知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所の特許一覧 ▶ 国立大学法人 東京医科歯科大学の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024106274
(43)【公開日】2024-08-07
(54)【発明の名称】糖応答性ゲル
(51)【国際特許分類】
A61K 9/06 20060101AFI20240731BHJP
A61M 37/00 20060101ALI20240731BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240731BHJP
A61K 38/28 20060101ALI20240731BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240731BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240731BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240731BHJP
【ＦＩ】
A61K9/06
A61M37/00 530
A61K45/00
A61K38/28
A61K47/18
A61K47/24
A61K47/32
【審査請求】未請求
【請求項の数】9
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023010533
(22)【出願日】2023-01-26
(71)【出願人】
【識別番号】317006683
【氏名又は名称】地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所
(71)【出願人】
【識別番号】504179255
【氏名又は名称】国立大学法人 東京医科歯科大学
(74)【代理人】
【識別番号】100106297
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 克博
(74)【代理人】
【識別番号】100130845
【弁理士】
【氏名又は名称】渡邉 伸一
(72)【発明者】
【氏名】伊藤 美智子
(72)【発明者】
【氏名】松本 裕子
(72)【発明者】
【氏名】金井 紗綾香
(72)【発明者】
【氏名】松元 亮
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076BB32
4C076CC21
4C076DD52P
4C076DD62
4C076EE13
4C076EE16
4C076FF31
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA17
4C084DB34
4C084MA67
4C084NA05
4C084NA12
4C084ZC35
4C267AA71
4C267GG02
4C267GG16
4C267GG41
(57)【要約】 （修正有）
【課題】光重合反応により製造する糖応答性ゲルであって、糖濃度の変化に対する応答が正確な糖応答性ゲル、およびこれを用いた薬剤送達デバイスを提供する。
【解決手段】本実施形態は、（Ａ）所定のゲル化剤と；（Ｂ）所定の式で表されるフェニルボロン酸系単量体と；（Ｃ）所定の式で表されるヒドロキシル系単量体と；（Ｄ）架橋剤と；（Ｅ）光重合開始剤と；を含む混合物の重合反応物を含み、（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である、糖応答性ゲルに関する。
【選択図】なし
【解決手段】本実施形態は、（Ａ）所定のゲル化剤と；（Ｂ）所定の式で表されるフェニルボロン酸系単量体と；（Ｃ）所定の式で表されるヒドロキシル系単量体と；（Ｄ）架橋剤と；（Ｅ）光重合開始剤と；を含む混合物の重合反応物を含み、（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である、糖応答性ゲルに関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤と；
（Ｂ）下記一般式（１）：
［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含む混合物の重合反応物を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である、糖応答性ゲル。
（Ｂ）下記一般式（１）：
【化1】
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
【化2】
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含む混合物の重合反応物を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である、糖応答性ゲル。
【請求項2】
前記架橋剤が、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を含む、請求項１に記載の糖応答性ゲル。
【請求項3】
前記一般式（１）で表されるフェニルボロン酸系単量体が、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）を含む、請求項１または２に記載の糖応答性ゲル。
【請求項4】
前記一般式（２）で表される単量体がＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）を含む、請求項１又は２に記載の糖応答性ゲル。
【請求項5】
前記ゲル化剤が、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）を含む、請求項１または２に記載の糖応答性ゲル。
【請求項6】
請求項１または２の糖応答性ゲルを含む、薬剤送達デバイス。
【請求項7】
体内埋込型、又はマイクロニードル型のデバイスである、請求項６記載の薬剤送達デバイス。
【請求項8】
インスリンの送達に使用するためのデバイスである、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項9】
（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤と；
（Ｂ）下記一般式（１）：
［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である混合物を調製する工程と、
前記混合物に光を照射して重合反応させる工程と、
を含む、糖応答性ゲルの製造方法。
（Ｂ）下記一般式（１）：
【化3】
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
【化4】
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である混合物を調製する工程と、
前記混合物に光を照射して重合反応させる工程と、
を含む、糖応答性ゲルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、糖応答性ゲル及び、当該ゲルを用いた薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【0002】
血中のグルコース濃度（血糖値）は、インスリンなど様々なホルモンの働きによって一定の範囲内に調整されているが、この調整機能が破綻すると、血液中の糖分が異常に増加し、糖尿病になる。糖尿病の治療では、通常、血中グルコース濃度の測定及びインスリンの注射が行われる。しかし、インスリンの過剰摂取は、脳の損傷を引き起こすことがある。したがって、糖尿病の治療においては、血中グルコース濃度に応じてインスリンの送達量を調整することが重要である。
【0003】
ところで、グルコースと可逆的に結合することができるフェニルボロン酸（ＰＢＡ）は、グルコースの検知及び自己調節型のインスリン送達に極めて有効であり、このようなフェニルボロン酸の性質を利用したインスリン送達デバイスの開発が進められている。例えば、特許文献１には、ｐＫａ７．４以下、温度３５℃～４０℃の生体条件下で、グルコース濃度が高くなると、これに応じてゲル本体からインスリンを放出させることができるともに、グルコース濃度が低くなると、当該ゲル本体から放出されるインスリンを抑制できる糖応答性ゲル、及びインスリン投与デバイスが開示されている。また、特許文献２（特開２０１６－２０９３７２号公報）には、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部と、ゲル充填部に囲まれたインスリン水溶液充填部と、ゲル充填部を収容する、インスリン放出用の開口部を有するカテーテル又は針と、を有するインスリン送達デバイスが開示されている。
【0004】
例えば、特許文献２に開示されたインスリン送達デバイスによれば、ゲル充填部はカテーテル又は針の内部に収容された状態で皮下に挿入される。この状態で血液中のグルコース濃度が高くなると、ゲル充填部のゲル組成物がグルコースと結合して膨張し、ゲル充填部に拡散しているインスリンが、カテーテル又は針の開口部を通じて血液中に放出される。グルコース濃度が低い場合はゲル組成物が収縮し、インスリンの放出が抑制される。これによって、グルコース濃度に応じたインスリンの送達が可能となる。
【0005】
特許文献３には、フェニルボロン酸系単量体と所定の式で表されるヒドロキシル系単量体を含む組成物から得られる糖応答性ゲルが、優れた温度耐性を示すことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開２０１５－１１０６２３号公報
【特許文献2】特開２０１６－２０９３７２号公報
【特許文献3】ＷＯ２０１９／２３０９６１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
特許文献１～３では、糖応答性ゲルを、単量体を熱重合することにより作製している。一方、現在、糖応答性ゲルの量産性を向上させるため、光重合反応によりゲルを製造することが検討されている。一般的に、熱重合と光重合では反応機構が異なるために、光重合を適用するには製造条件を変更する必要があり、それにより糖応答性ゲルの特性にも影響を与えることが考えられる。また、糖濃度の変化に対する応答がより正確で、かつ、所定の糖濃度（例えば正常血糖値）以下のときの薬剤（例えばインスリン）のもれを十分に抑制でき、かつ、温度変化に対する耐性が高い糖応答性ゲルの開発が求められていた。そこで本願発明の一実施形態は、光重合反応により製造する糖応答性ゲルであって、糖濃度の変化に対する応答が正確で、かつ、温度変化に対する耐性を備えた糖応答性ゲル、およびこれを用いた薬剤送達デバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本実施形態の好ましい態様は下記のとおりである。
【0009】
１．（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤と；
（Ｂ）下記一般式（１）：
［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含む混合物の重合反応物を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である、糖応答性ゲル。
（Ｂ）下記一般式（１）：
【化1】
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
【化2】
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含む混合物の重合反応物を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である、糖応答性ゲル。
【0010】
２．前記架橋剤が、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を含む、上記項１に記載の糖応答性ゲル。
【0011】
３．前記一般式（１）で表されるフェニルボロン酸系単量体が、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）を含む、上記項１または２に記載の糖応答性ゲル。
【0012】
４．前記一般式（２）で表される単量体がＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）を含む、上記項１～３のいずれか一項に記載の糖応答性ゲル。
【0013】
５．前記ゲル化剤が、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）を含む、上記項１～４のいずれか一項に記載の糖応答性ゲル。
【0014】
６．上記項１～５のいずれか一項に記載の糖応答性ゲルを含む、薬剤送達デバイス。
【0015】
７．体内埋込型、又はマイクロニードル型のデバイスである、上記項６記載の薬剤送達デバイス。
【0016】
８．インスリンの送達に使用するためのデバイスである、上記項６または７に記載の薬剤送達デバイス。
【0017】
９．（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤と；
（Ｂ）下記一般式（１）：
［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である混合物を調製する工程と、
前記混合物に光を照射して重合反応させる工程と、
を含む、糖応答性ゲルの製造方法。
（Ｂ）下記一般式（１）：
【化3】
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
【化4】
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、（Ｄ）架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である混合物を調製する工程と、
前記混合物に光を照射して重合反応させる工程と、
を含む、糖応答性ゲルの製造方法。
【発明の効果】
【0018】
本実施形態によると、糖濃度の変化に対する応答性がより正確な糖応答性ゲルおよびこれを用いた薬剤送達デバイスを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】本発明の一実施形態によるマイクロニードルの側面図である。
【図2A】リザーバを有するマイクロニードルの一形態の断面図である。
【図2B】リザーバを有するマイクロニードルの他の形態の断面図である。
【図2C】リザーバを有するマイクロニードルのさらに他の形態の断面図である。
【図4】例１の結果を示す図である。
【図5】例２の結果を示す図である。
【図6】製造例３で製造したインスリンを内包するゲルタブレット１および５の写真である。
【図7】例３のグルコース負荷試験でゲルタブレットが埋め込まれたマウスの写真である。
【図8】例３のグルコース負荷試験でゲルタブレットの埋め込み前後の血糖値の変化を示す図である。
【図9】例３のグルコース負荷試験における血糖値の変化を示す図である。
【図10】例３グルコース負荷試験における血漿インスリン濃度の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0020】
＜糖応答性ゲル＞
本実施形態の糖応答性ゲル（「ゲル組成物」、「ゲル」とも記載）は、以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用するものである。
本実施形態の糖応答性ゲル（「ゲル組成物」、「ゲル」とも記載）は、以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用するものである。
【0021】
【化5】
【0022】
水中で解離したフェニルボロン酸（ＰＢＡ）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると、ボロン酸にグルコースが結合してゲルの体積が膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。薬剤送達用デバイスにゲルを充填した状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者らが「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。本発明の一実施態様に係るインスリン送達デバイスはこの性質をインスリンの放出制御のために利用するものである。
【0023】
本実施形態の糖応答性ゲルは、
（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤と；
（Ｂ）下記一般式（１）：
［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含む混合物の重合反応物を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である。本実施形態の糖応答性ゲルは、成分（Ａ）～成分（Ｄ）に基づく単量体ユニットを含む共重合体である。なお、本明細書において「単量体ユニット」という用語は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、「単量体」の文言を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。以下、本発明を詳細に説明する。
（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤と；
（Ｂ）下記一般式（１）：
【化6】
で表されるフェニルボロン酸系単量体と；
（Ｃ）下記一般式（２）：
【化7】
で表されるヒドロキシル系単量体と；
（Ｄ）架橋剤と；
（Ｅ）光重合開始剤と；
を含む混合物の重合反応物を含み、
（成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計）：成分（Ｃ）のモル比が、４．５：１～６．５：１の範囲内であり、かつ、
成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計に対し、架橋剤の割合が１．５ｍｏｌ％以上４ｍｏｌ％以下である。本実施形態の糖応答性ゲルは、成分（Ａ）～成分（Ｄ）に基づく単量体ユニットを含む共重合体である。なお、本明細書において「単量体ユニット」という用語は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、「単量体」の文言を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。以下、本発明を詳細に説明する。
【0024】
＜（Ａ）ゲル化剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤（「成分（Ａ）」とも記載）を含む。ゲル化剤は、糖応答性ゲルの主鎖を形成する。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ａ）Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種を含むゲル化剤（「成分（Ａ）」とも記載）を含む。ゲル化剤は、糖応答性ゲルの主鎖を形成する。
【0025】
ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系化合物（アクリルアミド基またはメタクリルアミド基を１個有する化合物）が挙げられる。ゲル化剤としては、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）からなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物を含むのが好ましく、二種以上を含んでもよい。
【0026】
ゲル化剤（成分（Ａ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、５０ｍｏｌ％以上、６０ｍｏｌ％以上、７０ｍｏｌ％以上、又は８０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、ゲル化剤は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。一実施形態において、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対するゲル化剤の濃度は、好ましくは５０ｍｏｌ％以上、より好ましくは６０ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは６５ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは９０ｍｏｌ％以下、より好ましくは８０ｍｏｌ％以下である。
【0027】
＜（Ｂ）フェニルボロン酸系単量体＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｂ）下記一般式（１）：
［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
で表されるフェニルボロン酸系単量体（「成分（Ｂ）」、単に「フェニルボロン酸系単量体」、「フェニルボロン酸」とも記載）を含む。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｂ）下記一般式（１）：
【化8】
で表されるフェニルボロン酸系単量体（「成分（Ｂ）」、単に「フェニルボロン酸系単量体」、「フェニルボロン酸」とも記載）を含む。
【0028】
上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により成分（Ａ）のゲル化剤、成分（Ｃ）のヒドロキシル系単量体、および成分（Ｄ）の架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。
【0029】
フェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。
【0030】
一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
【0031】
上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、Ｒが水素であり、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、ＡｍＥＣＦＰＢＡ）である。
【0032】
一般式（１）で表されるフェニルボロン酸系単量体（成分（Ｂ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、一般式（１）で表されるフェニルボロン酸系単量体は、例えば、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。一実施形態において、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対するフェニルボロン酸系単量体の濃度は、例えば、好ましくは５ｍｏｌ％以上、より好ましくは１０ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは３０ｍｏｌ％以下、より好ましくは２５ｍｏｌ％以下である。
【0033】
＜（Ｃ）ヒドロキシル系単量体＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｃ）下記一般式（２）：
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｃ）下記一般式（２）：
【0034】
【化9】
で表されるヒドロキシル系単量体（「成分（Ｃ）」、単に「ヒドロキシル系単量体」とも記載）を含む。ヒドロキシル系単量体を用いることにより、温度変化に対する耐性が高く、特に低温において薬剤を多量に放出してしまうのを抑制できるゲルを形成できる。
【0035】
上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束するものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
【0036】
上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。
【0037】
一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体（成分（Ｃ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、８ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１２ｍｏｌ％以上、１３ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対する一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体（成分（Ｃ））の濃度は、例えば、２１ｍｏｌ％以下、２０ｍｏｌ％以下、１８ｍｏｌ％以下、１７ｍｏｌ％以下、１６ｍｏｌ％以下、１５ｍｏｌ％以下、１４ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対する成分（Ｃ）の好ましい濃度範囲としては、例えば、好ましくは１１ｍｏｌ％以上、より好ましくは１２ｍｏｌ以上、さらに好ましくは１３ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは２０ｍｏｌ％以下、より好ましくは１８ｍｏｌ％以下、さらに好ましくは１６ｍｏｌ％以下、よりさらに好ましくは１５ｍｏｌ％以下である。
【0038】
＜（Ｄ）架橋剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｄ）架橋剤（「成分（Ｄ）」とも記載）を含む。架橋剤としては、生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、好ましくは分子内にアクリルアミド基またはメタクリルアミド基を少なくとも２つ有する化合物が挙げられる。架橋剤としては、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）等が挙げられる。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｄ）架橋剤（「成分（Ｄ）」とも記載）を含む。架橋剤としては、生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、好ましくは分子内にアクリルアミド基またはメタクリルアミド基を少なくとも２つ有する化合物が挙げられる。架橋剤としては、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）等が挙げられる。
【0039】
架橋剤（成分（Ｄ））は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、１ｍｏｌ％以上、１．５ｍｏｌ％以上、２ｍｏｌ％以上、２．３ｍｏｌ％以上、２．５ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、成分（Ｄ）は、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、５ｍｏｌ％以下、４．５ｍｏｌ％以下、４ｍｏｌ％以下、３．５ｍｏｌ％以下、３ｍｏｌ％以下、２．５ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲は、上記の上限と下限が組み合わされる。
【0040】
＜（Ｅ）光重合開始剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｅ）光重合開始剤（「成分（Ｅ）とも記載）を含む。光重合開始剤は、紫外線等の活性光線の照射により、ラジカル、酸、塩基等を発生するものであり、モノマーの種類等に応じて適宜選択でき、光ラジカル重合開始剤を用いることが好ましい。
本実施形態の糖応答性ゲルの調製に使用する混合物は、（Ｅ）光重合開始剤（「成分（Ｅ）とも記載）を含む。光重合開始剤は、紫外線等の活性光線の照射により、ラジカル、酸、塩基等を発生するものであり、モノマーの種類等に応じて適宜選択でき、光ラジカル重合開始剤を用いることが好ましい。
【0041】
光ラジカル重合開始剤としては、波長４０５ｎｍよりも短波長の紫外線に対して感度を有するものが好ましく、光源から発せられるエネルギーを十分に活用でき、生産性に優れる観点から、極大吸収波長が３００ｎｍ～４００ｎｍであると好ましく、３００ｎｍ～３８０ｎｍであるとより好ましい。光ラジカル重合開始剤としては、特に限定はされないが、例えば、アルキルフェノン系ラジカル重合開始剤、アシルフォスフィンオキサイド系ラジカル重合開始剤、オキシムエステル系ラジカル重合開始剤等が挙げられる。これら光重合開始剤は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0042】
アルキルフェノン系光重合開始剤としては、例えば、２，２－ジメトキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ６５１）、１－ヒドロキシ－シクロヘキシル－フェニル－ケトン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ １８４）、２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ １１７３）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロパン－１－オン、２－ヒロドキシ－１－｛４－［４－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピオニル）－ベンジル］フェニル｝－２－メチル－プロパン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ １２７）、２－メチル－１－（４－メチルチオフェニル）－２－モルフォリノプロパン－１－オン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ９０７）、２－ベンジル－２－ジメチルアミノ－１－（４－モルフォリノフェニル）－ブタノン－１、２－（ジメチルアミノ）－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－［４－（４－モルホリニル）フェニル］－１－ブタノン（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ３７９ＥＧ）などが挙げられる。
【0043】
アシルフォスフィンオキサイド系光重合開始剤としては、例えば、２，４，６－トリメチルベンゾイル－ジフェニル－フォスフィンオキサイド（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ＴＰＯ Ｈ）、ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）－フェニルフォスフィンオキサイド（ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社、Ｏｍｎｉｒａｄ ８１９）が挙げられる。
【0044】
オキシムエステル系ラジカル重合開始剤としては、１－［４－（フェニルチオ）フェニル］－１，２－オクタンジオン－２－（Ｏ－ベンゾイルオキシム）（商品名：ＯｍｎｉｒａｄＯＸＥ－０１、ＩＧＭ Ｒｅｓｉｎｓ社製）等が挙げられる。
【0045】
光重合開始剤（成分（Ｅ））の含有量は、特に限定はされないが、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計に対して、例えば、好ましくは１ｍｏｌ％以上、より好ましくは２ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは１１ｍｏｌ％以下、より好ましくは５ｍｏｌ％以下である。また、重合反応を溶媒中で行う場合は、光重合開始剤の濃度は、例えば、好ましくは１．３（ｗ／ｖ）％以上、より好ましくは１．６（ｗ／ｖ）％以上、さらに好ましくは３．２（ｗ／ｖ）％以上であり、また、好ましくは１５．０（ｗ／ｖ）％以下、より好ましくは１０（ｗ／ｖ）％以下、さらに好ましくは７（ｗ／ｖ）％以下である。光重合開始剤の含有量が少なすぎると重合が不十分になってしまう場合がある。一方、光重合開始剤の含有量が多すぎるとゲルが不均一化し脆くなってしまう場合がある。
【0046】
糖応答性ゲルの好ましい一実施形態として、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、光重合開始剤として２，２－ジメトキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－オンを、所定の仕込みモル比で混合した混合物の重合物が挙げられる。本実施形態の糖応答性ゲルのより好ましい態様として、例えば、（ＮＩＰＭＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ／２，２－ジメトキシ－１，２－ジフェニルエタン－１－オン）の仕込みモル比を６５～７０／１０～１５／１０～１５／１～５／１～５に調整した混合物の重合物が挙げられる。一例として６８．６６／１２．１１／１３．４６／２．８／２．９４に調整するのが好ましい。
【0047】
本発明の発明者らは、光重合反応により作製する糖応答性ゲルの組成について詳細に検討した。その結果、（成分（Ａ）と成分（Ｂ）の合計）：成分（Ｃ）のモル比を所定の範囲内にし、かつ、成分（Ｄ）の架橋剤の濃度を所定の範囲内にする（すなわち架橋密度を所定の範囲内にする）ことにより、温度変化がある場合でも、糖濃度の変化に対する応答性が正確で、かつ、糖濃度が正常値以下のときは薬剤の放出（もれ）の抑制に優れるゲルが得られることを見出した。通常、ヒトを含む哺乳動物の体温はほぼ一定に保たれているが、例えば、薬剤送達デバイスによる治療を開始するにあたって、患者に麻酔を行った後や、体内に薬剤送達デバイスを装着した直後などに、患者の体温が一時的に低下する場合がある。このような場合でも本実施形態の糖応答性ゲルは、糖濃度の変化に対する応答性が正確で、かつ、糖濃度が正常値以下のときは薬剤の放出（もれ）の抑制に優れるものである。
【0048】
本実施形態の糖応答性ゲルを調製するための混合物は、（成分（Ａ）のゲル化剤と成分（Ｂ）のフェニルボロン酸系単量体との合計）：成分（Ｃ）のヒドロキシル系単量体のモル比（「（Ａ＋Ｂ）：Ｃのモル比」とも記載）が、４．５：１～６．５：１であるのが好ましく、４．８：１～６．３：１であるのがより好ましく、５．０：１～６．３：１であるのがさらに好ましく、５．５：１～６．３：１であるのがよりさらに好ましい。成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計量が成分（Ｃ）の量に対して小さすぎると、糖濃度が正常値以下のときにも薬剤が放出されてしまったり、糖濃度の変化に正確に応答できなかったりする場合がある。成分（Ａ）と成分（Ｂ）との合計量が成分（Ｃ）の量に対して大きすぎると、グルコース濃度が高いときに薬剤を放出しにくくなってしまう場合がある。
【0049】
本実施形態の糖応答性ゲルを調製するための混合物において、成分（Ａ）、成分（Ｂ）、および成分（Ｃ）の合計１００ｍｏｌ％に対する成分（Ｄ）の架橋剤の割合（「架橋密度」とも記載）が、好ましくは１．５ｍｏｌ％以上、より好ましくは２．０ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは２．５ｍｏｌ％以上、よりさらに好ましくは２．８ｍｏｌ％以上であり、また、好ましくは４ｍｏｌ％以下、より好ましくは３．５ｍｏｌ％以下である。架橋密度が小さすぎると成形性および強度に劣るゲルとなってしまう場合があり、一方、架橋密度が大きすぎると、薬剤の放出量が十分でなくなってしまう場合がある。また、架橋密度を上記範囲内にすることにより、糖濃度の変化に対してゲルがより正確に応答できる。
【0050】
糖応答性ゲルは、必要に応じて、シルクフィブロイン、ポリグリセロール等の他の成分を含んでもよく、他の成分と複合体を形成していてもよい。
【0051】
一実施態様において、糖応答性ゲルの調製に使用する混合物の全量１００質量％中、成分（Ａ）～成分（Ｅ）の合計含有量が、９０質量％以上が好ましく、９５質量％以上がより好ましく、１００質量％であってもよい。
【0052】
＜糖応答性ゲルの調製方法＞
ゲルは、上記成分（Ａ）～（Ｅ）を混合し、光重合反応によりモノマーを共重合させて調製することができる。各成分を混合する順序および手段は特に制限されない。成分の混合は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でも例えば、メタノール水溶液、２－メトキシエタノールを溶媒として好ましく用いることができ、特に２－メトキシエタノールが好ましい。溶媒を用いてゲルを調製する場合、特に限定はされないが、溶液中の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の合計のモノマー濃度が溶液中１～１０Ｍであるのが好ましく、３～８Ｍであるのがより好ましい。なお、本明細書において、単位「Ｍ」は、「ｍｏｌ／Ｌ」を意味する。混合手段としては、例えば超音波分散装置等の公知の装置を用いることができる。混合時の温度は特に限定されず、たとえば室温（好ましくは５～４０℃、より好ましくは１０～３５℃）であってよい。一態様において、成分（Ａ）～成分（Ｄ）を混合して得られたモノマー溶液を調製し、重合反応の直前に成分（Ｅ）をこれに添加してプレゲル溶液としてもよい。別の一態様においては、組成の異なる２つ以上のモノマー溶液を調製し、所望の組成になるように混合して得られた混合物に、成分（Ｅ）を添加してもよい。
ゲルは、上記成分（Ａ）～（Ｅ）を混合し、光重合反応によりモノマーを共重合させて調製することができる。各成分を混合する順序および手段は特に制限されない。成分の混合は溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの２種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でも例えば、メタノール水溶液、２－メトキシエタノールを溶媒として好ましく用いることができ、特に２－メトキシエタノールが好ましい。溶媒を用いてゲルを調製する場合、特に限定はされないが、溶液中の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の合計のモノマー濃度が溶液中１～１０Ｍであるのが好ましく、３～８Ｍであるのがより好ましい。なお、本明細書において、単位「Ｍ」は、「ｍｏｌ／Ｌ」を意味する。混合手段としては、例えば超音波分散装置等の公知の装置を用いることができる。混合時の温度は特に限定されず、たとえば室温（好ましくは５～４０℃、より好ましくは１０～３５℃）であってよい。一態様において、成分（Ａ）～成分（Ｄ）を混合して得られたモノマー溶液を調製し、重合反応の直前に成分（Ｅ）をこれに添加してプレゲル溶液としてもよい。別の一態様においては、組成の異なる２つ以上のモノマー溶液を調製し、所望の組成になるように混合して得られた混合物に、成分（Ｅ）を添加してもよい。
【0053】
本実施形態の糖応答性ゲルは、成分（Ａ）～（Ｅ）を含むプレゲル溶液に光照射をすることによりモノマーが重合反応することにより得られる。照射する光の具体例としては、可視光、紫外光、赤外光、Ｘ線、α線、β線およびγ線からなる群より選択される１種以上の光や活性電子線が挙げられる。中でも、重合反応の進行を制御し易い点や、光重合装置として広範に用いられているものが使用できるという点で、紫外光が好ましい。光源としては、例えば、低圧水銀ランプ、中圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ、超高圧水銀ランプ、キセノンランプ、ハロゲンランプ、カーボンアーク灯、タングステンランプ、ガリウムランプ、エキシマレーザー、ＬＥＤ光源、ケミカルランプ、ブラックライトランプ、マイクロウェーブ励起水銀灯、メタルハライドランプ等が挙げられる。
【0054】
紫外光で光重合反応を行う場合、紫外線照射強度は、特に限定はされないが、好ましくは１０～３，０００ｍＷ／ｃｍ２、より好ましくは１０～１０００ｍＷ／ｃｍ２、さらに好ましくは１０～５００ｍＷ／ｃｍ２である。紫外線照射強度は、好ましくは光重合開始剤の活性化に有効な波長領域における強度である。光を照射する時間は、好ましくは０．１秒～１０分であり、より好ましくは０．１秒～５分、さらに好ましくは０．１秒～３分、である。このような紫外線照射強度で１回または複数回照射すると、その積算光量は、好ましくは１０～３，０００ｍＪ／ｃｍ２、より好ましくは５０～２，０００ｍＪ／ｃｍ２、さらに好ましくは１００～１，０００ｍＪ／ｃｍ２である。
【0055】
＜薬剤送達用デバイス＞
本発明の一実施形態は、上記糖応答性ゲルを含む薬剤送達用デバイス（「薬剤送達デバイス」、または、単に「デバイス」とも記載）に関する。薬剤送達用デバイスは、好ましくはインスリンの送達に使用されるものである。本発明に係る薬剤送達デバイスは、体内埋込型、マイクロニードル型、タブレット型等、任意の形態をとりうる。体内埋込型のデバイスについては、例えば、特開２０１６－２０９３７２号公報及び国際公開パンフレットＷＯ２０１７／０６９２８２号を参照することができる。また、薬剤送達用デバイスは、ゲルタブレットとして体内に埋め込まれてもよい（後述の実施例参照）。ゲルタブレットの形状、大きさは特に限定されない。
本発明の一実施形態は、上記糖応答性ゲルを含む薬剤送達用デバイス（「薬剤送達デバイス」、または、単に「デバイス」とも記載）に関する。薬剤送達用デバイスは、好ましくはインスリンの送達に使用されるものである。本発明に係る薬剤送達デバイスは、体内埋込型、マイクロニードル型、タブレット型等、任意の形態をとりうる。体内埋込型のデバイスについては、例えば、特開２０１６－２０９３７２号公報及び国際公開パンフレットＷＯ２０１７／０６９２８２号を参照することができる。また、薬剤送達用デバイスは、ゲルタブレットとして体内に埋め込まれてもよい（後述の実施例参照）。ゲルタブレットの形状、大きさは特に限定されない。
【0056】
薬剤送達用デバイスでは、ゲル中に予め薬剤（例えばインスリン）が含まれていてもよい。そのためには、所定濃度の薬剤が含まれた水溶液（例えばリン酸緩衝水溶液）中にゲルを浸すことにより、ゲル内に薬剤を拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、薬剤を内包（ローディング）させ、デバイスに充填可能なゲルを得ることができる。
【0057】
本実施形態において、薬剤送達用デバイスの糖応答性ゲル中には、予め薬剤（例えばインスリン）が含まれていることが好ましい。そのためには、薬剤が所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内に薬剤を拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、薬剤を内包（ローディング）し、デバイスに充填可能なゲルを得ることができる。
【0058】
本実施形態の糖応答性ゲルでは、フェニルボロン酸系単量体及びヒドロキシル系単量体がゲル化剤及び架橋剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンなどの薬剤を拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。これにより、生理的条件下（例えば、ｐＫａ７．４以下、温度３５℃～４０℃）において、グルコース濃度が高くなると膨張して脱水収縮層が消失し、ゲル内の薬剤（例えばインスリン）を外部へ放出させることができる。一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内の薬剤（例えばインスリン）が外部へ放出されることを抑制できる。従って、本発明で使用する糖応答性ゲルは、グルコース濃度に応答して薬剤（例えばインスリン）を自律的に放出させることができる。
【0059】
＜薬剤＞
本実施形態の糖応答性ゲルを用いて送達されうる薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。
本実施形態の糖応答性ゲルを用いて送達されうる薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。
【0060】
＜マイクロニードル＞
薬剤送達用デバイスの一例として、マイクロニードルについて説明する。図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分である。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、マイクロニードル１０の使用時に皮膚に穿刺される部分であり、鋭利な先端を有する。ベース部１００とニードル１１０とは、別々の材料で作られていてもよいし、同じ材料で作られてもよい。ベース部１００とニードル１１０とが同じ材料で作られている場合、これらは同時に作製することができる。少なくともニードル１１０は、親水性を有しており、マイクロニードル１０の使用前は、薬剤が浸透することによって内部に薬剤を担持している。ニードル１１０は、皮膚に穿刺される前は皮膚に穿刺されるのに十分な高い力学的強度を有し、かつ、皮膚に穿刺されると直ちに吸水して薬剤を放出する性質を有する。本明細書においては、マイクロニードルのことを「薬剤送達マイクロニードル」とも記載する。
薬剤送達用デバイスの一例として、マイクロニードルについて説明する。図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分である。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、マイクロニードル１０の使用時に皮膚に穿刺される部分であり、鋭利な先端を有する。ベース部１００とニードル１１０とは、別々の材料で作られていてもよいし、同じ材料で作られてもよい。ベース部１００とニードル１１０とが同じ材料で作られている場合、これらは同時に作製することができる。少なくともニードル１１０は、親水性を有しており、マイクロニードル１０の使用前は、薬剤が浸透することによって内部に薬剤を担持している。ニードル１１０は、皮膚に穿刺される前は皮膚に穿刺されるのに十分な高い力学的強度を有し、かつ、皮膚に穿刺されると直ちに吸水して薬剤を放出する性質を有する。本明細書においては、マイクロニードルのことを「薬剤送達マイクロニードル」とも記載する。
【0061】
［ベース部］
ベース部１００は、複数のニードル１１０を皮膚に穿刺する際に皮膚の弾性力に抗してニードル１１０が良好に皮膚に穿刺されるように必要な機械的強度を有して構成されていれば、様々な材料で構成することができる。そのような材料としては、ポリマー材料、多孔質構造を有するセラミックス材料および金属材料などが挙げられる。また、ベース部１００は、生体適合性を有する材料で構成されることが好ましい。また、一態様において、ベース部は、皮膚に沿って変形できる程度の可撓性を有しているのが好ましい。
ベース部１００は、複数のニードル１１０を皮膚に穿刺する際に皮膚の弾性力に抗してニードル１１０が良好に皮膚に穿刺されるように必要な機械的強度を有して構成されていれば、様々な材料で構成することができる。そのような材料としては、ポリマー材料、多孔質構造を有するセラミックス材料および金属材料などが挙げられる。また、ベース部１００は、生体適合性を有する材料で構成されることが好ましい。また、一態様において、ベース部は、皮膚に沿って変形できる程度の可撓性を有しているのが好ましい。
【0062】
ベース部１００は、ニードル１１０から放出される薬剤のリザーバを有することができる。リザーバを有することにより、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。
【0063】
リザーバは、例えば、ベース部１００を上面が開口した凹状（カップ状）に形成することによって構成することができる。あるいは、ニードル１１０と同じ材料でベース部１００を形成し、薬剤を浸透させたベース部１００そのものをリザーバとすることもできる。この場合、ベース部１００および複数のニードル１１０を一体成形により同時に形成することができる。また、いずれの場合でも、ベース部１００は、ニードル１１０からベース部１００への薬剤の流通の連続性が阻害されない材料で構成されることが好ましい。リザーバを有するマイクロニードルの構造について詳しくは後述する。
【0064】
ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。
【0065】
［ニードル］
（配置および形状）
ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、限定はされないが、例えば、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは２ｍｍ以下、さらに好ましくは１ｍｍ以下であってよく、また、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは５００μｍ以上、一態様においてさらに好ましくは１ｍｍ以上である。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。別の配置の一例としては、直径１２ｍｍの円形領域中に、１１×１１本のニードル１１０が１．２ｍｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくはピラミッド形状とすることができる。
（配置および形状）
ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、限定はされないが、例えば、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは２ｍｍ以下、さらに好ましくは１ｍｍ以下であってよく、また、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは５００μｍ以上、一態様においてさらに好ましくは１ｍｍ以上である。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。別の配置の一例としては、直径１２ｍｍの円形領域中に、１１×１１本のニードル１１０が１．２ｍｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくはピラミッド形状とすることができる。
【0066】
【0067】
図２Ａに示す形態では、ベース部１００を凹状（カップ状）に形成し、ベース部１００の開放した上面をシート１０２で密閉することによって形成された空間でリザーバ１０１が構成される。シート１０２の接着には、例えば耐水性の接着剤１０３を用いることができる。シート１０２としては特に制限されないが、耐水性および柔軟性の観点から、例えば厚さが０．３ｍｍのシリコーンシートを用いることができる。薬剤は、シリンジ注射によってシート１０２を介してリザーバ１０１に充填することができる。
【0068】
図２Ｂに示す形態では、図２Ａに示したものと同様、リザーバ１０１が、接着剤１０３によって、例えばシリコーン製のシート１０２で密閉されている。ただし、ベース部１００は、リザーバ１０１の開放端側にフランジ１００ｂを有する段付きに形成されている。また、シート１０２は、フランジ１００ｂを越えて、ニードル１１０を有する底面１００ａに向かって垂れ下がり、ベース部１００の高さ方向でもベース部１００を覆っている。接着剤１０３は、シート１０２の垂れ下がった部分において、ベース部１００とシート１０２との間に、ベース部１００の全周にわたって塗布される。
【0069】
このような構造によれば、図２Ａに示した構造と比較して、より大きな接着面積でシート１０２をベース部１００に接着し、より効果的にリザーバ１０１を密閉することができる。結果的に、ベース部１００とシート１０２との間からの薬剤の漏出を効果的に防止することができる。しかも、マイクロニードルの面積の拡大を最小限に抑えることができる。
【0070】
フランジ１００ｂの張り出し量Ａは、例えば、０．２ｍｍとすることができる。また、フランジ１００ｂの厚さＢは、例えば０．１ｍｍとすることができ、フランジ１００ｂからベース部１００の底面までの高さＣは、例えば０．２ｍｍとすることができる。
【0071】
本形態においても、マイクロニードルの平面形状は、四角形や円形など任意の形状であってよい。また、フランジ１００ｂの外形状と、ニードル１１０が配置されるベース部１００の底面１００ａの形状とは、同じであってもよいし異なっていてもよい。マイクロニードルの製造時の変形を抑制する観点からは、フランジ１００ｂの外形状および底面１００ａの形状は、ともに円形であることが好ましい。
【0072】
また、マイクロニードルの面積が拡大することが許容される場合は、図２Ｃに示すように、フランジ１００ｂの張り出し量を大きくし、フランジ１００ｂの上面において接着剤１０３を介してシート１０２を接着することによって接着面積を大きくすることもできる。
【0073】
［ベース部およびニードルの形成］
ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて形成することができる。ニードル１１０はベース部１００と一体的に形成することができるので、図３に示すような、ニードルおよびベース部を合わせた形状で形成されたキャビティ（凹部）２０１を有する型２００とすることが好ましい。型２００を構成する材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のシリコーン材料を用いることができる。本実施形態において、型２００を構成する材料は、プレゲル溶液中のモノマーを光重合するための光が透過できる材料であるのが好ましい。
ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて形成することができる。ニードル１１０はベース部１００と一体的に形成することができるので、図３に示すような、ニードルおよびベース部を合わせた形状で形成されたキャビティ（凹部）２０１を有する型２００とすることが好ましい。型２００を構成する材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のシリコーン材料を用いることができる。本実施形態において、型２００を構成する材料は、プレゲル溶液中のモノマーを光重合するための光が透過できる材料であるのが好ましい。
【0074】
このような型２００を用いることにより、ベース部１００およびニードル１１０を１つの工程で形成することができる。ただし、ベース部１００を構成する材料とニードル１１０を構成する材料が異なる場合は、まず、ニードル１１０を構成する材料を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、型２００のニードル１１０に相当する部分に流し込み、光照射により単量体を重合させ、これを乾燥させて（溶媒を除去して）ニードル１１０を形成する。溶液の流し込みおよび乾燥は、複数回に分けて行うこともできる。次いで、ベース部１００を構成する材料を溶媒に溶解させた溶液を型２００に流し込み、これを乾燥させる。得られた成型体を型２００から取り出す。これによって、一体に形成されたベース部１００およびニードル１１０を得ることができる。
【0075】
別の実施態様として、ニードル１１０を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、マイクロニードル型２００のニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分に流し込む（注入する）。マイクロニードル型２００に流し込む溶液の量は、少なくともニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分が溶液で充填される量である。次いで、ベース部１００に相当するシートを、流し込んだ溶液の上からマイクロニードル型２００内に挿入する。ベース部１００に相当するシートとしては例えば、ＰＥ（ポリエチレン）シートが挙げられ、多孔質ＰＥシートであってもよい。溶液とＰＥシートとが対向する部分において溶液の液面が多孔質体と接するように多孔質体をマイクロニードル型２００に挿入する。あるいは、ニードル１１０と同じ組成のゲル層を有するＰＥシートを用意し、ＰＥシート上のゲル層部分とニードル１１０に相当する部分の溶液とが接するようにＰＥシートを配置してもよい。
【0076】
ニードル１１０は非常に微細な構造を有するので、ニードル１１０の形成に際しては、ニードル１１０の先端部分まで溶液を充填することが重要である。そのため、溶液の充填後に、遠心処理、真空処理、または脱気処理を行ってもよい。
【0077】
上述のとおり、本実施形態のマイクロニードルを構成する糖応答性ゲルは、成分（Ａ）～（Ｅ）の光重合反応により形成される。一実施形態において、ニードル１１０、または、ベース部１００およびニードル１１０の型に流し込んだ溶液（モノマー混合物を含む）を脱気した後、光照射によりモノマー混合物を重合反応させる。光照射の方法は、上記ゲルの調製方法で記載したとおりである。光を照射する方向は特に限定はされないが、例えば、ニードルの先端方向から照射するのが好ましい。
【実施例0078】
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【0079】
＜製造例１：プレゲル溶液の調製＞
モノマー溶液の調製に用いた材料（モノマー）は下記のとおりである。
（ゲル化剤（主鎖））ＮＩＰＡＡｍ：Ｎ－イソプロピルアクリルアミド
（フェニルボロン酸）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸
（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド
（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド
モノマー溶液の調製に用いた材料（モノマー）は下記のとおりである。
（ゲル化剤（主鎖））ＮＩＰＡＡｍ：Ｎ－イソプロピルアクリルアミド
（フェニルボロン酸）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸
（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド
（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド
【0080】
本実施例においては、架橋剤以外のモノマー（ゲル化剤とフェニルボロン酸とヒドロキシル系単量体）の合計濃度が５Ｍであり、かつ、架橋密度３％であることを「５Ｍ３％」と記載し、他の組成についても同様に記載する。「架橋密度」は、ゲル化剤とフェニルボロン酸とヒドロキシル系単量体との総量に対する架橋剤のモル濃度を表す。
【0081】
＜モノマー溶液の調製＞
５Ｍ３％のゲルを製造するためのモノマー溶液として、５Ｍ３％モノマー溶液Ａ３（「モノマー溶液Ａ３」とも記載）および５Ｍ３％モノマー溶液Ｂ３（「モノマー溶液Ｂ３」とも記載）を調製した。下記の濃度となるように、試薬（モノマー）を、それぞれ溶媒としての２－メトキシエタノールに加えて室温で５分超音波照射することにより溶解させ、モノマー溶液Ａ３およびモノマー溶液Ｂ３を調製した。得られたモノマー溶液Ａ３とＢ３は、冷蔵保存した。
５Ｍ３％のゲルを製造するためのモノマー溶液として、５Ｍ３％モノマー溶液Ａ３（「モノマー溶液Ａ３」とも記載）および５Ｍ３％モノマー溶液Ｂ３（「モノマー溶液Ｂ３」とも記載）を調製した。下記の濃度となるように、試薬（モノマー）を、それぞれ溶媒としての２－メトキシエタノールに加えて室温で５分超音波照射することにより溶解させ、モノマー溶液Ａ３およびモノマー溶液Ｂ３を調製した。得られたモノマー溶液Ａ３とＢ３は、冷蔵保存した。
【0082】
＜架橋密度：３％、５Ｍ３％モノマー溶液Ａ３＞
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ゲル化剤）ＮＩＰＡＡｍ：５Ｍ×０．８５×１１３．１６＝４８０．９３ｍｇ／ｍＬ
・（フェニルボロン酸系単量体）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：５Ｍ×０．１５×２８０＝２１０ｍｇ／ｍＬ
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ゲル化剤）ＮＩＰＡＡｍ：５Ｍ×０．８５×１１３．１６＝４８０．９３ｍｇ／ｍＬ
・（フェニルボロン酸系単量体）ＡｍＥＣＦＰＢＡ：５Ｍ×０．１５×２８０＝２１０ｍｇ／ｍＬ
【0083】
＜架橋密度：３％、５Ｍ３％モノマー溶液Ｂ３＞
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：５Ｍ×１１５．１３＝５７５．６５ｍｇ／ｍＬ
・（架橋剤）ＭＢＡＡｍ：５Ｍ×０．０３×１５４．１７＝２３．１２ｍｇ／ｍＬ
・（ヒドロキシル系単量体）ＮＨＥＡＡｍ：５Ｍ×１１５．１３＝５７５．６５ｍｇ／ｍＬ
【0084】
＜架橋密度：５％、５Ｍ５％モノマー溶液Ａ５、５Ｍ５％モノマー溶液Ｂ５＞
ＭＢＡＡｍの量を、５Ｍ×０．０５×１５４．１７＝３８．５４ｍｇ／ｍＬとした以外は、溶液Ａ３およびＢ３それぞれと同様にして、モノマー溶液Ａ５およびモノマー溶液Ｂ５を作製した。
ＭＢＡＡｍの量を、５Ｍ×０．０５×１５４．１７＝３８．５４ｍｇ／ｍＬとした以外は、溶液Ａ３およびＢ３それぞれと同様にして、モノマー溶液Ａ５およびモノマー溶液Ｂ５を作製した。
【0085】
＜架橋密度：２％、５Ｍ２％モノマー溶液Ａ２、５Ｍ２％モノマー溶液Ｂ２＞
ＭＢＡＡｍの量を、５Ｍ×０．０２×１５４．１７＝１５．４２ｍｇ／ｍＬとした以外は、モノマー溶液Ａ３およびＢ３とそれぞれ同様にして、モノマー溶液Ａ２およびモノマー溶液Ｂ２を作製した。
ＭＢＡＡｍの量を、５Ｍ×０．０２×１５４．１７＝１５．４２ｍｇ／ｍＬとした以外は、モノマー溶液Ａ３およびＢ３とそれぞれ同様にして、モノマー溶液Ａ２およびモノマー溶液Ｂ２を作製した。
【0086】
＜架橋密度：１％、５Ｍ１％モノマー溶液Ａ１、５Ｍ１％モノマー溶液Ｂ１＞
ＭＢＡＡｍの量を、５Ｍ×０．０１×１５４．１７＝７．７１ｍｇ／ｍＬとした以外は、モノマー溶液Ａ３およびＢ３とそれぞれ同様にして、モノマー溶液Ａ１およびプレゲル溶液Ｂ１を作製した。
ＭＢＡＡｍの量を、５Ｍ×０．０１×１５４．１７＝７．７１ｍｇ／ｍＬとした以外は、モノマー溶液Ａ３およびＢ３とそれぞれ同様にして、モノマー溶液Ａ１およびプレゲル溶液Ｂ１を作製した。
【0087】
マイクロニードルまたはゲルタブレット作製時に、上記モノマー溶液Ａとモノマー溶液Ｂを下記表１の混合比（容積比）となるようにそれぞれボルテックスで混合し、これら混合溶液１ｍＬに対し、４０ｍｇの光重合開始剤（イルガキュア６５１（Ｏｍｎｉｒａｄ ６５１）、ＢＡＳＦジャパン社製）を加え、超音波１０分で完全に溶解させてプレゲル溶液１～７を製造した。モノマー溶液Ａとモノマー溶液Ｂとの混合比は、｛（ＮＩＰＡＡｍ＋ＡｍＥＣＦＰＢＡ）：ＮＨＥＡＡｍ｝、すなわち｛（ゲル化剤＋フェニルボロン酸系単量体）：ヒドロキシル系単量体｝のモル比に該当する。また、架橋剤の濃度（架橋密度）は、混合したモノマー溶液中のＡｍＥＣＦＰＢＡ、ＮＩＰＡＡｍおよびＮＨＥＡＡｍの合計に対するＭＢＡＡｍの割合（モル）を表す。
【0088】
【表1】
【0089】
＜製造例２：マイクロニードルの作製＞
（ゲル層付ＰＥ板の作製）
深さ０．５ｍｍ、底面が直径Φ＝１１ｍｍの円形で、上面が開口した凹状のモールドに注入した１６５μＬのプレゲル溶液の上に、厚み２ｍｍ、Φ＝１１ｍｍのＰＥ（ポリエチレン）板を静かに置き、ただちにＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２で３０秒）を行った後、一晩風乾して、ゲル層付ＰＥ板を作製した。プレゲル溶液として、上記表１に記載のプレゲル溶液１～７のそれぞれを用いてゲル層付ＰＥ板を作製した。
（ゲル層付ＰＥ板の作製）
深さ０．５ｍｍ、底面が直径Φ＝１１ｍｍの円形で、上面が開口した凹状のモールドに注入した１６５μＬのプレゲル溶液の上に、厚み２ｍｍ、Φ＝１１ｍｍのＰＥ（ポリエチレン）板を静かに置き、ただちにＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２で３０秒）を行った後、一晩風乾して、ゲル層付ＰＥ板を作製した。プレゲル溶液として、上記表１に記載のプレゲル溶液１～７のそれぞれを用いてゲル層付ＰＥ板を作製した。
【0090】
（マイクロニードルの作製）
あらかじめ５０℃に温めておいたシリコーン（ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製）のマイクロニードルのモールドのニードルに対応するキャビティの部分に５０℃に保温したプレゲル溶液１を１２５μＬ入れ、水流ポンプにより減圧して気泡を取り除く操作を２回繰り返した。続いて、上記で作製したゲル層つきＰＥ板（プレゲル溶液１を用いて作製したＰＥ板）を静かに挿入し、針先端部側からＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２、照射時間１分）を行い、モノマーを重合させて、型内のプレゲル溶液をゲル化した。照射数分後、モールドが室温程度に冷めたところでモールドから静かにマイクロニードルゲルを外し、室温で１晩風乾し、ＰＥ板とニードルが一体化した成形体を得た。充分量の６０％メタノール溶液（水／メタノール＝４／６（体積比））および純粋で洗浄し、室温で１晩乾燥させることで、ＰＥ板付マイクロニードル（マイクロニードル１）を得た。
プレゲル溶液１に代えて、プレゲル溶液２～７それぞれを用いて、同様の方法により、ＰＥ板付マイクロニードルであるマイクロニードル２～７を作製した。
あらかじめ５０℃に温めておいたシリコーン（ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製）のマイクロニードルのモールドのニードルに対応するキャビティの部分に５０℃に保温したプレゲル溶液１を１２５μＬ入れ、水流ポンプにより減圧して気泡を取り除く操作を２回繰り返した。続いて、上記で作製したゲル層つきＰＥ板（プレゲル溶液１を用いて作製したＰＥ板）を静かに挿入し、針先端部側からＵＶ照射（波長３６５ｎｍ、１５０ｍＷ／ｃｍ２、照射時間１分）を行い、モノマーを重合させて、型内のプレゲル溶液をゲル化した。照射数分後、モールドが室温程度に冷めたところでモールドから静かにマイクロニードルゲルを外し、室温で１晩風乾し、ＰＥ板とニードルが一体化した成形体を得た。充分量の６０％メタノール溶液（水／メタノール＝４／６（体積比））および純粋で洗浄し、室温で１晩乾燥させることで、ＰＥ板付マイクロニードル（マイクロニードル１）を得た。
プレゲル溶液１に代えて、プレゲル溶液２～７それぞれを用いて、同様の方法により、ＰＥ板付マイクロニードルであるマイクロニードル２～７を作製した。
【0091】
＜製造例３：ゲルタブレットの作製＞
ポリプロピレン製の円柱形状（直径４ｍｍ、高さ３ｍｍ）のモールドに、表１の組成の各プレゲル溶液（各単量体と光重合開始剤（イルガキュア６５１）を含む）５５μｌを入れた。続いて、ＵＶ照射（１５０ｍＷ／ｃｍ２、照射時間１分）を行い、モノマーを重合させて、型内のプレゲル溶液をゲル化した。照射数分後、モールドが室温程度に冷めたところで、室温で１晩風乾し、その後モールドから静かにゲルを外して成形体を得た。充分量の１００％メタノール溶液中に静かにゲルを浸し、半日毎に洗浄液交換を行いながら洗浄液がｐＨ６．５以上になるまで２日間洗浄を繰り返した。最後に水で１晩置換した後乾燥させてゲルタブレットを得た。プレゲル溶液１～７（表１）を用いて得られたゲルタブレットを、それぞれ、ゲルタブレット１～７と記載する。
ポリプロピレン製の円柱形状（直径４ｍｍ、高さ３ｍｍ）のモールドに、表１の組成の各プレゲル溶液（各単量体と光重合開始剤（イルガキュア６５１）を含む）５５μｌを入れた。続いて、ＵＶ照射（１５０ｍＷ／ｃｍ２、照射時間１分）を行い、モノマーを重合させて、型内のプレゲル溶液をゲル化した。照射数分後、モールドが室温程度に冷めたところで、室温で１晩風乾し、その後モールドから静かにゲルを外して成形体を得た。充分量の１００％メタノール溶液中に静かにゲルを浸し、半日毎に洗浄液交換を行いながら洗浄液がｐＨ６．５以上になるまで２日間洗浄を繰り返した。最後に水で１晩置換した後乾燥させてゲルタブレットを得た。プレゲル溶液１～７（表１）を用いて得られたゲルタブレットを、それぞれ、ゲルタブレット１～７と記載する。
【0092】
（インスリンを内包するゲルタブレットの作製）
上記で作製した乾燥した各ゲルタブレットを、インスリンを３．６ｍｇ／ｍＬの濃度で含むｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，１３７ｍＭ ＮａＣｌ）中に入れて、４℃で一晩浸漬し、ゲル中にインスリンを拡散させた。次いで、ゲルタブレットを、３７℃に保温した０．１Ｍ ＨＣｌに移し、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層）を形成させて、インスリンを内包（ローディング）するゲルタブレットを得た。ゲルタブレット１と５の写真を図６に示す。ゲルタブレット５の方が表面のスキン層がよりシャープに形成された。
上記で作製した乾燥した各ゲルタブレットを、インスリンを３．６ｍｇ／ｍＬの濃度で含むｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，１３７ｍＭ ＮａＣｌ）中に入れて、４℃で一晩浸漬し、ゲル中にインスリンを拡散させた。次いで、ゲルタブレットを、３７℃に保温した０．１Ｍ ＨＣｌに移し、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層）を形成させて、インスリンを内包（ローディング）するゲルタブレットを得た。ゲルタブレット１と５の写真を図６に示す。ゲルタブレット５の方が表面のスキン層がよりシャープに形成された。
【0093】
＜例１：架橋密度とインスリン放出量との関係＞
上記製造例３で製造したインスリンを内包する、ゲルタブレット７（架橋密度１％）、ゲルタブレット６（架橋密度２％）、およびゲルタブレット３（架橋密度５％）を、それぞれ、ＰＢＳ（グルコース濃度：０ｇ／Ｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ）に移して２時間前培養した後、各グルコース濃度（０ｇ／Ｌまたは５ｇ／Ｌ（高血糖値に相当））のＰＢＳに移し、３０℃で１時間、２時間、および４時間培養した時点でＰＢＳ溶液のサンプルを採取した。採取したサンプルについて、インスリンＥＬＩＳＡキットを用いて分析し、インスリンを内包するゲルタブレットからのインスリンの放出量を定量した。結果を図４に示す。
上記製造例３で製造したインスリンを内包する、ゲルタブレット７（架橋密度１％）、ゲルタブレット６（架橋密度２％）、およびゲルタブレット３（架橋密度５％）を、それぞれ、ＰＢＳ（グルコース濃度：０ｇ／Ｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ）に移して２時間前培養した後、各グルコース濃度（０ｇ／Ｌまたは５ｇ／Ｌ（高血糖値に相当））のＰＢＳに移し、３０℃で１時間、２時間、および４時間培養した時点でＰＢＳ溶液のサンプルを採取した。採取したサンプルについて、インスリンＥＬＩＳＡキットを用いて分析し、インスリンを内包するゲルタブレットからのインスリンの放出量を定量した。結果を図４に示す。
【0094】
図４に示すように、架橋密度（架橋剤の濃度）が低いほど、インスリンの放出量が大きいことがわかった。
【0095】
＜例２：ゲル組成および架橋密度と、インスリン放出量との関係＞
プレゲル溶液１～６を用いて上記製造例３のようにインスリンを内包するゲルタブレット１～６を作製した。
プレゲル溶液１～６を用いて上記製造例３のようにインスリンを内包するゲルタブレット１～６を作製した。
【0096】
インスリンを内包する各ゲルタブレットを、ＰＢＳ（グルコース濃度：０ｇ／Ｌ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ）に移して２時間前培養した後、各グルコース濃度（０ｇ／Ｌ，１ｇ／Ｌ（正常血糖値に相当），５ｇ／Ｌ（高血糖値に相当））のＰＢＳに移し、３０℃で３０分、１時間、および２時間培養した時点でＰＢＳ溶液のサンプルを採取した。採取したサンプルについて、インスリンＥＬＩＳＡキットを用いて分析し、インスリンを内包するゲルタブレットからのインスリンの放出量を定量した。同様に前培養後に各グルコース濃度（０ｇ／Ｌ，１ｇ／Ｌ，５ｇ／Ｌ）のＰＢＳに移し、３７℃で３０分、１時間、および２時間の時点でＰＢＳ溶液のサンプルを採取してインスリンの放出量を定量した。インスリンを内包するゲルタブレット１～６を用いた結果を図５に示す。図５の上段は３０℃、下段は３７℃で培養した結果を示す。
【0097】
ゲルタブレット４、５および６において、グルコース濃度が５ｇ／Ｌ（高血糖）のときにインスリンが大きく放出された。特にゲルタブレット５を用いた場合は、グルコース濃度が０ｇ／Ｌ、１ｇ／Ｌ（正常血糖）のときはインスリンの漏れが少なく放出が十分に抑制され、グルコース濃度が５ｇ／Ｌ（高血糖）のときはインスリンが大きく放出され、糖濃度に対する応答性が正確であることが示された。一方、ゲルタブレット１～３を用いた場合は、架橋密度が５％と高いにも関わらず正常血糖で３０分後にはインスリンの漏れが観察されたのに加え、高血糖におけるインスリンの放出量はゲルタブレット４～６に比べて小さい傾向にあった。
【0098】
＜例３：ゲルタブレットの皮下埋め込み実験＞
生体内でのグルコース応答性インスリン放出を評価するため、ゲルタブレットを埋め込んだマウスに対してグルコース負荷試験（ＧＴＴ）を行った。
生体内でのグルコース応答性インスリン放出を評価するため、ゲルタブレットを埋め込んだマウスに対してグルコース負荷試験（ＧＴＴ）を行った。
【0099】
プレゲル溶液１およびプレゲル溶液５をそれぞれ用いて、製造例３の方法によりゲルタブレット１および５を製造し、インスリンを包含させた。インスリンを包含したゲルタブレット１または５を、麻酔下に一晩絶食した野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雄）マウス１匹の皮下にゲルタブレットを１つ埋め込んだ（図７参照）。３時間後に２０％グルコース水溶液を用いて、２ｇ／ｋｇとなるようにグルコースを腹腔内に投与し、グルコース負荷試験を行った。グルコースを投与してから１５０分後まで、１５分～３０分おきに血糖測定器により血糖値の測定を行った。さらに、その時点で採血も行い、血漿を収集し、ＥＬＩＳＡにより血漿インスリン濃度を測定した。また、コントロールとして、プレゲル溶液５を用いて製造したゲルタブレット５でインスリンを包含していないもの（空ゲル）を用いて同様の測定を行った。インスリンを含むゲルタブレットを用いた試験では各群４匹のマウスについての平均値を算出し、コントロールのゲルタブレットを用いた試験では３匹のマウスについての平均値を算出した。
【0100】
図８に、マウスにインスリンを含むゲルタブレットを埋め込む前と埋め込んで３時間後（グルコース投与前）のマウスの血糖値を示す。ゲルタブレット５（５Ｍ３％ ６：１）では、ゲルタブレットの埋め込み前後で血糖値は変化せず、グルコース投与前にインスリンの放出がなかったことが示された。一方、ゲルタブレット１（５Ｍ５％ ３：１）を用いたマウスでは、グルコース投与前に血糖値が下がってしまい、インスリンの放出があったことが示された。
【0101】
図９にグルコース負荷試験を行ったマウスの血糖値の変化を示す。横軸はグルコースを投与してからの経過時間、縦軸は血糖値を示す。図９のコントロールは、ゲルタブレット５でインスリンを包含していないもの（空ゲル）を用いた結果である。また、図１０は、グルコース負荷試験を行ったマウスの血漿インスリン濃度の変化を示す。横軸はグルコースを投与してからの経過時間、縦軸は血漿インスリン量を表す。
【0102】
図９および図１０に示したように、ゲルタブレット５（５Ｍ３％ ６：１）を用いたマウスは、グルコース投与前（０分）にコントロールと同レベルの血糖値であってインスリンの放出がなく、グルコース投与後にはインスリンが放出され、９０分後には元の血糖値に戻った。一方、ゲルタブレット１（５Ｍ５％ ３：１）を用いたマウスでは、グルコース投与前の時点で既にインスリンが放出されてしまい、この時点で血糖値が低くなってしまっていることが示された。
【0103】
本明細書には、本発明の好ましい実施態様を示してあるが、そのような実施態様が単に例示の目的で提供されていることは、当業者には明らかであり、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、様々な変形、変更、置換を加えることが可能であろう。本明細書に記載されている発明の様々な代替的実施形態が、本発明を実施する際に使用されうることが理解されるべきである。また、本明細書中において参照している特許及び特許出願書類を含む、全ての刊行物に記載の内容は、その引用によって、本明細書中に明記された内容と同様に取り込まれていると解釈すべきである。
【符号の説明】
【0104】
１０ マイクロニードル
１００ ベース部
１０１ リザーバ
１０２ シート
１０３ 接着剤
１１０ ニードル
２００ 型
２０１ キャビティ
１００ ベース部
１０１ リザーバ
１０２ シート
１０３ 接着剤
１１０ ニードル
２００ 型
２０１ キャビティ
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
