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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024106586
(43)【公開日】2024-08-08
(54)【発明の名称】ジフルニサルの中間体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 67/30 20060101AFI20240801BHJP
C07C 69/76 20060101ALI20240801BHJP
【ＦＩ】
C07C67/30
C07C69/76 A
【審査請求】未請求
【請求項の数】12
【出願形態】ＯＬ
(21)【出願番号】P 2023010927
(22)【出願日】2023-01-27
(71)【出願人】
【識別番号】521518574
【氏名又は名称】株式会社ａｌｔＦｌｏｗ
(71)【出願人】
【識別番号】521540793
【氏名又は名称】株式会社中化学日本総合研究所
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【弁理士】
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】永木 愛一郎
(72)【発明者】
【氏名】芦刈 洋祐
(72)【発明者】
【氏名】前川 圭
(72)【発明者】
【氏名】本村 加奈
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AC48
4H006BA25
4H006BA48
4H006BB11
4H006BB25
4H006BC10
4H006BD70
4H006BD81
4H006BJ50
4H006BM71
4H006BP30
4H006KA31
4H006KC30
(57)【要約】
【課題】効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する方法を提供すること。
【解決手段】１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法である。
【選択図】なし
【解決手段】１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法である。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、
前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、
前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法。
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、
前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、
前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項2】
前記工程１及び前記工程２が－２０℃以上で行われる、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項3】
前記工程３及び前記工程４が８０℃以下で行われる、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項4】
前記工程１において、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度が５ｍＬ／分以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項5】
前記工程１において、前記ｎＢｕＬｉの導入速度が１ｍＬ／分以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項6】
前記工程２において、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度が１ｍＬ／分以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項7】
前記工程３において、前記水の導入速度が１ｍＬ／分以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項8】
前記工程４において、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度が２ｍＬ／分以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項9】
前記第１のマイクロミキサーの平均内径及び前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項10】
前記第３のマイクロミキサーの平均内径及び前記第４のマイクロミキサーの平均内径が５００μｍ以上である、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項11】
前記工程４の後に、長さ５００ｃｍ以上のチューブリアクターを経由する、請求項１に記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【請求項12】
前記ジフルニサルの中間体の収率が９０％以上である、請求項１から１１のいずれかに記載のジフルニサルの中間体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ジフルニサルの中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
フローマイクロリアクターシステムを用いて、有機リチウム反応によりボロン酸エステルを調製し、さらに、鈴木－宮浦クロスカップリングにより、バルサルタンの中間体などの、ビアリール化合物が得られることが報告されている（非特許文献１）。
しかしながら、この方法での、バルサルタンの中間体の収率は、６０％程度であり、効率的な方法であるとはいえない。
また、ジフルニサルの中間体の製造方法については記載されていない。
しかしながら、この方法での、バルサルタンの中間体の収率は、６０％程度であり、効率的な方法であるとはいえない。
また、ジフルニサルの中間体の製造方法については記載されていない。
【0003】
したがって、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する方法は未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【非特許文献1】Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１２ ４８:１１２１１－１１２１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らが、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 ＜１＞ １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法により、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する方法が提供できることを知見した。
【0007】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下のとおりである。即ち、
＜１＞ １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、
前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、
前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１＞ １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、
前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、
前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法である。
【発明の効果】
【0008】
本発明によると、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【発明を実施するための形態】
【0010】
（ジフルニサルの中間体の製造方法）
前記ジフルニサルの中間体の製造方法は、工程１と、工程２と、工程３と、工程４と、を含み、さらに、その他の工程を含むことができる。
前記ジフルニサルの中間体の製造方法は、工程１と、工程２と、工程３と、工程４と、を含み、さらに、その他の工程を含むことができる。
【0011】
前記ジフルニサルは、サリチル酸のジフルオロフェニル誘導体の１つであり、ＣＯＸ－１とＣＯＸ－２の両方を阻害する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）として使用される。
【0012】
＜工程１＞
前記工程１は、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程である。
前記工程１は、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程である。
【0013】
－１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンは、２，４－ジフルオロブロモベンゼン、又はＢＤＦＢとも表記する。
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンは、２，４－ジフルオロブロモベンゼン、又はＢＤＦＢとも表記する。
【0014】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの濃度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．０１Ｍ以上が好ましく、０．０５Ｍ以上がより好ましく、０．１Ｍ以上がさらに好ましい。
【0015】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、５Ｍ以下が好ましく、３Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましく、０．２Ｍ以下が最も好ましい。
【0016】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい。
【0017】
－ｎＢｕＬｉ－
前記ｎＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウム、ｎ－ＢｕＬｉ、又はノルマルブチルリチウムとも表記する。
前記ｎＢｕＬｉは、ｎ－ブチルリチウム、ｎ－ＢｕＬｉ、又はノルマルブチルリチウムとも表記する。
【0018】
前記ｎＢｕＬｉの濃度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．０１Ｍ以上が好ましく、０．１Ｍ以上がより好ましく、０．２Ｍ以上がさらに好ましく、０．３Ｍ以上が特に好ましく、０．４Ｍ以上が最も好ましい。
前記ｎＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、５Ｍ以下が好ましく、３Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましい。
前記ｎＢｕＬｉの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、５Ｍ以下が好ましく、３Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましい。
【0019】
前記ｎＢｕＬｉの溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ヘキサンが好ましい。
【0020】
－第１のマイクロミキサー－
前記第１のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）におけるマイクロミキサー（以下、「混合手段」と称することがある）である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記第１のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）におけるマイクロミキサー（以下、「混合手段」と称することがある）である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
【0021】
－マイクロリアクター－
前記マイクロリアクターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合手段と、流通路とを備え、更に必要に応じてその他の手段を備えるマイクロリアクターなどが挙げられる。
前記混合手段と前記流通路とは、一体型であってもよいし、別体型であってもよい。
前記マイクロリアクターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合手段と、流通路とを備え、更に必要に応じてその他の手段を備えるマイクロリアクターなどが挙げられる。
前記混合手段と前記流通路とは、一体型であってもよいし、別体型であってもよい。
【0022】
前記混合手段は、２種以上の液体を混合可能な手段である。
前記流通路は、液体を流通可能な管である。前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続される。
前記流通路は、液体を流通可能な管である。前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続される。
【0023】
前記フローマイクロリアクターを用いることで、安定性の低い化合物について、生成から次の反応までの滞留時間を短時間にし、副反応を抑制することができる。
また、前記フローマイクロリアクターは、冷却効率が優れるため、発熱反応における発熱による副反応を抑制することができる。
また、前記フローマイクロリアクターは、冷却効率が優れるため、発熱反応における発熱による副反応を抑制することができる。
【0024】
－－一体型のフローマイクロリアクター－－
前記一体型のフローマイクロリアクターの前記混合手段及び前記流通路としては、基板型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
前記一体型のフローマイクロリアクターの前記混合手段及び前記流通路としては、基板型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
【0025】
前記基板型のマイクロミキサーは、内部又は表面に通路が形成された基板からなり、マイクロチャンネルと称される場合がある。
前記基板型のマイクロミキサーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
前記基板型のマイクロミキサーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
【0026】
前記基板型のマイクロミキサーは、前記混合手段及び前記流通路が、複数の液体を混合可能な微小な流路により構成されている。
【0027】
前記基板型のマイクロミキサーには、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐した構成が好ましい。
【0028】
前記導入路の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、混合を所望する複数の液体を別々の導入路から導入し、流路で合流させて混合することが好ましい。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
【0029】
－－別体型のフローマイクロリアクター－－
前記別体型のフローマイクロリアクターは、混合手段と、流通路とが接続してなる。
前記別体型のフローマイクロリアクターは、混合手段と、流通路とが接続してなる。
【0030】
前記混合手段としては、２種以上の液体を混合可能な限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管継手型のマイクロミキサーなどが挙げられる。
【0031】
前記管継手型のマイクロミキサーは、内部に形成された流路を備え、必要に応じて前記内部に形成された流路と、前記流通路とを接続する接続部材を備える。前記接続部材における接続方式としては、特に制限はなく、公知の接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。
【0032】
前記管継手型のマイクロミキサーの内部には、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐された構成が好ましい。前記導入路の数が２つである場合には、前記管継手型のマイクロミキサーとして、例えば、Ｔ字型やＹ字型を用いることができ、前記導入路の数が３つである場合には、例えば、十字型を用いることができる。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
【0033】
前記管継手型のマイクロミキサーの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。
【0034】
前記管継手型のマイクロミキサーとしては、市販品を利用することができ、例えば、アズビル株式会社製ＹＭ－１型ミキサー、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；スウェージロック社製ユニオンティー、株式会社三幸精機工業製Ｔ字型マイクロミキサーなどが挙げられる。
【0035】
前記混合手段内での２以上の原料物質の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、層流による混合、乱流による混合などが挙げられる。中でも、より効率的に反応制御や除熱を行える点で、層流による混合（静的混合）が好ましい。
【0036】
なお、前記混合手段内の流路は微小であるため、混合手段に導入された複数の液体同士はおのずと層流支配の流れとなりやすく、流れに直交する方向に拡散して混合される。層流による混合において、さらに、流路内に分岐点及び合流点を設けることで、流れる液体の層流断面を分割するような構成とし、混合速度を高める構成としてもよい。
また、前記混合手段の流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
また、前記混合手段の流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
【0037】
ここで、前記混合手段内の前記流路の内径が小さい方が、分子の拡散距離を短くできるので、混合に要する時間を短縮させて混合効率を向上させることができる。さらに、前記流路の内径が小さい方が、体積に対する表面積の比が大きくなり、例えば、反応熱の除熱などの、液体の温度制御を容易に行うことができる。
一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
【0038】
前記流路の断面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１００μｍ２以上１６ｍｍ２以下が好ましく、１，０００μｍ２以上４．０ｍｍ２以下がより好ましく、１０，０００μｍ２以上２．１ｍｍ２以下がさらに好ましく、１９０，０００μｍ２以上１ｍｍ２以下が特に好ましい。
【0039】
前記流路の断面形状としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形などが挙げられる。
【0040】
前記流通路は、少なくとも１つの前記混合手段と接続され、液体を流通可能な管であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、その内径、外径、長さ、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。
【0041】
前記流通路は、例えば、原料物質を混合手段に供給する際に使用される。
また、前記流通路は、例えば、前記混合手段によって混合された２種以上の物質の反応生成物を、次の混合手段に供給する際に使用される。なお、この際、前記流通路内では反応が継続して起きていてもよい。
また、前記流通路は、例えば、前記混合手段によって混合された２種以上の物質の反応生成物を、次の混合手段に供給する際に使用される。なお、この際、前記流通路内では反応が継続して起きていてもよい。
【0042】
前記流通路としては、市販品を利用することができ、例えば、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径２５０μｍ、５００μｍ及び１，０００μｍから選択可能、チューブ長さは使用者により調整可能）などが挙げられる。
【0043】
前記流通路の材質としては、特に制限はなく、前記混合手段の材質として例示したものを、好適に利用することができる。
【0044】
－－その他の手段－－
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送液手段、温度調節手段などが挙げられる。
前記その他の手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、送液手段、温度調節手段などが挙げられる。
【0045】
前記送液手段としては、各種原料物質を、前記フローマイクロリアクターの前記流通路に供給できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポンプなどが挙げられる。
【0046】
前記ポンプとしては、特に制限はなく、適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、シリンジポンプ、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイアフラムポンプなどが挙げられる。
【0047】
前記温度調節手段としては、前記フローマイクロリアクターの前記混合手段、及び前記流路の温度を調節できる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【0048】
前記第１のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱でき、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましい。
【0049】
前記第１のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0050】
前記第１のマイクロミキサーの平均内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記平均内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。
【0051】
前記第１の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0052】
前記第１の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0053】
前記第１の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0054】
前記第１の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0055】
原材料（１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン）を供給する前記流通路（前記第１のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、１ｍＬ／分以上が好ましく、２ｍＬ／分以上がより好ましく、３ｍＬ／分以上がさらに好ましく、５ｍＬ／分以上が特に好ましく、８ｍＬ／分以上が最も好ましい。
【0056】
原材料（１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン）を供給する前記流通路（前記第１のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｍＬ／分以下が好ましく、１００ｍＬ／分以下がより好ましく、５０ｍＬ／分以下がさらに好ましく、１０ｍＬ／分以下が特に好ましい。
【0057】
原材料（ｎＢｕＬｉ）を供給する前記流通路（前記第１のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．１ｍＬ／分以上が好ましく、０．５ｍＬ／分以上がより好ましく、１ｍＬ／分以上がさらに好ましく、１．５ｍＬ／分以上特に好ましく、２ｍＬ／分以上が最も好ましい。
【0058】
原材料（ｎＢｕＬｉ）を供給する前記流通路（前記第１のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７５ｍＬ／分以下が好ましく、５０ｍＬ／分以下がより好ましく、１０ｍＬ／分以下がさらに好ましく、５ｍＬ／分以下が特に好ましく、３ｍＬ／分以下が最も好ましい。
【0059】
反応液が流通する流通路（前記第１のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．０１秒間以上が好ましく、０．１秒間以上がより好ましく、１秒間以上がさらに好ましく、２秒間以上が特に好ましい。
【0060】
反応液が流通する流通路（前記第１のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制し、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、１０秒間以下が好ましく、５秒間以下がより好ましい。
【0061】
前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
【0062】
前記第１のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０ｃｍ以上が好ましく、６０ｃｍ以上がより好ましく、８０ｃｍ以上がさらに好ましく、１００ｃｍ以上が特に好ましい。
【0063】
前記第１のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0064】
前記第１のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程１の後に、経由するチューブリアクター）の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｃｍ以上が好ましく、１０ｃｍ以上がより好ましく、１５ｃｍ以上がさらに好ましく、２０ｃｍ以上が特に好ましく、５０ｃｍ以上が最も好ましい。
【0065】
前記第１のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程１の後に、経由するチューブリアクター）の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0066】
前記工程１の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、冷却負荷を軽減する点から、－７０℃以上が好ましく、－４０℃以上がより好ましく、－２０℃以上がさらに好ましい。
【0067】
前記工程１の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２０℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下が特に好ましい。
【0068】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンに対する、前記ｎＢｕＬｉの量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．７モル当量以上が好ましく、０．８モル当量以上がより好ましく、０．９モル当量以上がさらに好ましく、１モル当量以上が特に好ましい。
【0069】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンに対する、前記ｎＢｕＬｉの量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、３モル当量以下が好ましい。
【0070】
＜工程２＞
前記工程２は、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程である。
前記工程２は、前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程である。
【0071】
－工程１で得られた化合物－
前記工程１で得られた化合物とは、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、前記ｎＢｕＬｉと、を前記第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、前記ｎＢｕＬｉと、を前記第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、２，４－ジフルオフェニルリチウムなどが挙げられる。
前記工程１で得られた化合物とは、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、前記ｎＢｕＬｉと、を前記第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、前記ｎＢｕＬｉと、を前記第１のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、２，４－ジフルオフェニルリチウムなどが挙げられる。
【0072】
－ボロン酸エステル化合物－
前記ボロン酸エステル化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル、又はホウ酸トリイソプロピルが好ましく、ホウ酸トリイソプロピルがより好ましい。
前記ボロン酸エステル化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル、又はホウ酸トリイソプロピルが好ましく、ホウ酸トリイソプロピルがより好ましい。
【0073】
前記ボロン酸エステル化合物の濃度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．１Ｍ以上が好ましく、０．２Ｍ以上がより好ましく、０．３Ｍ以上がさらに好ましく、０．４Ｍ以上が特に好ましい。
前記ボロン酸エステル化合物の濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、１０Ｍ以下が好ましく、５Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましい。
前記ボロン酸エステル化合物の濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、１０Ｍ以下が好ましく、５Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましい。
【0074】
前記ボロン酸エステル化合物の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい。
【0075】
－第２のマイクロミキサー－
前記第２のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記マイクロリアクターは、前述の第１のマイクロミキサーにおいて記載したとおりである。
前記第２のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記マイクロリアクターは、前述の第１のマイクロミキサーにおいて記載したとおりである。
【0076】
前記第２のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱でき、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましい。
【0077】
前記第２のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0078】
前記第２のマイクロミキサーの平均内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記平均内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。
【0079】
前記第２の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0080】
前記第２の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0081】
前記第２の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0082】
前記第２の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0083】
原材料（ボロン酸エステル化合物）を供給する前記流通路（前記第２のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．５ｍＬ／分以上が好ましく、１ｍＬ／分以上がより好ましく、１．５ｍＬ／分以上がさらに好ましく、２ｍＬ／分以上が特に好ましい。
【0084】
原材料（ボロン酸エステル化合物）を供給する前記流通路（前記第２のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７５ｍＬ／分以下が好ましく、５０ｍＬ／分以下がより好ましく、１０ｍＬ／分以下がさらに好ましく、５ｍＬ／分以下が特に好ましく、３ｍＬ／分以下が最も好ましい。
【0085】
反応液が流通する流通路（前記第２のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．０１秒間以上が好ましく、０．１秒間以上がより好ましく、１秒間以上がさらに好ましく、３秒間以上が特に好ましい。
【0086】
反応液が流通する流通路（前記第２のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制し、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、２０秒間以下が好ましく、１０秒間以下がより好ましく、７．５秒間以下がさらに好ましく、６秒間以下が特に好ましい。
【0087】
前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
【0088】
前記第２のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０ｃｍ以上が好ましく、６０ｃｍ以上がより好ましく、８０ｃｍ以上がさらに好ましく、１００ｃｍ以上が特に好ましい。
【0089】
前記第２のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0090】
前記第２のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程２の後に、経由するチューブリアクター）の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５ｃｍ以上が好ましく、１０ｃｍ以上がより好ましく、１５ｃｍ以上がさらに好ましく、２０ｃｍ以上がよりさらに好ましく、５０ｃｍ以上が特に好ましく、１００ｃｍ以上が最も好ましい。
【0091】
前記第２のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程２の後に、経由するチューブリアクター）の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0092】
前記工程２の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、冷却負荷を軽減する点から、－７０℃以上が好ましく、－４０℃以上がより好ましく、－２０℃以上がさらに好ましい。
【0093】
前記工程２の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、２０℃以下が好ましく、１５℃以下がより好ましく、１０℃以下がさらに好ましく、５℃以下が特に好ましい。
【0094】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンに対する、前記ボロン酸エステル化合物の量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．９モル当量以上が好ましく、１．０モル当量以上がより好ましく、１．１モル当量以上がさらに好ましく、１．２モル当量以上が特に好ましい。
【0095】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンに対する、前記ボロン酸エステル化合物の量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、３モル当量以下が好ましい。
【0096】
＜工程３＞
前記工程３は、前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程である。
前記工程３は、前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程である。
【0097】
－工程２で得られた化合物－
前記工程２で得られた化合物とは、前記工程１で得られた化合物と、前記ボロン酸エステル化合物と、を前記第２のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記工程１で得られた化合物と、前記ボロン酸エステル化合物と、を前記第２のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、２，４－ジフルオロフェニルボラートなどが挙げられる。具体的には、下記の構造式１で表される化合物などが挙げられる。
前記工程２で得られた化合物とは、前記工程１で得られた化合物と、前記ボロン酸エステル化合物と、を前記第２のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記工程１で得られた化合物と、前記ボロン酸エステル化合物と、を前記第２のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、２，４－ジフルオロフェニルボラートなどが挙げられる。具体的には、下記の構造式１で表される化合物などが挙げられる。
【化1】
【0098】
－水－
前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、蒸留水が好ましい。
前記水は、添加剤として使用することができる。
前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、蒸留水が好ましい。
前記水は、添加剤として使用することができる。
【0099】
前記水の、前記フローマイクロリアクターシステム系内における濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、５％（ｖ／ｖ）以上３０％（ｖ／ｖ）以下が好ましく、１０％（ｖ／ｖ）以上２０％（ｖ／ｖ）以下がより好ましく、１２．５％（ｖ／ｖ）以上１７．５％（ｖ／ｖ）以下がさらに好ましい。
【0100】
－第３のマイクロミキサー－
前記第３のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記マイクロリアクターは、前述の第１のマイクロミキサーにおいて記載したとおりである。
前記第３のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記マイクロリアクターは、前述の第１のマイクロミキサーにおいて記載したとおりである。
【0101】
前記第３のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱でき、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上がよりさらに好ましく、７５０μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0102】
前記第３のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0103】
前記第３のマイクロミキサーの平均内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記平均内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合が困難になることがある。
【0104】
前記第３の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0105】
前記第３の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0106】
前記第３の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0107】
前記第３の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0108】
原材料（水）を供給する前記流通路（前記第３のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．５ｍＬ／分以上が好ましく、１ｍＬ／分以上がより好ましく、１．５ｍＬ／分以上がさらに好ましく、２ｍＬ／分以上がよりさらに好ましく、２．５ｍＬ／分以上が特に好ましく、２．８ｍＬ／分以上が最も好ましい。
【0109】
原材料（水）を供給する前記流通路（前記第３のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７５ｍＬ／分以下が好ましく、５０ｍＬ／分以下がより好ましく、１０ｍＬ／分以下がさらに好ましく、５ｍＬ／分以下が特に好ましい。
【0110】
反応液が流通する流通路（前記第３のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、０．０１秒間以上が好ましく、０．１秒間以上がより好ましい。
【0111】
反応液が流通する流通路（前記第３のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、２０秒間以下が好ましく、１０秒間以下がより好ましく、５秒間以下がさらに好ましく、１秒間以下が特に好ましく、０．５秒間以下が最も好ましい。
【0112】
前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
【0113】
前記第３のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０ｃｍ以上が好ましく、６０ｃｍ以上がより好ましく、８０ｃｍ以上がさらに好ましく、１００ｃｍ以上が特に好ましい。
【0114】
前記第３のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0115】
前記第３のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程３の後に、経由するチューブリアクター）の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１ｃｍ以上が好ましく、２ｃｍ以上がより好ましく、３ｃｍ以上がさらに好ましい。
【0116】
前記第３のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程３の後に、経由するチューブリアクター）の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、１００ｃｍ以下がより好ましく、５０ｃｍ以下がさらに好ましく、１０ｃｍ以下が特に好ましく、５ｃｍ以下が最も好ましい。
【0117】
前記工程３の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、４０℃以上が好ましく５０℃以上がより好ましい。
【0118】
前記工程３の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、９０℃以下が好ましく、８０℃以下がより好ましい。
【0119】
＜工程４＞
前記工程４は、前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒を含有する溶液と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程である。
前記工程４は、前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒を含有する溶液と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程である。
【0120】
－工程３で得られた化合物－
前記工程３で得られた化合物とは、前記工程２で得られた化合物と、前記メタノール水溶液と、を前記第３のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記工程２で得られた化合物と、前記メタノール水溶液と、を前記第３のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、２，４－ジフルオロフェニルボラートなどが挙げられる。
前記工程３で得られた化合物とは、前記工程２で得られた化合物と、前記メタノール水溶液と、を前記第３のマイクロミキサーで混合して得られた化合物である。
前記工程２で得られた化合物と、前記メタノール水溶液と、を前記第３のマイクロミキサーで混合して得られた化合物としては、２，４－ジフルオロフェニルボラートなどが挙げられる。
【0121】
－５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル－
前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの濃度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．０１Ｍ以上が好ましく、０．０５Ｍ以上がより好ましく、０．１Ｍ以上がさらに好ましい。
前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、１０Ｍ以下が好ましく、５Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましく、０．２Ｍ以下が最も好ましい。
前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの濃度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．０１Ｍ以上が好ましく、０．０５Ｍ以上がより好ましく、０．１Ｍ以上がさらに好ましい。
前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの濃度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制する点から、１０Ｍ以下が好ましく、５Ｍ以下がより好ましく、１Ｍ以下がさらに好ましく、０．５Ｍ以下が特に好ましく、０．２Ｍ以下が最も好ましい。
【0122】
前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい。
【0123】
－触媒－
前記触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、パラジウム触媒が好ましく、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）がより好ましい。
前記触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、パラジウム触媒が好ましく、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）がより好ましい。
【0124】
前記触媒の、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルに対する比率の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、１モル％以上が好ましく、５モル％以上がより好ましい。
前記触媒の、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルに対する比率の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、３５モル％以下が好ましく、２５モル％以下がより好ましく、１５モル％以下がさらに好ましい。
前記触媒の、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルに対する比率の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、３５モル％以下が好ましく、２５モル％以下がより好ましく、１５モル％以下がさらに好ましい。
【0125】
－第４のマイクロミキサー－
前記第４のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記マイクロリアクターは、前述の第１のマイクロミキサーにおいて記載したとおりである。
前記第４のマイクロミキサーとしては、マイクロリアクター（以下、「フローマイクロリアクター」又は「フロー反応器」と称することがある）における混合手段である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、下記のマイクロリアクターにおける、基板型のマイクロミキサー、又は管継手型のマイクロミキサーであってもよい。
前記マイクロリアクターは、前述の第１のマイクロミキサーにおいて記載したとおりである。
【0126】
前記第４のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱でき、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上がよりさらに好ましく、７５０μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0127】
前記第４のマイクロミキサーの平均内径（前記混合手段内の前記流路の平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0128】
前記第４のマイクロミキサーの平均内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記平均内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。
【0129】
前記第４の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、５０μｍ以上が好ましく、１００μｍ以上がより好ましく、２５０μｍ以上がさらに好ましく、５００μｍ以上が特に好ましく、１０００μｍ以上が最も好ましい。
【0130】
前記第４の混合手段の上流に連結される前記流通路の平均内径（チューブ予冷ユニット：クーリングラインの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0131】
前記第４の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、送液時の圧力損失を低減する点から、２５０μｍ以上が好ましく、５００μｍ以上がより好ましく、１０００μｍ以上がさらに好ましく、２０００μｍ以上が特に好ましく、２１００μｍ以上が最も好ましい。
【0132】
前記第４の混合手段の下流に連結される前記流通路の平均内径（マイクロチューブリアクターの平均内径）の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４ｍｍ以下が好ましく、３ｍｍ以下がより好ましく、２．５ｍｍ以下がさらに好ましい。
【0133】
原材料（５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒）を供給する前記流通路（前記第４のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、１ｍＬ／分以上が好ましく、２ｍＬ／分以上がより好ましく、２．５ｍＬ／分以上がさらに好ましく、３ｍＬ／分以上がよりさらに好ましく、３．５ｍＬ／分以上が特に好ましく、４ｍＬ／分以上が最も好ましい。
【0134】
原材料（５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒）を供給する前記流通路（前記第４のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路）における液の流量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７５ｍＬ／分以下が好ましく、５０ｍＬ／分以下がより好ましく、１０ｍＬ／分以下がさらに好ましく、５ｍＬ／分以下が特に好ましく、４．５ｍＬ／分以下が最も好ましい。
【0135】
反応液が流通する流通路（前記第４のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、転化率を高くする点から、４０秒間以上が好ましく、５０秒間以上がより好ましく、６０秒間以上がさらに好ましく、７０秒間以上がよりさらに好ましく、８０秒間以上が特に好ましく、９０秒間以上が最も好ましい。
【0136】
反応液が流通する流通路（前記第４のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路）における前記反応液の滞留時間の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、副反応を抑制し、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、５００秒間以下が好ましく、４００秒間以下がより好ましく、３００秒間以下がさらに好ましく、２００秒間以下が特に好ましく、１００秒間以下が最も好ましい。
【0137】
前記滞留時間は、前記マイクロチューブリアクターの長さと平均内径を調節することにより、上記範囲とすることができる。
【0138】
前記第４のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４０ｃｍ以上が好ましく、６０ｃｍ以上がより好ましく、８０ｃｍ以上がさらに好ましく、１００ｃｍ以上が特に好ましい。
【0139】
前記第４のマイクロミキサーの上流に連結される前記流通路の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３００ｃｍ以下が好ましく、２８０ｃｍ以下がより好ましく、２５０ｃｍ以下がさらに好ましく、２３０ｃｍ以下が特に好ましい。
【0140】
前記第４のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程４の後に、経由するチューブリアクター）の長さの下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、１００ｃｍ以上が好ましく、３００ｃｍ以上がより好ましく、５００ｃｍ以上がさらに好ましく、８００ｃｍ以上がよりさらに好ましい。
【0141】
前記第４のマイクロミキサーの下流に連結される前記流通路（前記工程４の後に、経由するチューブリアクター）の長さの上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０００ｃｍ以下が好ましく、２０００ｃｍ以下がより好ましく、１５００ｃｍ以下がさらに好ましく、１２００ｃｍ以下が特に好ましく、１０００ｃｍ以下が最も好ましい。
【0142】
前記工程４の反応温度の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、４０℃以上が好ましく、５０℃以上がより好ましい。
【0143】
前記工程４の反応温度の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、９０℃以下が好ましく、８０℃以下がより好ましい。
【0144】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンに対する、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの量の下限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、効率よく簡易に、ジフルニサルの中間体を製造する点から、０．２モル当量以上が好ましく、０．３モル当量以上がより好ましく、０．４モル当量以上がさらに好ましい。
【0145】
前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンに対する、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルの量の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、試薬を節減する点から、５モル当量以下が好ましく、２モル当量以下がより好ましく、１．２モル当量以下がさらに好ましく、０．６モル当量以下が特に好ましい。
【0146】
前記ジフルニサルの中間体の製造方法における、ジフルニサルの中間体の収率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０％以上が好ましく、６０％以上がより好ましく、７０％以上がさらに好ましく、８０％以上が特に好ましく、９０％以上が最も好ましい。
前記収率は、以下のとおり、ＧＣ分析により決定する。
前記収率は、以下のとおり、ＧＣ分析により決定する。
【0147】
（ＧＣ分析）
Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔｘ－２００カラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＧＣ－２０１４を使用して実施し、化合物はＦＩＤによって検出する。
収率については、内部標準溶液を分析して作成した検量線を用いて定量後、下記の式１で算出する。
Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔｘ－２００カラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＧＣ－２０１４を使用して実施し、化合物はＦＩＤによって検出する。
収率については、内部標準溶液を分析して作成した検量線を用いて定量後、下記の式１で算出する。
【数1】
【0148】
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計の下限値としては、１８（ｍＬ／分）以上である限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１９（ｍＬ／分）以上が好ましく、１９．５（ｍＬ／分）以上がさらに好ましい。
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０（ｍＬ／分）以下が好ましく、４０（ｍＬ／分）以下がより好ましく、３０（ｍＬ／分）以下がさらに好ましく、２５（ｍＬ／分）以下が特に好ましい。
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計の上限値としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０（ｍＬ／分）以下が好ましく、４０（ｍＬ／分）以下がより好ましく、３０（ｍＬ／分）以下がさらに好ましく、２５（ｍＬ／分）以下が特に好ましい。
【0149】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、工程４の後のクエンチ工程などが挙げられる。
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、工程４の後のクエンチ工程などが挙げられる。
【0150】
－工程４の後のクエンチ工程－
前記工程４の後のクエンチ工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸又は飽和塩化アンモニウムを添加する方法などが挙げられる。これらの中でも、飽和塩化アンモニウムが好ましい。
前記工程４の後のクエンチ工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸又は飽和塩化アンモニウムを添加する方法などが挙げられる。これらの中でも、飽和塩化アンモニウムが好ましい。
【0151】
（ジフルニサルの中間体）
前記ジフルニサルの中間体は、上述のジフルニサルの中間体の製造方法により製造される。
前記ジフルニサルの中間体は、上述のジフルニサルの中間体の製造方法により製造される。
【0152】
前記ジフルニサルの中間体の構造式としては、下記の構造式２で表される化合物などが挙げられる。
【化2】
【0153】
ここで、前記ジフルニサルの中間体の製造方法に好適に使用されるフローマイクロリアクター及びそれを用いたジフルニサルの中間体の製造方法の一例を図を用いて説明する。
【0154】
図１は、フローマイクロリアクターの一例を示す模式図である。
図１に示すフローマイクロリアクターは、４つの混合手段と、９つの流通路とを備える。
流通路Ｐ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ２は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ３は、混合手段Ｍ２に接続されている。
流通路Ｐ４は、混合手段Ｍ３に接続されている。
流通路Ｐ５は、混合手段Ｍ４に接続されている。
流通路Ｒ１は、混合手段Ｍ１、及び混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ１は、反応部でもある。
流通路Ｒ２は、混合手段Ｍ２、及び混合手段Ｍ３に接続されている。流通路Ｒ２は、反応部でもある。
流通路Ｒ３は、混合手段Ｍ３、及び混合手段Ｍ４に接続されている。流通路Ｒ３は、反応部でもある。
流通路Ｒ４は、混合手段Ｍ４に接続されている。流通路Ｒ４は、反応部でもある。
図１に示すフローマイクロリアクターは、４つの混合手段と、９つの流通路とを備える。
流通路Ｐ１は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ２は、混合手段Ｍ１に接続されている。
流通路Ｐ３は、混合手段Ｍ２に接続されている。
流通路Ｐ４は、混合手段Ｍ３に接続されている。
流通路Ｐ５は、混合手段Ｍ４に接続されている。
流通路Ｒ１は、混合手段Ｍ１、及び混合手段Ｍ２に接続されている。流通路Ｒ１は、反応部でもある。
流通路Ｒ２は、混合手段Ｍ２、及び混合手段Ｍ３に接続されている。流通路Ｒ２は、反応部でもある。
流通路Ｒ３は、混合手段Ｍ３、及び混合手段Ｍ４に接続されている。流通路Ｒ３は、反応部でもある。
流通路Ｒ４は、混合手段Ｍ４に接続されている。流通路Ｒ４は、反応部でもある。
【0155】
流通路Ｐ１から混合手段Ｍ１に、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（ホウ酸エステル（ボラート）の前駆体）が供給される。流通路Ｐ２から混合手段Ｍ１に、ｎＢｕＬｉ（有機リチウム試薬）が供給される。そうすると、混合手段Ｍ１において、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、前記ｎＢｕＬｉとが混合され、得られた液中では、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンがリチオ化され、２，４－ジフルオフェニルリチウムを生成する。
流通路Ｒ１を流れる、前記２，４－ジフルオフェニルリチウムを含有する液は、混合手段Ｍ２に導入される。混合手段Ｍ２において、前記液は、流通路Ｐ３から供給されたボロン酸エステル化合物（ホウ素化剤）と混合され、得られた液中では、ボラートを生成する。
流通路Ｒ２を流れる、前記ボラートを含有する液は、混合手段Ｍ３に導入される。混合手段Ｍ３において、前記液は、流通路Ｐ４から供給された水（添加剤）と混合される。
流通路Ｒ３を流れる、前記ボラートを含有する液は、混合手段Ｍ４に導入される。混合手段Ｍ４において、前記液は、流通路Ｐ５から供給された５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（カップリングパートナー）及び触媒と混合され、ジフルニサルの中間体を生成する。
流通路Ｒ１を流れる、前記２，４－ジフルオフェニルリチウムを含有する液は、混合手段Ｍ２に導入される。混合手段Ｍ２において、前記液は、流通路Ｐ３から供給されたボロン酸エステル化合物（ホウ素化剤）と混合され、得られた液中では、ボラートを生成する。
流通路Ｒ２を流れる、前記ボラートを含有する液は、混合手段Ｍ３に導入される。混合手段Ｍ３において、前記液は、流通路Ｐ４から供給された水（添加剤）と混合される。
流通路Ｒ３を流れる、前記ボラートを含有する液は、混合手段Ｍ４に導入される。混合手段Ｍ４において、前記液は、流通路Ｐ５から供給された５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（カップリングパートナー）及び触媒と混合され、ジフルニサルの中間体を生成する。
【実施例0156】
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【0157】
＜フローリアクターの構築＞
送液にはハーバード社製のシリンジポンプとＧＬサイエンス社製のガスタイトシリンジを用いた。ガスタイトシリンジをテフロン（登録商標）チューブ（５０ｃｍ）に接続し、これをチューブ予冷ユニット（プレクーリングユニット）に接続した。Ｔ字型マイクロミキサーをチューブ予冷ユニット又はマイクロチューブリアクター（ステンレスチューブ）と接続し、フローリアクターを構築した。チューブ予冷ユニット、マイクロミキサー、及びマイクロチューブリアクターを冷却ユニットに浸し、温度を調節した。
送液にはハーバード社製のシリンジポンプとＧＬサイエンス社製のガスタイトシリンジを用いた。ガスタイトシリンジをテフロン（登録商標）チューブ（５０ｃｍ）に接続し、これをチューブ予冷ユニット（プレクーリングユニット）に接続した。Ｔ字型マイクロミキサーをチューブ予冷ユニット又はマイクロチューブリアクター（ステンレスチューブ）と接続し、フローリアクターを構築した。チューブ予冷ユニット、マイクロミキサー、及びマイクロチューブリアクターを冷却ユニットに浸し、温度を調節した。
【0158】
（合成例１：ボラート合成）
図２に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（内径５００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ５０ｃｍ）、Ｒ２（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図２に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（内径５００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ５０ｃｍ）、Ｒ２（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0159】
前記フローマイクロリアクターシステムを－２０℃の冷却槽に置き、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：６．０ｍＬ／分）及びｎ－ブチルリチウム溶液（０．４２Ｍ、ヘキサン溶液、ｎ－ブチルリチウム（関東化学株式会社製）にヘキサン（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４２Ｍ溶液を調製した、流速：１．５ｍＬ／分）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
【0160】
得られた溶液をＲ１（滞留時間３．１秒間）に通し、Ｍ２において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．４８Ｍ、ＴＨＦ溶液、ホウ酸トリイソプロピル（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４８Ｍ溶液を調製した、流速：１．５ｍＬ／分）と混合した。得られた溶液をＲ２（滞留時間５．２秒間）に通して、ボラートへと変換した。
定常状態に達した後、Ｒ２から排出される反応液を１１分間採取しメタノール（１ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社製）でクエンチした。得られたボラートのＴＨＦ－ヘキサン溶液は、生成物収率１００％（濃度０．０６７Ｍ）として以下の合成例にて使用した。
定常状態に達した後、Ｒ２から排出される反応液を１１分間採取しメタノール（１ｍＬ 富士フィルム和光純薬株式会社製）でクエンチした。得られたボラートのＴＨＦ－ヘキサン溶液は、生成物収率１００％（濃度０．０６７Ｍ）として以下の合成例にて使用した。
【0161】
（合成例２：鈴木カップリング１：添加剤の検討）
図３に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（内径１０００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ３．５ｃｍ）、Ｒ２（内径２２００μｍ、長さ３００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図３に示した、２つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（内径１０００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、２つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ３．５ｃｍ）、Ｒ２（内径２２００μｍ、長さ３００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに３つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0162】
前記フローマイクロリアクターシステムを室温下に設置し、Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、及びＲ２は５０℃の恒温槽に浸した。
合成例１で製造したボラート溶液（０．０６７Ｍ、ＴＨＦ－ヘキサン溶液、流速：Ｖ１ｍＬ／分）及び添加剤（水又はＭｅＯＨ、２０％、流速：Ｖ２ｍＬ／分 関東化学株式会社製）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
合成例１で製造したボラート溶液（０．０６７Ｍ、ＴＨＦ－ヘキサン溶液、流速：Ｖ１ｍＬ／分）及び添加剤（水又はＭｅＯＨ、２０％、流速：Ｖ２ｍＬ／分 関東化学株式会社製）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
【0163】
得られた溶液をＲ１（滞留時間０．４秒間）に通し、Ｍ２において、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を１０モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ３ｍＬ／分）と混合した。得られた溶液をＲ２（滞留時間１３７秒間）に通して、ビフェニル化合物（カップリング体）へと変換した。
送液開始後、リアクター内が完全に置換された後、Ｒ２から排出される反応液を２分間採取し飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ 富士フィルム和光株式会社製）でクエンチした。酢酸エチル５ｍＬと飽和食塩水２ｍＬを加えて１分間振とう後、上層を採取して内部標準物質（トリデカン）を用いたＧＣ分析により生成物の収率を決定した。内部標準物質は予め５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液に約１％相当量を加えておいた。
生成物の収率を表１に示した。
送液開始後、リアクター内が完全に置換された後、Ｒ２から排出される反応液を２分間採取し飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ 富士フィルム和光株式会社製）でクエンチした。酢酸エチル５ｍＬと飽和食塩水２ｍＬを加えて１分間振とう後、上層を採取して内部標準物質（トリデカン）を用いたＧＣ分析により生成物の収率を決定した。内部標準物質は予め５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液に約１％相当量を加えておいた。
生成物の収率を表１に示した。
【0164】
－ＧＣ分析－
Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔｘ－２００カラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＧＣ－２０１４を使用して実施し、化合物はＦＩＤによって検出した。
収率については、内部標準としてトリデカンを含むジフルニサルの中間体（メチル２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシラート）の標準溶液（３検体：ジフルニサルの中間体を約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇを別々に測り取り、各々にトリデカン約１５ｍｇを加えた後、酢酸エチルに溶解）を分析して作成した検量線を用いて、ジフルニサルの中間体を定量後、下記の式１で算出した。
Ｒｅｓｔｅｋ Ｒｔｘ－２００カラムを搭載したＳＨＩＭＡＺＵ ＧＣ－２０１４を使用して実施し、化合物はＦＩＤによって検出した。
収率については、内部標準としてトリデカンを含むジフルニサルの中間体（メチル２’，４’－ジフルオロ－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシラート）の標準溶液（３検体：ジフルニサルの中間体を約５ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇを別々に測り取り、各々にトリデカン約１５ｍｇを加えた後、酢酸エチルに溶解）を分析して作成した検量線を用いて、ジフルニサルの中間体を定量後、下記の式１で算出した。
【数2】
【0165】
【表1】
【0166】
表１の結果より、ボラート溶液を用いて鈴木カップリング反応を行う場合は、添加剤として、水を用いた場合と、メタノールを用いた場合で、収率に差がないことが分かった。塩の溶解力が高い点から、添加剤として水を採用した。
【0167】
（比較例１）
図４に示した、４つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（５００μｍ）、Ｍ３及びＭ４（１０００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、４つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ５０ｃｍ）、Ｒ２（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）、Ｒ３（内径１０００μｍ、長さ３．５ｃｍ）Ｒ４（内径２２００μｍ、長さ８００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに５つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４及びＰ５（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図４に示した、４つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（５００μｍ）、Ｍ３及びＭ４（１０００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、４つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ５０ｃｍ）、Ｒ２（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）、Ｒ３（内径１０００μｍ、長さ３．５ｃｍ）Ｒ４（内径２２００μｍ、長さ８００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに５つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４及びＰ５（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0168】
前記Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、及びＲ２は－２０℃の冷却槽に浸し、前記Ｍ３、Ｍ４、Ｒ３及びＲ４は５０℃の恒温槽に浸した。
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ１ｍＬ／分）及びｎ－ブチルリチウム溶液（０．４２Ｍ、ヘキサン溶液、ｎ－ブチルリチウム（関東化学株式会社製）にヘキサン（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４２Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ２ｍＬ／分）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ１ｍＬ／分）及びｎ－ブチルリチウム溶液（０．４２Ｍ、ヘキサン溶液、ｎ－ブチルリチウム（関東化学株式会社製）にヘキサン（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４２Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ２ｍＬ／分）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
【0169】
得られた溶液をＲ１（滞留時間３．１－３．５秒間）に通し、Ｍ２において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．４８Ｍ、ＴＨＦ溶液、ホウ酸トリイソプロピル（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４８Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ３ｍＬ／分）と混合した。得られた溶液をＲ２（滞留時間５．２－５．９秒間）に通して、ボラート（リチウム塩）へと変換し、Ｍ３において、添加剤（水、２０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）と混合した。
【0170】
得られた溶液をＲ３（滞留時間０．２秒間）に通し、Ｍ４において、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を１０モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ５ｍＬ／分）と混合した。得られた溶液をＲ４（滞留時間１３７秒間）に通して、ビフェニル化合物へと変換した。
送液開始後、リアクター内が完全に置換された後、Ｒ４から排出される反応液を３０秒間採取し飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ 富士フィルム和光株式会社製）でクエンチした。合成例２と同様にして、酢酸エチル５ｍＬと飽和食塩水２ｍＬを加えて１分間振とう後、上層を採取して内部標準物質（トリデカン）を用いたＧＣ分析により生成物の収率を決定した。内部標準物質は予め５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液に約１％相当量を加えておいた。
生成物の収率を表２（上段）に示した。
送液開始後、リアクター内が完全に置換された後、Ｒ４から排出される反応液を３０秒間採取し飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ 富士フィルム和光株式会社製）でクエンチした。合成例２と同様にして、酢酸エチル５ｍＬと飽和食塩水２ｍＬを加えて１分間振とう後、上層を採取して内部標準物質（トリデカン）を用いたＧＣ分析により生成物の収率を決定した。内部標準物質は予め５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液に約１％相当量を加えておいた。
生成物の収率を表２（上段）に示した。
【0171】
【表2】
【0172】
（比較例２）
Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（水、１５％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表２（中段）に示した。
Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（水、１５％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表２（中段）に示した。
【0173】
（比較例３）
Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（水、１０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表２（下段）に示した。
Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（水、１０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表２（下段）に示した。
【0174】
表２の結果より、集積化条件（空間的集積化）で反応させたときに、添加剤（水）の、前記フローマイクロリアクターシステム系内における濃度が１５％の場合に、ジフルニサルの中間体の収率が増加することが分かった。
【0175】
（比較例４）
図５に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（メタノール水溶液：水とメタノールの比率（水／メタノール）が、９０／１０（ｖ／ｖ）、２０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表３（上段）に示した。
図５に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（メタノール水溶液：水とメタノールの比率（水／メタノール）が、９０／１０（ｖ／ｖ）、２０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表３（上段）に示した。
【0176】
【表3】
【0177】
（比較例５）
図５に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（メタノール水溶液：水とメタノールの比率（水／メタノール）が、９０／１０（ｖ／ｖ）、１５％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表３（中段）に示した。
図５に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（メタノール水溶液：水とメタノールの比率（水／メタノール）が、９０／１０（ｖ／ｖ）、１５％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表３（中段）に示した。
【0178】
（比較例６）
図５に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（メタノール水溶液：水とメタノールの比率（水／メタノール）が、９０／１０（ｖ／ｖ）、１０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表３（下段）に示した。
図５に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、Ｍ３において、ボラート（リチウム塩）と添加剤（メタノール水溶液：水とメタノールの比率（水／メタノール）が、９０／１０（ｖ／ｖ）、１０％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）とを混合した以外は、比較例１と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表３（下段）に示した。
【0179】
表２及び表３の結果より、添加剤として、集積化条件（空間的集積化）で反応させたときに、添加剤として、メタノール水溶液を用いた場合と比較して、水を用いた場合に、ジフルニサルの中間体の収率が増加することが分かった。
【0180】
（比較例７）
図６に示した、４つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（５００μｍ）、Ｍ３及びＭ４（１０００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、４つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ５０ｃｍ）、Ｒ２（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）、Ｒ３（内径１０００μｍ、長さ３．５ｃｍ）Ｒ４（内径２２００μｍ、長さ８００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに５つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４及びＰ５（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
図６に示した、４つのＴ字マイクロミキサー（Ｍ１及びＭ２（５００μｍ）、Ｍ３及びＭ４（１０００μｍ）株式会社三幸精機工業製）、４つのマイクロチューブリアクター（Ｒ１（内径１０００μｍ、長さ５０ｃｍ）、Ｒ２（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）、Ｒ３（内径１０００μｍ、長さ３．５ｃｍ）Ｒ４（内径２２００μｍ、長さ８００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、並びに５つのチューブ予冷ユニット（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４及びＰ５（内径１０００μｍ、長さ１００ｃｍ）ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）からなるフローマイクロリアクターシステムを使用した。
【0181】
前記Ｍ１、Ｍ２、Ｒ１、及びＲ２は－２０℃の冷却槽に浸し、前記Ｍ３、Ｍ４、Ｒ３及びＲ４は５０℃の恒温槽に浸した。
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ１ｍＬ／分）及びｎ－ブチルリチウム溶液（０．４２Ｍ、ヘキサン溶液、ｎ－ブチルリチウム（関東化学株式会社製）にヘキサン（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４２Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ２ｍＬ／分）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ１ｍＬ／分）及びｎ－ブチルリチウム溶液（０．４２Ｍ、ヘキサン溶液、ｎ－ブチルリチウム（関東化学株式会社製）にヘキサン（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４２Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ２ｍＬ／分）を、シリンジポンプにより、テフロン（登録商標）チューブ及びチューブ予冷ユニットを経由してＭ１に導入した。
【0182】
得られた溶液をＲ１（滞留時間２．２－３．３秒間）に通し、Ｍ２において、ホウ酸トリイソプロピル溶液（０．４８Ｍ、ＴＨＦ溶液、ホウ酸トリイソプロピル（東京化成工業株式会社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．４８Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ３ｍＬ／分）と混合した。得られた溶液をＲ２（滞留時間３．７－５．５秒間）に通して、ボラート（リチウム塩）へと変換し、Ｍ３において、添加剤（水、１５％、流速：Ｖ４ｍＬ／分 関東化学株式会社製）と混合した。
【0183】
得られた溶液をＲ３（滞留時間０．１－０．２秒間）に通し、Ｍ４において、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を１０モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液（０．１０Ｍ、ＴＨＦ溶液、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ社製）にＴＨＦ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加えて０．１０Ｍ溶液を調製した、流速：Ｖ５ｍＬ／分）と混合した。得られた溶液をＲ４（滞留時間ｔＲ４秒間）に通して、ビフェニル化合物へと変換した。
送液開始後、リアクター内が完全に置換された後、Ｒ４から排出される反応液を３０秒間採取し飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ 富士フィルム和光株式会社製）でクエンチした。合成例２と同様にして、酢酸エチル５ｍＬと飽和食塩水２ｍＬを加えて１分間振とう後、上層を採取して内部標準物質（トリデカン）を用いたＧＣ分析により生成物の収率を決定した。内部標準物質は予め５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液に約１％相当量を加えておいた。
生成物の収率を表４（上段）に示した。
送液開始後、リアクター内が完全に置換された後、Ｒ４から排出される反応液を３０秒間採取し飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ 富士フィルム和光株式会社製）でクエンチした。合成例２と同様にして、酢酸エチル５ｍＬと飽和食塩水２ｍＬを加えて１分間振とう後、上層を採取して内部標準物質（トリデカン）を用いたＧＣ分析により生成物の収率を決定した。内部標準物質は予め５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液に約１％相当量を加えておいた。
生成物の収率を表４（上段）に示した。
【0184】
【表4】
【0185】
（比較例８）
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度Ｖ１（ｍＬ／分）と、ｎＢｕＬｉの導入速度Ｖ２（ｍＬ／分）と、ボロン酸エステル化合物の導入速度Ｖ３（ｍＬ／分）と、水（添加剤）の導入速度Ｖ４（ｍＬ／分）と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度Ｖ５（ｍＬ／分）とを、それぞれ、表４に記載のとおり変更した以外は、比較例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表４（中段）に示した。
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度Ｖ１（ｍＬ／分）と、ｎＢｕＬｉの導入速度Ｖ２（ｍＬ／分）と、ボロン酸エステル化合物の導入速度Ｖ３（ｍＬ／分）と、水（添加剤）の導入速度Ｖ４（ｍＬ／分）と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度Ｖ５（ｍＬ／分）とを、それぞれ、表４に記載のとおり変更した以外は、比較例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表４（中段）に示した。
【0186】
（実施例１）
図６又は７に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度Ｖ１（ｍＬ／分）と、ｎＢｕＬｉの導入速度Ｖ２（ｍＬ／分）と、ボロン酸エステル化合物の導入速度Ｖ３（ｍＬ／分）と、水（添加剤）の導入速度Ｖ４（ｍＬ／分）と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度Ｖ５（ｍＬ／分）とを、それぞれ、表４に記載のとおり変更した以外は、比較例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表４（下段）及び表５（上段）に示した。
図６又は７に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度Ｖ１（ｍＬ／分）と、ｎＢｕＬｉの導入速度Ｖ２（ｍＬ／分）と、ボロン酸エステル化合物の導入速度Ｖ３（ｍＬ／分）と、水（添加剤）の導入速度Ｖ４（ｍＬ／分）と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度Ｖ５（ｍＬ／分）とを、それぞれ、表４に記載のとおり変更した以外は、比較例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表４（下段）及び表５（上段）に示した。
【0187】
【表5】
【0188】
（実施例２）
図７に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を５モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液を使用した以外は、実施例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表５（中段）に示した。
図７に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を５モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液を使用した以外は、実施例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表５（中段）に示した。
【0189】
（実施例３）
図７に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を１５モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液を使用した以外は、実施例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表５（下段）に示した。
図７に示したフローマイクロリアクターシステムを使用し、触媒としてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）を１５モル％含有する５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル溶液を使用した以外は、実施例７と同様にして、ジフルニサルの中間体を製造し、ＧＣ分析により生成物の収率を決定した。
生成物の収率を表５（下段）に示した。
【0190】
表４及び５の結果より、１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度Ｖ１（ｍＬ／分）と、ｎＢｕＬｉの導入速度Ｖ２（ｍＬ／分）と、ボロン酸エステル化合物の導入速度Ｖ３（ｍＬ／分）と、水（添加剤）の導入速度Ｖ４（ｍＬ／分）と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度Ｖ５（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上である場合は、集積化条件（空間的集積化）で反応させたときに、高い収率でジフルニサルの中間体が得られることが分かった。また、触媒比率を変化させても、ジフルニサルの中間体の収率は変化しないことが分かった。
【0191】
本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞ １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、
前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、
前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜２＞ 前記工程１及び前記工程２が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜３＞ 前記工程３及び前記工程４が８０℃以下で行われる、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜４＞ 前記工程１において、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度が５ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜５＞ 前記工程１において、前記ｎＢｕＬｉの導入速度が１ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜６＞ 前記工程２において、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度が１ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜７＞ 前記工程３において、前記水の導入速度が１ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜８＞ 前記工程４において、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度が２ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜９＞ 前記第１のマイクロミキサーの平均内径及び前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１０＞ 前記第３のマイクロミキサーの平均内径及び前記第４のマイクロミキサーの平均内径が５００μｍ以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１１＞ 前記工程４の後に、長さ５００ｃｍ以上のチューブリアクターを経由する、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１２＞ 前記ジフルニサルの中間体の収率が９０％以上である、前記＜１＞から＜１１＞のいずれかに記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１＞ １－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンと、ｎＢｕＬｉと、を第１のマイクロミキサーに導入する工程１と、
前記工程１で得られた化合物と、ボロン酸エステル化合物と、を第２のマイクロミキサーに導入する工程２と、
前記工程２で得られた化合物と、水と、を第３のマイクロミキサーに導入する工程３と、
前記工程３で得られた化合物と、５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒と、を第４のマイクロミキサーに導入する工程４と、を含み、
前記工程１における、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程１における、前記ｎＢｕＬｉの導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程２における、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程３における、前記水の導入速度（ｍＬ／分）と、前記工程４における、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度（ｍＬ／分）と、の合計が、１８（ｍＬ／分）以上であることを特徴とするジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜２＞ 前記工程１及び前記工程２が－２０℃以上で行われる、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜３＞ 前記工程３及び前記工程４が８０℃以下で行われる、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜４＞ 前記工程１において、前記１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンの導入速度が５ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜５＞ 前記工程１において、前記ｎＢｕＬｉの導入速度が１ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜６＞ 前記工程２において、前記ボロン酸エステル化合物の導入速度が１ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜７＞ 前記工程３において、前記水の導入速度が１ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜８＞ 前記工程４において、前記５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル及び触媒の導入速度が２ｍＬ／分以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜９＞ 前記第１のマイクロミキサーの平均内径及び前記第２のマイクロミキサーの平均内径が２５０μｍ以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１０＞ 前記第３のマイクロミキサーの平均内径及び前記第４のマイクロミキサーの平均内径が５００μｍ以上である、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１１＞ 前記工程４の後に、長さ５００ｃｍ以上のチューブリアクターを経由する、前記＜１＞に記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
＜１２＞ 前記ジフルニサルの中間体の収率が９０％以上である、前記＜１＞から＜１１＞のいずれかに記載のジフルニサルの中間体の製造方法である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
