンを得ることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】特許第６２６２１７０号公報
【特許文献2】特許第６２６２１７１号公報
【特許文献3】特開２０２１－１７１０２４号公報
【特許文献4】特開２０２１－１７１０２５号公報
【特許文献5】特開２０２１－１７１０２６号公報
【特許文献6】特開２０２１－１７１０２３号公報
【特許文献7】特開２０１７－２１６９７４号公報
【特許文献8】特表２０１３－５３４９２７号公報
【特許文献9】特表２０２０－５１１１２８号公報
【特許文献10】国際公開第２０１１／１０６１６６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかし、上述した従来のα－グアイエンの酸化によるロタンドンの製造方法では、ロタンドンと沸点の非常に近い異性体を含む多種多様な副生物とロタンドンとの混合物が得られるに過ぎず、新たなロタンドンの製造方法の開発が望まれていた。従って本発明の課題は、不純物の少ないロタンドンの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究したところ、第１級アミンまたはそれと同様の挙動を示す特定の窒素原子含有化合物を用いた結晶化工程を採用することにより、上記課題が解決されることを見出した。
【0007】
かくして、本願において開示される発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、次の通りである。
［１］ 下記の工程を含む、ロタンドンの製造方法。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンとアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程であって、下記２Ａまたは２Ｂを行う工程
（工程２Ａ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
［１］ 下記の工程を含む、ロタンドンの製造方法。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンとアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程であって、下記２Ａまたは２Ｂを行う工程
（工程２Ａ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【0008】
【化1】
（工程２Ｂ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群ＩＩから選択される結晶化化合物とを反応させ結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させた後、前記前駆体と酸とを反応させて前駆体の塩を結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群ＩＩ）
【0009】
【化2】
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体からロタンドンを遊離させる工程
［２］ 前記結晶化化合物が、前記結晶化化合物群Ｉから選択される場合にはセミカルバゾン塩酸塩または２，４－ジニトロフェニルヒドラジンであり、前記結晶化化合物群ＩＩから選択される場合にはｔ－ブチルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、またはヒドロキシルアミン塩酸塩である、［１］に記載の製造方法。
［３］ 前記工程２Ｂの酸が塩酸である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 前記工程３は、再結晶溶媒と前記結晶性ロタンドン誘導体とを混合する工程を含む、［１］または［２］に記載の製造方法。
［５］ 前記再結晶溶媒が、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトン、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサン、またはこれらの２種以上の混合物である、［４］に記載の方法。
［６］ 前記工程４の加水分解が塩化銅（ＩＩ）を用いた加水分解である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［７］ 前記工程１が、α－グアイエン含有組成物中に含まれるα－グアイエンの全部または一部を酸化してロタンドンに変換してロタンドン含有組成物を用意する工程である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［８］ 前記酸化に供するα－グアイエン含有組成物が、パチュリ油、パチュリ油を単蒸留および／または精密蒸留したもの、グアイアクウッド油、あるいはグアイアクウッド油を単蒸留および／または精密蒸留したもの、のいずれかである、［７］に記載の製造方法。
［９］ 前記α－グアイエンの酸化が、空気酸化、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドおよび酸化クロム触媒を用いた酸化、ラッカーゼを用いた酸化、亜塩素酸ナトリウム・Ｎ－ヒドロキシフタルイミドを用いた酸化および電解酸化からなる群から選択される１種の酸化である、［７］に記載の製造方法。
［１０］ 前記空気酸化は、無触媒で行うか、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物、２－エチルヘキサン酸コバルト、ナフテン酸コバルト、コバルトアセチルアセトナート、酸化クロム（ＶＩ）からなる群から選択される触媒を用いる、［９］に記載の製造方法。
［１１］ 前記ロタンドン含有組成物のロタンドン濃度が２０～８０質量％の範囲内である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［１２］ 前記α－グアイエン含有組成物のα－グアイエン濃度が２０～６０質量％の範囲内である、［７］に記載の製造方法。
［１３］ 前記工程３と前記工程４との間に、さらに前記結晶性ロタンドン誘導体の結晶を洗浄溶媒によって洗浄する工程を含み、前記洗浄溶媒が炭化水素溶媒、水、７０～９９％エタノール水溶液、またはエーテル類である、［１］または［２］に記載の製造方法。
［１４］ 前記洗浄溶媒がヘプタンである、［１３］に記載の製造方法。
［１５］ 前記工程３を２回以上行う、［１］または［２］に記載の製造方法。
［１６］ 下記の工程を含む、ロタンドンの製造方法。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を得て、該結晶性ロタンドン誘導体と酸とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の塩を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【0010】
【化3】
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体の塩を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体の塩のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体の塩からロタンドンを遊離させる工程
［１６］ 式Ａで表される化合物またはその塩。
【0011】
【化4】
［１８］ 前記化合物またはその塩が、前記化合物の塩酸塩である、［１７］に記載の塩。
［１９］ 前記化合物またはその塩が、下記の式Ａａ１またはＡｂ１で表される化合物である、
【0012】
【化5】
【0013】
あるいは、下記の式Ａｃ１、Ａｃ２、Ａｄ１、またはＡｅで表される化合物の塩酸塩である、［１７］に記載の化合物またはその塩。
【0014】
【化6】
【0015】
［２０］ 前記化合物またはその塩が、下記の式Ａａ１またはＡｂ１で表される化合物の塩酸塩である、［１７］に記載の化合物またはその塩。
【0016】
【化7】
【発明の効果】
【0017】
本発明によって、従来よりも純度の高いロタンドンの製造方法を提供できるようになった。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下、本発明について、具体例を挙げつつさらに詳細に説明する。本明細書において、「～」は下限値および上限値を含む範囲を意味し、濃度（ｐｐｔ、ｐｐｂ、ｐｐｍなど）、％は特に断りのない限りそれぞれ質量濃度、質量％を表し、濃度とは特に断りのない限り最終濃度とする。
【0019】
本発明はロタンドンを従来よりも高純度で得ることができるロタンドンの製造方法であるが、これまで、ロタンドンの純度が上がらない以下の原因が存在していた。
【0020】
既知のロタンドン製造方法として上述のα－グアイエンの酸化（空気酸化や過酸化物などによる酸化）があるが、α－グアイエンを選択的に酸化してロタンドンを生成できる酸化反応条件が発見されておらず、沸点の近い異性体を含む多種多様な副生物とロタンドンとの混合物が得られるに過ぎない。そのため、仮に高純度のα－グアイエンを用意できたとしても、結局複雑な混合物の一成分としてロタンドンを得ることになる。
【0021】
また、一般に異性体でも沸点差がある程度あれば精密蒸留で除去可能だが、従来のように単にα－グアイエンを酸化しただけでは、上述のとおりロタンドンと沸点の非常に近い異性体が多く生成し、高純度のロタンドンを得るに至っていない。
【0022】
また、有機化学合成分野では、目的化合物の純度向上方法が多数知られており、その一例として、目的化合物の再結晶化による純度向上が知られている。ただし目的化合物（本件の場合はロタンドン）が結晶性化合物でない場合においては、目的物を得るためには目的化合物の結晶性誘導体化、誘導体の再結晶精製、目的化合物に戻す工程と最低でも３工程を要するため必ずしも採用しやすい方法ではないところ、さらに、目的化合物によっては、（１）結晶化できる誘導体の発見自体が困難、（２）再結晶によっても純度が上がらない、（３）そもそも固化せず結晶を得られないなどの問題があった。しかし、本発明者らは、ロタンドンの場合に適切な結晶化化合物を発見し、これを使用することで、後述の実施例のとおり、ロタンドンを従来よりも高純度で製造することができることを見出し、本発明に至った。
【0023】
［ロタンドンの製造方法］
＜製造方法１＞
本発明の一態様に係るロタンドンの製造方法は、下記の工程を含むことを特徴とする。以下この方法を「製造方法１」または「本件製造方法１」ということがあり、製造方法１および後述の製造方法２を総称して、またはそれぞれについて「本件製造方法」ということがある。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンとアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を得る工程であって、下記２Ａまたは２Ｂを行う工程
（工程２Ａ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
＜製造方法１＞
本発明の一態様に係るロタンドンの製造方法は、下記の工程を含むことを特徴とする。以下この方法を「製造方法１」または「本件製造方法１」ということがあり、製造方法１および後述の製造方法２を総称して、またはそれぞれについて「本件製造方法」ということがある。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンとアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を得る工程であって、下記２Ａまたは２Ｂを行う工程
（工程２Ａ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【0024】
【化8】
または
（工程２Ｂ）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群ＩＩから選択される結晶化化合物とを反応させ結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させ、該前駆体と酸とを反応させて前駆体の塩を結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群ＩＩ）
【0025】
【化9】
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体からロタンドンを遊離させる工程
【0026】
以下、本件製造方法１の各工程の具体例について説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【0027】
（工程１）
工程１はロタンドンを含有する組成物（本明細書ではロタンドン含有組成物ということがある。）を用意する工程である。工程１で用意するロタンドン含有組成物の調達方法は特に限定されず、ロタンドンの濃度は任意であり、ロタンドンを含有する天然物（代表例としてハマスゲ（香附子とも呼ばれる。）、ブドウの一種であるシラーズなどが挙げられる。）、有機化学合成によって得られたロタンドンを含む組成物、微生物または酵素を用いた合成によって得られたロタンドンを含む組成物、などが例示できるが、これらに限定されない。これらは適宜蒸留に供してロタンドン濃度を所望のものとすることができるが、本件製造方法の効果は高純度のロタンドンを得られることであるという観点、製造費用の観点から、ロタンドン含有組成物中のロタンドン濃度はある程度の低濃度であってよく、それによりロタンドン含有組成物の調達費用が抑えられる。ロタンドン濃度は例えば８０質量％以下、５０質量％以下または４０質量％以下であってよいが、過度に低濃度であっても本件製造方法で得られるロタンドンの収率が低くなるため、２０質量％以上が好ましい。前記ロタンドン収率およびロタンドン含有組成物の調達コストの両方の観点からは、２０～８０質量％、好ましくは２０～５０質量％、より好ましくは２５～３５質量％が例示できる。
工程１はロタンドンを含有する組成物（本明細書ではロタンドン含有組成物ということがある。）を用意する工程である。工程１で用意するロタンドン含有組成物の調達方法は特に限定されず、ロタンドンの濃度は任意であり、ロタンドンを含有する天然物（代表例としてハマスゲ（香附子とも呼ばれる。）、ブドウの一種であるシラーズなどが挙げられる。）、有機化学合成によって得られたロタンドンを含む組成物、微生物または酵素を用いた合成によって得られたロタンドンを含む組成物、などが例示できるが、これらに限定されない。これらは適宜蒸留に供してロタンドン濃度を所望のものとすることができるが、本件製造方法の効果は高純度のロタンドンを得られることであるという観点、製造費用の観点から、ロタンドン含有組成物中のロタンドン濃度はある程度の低濃度であってよく、それによりロタンドン含有組成物の調達費用が抑えられる。ロタンドン濃度は例えば８０質量％以下、５０質量％以下または４０質量％以下であってよいが、過度に低濃度であっても本件製造方法で得られるロタンドンの収率が低くなるため、２０質量％以上が好ましい。前記ロタンドン収率およびロタンドン含有組成物の調達コストの両方の観点からは、２０～８０質量％、好ましくは２０～５０質量％、より好ましくは２５～３５質量％が例示できる。
【0028】
工程１の一態様として、下記工程１Ａによってロタンドン含有組成物を用意してもよい。
（工程１Ａ）α－グアイエンを含有する組成物（本明細書ではα－グアイエン含有組成物ともいう。）中に含まれるα－グアイエンの全部または一部を酸化してロタンドンに変換して、ロタンドン含有組成物を用意する工程
酸化方法は、α－グアイエンのアリル位酸化によってロタンドンに変換される方法であれば任意であり、公知の酸化方法として空気酸化（例えばＪ. Ｎａｔ. Ｐｒｏｄ. ２０１５，７８，１３１）、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）および酸化クロム触媒を用いた酸化（例えばＪ. Ａｇｒｉｃ. Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ. ２０１４，６２，１０８０９）、ラッカーゼを用いた酸化（例えば特開２０１７－２１６９７４号公報、特表２０２２－５０００１８号公報）、亜塩素酸ナトリウム・Ｎ－ヒドロキシフタルイミドを用いた酸化（例えば国際公開第２０１９－１１０２９９号公報）、電解酸化（例えばＮａｔｕｒｅ，２０１６，５３３，７７）などが挙げられ、このうち１種の酸化を行ってよいが、これらに限定されない。工程２の結晶性ロタンドン誘導体の収率の観点から、工程１Ａの酸化によって、ロタンドンを２０～８０質量％含有するロタンドン含有組成物を得ることが好ましい。
（工程１Ａ）α－グアイエンを含有する組成物（本明細書ではα－グアイエン含有組成物ともいう。）中に含まれるα－グアイエンの全部または一部を酸化してロタンドンに変換して、ロタンドン含有組成物を用意する工程
酸化方法は、α－グアイエンのアリル位酸化によってロタンドンに変換される方法であれば任意であり、公知の酸化方法として空気酸化（例えばＪ. Ｎａｔ. Ｐｒｏｄ. ２０１５，７８，１３１）、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）および酸化クロム触媒を用いた酸化（例えばＪ. Ａｇｒｉｃ. Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ. ２０１４，６２，１０８０９）、ラッカーゼを用いた酸化（例えば特開２０１７－２１６９７４号公報、特表２０２２－５０００１８号公報）、亜塩素酸ナトリウム・Ｎ－ヒドロキシフタルイミドを用いた酸化（例えば国際公開第２０１９－１１０２９９号公報）、電解酸化（例えばＮａｔｕｒｅ，２０１６，５３３，７７）などが挙げられ、このうち１種の酸化を行ってよいが、これらに限定されない。工程２の結晶性ロタンドン誘導体の収率の観点から、工程１Ａの酸化によって、ロタンドンを２０～８０質量％含有するロタンドン含有組成物を得ることが好ましい。
【0029】
以下、代表的な酸化方法である空気酸化について具体例を示す。
【0030】
空気酸化では、空気酸化の反応系の温度を通常６０～８０℃程度とし、酸素を含む気体を系に吹き込んで、系内の化合物を酸化する。吹き込み時間は目的物の生成量に応じて調整できるが、通常１０～４０時間の間で行われる。
【0031】
空気酸化終了後に、不純物を除去する目的で副生した過酸化物を除去する操作を行ってもよく、その例として、１２０℃程度に熱して過酸化物を分解する操作、１２０℃程度で窒素を作用させて過酸化物を分解する操作などが例示できるが、これらに限定されない。
【0032】
空気酸化で用いる触媒としては、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（Ｃｏ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ）、２－エチルヘキサン酸コバルト、ナフテン酸コバルト、コバルトアセチルアセトナートなどの各種コバルト塩、酸化クロム（ＶＩ）が例示でき、好ましい例としては酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物が挙げられるがこれに限定されない。無触媒でも空気酸化によるα－グアイエンからのロタンドンへの変換は進行するため、製造コストの面からは無触媒での空気酸化が好ましいが、ロタンドン収率の観点からは触媒を用いることが好ましい。
【0033】
α－グアイエン含有組成物の好ましい例として安価で入手容易な精油が挙げられ、具体例としてパチュリ油（ｐａｔｃｈｏｕｌｉ、パチョリなどと表記される場合もある。）、グアイアクウッド油（ｇｕａｉａｃ ｗｏｏｄ、グアヤクウッド、グアヤックウッド、グアイアックウッドなどと表記される場合もある。）が挙げられ、安価に調達できる観点からパチュリ油が特に好ましい。
【0034】
α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエン濃度は特に限定されず、α－グアイエン含有組成物の調達費用の観点からはある程度低い濃度、例えば５０質量％以下または４０質量％以下であってよいが、過度に低濃度であってもロタンドンの収率が低くなるため、１５～８０質量％、好ましくは２０～６０質量％、より好ましくは２５～３５質量％が例示できる。
【0035】
工程１Ａとしてα－グアイエン含有組成物の酸化を行ってロタンドン含有組成物を用意する場合、本件製造方法で得られるロタンドンの純度をより高くする観点から、α－グアイエン含有組成物の酸化前後に蒸留の追加工程を設けることが望ましく、蒸留として単蒸留や精密蒸留（精留ともいう。）が例示でき、これらのいずれかまたは両方を実施することができる。
【0036】
本発明において、当該酸化に供するα－グアイエン含有組成物は、購入品をそのまま用いても、購入品を蒸留（例えば、単蒸留および／または精留したもの）したものを用いてもよい。好ましくは、当該酸化に供するα－グアイエン含有組成物は、パチュリ油を単蒸留および／または精留したもの、グアイアクウッド油を単蒸留および／または精留したもの、のいずれかである。
【0037】
また、本発明において、工程１で用意したα－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを酸化してロタンドンに変換して得た組成物は、当該酸化前後の蒸留の有無や種類に関わらず、工程２に供するロタンドン含有組成物として使用することができる。換言すれば、本発明において、未蒸留のα－グアイエン含有組成物の酸化によって得た組成物、蒸留したα－グアイエン含有組成物の酸化によって得た組成物、未蒸留のα－グアイエン含有組成物を酸化し、それを蒸留に供して得た組成物、蒸留したα－グアイエン含有組成物を酸化し、それを蒸留に供して得た組成物、のいずれも、工程２に供するロタンドン含有組成物として使用することができる。
【0038】
蒸留の追加工程の具体例として、下記のいずれかの追加工程を採用することができる。下記工程ではα－グアイエン含有組成物が精油である場合を例にしている。
（工程１Ａ－１） 精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留
（工程１Ａ－２） 精油の酸化→酸化済精油の単蒸留
（工程１Ａ－３） 精油の酸化→酸化済精油の精留
（工程１Ａ－４） 精油の精留→精留済精油の酸化→酸化済精油の精留
（工程１Ａ－５） 精油の精留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留
（工程１Ａ－６） 精油の精留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留
（工程１Ａ－７） 精油の単蒸留→精留済精油の酸化→酸化済精油の精留
（工程１Ａ－８） 精油の単蒸留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留
（工程１Ａ－９） 精油の単蒸留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留
工程１Ａ－１～１Ａ－３のいずれかを行う場合、酸化によって生じた不純物量を蒸留によって低減させることで、工程２に供するロタンドン含有組成物中のロタンドン濃度を高くしておくことができる。
（工程１Ａ－１） 精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留
（工程１Ａ－２） 精油の酸化→酸化済精油の単蒸留
（工程１Ａ－３） 精油の酸化→酸化済精油の精留
（工程１Ａ－４） 精油の精留→精留済精油の酸化→酸化済精油の精留
（工程１Ａ－５） 精油の精留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留
（工程１Ａ－６） 精油の精留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留
（工程１Ａ－７） 精油の単蒸留→精留済精油の酸化→酸化済精油の精留
（工程１Ａ－８） 精油の単蒸留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留
（工程１Ａ－９） 精油の単蒸留→精留済精油の酸化→酸化済精油の単蒸留
工程１Ａ－１～１Ａ－３のいずれかを行う場合、酸化によって生じた不純物量を蒸留によって低減させることで、工程２に供するロタンドン含有組成物中のロタンドン濃度を高くしておくことができる。
【0039】
工程１Ａ－４～１Ａ－９を行う場合、精油（すなわちα－グアイエン含有組成物）中のα－グアイエンの濃度を蒸留によって高めることができ、酸化による不純物の生成を少なくすることで工程２に供するロタンドン含有組成物中のロタンドン濃度を高くしておくことができる。
【0040】
一方で、例えば精油（すなわちα－グアイエン含有組成物）の単蒸留および／または精留を行った後に酸化を行ってα－グアイエンをロタンドンに変換し、その酸化済精油をそのまま工程２以降に供した場合、工程１Ａ－１～１Ａ－９のいずれかを行った場合に比べると本件製造方法によって得られるロタンドンの純度が低くなる場合がある。いかなる理論に拘泥するものではないが、精油の酸化によって多種多様な化合物（不純物）が生じてロタンドン濃度が低い状態になり、工程１Ａ－１～１Ａ－９のように単蒸留および／または精留を行う場合より、不純物の存在によって結晶化化合物とロタンドンとの反応による結晶性ロタンドン誘導体が生成しづらくなると推測される。
【0041】
単蒸留および精留の方法は限定されず、当業者に公知の方法を採用してよい。なお、ロタンドンは高沸点であるため、減圧度は１ｋＰａ以下（好ましくは０．４ｋＰａ以下）で行うことが好ましい。
【0042】
単蒸留として減圧蒸留が例示でき、その方法は任意であり、好適な例としてマントルヒーターを用いた減圧蒸留が挙げられる。
【0043】
工数および製造費用の観点からは、工程１Ａ－１～９のいずれかを行うと工数が増加するため採用しなくてもよいが、本件製造方法で得られるロタンドンの純度、収量、工数および製造費用の観点を総合すると、工程１Ａ－１を採用することが好ましい。
【0044】
（工程２）
本工程は、ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、結晶化化合物群ＩまたはＩＩに特定されるアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程であって、以下の工程２Ａおよび２Ｂのいずれかを行う。本明細書において、結晶化化合物とは、ロタンドンと反応（結合）することでそのものまたはその塩が再結晶可能なイミン化合物を生じるものであって、当該イミン化合物そのものが工程３において再結晶可能な場合は工程２Ａの結晶化化合物群Ｉの化合物とし、当該イミン化合物の塩が工程３において再結晶可能な場合は工程２Ｂの結晶化化合物群ＩＩの化合物とする。
本工程は、ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、結晶化化合物群ＩまたはＩＩに特定されるアミノ基を有する結晶化化合物とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程であって、以下の工程２Ａおよび２Ｂのいずれかを行う。本明細書において、結晶化化合物とは、ロタンドンと反応（結合）することでそのものまたはその塩が再結晶可能なイミン化合物を生じるものであって、当該イミン化合物そのものが工程３において再結晶可能な場合は工程２Ａの結晶化化合物群Ｉの化合物とし、当該イミン化合物の塩が工程３において再結晶可能な場合は工程２Ｂの結晶化化合物群ＩＩの化合物とする。
【0045】
（工程２Ａ）
工程２Ａでは、前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて、結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
工程２Ａでは、前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物とを反応させて、結晶性ロタンドン誘導体を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【0046】
【化10】
【0047】
工程２Ａにおいて、結晶化化合物群Ｉに属する結晶化化合物は、ロタンドンと反応しヒドラゾン構造を生じるものであり、生成する結晶性ロタンドン誘導体は適宜溶媒除去によって固体として得ることもできる。当該群Ｉにおいて、結晶化化合物（ａ）はセミカルバジド類の塩であり、そのうちセミカルバジド塩酸塩（Ｘが塩素である場合）が特に好ましい。結晶化化合物（ｂ）はフェニルヒドラジン類であって、好ましくはＲ４～Ｒ８の１箇所または２箇所、より好ましくは２箇所がニトロ基でその他が水素であり、さらに好ましくはＲ４およびＲ６がニトロ基でその他が水素である。その具体例としては、フェニルヒドラジン、２，４－ジニトロフェニルヒドラジンが挙げられ、２，４－ジニトロフェニルヒドラジンが特に好ましい。
【0048】
結晶化化合物群Ｉに属する結晶化化合物をロタンドンと反応させて結晶性ロタンドン誘導体を得る際の条件は、ロタンドンのケトン基が当該結晶化化合物のアミノ基と反応しイミノ基を形成することが可能な条件であればよく、適切な酸触媒、脱水剤、ｐＨ、温度などを選択することができる。酸触媒としては硫酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、塩化チタン、酢酸が例示できるがこれらに限定されない。脱水に際しては、水酸化カリウム、モレキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムもしくは共沸脱水操作から選択される試薬または操作が例示できるがこれらに限定されないが、例えば結晶化化合物としてセミカルバジド塩酸塩を使用する場合には、ｐＨを低くしすぎないことが好ましく、酢酸ナトリウムが好適な例として挙げられる。また、本件結晶化化合物の量はロタンドンに対し１～３等量、好ましくは１．５～１．７等量が例示できるが、これらに限定されず、反応が進むよう適宜調整できる。溶媒は、反応系内の化合物と反応しない任意の溶媒を用いてよく、代表例としてメタノールおよびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。反応温度も、使用する結晶化化合物や酸触媒の性質に応じて公知の条件を選択できるが、結晶化化合物１の場合は氷冷下および窒素雰囲気下反応を進行させることができる。
【0049】
（工程２Ｂ）
工程２Ｂでは、前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群ＩＩから選択される結晶化化合物とを反応させ結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させ、該前駆体と酸とを反応させて前駆体の塩を結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群ＩＩ）
工程２Ｂでは、前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと下記結晶化化合物群ＩＩから選択される結晶化化合物とを反応させ結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させ、該前駆体と酸とを反応させて前駆体の塩を結晶性ロタンドン誘導体として生成させる工程
（結晶化化合物群ＩＩ）
【0050】
【化11】
【0051】
結晶化化合物群ＩＩにおいて、結晶化化合物（ｃ）は炭素数６～１０の第１級アリールアミンおよび炭素数１～４の直鎖アルキル基でベンゼン環と結合したアミノ基を有する第１級アラルキルアミンということができ、その好ましい具体例としては、ｎ＝０の場合、すなわち窒素原子とベンゼン環が直接結合している場合であるフェニルアミン、ｎ＝１の場合であるベンジルアミンが挙げられる。結晶化化合物（ｄ）である炭素数１～１０の直鎖または分岐アルキル基を有する第１級アルキルアミンの好ましい具体例としては、ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ブチルアミン、ブチルアミン、プロピルアミンが挙げられ、ブチルアミンがより好ましく、ｔ－ブチルアミンが特に好ましい。結晶化化合物（ｅ）のヒドロキシルアミンはＮＨ２ＯＨで表される第１級アミンである。ヒドロキシルアミンの塩の具体例としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩が特に好ましい。
【0052】
結晶化化合物群ＩＩに属する結晶化化合物をロタンドンと反応させて結晶性ロタンドン誘導体前駆体を生成させる際の条件は、ロタンドンのケトン基が当該結晶化化合物のアミノ基と反応しイミノ基を形成することが可能な条件であればよく、適切な酸触媒、脱水剤、ｐＨ、温度などを選択することができる。酸触媒としては硫酸、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、塩化チタン、酢酸が例示できるがこれらに限定されない。脱水に際しては、水酸化カリウム、モレキュラーシーブ、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムもしくは共沸脱水操作から選択される試薬または操作が例示できるがこれらに限定されないが、例えば結晶化化合物としてセミカルバジド塩酸塩を使用する場合には、ｐＨを低くしすぎないことが好ましく、酢酸ナトリウムが好適な例として挙げられる。また、本件結晶化化合物の量は例えばロタンドンに対し１～３等量、好ましくは１．５～１．７等量が例示できるが、これらに限定されず、反応が進むよう適宜調整できる。溶媒は、反応系内の化合物と反応しない任意の溶媒を用いてよく、代表例としてメタノールおよびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。反応温度も、使用する結晶化化合物や酸触媒の性質に応じて公知の条件を選択できるが、結晶化化合物（ｃ）～（ｄ）の場合は氷冷下および窒素雰囲気下で、結晶化化合物（ｅ）の場合は室温下で、反応を進行させることができる。工程２Ｂにおいて、結晶性ロタンドン誘導体前駆体は室温では油状で得られる場合があり、次で説明するように塩にすることで固体として得ることができ、工程３において再結晶が可能となる。
【0053】
結晶性ロタンドン誘導体前駆体の塩の生成については、通常、室温または加熱条件下（加熱の場合は温度２０～８０℃程度への加熱が例示できる。）で大過剰の酸（代表的には塩化水素）を結晶性ロタンドン誘導体前駆体に作用させればよく、セミカルバジド塩類は室温もしくは加熱条件下で大過剰の酸を結晶性ロタンドン誘導体前駆体に作用させればよい。
【0054】
（工程３）
工程３は、結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程であり、この工程によって、結晶性ロタンドン誘導体の純度を上げることができる。
工程３は、結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させる工程であり、この工程によって、結晶性ロタンドン誘導体の純度を上げることができる。
【0055】
再結晶の方法は特に限定されないが、代表的な方法としては、工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体（結晶化していてもよい）を溶媒（本明細書では、この溶媒を再結晶溶媒ということがある。）と混合して（混合前に結晶が生成していた場合は、完全に溶解させた後に）、適宜種結晶を添加し、その再結晶溶媒を適当な方法で濃縮して、結晶を得ることができる。再結晶溶媒は、通常、目的物（本発明においては結晶性ロタンドン誘導体）の溶解度が低温で小さく高温で大きい溶媒であって、ある程度沸点の高いものとして水または有機溶媒から選択できる。
【0056】
再結晶溶媒の具体例として、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトン、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサンなどの有機溶媒、またはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。２種以上の混合物の好ましい例としては、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒が挙げられ、２種の溶媒の比率は本件各種結晶性ロタンドン誘導体の溶解度などに応じて調整できるが、通常１：５０～５０：１、好ましくは１：４０～４０：１、より好ましくは１：３０～３０：１の範囲内である。再結晶溶媒の種類および混合溶媒の場合の各溶媒の比率は、結晶性ロタンドン誘導体の溶解度を確認しながら好適なものを選択してよい。各種の結晶性ロタンドン誘導体に使用できる特に好適な再結晶溶媒の例として、酢酸エチルが挙げられる。
【0057】
工程３は複数回実施してもよく、２回以上行うことで、エピマーが微量混在していた場合にそのエピマーの除去量が１回の実施より増えるため、ロタンドンの純度をより高めることができる。その場合、得られるロタンドンの純度および製造費用の観点からは、２回の実施が好ましい。
【0058】
（洗浄工程）
さらに、工程３と後述の工程４との間、すなわち工程３の実施後、工程４の前に、溶媒による結晶性ロタンドン誘導体の結晶の洗浄（本明細書において、この洗浄に用いる溶媒を洗浄溶媒ということがある。）を実施してもよく、それにより、特に工程１で用意したロタンドン含有組成物が精油などの香りを有する組成物（例えばパチュリ油などのα－グアイエン含有組成物）から製造されたものの場合に、そのロタンドン含有組成物および／またはα－グアイエン含有組成物に由来する香りが低減できるという利点がある。洗浄溶媒には結晶性ロタンドン誘導体の結晶が過度に溶解して失われないものを使用することができ、代表的な例として、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；水、含水エタノール（エタノール濃度は通常７０～９９％）などの高極性溶媒；エーテル類；などが挙げられるが、これらに限定されず、結晶性ロタンドン誘導体の結晶の溶解度や洗浄後の結晶の香りの質などに応じて選択できる。
さらに、工程３と後述の工程４との間、すなわち工程３の実施後、工程４の前に、溶媒による結晶性ロタンドン誘導体の結晶の洗浄（本明細書において、この洗浄に用いる溶媒を洗浄溶媒ということがある。）を実施してもよく、それにより、特に工程１で用意したロタンドン含有組成物が精油などの香りを有する組成物（例えばパチュリ油などのα－グアイエン含有組成物）から製造されたものの場合に、そのロタンドン含有組成物および／またはα－グアイエン含有組成物に由来する香りが低減できるという利点がある。洗浄溶媒には結晶性ロタンドン誘導体の結晶が過度に溶解して失われないものを使用することができ、代表的な例として、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素溶媒；水、含水エタノール（エタノール濃度は通常７０～９９％）などの高極性溶媒；エーテル類；などが挙げられるが、これらに限定されず、結晶性ロタンドン誘導体の結晶の溶解度や洗浄後の結晶の香りの質などに応じて選択できる。
【0059】
（工程４）
工程４は工程３で得られた結晶に含まれる結晶性ロタンドン誘導体から、結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解してロタンドンを遊離させる工程である。
工程４は工程３で得られた結晶に含まれる結晶性ロタンドン誘導体から、結晶性ロタンドン誘導体のイミノ基を加水分解してロタンドンを遊離させる工程である。
【0060】
ロタンドンの遊離にはイミン化合物の加水分解によってケトン基を有する化合物を遊離可能な任意の方法を採用できる。
【0061】
代表的な方法としては、まず結晶性ロタンドン誘導体の結晶を溶剤に室温もしくは加熱条件下で（加熱の場合は４０～６０℃程度への加熱が例示できる。）溶解した後、加水分解を室温もしくは加熱条件下で（加熱の場合は４０～６０℃程度への加熱が例示できる。）進行させればよい。なお、室温での加水分解は加熱時よりゆっくり進行するが純度が高くなることがあるため、純度をより高める観点からは室温での加水分解が好ましい。溶媒は特に限定されず、代表的な例としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。加水分解に用いる化合物は特に限定されず、水溶液中で酸性または塩基性を示す化合物から選択できる。具体的には、水溶液が弱酸性もしくは弱塩基性を示す各種塩（代表的には塩化銅（ＩＩ））、または塩酸、硫酸、硝酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが例示でき、好ましい例は塩化銅（ＩＩ）、塩酸、水酸化ナトリウムであり、特に好ましい例は塩化銅（ＩＩ）である。いかなる理論に拘泥するものではないが、塩酸や水酸化ナトリウムのように強酸または強塩基では、大過剰の水素イオンまたはヒドロキシイオンによってロタンドンのエピマー化（エピメリ化、エピ化とも呼ばれる。）が進行する場合があるが、塩化銅（ＩＩ）のように弱酸または弱塩基では水素イオンまたはヒドロキシイオンによるエピマー化が進行しづらく、得られるロタンドンの純度をより高くできる場合があると考えられる。加水分解に用いる溶媒は特に限定されず、イミノ基の加水分解において使用される任意の溶媒から選択することができるが、含水アセトニトリル（通常アセトニトリルは７０～９９質量％）、含水メタノール（通常メタノールは７０～９９質量％）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい例として挙げられる。反応速度の観点からは含水アセトニトリルが好ましい。エピマー化を抑制する観点からは、含水メタノール、テトラヒドロフランが好ましく、特に含水メタノールが好ましい。
【0062】
イミノ基の加水分解によってロタンドンを遊離させた後は、その系に有機溶媒を加え有機層にロタンドンを移し、適宜炭酸水素ナトリウム水溶液や飽和食塩水などによる洗浄し、溶媒を減圧留去などによって除去してロタンドンを得てよく、さらに減圧蒸留によって精製をしてもよい。
【0063】
工程４によって遊離させたロタンドンは、適宜溶媒除去や蒸留に供して、高い純度のロタンドンとして得ることができる。蒸留方法は特に限定されず、減圧蒸留や分子蒸留を選択できるが、加熱によるエピマー化の進行を抑制する観点からは、可能な限り高い真空度で加熱を抑えられる方法が好ましく、その例としてクーゲルロール蒸留や分子蒸留が挙げられる。
【0064】
＜製造方法２＞
本発明の別の一態様として、以下の工程を含むロタンドンの製造方法が提供される。本明細書ではこれを「製造方法２」または「本件製造方法２」ということがある。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させ、該結晶性ロタンドン誘導体と酸とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の塩を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
本発明の別の一態様として、以下の工程を含むロタンドンの製造方法が提供される。本明細書ではこれを「製造方法２」または「本件製造方法２」ということがある。
（工程１）ロタンドン含有組成物を用意する工程
（工程２）前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、下記結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させ、該結晶性ロタンドン誘導体と酸とを反応させて結晶性ロタンドン誘導体の塩を生成させる工程
（結晶化化合物群Ｉ）
【0065】
【化12】
（工程３）前記結晶性ロタンドン誘導体の塩を再結晶させる工程
（工程４）前記工程３で得られた結晶中の前記結晶性ロタンドン誘導体の塩のイミノ基を加水分解して、前記結晶性ロタンドン誘導体の塩からロタンドンを遊離させる工程
本件製造方法２の工程１は、上述した本件製造方法１の工程１と同様に行うことができる。
【0066】
本件製造方法２の工程２において、結晶化化合物群Ｉの結晶化化合物は本件製造方法１の工程２Ａで定義した結晶化化合物１と同じであり、前記ロタンドン含有組成物中のロタンドンと、結晶化化合物群Ｉから選択される結晶化化合物と、を反応させて生成させる結晶性ロタンドン誘導体は、本件製造方法１の工程２Ａで結晶性ロタンドン誘導体として得たものであって、本件製造方法１の工程２と同様に生成させることができる。この結晶性ロタンドン誘導体は本件製造方法１の項で説明したようにそれ自体結晶生成可能なものであるが、得られるロタンドン純度や結晶の取扱性などの観点から、本件製造方法２のように、更に塩にしてその塩を工程３に供して結晶性ロタンドン誘導体の塩の結晶を得ることができる。塩の生成は、本件製造方法１の工程２Ｂで例示した方法を採用することができ、塩は好ましくは塩酸塩である。
【0067】
本件製造方法２の工程３は、本件製造方法１の工程３と同様に行うことができる。
【0068】
本件製造方法２の工程４は、本件製造方法１の工程４と同様に行うことができる。
【0069】
［ロタンドンのジアステレオマーへの本件製造方法の適用］
ロタンドンのジアステレオマーにも本件製造方法が適用できる。例として、ロタンドンのエピマーである（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ）－５－イソプロペニル－３，８－ジメチル－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１（２Ｈ）－アズレノンが知られている（特許第６３３９１２８号公報）が、この化合物についても、本件製造方法によって高純度で製造することができる。
ロタンドンのジアステレオマーにも本件製造方法が適用できる。例として、ロタンドンのエピマーである（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ）－５－イソプロペニル－３，８－ジメチル－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１（２Ｈ）－アズレノンが知られている（特許第６３３９１２８号公報）が、この化合物についても、本件製造方法によって高純度で製造することができる。
【0070】
［ロタンドン誘導体］
本発明の一態様において、ロタンドン誘導体（本明細書では、本件ロタンドン誘導体ということがある。）は、下記の式Ａで表される化合物またはその塩であり、それ自体、またその塩が室温で結晶生成可能なものである。塩は好ましくは塩酸塩である。
本発明の一態様において、ロタンドン誘導体（本明細書では、本件ロタンドン誘導体ということがある。）は、下記の式Ａで表される化合物またはその塩であり、それ自体、またその塩が室温で結晶生成可能なものである。塩は好ましくは塩酸塩である。
【0071】
本件ロタンドン誘導体は、上述の本件製造方法１または２の工程２によって生成させることができ、それ自体またはその塩を上述の再結晶（本件製造方法１または２の工程３）及びイミノ基の加水分解（本件製造方法１または２の工程４）に供することによって、高純度のロタンドンの製造に使用することができる。
【0072】
【化13】
【0073】
式中、ＲはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅのいずれかであり、ＲａにおいてＲ１～Ｒ３はそれぞれ独立して水素または炭素数１～４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、ＲｂにおいてＲ４～Ｒ８はそれぞれ独立して水素またはニトロ基を表し、Ｒｃにおいてｎは０～４の整数を表す。
【0074】
すなわち、本件ロタンドン誘導体は下記式Ａａ～Ａｅで表される化合物のいずれかまたはその塩である。塩は好ましくは塩酸塩である。
【0075】
【化14】
【0076】
式Ａａ中、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立して水素または炭素数１～４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましくは、Ｒ１～Ｒ３の少なくとも１箇所が水素であり、より好ましくは、Ｒ１～Ｒ３のすべてが水素である。式Ａｂ中、Ｒ４～Ｒ８はそれぞれ独立して水素またはニトロ基を表し、好ましくは、Ｒ４～Ｒ８の１箇所または２箇所、より好ましくは２箇所がニトロ基であり、さらに好ましくはＲ４およびＲ６がニトロ基である。式Ａｃ中、ｎは０～４の整数を表し、好ましくは、ｎは０または１である。なお、式Ａｃにおいてｎ＝０の場合は窒素原子とベンゼン環が直接結合している場合、すなわちフェニルアミンであることを意味する。式Ａｄ中、Ｒ９は炭素数１～１０の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましくは炭素数３～６の直鎖または分岐アルキル基であり、より好ましくは炭素数４の直鎖または分岐アルキル基であり、さらに好ましくは炭素数４の分岐アルキル基であり、特に好ましくはｔ－ブチル基である。
【0077】
本発明の一態様において、好ましくは、本件ロタンドン誘導体は下記の式Ａａ１またはＡｂ１で表される化合物であり、本件製造方法１の工程２Ａに従って得ることができる。式Ａａ１は式ＡａにおいてＲ１～Ｒ３のすべてが水素の場合である。式Ａｂ１は式ＡｂにおいてＲ４～Ｒ８のうちＲ４およびＲ６がニトロ基でありそれ以外が水素の場合である。
【0078】
【化15】
【0079】
本発明の一態様において、好ましくは、本件ロタンドン誘導体は下記の式Ａｃ１、Ａｃ２、Ａｄ１またはＡｅで表される化合物であり、本件製造方法１の工程２Ｂに記載した結晶性ロタンドン誘導体前駆体の生成方法に従って得ることができる。式Ａｃ１は式Ａｃにおいてｎ＝０の場合であり、式Ａｃ２は式Ａｃにおいてｎ＝１の場合である。式Ａｄ１は式ＡｄにおいてＲ９がｔ－ブチル基の場合である。より好ましくは、下記の式Ａｃ１～Ａｅで表される各化合物の塩酸塩であり、本件製造方法１の工程２Ｂに従って得ることができる。
【0080】
【化16】
【0081】
本発明の別の一態様において、好ましくは、本件ロタンドン誘導体は下記の式Ａａ１またはＡｂ１で表される化合物の塩であり、本件製造方法２の工程２に従って得ることができる。塩は好ましくは塩酸塩である。より好ましくは、本件ロタンドン誘導体は式Ａａ１で表される化合物の塩酸塩である。
【0082】
【化17】
【0083】
［ロタンドンを含む香味付与組成物］
ロタンドンは、それ自体で、各種物品にスパイス様、コショウ様、および／またはウッディな香味または香気を付与し得て、濃度によって付与し得る香味または香気を変えることができる。代表的には、物品に微量添加する場合には、柑橘類を含む果実類のフレッシュ感、果汁感などを付与または増強できる。そこで、本発明の一態様において、本件製造方法で得られたロタンドンを含む組成物を、各物品の香味付与に用いることができる（本明細書ではロタンドンを含む香味付与組成物、または本件香味付与組成物ということがある。）。なお、本明細書においてロタンドンを含む香味付与組成物（本件香味付与組成物）はロタンドンのみからなるものであっても、ロタンドン以外の成分を含むものであってもよい。ロタンドン以外の成分の例は後述する。
ロタンドンは、それ自体で、各種物品にスパイス様、コショウ様、および／またはウッディな香味または香気を付与し得て、濃度によって付与し得る香味または香気を変えることができる。代表的には、物品に微量添加する場合には、柑橘類を含む果実類のフレッシュ感、果汁感などを付与または増強できる。そこで、本発明の一態様において、本件製造方法で得られたロタンドンを含む組成物を、各物品の香味付与に用いることができる（本明細書ではロタンドンを含む香味付与組成物、または本件香味付与組成物ということがある。）。なお、本明細書においてロタンドンを含む香味付与組成物（本件香味付与組成物）はロタンドンのみからなるものであっても、ロタンドン以外の成分を含むものであってもよい。ロタンドン以外の成分の例は後述する。
【0084】
また、本明細書において「添加」とは、ある対象に噴霧、滴下などによって単に加えること、およびある対象と混ぜ合わせることの、少なくとも１つを含み、「香味」とは、香りによって変化し得る１種または複数種の感覚、代表的には嗅覚と味覚などを含む感覚を意味する。 本件香味付与組成物がロタンドン以外の成分を含む場合、本件香味付与組成物中のロタンドン含有量は、特に制限はなく、混合される他の成分により異なり一概にはいえないが、通常、香味付与組成物の全質量を基準として０．５ｐｐｔ～０．５ｐｐｍ、好ましくは１ｐｐｔ～０．２ｐｐｍの濃度範囲とすることができる。
【0085】
本件香味付与組成物は、飲食品、香粧品、保健衛生品など各種の喫食可能な消費財に添加できる。例えば、ロタンドンを含む香味付与組成物を、柑橘香味増強（例えば特開２０１６－１９８０２５号公報または特許第６２６２１７０号公報参照）、果実香味増強（例えば特開２０１６－１９８０２６号公報または特許第６２６２１７１号公報参照）、塩味増強（例えば特開２０２１－１７１０２４号公報参照）、コク味増強（例えば特開２０２１－１７１０２５号公報参照）、渋味増強（例えば特開２０２１－１７１０２６号公報参照）の１種以上に使用することができる。また、添加対象の残香性を向上させること（例えば特開２０１８－１８４５０７号公報）や不快味をマスキングすること（例えば特開２０２１－１７１０２３号公報参照）に使用することもできる。
【0086】
ロタンドンを含む香味付与組成物は、ロタンドンに加えて、溶媒、分散媒、ロタンドン以外の香味付与成分、抗酸化成分などの補助成分など任意の他の成分（具体例は後述）を含み得るが、実質的にロタンドンのみからなるものであってもよい。本件香味付与組成物がロタンドン以外の成分も含む場合、本件香味付与組成物中のロタンドンの濃度は、不快香味改善組成物の添加対象や香気特性に応じて任意に決定できる。
【0087】
本件香味付与組成物において、ロタンドンに加えてさらに含有し得る任意の他の成分の具体例として、各種類の香料化合物、香料組成物、油溶性色素類、ビタミン類、機能性物質、魚肉エキス類、畜肉エキス類、動植物エキス類、酵母エキス類、動植物タンパク質類、動植物タンパク質分解物類、澱粉、デキストリン、糖類、アミノ酸類、核酸類、有機酸類、溶剤などを例示することができる。例えば、「特許庁公報、周知・慣用技術集（香料）第ＩＩ部食品用香料、平成１２年１月１４日発行」、「日本における食品香料化合物の使用実態調査」（平成１２年度厚生科学研究報告書、日本香料工業会、平成１３年３月発行）、および「合成香料 化学と商品知識」（２０１６年１２月２０日増補新版発行、合成香料編集委員会編集、化学工業日報社）に記載されている天然精油、天然香料、合成香料などを挙げることができる。
【0088】
［ロタンドンを含む香味付与組成物の製造方法］
ロタンドンを含む香味付与組成物（本件香味付与組成物）は、ロタンドンを含む組成物を公知の方法によって適切な溶媒に添加して調製した、ロタンドンやその他成分を水溶性または油溶性の溶媒に溶解した溶液であってよく、さらにそれを乳化製剤、粉末製剤、その他固体製剤（固形脂など）としたものであってもよい。
ロタンドンを含む香味付与組成物（本件香味付与組成物）は、ロタンドンを含む組成物を公知の方法によって適切な溶媒に添加して調製した、ロタンドンやその他成分を水溶性または油溶性の溶媒に溶解した溶液であってよく、さらにそれを乳化製剤、粉末製剤、その他固体製剤（固形脂など）としたものであってもよい。
【0089】
使用する溶媒の種類に特に制限はない。水溶性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２－プロパノール、メチルエチルケトン、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシルグリコール、ベンジルベンゾエート、トリエチルシトレート、ジエチルフタレート、トリアセチン、トリプロピオニンなどの短鎖脂肪酸トリグリセリドなどを例示することができる。これらのうち、飲食品へ使用する場合には、エタノールまたはプロピレングリコールが特に好ましい。油溶性溶媒としては、植物性油脂、動物性油脂、精製油脂類（例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの加工油脂）、ハーコリン、各種精油などを例示することができる。
【0090】
本件香味付与組成物を乳化製剤とするためには、ロタンドンを含む組成物を、水溶性溶媒および乳化剤と共に乳化して得ることができる。乳化方法としては特に制限されるものではなく、従来から飲食品などに用いられている各種類の乳化剤、例えば、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸トリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、化工でん粉、ソルビタン脂肪酸エステル、キラヤ抽出物、アラビアガム、トラガントガム、グアーガム、カラヤガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸及びおよびその塩類、カラギーナン、ゼラチン、カゼイン、キラヤサポニン、カゼインナトリウムなどの乳化剤を使用してホモミキサー、コロイドミル、回転円盤型ホモジナイザー、高圧ホモジナイザーなどを用いて乳化処理することにより安定性の優れた乳化液を得ることができる。これら乳化剤の使用量は厳密に制限されるものではなく、使用する乳化剤の種類などに応じて広い範囲にわたり変えることができるが、通常、ロタンドン１質量部に対し、約０．０１～約１００質量部、好ましくは約０．１～約５０質量部の範囲内が適当である。また、乳化を安定させるため、かかる水溶性溶媒液は水の他に、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マルチトール、ショ糖、グルコース、トレハロース、糖液、還元水飴などの多価アルコール類の１種類または２種類以上の混合物を添加することができる。
【0091】
また、かくして得られた乳化液は、所望ならば乾燥することにより粉末製剤とすることができる。粉末化に際して、さらに必要に応じて、アラビアガム、トレハロース、デキストリン、砂糖、乳糖、ブドウ糖、水飴、還元水飴などの糖類を適宜添加することもできる。これらの使用量は粉末製剤に望まれる特性などに応じて適宜に選択することができる。
【0092】
［ロタンドンを含む香味付与組成物の消費財への添加］
ロタンドンを含む香味付与組成物（本件香味付与組成物）を各種消費財に添加して香味を付与することができる。
ロタンドンを含む香味付与組成物（本件香味付与組成物）を各種消費財に添加して香味を付与することができる。
【0093】
消費財の具体的な例として、香粧品または保健衛生品であれば、オーデコロン、オードトワレ、オードパルファム、パルファムなどの香水類；シャンプー、リンス、整髪料（ヘアクリーム、ポマードなど）などのヘアケア製品；ファンデーション、口紅、リップクリーム、リップグロス、化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、美容液、パック剤などの化粧品類；制汗スプレー、デオドラントシート、デオドラントクリーム、デオドラントスティックなどのデオドラント製品；無機塩類系、清涼系、炭酸ガス系、スキンケア系、酵素系、生薬系などの入浴剤；サンタン製品、サンスクリーン製品などの日焼け化粧品類；フェイス用石鹸や洗顔クリームなどの洗顔料、ボディー用石鹸やボディソープ、洗濯用石鹸、洗濯用洗剤、消毒用洗剤、防臭洗剤、柔軟剤、台所用洗剤、清掃用洗剤などの洗浄剤類；歯みがき、ティッシュペーパー、トイレットペーパーなどの保健・衛生材料類；室内や車内などの空間のための空間用芳香消臭剤、日用品や家具などのための各種物品用芳香消臭剤、ルームフレグランスなどの芳香剤；虫除け剤、防虫剤、殺虫剤などの有害動物忌避殺虫剤；などを挙げることができるが、これらに限定されない。特に、布、皮膚、毛髪などの物品に対して香料組成物を付着可能な使用形態の消費財が好ましい。ここでいう物品としては、表面に繊維状構造を有する物品が好ましく、タオル類、手ぬぐい、布巾、寝具、カーテン、敷物、衣類などの各種繊維製品が好適な例として挙げられる。
【0094】
飲食品であれば、せんべい、餅などの米菓、餡を含む菓子、ういろう、羊かん、ゼリー、カステラ、ビスケット、クッキー、パイ、ケーキ、チップスなどの焼きまたは揚げ菓子、プリン、クリーム、チョコレート、ガム、キャラメル、キャンディー、ディップ、スプレッド、ペーストなどの菓子類；パン類；うどん、そば、拉麺などの麺類；すし、五目飯、チャーハン、ピラフなどの米飯類；餃子、シューマイ、春巻などの中華食品類；お好み焼き、たこ焼きなど粉物類；漬物類および漬物の素；魚介類の加工飲食物類；畜肉を用いた加工飲食物類；塩、調味塩、醤油類、味噌類、ふりかけ、お茶漬けの素、マーガリン、マヨネーズ、ドレッシング、酢類、つゆ類、ソース、ケチャップ、タレ類、カレールー、シチューの素、スープの素、だしの素、複合調味料、新みりん、ミックス粉などの調味料類；チーズ、ヨーグルト、バターなどの乳製品；野菜煮物、おでん、鍋物などの煮物類；持ち帰り弁当の具や惣菜類；果物の果汁、果汁飲料または果汁入り清涼飲料、果物の果肉や果粒入り果実飲料；野菜類を含む飲料、スープなどの野菜含有飲食品；スポーツドリンク、ハチミツ飲料、栄養補助飲料、乳酸菌飲料、コーヒー飲料、ココア飲料、緑茶、紅茶、烏龍茶、清涼飲料、コーラ飲料、果汁飲料、乳飲料、ビールテイスト飲料等の嗜好飲料品；生薬やハーブを含む飲料；ワイン、ビール、チューハイ、カクテルドリンク、発泡酒、果実酒、薬味酒、いわゆる「第三のビール」などのその他醸造酒（発泡性）またはリキュール（発泡性）などのアルコール飲料類；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0095】
また、その他嗜好品としては、たばこ、電子タバコなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0096】
飲食品、香粧品、保健衛生品などの各種消費財中のロタンドンの濃度は、消費財の香味や所望の効果の程度などに応じて任意に決定でき、例えば、柑橘香味増強であれば特開２０１６－１９８０２５号公報または特許第６２６２１７０号公報を、果実香味増強であれば特開２０１６－１９８０２６号公報または特許第６２６２１７１号公報を、塩味増強であれば特開２０２１－１７１０２４号公報を、コク味増強であれば特開２０２１－１７１０２５号公報を、渋味増強であれば特開２０２１－１７１０２６号公報を、添加対象の残香性向上であれば特開２０１８－１８４５０７号を、不快味のマスキングであれば特開２０２１－１７１０２３号公報を、それぞれ参照して決定することができる。
【実施例0097】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0098】
［実施例１］ 結晶化化合物として結晶化化合物群Ｉの（ａ）セミカルバジド塩類を使用した例
実施例１では、本件製造方法１において、工程１として工程１Ａ（１Ａ－１～１Ａ－６のいずれか）を行ってα－グアイエン含有組成物としてパチュリ油を用意してそれを空気酸化に供してロタンドン含有組成物を用意し、工程２として工程２Ａを行って結晶化化合物としてセミカルバジド塩酸塩を用いた各種の例を示す（実施例１－１～１－１０）。
実施例１では、本件製造方法１において、工程１として工程１Ａ（１Ａ－１～１Ａ－６のいずれか）を行ってα－グアイエン含有組成物としてパチュリ油を用意してそれを空気酸化に供してロタンドン含有組成物を用意し、工程２として工程２Ａを行って結晶化化合物としてセミカルバジド塩酸塩を用いた各種の例を示す（実施例１－１～１－１０）。
【0099】
（実施例１－１）
（工程１Ａ－１：精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留）
α－グアイエン含有組成物として市販のパチュリ油を用意し、そこに含まれるα－グアイエンを空気酸化してロタンドン含有組成物を用意した。
（工程１Ａ－１：精油の酸化→酸化済精油の単蒸留および精留）
α－グアイエン含有組成物として市販のパチュリ油を用意し、そこに含まれるα－グアイエンを空気酸化してロタンドン含有組成物を用意した。
【0100】
【化18】
【0101】
ガラスボールフィルターを装着した５Ｌフラスコに、α－グアイエン含有組成物としてパチュリ油（４０００ｇ、α－グアイエン濃度２９．０％、１９．６ｍｏｌ）、および酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（４８．７ｇ、０．１９６ｍｏｌ）を投入し、６５℃で空気を約３２時間吹き込み続けた。空気の吹込み中には適時サンプリングにより原料消費及びロタンドン生成量を追跡し、ロタンドン生成量が頭打ちとなったことを確認後に空気酸化終了とした。その後、１２０℃で２０分間加熱を行って不純物としての過酸化物を分解し、粗製物を得た。
【0102】
得られた粗製物にＭＣＴ（１０００ｇ）を添加して単蒸留を行い、内温が２４０℃達温するまで蒸留を継続した。次いでスルーザーパッキン充填蒸留塔を用い、０．４ｋＰａで、留出温度６５～１４７℃、加熱温度１４５～１９６℃の条件により精密蒸留し、得られた精留物をロタンドン含有組成物として得た（ロタンドン収量３１５．３ｇ、１．４４ｍｏｌ、収率７．４％、ロタンドン濃度４５．６％）。
［ロタンドン濃度測定条件］
装置：ＧＣ－２０２５（株式会社島津製作所製）
カラム： ＴＣ－１（３０ｍＬ. ｘ ０．５３ｍｍＩ．Ｄ． ｘ １μｍ ｄｆ）
温度条件： １４０℃－１０℃／ｍｉｎ－３００℃
スプリット比： ２０：１
線速度： ６０ｃｍ／ｓ
注入口温度： ３００℃
検出器温度： ３００℃
［ロタンドン濃度測定条件］
装置：ＧＣ－２０２５（株式会社島津製作所製）
カラム： ＴＣ－１（３０ｍＬ. ｘ ０．５３ｍｍＩ．Ｄ． ｘ １μｍ ｄｆ）
温度条件： １４０℃－１０℃／ｍｉｎ－３００℃
スプリット比： ２０：１
線速度： ６０ｃｍ／ｓ
注入口温度： ３００℃
検出器温度： ３００℃
【0103】
（工程２Ａ）
本実施例では、工程２の一態様である工程２Ａとして、工程１で得られたロタンドン含有組成物に含まれるロタンドンと、結晶化化合物群Ｉの結晶化化合物（ａ）の一例であるセミカルバジド塩酸塩と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させた。
本実施例では、工程２の一態様である工程２Ａとして、工程１で得られたロタンドン含有組成物に含まれるロタンドンと、結晶化化合物群Ｉの結晶化化合物（ａ）の一例であるセミカルバジド塩酸塩と、を反応させて結晶性ロタンドン誘導体を生成させた。
【0104】
【化19】
【0105】
３Ｌの４径フラスコにメカニカルスターラーを装着し、ロタンドン含有組成物（工程１で得た精留物）１５７．７ｇ（濃度４５．６％、全てロタンドンと仮定して０．７２２ｍｏｌ)、およびメタノール（７２２ｍＬ）を投入し、室温下にセミカルバジド塩酸塩（１２０．８ｇ、１．０８ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００．７ｇ、１．２３ｍｏｌ）、酢酸（６４．９ｇ、１．０８ｍｏｌ）を順次投入した後加熱を開始した。還流到達後５時間で反応終了とし、次いで常圧下にメタノール（３６０ｍＬ）を回収し、結晶性ロタンドン誘導体（式Ａａ１の化合物）を含むフラスコ内容物を得た。
【0106】
（工程３）
再結晶溶媒を用いて工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させた。
再結晶溶媒を用いて工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体を再結晶させた。
【0107】
工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体を含むフラスコ内容物を室温程度まで冷却後１０％炭酸ナトリウム水（２．９ｋｇ）をフラスコ中に注ぎ、酢酸エチル（３．６１ｋｇ）を加えて５０℃まで加温した後、有機層と水層を分離した。得られた有機層を５０℃に加温しながら約５０℃の湯（１．４Ｌ）で３回洗浄した。得られた有機層に対し常圧下に酢酸エチル及び水を回収し、酢酸エチル（２．２Ｌ）を回収したところで種結晶を添加して撹拌下に室温まで放冷したところ、結晶が析出した。その結晶を濾過して香りをかいだところ、ロタンドン様の香りであったが、わずかにパチュリ油様の香りも感じさせるものであった。
【0108】
（洗浄工程）
次いで、結晶をヘプタンで数回洗浄（ヘプタン総量５００ｍＬ）し、減圧下に溶媒除去を行い、白色固体の結晶（４９．６１ｇ）を得た。洗浄後の白色結晶の香りは、洗浄前に感じられたパチュリ油様の香りが感じられなくなった。このヘプタンによる洗浄によって、最終的に得られる高純度ロタンドンにおいて工程１で使用したパチュリ精油由来の香りを低減できるのでヘプタン洗浄することが好ましい。
次いで、結晶をヘプタンで数回洗浄（ヘプタン総量５００ｍＬ）し、減圧下に溶媒除去を行い、白色固体の結晶（４９．６１ｇ）を得た。洗浄後の白色結晶の香りは、洗浄前に感じられたパチュリ油様の香りが感じられなくなった。このヘプタンによる洗浄によって、最終的に得られる高純度ロタンドンにおいて工程１で使用したパチュリ精油由来の香りを低減できるのでヘプタン洗浄することが好ましい。
【0109】
得られた結晶の純度をＨＰＬＣで確認したところ、検出波長２５４ｎｍで９６．０％であった（収量４９．６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率２４．９％）。
【0110】
結晶性ロタンドン誘導体（式Ａａ１、ロタンドン－セミカルバゾン誘導体、(３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ)－２－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の物性は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） １．０５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， １．５８（１Ｈ， ｍ）， １．７６（３Ｈ， ｓ）， １．７５－１．９８（５Ｈ， ｍ）， ２．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ２．４３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．８， １４．４ Ｈｚ）， ２．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， １７．２ Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．０４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．６８（１Ｈ， ｓ）， ４．７２（１Ｈ， ｓ）， ７．５４（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ （ｐｐｍ） １７．３３， １９．８２， ２０．３５， ２７．７０， ３０．７１， ３２．８３， ３３．６０， ３５．４８， ４１．１０， ４６．４０， １０８．６３， １４１．３５， １５１．４９， １５７．９７， １５８．４５， １５９．６２．
（工程４）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） １．０５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， １．５８（１Ｈ， ｍ）， １．７６（３Ｈ， ｓ）， １．７５－１．９８（５Ｈ， ｍ）， ２．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ２．４３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．８， １４．４ Ｈｚ）， ２．６４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， １７．２ Ｈｚ）， ２．７５（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．０４（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．６８（１Ｈ， ｓ）， ４．７２（１Ｈ， ｓ）， ７．５４（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）δ （ｐｐｍ） １７．３３， １９．８２， ２０．３５， ２７．７０， ３０．７１， ３２．８３， ３３．６０， ３５．４８， ４１．１０， ４６．４０， １０８．６３， １４１．３５， １５１．４９， １５７．９７， １５８．４５， １５９．６２．
（工程４）
【0111】
【化20】
【0112】
１Ｌの４径フラスコに工程３で得られた結晶性ロタンドン誘導体（式Ａａ１、ロタンドン－セミカルバゾン）の結晶４９．６ｇ（０．１８０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４１０ｍＬおよび２ｍｏｌ／Ｌ塩酸１３６ｍＬ（０．２７２ｍｏｌ）を投入し、還流を３時間行い、次いで室温まで冷却後、２０％食塩水５００ｇおよび２Ｎ塩酸１３６ｍＬを再び加え、振盪後、有機層と水層とを分離し、有機層を得た。水層の方を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）抽出に供し、抽出液を前記有機層と混合し、その混合液を５％炭酸水素ナトリウム水（４００ｇ）、２０％食塩水（４００ｇ）で順次洗浄後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗製（４４．４ｇ）を減圧蒸留にて精製し、目的のロタンドンを得た。収量は３４．８９ｇ（０．１６０ｍｏｌ）、収率８８．７％、純度８６％であった。
［純度測定条件］
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ｂ
カラム：ＣＨＩＲＡＭＩＸ（登録商標）（長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、液層膜厚０．２５μｍ）
オーブン温度：１５０～１８０℃（＋１．０℃／ｍｉｎ）、１８０℃３０分保持
キャリアガス：窒素（０．７ｍＬ／ｍｉｎ）
［純度測定条件］
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ｂ
カラム：ＣＨＩＲＡＭＩＸ（登録商標）（長さ３０ｍ、内径０．２５ｍｍ、液層膜厚０．２５μｍ）
オーブン温度：１５０～１８０℃（＋１．０℃／ｍｉｎ）、１８０℃３０分保持
キャリアガス：窒素（０．７ｍＬ／ｍｉｎ）
【0113】
（実施例１－２）
実施例１－１において、工程１Ａ－１に代えて工程１Ａ－５（パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留および精留）によってロタンドン含有組成物を用意した。
実施例１－１において、工程１Ａ－１に代えて工程１Ａ－５（パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留および精留）によってロタンドン含有組成物を用意した。
【0114】
すなわち、α－グアイエン含有組成物として市販のパチュリ油３０００ｇを用意し、それを、スルーザーパッキン充填蒸留塔を用い、０．４ｋＰａで、留出温度９５～９９℃、加熱温度１２９～１３３℃の条件により精留した。精留済のα－グアイエン含有組成物中のα－グアイエン濃度は約４５％であった。
【0115】
その後、実施例１－１と同様の条件で精留済パチュリ油の酸化、ならびに酸化済パチュリ油の単蒸留および精留を行ってロタンドン含有組成物を得た。
【0116】
続けて実施例１－１と同様の条件で工程２Ａ～工程４を行い、純度８８％のロタンドンを得ることができた。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0117】
（実施例１－３～１－６）
実施例１－１または２において、工程１Ａでα－グアイエン含有組成物を空気酸化する前後の単蒸留および精留を以下の工程１Ａ－２、１Ａ－３、１Ａ－４または１Ａ－６のように行った以外は実施例１－１または２と同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。
・実施例１－３（工程１Ａ－２：パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留）
実施例１－１において、工程１Ａ－１に代えて工程１Ａ－２を実施した、すなわち工程１Ａ－１で酸化済パチュリ油の単蒸留を行った後に精留を行わなかった以外は実施例１－１と同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８１％であった。
・実施例１－４（工程１Ａ－３：パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の精留）
実施例１－１において、工程１Ａ－１に代えて工程１Ａ－３を実施した、すなわち工程１Ａ－１で酸化済パチュリ油の単蒸留を行わず精留のみ行った以外は実施例１－１と同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８４％であった。
・実施例１－５（工程１Ａ－４：パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の精留）
実施例１－２において、工程１Ａ－５に代えて工程１Ａ－４を実施した、すなわち酸化済パチュリ油の単蒸留を行なわず精留のみ行った以外は同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８６％であった。
・実施例１－６（工程１Ａ－６：パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留）
実施例１－２において、工程１Ａ－５に代えて工程１Ａ－６を実施した、すなわち酸化済パチュリ油の精留を行なわず単蒸留のみ行った以外は同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８７％であった。
実施例１－１または２において、工程１Ａでα－グアイエン含有組成物を空気酸化する前後の単蒸留および精留を以下の工程１Ａ－２、１Ａ－３、１Ａ－４または１Ａ－６のように行った以外は実施例１－１または２と同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。
・実施例１－３（工程１Ａ－２：パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留）
実施例１－１において、工程１Ａ－１に代えて工程１Ａ－２を実施した、すなわち工程１Ａ－１で酸化済パチュリ油の単蒸留を行った後に精留を行わなかった以外は実施例１－１と同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８１％であった。
・実施例１－４（工程１Ａ－３：パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の精留）
実施例１－１において、工程１Ａ－１に代えて工程１Ａ－３を実施した、すなわち工程１Ａ－１で酸化済パチュリ油の単蒸留を行わず精留のみ行った以外は実施例１－１と同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８４％であった。
・実施例１－５（工程１Ａ－４：パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の精留）
実施例１－２において、工程１Ａ－５に代えて工程１Ａ－４を実施した、すなわち酸化済パチュリ油の単蒸留を行なわず精留のみ行った以外は同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８６％であった。
・実施例１－６（工程１Ａ－６：パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留）
実施例１－２において、工程１Ａ－５に代えて工程１Ａ－６を実施した、すなわち酸化済パチュリ油の精留を行なわず単蒸留のみ行った以外は同様にしてロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は８７％であった。
【0118】
（実施例１－７）
実施例１－７として、工程１で用意するロタンドン含有組成物として、実施例１－１において酸化時間を短くした以外は実施例１－１と同様の方法で市販のパチュリ油を酸化して、ロタンドン濃度が２４．３％であるロタンドン含有組成物を得た。その後、実施例１－１と同様の条件で工程２Ａ～工程４を行ったところ、純度８２％のロタンドンを得ることができた。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
実施例１－７として、工程１で用意するロタンドン含有組成物として、実施例１－１において酸化時間を短くした以外は実施例１－１と同様の方法で市販のパチュリ油を酸化して、ロタンドン濃度が２４．３％であるロタンドン含有組成物を得た。その後、実施例１－１と同様の条件で工程２Ａ～工程４を行ったところ、純度８２％のロタンドンを得ることができた。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0119】
（実施例１－８～９）
実施例１－８として、実施例１－１において結晶性ロタンドン誘導体のヘプタンによる洗浄を行わなかった以外は同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。得られたロタンドンの純度は８８％であったが、パチュリ油のような香りがわずかに感じられた。
実施例１－８として、実施例１－１において結晶性ロタンドン誘導体のヘプタンによる洗浄を行わなかった以外は同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。得られたロタンドンの純度は８８％であったが、パチュリ油のような香りがわずかに感じられた。
【0120】
また、実施例１－９として、実施例１－１において結晶性ロタンドン誘導体のヘプタンによる洗浄を行わず、工程４で得られたロタンドンに対し２００質量％の水を加えて常圧下に水蒸気蒸留を行った以外は実施例１－１と同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。得られたロタンドンの純度は８１％であったが、ごくわずかにパチュリ油のような香りが感じられ、実施例１－７よりはパチュリ油様の香りは弱かった。
【0121】
（実施例１－１０）
実施例１－１０では、工程１Ａ－６（パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留）、工程２Ａ、および工程３については実施例１－６と同様に行い、工程４について下記を実施して、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。
実施例１－１０では、工程１Ａ－６（パチュリ油の精留→精留済パチュリ油の酸化→酸化済パチュリ油の単蒸留）、工程２Ａ、および工程３については実施例１－６と同様に行い、工程４について下記を実施して、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。
【0122】
工程４においては、３００ｍＬの４径フラスコに、工程３で得られた結晶性ロタンドン誘導体（式Ａａ１、ロタンドン－セミカルバゾン）の結晶２．２２ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）、メタノール６８ｇおよび水３．４ｇを投入し、加熱して結晶性ロタンドン誘導体を溶解した。次いで、５０℃で塩化銅（ＩＩ）二水和物２．７５ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を投入して２時間半かけて加水分解を行った。その後、フラスコ内容物を室温程度に冷ましてから０．５Ｍ希塩酸（１６０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル８０ｍＬで抽出を行い、有機層（酢酸エチル層）と水層を分離した。水層についても酢酸エチル４０ｍＬで２回抽出を行い、得られた酢酸エチル抽出液と分離した有機層と合わせ、合わせた有機層を飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過処理後、溶媒を減圧留去して粗製物を得て、その粗製物をクーゲルロール蒸留し、ロタンドンを得た。得られたロタンドンの純度は９２％であった。
【0123】
このように、塩化銅（ＩＩ）を用いた加水分解によって、ロタンドンの純度をさらに高いものとすることができる。
【0124】
（実施例１－１１）
実施例１－１１では、実施例１－１０において、工程３の再結晶を実施例１－６（すなわち実施例１－１）と同様の方法で２回行った以外は実施例１－１０と同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。
実施例１－１１では、実施例１－１０において、工程３の再結晶を実施例１－６（すなわち実施例１－１）と同様の方法で２回行った以外は実施例１－１０と同様にして、ロタンドンを得た。また、ロタンドン純度を実施例１－１と同様に測定した。
【0125】
工程３において、工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体を含むフラスコ内容物を室温程度まで冷却後、濾紙濾過して得られた固体をヘプタンで洗浄し、洗浄後に得られた白色固体の９．３ｇに対し、酢酸エチル１４０ｇおよび５％炭酸ナトリウム水溶液１２０ｇを加えて加熱下で洗浄した後、有機層を水で２回洗浄し、得られた有機層から常圧下で溶媒を除去し、種結晶を添加して攪拌下に室温まで放冷したところ、結晶を得た。
【0126】
２回目の再結晶として、得られた結晶を再び酢酸エチル１４６ｇに５０℃程度で加熱溶解し、種結晶を加え室温まで放冷した。放冷後の反応液を濾紙濾過しヘプタンで洗浄して、結晶性ロタンドン誘導体の白色結晶を２．２２ｇ得た。この純度をＨＰＬＣで測定したところ、検出波長２５４ｎｍで９８％であった。
【0127】
この結晶性ロタンドン誘導体の結晶を、実施例１－９と同様にして工程４に供した。得られたロタンドンの純度は９６％であった。このように、２回の再結晶および塩化銅（ＩＩ）を用いた加水分解を行うことによって、ロタンドンの純度をさらに高いものとすることができる。
【0128】
［実施例２］ 結晶化化合物として結晶化化合物群Ｉの（ｂ）フェニルヒドラジン類を使用した例
本実施例では本件製造方法１の工程２Ａにおいて結晶化化合物群Ｉとして（ｂ）フェニルヒドラジン類を用いる例を示す。
本実施例では本件製造方法１の工程２Ａにおいて結晶化化合物群Ｉとして（ｂ）フェニルヒドラジン類を用いる例を示す。
【0129】
（工程１）
実施例１－１の工程１Ａ－１と同様にしてα－グアイエン含有組成物であるパチュリ油を酸化に供してロタンドン濃度が約４５％であるロタンドン含有組成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝８：１）、ロタンドン濃度が約７１％のロタンドン含有組成物を得た。
（工程２Ａ）
実施例１－１の工程１Ａ－１と同様にしてα－グアイエン含有組成物であるパチュリ油を酸化に供してロタンドン濃度が約４５％であるロタンドン含有組成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝８：１）、ロタンドン濃度が約７１％のロタンドン含有組成物を得た。
（工程２Ａ）
【0130】
【化21】
【0131】
ナスフラスコに２，４－ジニトロフェニルヒドラジン（０．６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）及び濃硫酸（０．１１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を投入し、５０℃加熱後に前記ロタンドン含有組成物（ロタンドン濃度７１％，０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を投入した。同温２時間で加水し、固形物を濾別した。得られた固体を炭酸水素ナトリウム水、次いで水で洗浄し、０．４０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の赤褐色固体の結晶性ロタンドン誘導体を得た。
【0132】
（工程３）
工程２Ａで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、メタノールに溶解させた後、メタノールの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体である式Ａｂ１の化合物（ロタンドン－ジニトロフェニルヒドラゾン誘導体、(３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｏｎｅ ２－（２，４－ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｅ）の結晶を純度９５％で得た。式Ａｂ１の化合物の物性値は以下のとおりであった。当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ： １．１３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．１４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．６５（１Ｈ， ｍ）， １．７８（３Ｈ， ｓ）， １．７８－１．９２（３Ｈ， ｍ）， ２．０３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， １１．２ Ｈｚ）， ２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ２．５１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．０， １５．６ Ｈｚ）， ２．８９－２．９４（２Ｈ， ｍ）， ３．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）， ４．７５（１Ｈ， ｓ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ９．６ Ｈｚ）， ９．１４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， １０．９０（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ：１７．４， １９．７， ２０．３， ２７．９， ３０．７， ３２．８， ３４．２， ３５．８， ４１．４， ４６．３， １０８．９， １１６．３， １２３．８， １２８．６， １２９．８， １３７．１， １４１．９， １４４．９， １５１．２， １６２．８， １６６．５．
工程２Ａで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、メタノールに溶解させた後、メタノールの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体である式Ａｂ１の化合物（ロタンドン－ジニトロフェニルヒドラゾン誘導体、(３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｏｎｅ ２－（２，４－ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒａｚｏｎｅ）の結晶を純度９５％で得た。式Ａｂ１の化合物の物性値は以下のとおりであった。当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ： １．１３（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．１４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．６５（１Ｈ， ｍ）， １．７８（３Ｈ， ｓ）， １．７８－１．９２（３Ｈ， ｍ）， ２．０３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， １１．２ Ｈｚ）， ２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．３１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ２．５１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．０， １５．６ Ｈｚ）， ２．８９－２．９４（２Ｈ， ｍ）， ３．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）， ４．７５（１Ｈ， ｓ）， ７．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ９．６ Ｈｚ）， ９．１４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， １０．９０（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ：１７．４， １９．７， ２０．３， ２７．９， ３０．７， ３２．８， ３４．２， ３５．８， ４１．４， ４６．３， １０８．９， １１６．３， １２３．８， １２８．６， １２９．８， １３７．１， １４１．９， １４４．９， １５１．２， １６２．８， １６６．５．
【0133】
（工程４）
工程３で得られた結晶状の式Ａｂ１の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドンの純度は約８４％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。なお、実施例１－９と同様に工程４のイミノ基の加水分解に塩化銅（ＩＩ）を用いるか、実施例１－１０と同様に工程３の再結晶の複数回実施および工程４のイミノ基の加水分解における塩化銅（ＩＩ）の使用をすれば、純度をさらに上げることができる。以降の実施例も同様である。
工程３で得られた結晶状の式Ａｂ１の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドンの純度は約８４％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。なお、実施例１－９と同様に工程４のイミノ基の加水分解に塩化銅（ＩＩ）を用いるか、実施例１－１０と同様に工程３の再結晶の複数回実施および工程４のイミノ基の加水分解における塩化銅（ＩＩ）の使用をすれば、純度をさらに上げることができる。以降の実施例も同様である。
【0134】
［実施例３］ 結晶性ロタンドン誘導体前駆体の塩の製造例
本実施例では、本件製造方法１において工程２の一態様として工程２Ｂを行う場合の一例を示す。
本実施例では、本件製造方法１において工程２の一態様として工程２Ｂを行う場合の一例を示す。
【0135】
（１）結晶化化合物が結晶化化合物群ＩＩの（ｄ）（アルキルアミン）の例
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
【0136】
（工程２Ｂ）
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－ｔ－ブチルイミン誘導体）の合成
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－ｔ－ブチルイミン誘導体）の合成
【0137】
【化22】
【0138】
ナスフラスコに工程１で用意したロタンドン含有組成物（ロタンドン濃度７１％，２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルアミン（２．９３ｇ，４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を投入し、窒素雰囲気下で氷冷下に四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を投入した。１時間氷冷下で反応させ、その後室温に上げて終夜反応させた。飽和炭酸ナトリウム水で反応停止した後セライト濾過し、得られた濾液を層分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層に対しヘキサン及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で水相に分配し、２５％水酸化ナトリウム水でアルカリ性にした後トルエン抽出し、飽和食塩水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた粗製をクーゲルロール蒸留にて精製し、０．４７ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の褐色油状の式Ａｄ１の結晶性ロタンドン誘導体前駆体（式Ａｄ１、ロタンドン ｔ－ブチルイミン、（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ） ：０．９５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．００（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２５（９Ｈ， ｓ）， １．２７－１．５７（３Ｈ， ｍ）， １．７５ （３Ｈ， ｓ）， １．８４（１Ｈ， ｍ）， １．９５－２．２５（３Ｈ， ｍ）， ２．３９（１Ｈ， ｍ）， ２．６２－２．７２（２Ｈ， ｍ）， ３．１３（１Ｈ， ｍ）， ４．６６（１Ｈ， ｓ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．４７， ２０．０４， ２０．４０， ２７．４３， ３０．２９， ３１．３０， ３３．００， ３５．４９， ３７．６９， ４０．８５， ４６．６６， ４０．１７， ５４．６１， １０８．２７， １４６．４３， １５２．１２， １５６．７４， １７０．６６． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２７３（Ｍ＋， １００）， ２５８（８４）， ２１６（５２）， ２０２（６４）， １７６（２７）， １７４（２７）， １６０（５０）， １３４（３０）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－ｔ－ブチルイミン塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｄ１の結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、ロタンドンｔ－ブチルイミン塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の固体を、結晶性ロタンドン誘導体として得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ） ：１．１５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７１（９Ｈ， ｓ）， １．７３（３Ｈ， ｓ）， １．８３－１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．０１（１Ｈ， ｍ）， ２．４４－２．５０（３Ｈ， ｍ）， ２．５２－２．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．９６（１Ｈ， ｍ）， ３．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（２Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．１４， １８．５５， ２０．２４， ２７．５９， ２９．２７， ３０．６７， ３１．５５， ３６．５３， ３８．７８， ４２．７２， ４４．９６， ６０．６９， １０９．６７， １４３．７９， １５０．０２， １８４．０２， １８５．７８．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ） ：０．９５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．００（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２５（９Ｈ， ｓ）， １．２７－１．５７（３Ｈ， ｍ）， １．７５ （３Ｈ， ｓ）， １．８４（１Ｈ， ｍ）， １．９５－２．２５（３Ｈ， ｍ）， ２．３９（１Ｈ， ｍ）， ２．６２－２．７２（２Ｈ， ｍ）， ３．１３（１Ｈ， ｍ）， ４．６６（１Ｈ， ｓ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．４７， ２０．０４， ２０．４０， ２７．４３， ３０．２９， ３１．３０， ３３．００， ３５．４９， ３７．６９， ４０．８５， ４６．６６， ４０．１７， ５４．６１， １０８．２７， １４６．４３， １５２．１２， １５６．７４， １７０．６６． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２７３（Ｍ＋， １００）， ２５８（８４）， ２１６（５２）， ２０２（６４）， １７６（２７）， １７４（２７）， １６０（５０）， １３４（３０）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－ｔ－ブチルイミン塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｄ１の結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、ロタンドンｔ－ブチルイミン塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）－１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の固体を、結晶性ロタンドン誘導体として得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ） ：１．１５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２０（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７１（９Ｈ， ｓ）， １．７３（３Ｈ， ｓ）， １．８３－１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．０１（１Ｈ， ｍ）， ２．４４－２．５０（３Ｈ， ｍ）， ２．５２－２．７０（２Ｈ， ｍ）， ２．９６（１Ｈ， ｍ）， ３．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（２Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．１４， １８．５５， ２０．２４， ２７．５９， ２９．２７， ３０．６７， ３１．５５， ３６．５３， ３８．７８， ４２．７２， ４４．９６， ６０．６９， １０９．６７， １４３．７９， １５０．０２， １８４．０２， １８５．７８．
【0139】
（工程３）
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
【0140】
（工程４）
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８５％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８５％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0141】
（２）結晶化化合物が結晶化化合物群ＩＩの（ｃ）の例１（アリールアミン）
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
【0142】
（工程２Ｂ）
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－フェニルイミン誘導体）の合成
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－フェニルイミン誘導体）の合成
【0143】
【化23】
【0144】
ナスフラスコに工程１で用意したロタンドン含有組成物（ロタンドン濃度７１％，２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、フェニルアミン（３．７３ｇ，４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を投入し、窒素雰囲気下で氷冷下に四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を投入した。同温１時間で反応終了とし、飽和炭酸ナトリウム水で反応停止した後セライト濾過し、得られた濾液を層分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた粗製に対しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）、２．１９ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）の黄色油状の式Ａｃ１の結晶性ロタンドン誘導体前駆体（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ）を得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １．００（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．１２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．６６（１Ｈ， ｍ）， １．７７（３Ｈ， ｓ）， １．７７－１．９５（４Ｈ， ｍ）， ２．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， １１．２ Ｈｚ）， ２．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ２．４８－２．６６（３Ｈ， ｍ）， ３．２８（１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝３．６， ３．６， １０．８， １４．４ Ｈｚ ）， ６．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ７．２ Ｈｚ）， ７．２８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ７．２ Ｈｚ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．４１， １９．４３， ２０．２６， ２７．４６， ３０．８０， ３２．７７， ３５．７５， ３６．２６， ４０．１９， ４６．３１， １０８．６０， １１９．８１， １２２．６４， １２８．７４， １４４．４３， １５１．４３， １５３．０３， １６４．１０， １７７．４７． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２９３（Ｍ＋， １００）， ２７８（５２）， ２５２（２３）， ２３６（４９）， ２１０（３５）， ２０１（３３）， ７７（２０）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－フェニルイミン塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｃ１の結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、固体のロタンドンフェニルイミン塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を結晶性ロタンドン誘導体としてとして得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ：１．１８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．２７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７２（１Ｈ， ｍ）， １．７７（３Ｈ， ｓ）， １．９０－２．０１（３Ｈ， ｍ）， ２．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １０．４ Ｈｚ）， ２．４２－２．５８（２Ｈ， ｍ）， ２．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．０， １５．６ Ｈｚ）， ３．０３（１Ｈ， ｍ）， ３．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ４．１６（１Ｈ， ｍ）， ４．７５－４．７６（２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．３０－７．５５ （５Ｈ ｍ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １７．２０， １８．２４， ２０．０４， ２７．９３， ３０．４１， ３１．７６， ３７．２０， ３９．１５， ４２．５２， ４５．０２， １０９．７９， １２４．７０， １２９．６１， １３６．５９， １４２．８４， １４９．４６， １４９．７４， ８８．２２， １８８．６３.
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １．００（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．１２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．６６（１Ｈ， ｍ）， １．７７（３Ｈ， ｓ）， １．７７－１．９５（４Ｈ， ｍ）， ２．０５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．２， １１．２ Ｈｚ）， ２．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ２．４８－２．６６（３Ｈ， ｍ）， ３．２８（１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝３．６， ３．６， １０．８， １４．４ Ｈｚ ）， ６．８１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ７．２ Ｈｚ）， ７．２８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， ７．２ Ｈｚ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．４１， １９．４３， ２０．２６， ２７．４６， ３０．８０， ３２．７７， ３５．７５， ３６．２６， ４０．１９， ４６．３１， １０８．６０， １１９．８１， １２２．６４， １２８．７４， １４４．４３， １５１．４３， １５３．０３， １６４．１０， １７７．４７． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２９３（Ｍ＋， １００）， ２７８（５２）， ２５２（２３）， ２３６（４９）， ２１０（３５）， ２０１（３３）， ７７（２０）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－フェニルイミン塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｃ１の結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、固体のロタンドンフェニルイミン塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を結晶性ロタンドン誘導体としてとして得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ：１．１８（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．２７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７２（１Ｈ， ｍ）， １．７７（３Ｈ， ｓ）， １．９０－２．０１（３Ｈ， ｍ）， ２．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １０．４ Ｈｚ）， ２．４２－２．５８（２Ｈ， ｍ）， ２．７２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．０， １５．６ Ｈｚ）， ３．０３（１Ｈ， ｍ）， ３．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ４．１６（１Ｈ， ｍ）， ４．７５－４．７６（２Ｈ， ｍ）， ５．２９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．３０－７．５５ （５Ｈ ｍ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １７．２０， １８．２４， ２０．０４， ２７．９３， ３０．４１， ３１．７６， ３７．２０， ３９．１５， ４２．５２， ４５．０２， １０９．７９， １２４．７０， １２９．６１， １３６．５９， １４２．８４， １４９．４６， １４９．７４， ８８．２２， １８８．６３.
【0145】
（工程３）
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
【0146】
（工程４）
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８５％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８５％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0147】
（３）結晶化化合物が結晶化化合物群ＩＩの（ｃ）の例２（アラルキルアミン）
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
【0148】
（工程２Ｂ）
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－ベンジルイミン誘導体）の合成
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－ベンジルイミン誘導体）の合成
【0149】
【化24】
【0150】
ナスフラスコに実施例２で用意したロタンドン含有組成物（ロタンドン濃度７１％，２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（４．２９ｇ，４０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を投入し、窒素雰囲気下で氷冷下に四塩化チタン（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を投入した。同温１．５時間、室温１時間で反応終了とし、飽和炭酸ナトリウム水で反応停止した後セライト濾過し、得られた濾液を層分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層に対し５％クエン酸水で水相に分配し、得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水でアルカリ性にしてトルエン抽出し直し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、１．７８ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の橙色油状の式Ａｃ２の結晶性ロタンドン誘導体前駆体（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）を得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ：１．０５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６０（１Ｈ， ｍ）， １．７７（３Ｈ， ｓ）， １．７７－１．９２（３Ｈ， ｍ）， １．９８－２．０４（２Ｈ， ｍ）， ２．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ２．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．０， １５．６ Ｈｚ）， ２．６７－２．７１（２Ｈ， ｍ）， ３．２８（１Ｈ， ｍ）， ４．５６（２Ｈ， ｓ）， ４．６９（１Ｈ， ｓ）， ４．７３（１Ｈ， ｓ）， ７．２２（１Ｈ， ｍ）， ７．３０－７．３５（４Ｈ， ｍ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．５１， １９．９１， ２０．３７， ２７．３９， ３０．９１， ３２．９１， ３５．７０， ３５．７７， ４０．３４， ４６．５０， ５６．４５， １０８．４９， １２６．２４， １２７．４０， １２８．２２， １４１．０５， １４４．５９， １５１．８２， １６１．２４， １７７．８１． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：３０７（Ｍ＋， ７２）， ２８６（３７）， ２５０（４４）， ２２６（２０）， ９１（１００）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－ベンジルイミン塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｃ２の結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、淡黄色～褐色固体のロタンドンベンジルイミン塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を結晶性ロタンドン誘導体として得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １．０２－１．０７（６Ｈ， ｍ）， １．４９（１Ｈ， ｍ）， １．６２（３Ｈ， ｓ）， ２．４０－２．４８（３Ｈ， ｍ）， ２．８７（１Ｈ， ｍ）， ３．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．４ Ｈｚ）， ３．６９（１Ｈ， ｓ）， ４．６０（２Ｈ， ｓ）， ４．７６（１Ｈ， ｓ）， ４．８２（１Ｈ， ｓ）， ７．１６－７．２４（３Ｈ， ｍ）， ７．４５－７．４８（２Ｈ ｍ）， １３．２７（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １６．８１， １７．８８， １９．５９， ２７．３５， ２９．７４， ３１．４９， ３６．６１， ３７．０５， ４２．１７， ４４．６０， ５０．１８， １０９．３１， １２７．８７， １２８．０６， １２８．５０， １３３．４７， １４１．０５， １４９．１１， １８５．８１， １８８．２７．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ：１．０５（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６０（１Ｈ， ｍ）， １．７７（３Ｈ， ｓ）， １．７７－１．９２（３Ｈ， ｍ）， １．９８－２．０４（２Ｈ， ｍ）， ２．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ２．４９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１２．０， １５．６ Ｈｚ）， ２．６７－２．７１（２Ｈ， ｍ）， ３．２８（１Ｈ， ｍ）， ４．５６（２Ｈ， ｓ）， ４．６９（１Ｈ， ｓ）， ４．７３（１Ｈ， ｓ）， ７．２２（１Ｈ， ｍ）， ７．３０－７．３５（４Ｈ， ｍ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ）（ｐｐｍ）： １７．５１， １９．９１， ２０．３７， ２７．３９， ３０．９１， ３２．９１， ３５．７０， ３５．７７， ４０．３４， ４６．５０， ５６．４５， １０８．４９， １２６．２４， １２７．４０， １２８．２２， １４１．０５， １４４．５９， １５１．８２， １６１．２４， １７７．８１． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：３０７（Ｍ＋， ７２）， ２８６（３７）， ２５０（４４）， ２２６（２０）， ９１（１００）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－ベンジルイミン塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｃ２の結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、淡黄色～褐色固体のロタンドンベンジルイミン塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を結晶性ロタンドン誘導体として得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １．０２－１．０７（６Ｈ， ｍ）， １．４９（１Ｈ， ｍ）， １．６２（３Ｈ， ｓ）， ２．４０－２．４８（３Ｈ， ｍ）， ２．８７（１Ｈ， ｍ）， ３．１０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．４ Ｈｚ）， ３．６９（１Ｈ， ｓ）， ４．６０（２Ｈ， ｓ）， ４．７６（１Ｈ， ｓ）， ４．８２（１Ｈ， ｓ）， ７．１６－７．２４（３Ｈ， ｍ）， ７．４５－７．４８（２Ｈ ｍ）， １３．２７（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １６．８１， １７．８８， １９．５９， ２７．３５， ２９．７４， ３１．４９， ３６．６１， ３７．０５， ４２．１７， ４４．６０， ５０．１８， １０９．３１， １２７．８７， １２８．０６， １２８．５０， １３３．４７， １４１．０５， １４９．１１， １８５．８１， １８８．２７．
【0151】
（工程３）
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
【0152】
（工程４）
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８３％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８３％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0153】
（４）結晶化化合物が結晶化化合物群ＩＩの（ｅ）（ヒドロキシルアミンの塩）の例
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
（工程１）
実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
【0154】
（工程２Ｂ）
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－オキシム誘導体）の合成
工程２Ｂを以下の通り実施した。
(i) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－オキシム誘導体）の合成
【0155】
【化25】
【0156】
ナスフラスコにヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０１ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を投入し、室温下に酢酸ナトリウム（１．２０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加えて２０分撹拌後に工程１で用意したロタンドン含有組成物（ロタンドン濃度７１％，２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。室温で３日反応させることで変換率９９％に至ったため反応終了とし、脱イオン水を加えた後濾紙濾過し、得られた濾過物をヘキサンで洗い込み、濾液を濃縮することで粗製を得た。シリカゲルクロマト精製（ヘキサン／酢酸エチル＝８：１～６：１）を行い、無色油状の式Ａｅの結晶性ロタンドン誘導体前駆体（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ａｚｕｌｅｎ－１－ｏｎｅ ｏｘｉｍｅ）を得た（収量２．３１ｇ，９．９０ｍｍｏｌ，収率９９．０％）。その物性は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） １．０４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．５９－１．６５（２Ｈ， ｍ）， １．７５（３Ｈ， ｓ）， １．７７－１．８８（２Ｈ， ｍ）， １．９９（１Ｈ， ｍ）， ２．１９－２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １５．２ Ｈｚ）， ２．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６ Ｈｚ）， ２．８６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １８．０ Ｈｚ）， ２．９２（１Ｈ， ｍ）， ４．６７（１Ｈ， ｓ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）１７．３４， １９．７５， ２０．３７， ２８．３９， ３０．７０， ３２．９１， ３３．２６， ３５．５２， ４１．２９， ４６．３５， １０８．５９， １３９．３３， １５１．５９， １５８．６２， １６７．３７． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２３３（Ｍ＋， ５２）， ２１６（１００）， ２０２（３５）， １７６（４８）， １６０（６２）， １４６（４２）， １３４（３７）， ９１（３９）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－オキシム塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｅの結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、白色～淡黄色固体のロタンドンオキシム塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ａｚｕｌｅｎ－１－ｏｎｅ ｏｘｉｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を結晶性ロタンドン誘導体として得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １．１６（３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８， ７．２ Ｈｚ）， １．１９（３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ）， １．７１（１Ｈ， ｍ）， １．７８（３Ｈ， ｓ）， １．８６－２．０１（３Ｈ， ｍ）， ２．１２（１Ｈ， ｍ）， ２．５２－２．８８（３Ｈ， ｍ）， ３．０３（１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝６．８， ６．８， ６．８， ６．８ Ｈｚ）， ３．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７４（１Ｈ， ｓ）， ４．７９（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）：１７．２１， １８．６３， ２０．３４， ２９．７４， ３１．４７， ３３．３３， ３６．８７， ３７．９５， ４３．７４， ４６．６９， １１０．０４， １３７．４５， １５１．７２， １７９．６６， １８３．４２．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） １．０４（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．５９－１．６５（２Ｈ， ｍ）， １．７５（３Ｈ， ｓ）， １．７７－１．８８（２Ｈ， ｍ）， １．９９（１Ｈ， ｍ）， ２．１９－２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．４０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １５．２ Ｈｚ）， ２．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ７．６ Ｈｚ）， ２．８６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １８．０ Ｈｚ）， ２．９２（１Ｈ， ｍ）， ４．６７（１Ｈ， ｓ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）， ８．３７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）１７．３４， １９．７５， ２０．３７， ２８．３９， ３０．７０， ３２．９１， ３３．２６， ３５．５２， ４１．２９， ４６．３５， １０８．５９， １３９．３３， １５１．５９， １５８．６２， １６７．３７． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２３３（Ｍ＋， ５２）， ２１６（１００）， ２０２（３５）， １７６（４８）， １６０（６２）， １４６（４２）， １３４（３７）， ９１（３９）．
(ii) 結晶性ロタンドン誘導体前駆体（ロタンドン－オキシム塩酸塩誘導体）の合成
得られた式Ａｅの結晶性ロタンドン誘導体前駆体にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて、白色～淡黄色固体のロタンドンオキシム塩酸塩（（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ａｚｕｌｅｎ－１－ｏｎｅ ｏｘｉｍｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を結晶性ロタンドン誘導体として得た。その物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： １．１６（３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．８， ７．２ Ｈｚ）， １．１９（３Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ）， １．７１（１Ｈ， ｍ）， １．７８（３Ｈ， ｓ）， １．８６－２．０１（３Ｈ， ｍ）， ２．１２（１Ｈ， ｍ）， ２．５２－２．８８（３Ｈ， ｍ）， ３．０３（１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝６．８， ６．８， ６．８， ６．８ Ｈｚ）， ３．２６（１Ｈ， ｍ）， ４．７４（１Ｈ， ｓ）， ４．７９（１Ｈ， ｓ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ， １００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）：１７．２１， １８．６３， ２０．３４， ２９．７４， ３１．４７， ３３．３３， ３６．８７， ３７．９５， ４３．７４， ４６．６９， １１０．０４， １３７．４５， １５１．７２， １７９．６６， １８３．４２．
【0157】
（工程３）
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
工程２Ｂで得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
【0158】
（工程４）
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８２％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８２％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0159】
［実施例４］本件製造方法２において結晶化化合物が（ａ）（セミカルバジド塩類）である例
（工程１）
製造方法１における実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
（工程１）
製造方法１における実施例２と同様にして、α－グアイエン含有組成物中のα－グアイエンを空気酸化してロタンドンに変換することで、ロタンドン含有組成物を用意した。
【0160】
（工程２）
実施例１で得られた式Ａａ１の結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－セミカルバゾン誘導体）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて塩酸塩に変換し、減圧下に溶媒回収を行うことで白色～淡黄色固体の結晶性ロタンドン誘導体の塩（ロタンドン－セミカルバゾン塩酸塩誘導体、（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－２－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を固体として得た。
実施例１で得られた式Ａａ１の結晶性ロタンドン誘導体（ロタンドン－セミカルバゾン誘導体）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた後、氷冷下に２ｍｏｌ／Ｌの塩化水素ジエチルエーテル溶液を加えて塩酸塩に変換し、減圧下に溶媒回収を行うことで白色～淡黄色固体の結晶性ロタンドン誘導体の塩（ロタンドン－セミカルバゾン塩酸塩誘導体、（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－２－（３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－１（２Ｈ）－ａｚｕｌｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を固体として得た。
【0161】
得られたロタンドン－セミカルバゾン塩酸塩誘導体の物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： １．１６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．１６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．６５（１Ｈ， ｍ）， １．７４（３Ｈ， ｓ）， １．８０－１．９０（３Ｈ， ｍ）， ２．０４（１Ｈ， ｍ）， ２．４５－２．６６（３Ｈ， ｍ）， ２．９４（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝６．０， ６．０， ６．０ Ｈｚ）， ３．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０， ２０．０ Ｈｚ）， ３．４０（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（１Ｈ， ｍ）， ４．７３（１Ｈ， ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｂｒ）， ８．７７ （１Ｈ， ｂｒ）， １０．３９（１Ｈ， ｂｒ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）：１７．１７， １８．３９， ２０．１６， ２８．２１， ３０．３４， ３２．１０， ３７．１９， ３７．５０， ４２．４１， ４５．３１， １０９．７４， １３９．６７， １４９．９３， １５６．７６．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： １．１６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．１６（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， １．６５（１Ｈ， ｍ）， １．７４（３Ｈ， ｓ）， １．８０－１．９０（３Ｈ， ｍ）， ２．０４（１Ｈ， ｍ）， ２．４５－２．６６（３Ｈ， ｍ）， ２．９４（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝６．０， ６．０， ６．０ Ｈｚ）， ３．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．０， ２０．０ Ｈｚ）， ３．４０（１Ｈ， ｍ）， ４．７２（１Ｈ， ｍ）， ４．７３（１Ｈ， ｓ）， ６．１８（１Ｈ， ｂｒ）， ８．７７ （１Ｈ， ｂｒ）， １０．３９（１Ｈ， ｂｒ）．
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）：１７．１７， １８．３９， ２０．１６， ２８．２１， ３０．３４， ３２．１０， ３７．１９， ３７．５０， ４２．４１， ４５．３１， １０９．７４， １３９．６７， １４９．９３， １５６．７６．
【0162】
（工程３）
工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
工程２で得られた結晶性ロタンドン誘導体を、アセトンに溶解させた後、アセトンの留去および種結晶の添加を行って再結晶させ、結晶性ロタンドン誘導体の結晶を得た。
【0163】
（工程４）
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８４％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
工程３で得られた結晶状の結晶性ロタンドン誘導体から、実施例１－１と同様に希塩酸でイミノ基の加水分解を行うことでロタンドンを遊離させ、得られたロタンドン結晶の純度は約８４％であった。なお、当該純度は実施例１－１と同様に測定した。
【0164】
［比較例１］他の精製法によるロタンドン精製の確認
化合物の純度を上げる方法として、逆抽出法が知られている。本件製造方法のとおり結晶化を行う場合に比べてどの程度高い純度が得られるかを確認した。
化合物の純度を上げる方法として、逆抽出法が知られている。本件製造方法のとおり結晶化を行う場合に比べてどの程度高い純度が得られるかを確認した。
【0165】
実施例１－２で得た精留パチュリ油をα－グアイエン含有組成物として用意し（α－グアイエン濃度４０％）、２－エチルヘキサン酸コバルトを酸化触媒として無溶媒で空気酸化を５０℃で１０時間にて行ってα－グアイエンをロタンドンに変換してロタンドン含有組成物を用意した。得られたロタンドン含有組成物にトルエンを加えて常法に従って共沸脱水処理を行った後、実施例２の（２）（i）に従いｎ－ブチルアミンを四塩化チタン存在下でロタンドンと反応させてイミンのロタンドン誘導体を得た。そして、本件製造方法のように再結晶処理を行わずに、５％クエン酸水及びトルエンで逆抽出した後に２５％水酸化ナトリウム水によりアルカリ性にしてトルエンで抽出することでロタンドン誘導体の精製を行った。溶媒回収後の濃縮物に対し、２０％含水テトラヒドロフラン及びシリカゲルを加えて５０℃で加水分解することによりロタンドンを遊離させた。遊離により得られたロタンドンの純度をＧＣにより測定したところ、純度は６５％にとどまり、ＧＣチャートによれば、ロタンドンのピーク近傍に分子量が同じ異性体類と思われるピークが複数見られた。
［純度測定条件］
カラム： ＴＣ－ＷＡＸ（３０ｍＬ. ｘ ０．５３ｍｍＩ．Ｄ． ｘ １μｍ ｄｆ）
温度条件： １６０℃－１０℃／ｍｉｎ－２２０℃
スプリット比： ２０：１
線速度： ６０ｃｍ／ｓ
注入口温度： ２２０℃
検出器温度： ２２０℃
［純度測定条件］
カラム： ＴＣ－ＷＡＸ（３０ｍＬ. ｘ ０．５３ｍｍＩ．Ｄ． ｘ １μｍ ｄｆ）
温度条件： １６０℃－１０℃／ｍｉｎ－２２０℃
スプリット比： ２０：１
線速度： ６０ｃｍ／ｓ
注入口温度： ２２０℃
検出器温度： ２２０℃
【0166】
［比較例２］本件結晶化化合物以外の化合物の例
工程２で本件結晶化化合物に代えてＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、ロタンドン－オキシムメチルエーテル誘導体を生成させた場合について示す。
工程２で本件結晶化化合物に代えてＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、ロタンドン－オキシムメチルエーテル誘導体を生成させた場合について示す。
【0167】
【化26】
【0168】
ナスフラスコにロタンドン（２．１８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍｌ）を投入し、室温下にＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を投入した。室温下に終夜反応させた後、飽和食塩水に注いでトルエン抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた粗製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(ヘキサン／酢酸エチル＝２０:１)、無色油状の（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）－３，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｒｏｐ－１－ｅｎ－２－ｙｌ－３，４，５，６，７，８－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ａｚｕｌｅｎ－１－ｏｎｅ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｍｅ （１．９１ｇ，７．７２ｍｍｏｌ，収率７７．２％）を得た。この化合物は実施例３（１）と同様にして塩酸塩に変換しても塩酸塩にはならず、従って結晶性の塩には誘導出来なかった。
【0169】
式１０の化合物の物性値は以下のとおりであった。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ） １．０２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７４－１．８９（４Ｈ， ｍ）， １．７５（３Ｈ， ｓ）， １．９７（１Ｈ， ｍ）， ２．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， １８．８ Ｈｚ）， ２．１９（１Ｈ， ｍ）， ２．３９（１Ｈ， ｍ）， ２．６０（１Ｈ， ｍ）， ２．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， １８．８ Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ， ｍ）， ３．８７（３Ｈ， ｓ）， ４．６７（１Ｈ， ｓ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）． １３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）１７．３２， １９．７１， ２０．３７， ２８．０１， ２９．６８， ３０．７８， ３２．８４， ３３．７８， ３５．４４， ４１．２２， ４６．３８， ６１．５０， １０８．５２， １３９．５４， １５１．６８， １５８．１８， １６６．３２． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２４７（Ｍ＋， ８１）， ２１６（１００）， ２０１（２０）， １９０（２４）， １６０（２７）， １４６（３２）， ９１（２３）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ） １．０２（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．０７（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７４－１．８９（４Ｈ， ｍ）， １．７５（３Ｈ， ｓ）， １．９７（１Ｈ， ｍ）， ２．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， １８．８ Ｈｚ）， ２．１９（１Ｈ， ｍ）， ２．３９（１Ｈ， ｍ）， ２．６０（１Ｈ， ｍ）， ２．７８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２， １８．８ Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ， ｍ）， ３．８７（３Ｈ， ｓ）， ４．６７（１Ｈ， ｓ）， ４．７１（１Ｈ， ｓ）． １３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， １００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）１７．３２， １９．７１， ２０．３７， ２８．０１， ２９．６８， ３０．７８， ３２．８４， ３３．７８， ３５．４４， ４１．２２， ４６．３８， ６１．５０， １０８．５２， １３９．５４， １５１．６８， １５８．１８， １６６．３２． ＭＳ（ＥＩ， ７０ ｅＶ）：２４７（Ｍ＋， ８１）， ２１６（１００）， ２０１（２０）， １９０（２４）， １６０（２７）， １４６（３２）， ９１（２３）．
【0170】
［実施例のまとめ］
以上の実施例および比較例に示すように、ロタンドンの製造方法においては、公知の純度向上方法である逆抽出法では、同じ分子量の異性体類が存在しやすい場合にそれらを除去できない問題が発生し得る一方で、本件製造方法では結晶化によって不純物の非常に少ない結晶が得られるためロタンドンを高純度で得られるという有利な効果を奏することが確認された。
以上の実施例および比較例に示すように、ロタンドンの製造方法においては、公知の純度向上方法である逆抽出法では、同じ分子量の異性体類が存在しやすい場合にそれらを除去できない問題が発生し得る一方で、本件製造方法では結晶化によって不純物の非常に少ない結晶が得られるためロタンドンを高純度で得られるという有利な効果を奏することが確認された。
【0171】
なお、本明細書の実施例はいずれもロタンドン含有組成物としてα－グアイエン含有組成物を酸化したものを用いたが、本件製造方法の原理に基づけば、ロタンドン含有組成物がα－グアイエン含有組成物の酸化物でなくともロタンドンを含有する組成物であれば、本件製造方法を適用可能である。