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特開2024-107366ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体による治療に感受性のＨＩＶ患者を特定する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公開特許公報(A)
(11)【公開番号】P2024107366
(43)【公開日】2024-08-08
(54)【発明の名称】ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体による治療に感受性のＨＩＶ患者を特定する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240801BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20240801BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240801BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240801BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20240801BHJP
C07K 14/16 20060101ALN20240801BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALN20240801BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 S
A61K39/395 D
A61P31/18
A61K45/00
A61K31/519
A61K31/4745
C07K14/16 ZNA
C12Q1/6869 Z
C07K14/16
【審査請求】有
【請求項の数】1
【出願形態】ＯＬ
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2024095062
(22)【出願日】2024-06-12
(62)【分割の表示】P 2023528062の分割
【原出願日】2021-11-09
(31)【優先権主張番号】63/112,512
(32)【優先日】2020-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】スティーブン アール． マーティン
(72)【発明者】
【氏名】ブライアン モルト
(72)【発明者】
【氏名】アイヤッパ パルバンガダ
(57)【要約】
【課題】ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体による治療に感受性のＨＩＶ患者を特定する方法の提供。
【解決手段】ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）領域に結合する抗体によって標的化され得るＨＩＶに感染している患者集団を特定する方法が提供される。本方法は、以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３；（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。
【選択図】なし
【解決手段】ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）領域に結合する抗体によって標的化され得るＨＩＶに感染している患者集団を特定する方法が提供される。本方法は、以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３；（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／１１２，５１２号に対し、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、２０２０年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／１１２，５１２号に対し、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている。
【0002】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年１０月８日に作成されたＡＳＣＩＩコピーの名称は１３５２－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは２０７，４２５バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年１０月８日に作成されたＡＳＣＩＩコピーの名称は１３５２－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは２０７，４２５バイトである。
【背景技術】
【0003】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症及び関連する疾患は、世界中で大きな公衆衛生問題である。ＨＩＶ感染症のための現在承認されているほとんどの治療法は、ウイルス逆転写酵素、プロテアーゼ酵素、及びインテグラーゼを標的とするが、これらの既存の薬物に対するＨＩＶの耐性、長期毒性、及び毎日の投与レジメンに対する患者の遵守の欠如は、これらの治療に関連する問題であることがわかっている。したがって、新しいＨＩＶ薬を発見し、開発することが重要である。
国際公開第２０１２／１５４３１２号、同第２０１２／１５８９４８号、同第２０１３／０１６４６８号、同第２０１３／０８６５３３号、ＭｃＣｏｙ，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１８）１５：７０；Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ １９（１１）：１１７９－１１８８、Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０；及びＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ
Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７には、ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）領域を標的とし、複数のクレード又はサブタイプ由来のＨＩＶ－１種による感染を阻害することができる、ＨＩＶ感染ドナーのメモリーＢ細胞に由来するヒト抗ＨＩＶ抗体が記載されている。抗体の治療的使用は、ＨＩＶ ＣＤ４ｂｓ領域抗体によって標的化することができるＨＩＶ－１種に感染している患者を特定する必要があるために制限される場合がある。
国際公開第２０１２／１５４３１２号、同第２０１２／１５８９４８号、同第２０１３／０１６４６８号、同第２０１３／０８６５３３号、ＭｃＣｏｙ，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１８）１５：７０；Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ １９（１１）：１１７９－１１８８、Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０；及びＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ
Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７には、ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）領域を標的とし、複数のクレード又はサブタイプ由来のＨＩＶ－１種による感染を阻害することができる、ＨＩＶ感染ドナーのメモリーＢ細胞に由来するヒト抗ＨＩＶ抗体が記載されている。抗体の治療的使用は、ＨＩＶ ＣＤ４ｂｓ領域抗体によって標的化することができるＨＩＶ－１種に感染している患者を特定する必要があるために制限される場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際公開第２０１２／１５４３１２号
【特許文献2】国際公開第２０１２／１５８９４８号
【特許文献3】国際公開第２０１３／０１６４６８号
【特許文献4】国際公開第２０１３／０８６５３３号
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】ＭｃＣｏｙ，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１８）１５：７０
【非特許文献2】Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８ １９（１１）：１１７９－１１８８
【非特許文献3】Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０
【非特許文献4】Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
ＨＩＶ ｇｐ１２０のＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）領域を標的とする抗体による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法が提供される。
したがって、一態様では、ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、（ａ）アミノ酸残基２０１位に相当する位置にイソロイシン（Ｉ２０１）、並びにアミノ酸残基１０２位に相当する位置にグルタミン酸からなる群から選択される１以上のアミノ酸残基（Ｅ１０２）、アミノ酸残基１０８位に相当する位置にイソロイシン（Ｉ１０８）、アミノ酸残基２８１位に相当する位置にアラニン（Ａ２８１）、アミノ酸残基３１８位に相当する位置にチロシン（Ｙ３１８）、及びアミノ酸残基３５３位に相当する位置にフェニルアラニン（Ｆ３５３）からなる群から選択されるアミノ酸残基の１以上を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する工程であって、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、工程と、ｂ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）を含むｇｐ１２０のエピトープに結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む有効量の抗体又はその抗原結合断片を、前記対象に投与する工程と、を含む、方法が提供される。
したがって、一態様では、ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、（ａ）アミノ酸残基２０１位に相当する位置にイソロイシン（Ｉ２０１）、並びにアミノ酸残基１０２位に相当する位置にグルタミン酸からなる群から選択される１以上のアミノ酸残基（Ｅ１０２）、アミノ酸残基１０８位に相当する位置にイソロイシン（Ｉ１０８）、アミノ酸残基２８１位に相当する位置にアラニン（Ａ２８１）、アミノ酸残基３１８位に相当する位置にチロシン（Ｙ３１８）、及びアミノ酸残基３５３位に相当する位置にフェニルアラニン（Ｆ３５３）からなる群から選択されるアミノ酸残基の１以上を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する工程であって、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、工程と、ｂ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）を含むｇｐ１２０のエピトープに結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む有効量の抗体又はその抗原結合断片を、前記対象に投与する工程と、を含む、方法が提供される。
【0007】
一態様では、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又はその抗原結合断片に感受性のあるＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する方法であって、ヒト対象由来の生体試料において、以下のアミノ酸残基Ｉ２０１と、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３からなる群から選択されるアミノ酸残基の１つ以上のアミノ酸残基と、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶを特定することを含み、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、方法が提供される。
【0008】
前述の方法の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１及びＦ３５３；（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８及びＦ３５３；（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ集団中のＨＩＶ種の少なくとも９０％、例えば少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、列挙されたアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、投与されるＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ ４ｂｓ結合抗体又はその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む。複数の実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ １２０ ＣＤ４ ｂｓ結合抗体又はその抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）において、以下のアミノ酸：（ｉ）２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）；又は、（ｉｉ）４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）に以下のアミノ酸：（ｉ）２３９位のアスパラギン酸及び３３２位のグルタミン酸（ＤＥ）；（ｉｉ）２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸、及び３３０位のロイシン酸（ＤＥＬ）、（ｉｉｉ）２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸、２３６位のアラニン（ＤＥＡ）；（ｉｖ）２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸、２３６位のアラニン及び３３０位のロイシン（ＤＥＡＬ）を含むＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、方法は抗原結合断片を投与することを伴う。いくつかの実施形態では、抗原結合断片は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ及びダイアボディからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は多重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに急性感染している。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はそれ以前のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体陽転していないヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに最近感染している。いくつかの実施形態では、抗体は、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染を有するヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに慢性感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｂウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、方法は、ＨＩＶ感染症を治療するための１種以上の追加の治療薬を対象に投与することを更に伴う。いくつかの実施形態では、対象は抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが前記抗体の投与前に中止される。いくつかの実施形態では、ＡＲＴは、抗体又はその抗原結合断片の１回以上の投与後に中止される。いくつかの実施形態では、方法は、１種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下：（ｉ）Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）及び／若しくはＥｎｖ三量体先端、（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｉｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択される、ｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、第２の抗体又はその抗原結合断片を対象に投与することを更に伴う。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）内のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、以下のアミノ酸残基；Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５及びＴ６３；Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基は配列番号３を参照する。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、１．５２．６４－１、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５ ａｎｄ ＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、第２の抗体又はその抗原結合断片は、ｇｐ ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象にＴＬＲアゴニストを投与することを更に伴う。いくつかの実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、抗体又はその抗原結合断片の、任意にＴＬＲアゴニストとの、所定の間隔での複数回投与を伴う。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の１回以上の投与の後、対象は、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲ
Ｔ）の非存在下でＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、抗体の１回以上の投与の後、前記対象は、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス量コピー／ｍＬ血液を有する。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団から発現される、１つ以上のｇｐ１２０ポリペプチド配列において特定される。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団に由来する１つ以上のｇｐ１２０ポリヌクレオチド配列において特定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ＨＩＶの集団からのｇｐ１２０をコードするポリヌクレオチド配列に対して次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を実施することを伴う。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約１％の頻度レベルで検出される。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、前記対象由来の１つ以上の生体試料において特定され、前記１つ以上の生体試料は、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液又はリンパ節から得られる。いくつかの実施形態では、本方法は、血清又は血漿試料中のＨＩＶ ＲＮＡの集団を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から１以上の生体試料を得る工程を更に含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、対象から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、２つ以上の異なる時点で同じ組織又は体液から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる組織若しくは体液から、又は異なる解剖学的位置から得られる。
定義
Ｔ）の非存在下でＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない。いくつかの実施形態では、抗体の１回以上の投与の後、前記対象は、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス量コピー／ｍＬ血液を有する。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団から発現される、１つ以上のｇｐ１２０ポリペプチド配列において特定される。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団に由来する１つ以上のｇｐ１２０ポリヌクレオチド配列において特定される。いくつかの実施形態では、本方法は、ＨＩＶの集団からのｇｐ１２０をコードするポリヌクレオチド配列に対して次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を実施することを伴う。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約１％の頻度レベルで検出される。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０アミノ酸は、前記対象由来の１つ以上の生体試料において特定され、前記１つ以上の生体試料は、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液又はリンパ節から得られる。いくつかの実施形態では、本方法は、血清又は血漿試料中のＨＩＶ ＲＮＡの集団を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、対象から１以上の生体試料を得る工程を更に含む。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、対象から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、２つ以上の異なる時点で同じ組織又は体液から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる組織若しくは体液から、又は異なる解剖学的位置から得られる。
定義
【0009】
「１つの（a）」及び「１つの（an）」という語は、特に明記しない限り、１つ以上を
示す。
示す。
【0010】
「約」は、基準となる数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、又は長さと３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１％だけ異なる数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、又は長さを意味する。用語「約」と関連して使用される数値の文脈において論じられる任意の実施形態において、用語「約」は省略され得ることが特に企図される。
【0011】
文脈上他に要求されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例えば「含む（comprises）」、すなわち「含む（comprising）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として
解釈されるべきである。「含む（comprise）」又は「含む（comprising）」という用語が本明細書で使用される場合、本開示は、これらの用語が「からなる（consist of）」又
は「から本質的になる（consist essentially of）」又は「からなる（consisting of）」又は「から本質的になる（consisting essentially of）」で置き換えられる実施
形態を更に含むことが理解される。
解釈されるべきである。「含む（comprise）」又は「含む（comprising）」という用語が本明細書で使用される場合、本開示は、これらの用語が「からなる（consist of）」又
は「から本質的になる（consist essentially of）」又は「からなる（consisting of）」又は「から本質的になる（consisting essentially of）」で置き換えられる実施
形態を更に含むことが理解される。
【0012】
「からなる（consisting of）」とは、「からなる（consisting of）」という語句に続くものを含み、それに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在しなくてもよいことを示す。
【0013】
「から本質的になる（consisting essentially of）」とは、句の後に列挙された任
意の要素を含むことを意味し、列挙された要素について本開示で指定された活性又は作用に干渉又は寄与しない他の要素に限定される。したがって、「から本質的になる」という句は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意によるものであり、それらが列挙された要素の活性又は作用に影響を及ぼすかどうかに応じて存在してもしなくてもよいことを示す。
意の要素を含むことを意味し、列挙された要素について本開示で指定された活性又は作用に干渉又は寄与しない他の要素に限定される。したがって、「から本質的になる」という句は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意によるものであり、それらが列挙された要素の活性又は作用に影響を及ぼすかどうかに応じて存在してもしなくてもよいことを示す。
【0014】
本明細書を通して「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、本明細書に記載される少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態では任意の好適な様式で組み合わされてもよい。
【0015】
「増加した」又は「増強された」量は、典型的には「統計的に有意な」量であり、本明細書に記載の量又はレベルの１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０倍以上（例えば、１００、５００、１０００倍）（例えば、２．１、２．２、２．３、２．４など、１の間及び１より上の全ての整数及び小数点を含む）の増加を含み得る。これはまた、本明細書に記載の量又はレベルの、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、又は少なくとも１０００％の増加も含み得る。
【0016】
「減少した」又は「減少した」又は「より少ない」量は、典型的には「統計的に有意な」量であり、約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、又は５０倍又はそれ以上（例えば、１００、５００回、１０００回）の減少を含み得る（全ての整数及び１の間及び１より上の小数点、例えば，１．５、１．６、１．７を含む。１．８等の間及び上の全ての整数及び小数点を含む）である減少を指す。これはまた、本明細書に記載の量又はレベルの、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、又は少なくとも１０００％の減少も含み得る。
【0017】
「組成物」は、活性薬剤、例えば、造影剤及び担体、不活性又は活性、例えば、薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含んでもよい。組成物は医薬組成物であってもよい。特定の実施形態では、組成物は無菌であり、エンドトキシンを実質的に含まないか、又は使用される投与量又は濃度でレシピエントに対して非毒性である。
【0018】
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤」としては、限定されないが、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が挙げられ、これらはヒト又は家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている。
【0019】
「生体試料」又は「試料」は、検出可能なＨＩＶを有するか又は有することが疑われる対象由来の任意の体液、細胞又は固形組織試料を指す。
【0020】
「対象」、「個体」又は「患者」は、ヒト及び非ヒト霊長類を含む任意の哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0021】
本明細書で使用される「緩衝液」という用語は、医薬製剤のｐＨを安定化する薬学的に許容され得る賦形剤を示す。適切な緩衝液は、当該分野で周知である。適切な薬学的に許容される緩衝液としては、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、トリス緩衝液及びリン酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、緩衝液の濃度は、約０．０１ｍＭ～約１０００ｍＭ、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭ、約０．１ｍＭ～約５００ｍＭ、約０．１～約２００ｍＭ、約０．１～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約１０００ｍＭ、約１ｍＭ～約５００ｍＭ、約１ｍＭ～約２００ｍＭ、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約２ｍＭ～約６０ｍＭ、約４ｍＭ～約６０ｍＭ、又は約４ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、又は約５ｍＭ～約２５ｍＭである。
【0022】
「任意による」又は「任意に」は、続いて記載される状況の事象が生じてもよいし、また生じなくてもよいことを意味し、かつ、その説明が、前記事象又は状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。
【0023】
「医薬組成物」は、哺乳動物、例えば、ヒトに生物学的に活性な化合物を送達するための当技術分野で一般的に認められている化合物及び媒体の製剤を指す。したがって、そのような媒体は、任意の薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含み得る。
【0024】
「有効量」又は「治療有効量」とは、単独で又は別の治療薬と組み合わせて細胞、組織又は対象に投与された場合に、対象において治療又は有益な結果をもたらすのに十分な抗体又はその抗原結合断片の量を指す。「有効量」を構成する量は、抗体又はその抗原結合断片及びその具体的な用途、並びに潜在的に治療される対象の状態及びその重症度、投与様式及び年齢に応じて変動するが、当業者であれば、自身の知識及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。治療有効用量は更に、感染若しくは疾患の状態、又は感染若しくは疾患の進行を治療、予防若しくは改善するのに十分な抗体又はその抗原結合断片の量、及びそのような状態の治療、治癒、予防又は改善の速度の増加をもたらすのに十分な量を指す。単独で投与される個々の抗体又はその抗原結合断片に適用される場合、治療有効用量は、その活性成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、治療有効用量は、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組み合わせ量を指す。
【0025】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、目的の疾患、傷害、又は状態（例えば、対象（例えば、目的の疾患又は状態を有する、ヒトなどの哺乳動物）におけるＨＩＶ－１感染症）の治療を包含し、かつ以下：（ｉ）疾患、傷害、若しくは状態の進行を阻害すること、すなわち、その発症を止めること；（ｉｉ）疾患、傷害、又は状態を低減若しくは緩和すること、すなわち、疾患若しくは状態の後退を引き起こすこと；又は、（ｉｉｉ）疾患、傷害、若しくは状態から生じる症状を緩和することを含む。本明細書で使用される場合、「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は、互換的に使用され得る。本明細書で使用される場合、「阻害」、「治療」、「治療すること」、及び「寛解すること」は、互換的に使用され、例えば症状の静止、生存の延長、症状の部分的又は完全な改善、及び状態、疾患又は障害の部分的又は完全な根絶を指す。
【0026】
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」は、（ｉ）対象において、特に、そのような対象が状態にかかりやすいが、その状態を有するとまだ診断されていない場合、疾患、障害、又は状態が対象に生じるのを予防又は阻害すること；又は（ｉｉ）対象において、疾患、傷害若しくは状態が生じる可能性を低減させることを含む。
【0027】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原エピトープに特異的に結合するために必要な可変領域配列を含む、単離された、若しくは組換え結合剤を意味する。したがって、抗体は、所望の生物学的活性を示す、例えば、特定の標的抗原に結合する任意の形態の抗体又はその断片である。したがって、その用語は最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、並びにｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＦａｂ２を含むがこれらに限定されない抗体断片を包含する。
【0028】
「ヒト抗体」という用語は、可能性のある非ヒトＣＤＲ領域を除いて、ヒト起源の配列を含む抗体を指し、Ｉｇ分子の完全な構造が存在することを意味せず、抗体がヒトにおいて最小限の免疫原性効果を有することのみを意味する。
【0029】
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部、例えばインタクト抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体例えば、Ｚａｐａｔａら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５））；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及び容易に結晶化する能力を反映する名称である残留「Ｆｃ」断片が生成される。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）２断片が得られる。
【0030】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとが密接に非共有結合した二量体からなる。この立体配置では、各可変ドメインの３つのＣＤＲＳが、典型的には相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位を規定する。一般に、６つのＣＤＲは集合的に抗体に抗原結合特異性を付与するが、例えば、１つ以上のＣＤＲのアミノ酸配列を改変することによって、例えば、アミノ酸の挿入、欠失又は置換によって、６つのＣＤＲのうちの１つ以上が欠失又は修飾された場合、抗原結合特異性が維持される例がある。更に、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有する。ＣＤＲ中に存在する残基以外の残基もまた、軽鎖フレームワーク３中の残基を使用してｇｐ１２０抗原と相互作用するＰＧＴ１２１及び密接に関連する体細胞バリアントについて示されるように、抗原結合及び／又は特異性に重要であり得、又はその役割を果たし得る（Ｊｕｌｉｅｎら．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４２：１４７７－８３（２０１３）；Ｊｕｌｉｅｎら．ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇ．９：ｅ１００３３４２（２０１３））。これらの残基の一部は、ＰＧＴ１２１及びＨＩＶＥｎｖ上のＮ３３２連結グリカン残基及びタンパク質残基の両方と接触する関連する体細胞バリアント（例えば、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ１２３、ＰＧＴ１２４、ＰＧＴ１３３、ＰＧＴ１３４、１０－１０７４）における普通ではない短い表面ループを延長する異常な３アミノ酸挿入から生じ、ＬＣＣＤＲ２と３との間のＰＧＴ１２１軽鎖に追加の（例えば、第４の）相補性決定領域（ＣＤＲ）ループを効果的に形成する。
【0031】
「超可変領域」という用語は、典型的には抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（例えば、ＶＬにおいて、約２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）の残基、並びにＶＨにおいて、約３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３の残基）を、Ｋａｂａｔナンバリングシステム（Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））；に従ってナンバリングして含み；及び／又は「超可変ループ」由来の残基は、（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステムに従ってナンバリングされた場合、ＶＬ中の残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）及び８９～９７（Ｌ３）、並びにＶＨ中の残基２６～３２（Ｈ１）、５２～５６（Ｈ２）及び９５～１０１（Ｈ３）を含み（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；及び／又は「超可変ループ」ＶＣＤＲ由来の残基例えば、ＩＭＧＴナンバリングシステムに従ってナンバリングされた場合、ＶＬ中の残基２７～３８（Ｌ１）、５６～６５（Ｌ２）及び１０５～１２０（Ｌ３）、並びにＶＨ中の２７～３８（Ｈ１）、５６～６５（Ｈ２）及び１０５～１２０を含む（Ｈ３；Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．」２７：２０９－２１２（１９９９）、Ｒｕｉｚ，Ｍ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．」２８：２１９－２２１（２０００）を参照されたい）。任意に、抗体は、以下に従ってナンバリングされた場合、ＶＬ内の以下の点２８、３６（Ｌ１）、６３、７４～７５（Ｌ２）及び１２３（Ｌ３）、並びにＶＨ内の２８、３６（Ｈ１）、６３、７４～７５（Ｈ２）及び１２３（Ｈ３）のうちの１つ以上に対称的な挿入を有する；ＡＨｏ；Ｈｏｎｎｅｇｅｒ，Ａ．及びＰｌｕｎｋｔｈｕｎ，Ａ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－６７０（２００１））。
Ｒｅｓ．」２７：２０９－２１２（１９９９）、Ｒｕｉｚ，Ｍ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．」２８：２１９－２２１（２０００）を参照されたい）。任意に、抗体は、以下に従ってナンバリングされた場合、ＶＬ内の以下の点２８、３６（Ｌ１）、６３、７４～７５（Ｌ２）及び１２３（Ｌ３）、並びにＶＨ内の２８、３６（Ｈ１）、６３、７４～７５（Ｈ２）及び１２３（Ｈ３）のうちの１つ以上に対称的な挿入を有する；ＡＨｏ；Ｈｏｎｎｅｇｅｒ，Ａ．及びＰｌｕｎｋｔｈｕｎ，Ａ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－６７０（２００１））。
【0032】
「Ｆａｂ」断片は、抗原に結合する抗体上の領域である。これは、重鎖及び軽鎖のそれぞれの１つの定常ドメイン及び１つの可変ドメインから構成される。これらのドメインは、モノマーのアミノ末端にパラトープ（抗原結合部位）を形成する。２つの可変ドメインは、それらの特異的抗原上のエピトープに結合する。Ｆａｂ断片は、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの残基を付加する点においてＦａｂ’断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’についての本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的結合も公知である。
【0033】
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの可変ドメイン又は定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に更に分割され得る。
【0034】
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」又は「ｓＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーを更に含み、これにより、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる。
【0035】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さい抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）中の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成し、２つの抗原結合部位を作り出すことを強いられる。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号；国際公開第９３／１１１６１号；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８（１９９３）に、より詳細に記載されている。
【0036】
「単離」抗体又はその抗原結合断片は、その天然環境の成分から特定、並びに分離及び／又は回収されたものである。その自然環境の混入成分は、抗体の診断的又は治療的用途を妨げる材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）ローリー法によって求められる抗体の９５重量％超まで、例えば９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエンターの使用によってＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、又は（３）クーマシーブルー若しくは銀染色を使用する還元若しくは非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均一になるまで精製される。単離抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないので、組換え細胞内のインサイチュでの抗体を含む。しかしながら、通常、単離抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【0037】
特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに「特異的に結合する」又は「特異的である」抗体又はその抗原結合断片は、任意の他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、特定のポリペプチド又は特定のポリペプチド上のエピトープに結合するものである。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、抗原、例えば、ＨＩＶ－１ｇｐ１２０ポリペプチドに特異的に結合し、解離定数Ｋｄが、１００ｎＭ以下、任意に１０ｎＭ未満、任意に１ｎＭ未満、任意に０．５ｎＭ未満、任意に０．１ｎＭ未満、任意に０．０１ｎＭ未満、又は任意に０．００５ｎＭ未満であって、約４℃、２５℃、３７℃、又は４２℃の温度で測定された、モノクローナル抗体、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、又は他の形態の抗体の形態である。抗体の親和性は、従来の技術、例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄら（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ５１：６６０（１９４９）、ＥＬＩＳＡアッセイ、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）アッセイ、）アッセイ、及び表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイ）により容易に決定することができる。抗原、その細胞又は組織に対する抗体の結合特性は、一般に、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）及び／又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）などの免疫蛍光ベースのアッセイを含む免疫検出法を使用して決定及び評価してもよい。
【0038】
本明細書で使用される場合、「内在化」する抗体は、哺乳動物細胞上の抗原（例えば、細胞表面ポリペプチド又は受容体）に結合すると、細胞によって取り込まれる（すなわち、それに入る）抗体である。内在化抗体は、当然のことながら、抗体断片、ヒト抗体又はキメラ抗体、及び抗体コンジュゲートを含む。特定の治療用途では、インビボでの内在化が企図される。内在化された抗体分子の数は、細胞を死滅させるか、又はその増殖、特に感染細胞を阻害するのに十分であるか、適切である。抗体又は抗体コンジュゲートの効力に応じて、いくつかの例では、細胞への単一の抗体分子の取り込みは、抗体が結合する標的細胞を死滅させるのに十分である。例えば、特定の毒素は、抗体にコンジュゲートされた毒素の１分子の内在化が感染細胞を死滅させるのに十分であるように、死滅において非常に強力である。
【0039】
「アンタゴニスト」抗体という用語は最も広い意味で使用され、特異的に結合するエピトープ、ポリペプチド又は細胞の生物学的活性を部分的又は完全に遮断、阻害又は中和する抗体を含む。アンタゴニスト抗体を特定するための方法は、候補アンタゴニスト抗体に特異的に結合したポリペプチド又は細胞を候補アンタゴニスト抗体と接触させること、及びポリペプチド又は細胞に通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。
【0040】
「感染細胞の増殖を阻害する抗体」又は「増殖阻害性」抗体は、抗体が結合したＨＩＶ １エピトープを発現し、又は発現することができる感染細胞に結合し、その増殖阻害を測定可能にするものである。好ましい増殖阻害性抗体は、適切な対照と比較して、２０％超、好ましくは約２０％～約５０％、更により好ましくは５０％超（例えば、約５０％～約１００％）、感染細胞の増殖を阻害し、対照は典型的には試験される抗体で処置されていない感染細胞である。増殖阻害は、細胞培養物中の約０．１～約３０μｇ／ｍＬ又は約０．５ｎＭ～約２００ｎＭの抗体濃度で測定することができ、増殖阻害は、感染細胞を抗体に曝露した１～１０日後に決定される。インビボでの感染細胞の増殖阻害は、当技術分野で公知の様々な方法で決定することができる。約１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の抗体の投与は、抗体の最初の投与から約５日～３ヶ月以内、好ましくは約５日～３０日以内に感染細胞の割合又は感染細胞の総数の減少をもたらす場合、抗体はインビボで増殖阻害性である。
【0041】
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンＶの結合、ＤＮＡの断片化、細胞収縮、小胞体の拡張、細胞断片化、及び／又は膜小胞（アポトーシス小体と呼ばれる）の形成によって決定されるようなプログラム細胞死を誘導する抗体である。好ましくは、細胞は感染細胞である。アポトーシスに関連する細胞事象を評価するための様々な方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリン（ＰＳ）の転座は、アネキシン結合によって測定することができ；ＤＮＡ断片化は、ＤＮＡラダリングによって評価することができ；ＤＮＡ断片化を伴う核／クロマチン凝縮は、低二倍体細胞の任意の増加によって評価することができる。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体は、アネキシン結合アッセイにおいて、未処理細胞と比較して約２倍～５０倍、好ましくは約５倍～５０倍、最も好ましくは約１０倍～５０倍のアネキシン結合の誘導をもたらす抗体である。
【0042】
抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。抗体エフェクター機能の例としては：Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）、貪食作用例えば、抗体依存性細胞媒介性貪食作用（ＡＤＣＰ）；細
胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；並びにＢ細胞活性化が挙げられる。
胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節；並びにＢ細胞活性化が挙げられる。
【0043】
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性」又は「ＡＤＣＣ」は、特定の細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）上に存在するＦｃ受容体（ＦｃＲ）に結合し、これらの細胞毒性エフェクター細胞が抗原を有する標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒素で標的細胞を擦傷することができるように、分泌されたＩｇが結合した細胞傷害性の形態を指す。抗体は細胞傷害性細胞を「備え（arm）」、
そのような殺傷に必要である。ＡＣＣ、ＮＫ細胞を媒介するための初代細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）の、第４６４頁の表４に概説されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号若しくは同第５，８２１，３３７号に記載されているものなどのインビトロＡＤＣＣアッセイが実施され得る。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代わりに、又は、加えて、抗体又はその抗原結合断片のＡＤＣＣ活性を、インビボにおいて、例えば、動物モデルにおいて、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価してもよい。
そのような殺傷に必要である。ＡＣＣ、ＮＫ細胞を媒介するための初代細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）の、第４６４頁の表４に概説されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号若しくは同第５，８２１，３３７号に記載されているものなどのインビトロＡＤＣＣアッセイが実施され得る。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代わりに、又は、加えて、抗体又はその抗原結合断片のＡＤＣＣ活性を、インビボにおいて、例えば、動物モデルにおいて、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価してもよい。
【0044】
「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明する。特定の実施形態では、ＦｃＲは天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的にスプライシングされた形態を含む。ＦｃγＲＩＩ受容体としては、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含み、これらは主にその細胞質ドメインにおいて異なるアミノ酸配列を有し、活性化細胞質領域に融合されたＦｃγＲＩＩＢ細胞外ドメインを含むＦｃγＲＩＩＣが挙げられる。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。阻害性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ及びＫｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；ａｎｄ ｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に概説されている。将来特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。この用語はまた、胎児への母体ＩｇＧの移入に関与する新生児受容体であるＦｃＲｎをも含み（Ｇｕｙｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））、これは、エンドサイトーシス後のＦｃＲｎ依存性リサイクリングによる、リソソーム分解からのＩｇＧのサルベージにおいて役割を果たす。内皮細胞における飲作用後のＦｃＲｎ結合は、抗体の長期間の薬物動態学的半減期を維持するために重要であることが示されている。インビトロでの抗体のｐＨ依存性ヒトＦｃＲｎ結合の評価は、好ましい臨床的薬物動態の可能性の予測を提供するために行われ得る（Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ及びＷｒｏｂｌｅｗｓｋｉ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．４２：１８６７－１８７２（２０１４））。
【0045】
「ヒトエフェクター細胞」は、１つ以上のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を果たす白血球である。好ましくは、細胞は少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を果たす。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、ＰＢＭＣ、ＮＫ細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞及び好中球が挙げられ；ＰＢＭＣ及びＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、天然源、例えば、血液から単離され得る。
【0046】
「補体依存性細胞傷害性」又は「ＣＤＣ」は、相補体の存在下での標的細胞の溶解を指す。古典的補体経路の活性化は、それらの同族抗原に結合している抗体（適切なサブクラスの）に対する補体系（Ｃｌｑ）の第１の構成成分の結合によって、開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）において記載されるＣＤＣアッセイが実施され得る。
【0047】
「中和抗体」は、インビトロで宿主及び／又は標的細胞において感染を開始及び／又は永続させるその病原体の能力を中和することができるものである。中和モノクローナルヒト抗体及びその抗原結合断片は本明細書に記載され、抗体はＨＩＶ由来の抗原、例えば、ｇｐ １２０ポリペプチドを認識する。特定の実施形態では、「中和抗体」は、１．５超又は２．０超の中和指数でＨＩＶ－１ウイルス、例えば、ＳＦ １６２及び／又はＪＲ－ＣＳＦの侵入を阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ ＬＧら／Ｖｉｒｏｌ．１９９６；７０（１）：４４５－４５８）。「広域中和抗体」とは、中和アッセイにおいて、２つ以上のＨＩＶ－１ウイルス種（多様なクレード（別名、サブタイプ）及びクレード（サブタイプ）内の異なる株由来）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の異なるＨＩＶ－１株を中和することができ、株は同じ又は異なるクレード（別名、サブタイプ）に属する。特定の実施形態では、広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、又は６つの異なるクレード（別名、サブタイプ）に属する複数のＨＩＶ－１種を中和し得る。特定の実施形態では、モノクローナル抗体の阻害濃度は、中和アッセイにおいて約５０％の投入ウイルスを中和するために、約０．０００１μｇ／ｍＬ未満、約０．００１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約１．０μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約２５μｇ／ｍＬ未満、約５０μｇ／ｍＬ未満、又は約１００μｇ／ｍＬ未満であり得る。
【0048】
ＨＩＶウイルスは特定の群、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰに分類され、そのうちＭは「主要な」群であり、世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳの大部分の原因である。それらの遺伝子配列に基づいて、Ｍ群は、異なる地理的位置における有病率によりサブタイプ（クレードとも呼ばれる）に更に細分される。
【0049】
グループＭ「サブタイプ」又は「クレード」は、遺伝子配列データによって定義されるＨＩＶ－１グループＭのサブタイプである。グループＭサブタイプの例としては、サブタイプＡ～Ｋが挙げられる。サブタイプのうちのいくつかは、より毒性であるか、又は異なる薬物に対して耐性であることが知られている。異なるサブタイプのウイルス間の組換えに由来する「循環組換え型」又はＣＲＦも存在し、各々に番号が与えられている。ＣＲＦ１２＿ＢＦは、例えば、サブタイプＢとＦとの間の組換えである。サブタイプＡは、西アフリカにおいて一般的である。サブタイプＢは、欧州、アメリカ、日本、タイ、及びオーストラリアにおいて優勢な形態である。サブタイプＣは、南アフリカ、東アフリカ、インド、ネパール、及び中国の一部において優勢な形態である。サブタイプＤは、概して、東部及び中央アフリカにおいてのみ見られる。サブタイプＥは、非組換え体として特定されたことはなく、ＣＲＦ０１＿ＡＥとしてサブタイプＡと組換えられただけである。サブタイプＦは、中央アフリカ、南アメリカ、及び東ヨーロッパにおいて見出されている。サブタイプＧ（及びＣＲＦ０２＿ＡＧ）は、アフリカ及び中央ヨーロッパにおいて見出されている。サブタイプＨは、中央アフリカに限定される。サブタイプＩは、元来、ＣＲＦ０４＿ｃｐｘとして現在説明されている株を説明するために使用され、ｃｐｘは、いくつかのサブタイプの「複雑な」組換えを表す。サブタイプＪは、主に北アフリカ、中央アフリカ、及び西アフリカにおいて見出され、カリブ海サブタイプＫは、コンゴ民主共和国及びカメルーンに限定される。これらのサブタイプは、Ａ１及びＡ２、又はＦ１及びＦ２などの下位サブタイプ（sub-subtype）に更に分割されることもある。２０１５年に、サブタイ
プＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ、及びサブタイプＧの組換え体であるＣＲＦ１９株が、キューバにおいてＡＩＤＳへの急速な進行と強く関連していることが見出された。
プＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ、及びサブタイプＧの組換え体であるＣＲＦ１９株が、キューバにおいてＡＩＤＳへの急速な進行と強く関連していることが見出された。
【0050】
「ＨＩＶ指向性」は、宿主細胞の表面に存在する受容体とのウイルス表面構造との相互作用によって部分的に決定される、特定の宿主細胞に対するＨＩＶウイルスの特異性を指す。患者のウイルスのＨＩＶ指向性は、例えば、シーケンシング又はＴＲＯＦＩＬＥ（登録商標）アッセイ（ｍｏｎｏｇｒａｍｂｉｏ．ｃｏｍによって測定してもよい（例えば、Ｌｅｅら、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．（２０１３）２９（６）：９７９－８４を参照されたい）。
【0051】
ＨＩＶは、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、及びその表面にＣＤ４分子を発現するマクロファージなどの様々な細胞に感染することができる。マクロファージ及びＴヘルパー細胞へのＨＩＶ－１侵入は、ビリオンエンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇｐ１２０）と標的細胞上のＣＤ４分子との相互作用だけでなく、そのケモカイン共受容体との相互作用によっても媒介される。ＨＩＶ－１又は非シンシチア誘導株（ＮＳＩ）のマクロファージ（Ｍ指向性）株は、侵入にβ－ケモカイン受容体ＣＣＲ５を使用し、したがってマクロファージ及びＣＤ４＋Ｔ細胞で複製することができる。これらの株はＲ５ウイルスと呼ばれる。このＣＣＲ５共受容体は、ウイルスの遺伝的サブタイプにかかわらず、ほぼ全ての一次ＨＩＶ－１分離株によって使用される。Ｔ指向性単離株又はシンシチア誘導（ＳＩ）株は、初代ＣＤ４＋Ｔ細胞内及びマクロファージ内において複製され、侵入のためにアルファ－ケモカイン受容体、ＣＳＣＲ４を使用する。これらの株はＸ４ウイルスと呼ばれる。ＣＣＲ５受容体のみを使用するウイルスはＲ５と呼ばれ、ＣＸＣＲ４のみを使用するウイルスはＸ４と呼ばれ、両方を使用するウイルスはＸ４Ｒ５又は二重／混合指向性と呼ばれる。しかしながら、全てのＲ５ウイルスが増殖性感染のためにマクロファージ上のＣＣＲ５を使用することができるわけではないので、共受容体単独の使用はウイルス指向性を説明しない。
【0052】
また、本明細書には、「非中和抗体」も記載されており、これは、特定の実施形態では、ウイルスの１つ以上の株に結合するが、ウイルスを中和しない抗体である。しかしながら、Ｆｃ媒介殺傷に関して、非中和抗体は、抗体によって結合されるが中和されないウイルス抗原を発現する細胞を依然として排除することができた。したがって、特定の実施形態では、抗体はウイルス抗原に結合し、ウイルスを中和することなくウイルス感染細胞を排除することができる。
【0053】
「核酸分子」という用語は、ヌクレオチドのポリマー形態を指し、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、並びに上記の合成形態及び混合ポリマーのセンス鎖及びアンチセンス鎖の両方を含む。特定の実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチド、又はいずれかの種類のヌクレオチドの修飾形態、及びそれらの組み合わせを指す。この用語はまた、ＤＮＡの一本鎖形態及び二本鎖形態を含むが、これらに限定されない。加えて、ポリヌクレオチド、例えばｃＤＮＡ又はｍＲＮＡは、自然発生及び／又は非自然発生ヌクレオチド結合によって一緒に結合された、自然発生ヌクレオチド及び修飾ヌクレオチドのいずれか又は両方を含み得る。核酸分子は、化学的又は生化学的に修飾されてもよく、又は当業者に容易に理解されるように、非天然又は誘導体化ヌクレオチド塩基を含有してもよい。そのような修飾としては、例えば、標識、メチル化、類似体による自然発生ヌクレオチドの１つ以上の置換、ヌクレオチド間修飾、例として、非荷電結合（uncharged linkage）（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメート等）、荷電結合（charged linkage）（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）、懸垂部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレータ（例えば、アクリジン、ソラレン等）、キレート剤、アルキル化剤、及び修飾結合（例えば、αアノマー核酸等）が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的な二本鎖型（duplexed）、三重鎖、ヘアピン型（hairpinned）、円形、及びパドロック高次構造（padlocked conformation）を含む、任意のトポロジカル高次構造（topological conformation）を含むことも意図される。核酸配列への参照は、別段明記されない限り、その相補体を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子の参照は、その相補的配列を有する相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、コドン最適化された核酸を含む。
【0054】
「作動可能に連結された」という用語は、通常、物理的に連結され、互いに機能的に関係している２つ以上の核酸配列要素を指す。例として、プロモータは、プロモータがコード配列の転写又は発現を開始又は調節することができる場合、コード配列に作動可能に結合され、この場合、コード配列は、「プロモータの制御下」にある理解されるべきである。
【0055】
本明細書で使用する場合、「置換」は、それぞれ異なるアミノ酸又はヌクレオチドによる、１つ以上のアミノ酸又はヌクレオチドの置換を示す。
【0056】
「単離された」核酸は、その自然環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常は含有する細胞中に含有される核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外、又はその天然染色体位置とは異なる染色体位置に存在する。
【0057】
「抗体又はその断片をコードする単離された核酸」とは、抗体の重鎖及び軽鎖（又はその断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクター又は別個のベクター中のそのような核酸分子、及び宿主細胞内の１つ以上の位置に存在するそのような核酸分子を含む。
【0058】
本明細書で使用する場合、「ベクター」という用語は、それが結合される別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクターと、導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターとを含む。ある特定のベクターは、それらが作動可能に結合された核酸の発現を誘導することができる。
【0059】
「ポリヌクレオチドバリアント」とは、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリヌクレオチドと、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／又は挿入が、典型的に異なるポリヌクレオチドである。そのようなバリアントは、自然発生であってもよく、又は例えば、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列の１つ以上を修飾することによって、本明細書に記載のコードされたポリペプチドの１つ以上の生物学的活性を評価することによって、及び／又は当技術分野で周知のいくつかの技術のいずれかを用いて、合成的に生成されてもよい。
【0060】
「ポリペプチドバリアント」とは、この用語が本明細書で使用される場合、本明細書で具体的に開示されるポリペプチドと、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／又は挿入が、典型的に異なるポリペプチドである。そのようなバリアントは、天然に存在していてもよく、又は例えば、本明細書に記載のポリペプチド配列の１つ以上を修飾することによって、本明細書に記載のコードされたポリペプチドの１つ以上の生物活性を評価することによって、及び／又は当該技術分野において周知の多くの技術のいずれかを用いることによって、合成的に生成されてもよい。
【0061】
「バリアント」という用語はまた、１つ以上のヌクレオチド又はアミノ酸変異を含む、任意の自然発生又は遺伝子操作された分子を指してもよい。一実施形態では、分子は抗体である。例えば、体細胞バリアントは、同じＢ細胞系統の一部であるか又は同じＢ細胞系統に由来する、全ての関連する自然発生抗体を包含し得る。遺伝子操作されたバリアントは、抗体に対して作製された全ての単一の変異又はコンビナトリアル変異を包含し得る。
【0062】
本発明のポリヌクレオチド及びポリペプチドの構造に改変を加えることができ、望ましい特徴を有するバリアント又は誘導体ポリペプチドをコードする機能性分子を得ることができる。ポリペプチドのアミノ酸配列を変更して、本発明のポリペプチドの等価な、又は更には改善されたバリアント若しくは部分を作製することが所望される場合、当業者は、典型的には、コードするＤＮＡ配列のコドンの１つ以上を変化させる。
【0063】
例えば、ある特定のアミノ酸は、他のポリペプチド（例えば、抗原）又は細胞に結合する能力を明らかに失うことなく、タンパク質構造中の他のアミノ酸に置換され得る。これはタンパク質の生物学的機能活性を定義するタンパク質の結合能力及び性質であるために、タンパク質配列及び当然その基礎となるＤＮＡコード配列において特定のアミノ酸配列置換を行うことができ、それでも同様の特性を有するタンパク質を得ることができる。したがって、開示された抗体及びその抗原結合断片のポリペプチド配列、又は当該ポリペプチドをコードする対応するＤＮＡ配列に、それらの生物学的有用性又は活性を明らかに失うことなく、様々な変更を加えることができると考えられる。
【0064】
多くの場合、ポリペプチドバリアントは、１つ以上の保存的置換を含有する。「保存的置換」とは、同様の特性を有する別のアミノ酸でアミノ酸が置換されたものであり、それにより、ペプチド化学の当業者は、ポリペプチドの二次構造及びヒドロパス性の性質が実質的に変化しないと予想する。
【0065】
ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列を比較する場合、２つの配列は、以下に記載されるように対応を最大にするようにアラインメントされた場合、２つの配列中のヌクレオチド又はアミノ酸の配列が同一である場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所領域を特定及び比較するために、比較ウィンドウにわたって比較することによって行われる。本明細書で使用する場合、「比較ウィンドウ」とは、少なくとも約２０個の連続する位置、通常は３０～約７５、４０～約５０、又は配列の全長にわたるセグメントを指し、配列は、２つの配列が最適にアラインメントされた後の同数の連続位置の参照配列と比較され得る。
【0066】
比較のための配列のアラインメントは、デフォルトパラメータを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ ｓｕｉｔｅ ｏｆ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＤＮＡＳＴＡＲ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＭｅｇａｌｉｇｎプログラムを使用して行うことができる。このプログラムは、以下の参考文献に記載されているいくつかのアラインメントスキームを実施する：Ｄａｙｈｏｆｆ、「Ｍ．Ｏ．」（１９７８年）「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ－Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」、Ｉｎ Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（編）、「Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）、第５巻、付録第３巻、第３４５～３５８頁；Ｈｅｉｎ Ｊ．（１９９０年）、「Ｕｎｉｆｉｅｄ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ」、第６２６～６４５頁、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第１８３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．及びＳｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．（１９８９年）、「ＣＡＢＩＯＳ」第５巻：第１５１～１５３頁；Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．及びＭｕｌｌｅｒ Ｗ．（１９８８年）、「ＣＡＢＩＯＳ」第４巻：第１１～１７頁；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．（１９７１年）、「Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ」第７７巻：第１０５頁；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．Ｎｅｓ，Ｍ．（１９８７年）「Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．」第４巻：第４０６～４２５頁；Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．及びＳｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．（１９７３年）「Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ－ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｔａｘｏｎｏｍｙ」、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｐｒｅｓｓ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）；Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．及びＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８３年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８０巻：第７２６～７３０頁。
【0067】
あるいは、比較のための配列のアラインメントは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｄ．ＡＰＬ．Ｍａｔｈ ２：４８２の局所同一性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の同一性アラインメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第８５巻：第２４４４頁の類似法の検索によって、これらのアルゴリズム（ＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＢＬＡＳＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））のコンピュータ化実装によって、又は検査によって、行われてもよい。
Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ））のコンピュータ化実装によって、又は検査によって、行われてもよい。
【0068】
配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの一例は、ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムであり、それぞれ、以下に記載されている：Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９７７年）「Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．」第２５巻：第３３８９～３４０２頁及びＡｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９０年）「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．」第２１５巻：第４０３～４１０頁。ＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ２．０は、例えば、本明細書に記載のパラメータと共に使用して、本明細書に記載のポリヌクレオチド及びポリペプチドの配列同一性パーセントを決定することができる。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、米国バイオテクノロジー情報センターを通して公的に入手可能である。
【0069】
例示的な一例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータＭ（一対の一致する残基の報酬スコア（ｒｅｗａｒｄ ｓｃｏｒｅ；常に＞０）及びＮ（ミスマッチ残基についてのペナルティスコア；常に＜０）を用いて計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する：累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Ｘの分だけ低下する場合；累積スコアが１つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合；又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感受性及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列用）は、ワード長（Ｗ）１１、期待値（Ｅ）１０をデフォルトとして使用し、ＢＬＯＳＵＭ６２は、スコアリングマトリックス（以下を参照されたい：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５）アラインメント、（Ｂ）５０、期待値（Ｅ）１０、Ｍ＝５、Ｎ＝－４、及び両鎖の比較をデフォルトとして使用する。
【0070】
アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用して累積スコアを計算することができる。各方向におけるワードヒットの延長は、以下の場合に停止する：累積アラインメントスコアがその最大達成値から分量Ｘの分だけ低下する場合；累積スコアが１つ以上の負スコア残基のアラインメントの蓄積に起因してゼロ以下になる場合；又は、いずれかの配列の末端に到達する場合。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、及びＸは、アラインメントの感受性及び速度を決定する。
【0071】
１つのアプローチでは、「配列同一性の割合」は、少なくとも２０個の位置、少なくとも５０個の位置、少なくとも１００個の位置の比較ウィンドウにわたって、又は配列の全長にわたって、２つの最適にアラインメントされた配列を比較することによって決定され、比較ウィンドウ内のポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列（付加又は欠失を含まない）と比較して、２０％以下、通常は５～１５％、又は１０～１２％の付加又は欠失（すなわち、ギャップ）を含み得る。この百分率は、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列において生じる位置の数を決定して一致した位置の数を得ることによって、計算され、この一致した位置の数を参照配列内の位置の総数（すなわち、ウィンドウサイズ）で割り、結果に１００を乗じることによって、配列同一性の百分率が得られる。
【0072】
「相同性」は、配列をアラインメントさせ、必要に応じてギャップを導入して最大の相同性割合を達成した後の、非バリアント配列と同一であるポリヌクレオチド又はポリペプチド配列バリアント中の残基の割合を指す。
【0073】
「結合親和性」は、結合解離定数（Ｋｄ）又は見かけの親和性（例えば、ＥＣ ５０）値を指し得る。
【図面の簡単な説明】
【0074】
【0075】
【0076】
【0077】
【0078】
【0079】
【0080】
【0081】
【発明を実施するための形態】
【0082】
１．序論
本方法は、部分的には、他のＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ４１）又は同じＨＩＶ抗原の重複しないエピトープ（例えば、Ｖ３－グリカン領域又はＶ２先端領域の領域内のｇｐ１２０に対して向けられる）に対する、追加の抗ＨＩＶ抗体の同時投与の非存在下で、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）指向性抗体又はその抗原結合断片の投与に応答するＨＩＶ感染患者集団の予想外の発見に基づく。このような患者は、ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片によって結合される、ｇｐ１２０タンパク質を有するＨＩＶ種に感染している。
本方法は、部分的には、他のＨＩＶ抗原（例えば、ｇｐ４１）又は同じＨＩＶ抗原の重複しないエピトープ（例えば、Ｖ３－グリカン領域又はＶ２先端領域の領域内のｇｐ１２０に対して向けられる）に対する、追加の抗ＨＩＶ抗体の同時投与の非存在下で、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）指向性抗体又はその抗原結合断片の投与に応答するＨＩＶ感染患者集団の予想外の発見に基づく。このような患者は、ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片によって結合される、ｇｐ１２０タンパク質を有するＨＩＶ種に感染している。
【0083】
一般に、本方法は、以下：アミノ酸残基２０１位に対応する位置のイソロイシン（Ｉ ２０１）、並びにアミノ酸残基１０２位に対応する位置のグルタミン酸（Ｅ１０２）、アミノ酸残基１０８位に対応する位置のイソロイシン（Ｉ１０８）、アミノ酸残基２８１位に対応する位置のアラニン（Ａ２８１）、アミノ酸残基３１８位に対応する位置のチロシン（Ｙ３１８）及びアミノ酸残基３５３位に対応する位置のフェニルアラニン（Ｆ３５３）からなる群から選択されるアミノ酸残基の１つ以上を含み、アミノ酸位置は配列番号３（すなわち、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１）を参照する、ｇｐ １２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染しているヒト対象を特定することを伴う。
２．抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片による治療に応答する対象の特定。
２．抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片による治療に応答する対象の特定。
【0084】
いくつかの実施形態では、患者は、指定された目的のアミノ酸位置、例えば、２０１位、並びに１０２、１０８、２８１、３１８及び３５３位からなる群の１つ以上のアミノ酸位置に存在するＨＩＶ ｇｐ１２０アミノ酸残基を特定する、患者に感染しているＨＩＶ種の報告を受けることによって特定され、アミノ酸位置は配列番号３を参照している。いくつかの実施形態では、患者は、ｇｐ１２０のアミノ酸配列、又は患者に感染しているＨＩＶ種のｇｐ１２０タンパク質の目的の指定されたアミノ酸位置に存在するアミノ酸残基を決定するための１つ以上のアッセイ（例えば、ポリヌクレオチドシーケンシング又はポリペプチドシーケンシング）を行うことによって特定される。対象から得られたｇｐ１２０タンパク質の全長又は部分配列の特定は、ポリヌクレオチドレベル又はポリペプチドレベルで決定することができる。いくつかの実施形態では、目的のｇｐ１２０残基位置に存在するアミノ酸は、ポリペプチドレベルで決定される。
【0085】
種々の実施形態では、方法は、Ｉ２０１及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。
【0086】
種々の実施形態では、方法は、Ｉ２０１、Ｉ１０８及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。
【0087】
種々の実施形態では、方法は、Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。
【0088】
種々の実施形態では、方法は、Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。
【0089】
種々の実施形態では、方法は、Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴い、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。
【0090】
いくつかの実施形態では、対象はＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｂウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａ及び／又はＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａ、クレードＢ及び／又はＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している。
ｇｐ１２０
ｇｐ１２０
【0091】
エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０（又はｇｐ１２０）は、ＨＩＶの外層の一部である１２０ｋＤａの糖タンパク質である。それは、一緒に結合し、ｇｐ４１タンパク質によって膜に固定されたｇｐ１２０の３つの分子からなるウイルス膜スパイクとしてそれ自体を提示する。Ｇｐ１２０は、細胞表面受容体との相互作用を介して宿主細胞へのＨＩＶの侵入を容易にするため、ウイルス感染に必須である。これらの受容体には、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、及びＣＤ４受容体が含まれる。ヘルパーＴ細胞上のＣＤ４への結合は、ｇｐ１２０及びｇｐ４１における高次構造変化のカスケードの開始を誘導し、これはウイルスと宿主細胞膜との融合をもたらす。
【0092】
ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）は、ＣＤ４結合を決定し、ＣＤ４ｂｓに指向された抗体のエピトープに関与する、ｇｐ１２０のβ１－α１、ループＤ、β２０－β２１（架橋シート）、及びβ２４－α５内に位置する構造的に保存された部位を含む（Ｑｉａｏ，ｅｔ
ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０１６ Ａｕｇ；１３２：２５２－６１）。ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓは、Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｇｌｕ４６０、Ｓｅｒ４６１、Ｇｌｕ４６２、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、及びＡｒｇ４７６から選択される１つ以上のアミノ酸残基を伴う抗ＣＤ４ｂｓ抗体によって認識される高次構造エピトープを形成する。アミノ酸残基及び位置ナンバリングは、以下に提供されるＮＣＢＩ照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１に対応するＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１分離株を基準としている。ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与し得る残基Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｓｎ２８０、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、Ｇｌｙ４５９、Ｇｌｕ４６４、Ｓｅｒ４６５、Ｇｌｕ４６６、Ｉｌｅ４６７、Ｇｌｙ４７２、Ｇｌｙ４７３、及びＡｒｇ４７６を太字及び下線で示す：
ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０１６ Ａｕｇ；１３２：２５２－６１）。ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓは、Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｇｌｕ４６０、Ｓｅｒ４６１、Ｇｌｕ４６２、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、及びＡｒｇ４７６から選択される１つ以上のアミノ酸残基を伴う抗ＣＤ４ｂｓ抗体によって認識される高次構造エピトープを形成する。アミノ酸残基及び位置ナンバリングは、以下に提供されるＮＣＢＩ照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１に対応するＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１分離株を基準としている。ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与し得る残基Ｔｈｒ２７８、Ａｓｐ２７９、Ａｓｎ２８０、Ａｌａ２８１、Ｔｈｒ２８３、Ａｓｐ３６８、Ｔｒｐ４２７、Ｌｅｕ４５２、Ｌｅｕ４５３、Ｇｌｙ４５９、Ｇｌｕ４６４、Ｓｅｒ４６５、Ｇｌｕ４６６、Ｉｌｅ４６７、Ｇｌｙ４７２、Ｇｌｙ４７３、及びＡｒｇ４７６を太字及び下線で示す：
【表1】
【0093】
ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓに寄与するアミノ酸残基を示す三次元モデルは、例えば、Ｃａｎｄｕｃｃｉ，ら，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ．２００９ Ｊａｎ １５；６：４；Ｆａｌｋｏｗｓｋａ，ら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８６（８）：４３９４－４０３；及びＬｉ，ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１２ Ｏｃｔ；８６（２０）：１１２３１－４１、Ｇｒｉｓｔｉｃｋ，ら，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１６ Ｏｃｔ；２３（１０）：９０６－９１５、Ｋｗｏｎ，ら，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１５ Ｊｕｌ；２２（７）：５２２－３１、Ｌｉｕ，ら，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１７ Ａｐｒ；２４（４）：３７０－３７８、Ｃｈｅｎ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９ Ｎｏｖ ２０；３２６（５９５６）：１１２３－７、並びにＬｙｕｍｋｉｓ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３ Ｄｅｃ ２０；３４２（６１６５）：１４８４－９０に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗体バリアントは、ｇｐ１２０ＣＤ４ｂｓへの結合について、抗ＣＤ４ｂｓ抗体ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、ｂ１２、ＣＨ１０３、１ＮＣ９、１２Ａ１２、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７－５２３、Ｎ６、３ＢＮＣ１１７、ＮＩＨ４５－４６及び／又はＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）と競合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体バリアントは、抗ＣＤ４ｂｓ抗体ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、ｂ１２、ＣＨ１０３、１ＮＣ９、１２Ａ１２、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７－５２３、Ｎ６、３ＢＮＣ１１７、ＮＩＨ４５－４６及び／又はＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）によって結合されるエピトープと重複し、又は同一のエピトープに結合する。
【0094】
Ｇｐ１２０は、ＨＩＶｅｎｖ遺伝子によってコードされる。ｅｎｖ遺伝子は、約８５０アミノ酸の遺伝子産物をコードする。初代ｅｎｖ産物はタンパク質ｇｐ１６０であり、これは小胞体中で細胞プロテアーゼフリンによってｇｐ１２０（約４８０アミノ酸）及びｇｐ４１（約３４５アミノ酸）に切断される。
【0095】
ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１で特定されるＨＩＶクローンの例示的なｇｐ１６０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する（ＣＤ４ｂｓには太字及び下線が引かれている）：
【表2】
【0096】
ＨＸＢ２サブタイプＢ ＨＩＶ－１分離株の例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｋ０３４５；ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１に対応する）を以下に提供する（ＣＤ４ｂｓを太字及び下線で示す）。
【表3】
【0097】
例示的なｇｐ１２０ポリペプチドのアミノ酸配列を以下に提供する：
【表4】
【0098】
別の例示的なｇｐ１２０ポリペプチド（ｂｉｏａｆｒｉｃａ．ｎｅｔ／ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ／ＥＮＶ－ＧＰ１２０ｐｒｏｔ．ｈｔｍｌを参照）のアミノ酸を以下に提供する。
【表5】
【0099】
独立したヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）分離株間のゲノム多様性は、同じ患者由来の連続的な分離株間ではより程度が低く、単一の患者分離株内でさえも、ＨＩＶ－１の良く知られた特徴である。この配列不均一性はゲノム全体に分布しているが、不均一性の大部分はｅｎｖ遺伝子に位置する。いくつかの異なる単離株由来の推定アミノ酸配列の比較は、配列不均一性が、表面糖タンパク質ｇｐ１２０の５つの可変領域（Ｖ１～Ｖ５と命名される）においてクラスター化されることを示した。Ｖ３領域は、わずか３５アミノ酸長であるが、かなりの配列可変性を示す。興味深いことに、この可変性にもかかわらず、Ｖ３領域は、ＣＤ４＋細胞との相互作用を媒介する決定基を含む。ｇｐ１２０可変性の増加により、ウイルス複製のレベルがより高くなり、多様なＨＩＶ－１バリアントに感染した個体におけるウイルス適応性の増加を示唆する。可能なＮ結合型グリコシル化部位（ＰＮＧＳ）における可変性もまた、ウイルス適応性の増加をもたらす。ＰＮＧＳは、ｇｐ１２０の高可変領域への長鎖炭水化物の結合を可能にする。したがって、ｅｎｖにおけるＰＮＧＳの数は、中和抗体に対して多かれ少なかれ感受性を提供することによって、ウイルスの適合性に影響を及ぼし得る。
【0100】
ｇｐ１２０上のＶ３グリカン部位は、部分的にＣＣＲ５補助受容体部位の一部によって、及び部分的に周囲のカモフラージンググリカンによって形成される（いわゆる「高マンノースパッチ」）（Ｓｏｋ，ら．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１６）４５，３１－４５）。Ｖ３グリカン部位に対する広域中和抗体（ｂｎＡｂ）は、ＨＩＶ感染症に見られる全てのＡｂの中で最も一般的である（Ｗａｌｋｅｒ，らｌ．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．（２０１０）６：ｅ１００１０２８（２０１０）、Ｌａｎｄａｉｓ，ら．，ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．（２０１６）１２：ｅ１００５３６９；Ｇｅｏｒｇｉｅｖ，ら．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３）３４０：７５１－７５６）．ｇｐ１２０のＶ３領域のコンセンサス配列（Ｍｉｌｉｃｈら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．，６７（９）：５６２３－５６３４（１９９３）を以下に提供する：
ＣＴＲＰＮＮＮＴＲＫＳＩＨＩＧＰＧＲＡＦＹＴＴＧＥＩＩＧＤＩＲＱＡＨＣ（配列番号６）。
生体試料
ＣＴＲＰＮＮＮＴＲＫＳＩＨＩＧＰＧＲＡＦＹＴＴＧＥＩＩＧＤＩＲＱＡＨＣ（配列番号６）。
生体試料
【0101】
目的のＨＩＶ ｇｐ１２０アミノ酸残基は、対象からの生体試料中に存在するか、又は存在すると疑われるＨＩＶから決定される。生体試料は、ＨＩＶを含有することが知られているか、又は含有すると疑われる対象の固体組織又は体液に由来し得る。種々の実施形態では、生体試料は、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液又はリンパ節を含むか、又はそれらに由来する。いくつかの実施形態では、生体試料は、胆汁、血液、血漿、血清、母乳、糞便、膿、唾液、皮脂、精液、汗、涙、尿又は嘔吐物を含むか又はそれらに由来する。例えば、抗レトロウイルス（ＡＲＴ）療法によってウイルスレベルが抑制されている患者では、生体試料は、ＨＩＶリザーバを含むことが公知であるか、又は含有すると疑われる対象の固体組織又は生体液、例えば、潜在ＨＩＶ感染ＣＤ４＋Ｔ細胞（記憶及び非記憶エフェクターＣＤ４＋Ｔ細胞を含む）、ＣＤ４＋Ｔ細胞の造血前駆細胞、γδＴ細胞（記憶及び非記憶エフェクターγδＴ細胞を含む）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、骨髄細胞（単球及びマクロファージを含む）、骨髄細胞の造血前駆細胞及び濾胞性樹状細胞を含む固体組織及び／又は生体液を含む。潜在ＨＩＶ感染細胞を保有し得る解剖学的リザーバとしては、リンパ系組織、脳及び中枢神経系、消化管及び腸関連リンパ系組織（ＧＡＬＴ）、生殖管、肺及び皮膚が挙げられる。潜在ＨＩＶ感染細胞及びＨＩＶ蓄積を有することが見出された組織及び細胞は、例えば、Ｋｕｏら．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ ＡＩＤＳ．（２０１８）１３（２）：１３７－１４２、Ｍｚｉｎｇｗａｎｅら、Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｖｉｒｏｌ。２０１７ Ｍａｒ；２７（２），ｄｏｉ：１０．１００２／ｒｍｖ．１９２４（ＰＭＩＤ ２８１２８８８５）；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ，ら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２０１６）１４（１）：５５－６０、Ｂａｒｔｏｎ，ら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２０１６）２４（５）３４５－３５５に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0102】
いくつかの実施形態では、複数の生体試料が、単一の患者から評価される。例えば、いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる組織又は２つ以上の異なる解剖学的リザーバからの２つ以上の生体試料が、単一の患者から評価される。
感染のステージ
感染のステージ
【0103】
様々な実施形態では、ヒト対象は、成人、若年者、又は乳児である。対象は、症候性（例えば、ウイルス血症）であっても無症候性（例えば、急性感染又はＡＲＴ抑制）であってもよい。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに急性感染しているか、又は最近感染している。ある特定の実施形態では、対象は、抗体陽転していない。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＨＩＶに慢性感染している。対象は、抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）のレジメンを受けていても受けていなくてもよい。
【0104】
患者は、陽性ＨＩＶ－１臨床診断アッセイ（ＰＣＲによって測定されたウイルスＲＮＡ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定されたｐ２４及びｐ３１ウイルス抗原）における連続的獲得に基づくＦｉｅｂｉｇステージＩ～ＶＩに分類することができる。ｐ２４抗原は、ＨＩＶ－１ ＲＮＡレベルが１０，０００コピー／ｍＬを超えて上昇した後、検出可能なＨＩＶ抗体が発生する前の上昇期の間に血液中に一時的に出現するウイルスコアタンパク質である。ＦｉｅｂｉｇステージＩでは、上昇ウイルス血症の間、血液中のＨＩＶ－１ ＲＮＡのみを検出することができる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＩは、ｐ２４抗原を検出する試験の結果が陽性になった約７日後に始まる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩでは、ｐ２４抗原試験結果が陽性になった後約５日以内に、ＩｇＭ抗ＨＩＶ－１抗体を、十分に感受性の高い酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）（例えば、第３世代ＥＩＡ）を用いて検出することができる。ステージＩＩＩは、典型的には、急性レトロウイルス症状の発症の１～２週間後に起こる。ＦｉｅｂｉｇステージＩＶは、ウェスタンブロット試験が不確定の進行を表し、ＥＩＡ試験が陽性結果を示した約３日後に起こる。明らかに陽性のウェスタンブロット試験、ＦｉｅｂｉｇステージＶへの転換は、概して、最初の感染から更に７日後、又は約１ヶ月後に起こる。ＨＩＶ感染症のＦｉｅｂｉｇステージは、例えば、Ｆｉｅｂｉｇ，ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ．（２００３）１７（１３）：１８７１－９；Ｃｏｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１０）２０２ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ２７０－７、及びＭｃＭｉｃｈａｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１０）１０：１１－２３に記載されており、これらは、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、評価される生体試料は、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はそれ以前、例えば、ＦｉｅｂｉｇステージＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩ、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩ又はＦｉｅｂｉｇステージＩＶのＨＩＶ感染症を有するヒト対象由来である。いくつかの実施形態では、評価される生体試料は、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染症のＨＩＶ感染症を有するヒト対象からのものである。
【0105】
いくつかの実施形態では、本方法は、対象から生体試料を得る工程を更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、指定された目的の位置、例えば、３３２位及び３２５位、並びに６３、１７９、３２０、及び３３０からなる群からの１つ以上のアミノ酸位置に存在するＨＩＶ ｇｐ１２０アミノ酸残基の報告を受けることを伴い、アミノ酸位置は、配列番号３を参照している。
目的のｇｐ１２０アミノ酸の決定。
目的のｇｐ１２０アミノ酸の決定。
【0106】
対象の指定された位置、例えば、３３２及び３２５、並びに６３，１７９，３２０及び３３０からなる群からの１つ以上のアミノ酸位置（アミノ酸位置は配列番号３を参照する）における、対象のＨＩＶ ｇｐ１２０配列におけるアミノ酸残基の決定は、ポリヌクレオチド又はポリペプチドレベルで行うことができる。ポリヌクレオチドのレベルで、１つ以上の生体試料から単離されたＨＩＶ ＲＮＡ又はプロウイルスＤＮＡを、当技術分野で公知の方法を用いてシーケンシングすることができる。いくつかの実施形態では、対象の２つ以上の生体試料から単離されたＨＩＶ ＲＮＡ又はプロウイルスＤＮＡがシーケンシングされる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる組織源例えば、血液、末梢血単核細胞、リンパ節及び／又は精液から得られる。いくつかの実施形態では、２つ以上の生体試料は、異なる時点、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は８週間離れた時点、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月離れた時点で得られる。
【0107】
必要に応じて、ＨＩＶｅｎｖコード配列、特にｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓ領域にアニールして増幅するプライマーを使用することができる。いくつかの実施形態では、プライマーのネステッドセットセットを使用することができる。様々な実施形態では、ＲＮＡを直接シーケンシングするか、又は逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）を実施することができる。いくつかの実施形態では、サンガーシーケンシングは、例えば、ＣＤ４ｂｓ領域中のアミノ酸残基を決定するためにシーケンシングするとき、又は疾患の初期Ｆｉｅｂｉｇステージ、例えば、ＦｉｅｂｉｇステージＩＩＩの前、例えば、ＦｉｅｂｉｇステージＩ又はＩＩの患者からの試料をシーケンシングするときに行うことができる。種々の実施形態では、単一ゲノム増幅（ＳＧＡ）及びシーケンシングが行われる。単一ゲノム増幅（ＳＧＡ）及び血漿ＨＩＶビリオンＲＮＡのシーケンシングのための方法は、例えば、Ｓａｌａｚａｒ－Ｇｏｎｚａｌｅｚ，ら．（２００８）Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８２：３９５２－３９７０；及びＫｅｅｌｅ，ら．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．（２００８）１０５（２１）：７５５２－７に記載されている。本明細書に記載の方法で使用することができる、ＨＩＶ ｇｐ１２０配列のアミノ酸配列変動を決定するためのＳＧＡの適用は、例えば、Ｂａｒ，ら．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２０１６）３７５（２１）：２０３７－２０５０、並びにＭｅｎｄｏｚａ，ら，Ｎａｔｕｒｅ．（２０１８）５６１（７７２４）：４７９－４８４に記載されている。種々の実施形態では、ハイスループット、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、超並列又はディープシーケンシング技術を用いて、単一の患者又は対象からの１つ以上の生体試料中のＨＩＶ種の集団から、少なくともＣＤ４ｂｓ領域を含むｇｐ１２０をシーケンシングする。このような場合、ｇｐ１２０の少なくともＣＤ４ｂｓ領域をコードする複数の核酸配列がシーケンシングされ、アライメントされる。いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０の全長がシーケンシングされる。患者由来の１つ以上の生体試料中のＨＩＶ種のｇｐ１２０配列を決定するために使用することができるＮＧＳシーケンシングを行うための例示的なプラットフォームとしては、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（Ｓｏｌｅｘａ）（ｉｌｌｕｍｉｎａ．ｃｏｍ）、Ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ：Ｐｒｏｔｏｎ／ＰＧＭシーケンシング（ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ）、ＳＯＬｉＤ（ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ）、及び単一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング（Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｐａｃｂ．ｃｏｍ）が挙げられる。少なくともＣＤ４ ｂｓ領域を含むＨＩＶ ｇｐ１２０を患者から単離し、シーケンシングするための方法であって、本方法で適用することができる方法は、例えば、Ｓｈｉｏｄａ，ら．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１（７）：４８７１－８１、Ｃｏｌｏｎ，ら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ａｎｔｉｖｉｒ Ｒｅｓ．（２０１５）４（３）．ｐｉｉ：１４３（ＰＭＩＤ：２７３５８９０４）；Ｋａｆａｎｄｏら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ。（２０１７）１２（１２）：ｅ０１８９９９９；Ｈｅｂｂｅｒｅｃｈｔら、ＰＬｏＳ
Ｏｎｅ。（２０１８）１３（４）：ｅ０１９５６７９，Ａｎｄｒｅｗｓ，ら，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．（２０１８）８（１）：５７４３、及びＬａｎｄａｉｓ，ら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２０１７）４７（５）：９９０－１００３に記載されている。必要に応じて、核酸配列のより短い配列リード（「コンティグ」）を、少なくともｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓ領域を含むより長い配列に組み立てることができる。本方法において適用され得るＨＩＶゲノム配列のコンティグアセンブリの方法は、例えば、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．（２０１８）１４（８）：４４９－４５４；Ｈｉｅｎｅｒ，ら．，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．（２０１８）Ｏｃｔ １６；（１４０）．ｄｏｉ：１０．３７９１／５８０１６；及びＷｙｍａｎｔ，ら．，Ｖｉｒｕｓ Ｅｖｏｌ．（２０１８）Ｍａｙ
１８；４（１）：ｖｅｙ００７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｖｅ／ｖｅｙ００７に記載されている。
Ｏｎｅ。（２０１８）１３（４）：ｅ０１９５６７９，Ａｎｄｒｅｗｓ，ら，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．（２０１８）８（１）：５７４３、及びＬａｎｄａｉｓ，ら．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２０１７）４７（５）：９９０－１００３に記載されている。必要に応じて、核酸配列のより短い配列リード（「コンティグ」）を、少なくともｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓ領域を含むより長い配列に組み立てることができる。本方法において適用され得るＨＩＶゲノム配列のコンティグアセンブリの方法は、例えば、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．（２０１８）１４（８）：４４９－４５４；Ｈｉｅｎｅｒ，ら．，Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ．（２０１８）Ｏｃｔ １６；（１４０）．ｄｏｉ：１０．３７９１／５８０１６；及びＷｙｍａｎｔ，ら．，Ｖｉｒｕｓ Ｅｖｏｌ．（２０１８）Ｍａｙ
１８；４（１）：ｖｅｙ００７．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｖｅ／ｖｅｙ００７に記載されている。
【0108】
いくつかの実施形態では、単一の患者における１つ以上の生体試料から得られたＨＩＶの集団におけるｇｐ１２０のシーケンシングされたＣＤ４ｂｓ領域の少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％は、アミノ酸残基２０１位に対応する位置にイソロイシン（Ｉ２０１）と、アミノ酸残基１０２位に対応する位置にグルタミン酸（Ｅ１０２）、アミノ酸残基１０８位に対応する位置にイソロイシン（Ｉ１０８）、アミノ酸残基２８１位に対応する位置にアラニン（Ａ２８１）、及び、アミノ酸残基３１８位に対応する位置のチロシン（Ｙ３１８）及びアミノ酸残基３５３位に対応する位置のフェニルアラニン（Ｆ３５３）からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含み、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１及びＦ３５３、（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は（ｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、本方法は、以下のアミノ酸残基：（ｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８及びＦ３５３；（ｉｉ）Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｉｉ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、（ｉｖ）Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを伴う。
【0109】
いくつかの実施形態では、単一の患者における１つ以上の生体試料から得られたＨＩＶの集団中のｇｐ１２０のシーケンシングされたＶ３－グリカン領域の少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％は、アミノ酸残基３３２位に対応する位置にグリコシル化アスパラギンを含むアミノ酸配列（Ｎ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置にアスパラギン酸塩（Ｄ３２５）と、アミノ酸残基６３位に対応する位置にスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置にロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置にスレオニン（Ｔ３２０）のうちの１つ以上と、並びにアミノ酸残基３３０に対応する位置にヒスチジン（Ｈ３３０）を含み、アミノ酸位置は配列番号３を参照する。
【0110】
本明細書で使用する場合、所与のアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーのナンバリングは、任意の所与のポリマー構成成分（例えば、一般に「残基」とも呼ばれる、アミノ酸、ヌクレオチド）の位置が、所与のポリマー中の構成成分の実際の数値位置ではなく、選択されたアミノ酸又は核酸ポリマー中の同じ又は同等の位置（例えば、最適なアラインメント又はコンセンサス配列に基づく）を参照することによって指定される場合、選択された又は参照されるアミノ酸ポリマー又は核酸ポリマーのナンバリング、「に対応する（corresponds to）」、「に対応している（corresponding to）」、又は「関連する（relative
to）」。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約１％（例えば、１％のバリアント又はバリアント頻度）の頻度レベルまで検出される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約０．５％の頻度レベルまで検出される。経験則として、１％の頻度でバリアントを確実に検出するには、少なくとも１０００コピー／ｍＬのＨＩＶ ＲＮＡレベルが必要である。以下を参照されたい。例えば、Ｃａｓａｄｅｌｌa、ら、Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ２３９（
２０１７）６９－８１；Ｎｏｇｕｅｒａ－Ｊｕｌｉａｎ，ら．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１７）２１６（ｓｕｐｐｌ＿９）：Ｓ８２９－Ｓ８３３、及びＬｅｅ，ら．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．（２０２０）１０（１）：１６３４。
３．抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片の投与
to）」。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約１％（例えば、１％のバリアント又はバリアント頻度）の頻度レベルまで検出される。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ ｇｐ１２０バリアントは、ウイルス集団の約０．５％の頻度レベルまで検出される。経験則として、１％の頻度でバリアントを確実に検出するには、少なくとも１０００コピー／ｍＬのＨＩＶ ＲＮＡレベルが必要である。以下を参照されたい。例えば、Ｃａｓａｄｅｌｌa、ら、Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ２３９（
２０１７）６９－８１；Ｎｏｇｕｅｒａ－Ｊｕｌｉａｎ，ら．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１７）２１６（ｓｕｐｐｌ＿９）：Ｓ８２９－Ｓ８３３、及びＬｅｅ，ら．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．（２０２０）１０（１）：１６３４。
３．抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片の投与
【0111】
特定の実施形態では、本方法は、ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓ結合領域を標的とする、抗ＨＩＶ抗体若しくはその抗原結合断片又は抗原結合分子を投与することを伴う。
【0112】
ＨＩＶ－１は、ＨＩＶの主要なファミリーであり、世界中の全感染の９５％を占める。ＨＩＶ－２は、主にいくつかの西アフリカ諸国で見られる。
【0113】
ＨＩＶウイルスは特定の群、Ｍ、Ｎ、Ｏ、及びＰに分類され、そのうちＭは「主要な」群であり、世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳの大部分の原因である。それらの遺伝子配列に基づいて、Ｍ群は、異なる地理的位置における有病率によりサブタイプ（クレードとも呼ばれる）に更に細分される。
【0114】
グループＭ「サブタイプ」又は「クレード」は、遺伝子配列データによって定義されるＨＩＶ－１グループＭのサブタイプである。グループＭサブタイプの例としては、サブタイプＡ～Ｋが挙げられる。サブタイプのうちのいくつかは、より毒性であるか、又は異なる薬物に対して耐性であることが知られている。異なるサブタイプのウイルス間の組換えに由来する「循環組換え型」又はＣＲＦも存在し、各々に番号が与えられている。ＣＲＦ１２＿ＢＦは、例えば、サブタイプＢとＦとの間の組換えである。サブタイプＡは、西アフリカにおいて一般的である。サブタイプＢは、欧州、アメリカ、日本、タイ、及びオーストラリアにおいて優勢な形態である。サブタイプＣは、南アフリカ、東アフリカ、インド、ネパール、及び中国の一部において優勢な形態である。サブタイプＤは、概して、東部及び中央アフリカにおいてのみ見られる。サブタイプＥは、非組換え体として特定されたことはなく、ＣＲＦ０１＿ＡＥとしてサブタイプＡと組換えられただけである。サブタイプＦは、中央アフリカ、南アメリカ、及び東ヨーロッパにおいて見出されている。サブタイプＧ（及びＣＲＦ０２＿ＡＧ）は、アフリカ及び中央ヨーロッパにおいて見出されている。サブタイプＨは、中央アフリカに限定される。サブタイプＩは、元来、ＣＲＦ０４＿ｃｐｘとして現在説明されている株を説明するために使用され、ｃｐｘは、いくつかのサブタイプの「複雑な」組換えを表す。サブタイプＪは、主に北アフリカ、中央アフリカ、及び西アフリカにおいて見出され、カリブ海サブタイプＫは、コンゴ民主共和国及びカメルーンに限定される。これらのサブタイプは、Ａ１及びＡ２、又はＦ１及びＦ２などの下位サブタイプ（ｓｕｂ－ｓｕｂｔｙｐｅ）に更に分割されることもある。２０１５年に、サブタイプＤプロテアーゼを有するサブタイプＡ、サブタイプＤ、及びサブタイプＧの組換え体であるＣＲＦ１９株が、キューバにおいてＡＩＤＳへの急速な進行と強く関連していることが見出された。
【0115】
本開示は、特に、ＨＩＶ感染細胞の表面上のｇｐ１２０ポリペプチドのＣＤ４ ｂｓ領域を標的とするヒト抗ＨＩＶ中和抗体（例えば、広域中和Ａｂ）の投与を伴う方法を提供する。ウイルスエンベロープタンパク質に対する中和抗体は、感受性細胞の感染を遮断することによって、ＨＩＶ－１曝露に対する適応免疫防御を提供する。広域中和は、抗体が異なるクレード（別名、サブタイプ）からのＨＩＶ－１単離株を中和できることを示す。したがって、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、クレード交差（別名、クロスサブタイプ）結合活性を有する。
ＨＩＶ ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓ領域に指向性である抗体及びその抗原結合断片
ＨＩＶ ｇｐ１２０のＣＤ４ｂｓ領域に指向性である抗体及びその抗原結合断片
【0116】
本明細書に記載される方法の特定の実施形態では、対象に、ＣＤ４ｂｓ領域内のＨＩＶ
ｇｐ１２０タンパク質、例えば、ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位のエピトープ又は領域に結合する抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗原結合分子が投与される。特定の実施形態では、投与された抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗原結合分子は、細胞表面に発現されたＨＩＶ－１抗原に結合し、感染細胞を排除又は死滅させる。
ｇｐ１２０タンパク質、例えば、ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位のエピトープ又は領域に結合する抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗原結合分子が投与される。特定の実施形態では、投与された抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗原結合分子は、細胞表面に発現されたＨＩＶ－１抗原に結合し、感染細胞を排除又は死滅させる。
【0117】
特定の実施形態では、投与される抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗原結合分子は、ＨＩＶ－１を標的とするヒト中和抗体（例えば、モノクローナル）であるか、又はそれに由来する。「中和抗体」は、インビトロで宿主及び／又は標的細胞における感染を開始及び／又は持続するＨＩＶの能力を中和することができるものである。本開示は、抗体がＨＩＶからの抗原、例えば、ｇｐ１２０ポリペプチドを認識する中和モノクローナルヒト抗体を提供する。特定の実施形態では、「中和抗体」は、１．５超又は２．０超の中和指数でＨＩＶ－１ウイルス、例えば、ＳＦ１６２及び／又はＪＲ－ＣＳＦの侵入を阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ，ら．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７０（１）：４４５－４５８（１９９６））。
【0118】
いくつかの実施形態では、投与される抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗原結合分子は、ＨＩＶ－１を標的とするヒト広域中和抗体（例えば、モノクローナル）であるか、又はそれに由来する。「広域中和抗体」とは、中和アッセイにおいて２つ以上のＨＩＶ－１ウイルス種（多様なクレード（別名、サブタイプ）及びクレード内の異なる株（別名、サブタイプ）から）を中和する抗体を意味する。広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の異なるＨＩＶ－１株を中和することができ、株は同じ又は異なるクレード（別名、サブタイプ）に属する。特定の実施形態では、広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、又は６つの異なるクレード（例えば、サブタイプ）に属する複数のＨＩＶ－１種を中和し得る。特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の阻害濃度は、中和アッセイにおいて投入ウイルスの約５０％を中和するために、約０．０００１μｇ／ｍＬ未満、約０．００１μｇ／ｍＬ未満、約０．０１μｇ／ｍＬ未満、約０．１μｇ／ｍＬ未満、約０．５μｇ／ｍＬ未満、約１．０μｇ／ｍＬ未満、約５μｇ／ｍＬ未満、約１０μｇ／ｍＬ未満、約２５μｇ／ｍＬ未満、約５０μｇ／ｍＬ未満、又は約１００μｇ／ｍＬ未満であり得る。
【0119】
ＣＤ４ｂｓにおいてｇｐ１２０に結合し、本明細書中に記載される方法において使用され得る例示的な広域中和抗体としては、限定されないが、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体が挙げられる。
【0120】
本明細書に記載の方法において有用な、ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ領域を標的とする抗体又は抗原結合断片の相補性決定領域（ＣＤＲ）の例示的な配列を表Ａ１～Ａ４に提供する。本明細書に記載の方法において有用な、ＨＩＶ ｇｐ１２０ＣＤ４ｂｓ領域を標的とする抗体又は抗原結合断片のＶＨ及びＶＬの例示的な配列を表Ｂに提供する。
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【0121】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号７，８，９，１０，１１，及び１２；配列番号１３、８、１４、１０、１１、及び１２；配列番号１５、１６、１７、１８、１９、及び２０；配列番号１５、２１、１７、１８、１９、及び２０；配列番号１５、２１、１７、１８、１９、及び２０；配列番号２２、２３、２４、１８、１９、及び２０；配列番号２５、２６、２７、２８、２９、及び３０；配列番号３１、３２、３３、３４、３５、及び３６；又は配列番号３７、３８、３９、４０、４１、及び４２（ＫａｂａｔによるＣＤＲ）。
【0122】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号４５、４６、４７、４８、４９及び５０；配列番号５１、４６、５２、４８、４９、及び５０；配列番号５３、５４、５５、５６、５７、及び５０；配列番号５３、５８、５５、５６、５７、及び５０；配列番号５９、５４、６０、５６、５７、及び５０；配列番号６１、６２、６３、６４、６５、及び６６；配列番号６７、６８、６９、７０、７１、及び７２；又は配列番号７３、７４、７５、７６、７７、及び７８（ＣｈｏｔｈｉａによるＣＤＲ）。
【0123】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号８０、８１、８２、４８、４９及び１２；配列番号８３、８１、８４、４８、４９、及び１２；配列番号８５、８６、８７、８８、５７、及び２０；配列番号８５、８９、８７、８８、５７、及び２０；配列番号９０、９１、９２、８８、５７、及び２０；配列番号９３、９４、９５、９６、６５、及び３０；配列番号９７、９８、９９、１００、７１、及び３６、又は配列番号１０１、１０２、１０３、１０４、７７、及び４２（ＩＭＧＴによるＣＤＲ）。
【0124】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列番号を含む：配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１０９及び５０；配列番号１１０、１０６、１１１、１０８、１１２、及び５０；配列番号１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、及び５０；配列番号１１３、１１８、１１５、１１６、１１７、及び５０；配列番号１１９、１２０、１２１、１１６、１１７、及び５０；配列番号１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、及び６６；配列番号１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、及び７２；又は配列番号１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、及び７８（ＨｏｎｅｇｇｅｒによるＣＤＲ）。
【0125】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、以下の配列番号から選択されるような、記載のアミノ酸配列と、それぞれ、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ及びＶＬを含む。配列番号１４０及び１４１；配列番号１４２及び１４３；配列番号１４４及び１４５；配列番号１４６及び１４７；配列番号１４８及び１４９；配列番号１５０及び１４７；配列番号１５１及び１５２；配列番号１５３及び１５４；配列番号１５５及び１５６。
血清半減期を増加させるＦｃ変異
血清半減期を増加させるＦｃ変異
【0126】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、抗結合分子の血清半減期の増加を促進するアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を増加させる変異が記載されている。一実施形態では、ＣＤ３を標的とする重鎖及びＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５２位でのメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵナンバリング）、２５４位でのセリンからスレオニンへの置換（ＥＵナンバリング）、及び２５６位でのスレオニンからグルタミン酸への置換（ＥＵナンバリング）を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照されたい。「ＹＴＥバリアント」と命名されたこのタイプのバリアントは、同じ抗体の野生型バージョンと比較して、４倍増加した半減期を呈する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８１：２３５１４－２４（２００６）；Ｒｏｂｂｉｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．，５７（１２）：６１４７－６１５３（２０１３））。特定の実施形態では、ＣＤ３を標的とする重鎖及びＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、及び４２８～４３６位でのアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインを含む（ＥＵナンバリング）。あるいは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態学的半減期を増加させることができる。他の実施形態では、ＣＤ３を標的とする重鎖及びＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ置換（ＥＵナンバリング）を含む。他の実施形態では、ＣＤ３を標的とする重鎖及びＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ（ＥＵナンバリング）変異を含む。他の実施形態では、ＣＤ３を標的とする重鎖及びＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方又は両方のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ（ＥＵナンバリング）変異を含む。
エフェクター活性を低減又は排除するＦｃ変異
エフェクター活性を低減又は排除するＦｃ変異
【0127】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、エフェクター活性を増加させる、例えば、ＦｃγＩＩＩａ結合の改善及び抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の増加を有する翻訳後及び／又はアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域にＤＥ修飾（すなわち、ＥＵナンバリングによるＳ２３９Ｄ及びＩ３３２Ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域にＤＥＬ修飾（すなわち、ＥＵナンバリングによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ及びＡ３３０Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域にＤＥＡ修飾（すなわち、ＥＵナンバリングによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ及びＧ２３６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、Ｆｃ領域にＤＥＡＬ修飾（すなわち、ＥＵナンバリングによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ及びＡ３３０Ｌ）を含む。例えば、米国特許第７，３１７，０９１号、同第７，６６２，９２５号；同第８，０３９，５９２号；同第８，０９３，３５７号；同第８，０９３，３５９号；同第８，３８３，１０９号；同第８，３８８，９５５号；同第８，７３５，５４５号；同第８，８５８，９３７号；同第８，９３７，１５８号；同第９，０４０，０４１号；同第９，３５３，１８７号；同第１０，１８４，０００号、及び同第１０，５８４，１７６号を参照されたい。エフェクター活性を増加させる、例えば、改善されたＦｃγＩＩＩａ結合及び増加された抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有する追加のアミノ酸修飾には、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、又は第１のＦｃドメイン上のＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、及び第２のＦｃドメイン上のＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵナンバリング）。Ｃ１ｑ結合及び補体依存性細胞傷害（complement-dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を増加させるアミノ酸変異には、Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４Ｔ又はＫ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓが含まれるが、これらに限定されない（ＥＵナンバリング）。エフェクター活性を増強するＦｃ領域変異は、例えば、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ（２０１８）９（１）：６３－７３、及びＳａｕｎｄｅｒｓ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１０：１２９６に概説されている。
【0128】
他の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、修飾されたグリコシル化を有し、例えば、翻訳後に又は遺伝子工学によって導入され得る。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、例えば、抗体又はその抗原結合断片中に存在するグリコシル化部位で脱フコシル化されている。ほとんどの承認されたモノクローナル抗体はＩｇＧ１イソタイプであり、ここで２つのＮ結合型二分岐複合型オリゴ糖がＦｃ領域に結合している。Ｆｃ領域は、ＦｃγＲファミリーの白血球受容体との相互作用を通じてＡＤＣＣのエフェクター機能を発揮する。脱フコシル化モノクローナル抗体は、抗体のＦｃ領域中のオリゴ糖がいずれのフコース糖単位も有さないように操作されたモノクローナル抗体である。
【0129】
いくつかの実施形態では、必要に応じて、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体のＦｃ領域又はＦｃドメインは、血清半減期を増加させ、エフェクター活性を増強するための翻訳後及び／又はアミノ酸修飾を含み得る。
４．２種以上の抗ＨＩＶ抗体を用いた併用療法
４．２種以上の抗ＨＩＶ抗体を用いた併用療法
【0130】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を有するか、又はそれを有するリスクがあるヒト対象においてＨＩＶ感染症を治療又は予防するための方法を提供する。本方法は、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体若しくは抗原結合断片又はその医薬組成物をヒト対象に投与することを含む。一実施形態では、感染症を有するか又は感染症を有するリスクがあるヒト対象におけるＨＩＶ感染症を治療する方法であって、治療有効量の１種以上の本明細書に開示される抗体又はその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせてヒト対象に投与することを含む方法が提供される。
抗体の併用療法
抗体の併用療法
【0131】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４ｂｓ抗体又はその抗原結合断片は、第２の抗ＨＩＶ抗体と同時投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４ｂｓ抗体又はその抗原結合断片は、（ｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）及び／若しくはＥｎｖ三量体先端；（ｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する第２の抗ＨＩＶ抗体と同時に投与される。広域中和抗体によって結合された前述のエピトープ又はｇｐ１２０の領域は、例えば、ＭｃＣｏｙ，Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１８）１５：７０、Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１８
１９（１１）：１１７９－１１８８、Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０、並びにＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ及びＢａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１９（１１）：１１７９－１１８８、Ｐｏｓｓａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０、並びにＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ及びＢａｒｏｕｃｈ，Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ（２０１６）１３：３１－３７に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0132】
いくつかの実施形態では、併用療法は、抗ＣＤ４ｂｓ抗体又はその抗原結合断片と、別の抗ＨＩＶ広域中和抗体又はｂＮＡｂ（すなわち、複数のＨＩＶ－１ウイルス株を中和する中和抗体）との同時投与を伴う。様々なｂＮＡｂが当該分野で公知であり、併用治療薬として使用することができる。使用する更なる例示的なｂＮＡｂとしては、（ｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）及び／若しくはＥｎｖ三量体先端；（ｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）；（ｉｉｉ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は（ｖ）ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０の異なる第１及び第２のエピトープ又は領域に結合する又は競合するＶＨ及びＶＬを含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、併用療法は、第３の可変ループ（Ｖ３）グリカン又は高マンノースパッチ中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－９７２１、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びに／又はＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む抗体を含む。Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）及び／又は高マンノースパッチ中のｇｐ１２０に結合し、本明細書に記載の方法で使用することができる更なる広域中和抗体は、例えば、国際公開第２０１２／０３０９０４号；国際公開第２０１４／０６３０５９号；国際公開第２０１６／１４９６９８号；国際公開第２０１７／１０６３４６号、；国際公開第２０１８／０７５５６４号、国際公開第２０１８／１２５８１３号；国際公開第２０１８／２３７１４８号、国際公開第２０１９／２２６８２９号、国際公開第２０２０／０２３８２７号、国際公開第２０２０／０５６１４５号、及びＫｅｒｗｉｎ，ら．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０２０
Ｊａｎ；１０９（１）：２３３－２４６に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。第３の可変ループ（Ｖ３）グリカン又は高マンノースパッチ中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する抗体と組み合わせる方法は、ヒト対象が、以下のアミノ酸残基を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているかどうかを決定する工程を更に含んでもよく、位置及び残基は、配列番号６９を参照する：Ｎ ３３２グリカン、Ｄ３２５及びＴ６３；Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。アミノ酸残基の位置は、配列番号３を参照する。
Ｊａｎ；１０９（１）：２３３－２４６に記載されており、これらは、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。第３の可変ループ（Ｖ３）グリカン又は高マンノースパッチ中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する抗体と組み合わせる方法は、ヒト対象が、以下のアミノ酸残基を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しているかどうかを決定する工程を更に含んでもよく、位置及び残基は、配列番号６９を参照する：Ｎ ３３２グリカン、Ｄ３２５及びＴ６３；Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、以下のアミノ酸残基：Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又はＮ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶ集団に感染している対象を特定することを伴う。アミノ酸残基の位置は、配列番号３を参照する。
【0134】
本明細書に記載の方法において有用な、ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン領域を標的とする抗体又は抗原結合断片の相補性決定領域（ＣＤＲ）の例示的な配列を表Ｃ１～Ｃ
４に提供する。本明細書に記載の方法において有用な、ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン領域を標的とする抗体又は抗原結合断片のＶＨ及びＶＬの例示的な配列を表Ｄに提供する。
４に提供する。本明細書に記載の方法において有用な、ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン領域を標的とする抗体又は抗原結合断片のＶＨ及びＶＬの例示的な配列を表Ｄに提供する。
【表11-1】
【表11-2】
【表12】
【表13】
【表14-1】
【表14-2】
【表15-1】
【表15-2】
【表15-3】
【0135】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号１６０、１６１、１６２、１６３、１６４及び１６５配列番号１６０、１６６、１６２、１６３、１６４及び１６５；配列番号１６７、１６８、１６９、１７０、１６４及び１７１；配列番号１６７、１７２、１７３、１７０、１６４、及び１７１、配列番号１７４、１７５、１７６、１７７、１７８及び１７９；配列番号１７４、１７５、１８０、１７７、１７８及び１７９；配列番号１８１、１８２、１８３、１８４、１８５及び１８６；配列番号１８７、１８８、１８９、１９０、１９１及び１９２；配列番号１９３、１９４、１９５、１９６、１９７及び１９８；配列番号１９９、２００、２０１、２０２、２０３及び２０４；配列番号１９９、２０５、２０６、２０７、２０３及び２０８；配列番号２０９、２０１、２１１、２１２、２１３及び１９８；配列番号２１４、２００、２１５、２１２、２０３及び１９８；配列番号２１６、２１７、２１８、２２１、２２２及び２２３；配列番号２２４、２２５、２２６、２２７、２２８及び２２９；配列番号２３０、２３１、２３２、２３３、２３４及び２２９；配列番号２３５、２３６、２３７、２３８、２３９及び２２９；又は配列番号２４０、２４１、２４２、２４３、２４４及び２４５（ＫａｂａｔによるＣＤＲ）。
【0136】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号２４６、２４７、２４８、２４９、２５０及び２５１；配列番号２５２、２５３、２５４、２５５、２５０及び２５６；配列番号２５７、２５３、２５８、２５５、２５０及び２５６；配列番号２５９、２６０、２６１、２６２、２５０及び２６３；配列番号２５９、２６０、２６４、２６２、２５０及び２６３；配列番号２６５、２６６、２６７、２６８、２６９及び２７０；配列番号２７１、２７２、２７３、２７４、２５０及び２７５；配列番号２７６、２７７、２７８、２７９、２８０及び２８１；配列番号２８２、２８３、２８４、２８５、２８６及び２８１；配列番号２８２、２８７、２８８、２８９、２８６及び２９０；配列番号２９１、２９２、２９３、２９４、２８６及び２８１；配列番号２９８、２９９、３００、３０１、３０２及び３０３；配列番号３０４、３０５、３０６、３０７、３０８及び３０９；配列番号３０１、３１１、３１２、３１３、３１４及び３０９；配列番号３１５、３１１、３１６、３１７、３１８及び３０９；又は配列番号３１９、３２０、３２１、３２２、３２３及び３２４（ＣｈｏｔｈｉａによるＣＤＲ）。
【0137】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号３２５、３２６、３２７、３２８、２５０及び１６５；配列番号３２９、３３０、３３１、３３２、２５０、及び１７１；配列番号３２９、３３０、３３３、３３２、２５０及び１７１；配列番号３３４、３３５、３３６、３３２、２５０及び１７１；配列番号３３７、３３８、３３９、３４０、２５０及び１７９；配列番号３４２、３４３、３４４、３４５、２６９及び１８６；配列番号３４６、３４７、３４８、３４９、２５０及び１９２；配列番号３５０、３５１、３５２、３５３、２８０及び１９８；配列番号３５４、３５５、３５６、３５７、２８６及び２０４；配列番号３５４、３５８、３５９、３６０、２８６及び２０８；配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、２９５、１９８；配列番号３６５、３６６、３６７、３６４、２８６及び１９８；配列番号３６８、３６９、３７０、３７１、３０１及び２２３；配列番号３７２、３７３、３７４、３７５、３０８及び２２９；配列番号３７６、３７７、３７８、３７９、３１４及び２２９；配列番号３８０、３７７、３８１、３８２、３１８及び２２９；又は配列番号３８３、３８４、３８５、３８６、３２３及び２４５（ＩＭＧＴによるＣＤＲ）。
【0138】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合断片は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２及びＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＨと、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及び第２のＶＨ－ＣＤＲ３を含むＶＬとを含み；ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、ＶＨ－ＣＤＲ３、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、及びＶＨ－ＣＤＲ３は、以下に記載される配列を含む：配列番号３９０、３９１、３９２、２４９、３９３及び２５１；配列番号３９０、３９４、３９２、２４９、３９３及び２５１；配列番号３９５、３９６、３９７、２５５、３９３及び２５６；配列番号３９８、３９９、４００、２５５、３９３及び２５６；配列番号４０１、４０２、４０３、２６２、４０４及び２６３；配列番号４０１、４０２、４０５、２６２、４０４及び２６３；配列番号４０６、４０７、４０８、２６８、４０９及び２７０；配列番号４１０、４１１、４１２、２７４、４１３及び２７５；配列番号４１４、４１５、４１６、２７９、４１７及び２８１；配列番号４１８、４１９、４２０、２８５、４２１及び２８１；配列番号４１８、４２２、４２３、２８９、４２１及び２９０；配列番号４２４、４２５、４２６、２９４、４２７及び２８１；配列番号４３０、４３１、４３２、３０１、４３３及び３０３；配列番号４３４、４３５、４３６、４３７、４３８及び３０９；配列番号４３９、４４０、４４１、４４２、４４３及び３０９；配列番号４４４、４４５、４４６、４４７、４４８及び３０９；又は配列番号４４９、４５０、４５１、４５２、４５３及び３２４（ＨｏｎｅｇｇｅｒによるＣＤＲ）。
【0139】
いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ Ｖ３－グリカン指向性抗体又はその抗原結合断片は、以下に記載の配列から選択されるような、アミノ酸配列と、それぞれ、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一である、アミノ酸配列を含むＶＨ及びＶＬを含む：配列番号４５５及び４５６；配列番号４５７及び４５８；配列番号４５７及び４５９；配列番号４６０及び４６１；配列番号４６２及び４６３；配列番号４６４及び４６５；配列番号４６６及び４６７；配列番号４６８及び４６９；配列番号４７０及び４７１；配列番号４７２及び４７３；配列番号４７４及び４７５；配列番号同第４７６及び４７７；配列番号４７８及び４７９；配列番号４８０及び４８１；配列番号４８２及び４８３；配列番号４８４及び４８５；配列番号４８６及び４８７；配列番号４８８及び４８９；配列番号４９０及び４９１；配列番号４９２及び４９３；又は配列番号４９４及び４９５。
【0140】
いくつかの実施形態では、併用療法は、第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、かつ、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＣＤＲ並びに／又はＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む抗体を含む。
【0141】
いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面におけるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体からのＣＤＲ並びに／あるいはＶＨ及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む抗体を含む。
【0142】
いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ ０５由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む抗体を含む。
【0143】
いくつかの実施形態では、併用療法は、膜近位領域（ＭＰＥＲ）におけるｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体からの第２のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体を含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、膜貫通タンパク質ｇｐ４１の不変部位であるＫＬＩＣ（配列番号４９６として開示される「ＫＬＩＣ」）のエピトープ又は領域に結合し、クローン３ヒトモノクローナル抗体（Ｃｌ３ｈｍＡｂ）（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）由来の第２のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体を含む。例えば、以下を参照されたい：Ｖａｎｉｎｉ，ら．，ＡＩＤＳ．（１９９３）７（２）：１６７－７４。
【0144】
いくつかの実施形態では、併用療法は、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来の第２のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれを含む抗体を含む。
【0145】
いくつかの実施形態では、併用療法は、ＨＩＶ抗原に結合する多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体又は三重特異性抗体を含む。ＨＩＶ二重特異性及び三重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４、Ｂ１２ＢｉＴｅ、ＢｉＩＡ－ＳＧ、ＴＭＢ－ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、及び１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が挙げられる。
【0146】
投与前に、ｂＮＡｂは、増強された薬物様特性、低減された免疫原性、増強されたＡＤＣＣ及び適切な薬物動態特性を有するように改善され得る。そのような抗体は、ビリオン又は感染細胞の表面に発現されたＨＩＶエンベロープ糖タンパク質に結合し、ウイルスの直接的な中和、並びにこれらの細胞の強力なＮＫ、単球及びＰＢＭＣ殺傷の両方を媒介することが示された。この特性は、抗体がウイルスを中和することによってＨＩＶ感染症を治療することを可能にし、感染した個体における潜伏ＨＩＶ感染細胞を死滅させ排除することも可能にし、ＨＩＶの滅菌治癒をもたらす可能性がある。
【0147】
種々の実施形態では、抗ＨＩＶ抗体療法の併用で投与される全ての抗体は、上記のように、血清半減期を増大させ、及び／又はエフェクター活性を増強する、Ｆｃ及び／又は翻訳後修飾を有し得る。
【0148】
種々の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片、及び任意に組み合わされたｂＮＡｂは、投与されたｍＲＮＡ又は遺伝子操作されたＢ細胞からインビボ送達、例えば、インビボで発現させることができる。インビボ送達されるｂＮＡｂの例には、ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；及び３ＢＮＣ１１７をコードする遺伝子操作Ｂ細胞（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１）が挙げられる。
５．他の抗ＨＩＶ治療薬との併用療法
５．他の抗ＨＩＶ治療薬との併用療法
【0149】
特定の実施形態では、感染症を有するか又は感染症を有するリスクがあるヒトにおいてＨＩＶ感染症を治療又は予防する方法であって、治療有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片をヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、感染症を有するか又は感染症を有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染症を治療する方法であって、治療有効量の１種以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬と組み合わせて、治療有効量の本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片をヒトに投与することを含む方法が提供される。
【0150】
一実施形態では、本明細書に開示されるような抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片を、１種以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つ若しくは２つ、又は１つ～３つ）の追加の治療薬及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【0151】
特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片を、ＨＩＶ感染症を治療するのに適した治療有効量の１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【0152】
特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片を、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超える追加の治療薬と組み合わせる。特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片を２つの追加の治療薬と組み合わせる。他の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片を３つの追加の治療薬と組み合わせる。更なる実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片を４つの追加の治療薬と組み合わせる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の追加の治療薬は、同じクラスの治療薬（例えば、１つ以上の抗ＨＩＶ広域中和抗体）から選択される異なる治療薬であり得、及び／又はそれらは異なるクラスの治療薬から選択され得る。
ＨＩＶ併用療法の投与
ＨＩＶ併用療法の投与
【0153】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片を、１種以上の追加の治療薬と同時投与する。本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片と１つ以上の追加の治療薬との同時投与は、一般に、治療有効量の本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片と１つ以上の追加の治療薬とがいずれも患者の体内に存在するように、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片と１つ以上の追加の治療薬とを同時又は逐次投与することを指す。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
【0154】
同時投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位投与量の投与の前又は後に、本明細書中に記載されるような抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片の並行投与及び単位投与量の投与を含む。例えば、本明細書中に記載されるような抗ＨＩＶ
ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、数時間又は数日以内に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量を最初に投与し、続いて１つ以上の追加の治療薬の単位用量を数秒、数分、数時間又は数日以内に投与する。あるいは、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、本明細書中に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量を数秒、数分、数時間又は数日以内に投与する。他の実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ １２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量が最初に投与され、続いて一定時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に、１つ以上の追加の治療薬の単位用量が投与される。更に他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量が最初に投与され、その後、一定期間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）の後、本明細書中に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量が投与される。
ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、数時間又は数日以内に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量を最初に投与し、続いて１つ以上の追加の治療薬の単位用量を数秒、数分、数時間又は数日以内に投与する。あるいは、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、本明細書中に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量を数秒、数分、数時間又は数日以内に投与する。他の実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ １２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量が最初に投与され、続いて一定時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に、１つ以上の追加の治療薬の単位用量が投与される。更に他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量が最初に投与され、その後、一定期間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）の後、本明細書中に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の単位用量が投与される。
【0155】
特定の実施形態では、本明細書に開示される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、患者への同時投与のための単一剤形、例えば経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与のための固体、液体又は懸濁剤形で１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
【0156】
特定の実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶの治療に有用な１つ以上の他の化合物を任意に含有し得る液体溶液又は懸濁液として製剤化される。特定の実施形態では、液体溶液又は懸濁液は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、及びそれらの組み合わせなどのＨＩＶを治療するための別の活性成分を含み得る。
【0157】
特定の実施形態では、そのような液体溶液又は懸濁液は、１日１回、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回若しくは２週間毎に１回、又はＱ２Ｗ）、月１回（すなわち、ＱＭ）、又は隔月１回投与（すなわち、１ヶ月おきに１回若しくは２ヶ月毎に１回、又はＱ２Ｍ）投与又は投与間隔に好適である。いくつかの実施形態では、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片を、１日１回、週１回（すなわち、ＱＷ）、隔週１回（すなわち、１週間おきに１回、又は２週間おきに１回、又はＱ２Ｗ）、毎月１回（すなわち、ＱＭ）、隔月１回（すなわち、１ヶ月に１回、又は２ヶ月に１回、又はＱ２Ｍ）、３ヶ月に１回（すなわち、Ｑ３Ｍ）、４ヶ月に１回（すなわち、Ｑ４Ｍ）投与する。
ＨＩＶの併用療法
ＨＩＶの併用療法
【0158】
上記の実施形態では、追加の治療薬は抗ＨＩＶ剤であってもよい。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶＴａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫刺激因子）、免疫療法剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ）、細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び遺伝子操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自己Ｔ細胞療法、遺伝子操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞）、潜伏期間克服剤、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルプロリルトランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＨＩＶｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１Ｎｅｆモジュレーター、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＨＩＶＮｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３捕捉ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレーター、ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子治療、ＨＩＶワクチン、抗ＨＩＶペプチド、及びそれらの組み合わせ。
【0159】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏期間逆転剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ＨＩＶＴａｔ又はＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫刺激因子）、免疫療法剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、並びに「抗体様」治療用タンパク質、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【0160】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬又は追加の複数の治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、Ｎｅｆ阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９のアゴニスト、ＨＩＶワクチン、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、ＦＬＴ３リガンド、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を動員する二重特異性抗体、ＨＩＶ抗原を標的とするキメラＴ細胞受容体、薬物動態増強剤、及びＨＩＶを治療するための他の薬物、並びにそれらの組み合わせから選択される。
【0161】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬又は追加の複数の治療薬は、ドルテグラビル、カボテグラビル、イスラトラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビル、及びそれらの組み合わせから選択される。
【0162】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬又は追加の複数の治療薬は、ドルテグラビル、カボテグラビル、イスラトラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビルから選択される。
ＨＩＶ併用薬
ＨＩＶ併用薬
【0163】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片は、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超える追加の抗ＨＩＶ治療薬と組み合わされる。組み合わせることができる抗ＨＩＶ治療薬の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；テノホビル類似体；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクレグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＤＯＶＡＴＯ（登録商標）（ドルテグラビル＋ラミブジン）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、及びラミブジン；カボテグラビル＋リルピビリン；３－ＢＮＣ１１７＋アルブビルチド、エルピダ（エルスルファビリン；ＶＭ－１５００；ＶＭ－１５００Ａ、レナカパビル＋イスラトラビル（経口、注射剤）、並びに二重標的ＨＩＶ－１逆転写酵素／ヌクレオカプシドタンパク質７阻害剤。
他のＨＩＶ薬
他のＨＩＶ薬
【0164】
本開示の薬剤と組み合わせることができるＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、アスペルニグリンＣ、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、ガミムン、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ウイルス、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子治療、ＭａｚＦ遺伝子治療、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ベビリマット誘導体、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ブリオスタチン類似体、ＢＩＴ－２２５、ＢＲＩＩ－７３２、ＢＲＩＩ－７７８、ＣＹＴ－１０７、ＣＳ－ＴＡＴＩ－１、フルオロ－ベータ－Ｄ－アラビノース核酸（ＦＡＮＡ）修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＦＸ－１０１、グリフィシン、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ヒドロキシクロロキン、ＩＭＢ－１００３５、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＪＬ－１８００８、ＬＡＤＡＶＲＵ、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５５８、ＭＫ－８５９１（イスラトラビル）、ＮＯＶ－２０５、ＯＢ－００２ Ｈ、ＯＤＥ－Ｂｎ－ＴＦＶ、Ｍ１－ＴＦＶ、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＣ－７０７、ＰＧＮ－００７、ＱＦ－０３６、Ｓ－６４８４１４、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＤＩＡＣＣ－１０１０、Ｆａｓｎａｌｌ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、２－ＣＬＩＰＳペプチド、ＨＲＦ－４４６７、トロンボスポンジン類似体、ＴＢＬ－１００４ＨＩ、ＶＧ－１１７７、ｘ１－０８１、ＡＶＩ－ＣＯ－００４、ｒｆｈＳＰ－Ｄ、［１８Ｆ］－ＭＣ－２２５、ＵＲＭＣ－０９９－Ｃ、ＲＥＳ－５２９、Ｖｅｒｄｉｎｅｘｏｒ、ＩＭＬ－Ｍ１１３Ｖ、ＩＭＣ－１０６、抗ウイルスｆｃコンジュゲート（ＡＶＣ）、ＶＩＲ－５７６、ニパモビル、コビムロ及びＡＢＢＶ－１８８２が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【0165】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、フォサムプレナビル、フォサムプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ＡＳＣ－０９＋リトナビル、ＡＥＢＬ－２、ＤＧ－１７、ＧＳ－１１５６、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＧＲＬ－０２０３１及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の更なる例は、例えば、米国特許第１０，２９４，２３４号及び米国特許公開第。米国特許第２０２００３０３２７号明細書及び米国特許第２０１９２１０９７８号明細書に記載されている。
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
【0166】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤と組み合わされる。組み合わせることができるＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤の例としては、ＮＳＣ－７２７４４７が挙げられる。
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
【0167】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤と組み合わされる。組み合わせることができるＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤の例としては、ＦＰ－１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
【0168】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、非ヌクレオシド阻害剤又は非ヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＣＣ－００８、ＡＩＣ－２９２、Ｆ－１８、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、Ｍ１－ＴＦＶ、Ｍ２－ＴＦＶ、ＶＭ－１５００Ａ－ＬＡＩ、ＰＦ－３４５００７４、エルスルファビリン（持続放出経口、ＨＩＶ感染症）、ドラビリン＋イスララビル（固定用量合剤／経口錠剤製剤、ＨＩＶ－１感染）、エルスルファビリン（長時間作用型注射用ナノ懸濁液、ＨＩＶ感染）及びエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられる。
【0169】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル（ＡＧＸ－１００９）、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、ホザルブジンチドキシン、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、
フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、イスラトラビル、ＭＫ－８５８３、ＶＭ－２５００、及びＫＰ－１４６１が挙げられる。逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤又はヌクレオチド阻害剤の更なる例としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００２１１９４４３号、同第２００７０４９７５４号、同第２０１３０６５８５６号、同第２０１３０９０４７３号、同第２０１４２２１３５６号、同第２０１６２５０２１５号、同第２０１６２３７０６２号及び同第２０１６２５１３４７号；並びに国際公開第０４０９６２８６号に記載されているものが挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、イスラトラビル、ＭＫ－８５８３、ＶＭ－２５００、及びＫＰ－１４６１が挙げられる。逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤又はヌクレオチド阻害剤の更なる例としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００２１１９４４３号、同第２００７０４９７５４号、同第２０１３０６５８５６号、同第２０１３０９０４７３号、同第２０１４２２１３５６号、同第２０１６２５０２１５号、同第２０１６２３７０６２号及び同第２０１６２５１３４７号；並びに国際公開第０４０９６２８６号に記載されているものが挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
【0170】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、エルビテグラビル（持続放出型マイクロカプセル）、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５－ジカメオイルキナ酸、３，５－ジカメオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ＰＥＧ化ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カルボテグラビル（長時間作用型注射剤）、ジケトキノリン－４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＭＫ－０５３６、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＳＴＰ－０４０４、ＶＭ－３５００、ＸＶＩＲ－１１０、ＡＣＣ－０１７及びカボテグラビルが挙げられる。
【0171】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶ非触媒部位又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わされる。ＨＩＶ非触媒部位又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、限定されないが、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８及びＣＸ－１４４４２が挙げられる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤
【0172】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片をカプシド阻害剤と組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができるカプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、レナカパビル（ＧＳ－６２０７）、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、ＰＦ－３４５００７４、並びに国際公開第２０１９／０８７０１６号、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３５６号、同第２０１６／００１６９７３号、同第２０１８／００５１００５号、同第２０１６／０１０８０３０号に記載の化合物が挙げられる。
ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤
ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤
【0173】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶウイルス感染因子阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶウイルス感染因子阻害剤の例としては、２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－６－（（４－ニトロフェニル）チオ）ベンズアミド誘導体及びＩｒｉｎｏ－Ｌが挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入阻害剤
【0174】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、ＡＡＲ－５０１、ＬＢＴ－５００１、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ｇｐ１６０阻害剤及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【0175】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＣＣＲ５阻害剤と組み合わされる。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、マラビロク（長時間作用型注射用ナノエマルジョン）、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダパビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロク（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、チオラビロク及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【0176】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わされる。ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【0177】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ｇｐ４１阻害剤と組み合わされる。ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルチド、エンフビルチド、グリフィシン（ｇｐ４１／ｇｐ１２０／ｇｐ１６０阻害剤）、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルタイドバイオベッター、エンフビルタイドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＣＰＴ－３１、Ｃｌ３ｈｍＡｂ、リプビルチド、ＰＩＥ－１２トリマー及びシフビルチドが挙げられる。
【0178】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＣＤ４付着阻害剤と組み合わされる。ＣＤ４結合阻害剤の例には、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
【0179】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わされる。ｇｐ１２０阻害剤の例としては、抗ＨＩＶ殺菌剤、Ｒａｄｈａ－１０８（受容体）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢＭＳ８１８２５１、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノ医薬、フォステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、ＶＶＸ－００４及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
【0180】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ｇｐ１６０阻害剤と組み合わされる。組み合わせることができるｇｐ１６０阻害剤の例としては、ファンキノリンが挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤
【0181】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶ成熟化阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶ成熟阻害剤の例には、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜伏感染再活性化剤
潜伏感染再活性化剤
【0182】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶ潜伏期間逆転剤と組み合わされる。本明細書に記載の１つ以上の多重特異性抗原結合分子と組み合わせることができる潜伏感染再活性化剤の例としては、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）、組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、ＧＳ－９６２０及びＴＬＲ８アゴニスト、例えば、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）を含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えばベルケード、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化剤、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤（例えば、ＺＬ－０５８０、アパベタロンなど）、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、ＳＭＡＣ模倣物（ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６を含む）、Ｄｅｂｉｏ－１１４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベルアニロヒドロキサム酸、又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体、（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質及びＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えば、ＡＬＴ－８０３を含む）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、及びユビキチン阻害剤、例えばラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２及びＧＳＫ－３４３が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤の例には、ロミデプシン、ボリノスタット、及びパノビノスタットが挙げられる。ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
【0183】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストと組み合わされる。
【0184】
本明細書中に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と同時投与され得る又は組み合わされ得るＴＬＲ７アゴニストの例としては、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ベサトリモド類似体、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２０１０１４３３０１号、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0185】
同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１である。
【0186】
本明細書中に記載される１つ以上の多重特異性抗原結合分子と同時投与され得るか又は組み合わされ得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１７０７１９４４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0187】
同時投与され得る例示的なＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
【0188】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、例えば、ヒストンデアセチラーゼ１、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ９７３４）の阻害剤と組み合わされる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＴ－１０１、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、ＴＭＢ－ＡＤＣ、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、及びエンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
シトクロムＰ４５０ ３阻害剤
シトクロムＰ４５０ ３阻害剤
【0189】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤と組み合わされる。シトクロムＰ４５０ ３阻害剤の例としては、米国特許第７，９３９，５５３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター
ＲＮＡポリメラーゼモジュレーター
【0190】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＲＮＡポリメラーゼモジュレーターと組み合わされる。ＲＮＡポリメラーゼモジュレーターの例としては、米国特許第１０，０６５，９５８号及び第８，００８，２６４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤
【0191】
特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えばサイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２５）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ９阻害剤又はアンタゴニストは、ＶＳ２－３７０からなる群から選択される。
インターフェロン遺伝子刺激因子（Stimulator of Interferon Genes、ＳＴＩＮＧ
）アゴニスト
インターフェロン遺伝子刺激因子（Stimulator of Interferon Genes、ＳＴＩＮＧ
）アゴニスト
【0192】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。
ＲＩＧ－Ｉアゴニスト
ＲＩＧ－Ｉアゴニスト
【0193】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８（ＤＤＸ ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５８６）のアゴニストと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉモジュレーター、又はＮＯＤ２モジュレーター、例えば、ＳＢ－９２００（別名、ＧＳ ９９９２；ｉｎａｒｉｇｉｖｉｒ），及びＩＲ－１０３と組み合わされる。例示的なＲＩＧ－Ｉアゴニストは、Ｈｅｍａｎｎ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ １，２０１６，１９６（１ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）７６．１によって記載されているＫＩＮ１１４８である。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｅｌｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）７８（２１）：６１８３－６１９５、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１６）９０（２０）：９４０６－１９を参照されたい。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ １，２０１６，１９６（１ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）７６．１によって記載されているＫＩＮ１１４８である。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｅｌｉｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）７８（２１）：６１８３－６１９５、及びＬｉｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ．（２０１６）９０（２０）：９４０６－１９を参照されたい。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
【0194】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、抗ＴＩＭ－３（別名、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２抗体（ＨＡＶＣＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８）、例えば、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０と組み合わされるか、又は共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）抗体、例えばリラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５と組み合わされる。
免疫系療法
免疫系療法
【0195】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、免疫系療法と組み合わされる。免疫療法の例としては、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、及びＴＬＲ１３などのｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーターが挙げられる。プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）モジュレーター、プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）モジュレーター、ＩＬ－１５モジュレーター（例えば、ＩＬ－１５受容体アゴニスト例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６）、組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）、ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））、ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil、ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（polymer polyethyleneimine、ＰＥＩ）；ｇｅｐｏｎ；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ－Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、ＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３が挙げられる。
【0196】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＴＬＲアゴニストと組み合わされる。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、セルガントリモド（ＧＳ－９６８８）、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テラトリモドが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
【0197】
種々の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断薬又は阻害剤及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激薬、活性化薬又はアゴニストと組み合わされる。阻害性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療薬における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８に概説されている）。
【0198】
本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片と組み合わせることができる免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、ＣＤ ２７、ＣＤ ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；及び造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１，ＭＡＰ４Ｋ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0199】
種々の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断薬又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びにキラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。種々の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、１つ以上のＴ細胞刺激免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。
【0200】
種々の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断薬又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞抑制性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；及びキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。種々の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、１つ以上のＮＫ細胞刺激免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
【0201】
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性阻害剤（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の有機小分子阻害剤を含む。
【0202】
共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0203】
共投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１（ブディジャリマブ（ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ））、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0204】
いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
【0205】
種々の実施形態では、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＢＭＳ－９８６２０７、チラゴルマブ（別名、ＭＴＩＧ－７１９２Ａ；ＲＧ－６０５８；ＲＯ７０９２２８４）、ビボストリマブ（ｖｉｂｏｓｔｏｌｉｍａｂ）（ＭＫ－７６８４）、オシペルリマブ（ｏｃｉｐｅｒｌｉｍａｂ）（ＢＧＢ－Ａ１２１７）、ドムバナリマブ（ｄｏｍｖａｎａｌｉｍａｂ）（ＡＢ１５４）、ＡＧＥＮ１３０７、ＡＧＥＮ１３２７、ＡＧＥＮ１７７７、ＣＯＭ－９０２、ＩＢＩ－９３９、ＳＧＮ－ＴＧＴ、ＭＧ１１３１、及びＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）と組み合わされる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（TNF Receptor Superfamily、ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（TNF Receptor Superfamily、ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
【0206】
様々な実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えば、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ８７１８）のうちの１つ以上のアゴニストと組み合わされる。
【0207】
同時投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0208】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
【0209】
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、共投与される。
【0210】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体としては、限定されるものではないが、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられる。
【0211】
共投与され得る例示的な抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体としては、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６２７６号、国際公開第２０１７０９６１８９号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）を同時に標的とする抗体又はその断片が共投与される。かかる抗体は、例えば、国際公開第２０１７０９６１７９号及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載されている。
インターロイキン受容体アゴニスト
インターロイキン受容体アゴニスト
【0212】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、インターロイキン受容体アゴニスト、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストと組み合わされる；ＩＬ－２受容体アゴニストの例、例えばプロリュウキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾されたバリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルデスロイキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えばＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５Ｓｙｎｔｈｏｒｉｎ（ＰＥＧ化ＩＬ－１５）、Ｐ－２２３３９、並びにＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９；ＩＬ－７の例としては、ＣＹＴ－１０７が挙げられる。
【0213】
本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片と組み合わせることができるインターフェロン受容体アゴニストの例としては、インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ＰＥＧ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ｇｅｐｏｎ；ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮが挙げられる。
【0214】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＧＳ－３５８３又はＣＤＸ－３０１などのＦｌｔ３アゴニストと組み合わされる。
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー（Natural Killer、ＮＫ）細胞エンゲー
ジャー
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー（Natural Killer、ＮＫ）細胞エンゲー
ジャー
【0215】
種々の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ及びＮＫＧ２Ｆ）、天然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害性を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１及びＣＤ１３７（４－１ＢＢ）に対する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＢｉＫＥ）又は三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャー（ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有していない）又は二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされる。共投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥ、又はＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）及びＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有していても有していなくてもよい。共投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞誘導因子は、本明細書に記載されるように、ＣＤ１６及び１つ以上のＨＩＶ関連抗原を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥは、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（ＴＲｉＫＥ）の例としては、ＯＸＳ－３５５０、ＨＩＶ－ＴｒｉＫＥ、及びＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ ＴｒｉＫｅが挙げられる。
インドールアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤
インドールアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤
【0216】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９ベースのワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、及びｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、ＬＹ－３３８１９１６が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
【0217】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わされる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシド、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、及びＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
α－４／β－７アンタゴニスト
α－４／β－７アンタゴニスト
【0218】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、α－４／β－７アンタゴニストと組み合わせられる。インテグリンα－４／β－７アンタゴニストの例には、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられる。
ＨＰＫ １／ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤
ＨＰＫ １／ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤
【0219】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１、別名、造血前駆体キナーゼ１（ＨＰＫ１）；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１１８４）と組み合わされる。ＨＰＫ１モジュレーターの例としては、ＺＹＦ－０２７２及びＺＹＦ－００５７が挙げられるが、これらに限定されない。
薬物動態増強剤
薬物動態増強剤
【0220】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。薬物動態増強剤の例には、コビシスタット及びリトナビルが挙げられる。
追加の治療薬
追加の治療薬
【0221】
追加の治療薬の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）；、国際公開第２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示されている化合物が挙げられる。
ＨＩＶの併用療法
ＨＩＶの併用療法
【0222】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びエムトリシタビン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクレグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、及びラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル、及びアバカビル硫酸塩から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれを超える追加の治療薬と組み合わされる。
【0223】
上記に列挙した追加の治療薬は、上記に列挙したクラスのうちの２つ以上に含まれ得ることが、当業者には理解されるであろう。特定のクラスは、それらのクラスに列挙されるこれらの化合物の官能性を制限することを意図していない。
【0224】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤又はヌクレオチド阻害剤及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及び薬物動態学的エンハンサーと組み合わされる。別の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤又はヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。
【0225】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【0226】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【0227】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びにエムトリシタビン及びラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療薬と組み合わされるか、又は共投与される。
【0228】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療薬、並びに第２の追加の治療薬と組み合わされ、第２の追加の治療薬はエムトリシタビンである。
【0229】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、例えば、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の１ｍｇ～５０ｍｇの範囲内、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は１５００ｍｇの範囲内の治療有効投与量の１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の範囲内の治療有効投与量で１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、例えば、抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片の約５ｍｇ～約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は１５００ｍｇの範囲内の治療有効投与量の１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
【0230】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０又は１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、又はテノホビルアラフェナミド及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、あたかも投与量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているかのように、任意の投与量の抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片（例えば、本明細書中に記載の、１ｍｇ～５００ｍｇの抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片）で本明細書に提供される薬剤と組み合わされる。
【0231】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、２００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００、又は２５０～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、又はテノホビルジソプロキシル及び２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個々に列挙された場合と同じく、任意の投薬量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片）における、本明細書で提供される薬剤と、組み合わされてもよい。
長時間作用型ＨＩＶ阻害剤
長時間作用型ＨＩＶ阻害剤
【0232】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、長時間作用型ＨＩＶ阻害剤と同時投与することができる。長期作用型ＨＩＶ阻害剤として開発されている薬物の例としては、カボテグラビルＬＡ、リルピビリンＬＡ、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ＬＡＩ、マラビロク（ＬＡＩ）、テノホビルインプラント、ＭＫ－８５９１インプラント、長期作用型性ドルテグラビルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0233】
一実施形態では、キットは、１つ以上（例えば、１、２、３、１若しくは２、又は１～３）の追加の治療薬と組み合わせて、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片を含む。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチン
【0234】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＨＩＶワクチンと組み合わされる。ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ＭＡＧ ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、アデノウイルスベクターワクチン（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６又はＡｄ３５）、シミアンアデノウイルス（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、すなわち、ｒｈＡｄ）、アデノ随伴ウイルスベクターワクチン、チンパンジーのアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルス系ワクチン、腸内ウイルス系ワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクター系ワクチン、二分割型又は三分割型のアレナウイルス系ワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、Ｐｉｃｈｉｎｄｅ）、三量体系ＨＩＶ－１ワクチン、麻疹ウイルス系ワクチン、フラビウイルスベクター系ワクチン、タバコモザイクウイルスベクター系ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルス系ワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）系ワクチン、ポックスウイルス系ワクチン（改変ワクシニアウイルスＡｎｋａｒａ（ＭＶＡ）、オルソポックスウイルス由来ＮＹＶＡＣ及びアビポックスウイルス由来ＡＬＶＡＣ（カナリポックスウイルス）株）；鶏痘ウイルス系ワクチン、ラブドウイルス系ワクチン、例えば水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）及びマラバウイルス；組換えヒトＣＭＶ（ｒｈＣＭＶ）系ワクチン、アルファウイルス系ワクチン、例えば、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及びシンドビスウイルスなど（例えば、以下を参照されたい：Ｌａｕｅｒ，ら，Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１７）２４（１）：ｅ００２９８－１６）；ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡ系治療ワクチン、及びＬＮＰ製剤化自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチンが挙げられる。
【0235】
ＨＩＶワクチンの例としては、ＡＡＶＬＰ－ＨＩＶワクチン、抗ＣＤ４０．Ｅｎｖ－ｇｐ１４０ワクチン、Ａｄ４－ＥｎｖＣ１５０、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．６６４ ｇｐ１４０アジュバント化ワクチン、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．ＧＴ１．１ ｇｐ１４０アジュバント化ワクチン、ＣｈＡｄＯｘ １．ｔＨＩＶｃｏｎｓｖ１ワクチン、ＣＭＶ－ＭＶＡトリプレックスワクチン、ＣｈＡｄＯｘ １．ＨＴＩ、Ｃｈｉｍｉｇｅｎ ＨＩＶワクチン、ＣｏｎＭ ＳＯＳＩＰ．ｖ７ ｇｐ １４０、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ １４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、ＭＰＥＲ－６５６リポソームサブユニットワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ＣｈＡｄＶ ６３．ＨＩＶ ｃｏｎｓｖ、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－ＥｎｖＦ、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、Ｎ１２３－ＶＲＣ－３４．０１誘導エピトープ系ＨＩＶワクチン、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＧＯＶＸ－Ｃ５５、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＥＮＯＢ－ＨＶ－１１、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＭａｇａＶａｘ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ＳＣａＶＩＩを発現するＤＮＡ及びＳｅｖベクターワクチン、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．改変ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＶＩＲ－１１１１、ＩＨＶ－００１、及び偽ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ
ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（ＤｅｒｍａＶｉｒなど）、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮ活性ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ
ｇｐ１２０、ワクチン－４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント化）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライムブーストプラスミドＤＮＡワクチン、ＨＩＶ－１ ｉｇｌｂ １２中和ＶＲＣ－０１抗体刺激抗ＣＤ４ワクチン、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡ系の予防ワクチン、ＶＰＩ－２１１、ＴＢＬ－１２０３ＨＩ、ＣＨ５０５ ＴＦ ｃｈＴｒｉｍｅｒ、ＣＤ４０．ＨＩＶＲＩ．Ｅｎｖワクチン、Ｄｒｅｐ－ＨＩＶ－ＰＴ－１、ｍＲＮＡ－１６４４、及びｍＲＮＡ－１５７４が挙げられるが、これらに限定されない。
受胎調節（避妊）併用療法
ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（ＤｅｒｍａＶｉｒなど）、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮ活性ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ
ｇｐ１２０、ワクチン－４ｘ＋ロミデプシン、バリアントｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ ．６９８０；ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒ系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント化）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライムブーストプラスミドＤＮＡワクチン、ＨＩＶ－１ ｉｇｌｂ １２中和ＶＲＣ－０１抗体刺激抗ＣＤ４ワクチン、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡ系の予防ワクチン、ＶＰＩ－２１１、ＴＢＬ－１２０３ＨＩ、ＣＨ５０５ ＴＦ ｃｈＴｒｉｍｅｒ、ＣＤ４０．ＨＩＶＲＩ．Ｅｎｖワクチン、Ｄｒｅｐ－ＨＩＶ－ＰＴ－１、ｍＲＮＡ－１６４４、及びｍＲＮＡ－１５７４が挙げられるが、これらに限定されない。
受胎調節（避妊）併用療法
【0236】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、受胎調節レジメン又は避妊レジメンと組み合わされる。受胎調節（避妊）に使用される治療薬には、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、吉草酸エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォラート、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、酢酸ノメゲストロール、ノルレゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルチノドレル、ノルゲスチマート、オルメロキシフェン、酢酸セゲステルソン、酢酸ウリプリスタル酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが含まれる。
遺伝子療法及び細胞療法
遺伝子療法及び細胞療法
【0237】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を殺傷するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて殺傷するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。細胞療法の例としては、ＬＢ－１９０３、ＥＮＯＢ－ＨＶ－０１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－２１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－３１、ＧＯＶＸ－Ｂ０１、ＨＳＰＣ過剰発現ＡＬＤＨ１（ＬＶ－８００、ＨＩＶ感染症）、ＡＧＴ１０３－Ｔ、及びＳｕｐＴ１細胞ベースの療法が挙げられる。樹状細胞療法の例には、ＡＧＳ－００４が挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子編集剤としては、ＳＢ－７２８Ｔが挙げられる。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤としは、Ｃａｌ－１、及びレンチウイルスベクターＣＣＲ５ ｓｈＲＮＡ／ＴＲＩＭ５α／ＴＡＲデコイ形質導入自己ＣＤ３４陽性造血前駆細胞（ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ関連リンパ腫）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＡＧＴ－１０３形質導入自己Ｔ細胞療法又はＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法と同時投与される。
遺伝子編集剤
遺伝子編集剤
【0238】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、遺伝子編集剤、例えば、ＨＩＶ標的化遺伝子編集剤と組み合わされる。様々な実施形態では、ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、亜鉛フィンガーヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、及びメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を標的とする例示的なＨＩＶは、ＥＢＴ－１０１を含むが、これらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
【0239】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように遺伝子操作された免疫エフェクター細胞の集団と同時投与することができ、ＣＡＲはＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部分、ｇｐ１２０又はその一部分、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、転換可能ＣＡＲ－Ｔ、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、ＣＭＶ－Ｎ６－ＣＡＲＴ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４＋ＣＣＲ５ ＺＦＮ Ｔ細胞、デュアル抗－ＣＤ４
ＣＡＲＴ－Ｔ細胞療法（ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４ Ｔ細胞）、抗ＣＤ４ ＭｉｃＡｂｏｄｙ抗体＋抗ＭｉｃＡｂｏｄｙ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ｉＮＫＧ２Ｄ ＣＡＲ、ＨＩＶ感染症）、ＧＰ－１２０ ＣＡＲ－Ｔ療法、ＣＤ４ ＣＡＲを発現するように遺伝子操作された自家造血幹細胞、及びＣ４６ペプチドが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲＴ－Ｔ細胞療法（ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４ Ｔ細胞）、抗ＣＤ４ ＭｉｃＡｂｏｄｙ抗体＋抗ＭｉｃＡｂｏｄｙ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ｉＮＫＧ２Ｄ ＣＡＲ、ＨＩＶ感染症）、ＧＰ－１２０ ＣＡＲ－Ｔ療法、ＣＤ４ ＣＡＲを発現するように遺伝子操作された自家造血幹細胞、及びＣ４６ペプチドが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
【0240】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又は抗原結合断片は、ＴＣＲ－Ｔ細胞の集団と組み合わされる。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチド、例えばＩｍｍＴＡＶ、を標的とするよう遺伝子操作される。
６．キット
６．キット
【0241】
更に、本明細書に記載の診断及び治療方法を実施するためのキットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のＨＩＶ種の少なくともｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ領域を増幅及びシーケンシングするためのプライマーを含む。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のＨＩＶ種の少なくともｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ領域を増幅及びシーケンシングするためのネステッドプライマーの一式又はセットを含む。いくつかの実施形態では、キットは、全長ｇｐ１２０を増幅し、シーケンシングするための１対のプライマー又は１組のネステッドプライマーを含む。いくつかの実施形態では、キットは、試料調製、核酸定量、増幅及び／又はシーケンシング試薬、例えば、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡを単離するための核酸単離試薬、タンパク質変性溶媒、緩衝液、ｄＮＴＰ、逆転写酵素、ポリメラーゼ酵素、及び／又は検出標識を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ライブラリ調製試薬、例えば、バーコード試薬及び／又は標的特異的プライマーを含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、本明細書に記載の診断方法の実施を容易にするための分析ガイド及び／又はソフトウェアを含む。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のＨＩＶ種の少なくともｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ領域をシーケンシングし、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ種を検出又は特定するための説明書を含み、本明細書に記載されるように、アミノ酸残基３３２位に対応する位置にあるグリコシル化アスパラギン（Ｎ ３３２グリカン）、アミノ酸残基３２５位に対応する位置にあるアスパラギン酸（Ｄ３２５）、並びにアミノ酸残基６３位に対応する位置にあるスレオニン（Ｔ６３）、アミノ酸残基１７９位に対応する位置にあるロイシン（Ｌ１７９）、アミノ酸残基３２０位に対応する位置にあるスレオニン（Ｔ３２０）、及びアミノ酸残基３３０位に対応する位置にあるヒスチジン（Ｈ３３０）のうちの１つ以上のアミノ酸を含み、アミノ酸位置は配列番号３（すなわち、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０５７８５６．１の残基１～５１１）を参照する。
【0242】
一実施形態では、キットは、本明細書で提供されるように、ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ領域に対する抗体若しくはその抗原結合断片、又はそのような抗体若しくは抗原結合断片をコードする１つ以上のポリヌクレオチドのような、本明細書に記載の医薬組成物の成分の１つ以上を含有する１つ以上の容器（例えば、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジ）を含む１つ以上の医薬パックを含む。いくつかの例では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ領域に対する抗体又はその抗原結合断片、又はそのような抗体若しくは抗原結合断片をコードする１つ以上のポリヌクレオチドを、水溶液又は凍結乾燥形態で含む、１つ以上の容器を含む。任意に、このような容器（複数可）に関連するものは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であり得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映する。
【実施例0243】
以下の実施例は、特許請求される発明を例示するために提供されるが、これを限定するものではない。
実施例１
抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体又はその抗原結合断片による治療に応答するＨＩＶ感染患者の特定
実施例１
抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体又はその抗原結合断片による治療に応答するＨＩＶ感染患者の特定
【0244】
この実施例は、３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に対する感受性についてＨＩＶ感染対象を予備スクリーニングするための、３ＢＮＣ１１７及び誘導体１．５２．６４－１（国際公開第２０２０／０１０１０７号に記載）による中和に対するウイルス感受性に関連するＥｎｖ遺伝子型の特定を実証する。
【0245】
ＨＩＶエンベロープ遺伝子における高レベルの配列多様性により、広域中和抗体（ｂＮＡｂ）の臨床試験における対象の事前スクリーニングは、高い奏効率の可能性を高めるのに魅力的となる。３ＢＮＣ１１７及び１．５２．６４－１に対するウイルス感受性を予測するＥｎｖ遺伝子型を特定するために、本発明者らは、２３４のサブタイプ（別名クレード）Ｂ Ｅｎｖについての３ＢＮＣ１１７及び１．５２．６４－１中和データ及び対応するＥｎｖ配列を調べた。
【0246】
１．５２．６４－１は、３ＢＮＣ１１７と同じ中和活性を維持する３ＢＮＣ１１７の操作されたバリアントである。そのため、本発明者らは、統計的検出力を高めるために、Ｇｉｌｅａｄが支援する臨床試験に登録したウイルス血症対象から単離された１７７のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖで得られた１．５２．６４－１中和データを、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ配列データベース（ｎ＝５７）から得られた公的に入手可能な３ＢＮＣ１１７中和データと組み合わせた。
【0247】
全長Ｅｎｖアミノ酸配列をＣｌｕｓｔａｌＷを使用してアライメントし、目視検査時に手動で調整した。３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１による中和に対する感受性に関連する遺伝子型を特定するために、本発明者らは、フィッシャーの正確検定によって、３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１感受性ウイルスの中の各残基におけるアミノ酸の頻度を３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１耐性ウイルスの頻度と比較した。３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に対する中和感受性をＩＣ５０＜１μｇ／ｍＬと定義した。３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に対する感受性と統計的に有意に関連した残基については、陽性的中率（ＰＰＶ；すなわち、遺伝子型が存在する場合、確率Ｅｎｖが３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に感受性である）及び感受性（すなわち、遺伝子型が存在する場合、Ｅｎｖが３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に感受性である確率）を以下のように計算した：
【表16】
【数1】
【0248】
ＰＰＶを有する３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に対する感受性と統計的に関連した、それぞれ７７％及び８０％を超える感受性を有する残基を、ＰＰＶの降順によってランク付けして表２に列挙する。本発明者らは、３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に対する感受性と有意に関連する以前に報告されていない残基を特定した。
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの２３４のサブタイプＢウイルスを示す
＊は、３ＢＮＣ１１７に対する感受性に関連することが文献において以前に報告された残基からなる遺伝子型を示す。例えば、以下を参照されたい。Ｗｅｓｔ，ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．（２０１３）１１０（２６）：１０５９８－６０３；Ｂｒｉｃａｕｌｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ（２０１９）２５（１）：５９－７２；Ｄｉｎｇｅｎｓ，ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１９）５０（２）：５２０－５３２．
【表17】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの２３４のサブタイプＢウイルスを示す
＊は、３ＢＮＣ１１７に対する感受性に関連することが文献において以前に報告された残基からなる遺伝子型を示す。例えば、以下を参照されたい。Ｗｅｓｔ，ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．（２０１３）１１０（２６）：１０５９８－６０３；Ｂｒｉｃａｕｌｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ（２０１９）２５（１）：５９－７２；Ｄｉｎｇｅｎｓ，ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１９）５０（２）：５２０－５３２．
【0249】
エピトープは２つ以上の残基から構成されるので、３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１に対する感受性と統計的に関連する遺伝子型決定因子の組み合わせを評価して、個々の遺伝子型決定因子を組み合わせることにより、偽陽性よりも真陽性を優先的に濃縮することによってＰＰＶが改善されるかどうかを確認した。感受性が低い遺伝子型は、臨床試験に十分な数の対象を登録するために、より多数の対象のスクリーニングを必要とするので、感受性も考慮した。
【0250】
最も高いＰＰＶ及び感受性を提供した組み合わせ遺伝子型を表３に列挙し、図１に示す。３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１中和に対する感受性に関連する以前に報告されていない遺伝子型を組み込んだ、いくつかの組み合わせ遺伝子型は、以前に記載された遺伝子型のみを使用して達成可能であったよりも高いＰＰＶを提供した。得られた最も高いＰＰＶは９３．３％（アミノ酸Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ｉ２０１、Ａ２８１、Ｙ３１８、Ｆ３５３を含有するウイルスについて）であり、これは、遺伝子型選択なしの７４．８％の陽性適中率に対して２５％の増加を表す。
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す。
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの２３４のサブタイプＢウイルスを示す。
【表18】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの２３４のサブタイプＢウイルスを示す。
【0251】
サブタイプ（別名、クレード）Ｂについての表３の３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１の遺伝子型の組み合わせを使用して、３９のサブタイプ（別名、クレード）Ａ１ Ｅｎｖｓ及び２８２のサブタイプ（別名、クレード）Ｃ Ｅｎｖｓについての中和データ及び対応するＥｎｖ配列を使用して、サブタイプ（別名、クレード）Ａ１（表４）及びサブタイプ（別名、クレード）Ｃ（表５）についてのＰＰＶ、感受性及び有病率を決定した。サブタイプ（別名、クレード）Ａ１及びサブタイプ（別名、クレード）Ｃデータセットは、ＬｏｓＡｌａｍｏｓＨＩＶ配列データベースから得られた公的に入手可能なデータであった。サブタイプ（別名、クレード）Ａ１について得られた最も高いＰＰＶは９４．４％（アミノ酸Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ｉ２０１、Ａ２８１、Ｆ３５３を含有するウイルスについて）であり、これは遺伝子型選択なしの８７．２％の陽性的中率に対して８％の増加を表す。サブタイプ（別名、クレード）Ｃについて得られた最も高いＰＰＶは８７．５％（アミノ酸Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ｉ２０１、Ａ２８１、Ｙ３１８、Ｆ３５３を含有するウイルスについて）であり、これは遺伝子型選択なしの５８．９％の陽性的中率に対して４９％の増加を表す。
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択されていない３９のサブタイプ（別名、クレード）Ａウイルスを示す
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択されていない２８２のサブタイプ（別名、クレード）Ｃウイルスを示す。
【表19】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択されていない３９のサブタイプ（別名、クレード）Ａウイルスを示す
【表20】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択されていない２８２のサブタイプ（別名、クレード）Ｃウイルスを示す。
【0252】
３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１組み合わせ遺伝子型で使用される個々のアミノ酸（Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ｉ２０１、Ａ２８１、Ｙ３１８、Ｆ３５３）の有病率を、サブタイプ（別名、クレード）Ａ、サブタイプ（別名、クレード）Ｂ及びサブタイプ（別名、クレード）Ｃウイルス配列について決定した（表６）。全てのアミノ酸は、サブタイプ（別名、クレード）Ｂ、Ａ２８１を除くサブタイプ（別名、クレード）Ａ（７４．４％）、及びＥ１０２を除くサブタイプ（別名、クレード）Ｃ（９．２％）及びＡ２８１（４８．２％）で７５％を超える有病率を示す。
１３ＢＮＣ１１７／１．５２．６４－１データセットからの３９のサブタイプ（別名、クレード）Ａ１、２３４のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ及び２８２のサブタイプ（別名、クレード）Ｃウイルスに基づく分析。
【表21】
【0253】
続いて、最高スコアの遺伝子型アルゴリズム（表３）を適用して、チューリッヒ一次ＨＩＶ感染コホート研究（ＺＰＨＩ）からのＨＩＶ感染個体からのＡＲＴ前の血漿試料を分析し、それが、１．５２．６４－１治療に対して感受性であるかどうかを予測した。合計９３個の個々の血漿試料をＨＩＶエンベロープ遺伝子のＮＧＳアッセイで分析した（ＧｅｎｏＳｕｒｅ ＨＩＶエンベロープＲＮＡアッセイ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）。導出されたウイルス配列が配列可変性なしにアルゴリズムによって指定されたアミノ酸を含む場合（指定された位置での配列可変性が０）、対象を所与の遺伝子型について陽性として特徴付けた。これらの基準を用いて、７２／９３、５８／９３、４６／９３、３１／９３、２６／９３及び２２／９３の対象が１．５２．６４－１に対して感受性であると予測され（図１）、対応する陽性予測値はそれぞれ７８．４％、８３．６％、８６．３％、９０．６％、９１．８％及び９３．３％であった（表３）。サブタイプ（別名、クレード）Ｂ感染対象（９３人の対象のうち６０人）については、５１／６０、３９／６０、３４／６０、２３／６０、１９／６０及び１７／６０が１．５２．６４－１に対して感受性であると予測され（図２）、対応する陽性予測値はそれぞれ７８．４％、８３．６％、８６．３％、９０．６％、９１．８％及び９３．３％であった（表３）。
【0254】
全対象（ｎ＝９３）及びサブタイプ（別名、クレード）Ｂに感染した対象のサブセット（ｎ＝６０）についてのＡＲＴ前の血漿試料について、１．５２．６４－１感受性予測のための組み合わせ遺伝子型に使用される個々のアミノ酸（Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ｉ２０１、Ａ２８１、Ｙ３１８、Ｆ３５３）の１００％保存（指定された位置での配列変動性が０）を判定した（表７）。
１ＺＰＨＩ個体からの９３（全ての対象）及び６０（サブタイプ（別名、クレード）Ｂ対象）のＡＲＴ前の血漿試料に基づく分析
【表22】
【0255】
１．５２．６４－１に対する感受性の遺伝子型予測を確認するために、ＺＰＨＩ由来のＡＲＴ前の血漿試料からのウイルス群をクローニングし、１．５２．６４－１中和アッセイで評価した（ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ ＨＩＶ Ｅｎｔｒｙ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）。中和データは、５３のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ試料を含む７８試料（ＧｅｎｏＳｕｒｅ ＨＩＶ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ ＲＮＡ Ａｓｓａｙからのデータを有する７６試料）から得た。誘導されたウイルスは、ＩＣ５０が１μｇ／ｍＬ以下である場合、１．５２．６４－１感受性であると特徴付けられた。全てのサブタイプ（別名、クレード）の６４／７６及びサブタイプ（別名、クレード）Ｂ試料の４７／５３が１．５２．６４－１に対して感受性であった。表３からの遺伝子型アルゴリズムを適用すると、５１／５９、４３／４７、３６／３９、２７／２７、２２／２２及び１８／１８のウイルスが１．５２．６４－１に対して感受性であることが確認され（図３）、対応する陽性的中率はそれぞれ７８．４％、８３．６％、８６．３％、９０．６％、９１．８％及び９３．３％であった（表３）。サブタイプ（別名、クレード）Ｂ試料については、３９／４４、３２／３４、２９／３０、２１／２１、１７／１７及び１５／１５のウイルスが１．５２．６４－１に対して感受性であると確認され（図４）、対応する陽性的中率はそれぞれ７８．４％、８３．６％、８６．３％、９０．６％、９１．８％及び９３．３％であった（表３）。
実施例２
抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片による治療に応答するＨＩＶ感染患者の特定
実施例２
抗ＨＩＶ ｇｐ１２０ ＣＤ４ｂｓ指向性抗体又はその抗原結合断片による治療に応答するＨＩＶ感染患者の特定
【0256】
この実施例は、ＰＧＴ１２１及びその誘導体であるＧＳ－９７２２（エリポビマブ）による中和に対するウイルス感受性に関連するＥｎｖ遺伝子型の特定を実証するものであり、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性についてＨＩＶ感染対象を予備スクリーニングする。
【0257】
ＨＩＶエンベロープ遺伝子における高レベルの配列多様性により、広域中和抗体（ｂＮＡｂ）の臨床試験における対象の事前スクリーニングは、高い奏効率の可能性を高めるのに魅力的となる。ＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２に対するウイルス感受性を予測するＥｎｖ遺伝子型を特定するために、本発明者らは、ＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２中和データ並びに２０６サブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖの対応するＥｎｖ配列を調べた。
【0258】
ＧＳ－９７２２は、ＰＧＴ１２１の遺伝子操作されたバリアントであり、ＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２で試験した３９７のＨＩＶ株の間のＰＧＴ１２１及びＧＳ－９７２２中和ＩＣ５０の非常に統計学的に有意な相関によって証明されるように、ＰＧＴ１２１と同じ中和活性を維持する（ｒ２＝０．９６９８、Ｐ＜０．０００１）。したがって、本発明者らは、Ｇｉｌｅａｄが支援する臨床試験に登録されたウイルス血症対象から単離された１４０個のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖで得られたＧＳ－９７２２中和データを、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ配列データベース（ｎ＝６６）から得られた公的に入手可能なＰＧＴ１２１中和データと組み合わせて、統計的検出力を高めた。
【0259】
全長Ｅｎｖアミノ酸配列をＣｌｕｓｔａｌＷを使用してアライメントし、目視検査時に手動で調整した。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２による中和に対する感受性に関連する遺伝子型を特定するために、本発明者らは、フィッシャーの正確検定により、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２感受性ウイルスの中の各残基におけるアミノ酸の頻度及び潜在的なＮ結合型グリコシル化部位（ＰＮＧＳ）をＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２耐性ウイルスの頻度と比較した。Ｎ結合型グリコシル化モチーフはＮ－Ｘ－Ｓ／Ｔであり、Ｘはプロリンを除く任意の残基である。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する中和感受性をＩＣ５０＜１μｇ／ｍＬと定義した。ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に有意に関連した残基については、陽性予測値（ＰＰＶ；すなわち、遺伝子型が存在する場合、ＥｎｖがＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に感受性である）及び感受性（すなわち、ＥｎｖがＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に感受性である場合に遺伝子型が存在する確率）を以下のように計算した：
【表23】
【数2】
【0260】
マン・ホイットニー検定を適用して、Ｅｎｖを「感受性」対「耐性」と定義するための１μｇ／ｍＬカットオフとは無関係に感受性の決定因子を特定した。
【0261】
ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に関連した、及び／又は以前にＰＧＴ１２１感受性と関連すると報告されている残基を、ＰＰＶの降順によってランク付けした表９に列挙する。ＰＧＴ１２１に対する感受性を付与すると以前に報告された残基のうち、３０７Ｉ、２９５ＰＮＧＳ及び３００ＰＮＧＳは、このサブタイプ（別名、クレード）ＢデータセットにおいてＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に関連しなかった。本発明者らは、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と有意に関連する多くの以前に報告されていない残基を特定した。
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
＊残基は、ＰＧＴ１２１中和に対する感受性を付与すると文献に報告されている（Ｊｕｌｇら，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１７）９（４０８））。
【表24】
＊残基は、ＰＧＴ１２１中和に対する感受性を付与すると文献に報告されている（Ｊｕｌｇら，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１７）９（４０８））。
【0262】
エピトープは２つ以上の残基から構成されるので、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に対する感受性と統計的に関連する遺伝子型決定基の組み合わせを評価して、個々の遺伝子型決定基を組み合わせることが、偽陽性よりも真陽性を優先的に濃縮することによってＰＰＶを改善したかどうかを調べた。感受性が低い遺伝子型は、より多数の対象体のスクリーニングを必要とするので、臨床試験に十分な数の対象を登録するために、感受性も考慮した。
【0263】
最も高いＰＰＶ及び感受性を提供した組み合わせ遺伝子型を表１０に列挙し、図５に示す。ＰＧＴ １２１／ＧＳ－９７２２中和に対する感受性に関連する以前に報告されていない遺伝子型を組み込んだ、いくつかの組み合わせ遺伝子型は、以前に記載された遺伝子型のみを使用して達成可能であった場合よりも高いＰＰＶを提供した。得られた最も高いＰＰＶは９８．４％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは遺伝子型選択なしで６２．６％の陽性予測値に対して５７％の増加を表す。
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２「選択なし」は、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対して選択なしの２０６のサブタイプＢウイルスを示す
＊は、ＰＧＴ１２１に対する感受性に関連することが文献において以前に報告された残基からなる遺伝子型を示す。例えば、以下を参照されたい：Ｊｕｌｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１７）９（４０８）。
【表25】
２「選択なし」は、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対して選択なしの２０６のサブタイプＢウイルスを示す
＊は、ＰＧＴ１２１に対する感受性に関連することが文献において以前に報告された残基からなる遺伝子型を示す。例えば、以下を参照されたい：Ｊｕｌｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１７）９（４０８）。
【0264】
サブタイプ（別名、クレード）Ｂについての表１０のＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２の遺伝子型の組み合わせを使用して、６６のサブタイプ（別名、クレード）Ａ Ｅｎｖｓ及び２５８のサブタイプ（別名、クレード）Ｃ Ｅｎｖｓについての中和データ及び対応するＥｎｖ配列を使用して、サブタイプ（別名、クレード）Ａ（表１１）及びサブタイプ（別名、クレード）Ｃ（表１２）についてのＰＰＶ、感受性及び有病率を決定した。クレードＡ及びサブタイプ（別名、クレード）Ｃデータセットは、Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ配列データベースから得られた公的に入手可能なデータであった。サブタイプ（別名、クレード）Ａについて得られた最も高いＰＰＶは９３．８％であり（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）、これは、遺伝子型選択なしでの陽性予測値５０％を超える８８％の増加を表す。サブタイプ（別名、クレード）Ｃについて得られた最も高いＰＰＶは８９．３％であり（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）、これは、遺伝子型選択なしの５８．５％の陽性予測値を超える５３％の増加を表す。
１ウイルス遺伝子型、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択されていない６６のサブタイプ（別名、クレード）Ａウイルスを示す
１ウイルス遺伝子型は、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの２５８のサブタイプＣウイルスを示す
【表26】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択されていない６６のサブタイプ（別名、クレード）Ａウイルスを示す
【表27】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの２５８のサブタイプＣウイルスを示す
【0265】
サブタイプ（別名、クレード）Ａ、サブタイプ（別名、クレード）Ｂ及びサブタイプ（別名、クレード）Ｃウイルス配列について、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２組み合わせ遺伝子型で使用される個々のアミノ酸（Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、Ｄ３２５、Ｈ３３０、Ｎ３３２、ＮｏｔＰ３３３及びＳ／Ｔ３３４）の有病率を、決定した（表１３）。全てのアミノ酸は、サブタイプ（別名、クレード）Ｂ、Ｌ１７９を除くサブタイプ（別名、クレード）Ａ（５１．５％）、及びＴ６３を除くサブタイプ（別名。クレード）Ｃ（１０．１％）において６０％を超える有病率を示す。
１ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２データセットからの６６のサブタイプ（別名、クレード）Ａ、２０６のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ及び２５８のサブタイプ（別名、クレード）Ｃウイルスに基づく分析
【表28】
【0266】
１０－１０７４は、ＨＩＶ ｇｐ１２０のＶ３グリカン領域を標的とし、ＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２に関連する広域中和抗体である。例えば、以下を参照されたい，Ｍｏｕｑｕｅｔ，ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１２ Ｎｏｖ
２０；１０９（４７）：Ｅ３２６８－７７、及びＷａｌｋｅｒ，ら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｓｅｐ ２２；４７７（７３６５）：４６６－７０。表１０のＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２の組み合わせ遺伝子型を使用して、中和データ及び３１５のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖの対応するＥｎｖ配列を使用して、１０－１０７４のＰＰＶ、感受性及び有病率を決定した（表１４）。３１５のサブタイプ（別名、クレード）Ｂデータセットは、Ｇｉｌｅａｄが支援した臨床試験に登録したウイルス血症対象から単離された１４３のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖ及びＬｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ配列データベースから得られた公的に入手可能なデータからの１７２のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖからなった。得られた最も高いＰＰＶは１００％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは遺伝子型選択なしで６２．２％の陽性予測値を超える６１％の増加を表す。
１ウイルス遺伝子型は、ＨＩＶエンベロープ遺伝子から翻訳された特定のアミノ酸残基の存在を示す
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの３１５のサブタイプ（別名、クレード）Ｂウイルスを示す。
２０；１０９（４７）：Ｅ３２６８－７７、及びＷａｌｋｅｒ，ら，Ｎａｔｕｒｅ．２０１１ Ｓｅｐ ２２；４７７（７３６５）：４６６－７０。表１０のＰＧＴ１２１／ＧＳ－９７２２の組み合わせ遺伝子型を使用して、中和データ及び３１５のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖの対応するＥｎｖ配列を使用して、１０－１０７４のＰＰＶ、感受性及び有病率を決定した（表１４）。３１５のサブタイプ（別名、クレード）Ｂデータセットは、Ｇｉｌｅａｄが支援した臨床試験に登録したウイルス血症対象から単離された１４３のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖ及びＬｏｓ Ａｌａｍｏｓ ＨＩＶ配列データベースから得られた公的に入手可能なデータからの１７２のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ Ｅｎｖからなった。得られた最も高いＰＰＶは１００％（アミノ酸Ｎ３３２グリカン／Ｄ３２５／Ｈ３３０／Ｔ６３／Ｔ３２０／Ｌ１７９を含有するウイルスについて）であり、これは遺伝子型選択なしで６２．２％の陽性予測値を超える６１％の増加を表す。
【表29】
２なし、ＨＩＶエンベロープ遺伝子内の特定のアミノ酸に対する選択なしの３１５のサブタイプ（別名、クレード）Ｂウイルスを示す。
【0267】
続いて、最も高いスコアの遺伝子型アルゴリズム（表１０）を適用して、チューリッヒ一次ＨＩＶ感染コホート研究（ＺＰＨＩ）からのＨＩＶ感染個体からのＡＲＴ前の血漿試料を分析し、それらがＧＳ－９７２２治療に対して感受性であるかどうかを予測した。合計９２個の個々の血漿試料をＨＩＶエンベロープ遺伝子のＮＧＳアッセイで分析した（ＧｅｎｏＳｕｒｅ ＨＩＶエンベロープＲＮＡアッセイ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）。導出されたウイルス配列が配列可変性なしにアルゴリズムによって指定されたアミノ酸を含む場合（指定された位置での配列可変性が０）、対象を所与の遺伝子型について陽性として特徴付けた。これらの基準を用いて、４７／９２、３７／９２、３２／９２、２７／９２、２２／９２及び１６／９２の対象がＧＳ－９７２２に対する感受性であると予測され（図５）、対応する陽性予測値はそれぞれ８０．７％、８３．５％、８６．１％、９１．６％、９３．７％及び９８．４％であった（表１０）。サブタイプ（別名、クレード）Ｂ感染対象（９２人の対象のうち５９人）について、３５／５９、２７／５９、２２／５９、２３／５９、１８／５９、及び１２／５９がＧＳ－９７２２に対して感受性を有すると予測され（図６）、対応する陽性予測値はそれぞれ８０．７％、８３．５％、８６．１％、９１．６％、９３．７％、及び９８．４％であった（表１０）。
【0268】
ＧＳ－９７２２感受性予測のための組み合わせ遺伝子型に使用される個々のアミノ酸（Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、Ｄ３２５、Ｈ３３０、Ｎ３３２、ＮｏｔＰ３３３及びＳ／Ｔ３３４）の１００％保存（指定された位置での配列変動性が０））を、全ての対象（ｎ＝９２）及びサブタイプ（別名、クレード）Ｂに感染した対象のサブセット（ｎ＝５９）についてのＡＲＴ前の血漿試料について判定した（表１５）。
１ＺＰＨＩ個体からの９２（全ての対象）及び５９（サブタイプ（別名、クレード）Ｂ対象）のＡＲＴ前の血漿試料に基づく分析
【表30】
【0269】
ＧＳ－９７２２に対する感受性の遺伝子型予測を確認するために、ＺＰＨＩ由来のＡＲＴ前の血漿試料からのウイルス群をクローニングし、ＧＳ－９７２２中和アッセイ（ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ ＨＩＶ Ｅｎｔｒｙ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）で評価した。ウイルスは、陽性的中率が８０．７％以上である２９のサブタイプ（別名、クレード）Ｂ試料に由来した。誘導されたウイルスは、ＩＣ５０が１μｇ／ｍＬ以下である場合、ＧＳ－９７２２感受性であると特徴付けられた。これらの基準を用いて、２５／２９、２０／２２、１６／１８、１８／２０、１４／１６、及び１０／１１のウイルスがＧＳ－９７２２に対して感受性であることが確認され（図６）、対応する陽性的中率はそれぞれ８０．７％、８３．５％、８６．１％、９１．６％、９３．７％、及び９８．４％であった（表１０）。
【0270】
ＧＳ－９７２２に対する遺伝子型予測及び表現型感受性を更に確認するために、ＺＰＨＩ由来のＡＲＴ前の血漿試料からの４つのウイルス群由来の２０の個々のウイルスをサブクローニングし、ＧＳ－９７２２中和アッセイ（ＰｈｅｎｏＳｅｎｓｅ ＨＩＶエントリーアッセイ、Ｍｏｎｏｇｒａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）で評価した。全ての個々のウイルスは、スウォームウイルスに匹敵するＩＣ５０でＧＳ－９７２２に感受性であった（図８）。
【0271】
本明細書に記載された実施例及び実施形態は例示のみを目的としており、それらに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、
ａ）以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１と、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１以上と、を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する工程であって、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、工程と、
ｂ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）を含むｇｐ１２０のエピトープに結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む有効量の抗体又はその抗原結合断片を、前記対象に投与する工程と、を含む、方法。
(項目２)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１及びＦ３５３；
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｖ，Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定する工程を含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
以下のアミノ酸残基：
Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定する工程を含む、項目１に記載の方法。
(項目４)
以下のアミノ酸残基：
Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定する工程を含む、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記ＨＩＶの集団中のＨＩＶ種の少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、前記列挙されたアミノ酸残基を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記投与される抗体又はその抗原結合断片が、が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記抗体又はその抗原結合断片が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記抗体が、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）において、以下のアミノ酸、
ｉ．２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）；又は
ｉｉ．４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）を含むＦｃ領域を含む、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記抗体が、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）において、以下のアミノ酸、
ｉ．２３９位のアスパラギン酸及び３３２位のグルタミン酸（ＤＥ）；
ｉｉ．２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸及び３３０位のロイシン（ＤＥＬ）；
ｉｉｉ．２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸及び２３６位のアラニン（ＤＥＡ）；又は
ｉｖ．２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸、２３６位のアラニン及び３３０位のロイシン（ＤＥＡＬ）を含むＦｃ領域を含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
抗原結合断片を投与することを含む、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記抗原結合断片が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ及びダイアボディからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記抗体が多重特異性抗体である、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記ヒト対象がＨＩＶに急性感染している、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はそれ以前のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記抗体が、抗体陽転していないヒト対象に投与される、項目１３に記載の方法。
(項目１６)
前記ヒト対象が、ＨＩＶに最近感染している、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染を有するヒト対象に投与される、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記ヒト対象がＨＩＶに慢性感染している、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名ＨＩＶサブタイプ）Ｂウイルスに感染している、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａウイルスに感染している、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している、項目１～２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
ＨＩＶ感染症を治療するための１種以上の追加の治療薬を対象に投与することを更に含む、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
前記対象が抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが前記抗体の投与前に中止される、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４)
ＡＲＴが、前記抗体又はその抗原結合断片の１回以上の投与後に中止される、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
前記対象に、以下：
ｉ．Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
ｉｉ第２の可変ループ（Ｖ２）及び／若しくはＥｎｖ三量体先端；
ｉｉｉ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
ｉｖ．ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、第２の抗体又はその抗原結合断片を投与することを更に含む、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、
（ｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｖｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｖｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｖｉｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｉｘ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｘｉｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘｉｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｘｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基が配列番号３を参照する、項目２７又は２８に記載の方法。
(項目３０)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端においてｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３１)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）においてｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、１．５２．６４－１、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５ ａｎｄ ＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３２)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面においてｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３３)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３４)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３５)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３６)
ＴＬＲアゴニストを前記対象に投与することを更に含む、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記抗体又はその抗原結合断片を、任意にＴＬＲアゴニストと共に、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
(項目４０)
前記抗体又はその抗原結合断片の１回以上の投与の後、前記対象が、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下でＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目１～３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目４１)
前記抗体の１回以上の投与の後、前記対象が、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス量コピー／ｍＬ血液を有する、項目１～４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目４２)
ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又はその抗原結合断片に感受性のあるＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する方法であって、前記ヒト対象由来の生体試料において、以下のアミノ酸残基、Ｉ２０１と、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３からなる群から選択されるアミノ酸残基の１つ以上のアミノ酸残基と、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶを特定することを含み、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、方法。
(項目４３)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１及びＦ３５３；
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３；を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを含む、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３；を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを含む、項目４２に記載の方法。
(項目４５)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３；を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを含む、項目４２に記載の方法。
(項目４６)
前記ＨＩＶの集団中のＨＩＶ種の少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、前記列挙されたアミノ酸残基を含む、項目４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
前記抗体又はその抗原結合断片が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
(項目４８)
前記抗体又はその抗原結合断片が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目４２～４７のいずれか一項に記載の方法。
(項目４９)
前記ヒト対象がＨＩＶに急性感染している、項目４２～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５０)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はそれ以前のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記抗体が、抗体陽転していないヒト対象に投与される、項目４９に記載の方法。
(項目５２)
前記ヒト対象が、ＨＩＶに最近感染している、項目４２～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５３)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染を有するヒト対象に投与される、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記ヒト対象がＨＩＶに慢性感染している、項目４２～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名ＨＩＶサブタイプ）Ｂウイルスに感染している、項目４２～５４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５６)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａウイルスに感染している、項目４２～５５のいずれか一項に記載の方法。
(項目５７)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している、項目４２～５６のいずれか一項に記載の方法。
(項目５８)
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団から発現される、１つ以上のｇｐ１２０ポリペプチド配列において特定される、項目１～５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目５９)
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団に由来する１つ以上のｇｐ１２０ポリヌクレオチド配列において特定される、項目１～５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
ＨＩＶの集団からのｇｐ１２０をコードするポリヌクレオチド配列に対して次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を実施することを含む、項目５９記載の方法。
(項目６１)
ｇｐ１２０バリアントが、ウイルス集団の約１％の頻度レベルで検出される、項目６０に記載の方法。
(項目６２)
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象由来の１つ以上の生体試料において特定され、前記１つ以上の生体試料が、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液又はリンパ節から得られる、項目１～６１のいずれか一項に記載の方法。
(項目６３)
血清又は血漿試料中のＨＩＶ ＲＮＡの集団を特定することを含む、項目１～６２のいずれか一項に記載の方法。
(項目６４)
前記対象から１つ以上の生体試料を得る工程を更に含む、項目１～６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６５)
２つ以上の生体試料が前記対象から得られる、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記２つ以上の生体試料が、２つ以上の異なる時点で同じ組織又は体液から得られる、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
前記２つ以上の生体試料が、異なる組織若しくは体液から、又は異なる解剖学的位置から得られる、項目６５に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ＨＩＶの治療又は予防を必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、
ａ）以下のアミノ酸残基：Ｉ２０１と、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３からなる群から選択されるアミノ酸残基のうちの１以上と、を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する工程であって、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、工程と、
ｂ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）を含むｇｐ１２０のエピトープに結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む有効量の抗体又はその抗原結合断片を、前記対象に投与する工程と、を含む、方法。
(項目２)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１及びＦ３５３；
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｖ，Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定する工程を含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
以下のアミノ酸残基：
Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定する工程を含む、項目１に記載の方法。
(項目４)
以下のアミノ酸残基：
Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定する工程を含む、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記ＨＩＶの集団中のＨＩＶ種の少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、前記列挙されたアミノ酸残基を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記投与される抗体又はその抗原結合断片が、が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記抗体又はその抗原結合断片が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記抗体が、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）において、以下のアミノ酸、
ｉ．２５２位のチロシン、２５４位のスレオニン、及び２５６位のグルタミン酸（ＹＴＥ）；又は
ｉｉ．４２８位のロイシン及び４３４位のセリン（ＬＳ）を含むＦｃ領域を含む、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記抗体が、指示位置（ＥＵインデックスナンバリング）において、以下のアミノ酸、
ｉ．２３９位のアスパラギン酸及び３３２位のグルタミン酸（ＤＥ）；
ｉｉ．２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸及び３３０位のロイシン（ＤＥＬ）；
ｉｉｉ．２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸及び２３６位のアラニン（ＤＥＡ）；又は
ｉｖ．２３９位のアスパラギン酸、３３２位のグルタミン酸、２３６位のアラニン及び３３０位のロイシン（ＤＥＡＬ）を含むＦｃ領域を含む、項目１～８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
抗原結合断片を投与することを含む、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
前記抗原結合断片が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ２、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ及びダイアボディからなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記抗体が多重特異性抗体である、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
前記ヒト対象がＨＩＶに急性感染している、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はそれ以前のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記抗体が、抗体陽転していないヒト対象に投与される、項目１３に記載の方法。
(項目１６)
前記ヒト対象が、ＨＩＶに最近感染している、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染を有するヒト対象に投与される、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
前記ヒト対象がＨＩＶに慢性感染している、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名ＨＩＶサブタイプ）Ｂウイルスに感染している、項目１～１８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａウイルスに感染している、項目１～１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している、項目１～２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
ＨＩＶ感染症を治療するための１種以上の追加の治療薬を対象に投与することを更に含む、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
前記対象が抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を受けていないか、又はＡＲＴが前記抗体の投与前に中止される、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４)
ＡＲＴが、前記抗体又はその抗原結合断片の１回以上の投与後に中止される、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５)
１つ以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）薬を前記対象に投与することを更に含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
前記対象に、以下：
ｉ．Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）、
ｉｉ第２の可変ループ（Ｖ２）及び／若しくはＥｎｖ三量体先端；
ｉｉｉ．ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面、又は
ｉｖ．ｇｐ１２０のサイレント面からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、第２の抗体又はその抗原結合断片を投与することを更に含む、項目１～２５のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１及びＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含む前記第３の可変ループ（Ｖ３）（例えば、高マンノースパッチ）中のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＧＳ－２８７２、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４及びＰＧＴ－１３４からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記ヒト対象が、以下のアミノ酸残基：
（ｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ６３、
（ｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＬ１７９、
（ｉｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＴ３２０、
（ｉｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、及びＨ３３０、
（ｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＬ１７９、
（ｖｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＴ３２０、
（ｖｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、及びＨ３３０、
（ｖｉｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｉｘ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｔ３２０、及びＨ３３０、
（ｘｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＴ３２０、
（ｘｉｉｉ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、及びＨ３３０、
（ｘｉｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０、又は
（ｘｖ）Ｎ３３２グリカン、Ｄ３２５、Ｔ６３、Ｌ１７９、Ｔ３２０、及びＨ３３０を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶに感染しており、位置及び残基が配列番号３を参照する、項目２７又は２８に記載の方法。
(項目３０)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記第２の可変ループ（Ｖ２）及び／又はＥｎｖ三量体先端においてｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ及びＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３１)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）においてｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、１．５２．６４－１、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５ ａｎｄ ＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９及びＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３２)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ｇｐ１２０／ｇｐ４１界面においてｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合し、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４及びＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３３)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ｇｐ１２０サイレント面のエピトープ又は領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３４)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープ又は領域に結合し、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、及びＬＮ０１からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３５)
前記第２の抗体又はその抗原結合断片が、前記ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープ又は領域に結合し、ＶＲＣ３４及びＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目２６に記載の方法。
(項目３６)
ＴＬＲアゴニストを前記対象に投与することを更に含む、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２アゴニスト、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、又はＴＬＲ９アゴニストである、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記ＴＬＲ７アゴニストが、ベサトリモド、イミキモド、及びレシキモドからなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記抗体又はその抗原結合断片を、任意にＴＬＲアゴニストと共に、所定の間隔で複数回投与することを含む、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
(項目４０)
前記抗体又はその抗原結合断片の１回以上の投与の後、前記対象が、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下でＨＩＶ又はＡＩＤＳの症状を示さない、項目１～３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目４１)
前記抗体の１回以上の投与の後、前記対象が、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間又はそれ以上にわたって、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）の非存在下で、５００未満、例えば、４００未満、３００未満、２００未満、１００未満、５０未満のウイルス量コピー／ｍＬ血液を有する、項目１～４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目４２)
ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープ又は領域に結合する、ＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む抗体又はその抗原結合断片に感受性のあるＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染しているヒト対象を特定する方法であって、前記ヒト対象由来の生体試料において、以下のアミノ酸残基、Ｉ２０１と、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８及びＦ３５３からなる群から選択されるアミノ酸残基の１つ以上のアミノ酸残基と、を含む、ｇｐ１２０を発現するＨＩＶを特定することを含み、前記アミノ酸位置が配列番号３を参照する、方法。
(項目４３)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１及びＦ３５３；
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３；を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを含む、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｖ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３；を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを含む、項目４２に記載の方法。
(項目４５)
以下のアミノ酸残基：
ｉ．Ｉ２０１、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、
ｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、及びＦ３５３、又は
ｉｉｉ．Ｉ２０１、Ｅ１０２、Ｉ１０８、Ａ２８１、Ｙ３１８、及びＦ３５３；を含むｇｐ１２０を発現するＨＩＶ又はＨＩＶの集団に感染している対象を特定することを含む、項目４２に記載の方法。
(項目４６)
前記ＨＩＶの集団中のＨＩＶ種の少なくとも９０％、例えば、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％が、前記列挙されたアミノ酸残基を含む、項目４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
前記抗体又はその抗原結合断片が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＰＧＶ０４（ＶＲＣ－ＰＧ０４）；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、１－１８、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５及びＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、並びにＮ６０Ｐ２５からなる群から選択される抗体由来のＶＨ及びＶＬ領域と競合するか又はそれらを含む、項目４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
(項目４８)
前記抗体又はその抗原結合断片が、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７及びＶＲＣ０７－５２３からなる群から選択される抗体由来のＶＨ領域及びＶＬ領域と競合するか、又はそれらを含む、項目４２～４７のいずれか一項に記載の方法。
(項目４９)
前記ヒト対象がＨＩＶに急性感染している、項目４２～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５０)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＩＶ又はそれ以前のＨＩＶ感染症を有するヒト対象に投与される、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記抗体が、抗体陽転していないヒト対象に投与される、項目４９に記載の方法。
(項目５２)
前記ヒト対象が、ＨＩＶに最近感染している、項目４２～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５３)
前記抗体が、ＦｉｅｂｉｇステージＶ又はＦｉｅｂｉｇステージＶＩのＨＩＶ感染を有するヒト対象に投与される、項目５２に記載の方法。
(項目５４)
前記ヒト対象がＨＩＶに慢性感染している、項目４２～４８のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名ＨＩＶサブタイプ）Ｂウイルスに感染している、項目４２～５４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５６)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ａウイルスに感染している、項目４２～５５のいずれか一項に記載の方法。
(項目５７)
前記ヒト対象がＨＩＶクレード（別名、ＨＩＶサブタイプ）Ｃウイルスに感染している、項目４２～５６のいずれか一項に記載の方法。
(項目５８)
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団から発現される、１つ以上のｇｐ１２０ポリペプチド配列において特定される、項目１～５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目５９)
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象から単離されたＨＩＶ又はＨＩＶの集団に由来する１つ以上のｇｐ１２０ポリヌクレオチド配列において特定される、項目１～５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
ＨＩＶの集団からのｇｐ１２０をコードするポリヌクレオチド配列に対して次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を実施することを含む、項目５９記載の方法。
(項目６１)
ｇｐ１２０バリアントが、ウイルス集団の約１％の頻度レベルで検出される、項目６０に記載の方法。
(項目６２)
前記ｇｐ１２０アミノ酸が、前記対象由来の１つ以上の生体試料において特定され、前記１つ以上の生体試料が、血液、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、精液又はリンパ節から得られる、項目１～６１のいずれか一項に記載の方法。
(項目６３)
血清又は血漿試料中のＨＩＶ ＲＮＡの集団を特定することを含む、項目１～６２のいずれか一項に記載の方法。
(項目６４)
前記対象から１つ以上の生体試料を得る工程を更に含む、項目１～６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６５)
２つ以上の生体試料が前記対象から得られる、項目６４に記載の方法。
(項目６６)
前記２つ以上の生体試料が、２つ以上の異なる時点で同じ組織又は体液から得られる、項目６５に記載の方法。
(項目６７)
前記２つ以上の生体試料が、異なる組織若しくは体液から、又は異なる解剖学的位置から得られる、項目６５に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【配列表】
【外国語明細書】